PT98108B - Processo para a preparacao de n-oxidos de piridina 2,4- e 2,5-dissubstituidos, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de n-oxidos de piridina 2,4- e 2,5-dissubstituidos, e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT98108B PT98108B PT98108A PT9810891A PT98108B PT 98108 B PT98108 B PT 98108B PT 98108 A PT98108 A PT 98108A PT 9810891 A PT9810891 A PT 9810891A PT 98108 B PT98108 B PT 98108B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- radicals
- substituted
- different
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
PBSCRXgiO
Os compostos que inibem as enzimas prolino- e lisinohidroxilase, provocam uma inibição muito selectiva da biossíntese de colagénio pela influencia nas reacçoes de hidroxilação específicas do colagénio. No decorrer das mesmas e hidroxilada a prolina ou a lisina, ligadas ã proteína, pelos enzimas prolino- ou lisinohidroxilase respectivamente* Quando esta reacção ê impedida por inibidores forma-se uma molécula de colagénio sub-hidroxilada, não funcioanl, que somente pode ser libertada pelas células para o espaço extracelular em quantidades reduzidas. 0 colagénio sub-hidroxilado, além disso, não pode ser introduzido na matriz de colagénio e ê facilmente decomposto proteoliticamente. Como consequência destes efeitos dilinui no todo a quantidade do colagénio libertado extracelularmen
Os inibidores de prolilhidroxilase são, portanto, substancias adequadas para a terapia de doenças, nas quais depósitos de colagénio contribuem decisivamente para o quadro patológico. Pertencem a este, entre outros, fibroses do pulmão, do fígado e da pele (escleroderma) assim como a aterosclerose.
S conhecido que a inibição da prolinohidroxila se, através de inibidores conhecidos, tais como alfa, alfa*-dipirina, conduz a um retardamento da biossíntese Clq de macrôfagos (W. Muller et al,, PEBS Lett. 90 (1978), 218? Immunbiology 155 (1978), 47). Desta maneira nao ocorre a via clássica da activação complementar. Os inibidores da prolinohidroxilase, portanto agem como supressivos da imunidade, por exemplo em caso de doenças imunolôgicas complexas,
Ê conhecido que o enzima prolinohidroxilase ê efectivamente inibido por ácidos piridino 2,4- e 2,5-diçarboxílicos (K, Majamaa et al,, Eur. J. Biochem* 138 (1984) 239-245). Estes compostos, no entanto, somente são eficazes como substâncias inibidoras na cultura de células, em concentrações muito elevadas (Tschank, G, et al·, Biochem. «J. 238 (1987) 625-633)·
Na Especificação DE-A 34 32 094 são descritos diêsteres de ácidos piridinò-2,4- e -2,5-dicarboxílicos, com 1-6 átomos de carbono na parte alquíliea do éster, como medicamentos para a inibição das prolinas- e lisinohidroxilase.
Estes diêsteres de alquilo inferiores apresentam, porém, a desvantagem de serem dissociados no organismo, de maneira excessivamente rápida aos ácidos e não chegam em concen tração sufícientemente elevada ao seu local de acção na cálula e, desta forma, não são muito adequados para uma eventual administração como medicamento.
As especificações DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 e DE-A 37 03 963 descrevem, de forma generalizada, éster/
/amidas mistas, diésteres de alquilos superiores e diamidas dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílico, que inibem eficazmen te em animais de laboratório a biossíntese do colagénio. Desta maneira, é descrita na Especificarão DE-A 37 03 959, entre outras, a síntese da N,N*-bis(2-metoxietil)-diamida do ácido piridino-2,4-dicarboxílico e da N,N’-bis(3-isopropoxipropil)-diamida do ácido piridino-2,4-dicarboxílico.
Nos pedidos alemães de patente P 38 26 471.4 e P 38 28 140.6 ê proposto um processo aperfeiçoado para a obtenção da N,N*-bis(2-metoxietíl)-diamiâa do ãcido piridino-2,4-dicarboxílico.
O pedido alemão de patente P 39 24 093.2 sugere novas Ν,N*-bis(alcoxialquil)-diamidas do ãcido piridino-2,4-dicarboxxlico·
O pedido alemão de patente P 40 01 002,3 descreve a utilização de di(nitroxialquil)amidas de ãcido piridino-2,4 e -2,5-dicarboxílico para a obtenção de medicamentos ini bidores da prolino- e linisohidroxilase,
Tanto as diamidas de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílico (Hirakata et al., J. pharm. Soc. Japan 77 (1957), 219 e Hãring et al., Helv. 37 (1954) 147, 153) como tam bém as dihidrazidas de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílico (Itai et al., Bl. nation, hyg. Labor. Toquio, 74 (1956) 115, 117 e Shinohara et al., Chem. High Molymers «Japan, 15 (1958) 839) jã são conhecidas como medicamentos para a tuberculose.
Na especificação JP 53/28175 (78/28175) são descritas N,N*-bis(2-nitrooxietil)-diamidas dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos como substâncias com efeito vasodilatador.
Verificou-se, agora, surpreendentemente, que os N-õxidos de piridina-2,4- e 2,5-substituidos, da fórmula geral I abaixo citada, assim como os seus sais fisiologicamente
- 3 íMíW
aceitáveis, inibem eficazmente, em animais de laboratório, a li sinohidroxilase e prolinobidroxilase.
A invenção refere-se portanto a H-õxidos piridina 2,4- e 2,5-substituidos, da fórmula geral I de
(I) na qual
3
R representa -C(O)-X-R , onde
3»
X representa O ou -N{R ) e
R representa hidrogénio, C^-C .^alquilo, C2-C^2“alcenilo, C2 -C^2-alcinilo, C^-C^-cicloalquilo não condensado ou condensado com um anel benzeno, arilo ou heteroarilo, estando es3 tes radicais citados para R ou insubstituidos ou substitui- 4 dos por um ou vários radicais R , iguais ou diferentes, onde 4
R representa haiogénio, hidroxi, ciano, nitro, nitroxí, amí no, carboxilo, C^-C^-alcoxi, C^-C^-alcoxicarbonilo, C^-C^-al quil- ou dialquilamino, indolilo ou fenilo, estando os radicais indolilo e fenilo ou insubstituidos ou estando substituídos 1, 2 ou 3 vezes por haiogénio, nitro, C^-C^-alquilo ou C^-C^-alcoxi, em que, no caso de uma substituição múltipla, os radicais são iguais ou diferentes, ou
S R
R representa um radical -N(R)(R), desde que X represente -N(R)3’, onde
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio,
C--C.-alquilo, C.-C.-alquilcarbonilo ou fenilo, e □ 1 X X <5 33’
R possui o significado de R , sendo os radicais R e R iguais ou diferentes, ou
R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um radical da fórmula II /~\
A tCH2<
(II)
na qual e 1 ate 3, e representa O, S, CH2 ou -N(R ) , onde representa hidrogénio, fenilo, C^-C^-alquilo, C2-Cg-alcenilo, estando estes radicais citados ou insubstituidos ou sub stituidos por fenilo, que por sua vez estã instibstituido ou estã substituído uma ou varias vezes por um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre: halogénio, nitro, ciano, carboxi, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi e tri fluormetilo, ou
-N(R8K, onde 8 z *
R representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo ou
COOR8 ou
-CON(r9)„ ou CONHR7, onde o * 8 9
R possui o significado de R ou onde (R)% representa uma cadeia de C^-Cg-alquileno, onde nenhum grupo CH2 foi permutado por 0, S ou N-R8, ou onde um grupo CH2 que não fica em posição directamente adjacente ao ãtomo de azoto, foi permu o — tado por 0, S ou N-R , ou onde
R representa Cj-C^-alcoxicarbonilo ou C^-C?-cicloalquilo, e onde
1 12 R possui o significado de R , sendo os radicais R e R iguais ou diferentes, ou R2 encontra-se apenas na posição 4, e na posição 5 encontra. 3 4
-se um dos radicais R e R , assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, sendo excluidos os compostos da fórmula geral I nos quais R e R são iguais ou diferentes e representam carboxilo, os seus ésteres metílicos ou etílicos, assim como as suas dietilamidas.
Alem disso, a invenção refere-se à utilização de compostos da fórmula geral I, assim como dos seus sais fisio logicamente aceitáveis, para a preparação de uma composição far macéutica inibidora de prolino- e lisinohidroxilase.
Finalmente, a invenção refere-se aos compostos da fórmula geral I para a sua utilização como medicamentos.
A invenção refere-se especialmente aos compostos de fórmula X para a sua utilização como substâncias fibrossupressoras e imunossupressoras, assim como para a inibição da prolina e lisinohidroxilase e para influenciar o metabolismo do colagénio e de substâncias semelhantes a colagénio ou a biossxn tese de Clq.
Todos os radicais alquilo citados, com mais do que 2 átomos de carbono, podem ter cadeias lineares ou também serem ramificados·
Além disso, a invenção refere-se a um processo para a obtenção de compostos da fórmula geral I.
A obtenção dos compostos de acordo com a inven ção ê conseguida, da maneira mais fácil, adicionando agentes de oxidação como, por exemplo, peróxído de hidrogénio ou perãcidos, como ãcido peracético, ãcido perfluoracêtico, acido perbenzoico ou ãcido metacloroperbenzoico, em dissolventes como hidrocar bonetos clorados como, por exmeplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tricloroetileno, tetracloroetileno, benzeno ou tolueno, aos compostos de piridina a serem oxidados, que podem igualmente estar dissolvidos nos dissolventes acima citados, agitando-se a temperaturas compreendidas entre -30 e +40°C, de preferên cia entre 0 e 25°G, durante um período de tempo compreendido en tre 30 minutos e 3 dias. O termo da reacção pode ser determinado por exemplo, por meio de cromatografia de camada fina. Os compostos de acordo com a invenção podem ser, de preferência, obtidos usando o derivado de piridina e o agente de oxidação em quantidades equimolares ou com um excesso de oxidante que pode ascender atê cerca de 5 vezes.
Eventualmente também pode ser eliminado um excesso de perácido, introduzindo, por exemplo, amoníaco em forma de gãs na solução reactiva e separando o precipitado que se for ma, da solução reactiva por meio de filtração.
O processamento dos produtos pode ser realxza- 6 -
do, eventualmente, por exemplo, por extraeção ou por cromatogra fia, por exemplo através de gel de sílica. 0 produto isolado po de ser recristalizado.
Uma metodologia generalizada deste processo de oxidação também está descrita, por exemplo, em E. Lingsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscíence Publishers, Nova Ior que, 1961, Parte 2, 93.
A oxidação com peróxido de hidrogénio é descri ta, por exemplo, em E. Ochiai, J. Org, Chem. 18, 534 (1954).
A obtenção dos diferentes derivados de piridina necessários para a oxidação referida ê descrita nos pedidos de patente citados como estado da técnica. Devem ser citados os pedidos alemães de patente P 38 26 471.4, 38 28 140.6,
24 093.2, 40 Ol 002.3, assim como as Especificações DE-A 37 03 959, 37 03 962 e 37 03 963.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, possuem valiosas propriedades farmacológicas e apresentam, especialmente, eficácia como inibidores da prolino- e lisinohidroxilase, como fibrossupressores, imunossupressores e anti-ateroscleróticos.
efeito anti-fibrõtico pode ser determinado no modelo da fibrose do fígado induzida por tetracloreto de car bono. Para esta finalidade são tratados ratos com CCl^ (1 ml/ kg) - dissolvido em azeite - duas vezes por semana. A substância a ser ensaiada ê administrada diariamente, eventualmente atê duas vezes por dia, por via oral ou intraperitoneal - dissolvida num dissolvente aceitável adequado. A extensão da fibro se do fígado é determinada demaneira histológica e a fracção de colagênio no fígado é analisada por meio de determinação de hidroxiprolina - como ê descrito em Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 e seguintes (1967). A actividade da fibrogénese pode ser determinada por meio de determinação radioimunológica
de fragmentos de colagênio e de péptidos procolagéneos no soro. Neste exemplo, os compostos de acordo com a invenção são eficazes em concentrações de i - 1ÔÕ mg/kg.
A actividade da fibrogénese pode ser determinada por meio de determinação radioiraunológica do propêptido N-terminal do colagêneo tipo-III, ou do domínio de recticulação transversal N- ou C-terminal do colagênio tipo-IV (7s-colagénio ou colagênio-NC^ tipo-IV no soro*
Para esta finalidade foram medidas as concentrações de hidroxiprolina de péptido procolagénio-III, de 7s-co lagênio e de eolagênio-NC^ tipo-IV no fígado de
a) ratos não tratados {controle)
b) ratos aos quais foi administrado tetracloreto de carbono (controle de CC14)
c) ratos aos quais foi inicialmente administrado CCl^ e, em se guida, um composto de acordo com a invenção (este método de teste ê descrito por Bouiller, C«, experimental toxie of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vql. 2, páginas 335-476, Nova Iorque, Academic Press, 1964).
Um outro exemplo para a avaliação do efeito an tibiõtico é o da fibrose do pulmão induzida por bleomicina, como é descrito por Kelley et al. (J. Lab. Clin. Med. 96, 954 (1980)). Para a avaliação do efeito dos compostos de acordo oom a invenção no tecido de granulação pode ser usado com a invenção no tecido de granulação pode ser usado o exemplo do granulo ma de chumaço de algodão, como ê descrito por Meier et al., Experimentia 6, 469 (1950)). A invenção ê elucidada mais pqrmenorizadamente adiante por meio dos exemplos.
Os compostos da fórmula I podem ser usados como medicamentos na forma de composições farmacêuticas, qué os contêm eventualmente em σοηjunto com veículos farmacêuticos aceitáveis. Os compostos podem ser usados como medicamentos,por
eexemplo, na forma de preparados farmacêuticos que contêm os com postos em mistura com um veículo farmacêutico, orgânico ou inorgânico, adequado para a aplicação enteral, percutânea ou parenteral, tal como, por exemplo ãgua, goma arábica, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquílenoglicois, vaselina e outros.
Para esta finalidade, eles podem ser aplicados oralmente em doses de 0,1 - 25 mg/kg/dia, de preferência 1-5 mg/kg/dia, ou parenteralmente em doses de 0,01 - 5 mg/kg/dia, de preferência 0,01 - 1,5 mg/kg/dia, especialmente 0,5 - 1,0 mg/kg/dia. A dosagem também pode ser aumentada em casos graves. Em muitos casos, porém, bastam também doses menores. Estes dados referem-se a um adulto com um peso de cerca de 75 kg.
A invenção refere-se ainda ao uso dos compostos de acordo com a invenção na obtenção de medicamentos, usados no tratamento e profilaxia dos distúrbios metabólicos acima citados.
Outro objecto da invenção são medicamentos que contêm um ou vãrios compostos da fórmula 1, de acordo com a invenção, e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os medicamentos são obtidos por processos em si conhecidos, familiares ao técnico. Como medicamentos os compostos de acordo com a invenção farmacologicamente eficazes (= substancia activa) são usados quer como tais quer, de preferência, em combinação com substâncias auxiliares ou veículos far macêuticos adequados na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, ascendendo o teor de substância activa a um valor atê cerca 95%, vantajosa mente, entre 10 e 75%.
As substâncias auxiliares ou veículos adequados para a formulação medicamentosa são, por exemplo, dissolven • tes, formadores de gel, bases para supositórios, substancias au •
. xiliares de comprimidos e outros suportes de substâncias acti- 9 -
vas, e também antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, desespuraadores, substâncias que corrigem o sabor, conservantes, promotores de dissolução ou corantes.
Às substâncias activas podem ser administradas por via oral, parenteral ou rectal.
As substâncias activas são misturadas com as substâncias aditivas adequadas, tais como veículos, estabilizadores ou dissolventes inertes,e são transformadas por processos usuais nas formas de administração adequadas, como comprimidos, drageias, cápsulas de encaixe, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas ou oleosas.
Como veículos inertes são adequados, por exemplo, goma arábica, magnêsia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose ou amidos, especialmente amido de mi lho. Neste caso, a preparação pode ser realizada tanto como gra nulado seco, como também como granulado húmido. Como veículos ou dissolventes oleosos são adequados, por exemplo, óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos são transformados em solução, suspensão ou emulsão, se desejado, com as substâncias adequadas para esta fi nalidade, como promotores de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares. Como dissolventes são adequados, por exemplo, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propa nol, glicerina, além também de soluções de açúcar, como soluções de glicose ou manitol, ou também uma mistura dos diversos dissolventes citados.
A seguir, a invenção ê elucidade mais pormenorizadamente por meio de exemplos.
Processo Geral para a Obtenção dos Compostos
Incorpora-se previamente 1 equivalente do derivado de piridina (obtenção, vide descrição) em cloreto de metileno num recipiente e adiciona-se, â temperatura ambiente, go ta a gota, 1 equivalente de ãcido metacioroperbenzoico (MCPBA), dissolvido em cloreto de metileno» Agita-se ã temperatura ambiente. Após o termo da reacção insufla-se amoníaco gasoso na solução, sob refrigeração com gelo, durante tempo suficiente até não se formar mais precipitado. Separa-se o precipitado por meio de filtração, seca-se o filtrado com sulfato de magnésio e concentra-se.
Recristaliza-se o produto bruto ou purifica-se por meio de cromatografia de camada fina.
Os compostos citados nos exemplos seguintes são obtidos de acordo com este processo geral.
Exemplo 1
N-õxido de di-N,N’-(2-roetoxietil)amida de ãcido piridino-2,4-dicarboxílico.
A partir de 1 g, de N,N*-(2-metoxietil)amida de ãcido piridino-2,4-dicarboxílico e 0,62 g de MCPBA,
Rendimentos 620 mg (Crom,: acetato de etilo/metanol 5/1)
Ponto de fusão: 102°C.
Exemplo 2
N-óxido de di-N,N’-(3-metoxipropil)amida de ãcido piridino-2,4-dicarboxílico.
A partir de 1 g de N,N‘-(3-metoxipropil)amida de ãcido piridino-2,4-dicarboxí lico e 1,2 g de MCPBA.
Rendimento: 0,58 g (reeristalização: etanol)
Ponto de fusão: 90°C.
- 11 Exremplo 3
N-ôxido de diamida de ácido piridino-2,4-dicarboxxlico
A partir de 1 g de diamida de ácido piridino-2t4-dicarboxilico e 1,2 g de MCPBA.
Rendimento: o,8 g (reoristalização: etanol)
Ponto de fusão: 260°C.
Exemplo 4
N-óxido de di-N,N’-(2-dimetoxietil)amida de ácido piridino-2,4-dxcarboxxlxco·
A .partir de 1 g de N,N’-(2-dimetoxietil) amida de ãcido piridino-2,4-dicarboxxlico e 1,1 g de MCPBA. Rendimento: 0,5 g (Crom.: acetato de etilo/metanol 5/1).
Ponto de fusão: 86°C.
Exemplo 5
N-ôxido de di-N,N’-(3-etoxipropii)amida de ácido piridino-2,4-dicarboxxlico.
A partir de di-N,N’-(3-etoxipropxl)amida de ãcido piridino-2,4-dicarboxxlico e 1,5 g de MCPBA.
Rendimento: 0,34 g (Crom.: acetato de etilo/metanol 5/1).
Ponto de fusão: 81°C.
Exemplo 6
N-ôxido de di-N,N,-(2-metoxietil)amida de ácido piridino-2,5-dicarboxxlico.
A partir de 1 g de di-N,N’-(2-metoxietil)amida de ãcido piridxno-2,4-dicarboxílico e 1,3 g de MCPBA.
Rendimento: 0,4 g (reoristalização: etanol).
Ponto de fusão: 137°C.
- 12 Exemplo 7
N-õxido de éster di-(2-metoxietxlico) de ácido piridino-2,4-dicarboxliico.
A partir de 1 g de éster di-(2-metoxietílico) de ácido pirxdino-2,4-dicarboxílico e 1,3 de MCPBA.
Rendimento: 0,2 g (Crom.; acetato de etilo)
Ponto de fusão: óleo.
Exemplo 8
N-õxido de di-N,N’-etilamida de ácido piridino-2,5-dicarboxílico.
A aprtir de 1 g de Ν,Ν'-dietilamida de ácido piridino-2,5-dicarboxílico e 1,8 g de MCPBA.
Rendimento: 0,4 g (recristalização: etanol)
Ponto de fusão: 128°C.
Exemplo 9
N-oxido de di-N,N*-(3-metoxipropil)amida de ácido piridino-2,5 -dicarboxilico.
A partir de 1 g de N,N’-(3-metoxipropil)amida de ácido piridino-2,5-dxcarboxilico e 1,2 g de MCPBA. Rendimento: 0,3 g (recristalização; éter dietílico/metanol) Ponto de fusão: 123°C.
Exemplo 1Q
N-óxido de 2,4-di-[(morfolino-l-xl)-carbonil]-piridina
A partir de 1 g de 2,4-di-[(morfolino-l-il)-carbonil]-piridina e 1,2 g de MCPBA.
Rendimento: 0,5 g (Crom.: acetato de etilo/metanol 5/1)
Ponto de fusão: Õleo·
Exemplo 11
N-õxido de di-N,N’-(4-hidroxibutil)-amida de acido piridino-2,4-dicarboxílico.
A partir de 1 g de di-N,N’-(4-hidroxibutil)-amida de ácido piridino-2,4-dicarboxílico e 0,8 g de MCPBA. Rendimento: 0,82 g (etanol)
Ponto de fusão: 88°C.
Exemplo 12
N-õxido de di-ciclohexil-amida de ácido piridino-2,4-dicarboxí lico.
A partir de 1 g de di-ciclohexil-amida de ãci do piridino-2,4-dicarboxílico e 0,75 g de MCPBA.
Rendimento: 0,59 g (etanol)
Ponto de fusão: 153°C.
Exemplo 13
N-õxido de di-(3-clorobenzil)-amida de ácido piridino-2,4-dicarboxílico.
A partir de di-(3**clorobenzil) -amida de ácido piridino-2,4-dicarboxílico e 0,65 g de MCPBA.
Rendimento: 0,76 g (tolueno)
Ponto de fusão: 112°C.
Exemplo 14
N-õxido de di-{4-metilbenzíl)-amida de ácido piridino-2,4-dicarboxílico.
A partir de 1 g de di-(4-metilbenzil)-amida de ácido piridino-2,4-dicarboxílico e 1,2 g de mCPBA.
Rendimento: 0,72 g (tolueno)
Ponto de fusão: 153°C.
- 14 Exemplo 15
N-óxido de éster di-(4-clorobutílico) de acido piridino-2, 4-dicarboxílico
A partir de 1 g de éster di-(4-clorobutílico) de ãcido piridino-2,4-dicarboxílico e 0,75 g de MCPBA. Rendimento: 0,83 g (etanol)
Ponto de fusão: 98°C.
Exemplo 16
N-óxido de éster di-clorohexílico de ácido piridino-2,4-dicarboxílico.
A partir de 1 g de éster di-clorohexílico de ãcido piridino-2,4-dicarboxí lico e 0,75 g de MCPBA.
Rendimento: 0,87 g
Cleo, SM = 348 (Μ + H) Massa molar 347.
Exemplo 17
N-óxido de éster di-(metoxicarbonilmetílico) de ãcido piridino -2,4-dicarboxílico
A partir de 1 g de éster di-(metoxicarbonilme tílico) de ãcido piridino-2,4-dicarboxílico e 1,1 g de MCPBA. Rendimento: 0,81 g õleo, SM == 328 (Μ + H) Massa molar 327.
Exemplo 18
Eficácia Farmacológica
A fim de demonstrar a inibição eficiente da prolinohidroxilase e da lisinohidroxilase pelos compostos de acordo com a invenção, são medidas as concentrações de bilirru bina, de ácidos bílicos e de gama-GT no soro de
a) ratos não tratados (controle),
b) ratos tratados com CCl^,
c) ratos aos quais havia sido administrado, primeiro, CCl^ &, em seguida um composto de acordo com a invenção (o método ê descrito por Rouiller, C,r Experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C, Rouiller, Volume 2, páginas 335-476, Nova Iorque, Academic Press 1964).
Os resultados estão resumidos na tabela 1.
Tabela 1
Efeito de Inibidores de Prolilhidroxilase sobre Fibrose do Fíga do Induzida por CCl^ em Ratos
Tratamento | Dosea mg/kg | N | Bilirrubina | Ácidos bílicos | Gama-GT U/L |
Controle | - | 5 | 1,76 - 0,27 | 26 - 6,8 | 2 ί 0 |
ccl4 | - | 22 | 4,98 - 1,06 | 81 - 8,7 | 5,3 - 1,04 |
Exemplo 1 | 20 | 12 | 6,30 - 5,4 | 97 - 76 | 4,3 - 3,1 |
(0) | (0) | (27) | |||
Exemplo 2 | 20 | 11 | 2,90 - 0,94* | 71 - 42 | 3,3 - 2,2* |
(65) | (18) | (59) | |||
Os | resultados são va | lores médios | - desvio pa· | ||
drão, | |||||
* p 0,05 em | relação | ao | tratamento de | cci4. |
Os valores entre parênteses representam o melhoramento percentual em relação a um tratamento exclusivaraente com CCl^.
a: dose total oral diária.
Claims (2)
1 12 possui o significado de R , sendo os radicais R e R iguais ou diferentes, ou
R2 apresenta-se apenas na posição 4, e na posição 5 encontra-se um dos radicais R3 ou R4, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, estando
- 12excluxdos os compostos da formula geral I nos quais R e R sao iguais ou diferentes e representam carboxilo, os seus ésteres metilicos ou etílicos, assim como as suas dietilaminas, caracte rizado por
a) se fazer reagir um composto de formula III (III) na qual Y representa halogéneo ou alcoxi, com um composto da fórmula IV
H-X-R3 (IV) na qual X e R possuem os significados citados acima ou
d) se fazer reagir um composto da fórmula V na qual Y representa halogéneo, hidroxi ou alcoxi, com um composto da fórmula VI
H-X-R3 (VI) na qual X e R possuem os significados citados acima, por 3 se introduzir, eventualmente, na cadeia lateral R mais um substituinte e por se converter em seguida, o composto assim obtido no N-Óxido, e por se transformar eventualmente, em seguida, o composto assim obtido num sal fisiologicamen te aceitável.
- 2â
Processo de acordo com a reivindicação 1, ca19 - racterizado por se obterem N-óxidos de piridina 2,4- e 2,5-subs tituidos da fórmula I r:
R (I) na qual
R
X
R:
R” representa -C(O)-X-R , onde
3’ representa 0 ou ) e representa hidrogénio, C^-Cg-alquilo, C2-Cg-alcenilo,
C2-Cg-alcinilo, C^-C?-cicloalquilo, arilo, ou heteroarilo, estando estes radicais citados para R3 ou não 4 substituídos, ou substituidos por ura ou dois radicais R , iguais ou diferentes, em que representa halogéneo, hidroxi, ciano, amino, carboxilo,
C^-C^-alcoxi, C-j-C^-alcoxicarbonilo, C^-C^-alquil- ou
-dialquilamino, ou fenilo, em que o radical fenilo estã in substituido ou está substituido uma vez por halogéneo,
C--C9-alquilo ou C--CL-alcoxi, e i « A 3 3 3» possui o significado de R , sendo os radicais R e R 3 3 ’ iguais ou diferentes, ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um radical da fórmula II /V
Ν A <CK2>n
CU) na qual n ê 1 atê 3, e
A representa O, CIL· ou -N(R )-, onde 7 . ~
R representa hidrogénio, fenilo, C^-Cg-alquilo, estando estes radicais citados ou nao substituidos ou substituidos por fenilo que, por sua vez, não está substituido ou estã substituido por um ou vãrios substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos de : halogéneo, nitro, ciano, carboxi, hidroxi, metilo, etilo, metoxi. etoxi e trifluormetilo, — 20 —
R representa Cj-C^-alcoxicarbonilo ou Cg-C?-cicloalquilo, e em que
2 1 12 R possui o significado de R , sendo os radicais R e R iguais ou diferentes ou
R apresenta-se apenas na posição 4, e na posição 5 encontra-se um dos radicais R3 ou R4, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, estando _ 12 excluídos os compostos da formula geral I nos quais R e R sao iguais ou diferentes e representam carboxilo, os seus ésteres metilicos ou etílicos, assim como as suas dietilamidas.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem H-óxidos de piridina 2,4* e 2,5-subs tituidos da fórmula I
R- ,1 (I) na qual
R
X
R~ representa -C(O)~X-R, onde 31 representa O ou -N(R ), e representa hidrogénio, C^-Cg-alquilo, C^-cicloalquilo, feni lo ou piridilo, estando estes radicais citados para R3 ou nao substituídos, ou substituídos por um ou dois radicais 4 .
R iguais, em que representa hidroxi, amino, carboxilo, C^-C^-alcoxi, C^-C^-alcoxicarbonilo ou fenilo, estando o radical fenilo insubs tituido ou estando monossubstituído por metilo ou metoxi, e
3 3 3 3*
R possui o significado de R , sendo os radicais R e R iguais ou diferentes, ou
R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um radical da fórmula XI eHSs·
A (CHí’n (II) na qual n é 2, e
A representa 0 ou GS„, e em que
2 Z1 12 R possui o significado de R, sendo os radicais Re R iguais ou diferentes, ou
R2 apresenta-se apenas na posição 4, e na posição 5 encontra-se um dos radicais R3 ou R4, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, estando 1 2 ~ excluidos os compostos da formula geral I nos quais R e R sao iguais ou diferentes e representam carboxilo, os seus ésteres metxlicos ou etílicos, assim como as suas dietilaraidas.
Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, numa quantidade que permita administrar a um paciente adulto (75 kg) uma dose compreendida entre 0,1 e 25 mg/kg/dia no caso de composições orais, ou entre 0,01 e 5 mg/kg/dia no caso de composições parentéricas, um composto de fórmula I, quando obtido por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com substâncias veiculares farmacêuticas.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4020570A DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT98108A PT98108A (pt) | 1993-06-30 |
PT98108B true PT98108B (pt) | 1998-12-31 |
Family
ID=6409247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT98108A PT98108B (pt) | 1990-06-28 | 1991-06-27 | Processo para a preparacao de n-oxidos de piridina 2,4- e 2,5-dissubstituidos, e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0463592B1 (pt) |
JP (1) | JPH0832687B2 (pt) |
KR (1) | KR920000724A (pt) |
CN (1) | CN1038585C (pt) |
AT (1) | ATE110059T1 (pt) |
AU (1) | AU636990B2 (pt) |
BR (1) | BR9102699A (pt) |
CA (1) | CA2045868A1 (pt) |
CZ (1) | CZ283782B6 (pt) |
DE (2) | DE4020570A1 (pt) |
DK (1) | DK0463592T3 (pt) |
EG (1) | EG19851A (pt) |
ES (1) | ES2061118T3 (pt) |
FI (1) | FI101070B (pt) |
HR (1) | HRP940701B1 (pt) |
HU (1) | HU214627B (pt) |
IE (1) | IE65300B1 (pt) |
IL (1) | IL98629A (pt) |
LT (1) | LT3918B (pt) |
MA (1) | MA22191A1 (pt) |
MX (1) | MX26415A (pt) |
MY (1) | MY107573A (pt) |
NO (1) | NO178026C (pt) |
NZ (1) | NZ238701A (pt) |
PT (1) | PT98108B (pt) |
YU (1) | YU113391A (pt) |
ZA (1) | ZA914958B (pt) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
EP0548883A1 (de) * | 1991-12-24 | 1993-06-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
TW222585B (pt) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19624704A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalkansäureamide |
US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
FR2766187B1 (fr) | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant |
DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
DOP2002000333A (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz |
DOP2002000332A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
DOP2002000328A (es) | 2001-02-14 | 2003-08-30 | Warner Lambert Co | Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz |
US6924276B2 (en) | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
JP4164028B2 (ja) | 2001-10-12 | 2008-10-08 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
US6933298B2 (en) | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
DE10160357A1 (de) * | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5623987B2 (pt) * | 1972-02-04 | 1981-06-03 | ||
JPS6052702B2 (ja) | 1976-08-27 | 1985-11-20 | 中外製薬株式会社 | ピリジン誘導体およびその製造方法 |
JPS57109792A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and salt thereof |
DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
JP2512924B2 (ja) * | 1987-01-21 | 1996-07-03 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
DE3703962A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
JP2600786B2 (ja) * | 1988-04-12 | 1997-04-16 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
ZA91291B (en) | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
-
1990
- 1990-06-28 DE DE4020570A patent/DE4020570A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-22 DE DE59102547T patent/DE59102547D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-22 EP EP91110343A patent/EP0463592B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 AT AT91110343T patent/ATE110059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-22 DK DK91110343.0T patent/DK0463592T3/da active
- 1991-06-22 ES ES91110343T patent/ES2061118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 EG EG39291A patent/EG19851A/xx active
- 1991-06-26 FI FI913118A patent/FI101070B/fi active IP Right Grant
- 1991-06-26 MY MYPI91001142A patent/MY107573A/en unknown
- 1991-06-26 NZ NZ238701A patent/NZ238701A/en unknown
- 1991-06-26 IL IL9862991A patent/IL98629A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 CZ CS911959A patent/CZ283782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 ZA ZA914958A patent/ZA914958B/xx unknown
- 1991-06-27 JP JP3156562A patent/JPH0832687B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 CN CN91104308A patent/CN1038585C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 CA CA002045868A patent/CA2045868A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-27 BR BR919102699A patent/BR9102699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-27 MX MX2641591A patent/MX26415A/es unknown
- 1991-06-27 YU YU113391A patent/YU113391A/sh unknown
- 1991-06-27 HU HU912158A patent/HU214627B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 MA MA22469A patent/MA22191A1/fr unknown
- 1991-06-27 PT PT98108A patent/PT98108B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 AU AU79356/91A patent/AU636990B2/en not_active Ceased
- 1991-06-27 NO NO912541A patent/NO178026C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 IE IE225391A patent/IE65300B1/en unknown
- 1991-06-28 KR KR1019910010858A patent/KR920000724A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-11-12 LT LTIP1464A patent/LT3918B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-19 HR HRP-1133/91A patent/HRP940701B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT98108B (pt) | Processo para a preparacao de n-oxidos de piridina 2,4- e 2,5-dissubstituidos, e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
EP0661269B1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
PT86736B (pt) | Processo para a preparacao de amidas dos acidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
CZ46393A3 (en) | Amides of sulfonamido- and sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, their pyridine-n-oxides, process of their preparation and their use as medicaments | |
PT673932E (pt) | Esteramidas do acido sulfonamidocarbonilpiridino-2-carboxilicos assim como os seus piridino-n-oxidos processo para sua preparacao e sua utilizacao como medicamento | |
DK168008B1 (da) | Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem | |
HUT59103A (en) | 4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations'production that contain the compound | |
US3039930A (en) | Pyridyl carbamyl lower alkane derivatives: analgesic process | |
PL166307B1 (pl) | Sposób wytwarzania d w wuamidów kwasu N,N' ,-bis-(alkoksyalkilo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego PL PL PL PL PL PL PL PL | |
US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
HUT59101A (en) | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them | |
KR790001367B1 (ko) | 리파마이신 s 및 sv 유도체의 제조방법 | |
CZ282298B6 (cs) | Smíšené diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5 -dikarboxylových, způsob jijich přípravy, jejich použití jakož i léčiva na bázi těchto sloučenin | |
DD258607A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridinderivate und deren pharmazeutisch verwendbarer saeureadditionssalze | |
LV10431B (en) | 2,4- and 2,5-di-substituted pyridine n-oxide, method for producing thereof and use, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof | |
CS238371B2 (cs) | Způsob výroby derivátů pyrrolu | |
HRP940840A2 (en) | 2,4- and 2,5-bis-(tetrazolyl)pyridines, process for their preparation and their use as medicines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930219 |
|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980903 |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20020331 |