CS195991A3 - 2,4 and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, process of their preparation and use - Google Patents
2,4 and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, process of their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CS195991A3 CS195991A3 CS911959A CS195991A CS195991A3 CS 195991 A3 CS195991 A3 CS 195991A3 CS 911959 A CS911959 A CS 911959A CS 195991 A CS195991 A CS 195991A CS 195991 A3 CS195991 A3 CS 195991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká nových 2,4- a 2,5-substituovaných pyri-din-N-oxidů, které účinně inhibují lysinhydroxylázu a prolinhydroxylázu. Dále ee vynález týká způsobu výroby těchto no-vých sloučenin a jejich použití jako léčiv.The present invention relates to novel 2,4- and 2,5-substituted pyridine N-oxides which effectively inhibit lysine hydroxylase and proline hydroxylase. Furthermore, the invention relates to a process for the preparation of these novel compounds and their use as medicaments.
Dosavadní stav technikyBackground Art
Sloučeniny, které inhibují prolinhydroxylázu a lysin-hydroxylázu, způsobují velmi selektivní inhibici biosyntézykolagenu ovlivňováním hydroxylačních reakcí, které jsou spe-cifické pro kolagen. V jejím průběhu se prolin nebo lysinvázaný na protein hydroxyluje enzymy prolinhydroxylázoupopřípadě lysinhydroxylázou. Jestliže je tato reakce potla-čena inhibitory. pak vznikne nefunkční, nedostatečně hydroxy-lovaná molekula kolagenu, která může být z buněk odevzdává-na pouze v nepatrném množství do extracelulárního prostoru.Nedostatečně hydroxylovaný kolagen nemůže být kromě tohovestavěn do kolagenové matrice a velmi snadno se proteoly-ticky odbourává. V důsledku těchto vlivů se snižuje celkovémnožství extracelulárně ukládaného kolagenu.Compounds that inhibit proline hydroxylase and lysine hydroxylase cause very selective inhibition of biosynthesis by affecting collagen-specific hydroxylation reactions. During this process, proline or lysine bound to the protein is hydroxylated by the enzymes proline hydroxylase and lysine hydroxylase. If this reaction is inhibited by inhibitors. then a nonfunctional, poorly hydroxylated collagen molecule is formed which can only be released from the cells in a small amount into the extracellular space. In addition, insufficiently hydroxylated collagen cannot be incorporated into the collagen matrix and is very easily proteolytically degraded. As a result, the total amount of extracellularly deposited collagen is reduced.
Inhibitory prolinhydroxylázy jsou tudíž vhodnými látka-mi při terapii onemocnění, u kterých ukládaní kolagenu roz-hodujícím způsobem přispívá ke klinickému obrazu nemoci.Thus, proline hydroxylase inhibitors are useful agents in the treatment of diseases in which collagen deposition contributes decisively to the clinical picture of the disease.
Sem náleží kromě jiných fibrosy plic, jater a kůže (sklero-derma) jakož i atherosklerosa.These include lung, liver and skin fibrosis (scleroderma) as well as atherosclerosis.
Je známo, že inhibice prolinhydroxylázy pomocí známýchinhibitorů, jako je α,α* - bipyridyl, vede k inhibici Cl^--biosyntézy makrofágů (srov. V/. Muller a další, FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978), 47). Tím docházík úbytku aktivace komplementu klasickým způsobem. Inhibitoryprolinhydroxylázy působí tudíž jako imunosupresiva, napří-klad při onemocněních imunokomplexu. 2It is known that inhibition of proline hydroxylase by known inhibitors, such as α, α * - bipyridyl, leads to inhibition of C1-4 - macrophage biosynthesis (cf. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 ( 1978), 47). This leads to a loss of complement activation in the classical way. Thus, inhibitors of pyrroline hydroxylase act as immunosuppressants, for example in immunocomplex diseases. 2
Je známo, že enzym prolinhydroxyláza je účinně inhibo-ván pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylovou kyselinou (srov.K.Lfiajamaa a další, Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Tytosloučeniny jsou v buněčné kultuře účinné jako inhibitory jenve velmi vysokých koncentracích (srov. Tschank, G. a další,Biochem. J. 238 (1987) 625-633). V DE-A 34 32 094 se popisují diestery pyridin-2,4- a-2,5-dikarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylo-vé části esterového zbytku jako léčiva k inhibici prolin-alysinhydroxylázy.It is known that the enzyme proline hydroxylase is effectively inhibited by pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid (cf. K. Lfiajamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Thyto compounds are effective in cell culture as inhibitors of very high concentrations (cf. Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633). DE-A 34 32 094 describes pyridine-2,4-α-2,5-dicarboxylic acid diesters having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety of the ester moiety as a medicament for inhibiting proline-allysine hydroxylase.
Tyto diestery s nižšími alkylovými zbytky mají však tunevýhodu, že se v organismu příliš rychle štěpí na kyselinya nedospějí v dostatečně vysoké koncentraci na místo svéhoúčinku v buňce a tím jsou pro případnou aplikaci jako léči-va méně vhodné. V DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 sepopisují v obecné formě smíšené ester/amidy, diestery svyššími alkylovými zbytky a odpovídájícídiamidy pyridin--2,4- a -2,5-dikarboxylové kyseliny, které při pokusu nazvířatech účinně inhibují biosyntézu kolagenu. Tak se vDE-A 37 03 959 popisuje kromě jiného syntéza N,Nz-bis-(2-methoxyethyl)diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyselinya N,N'-bis(3-isopropoxypropyl)diamidu pyridin-2,4-dikarbo-xylové kyseliny. V německých patentových přihláškách P 38 26 471.4 aP 38 28 140.6 se navrhuje zlepšený způsob přípravy N,NZ--bis(2-methoxyethyl)diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové ky-seliny. V německé patentové přihlášce P 39 24 093.2 se navrhu-jí nové N,Nz-bis(alkoxyalkyl)diamidy pyridin-2,4-dikarboxy-lové kyseliny. V německé patentové přihlášce P 40 01 002.3 se popisu-je použití di(nitroxyalkyl)amidů pyridin-2,4- a -2,5-dikar-boxylové kyseliny k výrobě léčiv inhibujících prolin- a ly-sinhydroxylázu. - 3 -However, these diesters with lower alkyl radicals have the disadvantage that they break down too quickly in the body into acids and do not reach a sufficiently high concentration in the cell instead of their efficacy and are thus less suitable for their possible application as medicaments. DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 and DE-A 37 03 963 generally describe mixed ester / amides, diesters with higher alkyl radicals and corresponding pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides acids that effectively inhibit collagen biosynthesis in animal experiments. Thus, DE-A 37 03 959 describes, inter alia, the synthesis of pyridine-2,4-dicarboxylic acid N, N 2 -bis- (2-methoxyethyl) diamide and pyridine-2,4- N, N'-bis (3-isopropoxypropyl) diamide. dicarboxylic acid. In German patent applications P 38 26 471.4 and P 38 28 140.6 an improved process for the preparation of pyridine-2,4-dicarboxylic acid N, N 2 -bis (2-methoxyethyl) diamide is proposed. In German Patent Application P 39 24 093.2, new N, N 2 -bis (alkoxyalkyl) diamines of pyridine-2,4-dicarboxylic acid are proposed. German patent application P 40 01 002.3 discloses the use of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid di (nitroxyalkyl) amides for the production of proline- and lysinehydroxylase inhibiting drugs. - 3 -
Jak diamid pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové kyseliny (srov. Hirakata a další, J. pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 a Haring a další, Helv. 37 (1954) 147, 153) tak i dihydrazin pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové kyseliny (Itai a další, Bl. nation. hyg. Labor.Tokyo, 74 (1956) 115, 117 a Shinohara a další, Ghem. High Polymers Japan, 15 (1958) 839) jscu již známé jako prostředky proti tuber-kulose. V JP 53/28175 (78/28175) se popisují Ν,Ν'-bis(2-nitro-oxyethyDdiamidy pyridin-2,4- a-2,5-dikarboxylové kyselinyjako látky s vasodilatačním účinkem.Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamide (cf. Hirakata et al., J. pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 and Haring et al., Helv. 37 (1954) 147, 153) and pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid dihydrazine (Itai et al., Bl. nation. hyg. Labor.Tokyo, 74 (1956) 115, 117 and Shinohara et al., Ghem. High Polymers Japan, 15 (1958) 839) already known as anti-tuberculosis agents. JP 53/28175 (78/28175) discloses Ν, Ν'-bis (2-nitro-oxyethyldiamides of pyridine-2,4-α-2,5-dicarboxylic acid as vasodilatory agents).
Podstata vynálezu Překvapivě bylo nyní zjištěno, že 2,4- a 2,5-substi-tuované pyridin-N-oxidy dále uvedeného obecného vzorce Ijakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli účinně inhi-bují při modelovém testu na zvířatech lysin- a prolin-hydroxylázu.SUMMARY OF THE INVENTION It has now surprisingly been found that the 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides of the general formula I, as well as their physiologically tolerated salts, effectively inhibit lysine- and proline-hydroxylase in the animal model test. .
Vynález se tudíž týká 2,4- a 2,5-substituovanýcl* pyri-din-N-oxidů obecného vzorce IAccordingly, the invention relates to 2,4- and 2,5-substituted-pyridine-N-oxides of formula (I)
11
O (I), ve kterém 1 3 R znamená skupinu -C(O)-X-R , přičemž X znamená atom kyslíku nebo skupinu -N(R^ ) a ΐΡ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinuse 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou sku-pinu se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylo-vou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s pří-padně anelovaným benzenovým kruhem, arylo-vou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,přičemž skupiny uvedené pro symbol Rjsou nesubstituovány nebo substituoványjedním nebo několika stejnými nebo rozdíl-nými substituenty r\ přičemž R^ znamená atom halogenu, hydroxyskupinu,kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxy-skupinu, aminoskupinu, karboxylovouskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, aIkoxykarbonylovců s 1 až 4atomy uhlíku v alkoxylové části,alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části ,indolylovou skupinu nebo fenylovou sku-pinu, přičemž indolylová a fenylováskupina jsou nesubstituovány nebo jsoujednou, dvakrát nebo třikrát substi-tuovány atomem halogenu, nitroskupinou,alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, přičemž při vícenásobné substi-tuci jsou substituenty stejné nebo roz-dílné, nebo •3 -j » RJ pokud X znamená -N(R ), znamená skupinu -N(R5)(R6), kde R^ a r6 jsou stejné nebo rozdílné a zname-nají vodík, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku valkylové části nebo fenylovou sku- - 5 - pinu, a 3 i 3 R má význam symbolu R , přičemž substitu-3 3» . enty R a R jsou stejné nebo navzájemrozdílné nebo 3 31O (I), wherein R 3 is -C (O) -XR, wherein X is O or -N (R 6) and ΐΡ is hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, alkenyl C 2 -C 12, C 2 -C 12 alkynyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, optionally fused benzene ring, aryl or heteroaryl, the groups R being unsubstituted or substituted with one or more identical or different substituents R 1 represents a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a nitroxy group, an amino group, a carboxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group, alkyl- or dialkylamino having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, indolyl or phenyl group, wherein the indolyl and phenyl groups are unsubstituted or are substituted one, two or three times with a halogen atom, a nitro group, a C 1 -C 4 alkyl group or a 1 to 4 carbon alkoxy group, the substituents being identical or different for multiple substitutions; R 1 when X is -N (R), is -N (R 5) (R 6) wherein R 6 and R 6 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1-3 alkylcarbonyl the carbon atoms of the alkyl moiety or the phenyl moiety, and 3 and 3 R have the meaning of R, wherein the substituent is 3-3. R and R are the same or different or 3 31
R a R představují společně s atomem dusí-ku, na který jsou vázány, skupinuobecného vzorce II / \ -N A (II),R and R together with the nitrogen atom to which they are attached represent a general formula (II) -N (A) (II),
kde n znamená číslo 1 až 3 a A znamená 0, S, CH2 nebo -N(R?)-,přičemž 7 R znamená vodík, fenylovou skupi-nu, alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupi-nu se 2 až 6 atomy uhlíku neboalkinylovou skupinu se 2 až 6atomy uhlíku, přičemž tyto uve-dené skupiny jsou popřípadě sub-stituovány fenylovou skupinou, která je sa-ma popřípadě jednou nebo něko-likrát substituována jedním ne-bo několika stejnými nebo roz-dílnými substituenty zvolenýmize souboru tvořeného halogenem,nitroskupinou, kyanoskupinou,karboxyskupinou, hydroxyskupi-nou, methylovou skupinou, ethy- lovou skupinou, methoxyskupi-nou, ethoxyskupinou a trifluor-methylovou skupinou, nebowherein n is 1 to 3 and A is 0, S, CH 2 or -N (R 5) -, wherein R is hydrogen, phenyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl is 2 to 6 carbon atoms or alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, said groups optionally being substituted with a phenyl group which is optionally substituted one or more times with one or more identical or different substituents of the selected group. consisting of halogen, nitro, cyano, carboxy, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethyl, or
Q skupinou -N(R )^, přičemž g R znamená vodík nebo alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy mhlíku neboQ is -N (R) 2 wherein g R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or
Q skupinou -COORnebo skupinou -CONÍR^)^ nebo CONHR?,přičemž 9 8 R má význam symbolu R nebo(R )2 představuje alkylenovýřetězec se 4 až 6 atomy uhlí-ku, přičemž žádná nebo jednaskupina CH^, která přímo ne-soudedí s atomem dusíku, jeQ is -COOR or -CON (R) R (2) or CONHR (R), wherein R < 9 > is R or (R) 2 is an alkylene chain of 4 to 6 carbon atoms, wherein no or one of CH3 is directly adjacent to with a nitrogen atom is
Q nahrazena 0, S nebo N-R , a R* znamená alkoxykarbonylóvou..skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxylové části nebo zna-mená cykloalkylovou skupinuse 3 až 7 atomy uhlíku, a 2 1 12· R má význam symbolu R , přičemž symboly R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné,nebo o R je přítomen pouze v poloze 4 a v poloze 5 je pří- 3 4 tomen jeden ze substituentů R nebo R ,jakož i fyziologicky snášenlivých solí, přičemž jsou vy- loučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají karbo-xylovou skupinu, její methylester nebo ^thylester, jakoži její diethylamidy. Dále se vynález týká použití sloučenin obecnéhovzorce I jakož i fyziologicky snášenlivých soli k výroběléčiva inhibujícího prolin- a lysinhydroxylázu.Q is replaced by 0, S or NR, and R * is alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety or a cycloalkyl moiety having 3 to 7 carbon atoms, and R 12 is R, wherein R is R and R is the same or different from each other, or R is present only at the 4-position and at the 5-position one of the substituents R or R is present, as well as physiologically tolerable salts, excluding compounds of the formula I, wherein R 1 and R 2 are the same or different from each other and represent a carboxy group, its methyl ester or the thiyl ester and its diethylamides. Further, the invention relates to the use of compounds of general formula I as well as physiologically compatible salts for the production of a proline- and lysine hydroxylase-inhibiting drug.
Konečně se vynález týká sloučenin obecného vzor-ce I k použití jako léčiva.Finally, the invention relates to compounds of formula I for use as a medicament.
Zejména pak se vynález týká sloučenin vzorce Ik použití jako fibrosupresiva a imunosupresiva, jakož ik inhibici prolin- a lysinhydroxylázy a k ovlivnění me-tabolismu kolagenu a látek podobných kolagenu popřípaděbiosyntézy Clq. Všechny uvedené alkylové skupiny s více než 2 ato-my uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo také rozvětvený. Dále se vynález týká způsobu výroby sloučeninobecného vzorce I. Výroba sloučenin podle vynálezu se daří nejjedno-dušeji tím, že se oxidační činidlo, jako například pero-xid vodíku nebo perkyseliny, jako kyselina peroctová, Kyse-lina perfluoroctová, kyselina perbenzoová nebo kyselinametachlorperbenzoová v rozpouštědlech, jako jsou chlorova-né uhlovodíky, jako například methylenchlorid, chloro-form, tri- nebo tetrachlorethylen, benzen nebo toluen,přidá k derivátům pyridinu, které se mají oxidovat akteré jsou rovněž popřípadě rozpuštěny ve shora zmíněnýchrozpouštědlech, a směs se míchá při teplotě mezi -30 a+40 °C, výhodně při teplotě mezi 0 a +25 °C, po dobu me-zi 30 minutami a 3 dny. Ukončeni reakce se nechá zjistitnapříklad chromátografií na tenké vrstvě. Výhodně sesloučeniny podle vynálezu dají připravovat tím, že se derivát paridinu a oxidační činidlo použijí v ekvimolárníchmnožstvích nebo až v asi 5-násobném nadbytku oxidačníhočinidla.In particular, the invention relates to compounds of formula Ik for use as fibrosuppressants and immunosuppressants, as well as for the inhibition of proline and lysine hydroxylase and for the modulation of collagen and collagen-like substances, respectively, of C1q. All said alkyl groups with more than 2 carbon atoms may have a straight or branched chain. The invention furthermore relates to a process for the preparation of the compound of formula (I). , such as chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, tri- or tetrachlorethylene, benzene or toluene, are added to the pyridine derivatives to be oxidized which are also optionally dissolved in the above-mentioned solvents, and the mixture is stirred at a temperature between -30 and + 40 ° C, preferably at a temperature between 0 and + 25 ° C, for a period of 30 minutes and 3 days. For example, thin layer chromatography was used to terminate the reaction. Preferably, the compounds of the invention can be prepared by using the paridine derivative and the oxidizing agent in equimolar amounts or up to about 5 times the excess of the oxidizing agent.
Popřípadě lze také nadbytek perkyseliny odstranittím, že se do reakčního roztoku zavede například plynnýamoniak a vzniklá sraženina se filtrací oddělí od reakční-ho roztoku.Optionally, an excess of peracid can also be removed by introducing, for example, gaseous ammonia into the reaction solution, and the resulting precipitate is separated from the reaction solution by filtration.
Zpracování produktů lze popřípadě provádět napří-klad extrakcí nebo chromatografováním, například na sili-kagelu. Izolovaný produkt lze překrystalovat.The processing of the products can be carried out, for example, by extraction or chromatography, for example on silica gel. The isolated product can be recrystallized.
Obecný předpis této oxidační metody je popsán ta-ké například v publikaci E. Lingsberga, Pyridine and itsDerivatives, Interscience Publishers, New York, 1961,část 2, 93.A general rule for this oxidation method is also described, for example, in E. Lingsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1961, part 2, 93.
Oxidace peroxidem vodíku je popsána například vpublikaci E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953). Příprava různých derivátů pyridinu potřebných propopsanou oxidaci byla již uvedena v patentových přihláš-kách, které již byly citovány ve stavu techniky, tj. P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 ja-kož i v DE-A-37 03 959, 37 03 962 a 37 03 963.Hydrogen peroxide oxidation is described, for example, by E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953). The preparation of various pyridine derivatives required for the described oxidation has already been mentioned in patent applications already cited in the prior art, ie P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 also in DE-A -37 03 959, 37 03 962 and 37 03 963.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají cennéfarmakologické vlastnosti a zejména vykazují účinnost ja-ko inhibitory prolin- a lysinhydroxylázy, jako fibro-supresiva, imunosupřesivá a jako antiatherosklerotikum.The compounds of the formula I according to the invention possess valuable pharmacological properties and, in particular, show efficacy as inhibitors of proline and lysine hydroxylase, such as fibro-suppressants, immunosuppressants and as antiatherosclerotic agents.
Antifibrotický účinek lze stanovit na modelufibrosy jater indukované tetrachlormethanem. Za tím účelemse krysy ošetří dvakrát týdně tetrachlormethanem (1 ml/kg)rozpuštěným v olivovém oleji. Testovaná látka se aplikuje denně, popřípadě dokonce dvakrát denně perorálně nebointraperitoneálně, rozpuštěna ve vhodném snášenlivém roz-pouštědle. Míra fibrosy jater se stanoví histologickya analyzuje se podíl kolagenu v játrech určením hydroxy-prolinu, jak popsali Kivirikko a další, Anal. Biochem. 19, str. 249 a další (1967). Aktivita fibrogenese se mů-že zjistit radioimunologickým stanovením fragmentů kola-genu a prokolagenpeptidů v séru. Sloučeniny podle vyná-lezu jsou v tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100mg/kg.The anti-fibrotic effect can be determined on carbon tetrachloride-induced liver fibrosis models. For this purpose, rats are treated twice a week with carbon tetrachloride (1 ml / kg) dissolved in olive oil. The test substance is administered daily, or even twice daily, orally or intraperitoneally, dissolved in a suitable compatible solvent. The extent of liver fibrosis is determined histologically and the proportion of collagen in the liver is analyzed by the determination of hydroxy-proline as described by Kivirikko et al., Anal. Biochem. 19, p. 249 et seq. (1967). Fibrogenesis activity can be determined by radioimmunoassay of serum-gene fragments and procollagenepeptides in serum. The compounds of the invention are effective in this model at a concentration of 1 to 100mg / kg.
Aktivita fibrogenese se může určit radioimunologic-kým stanovením N-terminélního propeptidu kolagenu typu-IIInebo N- popřípadě G-terminální oblasti příčného zesítěníkolagenu typu IV v séru (7s-kolagen popřípadě typ IV ko-lagenu NC^).Fibrogenesis activity can be determined by radioimmunoassay of the N-terminal propeptide of collagen type-III or N- and G-terminal region of transverse crosslinking of type IV in serum (7-collagen or type IV coagene NC4).
Za tímto účelem se měří koncentrace hydroxyprolinu,prokolagen-III-peptidu, 7s-kolagenu a kolagenu NC^ typuIV v játrech a) neošetřených krys (kontrola) b) krys, kterým byl aplikován tetrachlormethan (kontrolacci4) c) krys, kterým byl nejprve aplikován CCl* a potom slouče-nina podle vynálezu (tato metoda by]q popsána C. Bouillerem, experimental to-xic injury of the liver; v The Liver, C. Ouiller, Vol. 2,str. 335-476, New York, Academie Press, 1964).To this end, the concentration of hydroxyproline, procollagen-III-peptide, 7s-collagen and collagen NC4-type IV in the liver is measured a) untreated rats (control) b) rats treated with carbon tetrachloride (control4) c) rats first treated CCl * and then the compound of the invention (this method described by C. Bouiller, experimental injury of the liver; in The Liver, C. Ouiller, Vol. 2, pp. 335-476, New York) Academic Press, 1964).
Další model k vyhodnocení antibiotického účinkuspočívá ve fibrose plic vyvolané Bleomycinem (srov.Another model to evaluate the antibiotic effect is in Bleomycin-induced lung fibrosis (cf.
Kelley a další, J. Lab. Clin. Med. 96., 954 (1980)). B?ovyhodnocení učinku sloučenin podlé vynálezu na granulačnítkáň může být použito modelu granulomu vyvolaného chomáč-kem vaty (srov. Meier a další, Experimentia 6, 469 (1950)). V další části se vynález blíže objasňuje pomocípříkladů.Kelley et al., J. Lab. Clin. Copper. 96, 954 (1980)]. The evaluation of the action of the compounds of the invention on the granulation tissue can be carried out using a cotton-wound granuloma model (cf. Meier et al., Experimentia 6, 469 (1950)). In the following, the invention is explained in more detail by way of examples.
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčivave formě farmaceutických přípravků, které je popřípaděobsahují společně se snášenlivými farmaceutickými nosnýmilátkami. Sloučeniny se mohou používat jako léčiva, na-příklad ve formě farmaceutických přípravků, které obsahu-jí tyto sloučeniny ve směsi s organickou nebo anorganickoupevnou látkou, která je farmaceuticky vhodná pro enterál-ní, perkutánní nebo parenterélní aplikaci, jako je na-příklad voda, arabská guma, želatina, laktóza, škrob,hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje,polyalkylenglykoly, vašelina atd. 10The compounds of formula (I) may be used as pharmaceutical formulations of pharmaceutical compositions which optionally contain them together with compatible pharmaceutical carrier substances. The compounds may be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical compositions containing these compounds in admixture with an organic or inorganic agent which is pharmaceutically acceptable for enteral, percutaneous or parenteral administration, such as water, gum arabic, gelatine, lactose, starch, magnesium stearic acid salt, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, your protein etc. 10
Ty se mohou pro tento účel aplikovat perorálně vdávkách 0,1 až 25 mg/kg/den, výhodně 1 až 5 mg/kg/den ne-bo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg/kg/den, výhodně0,01 až 2,5 mg/kg/den, zejména 0,5 až 1,0 mg/kg/den. Tatodávka se může v závažných případech také zvýšit. V mnohapřípadech však postační také nižší dávky. Uvedené údajese vztahují na dospělé pacienty o hmotnosti asi 75 kg.For this purpose, these can be administered orally at a dose of 0.1 to 25 mg / kg / day, preferably 1 to 5 mg / kg / day or parenterally at doses of 0.01 to 5 mg / kg / day, preferably 0.01. up to 2.5 mg / kg / day, in particular 0.5 to 1.0 mg / kg / day. It may also increase in severe cases. However, in many cases post-dose also lower doses. These data refer to adult patients weighing about 75 kg.
Vynález dále zahrnuje použití sloučenin podle vyná-lezu k výrobě léčiv, které se používají k léčbě nebo pro-fylaxi shora uvedených poruch látkové výměny.The invention further encompasses the use of the compounds of the invention for the manufacture of medicaments which are used for the treatment or prophylaxis of the aforementioned metabolic disorders.
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, která obsa-hují jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu vzorce Inebo/a jejich fyziologicky použitelných solí.A further object of the invention is to provide medicaments which contain one or more compounds of the present invention and their physiologically acceptable salts.
Tato léčiva se připravují o sobě známými, odborníkuběžnými postupy. Jako léčiva se používají farmakologickyúčinné sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) bu<3jako takové nebo výhodně v kombiaaci s vhodnými farmaceu-tickými pomocnými látkami nebo nosnými látkami ve formětablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, supenzí nebo roz-toků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 %, vý-hodně 10 až 75 %.These drugs are prepared by methods known in the art. The medicaments used are the pharmacologically active compounds according to the invention (= active substances) either as such or preferably in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries or carriers in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, emulsions, supplements or solutions, where the active ingredient is up to about 95%, preferably 10 to 75%.
Vhodnými pomocnými látkami popřípadě nosnými látkamipro uvedené farmaceutické přípravky jsou například vedlerozpouštědel, gelotvorných látek, základových hmot propřípravu čípků, pomocných látek pro přípravu tablet adalších nosičů účinných látek také antioxidační pro-středky, dispergátory, emulgátory, prostředky proti pěně-ní, prostředků k úpravě choti, konzervační prostředky, po-mocná rozpouštědla nebo barviva. Účinné látky se mohou aplikovat perorálně, parente-rálně nebo rektálně. Účinné sloučeniny se smísí s přísadami, vhodnými protento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inert-ní ředidla a obvyklými metodami se uvedená směs převede 11 na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, za-souvací kapsle, vodně-alkoholické nebo olejové suspenzenebo na vodné nebo olejové roztoky.Suitable excipients and / or carriers are, for example, co-solvents, gel formers, suppository bases, tablet auxiliaries and other active ingredient carriers, as well as antioxidants, dispersants, emulsifiers, antifoams, flavoring agents. , preservatives, auxiliary solvents or dyes. The active ingredients can be administered orally, parenterally or rectally. The active compounds are admixed with additives suitable for the purpose, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and the conventional methods are converted into suitable dosage forms, such as tablets, dragees, capsule, water-alcoholic or aqueous alcohol. oily suspensions or aqueous or oily solutions.
Jako inertní nosné látky se mohou používat napříkladarabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosfo-rečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména ku-kuřičný škrob. Přitom lze přípravu provádět jak formousuchého tak i vhlhkého granulátu. Jako olejové nosné lát-ky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlin-né nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo u?ybítuk.As inert carriers, for example, gum arabic, magnesium oxide, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, glucose or starch, in particular corn starch, can be used. In this case, the preparation can be carried out in both a dry and a wet granulate. Suitable oily excipients or solvents are, for example, vegetable or animal oils, such as sunflower oil or gum.
Pro účely subkutánní nebo intravenosní aplikace seúčinné sloučeniny převádějí popřípadě spolu s látkamivhodnými pro tyto účely, jako jsou pomocná rozpouštědla,emulgátory nebo další pomocné látky, na roztoky, suspen-ze nebo emulze. Jako pomocná rozpouštědla přicházejí vúvahu například fyziologický roztok chloridu sodného ne-bo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, kromětoho také roztoky cukrů, jako roztoky glukosy nebo manni-tolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel. V další části je vynález blíže vysvětlen pomocí pří-kladů. Příklady provedení__v.vnálezuFor the purpose of subcutaneous or intravenous administration, the active compounds are optionally converted into solutions, suspensions or emulsions, optionally together with substances suitable for this purpose, such as co-solvents, emulsifiers or other auxiliaries. Examples of auxiliary solvents are physiological saline or alcohols, for example ethanol, propanol, glycerol, but also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned. In the following, the invention is explained in more detail by means of examples. Examples of embodiments of the invention
Obecný předpis pro výrobu sloučenin 1 ekvivalent derivátu pyridinu (příprava - viz po-pisnou část) se předloží v methylenchloridu a při teplotěmístnosti se přidá 1 ekvivalent metachlorperbenzoové ky-seliny (MCPBA) rozpuštěný v methylenchloridu a to překa-páváním. Směs se míchá při teplotě místnosti. Po ukonče-ní reakce se za chlazení ledem nechá roztokem probublá-vat plynný amoniak tak dlouho, až již nevzniká žádná sra-ženina. Vzniklá sraženina se odfiltruje, filtrát se vysuší 12 síranem horečnatým a zahustí se.The general formula for the production of 1 equivalent of pyridine derivative (preparation - see section) was introduced in methylene chloride and 1 equivalent of metachloroperbenzoic acid (MCPBA) dissolved in methylene chloride was added at room temperature by washing. The mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, ammonia gas is bubbled through the solution while cooling with ice until no more precipitate is formed. The precipitate formed is filtered off, the filtrate is dried over magnesium sulfate and concentrated.
Surový produkt se překrystaluje nebo se čistí chro- má tograf ováním na tenké vrstvě.The crude product is recrystallized or purified by thin layer chromatography.
Sloučeniny uváděné v následujících příkladech se připravují podle tohoto obecného předpisa. Příklad 1 N-oxid di-N,Nz-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarbo-xylové kyselinyThe compounds of the following examples are prepared according to this general regulation. Example 1 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di-N, N 2 - (2-methoxyethyl) amide N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,NZ--(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyselinya 0,62 g MCPBA. Výtěžek: 620 mg (chromatografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1)The title compound is prepared from 1 g of pyridine-2,4-dicarboxylic acid N, N 2 - (2-methoxyethyl) amide and 0.62 g of MCPBA. Yield: 620 mg (chromatography: ethyl acetate / methanol 5: 1)
Teplota tání: 102 °G. Příklad 2 N-oxid di-N,Nz-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikar-boxylové kyselinyMelting point: 102 ° C. Example 2 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di-N, N 2 - (3-methoxypropyl) amide N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 gN,Nz-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové ky-seliny a 1,2 g MCPBA. Výtěžek: 0,58 g (překrystalování: z ethanolu)The title compound is prepared from 1 g of N, N 2 - (3-methoxypropyl) amide of pyridine-2,4-dicarboxylic acid and 1.2 g of MCPBA. Yield: 0.58 g (recrystallization: ethanol)
Teplota tání: 90 °C. Příklad 3 N-oxid diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyselinyMelting point: 90 ° C. Example 3 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g diami-du pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a 1,2 g xMCPBA. - 13 - Výtěžek: O,δ g (překrystalování: z ethanolu)The title compound is prepared from 1 g of pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide and 1.2 g of xMCPBA. - 13 - Yield: 0, δ g (recrystallization: from ethanol)
Teplota tání: 260 °C. Příklad 4 N-oxid di-N,Nz-(2-dimethoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyselinyMelting point: 260 ° C. Example 4 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di-N, N 2 - (2-dimethoxyethyl) amide N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,NZ--(2-dimethoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseli-ny a 1,1 g MCPBA. Výtěžek: 0,5 g (chromátografie: směs ethylacetátu a metha-nolu v poměru 5:1).The title compound is prepared from 1 g of pyridine-2,4-dicarboxylic acid N, N 2 - (2-dimethoxyethyl) amide and 1.1 g of MCPBA. Yield: 0.5 g (5: 1 ethyl acetate: methanol).
Teplota tání: 86 °C. Příklad 5 N-oxid di-N,Nz-(3-ethoxypropyl)amidu pyridin-2,4-dikarbo-xylové kyselinyMelting point: 86 ° C. Example 5 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di-N, N 2 - (3-ethoxypropyl) amide N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-N,N-(3-ethoxypropyl)amidu pyridin-2,4-čikarboxylové kyselinya 1,5 g MCPBA. Výtěžek: 0,34 g (chromátografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1)·The title compound is prepared from 1 g of pyridine-2,4-carboxylic acid di-N, N- (3-ethoxypropyl) amide and 1.5 g of MCPBA. Yield: 0.34 g (ethyl acetate / methanol 5: 1).
Teplota tání: 81 °C. Příklad 6 N-oxid di-N,Nz-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,5-dikarbo-xylové kyselinyMelting point: 81 ° C. Example 6 Pyridine-2,5-dicarboxylic acid di-N, N 2 - (2-methoxyethyl) amide N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 gdi-N,N'-(2-methoxyethyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylovékyseliny a 1,3 g MCPBA. - 14 - Výtěžek: 0,4 g (překrystalování: z ethanolu)The title compound is prepared from 1 gdi-N, N '- (2-methoxyethyl) amide of pyridine-2,4-dicarboxylic acid and 1.3 g of MCPBA. - 14 - Yield: 0.4 g (recrystallization: from ethanol)
Teplota tání: 137 °C. Příklad 7 N-oxid di-(2-methoxyethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylo-vé kyseliny137 ° C. Example 7 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di- (2-methoxyethyl) ester N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-(2--methoxyethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a1,3 g MCPBA. Výtěžek: 0,2 g (chromatografie: ethylacetét)The title compound is prepared from 1 g of pyridine-2,4-dicarboxylic acid di- (2-methoxyethyl) ester and 1.3 g of MCPBA. Yield: 0.2 g (chromatography: ethyl acetate)
Produkt se získává ve· f ormě oleje. Příklad 8 N-oxid di-N,Nz-ethylamidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyselínyThe product is obtained in the form of oil. Example 8 Pyridine-2,5-dicarboxylic acid di-N, N 2 -ethylamide N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,NZ-diethylamidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny a 1,8 gMCPBA. Výtěžek: 0,4 g (překrystalování: z ethanolu)The title compound is prepared from 1 g pyridine-2,5-dicarboxylic acid N, N-diethylamide and 1.8 gMCPBA. Yield: 0.4 g (recrystallization: from ethanol)
Teplota tání: 128 °C. Příklad 9 N-oxid di-N,Nz-(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,5-dikarbo-xylové kyselinyMelting point: 128 ° C. Example 9 Pyridine-2,5-dicarboxylic acid di-N, N 2 - (3-methoxypropyl) amide N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g N,NZ--(3-methoxypropyl)amidu pyridin-2,5-dikarboxylové kyselinya 1,2 g MCPBA. Výtěžek: 0,3 g (překrystalování: ze směsi diethyletheru amethanolu)The title compound is prepared from 1 g of pyridine-2,5-dicarboxylic acid N, N 2 - (3-methoxypropyl) amide and 1.2 g of MCPBA. Yield: 0.3 g (recrystallization: diethyl ether / methanol)
Teplota tání: 123 °C. - 15 - Příklad 10 2.4- di-[(morfolin-l-yl)karbonyl]pyridin-N-oxidMelting point: 123 ° C. Example 10 2.4-Di - [(morpholin-1-yl) carbonyl] pyridine-N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g 2.4- [(morfolin-l-yl)karbonyl]pyridinu a 1,2 g MCPBA. Výtěžek: 0,5 g (chromátografie: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1)·The title compound is prepared from 1 g of 2,4- [(morpholin-1-yl) carbonyl] pyridine and 1.2 g of MCPBA. Yield: 0.5 g (ethyl acetate / methanol 5: 1).
Produkt se získává ve formě oleje. Příklad 11 N-oxid di-N,Nz-(4-hydroxybutyl)amidu pyridin-2,4-dikarbo-xylové kyselinyThe product is obtained as an oil. Example 11 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di-N, N 2 - (4-hydroxybutyl) amide N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z di-N,Nz--(4-hydroxybutyl)amidu pyridin-2,4-dikarbcxylové kyselinya 0,8 g MCPBA. Výtěžek: 0,82 g (ethanol)The title compound is prepared from pyridine-2,4-dicarboxylic acid di-N, N 2 - (4-hydroxybutyl) amide and 0.8 g MCPBA. Yield: 0.82 g (ethanol)
Teplota tání: 88 °C. Příklad 12 N-oxid dicyklohexylamidi pyridin-2,4-dikarboxylové kyselinyMelting point: 88 ° C. Example 12 N-oxide of dicyclohexylamide pyridine-2,4-dicarboxylic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 gdicyklohexylamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny aMCPBA. Výtěžek: 0,59 g (ethanol)The title compound is prepared from 1 g pyridine-2,4-dicarboxylic acid dicyclohexylamide and MCPBA. Yield: 0.59 g (ethanol)
Teplota tání: 153 °C. Příklad 13 N-oxid di-(3-chlorbenzy 1)amidu pyridin-2,4-dikarboxylovékyseliny 16 -Melting point: 153 ° C. Example 13 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di- (3-chlorobenzyl) amide N-oxide 16 -
Sloučenina uvedená v názvu ae připravuje z 1 gdi-(3-chlorbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseli-ny a 0,65 g MCPBA. Výtěžek: 0,76 g (toluen).The title compound ae is prepared from 1 gdi- (3-chlorobenzyl) amide pyridine-2,4-dicarboxylic acid and 0.65 g MCPBA. Yield: 0.76 g (toluene).
Teplota tání: 112 °C. Příklad 14 N-oxid di-(4-methylbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxylovékyseliny Z 1 g di-(4-methylbenzyl)amidu pyridin-2,4-dikarboxy-lové kyseliny a 1,2 g MCPBA se připraví sloučenina uvedenáv názvu. Výtěžek: 0,72 g (toluen).Melting point: 112 ° C. Example 14 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di- (4-methyl-benzyl) -amide N-oxide From pyridine-2,4-dicarboxylic acid di- (4-methyl-benzyl) -amide (1g) and MCPBA (1.2g) name. Yield: 0.72 g (toluene).
Teplota tání: 153 °C. Příklad 15 N-oxid di-(4-chlorbutyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylovékyselinyMelting point: 153 ° C. Example 15 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di- (4-chlorobutyl) ester N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di--(4-chlorbutyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyselinya 0,75 g MCPBA. Výtěžek: 0,83 g (ethanol).The title compound is prepared from 1 g of pyridine-2,4-dicarboxylic acid di- (4-chlorobutyl) ester and 0.75 g of MCPBA. Yield: 0.83 g (ethanol).
Teplota tání: 98 °C. Příklad 16 N-oxid dicyklohexylesteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyse-linyMelting point: 98 ° C. Example 16 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid dicyclohexyl ester N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 g di-cyklohexylesteru pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a0,75 g MCPBA. - 17 - Výtěžek: 0,87 gThe title compound is prepared from 1 g of pyridine-2,4-dicarboxylic acid di-cyclohexyl ester and 0.75 g of MCPBA. Yield: 0.87 g
Produkt se získá ve formě oleje; MS = 348 (M + H);molekulová hmotnost: 347. Příklad 17 N-oxid di-(methoxykarbonylmethyl)esteru pyridin-2,4-di-karboxylové kyselinyThe product is obtained as an oil; MS = 348 (M + H); molecular weight: 347. Example 17 Pyridine-2,4-dicarboxylic acid di- (methoxycarbonylmethyl) ester N-oxide
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 1 gdi-(methoxykarbonylmethyl)esteru pyridin-2,4-dikarboxylo-vé kyseliny a 1,1 g MCPBA. Výtěžek: 0,81 gThe title compound is prepared from 1 gdi- (methoxycarbonylmethyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid ester and 1.1 g MCPBA. Yield: 0.81 g
Produkt se získá ve formě oleje; MS = 328 (M + H);molekulová hmotnost: 327. Příklad 18The product is obtained as an oil; MS = 328 (M + H), MW 327. Example 18
Farmakologická účinnost K prokázání účinné inhibice prolinhydroxylázy a ly-sinhydroxylázy sloučeninami podle vynálezu se měří kon-centrace bilirubinu, bile-kyselin a gamma GT v séru a) neošetřených krys (kontrola), b) krys ošetřených podáním tetrachlormethanu, c) krys, kterým byl nejprve podán tetrachlormethan a potomsloučenina podle vynálezu. (Metoda je popsána Rouiller-em 0., Experimental toxic in-jury of the liver; v The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, str.335-476, New York, Academie Press, 1964). Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v následující tabul-ce 1. 18Pharmacological Effect In order to demonstrate effective inhibition of proline hydroxylase and lysine hydroxylase by the compounds of the invention, the concentration of bilirubin, bile-acids and gamma GT in serum a) of untreated rats (control), b) rats treated with carbon tetrachloride, c) rats that were first, carbon tetrachloride and then the compound of the invention are administered. (The method is described by Rouiller, O. Experimental toxic in the liver, in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, pp.335-476, New York, Academic Press, 1964). The results of this test are summarized in Table 1. 18
Tabulka 1 Účinnost inhibitorů prolinhydroxylázy na fibrosu jatervyvolanou u krys tetrachlormethanem Ošetření dávkaa mg/kg ) N bilirubin yum bile-kyseliny gamma GTU/L kontrola - 5 1,76 ± 0,27 26 ± 6,8 2 ±0 cci4 - 22 4,98 ± 1,06 81 ± 8,7 5,3± 1,4 přiklad 1 20 12 6,30 ± 5,4 97 ± 76 4,3*3,1 (0) (0) (27) příklad 2 20 11 2,90 ± 0,94* 71 ± 42 3,3 t2,2* (65) (18) (59) Výsledky jsou uváděny jako střední hodnoty ± standardní odchylka; xp 0,5 oproti ošetření CCl^ .Table 1 Effectiveness of Proline Hydroxylase Inhibitors on Jatervyvolan Fibrosis in Carbon tetrachloride Rats Treatment mg / kg) N bilirubin yum bile-gamma GTU / L control - 5 1.76 ± 0.27 26 ± 6.8 2 ± 0 cci4 - 22 4, 98 ± 1.06 81 ± 8.7 5.3 ± 1.4 Example 1 20 12 6.30 ± 5.4 97 ± 76 4.3 * 3.1 (0) (0) (27) Example 2 20 11 2.90 ± 0.94 * 71 ± 42 3.3 t2.2 * (65) (18) (59) Results are reported as mean ± standard deviation; xp 0.5 vs. CCl 2.
Hodnoty v závorkách znamenají procentuální zlepšení vůčivýlučnému ošetření tetrachlormethanem. a: celková denní dávka (perorálně).Values in parentheses indicate the percentage improvement in carbon tetrachloride treatment. a: total daily dose (oral).
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4020570A DE4020570A1 (en) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 2,4- AND 2,5-SUBSTITUTED PYRIDINE-N-OXIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS195991A3 true CS195991A3 (en) | 1992-02-19 |
CZ283782B6 CZ283782B6 (en) | 1998-06-17 |
Family
ID=6409247
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0463592B1 (en) |
JP (1) | JPH0832687B2 (en) |
KR (1) | KR920000724A (en) |
CN (1) | CN1038585C (en) |
AT (1) | ATE110059T1 (en) |
AU (1) | AU636990B2 (en) |
BR (1) | BR9102699A (en) |
CA (1) | CA2045868A1 (en) |
CZ (1) | CZ283782B6 (en) |
DE (2) | DE4020570A1 (en) |
DK (1) | DK0463592T3 (en) |
EG (1) | EG19851A (en) |
ES (1) | ES2061118T3 (en) |
FI (1) | FI101070B (en) |
HR (1) | HRP940701B1 (en) |
HU (1) | HU214627B (en) |
IE (1) | IE65300B1 (en) |
IL (1) | IL98629A (en) |
LT (1) | LT3918B (en) |
MA (1) | MA22191A1 (en) |
MX (1) | MX26415A (en) |
MY (1) | MY107573A (en) |
NO (1) | NO178026C (en) |
NZ (1) | NZ238701A (en) |
PT (1) | PT98108B (en) |
YU (1) | YU113391A (en) |
ZA (1) | ZA914958B (en) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU9492A (en) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- and 2,5-BIS-TETRAZOLYL pyridines and the process for their preparation |
EP0548883A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-06-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted pyridine-N-oxides, process for their preparation and their use as medicines |
TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
TW222585B (en) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
DE4233124A1 (en) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido and sulfonamidopyridine-2-carboxylic acid esters and their pyridine N-oxides, processes for their preparation and their use as medicaments |
DE19624704A1 (en) * | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | New pyridylalkanoic acid amides |
US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
DE19624659A1 (en) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | New pyridylalkene and pyridylalkanoic acid amides |
FR2766187B1 (en) | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | PYRAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINES CONTAINING THEM |
DE19756235A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | New piperidinyl-substituted pyridylalkane alkene and alkane carboxylic acid amides |
DE19756212A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | New cyclic imide-substituted pyridylalkane, alkene and alkyarboxylic acid amides |
US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
DE19756261A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | New aryl-substituted pyridylalkane, alkene and alkyarboxylic acid amides |
EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
DOP2002000333A (en) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | DERIVATIVES OF ISOFTALIC ACID AS INHIBITORS OF METALOPROTEINASES OF THE MATRIX |
DOP2002000332A (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | MATRIX METALOPROTEINAS PYRIDINE INHIBITORS |
DOP2002000328A (en) | 2001-02-14 | 2003-08-30 | Warner Lambert Co | MATRIX METALOPROTEINASH INHIBITING PYRIMIDINS |
US6924276B2 (en) | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
JP4164028B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-10-08 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors |
US6933298B2 (en) | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
DE10160357A1 (en) * | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Use of pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for the selective inhibition of collagenases |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5623987B2 (en) * | 1972-02-04 | 1981-06-03 | ||
JPS6052702B2 (en) | 1976-08-27 | 1985-11-20 | 中外製薬株式会社 | Pyridine derivatives and their manufacturing method |
JPS57109792A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and salt thereof |
DE3432094A1 (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | ESTER OF PYRIDINE-2,4- AND -2,5-DICARBONIC ACID AS A MEDICINAL PRODUCT FOR INHIBITING PROLIN AND LYSINE HYDROXYLASE |
JP2512924B2 (en) * | 1987-01-21 | 1996-07-03 | 萬有製薬株式会社 | Hair restorer |
DE3703963A1 (en) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | PYRIDINE-2,4- AND 2,, 5-DICARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, USE THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS BASED ON THESE COMPOUNDS |
DE3703959A1 (en) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | PYRIDINE-2,4- AND 2,5-DICARBONIC ACID AMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, USE OF THE SAME AND MEDICINAL PRODUCTS BASED ON THESE COMPOUNDS |
DE3703962A1 (en) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | PYRIDINE-2,4- AND 2,5-DICARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, USE OF THE SAME AND MEDICINAL PRODUCTS BASED ON THESE COMPOUNDS |
JP2600786B2 (en) * | 1988-04-12 | 1997-04-16 | 萬有製薬株式会社 | Hair restorer |
DE3826471A1 (en) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Improved process for the preparation of N,N'-bis(alkoxyalkyl)pyridine-2,4-dicarboximides |
DE3924093A1 (en) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N, N'-BIS (ALKOXY-ALKYL) -PYRIDINE-2,4-DICARBONESAUREDIAMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
ZA91291B (en) | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
-
1990
- 1990-06-28 DE DE4020570A patent/DE4020570A1/en not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-22 DE DE59102547T patent/DE59102547D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-22 EP EP91110343A patent/EP0463592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 AT AT91110343T patent/ATE110059T1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-22 DK DK91110343.0T patent/DK0463592T3/en active
- 1991-06-22 ES ES91110343T patent/ES2061118T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 EG EG39291A patent/EG19851A/en active
- 1991-06-26 FI FI913118A patent/FI101070B/en active IP Right Grant
- 1991-06-26 MY MYPI91001142A patent/MY107573A/en unknown
- 1991-06-26 NZ NZ238701A patent/NZ238701A/en unknown
- 1991-06-26 IL IL9862991A patent/IL98629A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 CZ CS911959A patent/CZ283782B6/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 ZA ZA914958A patent/ZA914958B/en unknown
- 1991-06-27 JP JP3156562A patent/JPH0832687B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 CN CN91104308A patent/CN1038585C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 CA CA002045868A patent/CA2045868A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-27 BR BR919102699A patent/BR9102699A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-06-27 MX MX2641591A patent/MX26415A/en unknown
- 1991-06-27 YU YU113391A patent/YU113391A/en unknown
- 1991-06-27 HU HU912158A patent/HU214627B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 MA MA22469A patent/MA22191A1/en unknown
- 1991-06-27 PT PT98108A patent/PT98108B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 AU AU79356/91A patent/AU636990B2/en not_active Ceased
- 1991-06-27 NO NO912541A patent/NO178026C/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 IE IE225391A patent/IE65300B1/en unknown
- 1991-06-28 KR KR1019910010858A patent/KR920000724A/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-11-12 LT LTIP1464A patent/LT3918B/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-19 HR HRP-1133/91A patent/HRP940701B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS195991A3 (en) | 2,4 and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, process of their preparation and use | |
US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
DE3814549A1 (en) | N-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 1-DESOXYNOJIRIMYCIN AND 1-DESOXYMANNONOJIRIMYCIN, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF IN MEDICINAL PRODUCTS | |
FI82687C (en) | Process for the preparation of novel therapeutically useful pyridinecarboxylic esters and their use as drugs | |
IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
CA2085954A1 (en) | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use | |
EP1470108B1 (en) | 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers | |
US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
JP4559732B2 (en) | 1,4-Dihydropyridine compounds as calcium channel blockers | |
HUT59101A (en) | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them | |
US5482953A (en) | 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines and the use thereof as pharmaceuticals | |
KR100243959B1 (en) | Mixed pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid diamides, process for their preparation, their use as well as medicaments based on these compounds | |
LV10431B (en) | 2,4- and 2,5-di-substituted pyridine n-oxide, method for producing thereof and use, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010626 |