FI85486C - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 3-piperazin-4-yl-rifamycin-s- och -sv-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 3-piperazin-4-yl-rifamycin-s- och -sv-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85486C FI85486C FI872636A FI872636A FI85486C FI 85486 C FI85486 C FI 85486C FI 872636 A FI872636 A FI 872636A FI 872636 A FI872636 A FI 872636A FI 85486 C FI85486 C FI 85486C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chj
- rifamycin
- piperazin
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
85486
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3-piperatsin-4-yyli-rifamysiini-S- ja -SV-johdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä voimakkaan antibioottisen vaikutuksen omaavien johdannaisten valmistamiseksi. Kyseessä ovat 3-asemassa substituoidulla piperatsin-l-yyli-tähteellä substituoidut rifamysiiniyhdisteet, joilla on kaava (IA), (IB), (IA·) tai (IB') O CHj CHj hjc-c—°v /\ Λ/\
HiC-0 X OH OH L
CHj (I
OH OH ^^Vv-CHJ (IA) αλ _ciii _y~\_u -1-CO OH \_/ CHj Q CH3 CHj CHj H3C —C—0 xk
HjC-O. XL 0H 0H
CHj 1 =sS^ OH o 'V^^vCH3 (IB) s !0XxX^-\_chV\ * I o—|—co o \ / y=/ •. i. * CHj R2 . [ ’ O ch3 ch3 ch3 i · HjC-C -O y\. yL y/\
• h3c-o. JL OH oh L
ch3 j| ____: OH OH V^^'CH;) --> (IA-) * * /_\ . \. O \< CHj i \ I I I o-1-co OH \_/ \—/ ;··*; Cl,3 » · • · * 2 85486 o CHj CHj CHj K3C-C—0 J\ /k /\
HjC-tT JL OH OH L
I CHj 1 f^yVV"' o " " >-7) o-1-CO O \_/ \=/ CHj joissa Rlv R2 ja R4 tarkoittavat C(1-4)-alkyyliä, ja näiden suolat.
Koska 1,4-kinoni- ja 1,4-hydrokinoni-muodot (vastaten rifa-mysiini-S:ää ja -SV:tä) ovat hyvin samankaltaiset ja koska molemmat muodot muuttuvat helposti toisikseen, on kaikkialla, ellei nimenomaan toisin mainita, molemmat muodot keksinnön kohteena, jolloin kuitenkin SV-muoto (IA) ja (IA') on katsottava edulliseksi.
C(1-4)-alkyylit ovat esim. etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli tai tert.-butyyli, ensi sijassa kuitenkin metyyli.
Piperatsin-l-yylitähteen 4-asemassa substituoidut 3-(piper-. atsin-l-yyli)-rifamysiini S ja SV ovat jo kuvattuja. Niinpä ;·1·. esim. US-patentissa 4 005 077, palsta 4, rivit 3-24, maini- < · I taan tällaiset rifamysiinijohdannaiset, joissa mm. tässä ;**. 4-asemassa voi olla substituoimaton tai substituoitu hiili- [l ” vety tähde joka voi olla C( 1-6)-alempialkyyli tai mono- tai : " dihydroksialempialkyyli tai alempialkoksi-, karbalkoksi-, fenyyli- tai fenyyli-alempialkyyli. Johdannaisina, joilla on tällaiset susbtituentit, on erityisesti mainittu bent-*:1·: syylija 1- tai 2-fenyylietyylijohdannaiset, jotka aromaat- tisessa osassa voivat olla substituoitu ja yhdellä tai use-.1. ämmällä tähteellä, muun muassa 1-6 C-atomia sisältävällä alkyylillä.
• · · • · « • ·« « 3 85486
Substituoidut 3-(4-bentsyyli-piperatsin-l-yyli)-rifamysiinit SV ja S, joilla on viimeksimainitunlaisia substituentteja, on erityisesti esitetty mainitun US-patentin esimerkissä 77, joten tämän esimerkin jäljessä on taulukko, jossa esiintyy 3-(4-bentsyyli-piperatsin-l-yyli)-rifamysiini SV:n lisäksi 3-[4-(p-metyylibentsyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiini SV, 3-[4-(o-metyylibentsyyli)-piperatsin-l-yyli)-rifamysiini SV, 3-[4-(m-metyylibentsyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiini SV, 3 —[4-<p-isopropyylibentsyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiini SV, 3-[4-(2,3-dimetyylibentsyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiini SV ja 3-[4-(p-tert.-butyylibentsyyli)-piperatsi-nyyli]-rifamysiini SV.
Kaikilla näillä yhdisteillä on erittäin hyvä antituberku-loottinen vaikutus, kuten voidaan osoittaa hiirillä tai rotilla jotka on infektoitu Mycobacterium bovis-kannalla. Niillä on näissä testeissä ED50-arvot, jotka vastaavat suunnilleen tunnetun antituberkuloottisen aineen rifampi-siinin arvoa.
Vaikka rifampisiini luetaan parhaisiin aineisiin tuberkuloottisten infektioiden hoidossa, on useissa tapauksissa sen suhteellisen lyhyt vaikutusaika organismissa huomatta-. va haitta. Aktiiviaineiden, joilla rifampisiiniin verrat- tuna olisi suunnilleen yhtä voimakas, mutta kuitenkin pi-' dempi vaikutus tuberkuloosi-infektiota vastaan, valmistus on sen vuoksi yksi kiireellisimmistä tehtävistä tällä ' alalla. Myöskään edellä mainitut, US-patentissa 4 005 077 • kuvatut 3-(4bentsyyli-piperatsin-l-yyli)-rifamysiinit ei- ’·** vät omaa toivottua etua; ne tosin ovat rifampisiinia pa rempia, kuten edellä jo mainittiin, antituberkuloottisen vaikutuksen ollessa in vivo noin kolminkertainen, mutta i’\ : ovat pitkäaikaisessa vaikutuksessa tuskin parempia.
Sitä vastoin nyt on havaittu, että tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet yllättävällä tavalla eivät omaa ainoastaan 4 85486 hyvää antituberkuloottista vaikutusta, joka suunnilleen vastaa rifampisiinia, vaan myös erityisesti niillä on olennaisesti korkeampi vaikutusaika organismeissa.
Tunnettujen yhdisteiden ja tämän keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden erot voidaan todeta taulukossa I esitetyistä tuloksista. Taulukosta käy selvästi ilmi, että yhdisteillä A ja B aktiiviaineen kestoaika organismeissa on oleellisesti pidempi kuin rifampisiinilla tai US-patentin 4 005 077 yhdisteillä 1-4. Tämä käy erityisen selvästi ilmi verrattaessa tämän keksinnön mukaista, bentsyyliosassa kolminkertaisesti metyloitua yhdistettä A toisaalta mainitun US-patentin mono-substituoituihin analogeihin, t.s. kolmeen monometyylibent-syylijohdannaiseen (yhdisteet 1-3) ja toisaalta bentsyyli-johdannaiseen, jossa on suurempi alkyylisubstituentti, t.s.
3-(4-isopropyyli-piperatsin-l-yyli)-rifamysiini SV:hen (yhdiste 4).
• · « • · « · · • · • · • 1 · • » · • · • · m * 1 · « · 1 · » » * 1> · • · · • · · * • · · • ft • » • · · • « ft ft ft ft · · 5 85486
Taulukko I
Keksinnön mukaisten ja muutamien tunnettujen aktiiviaineiden antituberkuloottinen aktiivisuus ja farmakokineettiset ominaisuudet 3-(4-R-piperatsin- vaikutus kantaa Farmakokinetiikka 1 -yyli) -rifamysii- Myoobacteriun ~ ni SV tuberculosis IB H,R vastaan -±Σ Hiiri Itotta ^C (a\ |ED50 (b) |WC>_t/2<b> |Cmax(c) R (mcg. ml p<0# (h) (ncg/ml) (h) (mcg/n£ ________ 1. o-metyyli-bent- 0,001 1»4 22,9 2,69 86 1,32 syyli 2. m-metyyli-bent- 0,0003 1,4 .11,9 3,39 syyli 3. p-metyyli-bent- 0,0001 1,2 11,5 2,28 - syyli 4. p^isopropyyli- 0,003 1,5 20,4 1,81 bentsyyli 5. isohutyyli 0,0001 1,0 12,0 1,20 ¢. 2-metyyli-allyyli 0,0003 1,0 21,0 1,40 . .·. A. 2,4,6-trimetyyli- 0,003 4 47,4 2,95 «*450 1,51 bentsyyli · · • · [ .·. B. 1 -naftyylimetyy- 0,0003 3 48,5 1,88 111 1,12 ·_; li ;··! I °.°°3 h,9 I 6 I 2,«8 I 3,8 | 1,39 : ** . . -5 (a) pienin estokonsentraatio (1 mcg = 1,10 g) (b) , t/2 = Eliminoinnin puoliintumisaika (h = 1 tunti) . (cj C , = korkein kansentraatiö plasmassa <1 mcg = 1,10-^g)
« · ICäJCS
:T: Tällaista farmakokinetiikan suhteen ylivoimaista aktiivi- *j. suutta keksinnön mukaiset yhdisteet A ja B eivät kuitenkaan osoita ainoastaan mainittuja, yleisnimityksen 3-(4-bentsyy-’“· li-piperatsin-l-yyli)-rifamysiini SV:n ja S:n sisältävien 6 85486 yhdisteiden, jotka on julkaistu US-patentissa 4 005 077, palsta 4, rivit 3-24, suhteen, vaan myös yleensä muiden 3-piperatsinyyli-rifamysiinien, kuten 3-(4-isobutyyli-piperat-sin-l-yyli)-rifamysiini SV:n (yhdiste 5) ja 3-(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)-rifamysiini SV:n (yhdiste 6) suhteen.
Tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on lisäksi myös yllättävän korkea aktiivisuus muita mykobakteereita vastaan, erityisesti atyyppisiä mykobakteereita vastaan, jotka viime aikoina on lisäksi todettu patogeenisiksi mikro-organismeiksi AIDS-sairauksissa ja ovat olleet välittömänä kuolinsyynä näillä potilailla. Taulukosta II käy ilmi, että rifampisiiniin verrattuna keksinnön mukaiset yhdisteet A ja B osoittavat omaavansa atyyppisten mykobakteerien sarjaa vastaan iji vitro moninkertaisen antimikrobisen vaikutuksen. Tämä korkea aktiivisuus on erityisen selvä ryhmässä c, t.s. nonfotokromogeenisilla mikro-organismeilla, jotka AIDS-sairauksissa lasketaan vaarallisimpiin aiheuttajiin.
• » » * · i»» • · » « · · « « · • · <· • · · • · • · * »· » 1 · « • · · « · « « « « » · · • » · * · · « · 4 1 • · · « » · » 1 f * · · * · 1 1 • » 7 85486
Taulukko II
Aktiivisuus (MIC) atyyppisiä mykobakteereita vastaan
Mikro-organismi MIC m mc&^ml_' (^bacterlu.)_YM. A |ϊΜ. B |pifemdsim.
a) fotokroirogeenit: M. kansasii K 367 0,015 0,015 0,25 b) Skotokromogeenit: M. schrofuiaceua K 116( 0,03 0,06 1 M. xenopei K 716 1 0,5 1 M. aquae K 1165 0,03 0,03 0,25 c) Nonfotokrcmogeenit: M. avium K 536 0,5 1 64 M. intracellulare K 181 0,03 0,125 0,5 " " K 653 0,125 0,25 2 " " K 546 0,125 l 16 " " K 550 0,25 1 8 " " K 551 0,25 1 1 . MIC = pienin estokonsentraatio (1 mcg = 1,10 5g) I » · • · · 8 85486
Koeselostus I. Testatut yhdisteet
A. 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-piperatsin-1-yyli]-rifamysiini SV
(patenttihakemus 872636 - esimerkki 2)
B. 3-[4-(2,6-dimetyyli-4-tert.butyylibentsyyli)-piperat-sin-l-yyli]-rifamysiini SV
(patenttihakemus 872636 - esimerkki 1)
C. 3-[4-(o-metyylibentsyyli)-piperatsin-1-yyli]-rifamysii-ni-SV
(US-patentti 4,005,077 - esimerkki 77, yhdiste 20)
D. 3-[4-(p-metyylibentsyyli)-piperatsin-1-yyli]-rifamysii-ni-SV
(US-patentti 4,005,077 - esimerkki 77, yhdiste 19)
E. 3-[4-(2,3-dimetyylibentsyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifa-mysiini-SV
(US-patentti 4,005,077 - esimerkki 77, yhdiste 23) • · · • · « · * • · · : II Testimenetelmä
Hiiriä nukutettiin kevyesti eetterillä ja verinäytteitä otettiin laskimosektiolla kainalolaskimosta vakio-olosuh-teissä, kuten aikaisemmissa kokeissa. Plasma erotettiin * sentrifugoimalla heparinoituihin putkiin ja laimennettiin . välittömästi 1:5 kaksinkertaisesti tislattuun veteen.
• · · · · ... Piirrettiin standardikäyrä käyttäen määrättyjä määriä *\ * lääkettä sisältäviä liuoksia hiiren plasmassa, jotka lai- - mennettiin kaksinkertaisesti tislatulla vedellä samalla tavalla kuin koenäytteet. Lääkekonsentraatiot määritettiin ; mikrobiologisesti käyttämällä agardiffuusiokoetta. Esto- 9 85486 vyöhykkeet määritettiin käyttämällä elektronista kuva-analysaattoria (Quantimet 720). Standardikäyrät laskettiin estovyöhykkeistä, jotka aikaansaatiin määrätyillä määrillä ainetta (annos-estovyöhykkeen halkaisija) itsekehitetyn tietokoneohjelman avulla ja sitä käytettiin koenäytteiden sisältämien lääkepitoisuuksien määrittämiseksi vastaavista estovyöhykkeen halkaisijoista.
III Tulokset
Taulukko III
*) f HS -x_iA
Yhdiste t/2 (h) AUC ' \ ml J
A 112 3243 B 80.8 2757.9 c 30 1522 D 10 864 E 38 1653 *) AUC: alue käyrän alapuolella : .* Huomautukset • m * • · · • · V·: Johtuen plasmanäytteiden laimentamisesta veteen on koeyh- distekonsentraatioiden ilmaisuraja alhaisempi kuin edellä esitetyssä menetelmässä, jossa käytettiin laimentamattomia näytteitä. Tämä sallii koeyhdisteiden konsentraatioiden mit- taamisen hiiren plasmassa pitempien ajanjaksosen aikana kuin ...# aikaisemmin. Siten plasman puoliinitumisarvot voidaan laskea • · « suuremmalla tarkkuudella, mikä selittää poikkeavuudet sivul-: la 5 taulukossa I esitettyjen ja taulukossa III esitettyjen arvojen välillä.
• · • » 10 8 5486 IV Johtopäätökset
Koeyhdisteiden A ja B eliminoitumisen puoliintumisajat in vivo ovat pidemmät kuin ennestään tunnettujen yhdisteiden C, D ja E, mikä tarkoittaa sitä, että tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden retentioajat elimistössä ovat pidentyneet, ja että vastaavasti yhdisteet A ja B ovat stabiilimpia fysiologisissa olosuhteissa ja hajoavat vähemmän ja hitaammin.
AUC-arvojen perusteella yhdisteiden A ja B biosaatavuus on huomattavasti parempi kuin ennestään tunnettujen yhdisteiden C, D ja E.
Testitulosten perusteella tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kauemmin aktiivisia elimistössä ja tuberkuloosin hoidossa ei siten ole välttämätöntä annostaa yhtä usein mikä on potilaan kannalta edullista.
Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti laaja-alaisia, siten että niillä on merkittävä myrkyllisyys vasta suurilla annoksilla, kuten suuruusluokkaa 5000 mg/kg olevilla annoksilla.
·:·1 Täten uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, ensi : V sijassa tuberkuloosi- ja AIDS-infektioiden hoidossa, mutta myös muiden infektioiden, kuten esim. lepran hoidossa, tai sellaisten sairauksien hoidossa, jotka aiheutuvat märkää :1·.. synnyttävistä (pyogene) taudinaiheuttajista, kuten esim.
:Y: stafylokokeista.
Kaavojen (IA), (IB), (IA1) ja (IB1) mukaiset uudet yhdisteet ... voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. siten, • · · '1! 1 että • · · : a) rifamysiini-S-yhdiste, jonka kaava on · · • · 1 * · il 85486 0 CHj CHj CH3 K3C-C — O Jv JL Jk
HjCO^ JL OH OH
CH3 jj 1 ?H n °'t^ch3 (n) f:*: O--CO o ch3 jossa R0 tarkoittaa vetyä tai halogeenia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on
Ry__ m \—ch2—$ \—r< (m) tai \J )=7 *2 r\ _J\m ΗΗ n-CH2-P y
W
b) 3-piperatsin-l-yyli-rifamysiini S tai vastaavasti 3-pi-peratsin-l-yyli-rifamysiini SV saatetaan reagoimaan yhdisti.1 teen kanssa, jonka kaava on • · · « · * V:i: x—/—R« (V) tai V—{ (V) ** ** X— CU,-P \ r2 \ / joissa X tarkoittaa vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tähdettä, kuten halogeenia, ja haluttaessa pelkiste-tään saatava kaavan IB tai IB' mukainen yhdiste pelkistys-* aineella, kuten askorbiinihapolla, kaavan IA tai vast. IA' mukaiseksi yhdisteeksi, tai saatava kaavan IA tai IA' mu-kainen yhdiste haluttaessa hapetetaan hapetusaineella, ku- - ten mangaanidioksidilla tai sitruunahapolla, kaavan IB tai • · * i2 8 5 4 86 vast. IB' mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.
Rifamysiini S:n (R0 = vety) reaktio kaavan (III) tai (III') mukaisen amiinin kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, kuten esim. saksalaisessa ptenttijulkaisussa 1 670 377 esitetään. Tällöin käytetään tarkoituksenmukaisesti amiinin ylimäärää (noin 5-10 moolia). Reaktio suoritetaan esim. hydroksiryhmistä vapaassa, orgaanisessa liuottimessa, mieluimmin alhaisen polariteetin omaavassa, kuten halogenoi-dussa, alifaattisessa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridis-sa tai kloroformissa, esterissä tai eetterissä, kuten esim. etyyliasetaatissa, butyyliasetaatissa, amyyliasetaatissa, sellosolvissa tai tetrahydrofuraanissa ja ensi sijassa diok-saanissa ja mieluimmin huoneen lämpötilassa tai esim. hitaassa reaktiossa korotetussa lämpötilassa, esim. huoneen lämpötilan ja 100® välillä. Tällöin voidaan reaktion etenemistä seurata ohutkerroskromatografisesti.
Yleensä tässä menetelmämuunnoksessa muodostuu toivottujen reaktiotuotteiden seos kinoni- ja hydrokinonimuodossa. Mieluimmin tämä seos, kuten jäljempänä vielä lähemmin esite-tään, saatetaan yhtenäiseen muotoon, jolloin pelkistämällä • V syntyy vain hydrokinonimuoto (rifamysiini SV:n johdannainen) t\· tai hapettamalla vain kinonimuoto (rifamysiini S:n johdan- nainen).
3-halogeeni-rifamysiini S:nä voidaan 3-kloori- ja 3-jodi-rifamysiini S:n (vrt. saksalainen patenttijulkaisu 2 548 . 128) lisäksi käyttää myös erityisesti 3-bromi-rifamysiini ... S:ää. Halogeeni atomin vaihtaminen kaavan (III) tai (III') * mukaisen amiinin tähteeseen tapahtuu tavallisesti inertissä :T: liuottimessa, erityisesti eetterissä, kuten tetrahydrofuraa- nissa, dioksaanissa tai halogenoidussa, alifaattisessa hii- • · · .* . livedyssä, kuten kloroformissa, dikloorimetaanissa tai 1,2- • · · « · • · · • · i i3 8 5 486 dikloorietaanissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa, jolloin reaktio suoritetaan mieluimmin lämpötiloissa, jotka ovat 0°-100°; vrt. myös saksalainen kuulutusjulkaisu 2 847 427.
Menetelmämuunnoksessa b) kaavan (V) ja (V) mukaisissa yhdisteissä X tarkoittaa vahvan, epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tähdettä, kuten halogeeni-, kuten kloori-, bromi- tai jodivetyhapon, happea sisältävän, epäorgaanisen hapon, kuten rikkihapon, fosforihapon, fosforihapokkeen, piihapon, rikki-hapokkeen tai halogeenirikkihapon, kuten fluorisulfonihapon tähdettä tai orgaanisen sulfonihapon, kuten alifaattisen tai aromaattisen sulfonihapon, esim. alempialkaanisulfonihapon tai mahdollisesti esim. alempialkyylillä tai nitrolla subs-tituoidun bentseenisulfonihapon tähdettä. X tarkoittaa erityisesti klooria, bromia tai jodia, myös metaanisulfonyyli-oksia tai p-tolueenisulfonyylioksia.
Reaktio tapahtuu mieluimmin emäksen, erityisesti vahvan emäksisen ei-nukleofiilisen tertiäärisen amiinin, erityisesti vastaavan, steerisesti estyneen alifaattisen ja/tai arali-faattisen amiinin, kuten trialempialkyyliamiinin, esim. niin sanotun Hilnig-emäksen, t.s. etyyli-di-isopropyyliamiinin läsnäollessa. Tällöin käytetään rifamysiiniyhdistettä ja ai- • k · : V kylointiainetta ekvimolaarisina määrinä, jolloin myös emästä lisätään mieluimmin ekvimolaarisessa suhteessa.
ft ft ft · » « · ·*·.. Reaktiotuotteen eristäminen menetelmän mukaisesti saadusta .*.·. reaktioseoksesta tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim.
• · laimentamalla vedellä ja/tai mahdollisesti neutraloimalla # vesipitoisella hapolla, kuten epäorgaanisella tai orgaani- ... sella hapolla, esim. mineraalihapolla tai edullisesti sit- \ * ruunahapolla ja lisäämällä veteen sekoittumatonta liuotinta, ' ' kuten esim. kloorattua hiilivetyä, esim. kloroformia tai me- tyleenikloridia, jolloin reaktiotuote siirtyy orgaaniseen / ; faasiin, josta se voidaan saada puhtaassa muodossa tavaili- * · · • · i4 8 5 486 seen tapaan esim. kuivaamalla, haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä ja/tai kromatografoimalla jäännös tai muilla tavallisilla puhdistusmenetelmillä.
Lähtöaineet kuvattuihin menetelmämuunnoksiin ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä esim. lähtöaineena käytetty 3-piperatsinyyli-rifamy-siini SV voidaan saada saksalaisessa patentissa 1676377 kuvatun menetelmän mukaisesti rifamysiini S:stä ja piperatsii-nista pelkistämällä tuote myöhemmin askorbiinihapolla.
Menetelmätuote voidaan saada kaavan (IA) tai (IA1) mukaisessa hydrokinonimuodossa tai kaavan (IB) tai (IB') mukaisessa kinonimuodossa tai erityisesti menetelmämuunnoksen a) tuote molempien seoksena. Molemmat muodot voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa toinen toisikseen tai molempien seos voidaan muuttaa toiseksi molemmista yhtenäisistä muodoista. Tällöin voidaan menetelmän mukaisesti saatavan kaavan (IB) tai (IB') mukaisen kinonin muuttaminen vastaavaksi kaavan (IA) tai (IA') hydrokinoniksi tai menetelmän mukaisesti saatavan kaavan (IA) tai (IA') mukaisen hydrokinonin muuttaminen kaavan (IB) tai (IB') kinoniksi tai molempien yhdiste-tyyppien seoksen yhtenäistäminen suorittaa pelkistämällä tai m/:/- hapettamalla toivotun tuotteen eristämisen jälkeen tai mie- luimmin ennen toivottua tuotteen eristämistä. Pelkistys voi- • · : daan tehdä käsittelemällä jollain erityisesti kinonin pel- .*. : kistykseen vastaavaksi hydrokinoniksi sopivalla pelkistys- :·. aineella, kuten alkalimetalli-, esim. natriumditioniitilla tai -hydrosulfiitilla, sinkillä ja etikkahapolla tai mieluimmin askorbiinihapolla, hapetus voidaan suorittaa käsittelemällä jollain erityisesti hydrokinonin muuttamiseksi vastaavaksi kinoniksi sopivalla hapetusaineella, kuten ilman r.* * hapella, vetyperoksidilla, alkalimetalli-, esim. kaliumfer- ♦ ·/:*: risyanidilla, persulfaatilla, esim. ammoniumpersulfaatilla .**·. tai mangaanidioksidilla, jolloin hapetus suoritetaan emäksi- • · * t· t sissä olosuhteissa. Kinonit ovat enimmäkseen violetinpunai- • ♦ · • · · • · »»» « * • · • · · i5 8 5 4 86 seksi värjäytyneitä yhdisteitä, kun taas hydrokinonit tavallisesti ovat väriltään keltaisia ja paremmin kiteytyviä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja, erityisesti happoadditiosuoloja ja ensisijassa farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa: tällaisia happoja ovat esim. halogeeni-, esim. kloori- ja bromivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo tai perkloorihappo tai alifaatti-set, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksyy-li- tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, fu-maari-, maleiini-, hydroksimaleiini-, oksaali-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli-, p-aminosalisyylihappo, embonihappo, metaanisul-foni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenidi-sulfoni-, halogeenibentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naf-taliinisulfonihapot tai sulfaniilihappo, myös metioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini, sekä askorbiinihappo. Kaavan (IA) tai (IA') tyyppiä olevat hydrokinoniyhdisteet voivat muodostaa suoloja myös emästen kanssa, esim. alkali-metalli-, kuten natriumsuoloja.
- :*: Suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim.
• » · j*.*; käsittelemällä suolanmuodostukseen sopivalla hapolla tai • · . emäksellä, esim. toivotulla emäksellä, kuten ammoniakilla .·. : tai orgaanisella amiinilla tai vastaavalla metalli-, kuten * alkalimetallihydroksidilla, -karbonaatilla tai -vetykarbo- naatilla tai sopivalla ioninvaihtohartsilla.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös muodostaa sisäisiä suoloja, jotka valmistetaan esim. tavalliseen ta-: paan happo-emäs-titrauksella neutraalikohtaan tai isoelek- * triseen kohtaan tai voidaan muodostaa kvaternäärisiä ammo- * · · ,···. niumsuoloja esim. käsittelemällä sopivilla kvaternisointi- * * aineilla, kuten alempialkanolien reaktiokykyisillä estereil- • * • · · «* · · • · * * • · · i6 8 5 486 lä, jotka saadaan vahvojen happojen, kuten halogeenivetyha-pon, rikkihapon tai vahvojen orgaanisten sulfonihappojen kanssa.
Näitä tai muita uusien yhdisteiden suoloja, kuten esim. pik-raatteja voidaan käyttää saatujen yhdisteiden puhdistamiseen siten, että vapaat yhdisteet muutetaan suoloiksi, nämä erotetaan ja suoloista taas vapautetaan vapaat yhdisteet. Koska yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä esitetyssä ja jäljempänä seu-raavassa vapailla yhdisteillä merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja.
Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa lähdetään menetelmän missä tahansa vaiheessa välituotteena saadusta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöainetta käytetään johdannaisen, esim. suolan muodossa, tai lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisen ar-vokkaiksi kuvattuja yhdisteitä.
Uusien yhdisteiden edellä kuvatut farmakologiset ominaisuudet huomioon ottaen keksinnön mukaista aktiiviainetta voi- • · daan käyttää pelkästään, esim. yhdessä apuaineiden kanssa, *' tai yhdistelmässä muiden aktiiviaineiden, erityisesti anti bioottien tai kemoterapeuttisten aineiden kanssa, aineina hoidettaessa infektioita erityisesti sellaisia, jotka ovat tuberkkelibasillin, atyyppisten mykobakteereiden, erityises-:: ti AIDS-sairauksia aiheuttavien, sekä bakteerien ja erityi- ·-. sesti kokkien, kuten mainittujen, aiheuttamia ja sekä lääke- • * aineina että myös desinfektioaineina. Lääkeaineina käytet-" täessä keksinnön mukaista aktiiviainetta annostetaan tera- .*·· peuttisesti tehokkaana määränä, mieluimmin farmaseuttisten i7 85486 valmisteiden muodossa yhdessä tavanomaisten, farmaseuttisten kantoaineiden tai apuaineiden kanssa. Tällöin annostetaan esim. noin 70 kg painavalle lämminveriselle aina lajista, kehon painosta, iästä ja yksilöllisestä olotilasta riippuen sekä annostustavasta riippuen ja erityisesti myös kulloisestakin sairauden aiheuttajan herkkyydestä riippuen, päivittäiset annokset, jotka ovat noin 50 - 3000 mg, jotka akuuteissa tapauksissa vielä voidaan moninkertaisesti ylittää. Tarkoituksenmukaisesti keksintö koskee myös vastaavia lääkehoitomenetelmiä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyä keksintöä, sen piiriä kuitenkaan millään tavoin rajoittamatta. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 3-[4-(2,6-dimetyyli-4-tert.-butyyli-bentsyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiini SV
Liuokseen, jossa on 5 g 3-bromi-rifamysiini S:ää 50 mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään 3 g l-(2,6-dimetyyli-4-tert.-butyylibentsyyli)-piperatsiinia ja annetaan seistä 20°:ssa 30 minuutin ajan. Sen jälkeen hapotetaan lisäämällä vesipi- • toista sitruunahappoliuosta ja reaktiotuote otetaan talteen :·.*. metyleenikloridiin. Metyleenikloridiuute kuivataan ja haih dutetaan, jonka jälkeen jäljelle jää tummanvärinen jäännös; se liuotetaan metanoliin ja lisätään tipoittain vesipitoista ' askorbiinihappoa. Otsikkoyhdiste saostuu keltaisina kiteinä; • " sul.p. 260“.
Esimerkki 2: 3-[4-(2,4,6-trimetyyli-bentsyyli)-piperatsin-
l-yyli]-rifamysiini SV
• · · • · ·
Esimerkin 1 mukaisesti 3 g 3-bromi-rifamysiini S:ää saate- • · · !.. taan reagoimaan 3 g:n kanssa 1-(2,4,6-trimetyyli-bentsyyli ) - piperatsiinia ja näin saadaan otsikkoyhdiste keltaisina ki- V·· teinä, joiden sul.p. 178-181® (osittain hajoten).
• · * « · • · · ie 85486 Tämän yhdisteen natriumsuolan valmistamiseksi ekvivalentti-set määrät 3-[4-(2,4,6-trimetyyli-bentsyyli)-piperatsin-1-yyli]-rifamysiini SV:tä ja natriumvetykarbonaattia liuotetaan dioksaanin ja veden seokseen ja tämä liuos lyofilisoi-daan.
Esimerkki 3: 3-[4-(1-naftyylimetyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiini SV
Esimerkin 1 mukaisesti 3 g 3-bromi-rifamysiini S:Sä saatetaan reagoimaan 3 g:n kanssa 1-(1-naftyylimetyyli)-piperat-siinia ja näin saadaan otsikkoyhdiste keltaisina kiteinä, sul.p. 177-178°.
Natriumsuolan valmistus tapahtuu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 4: 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-piperatsinyy-li]-rifamysiini SV
Liuokseen, jossa on 50 g rifamysiiniä S 500 ml:ssa diok-saania, lisätään 30 g N-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-pipe-ratsiinia ja annetaan seistä 18 tuntia huoneen lämpötilas- « « y”' sa. Sen jälkeen seos hapotetaan lisäämällä 10%:ista vesi- * pitoista sitruunahappoa ja reaktiotuote lisätään metylee-nikloridiin. Orgaanisen faasin kuivaamisen ja haihduttami- • · · *· sen jälkeen liuotetaan tummaksi värjäytynyt jäännös etano- - " liin mukana muodostuneen S-isomeerin pelkistämiseksi ja siihen lisätään tipoittain vesipitoista askorbiinihappoa. Otsikkoyhdiste saostuu keltaisten kiteiden muodossa, sul.p.
·"·: 178-181 °C (hajoaa osittain).
• · · • · · • m · • » · • · • · · • · · • · • · * · · • · • · · * · · • · ··· « · • · • · · i9 85486
Esimerkki 5: 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-piperatsinyy-li]-rifamysiini S
Liuoksen, jossa on 5 g 3-bromi-rifamysiiniä S 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, annetaan seistä 3 g:n kanssa N-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-piperatsiinia huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sen jälkeen hapotetaan lisäämällä vesipitoista sitruunahappoa ja reaktiotuote liuotetaan metyleeniklo-ridiin. Metyleenkloridiuutteen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäljelle jää tummaksivärjäytynyt jäännös, joka on otsikkoyhdiste [1H-NMR (CDCl3) 360 MHz; δ (TMS=0): 2,26 s (6 H), 2,34 s (6 H) kulloinkin 4:lie CH3-ryhmälle aromaatis-sa; 6,84 s (2 H) bentsyylinen H, 3,46 d missä (2 H) bentsyy-linen CH2-ryhmä], S-isomeeri liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja lisätään ti-poittain vesipitoista askorbiinihappoa. 3-[4-(2,4,6-trime-tyylibentsyyli)piperatsinyyli]-rifamysiini SV saostuu keltaisten kiteiden muodossa, sul.p. 260 °C.
Esimerkki 6: 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-1-piperatsinyy-li]-rifamysiini SV, ,‘.‘1 3,9 g (5 mmoolia) 3-piperatsinorifamysiinia S liuotetaan : ; 70 mliaan 96 %:sta etanolia, lisätään 1 ml vettä ja 3 ml * m etyylidi-isopropyyliamiinia ja lisätään 1,26 g (7,5 mmoo- lia) 2,4,6-trimetyylibentsyylikloridia. Reaktioseosta kuu- : *-· mennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen, haihdutetaan sen • · jälkeen kuiviin. Jäännös liuotetaan metanoliin, pelkistetään lisäämällä ylimäärin vesipitoista natriumaskorbaatti-·:··· liuosta ja ravistetaan kloroformin kanssa. Kloroformiliuos kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metanoli/
m'm eetteristä ja saadaan otsikkoyhdiste, sul.p. 178-181 °C
• · · *·* ’ (hajoaa osittain).
··· • · » ♦ • · · Tämän yhdisteen natriumsuolan valmistamiseksi liuotetaan .··*. ekvivalenttiset määrät 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-l- • · · 20 8 5486 piperatsinyyli]-rifamysiiniä SV ja natriumvetykarbonaattia dioksaanin ja veden seokseen ja liuos lyofilisoidaan.
Esimerkki 7: 3-[4-(2,4, 6-trimetyylibentsyyli)-piperatsinyy-li]-rifamysiini S.
Liuos, jossa on 10 g 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-l-piperatsinyyli]-rifamysiiniä SV 200 ml:ssa metyleeniklori-dia hämmennetään intensiivisesti 5 minuuttia mangaanidioksidin kanssa. Kiinteät aineosat suodatetaan pois ja suo-dos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan sinimustaa amorfista otsikkoyhdistettä.
Tämän yhdisteen natriumsuolan valmistamiseksi liuotetaan ekvivalenttiset määrät 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiiniä S ja natriumvetykarbonaattia dioksaanin ja veden seokseen ja liuos lyofilisoidaan.
m. 1 1 Λ · • 1 · m · • · · • K · • · 1 • ·· • · · • 1 · • · · • · • » « · · • · • · 1 • It • · · · • · • · • · ·
Claims (5)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3-piperatsin- 4-yyli-rifamysiini-S- ja - SV-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaavat o CHj CHj CHj H3C-C—°v / \ H3C-O- JC OH OH L CHj 1 OH OH ,'!f^V^CH3 (IA) O-1-CO OH \_/ CHj R2
0 CHj CHj CHj HjC-C—O yk yk HjC-O. JC OH OH L c”3 1 OH O V^CHj (IB) o-1-co o \_/ \==/ CHj R2
0 CHj CHj CHj - KjC-C—O yk yk ykv : : HjC-O. JL OH OH L • ; γ CHj ·” \ 0H 0“ V^CHj ,-, (IA·) h3c.VvAnJ-N/nh / \ ΛΛ • o' n n — ch2—p y : : : o-1-co oh v_y w CHj O CHj CHj CHj *.* ' HjC-C-O yk yk yY h,mk oh oh L CHj l) [ OH O V^CHj λ (IB·) «3cyyy™ / \ oV^^-ch2->( O-1 CO o \_/ \=/ CHj 22 8 5 486 joissa , R2 ja R4 tarkoittavat C( 1-4)-alkyyliä, tunnettu siitä, että a) rifamysiini-S-yhdiste, jonka kaava on O CHj CHj CHj HjC-C-O yk yt HiC-CK JC OH OH c"3 1 ^ ?“ H (n·) r#x O-j-CO O CHj jossa R0 tarkoittaa vetyä tai halogeenia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on hn^ j1—chj—/ j— 14 (m) tai r2 r\ m W N-/ « 1 · * · • 0 1 : V b) 3-piperatsin-l-yyli-rifamysiini S tai vastaavasti 3-pi- *.i.: peratsin-l-yyli-rifamysiini SV saatetaan reagoimaan yhdis- teen kanssa, jonka kaava on m • · » ’2 joissa X tarkoittaa vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen ha- *·]: ' pon tähdettä, kuten halogeenia, ja haluttaessa pelkiste- tään saatava kaavan IB tai IB1 mukainen yhdiste pelkistys- 2 .1 . aineella, kuten askorbiinihapolla, kaavan IA tai vast. IA' • · 23 8 5 486 mukaiseksi yhdisteeksi, tai saatava kaavaa IA tai IA' mukainen yhdiste haluttaessa hapetetaan hapetusaineella, kuten mangaanidioksidilla tai sitruunahapolla, kaavan IB tai vast. IB' mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-[4-(2,6-dimetyyli-4-tert-butyyli-bentsyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiini SV.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan 3-[4-(2,4,6-trimetyyli-bents-yyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiini sv.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-[4-(l-naftyylimetyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysiini SV.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola. » m 0 • - * . ·> k * m * * · • o * • · · » * · • · · « · · 0 Λ * • · 24 8 5 4 8 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH8500155 | 1985-10-18 | ||
| PCT/CH1985/000155 WO1987002361A1 (en) | 1985-10-18 | 1985-10-18 | Substituted 4-benzyl-piperazinyl compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872636A FI872636A (fi) | 1987-06-12 |
| FI872636A0 FI872636A0 (fi) | 1987-06-12 |
| FI85486B FI85486B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85486C true FI85486C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=4542209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872636A FI85486C (fi) | 1985-10-18 | 1987-06-12 | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 3-piperazin-4-yl-rifamycin-s- och -sv-derivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4918066A (fi) |
| EP (1) | EP0244398B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63501712A (fi) |
| KR (1) | KR870700626A (fi) |
| AT (1) | ATE47857T1 (fi) |
| DE (1) | DE3574142D1 (fi) |
| DK (1) | DK162646C (fi) |
| FI (1) | FI85486C (fi) |
| HU (1) | HUT47586A (fi) |
| MC (1) | MC1819A1 (fi) |
| MW (1) | MW3687A1 (fi) |
| NO (1) | NO169073C (fi) |
| WO (1) | WO1987002361A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876258A (en) * | 1987-08-13 | 1989-10-24 | Ciba-Geigy Corporation | Biphenylyl compounds |
| HU201555B (en) * | 1987-09-25 | 1990-11-28 | Ciba Geigy Ag | Process for producing diacyl derivatives of rifamycins substituted with 4-(trialkylbenzyl)-piperazinyl group and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPH02501301A (ja) * | 1987-09-25 | 1990-05-10 | チバ‐ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | ４‐（トリアルキルベンジル）‐ピペラジニル化合物のジアシル誘導体 |
| KR890701592A (ko) * | 1987-10-27 | 1989-12-21 | 베르너 발데그 | 치환된 아자사이클로 헥실-유도체 |
| GB8725118D0 (en) * | 1987-10-27 | 1987-12-02 | Ciba Geigy Ag | Rifamycin derivatives |
| AU624088B2 (en) * | 1987-10-27 | 1992-06-04 | Ciba-Geigy Ag | Substituted azacyclohexyl derivatives |
| IL90695A0 (en) * | 1988-06-30 | 1990-01-18 | Ciba Geigy Ag | Substituted azacyclohexyl derivatives |
| US5180718A (en) * | 1989-03-02 | 1993-01-19 | Ciba-Geigy Corporation | Acyl derivatives of oxazolorifamycins |
| HU204835B (en) * | 1989-04-26 | 1992-02-28 | Ciba Geigy Ag | New process for producing rifamycin compounds |
| EP0475895A1 (en) * | 1990-08-31 | 1992-03-18 | Ciba-Geigy Ag | Acyl derivatives of rifamycins and their use as medicaments |
| EP0475896A1 (en) * | 1990-08-31 | 1992-03-18 | Ciba-Geigy Ag | Polycyclic compounds |
| US6391547B1 (en) * | 1997-09-09 | 2002-05-21 | Center For The Application Of Molecular Biology To International Agriculture | Microbial β-glucuronidase genes, gene products and uses thereof |
| US7087420B1 (en) | 1997-07-17 | 2006-08-08 | Cambia | Microbial β-glucuronidase genes, gene products and uses thereof |
| BG64021B1 (bg) | 1998-11-04 | 2003-10-31 | КОНСТАНТИНОВА Румяна | Натриева сол на 3-(4-цинамил-1-пиперазинил)-иминометил рифамицин и метод за получаването й |
| PL2882435T3 (pl) | 2012-08-13 | 2021-10-04 | Adipharm Ead | Preparaty farmaceutyczne zawierające 3-(4-cynamylo-L-piperazynylo)-aminopochodne 3-formyloryfamycyny S |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (fi) * | 1964-07-31 | |||
| US4005077A (en) * | 1965-08-24 | 1977-01-25 | Ciba-Geigy Corporation | Antibiotically active compounds |
| IT1046627B (it) * | 1970-06-01 | 1980-07-31 | Lepetit Spa | Composizioni antivirali contenenti derivati della rifaumicina sv |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| GB1486118A (en) * | 1975-03-05 | 1977-09-21 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| GR64108B (en) * | 1977-04-15 | 1980-01-24 | Dso Pharmachim | Method for the preparation of azomethine-derivatives of rifamycin s.v |
| US4551450A (en) * | 1984-08-27 | 1985-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Rifamycin hydrazones, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US4681938A (en) * | 1984-08-27 | 1987-07-21 | Ciba-Geigy Corporation | Novel polycyclic hydrazones of rifamycins, their manufacture, and their pharmaceutical compositions for treating tuberculosis |
-
1985
- 1985-10-18 AT AT85904956T patent/ATE47857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 EP EP85904956A patent/EP0244398B1/de not_active Expired
- 1985-10-18 WO PCT/CH1985/000155 patent/WO1987002361A1/de active IP Right Grant
- 1985-10-18 MC MC85CH8500155D patent/MC1819A1/xx unknown
- 1985-10-18 JP JP60504393A patent/JPS63501712A/ja active Granted
- 1985-10-18 DE DE8585904956T patent/DE3574142D1/de not_active Expired
- 1985-10-18 HU HU8653A patent/HUT47586A/hu unknown
-
1987
- 1987-05-29 MW MW36/87A patent/MW3687A1/xx unknown
- 1987-06-09 NO NO87872409A patent/NO169073C/no unknown
- 1987-06-12 FI FI872636A patent/FI85486C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-16 KR KR870700513A patent/KR870700626A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-06-17 DK DK307587A patent/DK162646C/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-11 US US07/296,903 patent/US4918066A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63501712A (ja) | 1988-07-14 |
| FI872636A (fi) | 1987-06-12 |
| NO169073C (no) | 1992-05-06 |
| DK162646B (da) | 1991-11-25 |
| DE3574142D1 (en) | 1989-12-14 |
| WO1987002361A1 (en) | 1987-04-23 |
| NO872409L (no) | 1987-06-09 |
| JPH0236597B2 (fi) | 1990-08-17 |
| DK162646C (da) | 1992-04-13 |
| NO872409D0 (no) | 1987-06-09 |
| FI85486B (fi) | 1992-01-15 |
| FI872636A0 (fi) | 1987-06-12 |
| DK307587A (da) | 1987-06-17 |
| MC1819A1 (fr) | 1988-03-18 |
| NO169073B (no) | 1992-01-27 |
| DK307587D0 (da) | 1987-06-17 |
| MW3687A1 (en) | 1988-09-14 |
| KR870700626A (ko) | 1987-12-30 |
| HUT47586A (en) | 1989-03-28 |
| ATE47857T1 (de) | 1989-11-15 |
| EP0244398B1 (de) | 1989-11-08 |
| US4918066A (en) | 1990-04-17 |
| EP0244398A1 (de) | 1987-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85486C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 3-piperazin-4-yl-rifamycin-s- och -sv-derivat. | |
| Aggarwal et al. | Synthesis and biological evaluation of prodrugs of zidovudine | |
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| DK156717B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater | |
| CN105777464B (zh) | 异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| EA017806B1 (ru) | Антимикробные соединения, их синтез и применение для лечения инфекций у млекопитающих | |
| FI101070B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,4-alkoksialkyyliaminokarbonyyl i-substituoitujen pyridiini-N-oksidien valmistamiseksi | |
| HU210822A9 (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| US11155542B2 (en) | Antimicrobial compounds, their use for the treatment of mammalian infections and a new metabolic mechanism | |
| WO2012129564A2 (en) | Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs | |
| Rollema et al. | In vivo intracerebral microdialysis studies in rats of MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium) analogs and related charged species | |
| US4965261A (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative and antibacterial agent containing the same | |
| JPH04112877A (ja) | 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法 | |
| US5919796A (en) | Hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing the same | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| FI62095C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
| Desai et al. | Synthesis of a novel series of imines containing nitrogen heterocycles as promising antibacterial and antifungal agents | |
| WO1999048461A2 (en) | Substituted aromatic compounds for treatment of antibiotic resistant infections | |
| JP2862912B2 (ja) | ５’―（４―プロピルまたは４―イソプロピルピペラジニル）ベンゾキサジノリファマイシン誘導体 | |
| FI85140C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat. | |
| EP0049683A2 (de) | Imidazo-Rifamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| FI60204C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner | |
| JPS6012358B2 (ja) | 新規抗生活性化合物の製法 | |
| BG64021B1 (bg) | Натриева сол на 3-(4-цинамил-1-пиперазинил)-иминометил рифамицин и метод за получаването й |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |