JPH0832687B2 - ２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシド - Google Patents
２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシドInfo
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- JPH0832687B2 JPH0832687B2 JP3156562A JP15656291A JPH0832687B2 JP H0832687 B2 JPH0832687 B2 JP H0832687B2 JP 3156562 A JP3156562 A JP 3156562A JP 15656291 A JP15656291 A JP 15656291A JP H0832687 B2 JPH0832687 B2 JP H0832687B2
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Description
【０００１】酵素プロリンヒドロキシラーゼおよびリジ
ンヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン−
特異的ヒドロキシル化反応に影響を与えることによっ
て、コラーゲン生合成の非常に選択的な阻害を起す。そ
の過程において、蛋白質−結合しているプロリンまたは
リジンは、酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジン
ヒドロキシラーゼによりヒドロキシル化される。もしも
この反応が阻害剤により抑制される場合は、非−機能的
な不十分にヒドロキシル化されたコラーゲン分子が形成
され、このものは、小程度にのみ細胞によって細胞外空
間に放出されるにすぎない。さらに、不十分にヒドロキ
シル化されたコラーゲンは、コラーゲンマトリックスに
混入することができずそして蛋白分解により非常に容易
に分解される。これらの作用の結果として、細胞外に蓄
積されるコラーゲンの量は、全体からみて減少される。
ンヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン−
特異的ヒドロキシル化反応に影響を与えることによっ
て、コラーゲン生合成の非常に選択的な阻害を起す。そ
の過程において、蛋白質−結合しているプロリンまたは
リジンは、酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジン
ヒドロキシラーゼによりヒドロキシル化される。もしも
この反応が阻害剤により抑制される場合は、非−機能的
な不十分にヒドロキシル化されたコラーゲン分子が形成
され、このものは、小程度にのみ細胞によって細胞外空
間に放出されるにすぎない。さらに、不十分にヒドロキ
シル化されたコラーゲンは、コラーゲンマトリックスに
混入することができずそして蛋白分解により非常に容易
に分解される。これらの作用の結果として、細胞外に蓄
積されるコラーゲンの量は、全体からみて減少される。
【０００２】それ故に、プロリルヒドロキシラーゼの阻
害剤は、コラーゲンの蓄積が決定的に病候に寄与する病
気の治療に適した物質である。これらは、とりわけ、
肺、肝臓および皮膚の線維形成（硬皮症）およびアテロ
ーム性動脈硬化症を包含する。
害剤は、コラーゲンの蓄積が決定的に病候に寄与する病
気の治療に適した物質である。これらは、とりわけ、
肺、肝臓および皮膚の線維形成（硬皮症）およびアテロ
ーム性動脈硬化症を包含する。
【０００３】α,α′−ジピリジルのような既知の阻害
剤によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害が、大食細胞
によるＣｌｑ生合成の阻害をもたらすということは、知
られている〔W. Mueller 等、FEBS Lett. 90(1978)、 21
8; Immunbiology 155(1978)、47〕。結果として、補体活
性化の第一経路の欠乏が起こる。それ故に、プロリンヒ
ドロキシラーゼの阻害剤は、また例えば免疫複合体病に
おける免疫抑制剤としても作用する。
剤によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害が、大食細胞
によるＣｌｑ生合成の阻害をもたらすということは、知
られている〔W. Mueller 等、FEBS Lett. 90(1978)、 21
8; Immunbiology 155(1978)、47〕。結果として、補体活
性化の第一経路の欠乏が起こる。それ故に、プロリンヒ
ドロキシラーゼの阻害剤は、また例えば免疫複合体病に
おける免疫抑制剤としても作用する。
【０００４】酵素プロリンヒドロキシラーゼが、ピリジ
ン−２,４−ジカルボン酸およびピリジン−２,５−ジカ
ルボン酸により効果的に阻害されることは知られている
〔K. Majamaa 等、 Eur. J. Biochem. 138(1984)、 239
〜245〕。しかしながら、これらの化合物は、細胞培養
において、非常に高い濃度においてのみ阻害剤として有
効である〔Tschank G. 等、 Biochem. J. 238(1987)、 62
5〜633〕。
ン−２,４−ジカルボン酸およびピリジン−２,５−ジカ
ルボン酸により効果的に阻害されることは知られている
〔K. Majamaa 等、 Eur. J. Biochem. 138(1984)、 239
〜245〕。しかしながら、これらの化合物は、細胞培養
において、非常に高い濃度においてのみ阻害剤として有
効である〔Tschank G. 等、 Biochem. J. 238(1987)、 62
5〜633〕。
【０００５】ＤＥ−Ａ ３,４３２,０９４は、プロリン
ヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害
する薬剤として、エステルアルキル部分中に１〜６個の
炭素原子を有するピリジン−２,４−および−２,５−ジ
カルボン酸ジエステルを記載している。
ヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害
する薬剤として、エステルアルキル部分中に１〜６個の
炭素原子を有するピリジン−２,４−および−２,５−ジ
カルボン酸ジエステルを記載している。
【０００６】しかしながら、これらの低級−アルキルジ
エステルは、器官中で余りにも急速に酸に***しそして
十分に高い濃度で細胞の作用部位に到達しないそしてそ
の結果、薬剤として投与するのに適当でない。
エステルは、器官中で余りにも急速に酸に***しそして
十分に高い濃度で細胞の作用部位に到達しないそしてそ
の結果、薬剤として投与するのに適当でない。
【０００７】ＤＥ−Ａ ３,７０３,９５９、ＤＥ−Ａ
３,７０３,９６２およびＤＥ−Ａ ３,７０３,９６３
は、一般的な形態の混合エステル／アミドで、ピリジン
−２,４−および−２,５−ジカルボン酸のアルキルジエ
ステルおよびジアミドを記載している。これらの化合物
は、動物モデルにおいて、コラーゲン生合成を効果的に
阻害する。すなわち、ＤＥ−Ａ ３,７０３,９５９は、
とりわけ、Ｎ,Ｎ′−ビス(２−メトキシエチル)ピリジ
ン−２,４−ジカルボキサミドおよびＮ,Ｎ′−ビス(３
−イソプロポキシプロピル)ピリジン−２,４−ジカルボ
キサミドの合成を記載している。
３,７０３,９６２およびＤＥ−Ａ ３,７０３,９６３
は、一般的な形態の混合エステル／アミドで、ピリジン
−２,４−および−２,５−ジカルボン酸のアルキルジエ
ステルおよびジアミドを記載している。これらの化合物
は、動物モデルにおいて、コラーゲン生合成を効果的に
阻害する。すなわち、ＤＥ−Ａ ３,７０３,９５９は、
とりわけ、Ｎ,Ｎ′−ビス(２−メトキシエチル)ピリジ
ン−２,４−ジカルボキサミドおよびＮ,Ｎ′−ビス(３
−イソプロポキシプロピル)ピリジン−２,４−ジカルボ
キサミドの合成を記載している。
【０００８】Ｎ,Ｎ′−ビス(２−メトキシエチル)ピリ
ジン−２,４−ジカルボキサミドを製造する改善された
方法が、***特許出願Ｐ ３８ ２６ ４７１.４およびＰ
３８ ２８ １４０.６において提案されている。
ジン−２,４−ジカルボキサミドを製造する改善された
方法が、***特許出願Ｐ ３８ ２６ ４７１.４およびＰ
３８ ２８ １４０.６において提案されている。
【０００９】***特許出願Ｐ ４０ ０１ ００２.３は、
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼを阻害する薬剤を製造するためのＮ,Ｎ′−(ニトロキ
シアルキル)ピリジン−２,４−および−２,５−ジカル
ボキサミドの使用を記載している。ピリジン−２,４−
および−２,５−ジカルボキサミド〔Hirakata 等、 J. P
harm. Soc. Japan 77(1957)、 219およびHaering 等、 He
lv. 37(1954)147、 153〕およびピリジン−２,４−およ
び−２,５−ジカルボン酸ジヒドラジド〔Itai 等、 Bl.
nation. hyg. Labor. Tokyo、 74(1956)115、 117およびS
hinohara 等、 Chem. High Polymers Japan、 15(1958)83
9〕は、すでに、抗結核症剤として知られている。
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼを阻害する薬剤を製造するためのＮ,Ｎ′−(ニトロキ
シアルキル)ピリジン−２,４−および−２,５−ジカル
ボキサミドの使用を記載している。ピリジン−２,４−
および−２,５−ジカルボキサミド〔Hirakata 等、 J. P
harm. Soc. Japan 77(1957)、 219およびHaering 等、 He
lv. 37(1954)147、 153〕およびピリジン−２,４−およ
び−２,５−ジカルボン酸ジヒドラジド〔Itai 等、 Bl.
nation. hyg. Labor. Tokyo、 74(1956)115、 117およびS
hinohara 等、 Chem. High Polymers Japan、 15(1958)83
9〕は、すでに、抗結核症剤として知られている。
【００１０】ＪＰ ５３／２８１７５（７８／２８１７
５）は、血管拡張作用を有する物質としてＮ,Ｎ′−ビ
ス(２−ニトロオキシエチル)ピリジン−２,４−および
−２,５−ジカルボキサミドを記載している。
５）は、血管拡張作用を有する物質としてＮ,Ｎ′−ビ
ス(２−ニトロオキシエチル)ピリジン−２,４−および
−２,５−ジカルボキサミドを記載している。
【００１１】驚くべきことには、以下に示す一般式Ｉの
２,４−および２,５−置換ピリジン−Ｎ−オキシドおよ
びその生理学的に許容し得る塩が、動物モデルにおいて
リジンヒドロキシラーゼおよびプロリンヒドロキシラー
ゼを効果的に阻害するということが見出された。
２,４−および２,５−置換ピリジン−Ｎ−オキシドおよ
びその生理学的に許容し得る塩が、動物モデルにおいて
リジンヒドロキシラーゼおよびプロリンヒドロキシラー
ゼを効果的に阻害するということが見出された。
【００１２】したがって、本発明は、一般式Ｉ
【化９】 の２，４−および２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩に関するものであ
る。上記式において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３で
あり、Ｘは、Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ
３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−
アルケニルＣ２〜Ｃ１２−アルキニル、非−ベンゾ−縮
合またはベンゾ−縮合したＣ５〜Ｃ７−シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリール〔Ｒ３に対して述べ
たこれらの基は、置換されていないかまたは１個または
２個以上の同一または異なる基Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロキシ、アミ
ノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ
４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ま
たは−ジアルキルアミノ、インドリルまたはフェニルで
ありそしてインドリルまたはフェニル基は置換されてい
ないかまたは１個、２個または３個のハロゲン、ニト
ロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキ
シにより置換されておりそしてポリ置換されている場合
においては、基は同一であるかまたは異なっている）に
より置換されている〕であり、または、Ｘが−Ｎ
（Ｒ３′）である場合は、Ｒ３は基−Ｎ（Ｒ５）
（Ｒ６）（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり
てそして水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ア
ルキルカルボニルまたはフェニルである）であり、そし
てＲ３′は、Ｒ３の意義を有し（基Ｒ３およびＲ３′は
同一であるかまたは異なっている）、またはＲ３および
Ｒ３′は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、式ＩＩ
およびその生理学的に許容し得る塩に関するものであ
る。上記式において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３で
あり、Ｘは、Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ
３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−
アルケニルＣ２〜Ｃ１２−アルキニル、非−ベンゾ−縮
合またはベンゾ−縮合したＣ５〜Ｃ７−シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリール〔Ｒ３に対して述べ
たこれらの基は、置換されていないかまたは１個または
２個以上の同一または異なる基Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロキシ、アミ
ノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ
４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ま
たは−ジアルキルアミノ、インドリルまたはフェニルで
ありそしてインドリルまたはフェニル基は置換されてい
ないかまたは１個、２個または３個のハロゲン、ニト
ロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキ
シにより置換されておりそしてポリ置換されている場合
においては、基は同一であるかまたは異なっている）に
より置換されている〕であり、または、Ｘが−Ｎ
（Ｒ３′）である場合は、Ｒ３は基−Ｎ（Ｒ５）
（Ｒ６）（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり
てそして水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ア
ルキルカルボニルまたはフェニルである）であり、そし
てＲ３′は、Ｒ３の意義を有し（基Ｒ３およびＲ３′は
同一であるかまたは異なっている）、またはＲ３および
Ｒ３′は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、式ＩＩ
【化１０】 〔式中、ｎは１〜３でありそしてＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２ま
たは−Ｎ（Ｒ７）−である〕の基であり、Ｒ７は、水
素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−ア
ルケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル〔これらの基
は、置換されていないかまたはフェニル（これは、置換
されていないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カル
ボキシル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択
された１個または２個以上の同一または異なる置換分に
よりモノ置換またはポリ置換されている）または −Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３−
アルキルである）または −ＣＯＯＲ８または −ＣＯＮ（Ｒ９）２またはＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ
９は、Ｒ８の意義を有するかまたは（Ｒ９）２は、Ｃ４
〜Ｃ６−アルキレン鎖であってそしてこの場合ＣＨ２基
はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ８により置換されていないかまた
は窒素原子に直接隣接していないＣＨ２はＯ、Ｓまたは
Ｎ−Ｒ８により置換されている）により置換されてい
る〕であり、またはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカ
ルボニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、そ
してＲ２は、Ｒ１の意義を有する（基Ｒ１およびＲ２は
同一であるかまたは異なっている）。但し、Ｒ １ および
Ｒ２が同一であるかまたは異なっており、そしてＸがＯ
でＲ ３ が水素、メチルもしくはエチルであるか、Ｘが−
Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′はエ チル）でＲ ３ がエチルであ
るか、またはＸが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′は水素）で
Ｒ ３ がカルボキシルおよびフェニルの２つのＲ ４ によっ
て置換されたメチルである一般式Ｉの化合物は除外す
る。
たは−Ｎ（Ｒ７）−である〕の基であり、Ｒ７は、水
素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−ア
ルケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル〔これらの基
は、置換されていないかまたはフェニル（これは、置換
されていないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カル
ボキシル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択
された１個または２個以上の同一または異なる置換分に
よりモノ置換またはポリ置換されている）または −Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３−
アルキルである）または −ＣＯＯＲ８または −ＣＯＮ（Ｒ９）２またはＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ
９は、Ｒ８の意義を有するかまたは（Ｒ９）２は、Ｃ４
〜Ｃ６−アルキレン鎖であってそしてこの場合ＣＨ２基
はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ８により置換されていないかまた
は窒素原子に直接隣接していないＣＨ２はＯ、Ｓまたは
Ｎ−Ｒ８により置換されている）により置換されてい
る〕であり、またはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカ
ルボニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、そ
してＲ２は、Ｒ１の意義を有する（基Ｒ１およびＲ２は
同一であるかまたは異なっている）。但し、Ｒ １ および
Ｒ２が同一であるかまたは異なっており、そしてＸがＯ
でＲ ３ が水素、メチルもしくはエチルであるか、Ｘが−
Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′はエ チル）でＲ ３ がエチルであ
るか、またはＸが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′は水素）で
Ｒ ３ がカルボキシルおよびフェニルの２つのＲ ４ によっ
て置換されたメチルである一般式Ｉの化合物は除外す
る。
【００１３】本発明の特に重要な化合物は式Ｉ
【化１１】 ｛式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、Ｘは、
Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１
〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
６−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリール〔Ｒ３に対して述べたこれらの
基は、置換されていないかまたは１個または２個の同一
または異なる基Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ
４−アルキル−または−ジアルキルアミノまたはフェニ
ルでありそしてフェニル基は置換されていないかまたは
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−ア
ルコキシによりモノ置換されている）により置換されて
いる〕であり、Ｒ３′は、Ｒ３の意義を有し（基Ｒ３お
よびＲ３′は同一であるかまたは異なっている）、また
は、Ｒ３およびＲ３′は、これらが結合している窒素原
子と一緒になって、式ＩＩ
Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１
〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
６−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリール〔Ｒ３に対して述べたこれらの
基は、置換されていないかまたは１個または２個の同一
または異なる基Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ
４−アルキル−または−ジアルキルアミノまたはフェニ
ルでありそしてフェニル基は置換されていないかまたは
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−ア
ルコキシによりモノ置換されている）により置換されて
いる〕であり、Ｒ３′は、Ｒ３の意義を有し（基Ｒ３お
よびＲ３′は同一であるかまたは異なっている）、また
は、Ｒ３およびＲ３′は、これらが結合している窒素原
子と一緒になって、式ＩＩ
【化１２】 （式中、ｎは１〜３であり、そしてＡはＯ、ＣＨ２また
は−Ｎ（Ｒ７）−である）の基であり、Ｒ７は、水素、
フェニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル〔これらの基は、
置換されていないかまたはフェニル（これは、置換され
ていないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
た１個または２個以上の同一または異なる置換分により
モノ置換またはポリ置換されている）により置換されて
いる〕であり、またはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
カルボニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
そしてＲ２は、Ｒ１の意義を有する（基Ｒ１およびＲ２
は同一であるかまたは異なっている）。但し、Ｒ １およ
びＲ２が同一であるかまたは異なっており、そしてＸが
ＯでＲ ３ が水素、メチルもしくはエチルであるか、Ｘが
−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′はエチル）でＲ ３ がエチルで
あるか、またはＸが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ は水素）で
Ｒ ３ がカルボキシルおよびフェニルの２つのＲ ４ によっ
て置換されたメチルである場合を除く。｝の２，４−ま
たは２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシドおよびその生
理学的に許容し得る塩、および式Ｉ
は−Ｎ（Ｒ７）−である）の基であり、Ｒ７は、水素、
フェニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル〔これらの基は、
置換されていないかまたはフェニル（これは、置換され
ていないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
た１個または２個以上の同一または異なる置換分により
モノ置換またはポリ置換されている）により置換されて
いる〕であり、またはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
カルボニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
そしてＲ２は、Ｒ１の意義を有する（基Ｒ１およびＲ２
は同一であるかまたは異なっている）。但し、Ｒ １およ
びＲ２が同一であるかまたは異なっており、そしてＸが
ＯでＲ ３ が水素、メチルもしくはエチルであるか、Ｘが
−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′はエチル）でＲ ３ がエチルで
あるか、またはＸが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ は水素）で
Ｒ ３ がカルボキシルおよびフェニルの２つのＲ ４ によっ
て置換されたメチルである場合を除く。｝の２，４−ま
たは２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシドおよびその生
理学的に許容し得る塩、および式Ｉ
【化１３】 ｛式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、Ｘは、
Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１
〜Ｃ５−アルキル、Ｃ６−シクロアルキル、フェニルま
たはピリジル〔Ｒ３に対して述べたこれらの基は置換さ
れていないかまたは１個または２個の同一の基Ｒ４（Ｒ
４はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４
−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルまた
はフェニルでありそしてフェニル基は置換されていない
かまたは１個のメチルまたはメトキシにより置換されて
いる）により置換されている〕であり、Ｒ３′は、Ｒ３
の意義を有し（基Ｒ３およびＲ３′は同一であるかまた
は異なっている）、またはＲ３およびＲ３′は、これら
が結合している窒素原子と一緒になって、式ＩＩ
Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１
〜Ｃ５−アルキル、Ｃ６−シクロアルキル、フェニルま
たはピリジル〔Ｒ３に対して述べたこれらの基は置換さ
れていないかまたは１個または２個の同一の基Ｒ４（Ｒ
４はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４
−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルまた
はフェニルでありそしてフェニル基は置換されていない
かまたは１個のメチルまたはメトキシにより置換されて
いる）により置換されている〕であり、Ｒ３′は、Ｒ３
の意義を有し（基Ｒ３およびＲ３′は同一であるかまた
は異なっている）、またはＲ３およびＲ３′は、これら
が結合している窒素原子と一緒になって、式ＩＩ
【化１４】 （式中、ｎは２であり、そしてＡはＯまたはＣＨ２であ
る）の基であり、そしてＲ２はＲ１の意義を有する（基
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なっている）。
但し、Ｒ １およびＲ２が同一であるかまたは異なってお
り、そしてＸがＯでＲ ３ が水素、メチルもしくはエチル
であるか、Ｘが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′はエチル）で
Ｒ ３ がエチルであるか、またはＸが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−
（Ｒ ３ ′は水素）でＲ ３ がカルボキシルおよびフェニル
の２つのＲ ４ によって置換されたメチルである場合を除
く。｝の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オ
キシドおよびその生理学的に許容し得る塩である。
る）の基であり、そしてＲ２はＲ１の意義を有する（基
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なっている）。
但し、Ｒ １およびＲ２が同一であるかまたは異なってお
り、そしてＸがＯでＲ ３ が水素、メチルもしくはエチル
であるか、Ｘが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′はエチル）で
Ｒ ３ がエチルであるか、またはＸが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−
（Ｒ ３ ′は水素）でＲ ３ がカルボキシルおよびフェニル
の２つのＲ ４ によって置換されたメチルである場合を除
く。｝の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オ
キシドおよびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１４】また、本発明は（ａ） 式ＩＩＩ
【化１５】 （式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシ
である）の化合物を式ＩＶ Ｈ−Ｘ−Ｒ３ （ＩＶ） （式中、ＸおよびＲ３は上記で定義したとおりである）
の化合物と反応させるかまたは（ｂ） 式Ｖ
である）の化合物を式ＩＶ Ｈ−Ｘ−Ｒ３ （ＩＶ） （式中、ＸおよびＲ３は上記で定義したとおりである）
の化合物と反応させるかまたは（ｂ） 式Ｖ
【化１６】 （式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシ
である）の化合物を式ＶＩ Ｈ−Ｘ−Ｒ３ （ＶＩ） （式中、ＸおよびＲ３は上記で定義したとおりである）
の化合物と反応させ、必要に応じて側鎖Ｒ３中にさらに
置換分を導入しそしてそれからこのようにして得られた
化合物をＮ−オキシドに変換しそして必要に応じてこの
ようにして得られた化合物を生理学的に許容し得る塩に
変換することからなる式Ｉの化合物の製法に関するもの
である。
である）の化合物を式ＶＩ Ｈ−Ｘ−Ｒ３ （ＶＩ） （式中、ＸおよびＲ３は上記で定義したとおりである）
の化合物と反応させ、必要に応じて側鎖Ｒ３中にさらに
置換分を導入しそしてそれからこのようにして得られた
化合物をＮ−オキシドに変換しそして必要に応じてこの
ようにして得られた化合物を生理学的に許容し得る塩に
変換することからなる式Ｉの化合物の製法に関するもの
である。
【００１５】さらに、本発明は、プロリンヒドロキシラ
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害する医薬を製
造するために、一般式Ｉの化合物およびその生理学的に
許容し得る塩を使用することに関するものである。
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害する医薬を製
造するために、一般式Ｉの化合物およびその生理学的に
許容し得る塩を使用することに関するものである。
【００１６】最後に、本発明は、医薬として使用するた
めの一般式Ｉの化合物に関するものである。特に、本発
明は、線維抑制剤および免疫抑制剤として使用されそし
てまたプロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキ
シラーゼを阻害しそしてコラーゲンおよびコラーゲン−
様物質の代謝またはＣｌｑの生合成に影響を与える式Ｉ
の化合物に関するものである。
めの一般式Ｉの化合物に関するものである。特に、本発
明は、線維抑制剤および免疫抑制剤として使用されそし
てまたプロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキ
シラーゼを阻害しそしてコラーゲンおよびコラーゲン−
様物質の代謝またはＣｌｑの生合成に影響を与える式Ｉ
の化合物に関するものである。
【００１７】また、２個より多い炭素原子を有する上述
したアルキル基は、すべて、直鎖状または分枝鎖状であ
ることができる。
したアルキル基は、すべて、直鎖状または分枝鎖状であ
ることができる。
【００１８】さらに、本発明は、一般式Ｉの化合物を製
造する方法に関するものである。
造する方法に関するものである。
【００１９】本発明の化合物は、塩素化炭化水素、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、トリ−またはテトラク
ロロエチレン、ベンゼンまたはトルエンのような溶剤中
において、該溶剤に溶解することのできる酸化されるピ
リジン化合物に例えば過酸化水素または過酸例えば過酢
酸、過フルオロ酢酸、過安息香酸またはメタクロロ過安
息香酸のような酸化剤を加えそして−３０〜＋４０℃、
好ましくは０〜＋２５℃の間の温度で３０分〜３日間撹
拌することによりもっとも簡単に製造される。反応の完
了は、例えば薄層クロマトグラフィーによって測定する
ことができる。本発明の化合物は、好ましくは、等モル
量のピリジン誘導体および酸化剤または約５倍過剰まで
の量の酸化剤を使用することにより製造することができ
る。
ば塩化メチレン、クロロホルム、トリ−またはテトラク
ロロエチレン、ベンゼンまたはトルエンのような溶剤中
において、該溶剤に溶解することのできる酸化されるピ
リジン化合物に例えば過酸化水素または過酸例えば過酢
酸、過フルオロ酢酸、過安息香酸またはメタクロロ過安
息香酸のような酸化剤を加えそして−３０〜＋４０℃、
好ましくは０〜＋２５℃の間の温度で３０分〜３日間撹
拌することによりもっとも簡単に製造される。反応の完
了は、例えば薄層クロマトグラフィーによって測定する
ことができる。本発明の化合物は、好ましくは、等モル
量のピリジン誘導体および酸化剤または約５倍過剰まで
の量の酸化剤を使用することにより製造することができ
る。
【００２０】適当である場合は、例えばガス状アンモニ
アを反応溶液に導入しそして得られた沈殿を濾過により
反応溶液から分離することによって、過剰の過酸を除去
することもできる。
アを反応溶液に導入しそして得られた沈殿を濾過により
反応溶液から分離することによって、過剰の過酸を除去
することもできる。
【００２１】適当である場合は、生成物は、例えば、抽
出によりまたは例えばシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより処理することができる。単離した生成物は、再
結晶することができる。
出によりまたは例えばシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより処理することができる。単離した生成物は、再
結晶することができる。
【００２２】この酸化法の一般的操作は、また、例え
ば、E. Lingsberg, Pyridine and itsDerivatives, Int
erscience Publishers, New York, 1961, Part 2, 93
に記載されている。
ば、E. Lingsberg, Pyridine and itsDerivatives, Int
erscience Publishers, New York, 1961, Part 2, 93
に記載されている。
【００２３】過酸化水素による酸化は、例えばE. Ochia
i, J. Org. Chem. 18, 534(1953) に記載されている。
i, J. Org. Chem. 18, 534(1953) に記載されている。
【００２４】上述した酸化に対して必要な種々なピリジ
ン誘導体の製造は、従来の技術として引用した上述した
特許出願などに記載されている。例えば、***特許出願
Ｐ ３８ ２６ ４７１.４、 ３８ ２８ １４０.６、 ３９
２４ ０９３.２、 ４０ ０１００２.３およびＤＥ−Ａ−
３,７０３,９５９、 ３,７０３,９６２および３,７０３,
９６３である。
ン誘導体の製造は、従来の技術として引用した上述した
特許出願などに記載されている。例えば、***特許出願
Ｐ ３８ ２６ ４７１.４、 ３８ ２８ １４０.６、 ３９
２４ ０９３.２、 ４０ ０１００２.３およびＤＥ−Ａ−
３,７０３,９５９、 ３,７０３,９６２および３,７０３,
９６３である。
【００２５】本発明の式Ｉの化合物は、有用な薬理学的
性質を有しそして特にプロリンヒドロキシラーゼおよび
リジンヒドロキシラーゼの阻害剤としての活性、線維抑
制剤、免疫抑制剤および抗アテローム性動脈硬化症剤と
しての活性を示す。
性質を有しそして特にプロリンヒドロキシラーゼおよび
リジンヒドロキシラーゼの阻害剤としての活性、線維抑
制剤、免疫抑制剤および抗アテローム性動脈硬化症剤と
しての活性を示す。
【００２６】抗線維症作用は、四塩化炭素−誘起肝臓線
維症モデルにおいて測定することができる。この目的の
ために、ラットを、オリーブ油に溶解したＣＣｌ4（１m
l／kg）で毎週２回処理する。適当な許容し得る溶剤に
溶解した試験物質を、毎日、適当である場合は毎日２回
経口的または腹腔内的に投与する。肝臓線維症の程度
を、組織学的に測定しそして肝臓中のコラーゲンの割合
をヒドロキシプロリン測定により分析する〔Kivirikko
等（Anal. Biochem. 19, 249 以下(1967))により記載さ
れているように〕。線維形成活性は、血清中のコラーゲ
ンフラグメントおよびプロコラーゲンペプチドの放射免
疫学的測定により測定することができる。本発明の化合
物は、１〜１００mg／kgの濃度においてこのモデルで有
効である。
維症モデルにおいて測定することができる。この目的の
ために、ラットを、オリーブ油に溶解したＣＣｌ4（１m
l／kg）で毎週２回処理する。適当な許容し得る溶剤に
溶解した試験物質を、毎日、適当である場合は毎日２回
経口的または腹腔内的に投与する。肝臓線維症の程度
を、組織学的に測定しそして肝臓中のコラーゲンの割合
をヒドロキシプロリン測定により分析する〔Kivirikko
等（Anal. Biochem. 19, 249 以下(1967))により記載さ
れているように〕。線維形成活性は、血清中のコラーゲ
ンフラグメントおよびプロコラーゲンペプチドの放射免
疫学的測定により測定することができる。本発明の化合
物は、１〜１００mg／kgの濃度においてこのモデルで有
効である。
【００２７】線維形成活性は、血清中の型IIIのコラー
ゲンのＮ−末端プロペプチドまたは型IVのコラーゲン
（７ｓコラーゲンまたは型IVのコラーゲン−ＮＣ1）の
Ｎ−またはＣ−末端交叉結合領域の放射免疫学的測定に
より測定することができる。
ゲンのＮ−末端プロペプチドまたは型IVのコラーゲン
（７ｓコラーゲンまたは型IVのコラーゲン−ＮＣ1）の
Ｎ−またはＣ−末端交叉結合領域の放射免疫学的測定に
より測定することができる。
【００２８】この目的のために、 （ａ） 未処理のラット（比較対照） （ｂ） 四塩化炭素を投与したラット（ＣＣｌ4比較対
照） （ｃ） はじめにＣＣｌ4そしてそれから本発明の化合
物を投与したラットの肝臓中のヒドロキシプロリン、プ
ロコラーゲンIIIペプチド、７ｓ−コラーゲンおよび型I
Vのコラーゲン−ＮＣ1濃度を測定する〔この試験方法
は、Rouiller C. により、experimental toxic injury
of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, p
p. 335〜476, New York, Academic Press, 1964 に記載
されている〕。
照） （ｃ） はじめにＣＣｌ4そしてそれから本発明の化合
物を投与したラットの肝臓中のヒドロキシプロリン、プ
ロコラーゲンIIIペプチド、７ｓ−コラーゲンおよび型I
Vのコラーゲン−ＮＣ1濃度を測定する〔この試験方法
は、Rouiller C. により、experimental toxic injury
of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, p
p. 335〜476, New York, Academic Press, 1964 に記載
されている〕。
【００２９】抗線維症作用を評価する他のモデルは、Ke
lley 等〔J. Lab. Clin. Med. 96, 954(1980)〕により
記載されているようなブレオマイシン−誘起肺線維症で
ある。肉芽形成組織における本発明の化合物の作用を評
価するために、Meier 等〔Experientia 6, 469(1950)〕
により記載されているような綿ペレット肉芽腫モデルを
使用することができる。
lley 等〔J. Lab. Clin. Med. 96, 954(1980)〕により
記載されているようなブレオマイシン−誘起肺線維症で
ある。肉芽形成組織における本発明の化合物の作用を評
価するために、Meier 等〔Experientia 6, 469(1950)〕
により記載されているような綿ペレット肉芽腫モデルを
使用することができる。
【００３０】式Ｉの化合物は、適当である場合は許容し
得る薬学的担体と一緒に式Ｉの化合物を含有する薬学的
製剤の形態で、医薬として使用することができる。化合
物は、例えば、水、アラビヤゴム、ゼラチン、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリンなどのよ
うな経腸、経皮または非経口投与に適した薬学的な有機
担体または無機担体との混合物としてこれらの化合物を
含有する薬学的製剤の形態で、医薬として使用すること
ができる。
得る薬学的担体と一緒に式Ｉの化合物を含有する薬学的
製剤の形態で、医薬として使用することができる。化合
物は、例えば、水、アラビヤゴム、ゼラチン、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリンなどのよ
うな経腸、経皮または非経口投与に適した薬学的な有機
担体または無機担体との混合物としてこれらの化合物を
含有する薬学的製剤の形態で、医薬として使用すること
ができる。
【００３１】この目的のために、化合物は、０.１〜２
５mg／kg／日、好ましくは１〜５mg／kg／日の投与量で
経口的にまたは０.０１〜５mg／kg／日、好ましくは０.
０１〜２.５mg／kg／日、特に０.５〜１.０mg／kg／日
の投与量で非経口的に投与することができる。ひどい場
合においては、投与量は増大することもできる。しかし
ながら、多くの場合において、より低い投与量でも十分
である。この投与量は、体重約７５kgの成人に関するも
のである。
５mg／kg／日、好ましくは１〜５mg／kg／日の投与量で
経口的にまたは０.０１〜５mg／kg／日、好ましくは０.
０１〜２.５mg／kg／日、特に０.５〜１.０mg／kg／日
の投与量で非経口的に投与することができる。ひどい場
合においては、投与量は増大することもできる。しかし
ながら、多くの場合において、より低い投与量でも十分
である。この投与量は、体重約７５kgの成人に関するも
のである。
【００３２】さらに、本発明は、上述した代謝疾患の治
療および予防に使用される医薬の製造に本発明の化合物
を使用することを包含する。
療および予防に使用される医薬の製造に本発明の化合物
を使用することを包含する。
【００３３】さらに、本発明は、本発明による式Ｉの１
種または２種以上の化合物および（または）その生理学
的に許容し得る塩を含有する医薬に関するものである。
種または２種以上の化合物および（または）その生理学
的に許容し得る塩を含有する医薬に関するものである。
【００３４】医薬は、それ自体既知でありそして当業者
によく知られている方法により製造される。医薬とし
て、本発明による薬理学的に活性な化合物は、それ自体
でまたは好ましくは適当な薬学的補助剤または賦形剤と
組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、乳濁
液、懸濁液または溶液の形態で使用される。これらの製
剤中の活性化合物の含量は、約９５％まで、有利には１
０〜７５％の間にある。
によく知られている方法により製造される。医薬とし
て、本発明による薬理学的に活性な化合物は、それ自体
でまたは好ましくは適当な薬学的補助剤または賦形剤と
組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、乳濁
液、懸濁液または溶液の形態で使用される。これらの製
剤中の活性化合物の含量は、約９５％まで、有利には１
０〜７５％の間にある。
【００３５】溶剤、ゲル−形成剤、坐剤の基剤、錠剤補
助剤および他の活性化合物担体のほかに、望ましい薬学
的処方に適した補助剤または賦形剤は、また、例えば酸
化防止剤、分散剤、乳化剤、泡防止剤、フレーバー調整
剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤である。
助剤および他の活性化合物担体のほかに、望ましい薬学
的処方に適した補助剤または賦形剤は、また、例えば酸
化防止剤、分散剤、乳化剤、泡防止剤、フレーバー調整
剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤である。
【００３６】活性化合物は、経口的、非経口的または直
腸的に投与することができる。
腸的に投与することができる。
【００３７】活性化合物は、慣用の方法によって、この
目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活
性希釈剤と混合しそして適当な投与形態、例えば錠剤、
被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性
または油性の懸濁液または水性または油性の溶液にす
る。
目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活
性希釈剤と混合しそして適当な投与形態、例えば錠剤、
被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性
または油性の懸濁液または水性または油性の溶液にす
る。
【００３８】使用することのできる不活性賦形剤は、例
えば、アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、
燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特
にとうもろこし澱粉である。この場合において、製造
は、乾式および湿式顆粒として実施することができる。
可能な油性賦形剤または溶剤は、例えばヒマワリ油また
は肝油のような植物油または動物油である。
えば、アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、
燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特
にとうもろこし澱粉である。この場合において、製造
は、乾式および湿式顆粒として実施することができる。
可能な油性賦形剤または溶剤は、例えばヒマワリ油また
は肝油のような植物油または動物油である。
【００３９】皮下または静脈内投与に際しては、活性化
合物を、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助
剤のような適当な物質を使用して、溶液、懸濁液または
乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば生理学的食塩溶液
またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールま
たはグリセロール、そしてさらにまた、糖溶液、例えば
グルコースまたはマンニトール溶液またはこれらの種々
な溶剤の混合物である。
合物を、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助
剤のような適当な物質を使用して、溶液、懸濁液または
乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば生理学的食塩溶液
またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールま
たはグリセロール、そしてさらにまた、糖溶液、例えば
グルコースまたはマンニトール溶液またはこれらの種々
な溶剤の混合物である。
【００４０】本発明を、さらに実施例によって以下に詳
細に説明する。化合物を製造する一般的操作 はじめに、ピリジン誘導体（製造に対しては明細書中の
記載を参照されたい）１当量を塩化メチレンに導入しそ
して次に塩化メチレンに溶解したメタクロロ過安息香酸
（ＭＣＰＢＡ）１当量を室温で滴加する。混合物を室温
で撹拌する。反応の完了後、ガス状のアンモニアを、氷
冷しながら、沈殿がもはや形成されなくなるまで、溶液
に導入する。沈殿を濾去しそして濾液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥しそして濃縮する。
細に説明する。化合物を製造する一般的操作 はじめに、ピリジン誘導体（製造に対しては明細書中の
記載を参照されたい）１当量を塩化メチレンに導入しそ
して次に塩化メチレンに溶解したメタクロロ過安息香酸
（ＭＣＰＢＡ）１当量を室温で滴加する。混合物を室温
で撹拌する。反応の完了後、ガス状のアンモニアを、氷
冷しながら、沈殿がもはや形成されなくなるまで、溶液
に導入する。沈殿を濾去しそして濾液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥しそして濃縮する。
【００４１】粗製生成物を再結晶するかまたは薄層クロ
マトグラフィーにより精製する。
マトグラフィーにより精製する。
【００４２】以下の実施例に記載した化合物を、この一
般的操作により製造する。
般的操作により製造する。
【００４３】実施例１ Ｎ,Ｎ′−ジ−(２−メトキシエチル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.６２ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(２−メトキシエチル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：６２０mg（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール） 融点：１０２℃
ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.６２ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(２−メトキシエチル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：６２０mg（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール） 融点：１０２℃
【００４４】実施例２ Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−メトキシプロピル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.２ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−メトキシプロピル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.５８ｇ（再結晶：エタノール） 融点：９０℃
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.２ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−メトキシプロピル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.５８ｇ（再結晶：エタノール） 融点：９０℃
【００４５】実施例３ ピリジン−２,４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰ
ＢＡ １.２ｇからピリジン−２,４−ジカルボキサミド
Ｎ−オキシド 収量：０.８ｇ（再結晶：エタノール） 融点：２６０℃
ＢＡ １.２ｇからピリジン−２,４−ジカルボキサミド
Ｎ−オキシド 収量：０.８ｇ（再結晶：エタノール） 融点：２６０℃
【００４６】実施例４ Ｎ,Ｎ′−ジ−(２−ジメトキシエチル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.１ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(２−ジメトキシエチル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.５ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール） 融点：８６℃
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.１ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(２−ジメトキシエチル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.５ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール） 融点：８６℃
【００４７】実施例５ Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−エトキシプロピル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.５ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−エトキシプロピル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.３４ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸
エチル／メタノール) 融点：８１℃
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.５ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−エトキシプロピル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.３４ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸
エチル／メタノール) 融点：８１℃
【００４８】実施例６ Ｎ,Ｎ′−ジ−(２−メトキシエチル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.３ｇから Ｎ,Ｎ′−ジ−(２−メトキシエチル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.４ｇ（再結晶：エタノール） 融点：１３７℃
ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.３ｇから Ｎ,Ｎ′−ジ−(２−メトキシエチル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.４ｇ（再結晶：エタノール） 融点：１３７℃
【００４９】実施例７ ジ−(２−メトキシエチル)ピリジン−２,４−ジカルボ
キシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.３ｇから ジ−(２−メトキシエチル)ピリジン−２,４−ジカルボ
キシレート Ｎ−オキシド 収量：０.２ｇ（クロマトグラフィー：酢酸エチル） 融点：油
キシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.３ｇから ジ−(２−メトキシエチル)ピリジン−２,４−ジカルボ
キシレート Ｎ−オキシド 収量：０.２ｇ（クロマトグラフィー：酢酸エチル） 融点：油
【００５０】実施例８ Ｎ,Ｎ′−ジエチルピリジン−２,５−ジカルボキサミド
１ｇおよびＭＣＰＢＡ １.８ｇから Ｎ,Ｎ′−ジエチルピリジン−２,５−ジカルボキサミド
Ｎ−オキシド 収量：０.４ｇ（再結晶：エタノール） 融点：１２８℃
１ｇおよびＭＣＰＢＡ １.８ｇから Ｎ,Ｎ′−ジエチルピリジン−２,５−ジカルボキサミド
Ｎ−オキシド 収量：０.４ｇ（再結晶：エタノール） 融点：１２８℃
【００５１】実施例９ Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−メトキシプロピル)ピリジン−２,５
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.２ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−メトキシプロピル)ピリジン−２,５
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.３ｇ（再結晶：ジエチルエーテル／メタノー
ル） 融点：１２３℃
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.２ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−メトキシプロピル)ピリジン−２,５
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.３ｇ（再結晶：ジエチルエーテル／メタノー
ル） 融点：１２３℃
【００５２】実施例１０ ２,４−ジ−〔(モルホリン−１−イル)カルボニル〕ピ
リジン１ｇおよびＭＣＰＢＡ １.２ｇから ２,４−ジ−〔(モルホリン−１−イル)カルボニル〕ピ
リジンＮ−オキシド 収量：０.５ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール) 融点：油
リジン１ｇおよびＭＣＰＢＡ １.２ｇから ２,４−ジ−〔(モルホリン−１−イル)カルボニル〕ピ
リジンＮ−オキシド 収量：０.５ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール) 融点：油
【００５３】実施例１１ Ｎ,Ｎ′−ジ−(４−ヒドロキシブチル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.８ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(４−ヒドロキシブチル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.８２ｇ（エタノール） 融点：８８℃
−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.８ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(４−ヒドロキシブチル)ピリジン−２,４
−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.８２ｇ（エタノール） 融点：８８℃
【００５４】実施例１２ Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルピリジン−２,４−ジカルボ
キサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.７７ｇから Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルピリジン−２,４−ジカルボ
キサミド Ｎ−オキシド 収量：０.５９ｇ（エタノール） 融点：１５３℃
キサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.７７ｇから Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルピリジン−２,４−ジカルボ
キサミド Ｎ−オキシド 収量：０.５９ｇ（エタノール） 融点：１５３℃
【００５５】実施例１３ Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−クロロベンジル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.６５ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−クロロベンジル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.７６ｇ（トルエン） 融点：１１２℃
ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.６５ｇか
ら Ｎ,Ｎ′−ジ−(３−クロロベンジル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.７６ｇ（トルエン） 融点：１１２℃
【００５６】実施例１４ Ｎ,Ｎ′−ジ−(４−メチルベンジル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.２ｇから Ｎ,Ｎ′−ジ−(４−メチルベンジル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.７２ｇ（トルエン） 融点：１５３℃
ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.２ｇから Ｎ,Ｎ′−ジ−(４−メチルベンジル)ピリジン−２,４−
ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０.７２ｇ（トルエン） 融点：１５３℃
【００５７】実施例１５ ジ−(４−クロロブチル)ピリジン−２,４−ジカルボキ
シレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.７５ｇから ジ−(４−クロロブチル）ピリジン−２,４−ジカルボキ
シレート Ｎ−オキシド 収量：０.８３ｇ（エタノール） 融点：９８℃
シレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０.７５ｇから ジ−(４−クロロブチル）ピリジン−２,４−ジカルボキ
シレート Ｎ−オキシド 収量：０.８３ｇ（エタノール） 融点：９８℃
【００５８】実施例１６ ジシクロヘキシルピリジン−２,４−ジカルボキシレー
ト １ｇおよびＭＣＰＢＡ０.７５ｇから ジシクロヘキシルピリジン−２,４−ジカルボキシレー
ト Ｎ−オキシド収量：０.８７ｇ 油、ＭＳ＝３４８（Ｍ＋Ｈ） 分子量３４７
ト １ｇおよびＭＣＰＢＡ０.７５ｇから ジシクロヘキシルピリジン−２,４−ジカルボキシレー
ト Ｎ−オキシド収量：０.８７ｇ 油、ＭＳ＝３４８（Ｍ＋Ｈ） 分子量３４７
【００５９】実施例１７ ジ−(メトキシカルボニルメチル)ピリジン−２,４−ジ
カルボキシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.１ｇから ジ−(メトキシカルボニルメチル)ピリジン−２,４−ジ
カルボキシレート Ｎ−オキシド 収量：０.８１ｇ 油、ＭＳ＝３２８（Ｍ＋Ｈ） 分子量３２７
カルボキシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ １.１ｇから ジ−(メトキシカルボニルメチル)ピリジン−２,４−ジ
カルボキシレート Ｎ−オキシド 収量：０.８１ｇ 油、ＭＳ＝３２８（Ｍ＋Ｈ） 分子量３２７
【００６０】実施例１８ 薬理学的活性 本発明の化合物によるプロリンヒドロキシラーゼおよび
リジンヒドロキシラーゼの有効な阻害を証明するため
に、 （ａ） 未処理のラット（比較対照） （ｂ） ＣＣｌ4で処理したラット （ｃ） はじめにＣＣｌ4そしてそれから本発明の化合
物を与えたラットの血清中のビリルビン、胆汁酸および
ガンマＧＴの濃度を測定する〔この方法は、Rouiller C
によって、Experimental toxic injury of the liver;
in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, 335〜476頁, Ne
w York, Academic Press, 1964 に記載されている〕。
結果は、表１に要約される通りである。
リジンヒドロキシラーゼの有効な阻害を証明するため
に、 （ａ） 未処理のラット（比較対照） （ｂ） ＣＣｌ4で処理したラット （ｃ） はじめにＣＣｌ4そしてそれから本発明の化合
物を与えたラットの血清中のビリルビン、胆汁酸および
ガンマＧＴの濃度を測定する〔この方法は、Rouiller C
によって、Experimental toxic injury of the liver;
in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, 335〜476頁, Ne
w York, Academic Press, 1964 に記載されている〕。
結果は、表１に要約される通りである。
【００６１】
【表１】
【００６２】結果は、平均値±標準偏差である。 * ＣＣｌ４に対してｐ＜０.０５ ( )中の値は、独占的なＣＣｌ4処理に比較した改善％
である。 ａ：全体の１日の経口投与量。
である。 ａ：全体の１日の経口投与量。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＤ Ｃ１２Ｎ 9/99 (56)参考文献 特開 昭48−80570（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−109792（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−261321（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−301612（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２，Ｎｏ・12，2109−13 （1989)
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、 Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、 Ｘは、Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり、 Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２
−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、非−ベンゾ
−縮合またはベンゾ−縮合したＣ５〜Ｃ７−シクロアル
キル、アリールまたはヘテロアリール〔Ｒ３に対して述
べたこれらの基は、置換されていないかまたは１個また
は２個以上の同一または異なる基Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロキシ、アミ
ノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ
４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ま
たは−ジアルキルアミノ、インドリルまたはフェニルで
ありそしてインドリルまたはフェニル基は置換されてい
ないかまたはハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシによりモノ−、ジ−また
はトリ−置換されておりそしてポリ置換されている場合
においては、基は同一であるかまたは異なっている）に
より置換されている〕であり、またはＸが−Ｎ
（Ｒ３′）である場合は、Ｒ３は基−Ｎ（Ｒ５）
（Ｒ６）（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり
てそして水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ア
ルキルカルボニルまたはフェニルである）であり、そし
てＲ３′は、Ｒ３の意義を有し（基Ｒ３およびＲ３′は
同一であるかまたは異なっている）、またはＲ３および
Ｒ３′は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、式ＩＩ 【化２】 〔式中、ｎは１〜３でありそしてＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２ま
たは−Ｎ（Ｒ７）−である〕の基であり、 Ｒ７は、水素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２
〜Ｃ６−アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル〔こ
れらの基は、置換されていないかまたはフェニル（これ
は、置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、シア
ノ、カルボキシル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群
から選択された１個または２個以上の同一または異なる
置換分によりモノ置換またはポリ置換されている）また
は−Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３
−アルキルである）または −ＣＯＯＲ８または −ＣＯＮ（Ｒ９）２またはＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ
９は、Ｒ８の意義を有するかまたは（Ｒ９）２は、Ｃ４
〜Ｃ６−アルキレン鎖であってそしてこの場合ＣＨ２基
はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ８により置換されていないかまた
は窒素原子に直接隣接していないＣＨ２基はＯ、Ｓまた
はＮ−Ｒ８により置換されている）により置換されてい
る〕であり、またはＲ７はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカル
ボニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、そし
てＲ２は、Ｒ１の意義を有する（基Ｒ１およびＲ２は同
一であるかまたは異なっている）。但し、Ｒ １およびＲ
２が同一であるかまたは異なっており、そしてＸがＯで
Ｒ ３ が水素、メチルもしくはエチルであるか、Ｘが−Ｎ
（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′はエ チル）でＲ ３ がエチルである
か、またはＸが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′は水素）でＲ
３ がカルボキシルおよびフェニルの２つのＲ ４ によって
置換されたメチルである一般式Ｉの化合物は除外する。 - 【請求項２】 式Ｉ 【化３】 の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、 Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、 Ｘは、Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり、 Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７−シク
ロアルキル、アリールまたはヘテロアリール〔Ｒ３に対
して述べたこれらの基は、置換されていないかまたは１
個または２個の同一または異なる基Ｒ４（Ｒ４は、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルボキシル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカル
ボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−または−ジアルキルア
ミノまたはフェニルでありそしてフェニル基は置換され
ていないかまたはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまた
はＣ１〜Ｃ２−アルコキシによりモノ置換されている）
により置換されている〕であり、 Ｒ３′は、Ｒ３の意義を有し（基Ｒ３およびＲ３′は同
一であるかまたは異なっている）、または、 Ｒ３およびＲ３′は、これらが結合している窒素原子と
一緒になって、式ＩＩ 【化４】 〔式中、ｎは１〜３であり、そしてＡはＯ、ＣＨ２また
は−Ｎ（Ｒ７）−である〕の基であり、 Ｒ７は、水素、フェニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル
〔これらの基は、置換されていないかまたはフェニル
（これは、置換されていないかまたはハロゲン、ニト
ロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、メチル、エ
チル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルか
らなる群から選択された１個または２個以上の同一また
は異なる置換分によりモノ置換またはポリ置換されてい
る）により置換されている〕であり、またはＲ７は、Ｃ
１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ７−シ
クロアルキルであり、そしてＲ２は、Ｒ１の意義を有す
る（基Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なってい
る）。但し、Ｒ １およびＲ２が同一であるかまたは異な
っており、そしてＸがＯでＲ ３ が水素、メチルもしくは
エチルであるか、Ｘが−Ｎ（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′はエチ
ル）でＲ ３ がエチルであるか、またはＸが−Ｎ
（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′は水素）でＲ ３ がカルボキシルお
よびフェニルの２つのＲ ４ によって置換されたメチルで
ある一般式Ｉの化合物は除外する。 - 【請求項３】 式Ｉ 【化５】 の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、 Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、 Ｘは、Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり、 Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ６−シクロア
ルキル、フェニルまたはピリジル〔Ｒ３に対して述べた
これらの基は置換されていないかまたは１個または２個
の同一の基Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシル、アミノ、カルボ
キシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコ
キシカルボニルまたはフェニルでありそしてフェニル基
は置換されていないかまたは１個のメチルまたはメトキ
シにより置換されている）により置換されている〕であ
り、 Ｒ３′は、Ｒ３の意義を有し（基Ｒ３およびＲ３′は同
一であるかまたは異なっている）、または、 Ｒ３およびＲ３′は、これらが結合している窒素原子と
一緒になって、式ＩＩ 【化６】 （式中、ｎは２であり、そしてＡはＯまたはＣＨ２であ
る）の基であり、そしてＲ２は、Ｒ１の意義を有する
（基Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なってい
る）。但し、Ｒ １およびＲ２が同一であるかまたは異な
っており、そしてＸがＯでＲ ３ が水素、メチルもしくは
エチルであるか、Ｘが−Ｎ（Ｒ ３ ″）−（Ｒ ３ ′はエチ
ル）でＲ ３ がエチルであるか、またはＸが−Ｎ
（Ｒ ３ ′）−（Ｒ ３ ′は水素）でＲ ３ がカルボキシルお
よびフェニルの２つのＲ ４ によって置換されたメチルで
ある一般式Ｉの化合物は除外する。 - 【請求項４】 式ＩＩＩ 【化７】 （式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシ
である）の化合物を式ＩＶ Ｈ−Ｘ−Ｒ３ （ＩＶ） （式中、ＸおよびＲ３は請求項１に示した意義を有す）
の化合物と反応させ、必要に応じて側鎖Ｒ３中にさらに
置換分を導入しそしてそれからこのようにして得られた
化合物をＮ−オキシドに変換しそして必要に応じてこの
ようにして得られた化合物を生理学的に許容し得る塩に
変換することからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製
法。 - 【請求項５】 式Ｖ 【化８】 （式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシ
である）の化合物を式ＶＩ Ｈ−Ｘ−Ｒ３ （ＶＩ） （式中、ＸおよびＲ３は請求項１に示した意義を有す）
の化合物と反応させ、必要に応じて側鎖Ｒ３中にさらに
置換分を導入しそしてそれからこのようにして得られた
化合物をＮ−オキシドに変換しそして必要に応じてこの
ようにして得られた化合物を生理学的に許容し得る塩に
変換することからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製
法。 - 【請求項６】 請求項１記載の式Ｉの化合物および薬学
的に許容し得る担体を含有するプロリンヒドロキシラー
ゼまたはリジンヒドロキシラーゼ阻害剤。 - 【請求項７】 請求項１記載の式Ｉの化合物および薬学
的に許容し得る担体を含有するコラーゲンおよびコラー
ゲン様物質の代謝またはＣＩｑの生合成の障害治療剤。 - 【請求項８】 請求項１記載の式Ｉの化合物および薬学
的に許容し得る担体を含有する線維症抑制剤。 - 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉの化合物および薬学
的に許容し得る担体を含有する免疫抑制剤。
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|---|---|---|---|
| DE40205703 | 1990-06-28 | ||
| DE4020570A DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230264A JPH04230264A (ja) | 1992-08-19 |
| JPH0832687B2 true JPH0832687B2 (ja) | 1996-03-29 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3156562A Expired - Lifetime JPH0832687B2 (ja) | 1990-06-28 | 1991-06-27 | ２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシド |
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| JP (1) | JPH0832687B2 (ja) |
| KR (1) | KR920000724A (ja) |
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| CA (1) | CA2045868A1 (ja) |
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| DK (1) | DK0463592T3 (ja) |
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| HU (1) | HU214627B (ja) |
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| MY (1) | MY107573A (ja) |
| NO (1) | NO178026C (ja) |
| NZ (1) | NZ238701A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0548883A1 (de) * | 1991-12-24 | 1993-06-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
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| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19624704A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalkansäureamide |
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| DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
| FR2766187B1 (fr) | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
| US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
| DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
| EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
| DOP2002000333A (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz |
| DOP2002000332A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
| DOP2002000328A (es) | 2001-02-14 | 2003-08-30 | Warner Lambert Co | Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz |
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