JPH04230264A - ２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシド - Google Patents
２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】酵素プロリンヒドロキシラーゼおよびリジ
ンヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン−
特異的ヒドロキシル化反応に影響を与えることによって
、コラーゲン生合成の非常に選択的な阻害を起す。その
過程において、蛋白質−結合しているプロリンまたはリ
ジンは、酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒ
ドロキシラーゼによりヒドロキシル化される。もしもこ
の反応が阻害剤により抑制される場合は、非−機能的な
不十分にヒドロキシル化されたコラーゲン分子が形成さ
れ、このものは、小程度にのみ細胞によって細胞外空間
に放出されるにすぎない。さらに、不十分にヒドロキシ
ル化されたコラーゲンは、コラーゲンマトリックスに混
入することができずそして蛋白分解により非常に容易に
分解される。これらの作用の結果として、細胞外に蓄積
されるコラーゲンの量は、全体からみて減少される。
ンヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲン−
特異的ヒドロキシル化反応に影響を与えることによって
、コラーゲン生合成の非常に選択的な阻害を起す。その
過程において、蛋白質−結合しているプロリンまたはリ
ジンは、酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒ
ドロキシラーゼによりヒドロキシル化される。もしもこ
の反応が阻害剤により抑制される場合は、非−機能的な
不十分にヒドロキシル化されたコラーゲン分子が形成さ
れ、このものは、小程度にのみ細胞によって細胞外空間
に放出されるにすぎない。さらに、不十分にヒドロキシ
ル化されたコラーゲンは、コラーゲンマトリックスに混
入することができずそして蛋白分解により非常に容易に
分解される。これらの作用の結果として、細胞外に蓄積
されるコラーゲンの量は、全体からみて減少される。
【０００２】それ故に、プロリルヒドロキシラーゼの阻
害剤は、コラーゲンの蓄積が決定的に病候に寄与する病
気の治療に適した物質である。これらは、とりわけ、肺
、肝臓および皮膚の線維形成（硬皮症）およびアテロー
ム性動脈硬化症を包含する。
害剤は、コラーゲンの蓄積が決定的に病候に寄与する病
気の治療に適した物質である。これらは、とりわけ、肺
、肝臓および皮膚の線維形成（硬皮症）およびアテロー
ム性動脈硬化症を包含する。
【０００３】α，α′−ジピリジルのような既知の阻害
剤によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害が、大食細胞
によるＣｌｑ生合成の阻害をもたらすということは、知
られている〔Ｗ． Ｍｕｅｌｌｅｒ 等、ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔ． ９０（１９７８）、 ２１８； Ｉｍｍｕｎ
ｂｉｏｌｏｇｙ １５５（１９７８）、４７〕。結果と
して、補体活性化の第一経路の欠乏が起こる。それ故に
、プロリンヒドロキシラーゼの阻害剤は、また例えば免
疫複合体病における免疫抑制剤としても作用する。
剤によるプロリンヒドロキシラーゼの阻害が、大食細胞
によるＣｌｑ生合成の阻害をもたらすということは、知
られている〔Ｗ． Ｍｕｅｌｌｅｒ 等、ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔ． ９０（１９７８）、 ２１８； Ｉｍｍｕｎ
ｂｉｏｌｏｇｙ １５５（１９７８）、４７〕。結果と
して、補体活性化の第一経路の欠乏が起こる。それ故に
、プロリンヒドロキシラーゼの阻害剤は、また例えば免
疫複合体病における免疫抑制剤としても作用する。
【０００４】酵素プロリンヒドロキシラーゼが、ピリジ
ン−２，４−ジカルボン酸およびピリジン−２，５−ジ
カルボン酸により効果的に阻害されることは知られてい
る〔Ｋ． Ｍａｊａｍａａ 等、 Ｅｕｒ． Ｊ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３８（１９８４）、 ２３９〜２
４５〕。しかしながら、これらの化合物は、細胞培養に
おいて、非常に高い濃度においてのみ阻害剤として有効
である〔Ｔｓｃｈａｎｋ Ｇ． 等、 Ｂｉｏｃｈｅｍ
． Ｊ． ２３８（１９８７）、 ６２５〜６３３〕。
ン−２，４−ジカルボン酸およびピリジン−２，５−ジ
カルボン酸により効果的に阻害されることは知られてい
る〔Ｋ． Ｍａｊａｍａａ 等、 Ｅｕｒ． Ｊ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３８（１９８４）、 ２３９〜２
４５〕。しかしながら、これらの化合物は、細胞培養に
おいて、非常に高い濃度においてのみ阻害剤として有効
である〔Ｔｓｃｈａｎｋ Ｇ． 等、 Ｂｉｏｃｈｅｍ
． Ｊ． ２３８（１９８７）、 ６２５〜６３３〕。
【０００５】ＤＥ−Ａ ３，４３２，０９４は、プロリ
ンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻
害する薬剤として、エステルアルキル部分中に１〜６個
の炭素原子を有するピリジン−２，４−および−２，５
−ジカルボン酸ジエステルを記載している。
ンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻
害する薬剤として、エステルアルキル部分中に１〜６個
の炭素原子を有するピリジン−２，４−および−２，５
−ジカルボン酸ジエステルを記載している。
【０００６】しかしながら、これらの低級−アルキルジ
エステルは、器官中で余りにも急速に酸に***しそして
十分に高い濃度で細胞の作用部位に到達しないそしてそ
の結果、薬剤として投与するのに適当でない。
エステルは、器官中で余りにも急速に酸に***しそして
十分に高い濃度で細胞の作用部位に到達しないそしてそ
の結果、薬剤として投与するのに適当でない。
【０００７】ＤＥ−Ａ ３，７０３，９５９、ＤＥ−Ａ
３，７０３，９６２およびＤＥ−Ａ ３，７０３，９
６３は、一般的な形態の混合エステル／アミドで、ピリ
ジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のアルキ
ルジエステルおよびジアミドを記載している。これらの
化合物は、動物モデルにおいて、コラーゲン生合成を効
果的に阻害する。すなわち、ＤＥ−Ａ ３，７０３，９
５９は、とりわけ、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メトキシエチ
ル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミドおよびＮ，Ｎ
′−ビス（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミドの合成を記載している。
３，７０３，９６２およびＤＥ−Ａ ３，７０３，９
６３は、一般的な形態の混合エステル／アミドで、ピリ
ジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のアルキ
ルジエステルおよびジアミドを記載している。これらの
化合物は、動物モデルにおいて、コラーゲン生合成を効
果的に阻害する。すなわち、ＤＥ−Ａ ３，７０３，９
５９は、とりわけ、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メトキシエチ
ル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミドおよびＮ，Ｎ
′−ビス（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミドの合成を記載している。
【０００８】Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メトキシエチル）ピ
リジン−２，４−ジカルボキサミドを製造する改善され
た方法が、***特許出願Ｐ ３８ ２６ ４７１．４お
よびＰ ３８ ２８ １４０．６において提案されてい
る。
リジン−２，４−ジカルボキサミドを製造する改善され
た方法が、***特許出願Ｐ ３８ ２６ ４７１．４お
よびＰ ３８ ２８ １４０．６において提案されてい
る。
【０００９】***特許出願Ｐ ４０ ０１ ００２．３
は、プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシ
ラーゼを阻害する薬剤を製造するためのＮ，Ｎ′−（ニ
トロキシアルキル）ピリジン−２，４−および−２，５
−ジカルボキサミドの使用を記載している。ピリジン−
２，４−および−２，５−ジカルボキサミド〔Ｈｉｒａ
ｋａｔａ 等、 Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｏｃ． Ｊａ
ｐａｎ ７７（１９５７）、 ２１９およびＨａｅｒｉ
ｎｇ 等、 Ｈｅｌｖ． ３７（１９５４）１４７、
１５３〕およびピリジン−２，４−および−２，５−ジ
カルボン酸ジヒドラジド〔Ｉｔａｉ 等、 Ｂｌ． ｎ
ａｔｉｏｎ． ｈｙｇ． Ｌａｂｏｒ． Ｔｏｋｙｏ、
７４（１９５６）１１５、 １１７およびＳｈｉｎｏ
ｈａｒａ 等、 Ｃｈｅｍ． Ｈｉｇｈ Ｐｏｌｙｍｅ
ｒｓ Ｊａｐａｎ、 １５（１９５８）８３９〕は、す
でに、抗結核症剤として知られている。
は、プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシ
ラーゼを阻害する薬剤を製造するためのＮ，Ｎ′−（ニ
トロキシアルキル）ピリジン−２，４−および−２，５
−ジカルボキサミドの使用を記載している。ピリジン−
２，４−および−２，５−ジカルボキサミド〔Ｈｉｒａ
ｋａｔａ 等、 Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｏｃ． Ｊａ
ｐａｎ ７７（１９５７）、 ２１９およびＨａｅｒｉ
ｎｇ 等、 Ｈｅｌｖ． ３７（１９５４）１４７、
１５３〕およびピリジン−２，４−および−２，５−ジ
カルボン酸ジヒドラジド〔Ｉｔａｉ 等、 Ｂｌ． ｎ
ａｔｉｏｎ． ｈｙｇ． Ｌａｂｏｒ． Ｔｏｋｙｏ、
７４（１９５６）１１５、 １１７およびＳｈｉｎｏ
ｈａｒａ 等、 Ｃｈｅｍ． Ｈｉｇｈ Ｐｏｌｙｍｅ
ｒｓ Ｊａｐａｎ、 １５（１９５８）８３９〕は、す
でに、抗結核症剤として知られている。
【００１０】ＪＰ ５３／２８１７５（７８／２８１７
５）は、血管拡張作用を有する物質としてＮ，Ｎ′−ビ
ス（２−ニトロオキシエチル）ピリジン−２，４−およ
び−２，５−ジカルボキサミドを記載している。
５）は、血管拡張作用を有する物質としてＮ，Ｎ′−ビ
ス（２−ニトロオキシエチル）ピリジン−２，４−およ
び−２，５−ジカルボキサミドを記載している。
【００１１】驚くべきことには、以下に示す一般式Ｉの
２，４−および２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシドお
よびその生理学的に許容し得る塩が、動物モデルにおい
てリジンヒドロキシラーゼおよびプロリンヒドロキシラ
ーゼを効果的に阻害するということが見出された。
２，４−および２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシドお
よびその生理学的に許容し得る塩が、動物モデルにおい
てリジンヒドロキシラーゼおよびプロリンヒドロキシラ
ーゼを効果的に阻害するということが見出された。
【００１２】したがって、本発明は、一般式Ｉ
【化１５
】 の２，４−および２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩に関するものである
。
】 の２，４−および２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩に関するものである
。
【００１３】上記式において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ
−Ｒ３であり、Ｘは、Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり
、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１
２−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、非−ベン
ゾ−縮合またはベンゾ−縮合したＣ５〜Ｃ７−シクロア
ルキル、アリールまたはヘテロアリール〔Ｒ３に対して
述べたこれらの基は、置換されていないかまたは１個ま
たは２個以上の同一または異なる基Ｒ４（Ｒ４は、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロキシ、ア
ミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
または−ジアルキルアミノ、インドリルまたはフェニル
でありそしてインドリルまたはフェニル基は置換されて
いないかまたは１個、２個または３個のハロゲン、ニト
ロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキ
シにより置換されておりそしてポリ置換されている場合
においては、基は同一であるかまたは異なっている）に
より置換されている〕であり、または、Ｘが−Ｎ（Ｒ３
′）である場合は、Ｒ３は基−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）〔式
中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なりてそして水素
、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボ
ニルまたはフェニルである〕であり、そしてＲ３′は、
Ｒ３の意義を有し〔基Ｒ３およびＲ３′は同一であるか
または異なっている〕、またはＲ３およびＲ３′は、こ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、式ＩＩ
−Ｒ３であり、Ｘは、Ｏまたは−Ｎ（Ｒ３′）−であり
、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１
２−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、非−ベン
ゾ−縮合またはベンゾ−縮合したＣ５〜Ｃ７−シクロア
ルキル、アリールまたはヘテロアリール〔Ｒ３に対して
述べたこれらの基は、置換されていないかまたは１個ま
たは２個以上の同一または異なる基Ｒ４（Ｒ４は、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロキシ、ア
ミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
または−ジアルキルアミノ、インドリルまたはフェニル
でありそしてインドリルまたはフェニル基は置換されて
いないかまたは１個、２個または３個のハロゲン、ニト
ロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキ
シにより置換されておりそしてポリ置換されている場合
においては、基は同一であるかまたは異なっている）に
より置換されている〕であり、または、Ｘが−Ｎ（Ｒ３
′）である場合は、Ｒ３は基−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）〔式
中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なりてそして水素
、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボ
ニルまたはフェニルである〕であり、そしてＲ３′は、
Ｒ３の意義を有し〔基Ｒ３およびＲ３′は同一であるか
または異なっている〕、またはＲ３およびＲ３′は、こ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、式ＩＩ
【化１６】
〔式中、ｎは１〜３でありそしてＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２ま
たは−Ｎ（Ｒ７）−である〕の基であり、Ｒ７は、水素
、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
ケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル〔これらの基は、
置換されていないかまたはフェニル（これは、置換され
ていないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
た１個または２個以上の同一または異なる置換分により
モノ置換またはポリ置換されている）または −Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３−
アルキルである）または −ＣＯＯＲ８または −ＣＯＮ（Ｒ９）２またはＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ９は
、Ｒ８の意義を有するかまたは（Ｒ９）２は、Ｃ４〜Ｃ
６−アルキレン鎖であってそしてこの場合ＣＨ２基はＯ
、ＳまたはＮ−Ｒ８により置換されていないかまたは窒
素原子に直接隣接していないＣＨ２基はＯ、ＳまたはＮ
−Ｒ８により置換されている）により置換されている〕
であり、またはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、そして
Ｒ２は、Ｒ１の意義を有し〔基Ｒ１およびＲ２は同一で
あるかまたは異なっている〕、またはＲ２は、４−位に
おいて存在するのみである。この場合においてＲ１およ
びＲ２が同一または異なっておりそしてカルボキシル、
そのメチルまたはエチルエステルおよびそのジエチルア
ミドである一般式Ｉの化合物は、除外する。
たは−Ｎ（Ｒ７）−である〕の基であり、Ｒ７は、水素
、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
ケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル〔これらの基は、
置換されていないかまたはフェニル（これは、置換され
ていないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
た１個または２個以上の同一または異なる置換分により
モノ置換またはポリ置換されている）または −Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３−
アルキルである）または −ＣＯＯＲ８または −ＣＯＮ（Ｒ９）２またはＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ９は
、Ｒ８の意義を有するかまたは（Ｒ９）２は、Ｃ４〜Ｃ
６−アルキレン鎖であってそしてこの場合ＣＨ２基はＯ
、ＳまたはＮ−Ｒ８により置換されていないかまたは窒
素原子に直接隣接していないＣＨ２基はＯ、ＳまたはＮ
−Ｒ８により置換されている）により置換されている〕
であり、またはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、そして
Ｒ２は、Ｒ１の意義を有し〔基Ｒ１およびＲ２は同一で
あるかまたは異なっている〕、またはＲ２は、４−位に
おいて存在するのみである。この場合においてＲ１およ
びＲ２が同一または異なっておりそしてカルボキシル、
そのメチルまたはエチルエステルおよびそのジエチルア
ミドである一般式Ｉの化合物は、除外する。
【００１４】さらに、本発明は、プロリンヒドロキシラ
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害する医薬を製
造するために、一般式Ｉの化合物およびその生理学的に
許容し得る塩を使用することに関するものである。
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害する医薬を製
造するために、一般式Ｉの化合物およびその生理学的に
許容し得る塩を使用することに関するものである。
【００１５】最後に、本発明は、医薬として使用するた
めの一般式Ｉの化合物に関するものである。
めの一般式Ｉの化合物に関するものである。
【００１６】特に、本発明は、線維抑制剤および免疫抑
制剤として使用されそしてまたプロリンヒドロキシラー
ゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害しそしてコラー
ゲンおよびコラーゲン−様物質の代謝またはＣｌｑの生
合成に影響を与える式Ｉの化合物に関するものである。
制剤として使用されそしてまたプロリンヒドロキシラー
ゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害しそしてコラー
ゲンおよびコラーゲン−様物質の代謝またはＣｌｑの生
合成に影響を与える式Ｉの化合物に関するものである。
【００１７】また、２個より多い炭素原子を有する上述
したアルキル基は、すべて、直鎖状または分枝鎖状であ
ることができる。
したアルキル基は、すべて、直鎖状または分枝鎖状であ
ることができる。
【００１８】さらに、本発明は、一般式Ｉの化合物を製
造する方法に関するものである。
造する方法に関するものである。
【００１９】本発明の化合物は、塩素化炭化水素、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、トリ−またはテトラク
ロロエチレン、ベンゼンまたはトルエンのような溶剤中
において、該溶剤に溶解することのできる酸化されるピ
リジン化合物に例えば過酸化水素または過酸例えば過酢
酸、過フルオロ酢酸、過安息香酸またはメタクロロ過安
息香酸のような酸化剤を加えそして−３０〜＋４０℃、
好ましくは０〜＋２５℃の間の温度で３０分〜３日間撹
拌することによりもっとも簡単に製造される。反応の完
了は、例えば薄層クロマトグラフィーによって測定する
ことができる。本発明の化合物は、好ましくは、等モル
量のピリジン誘導体および酸化剤または約５倍過剰まで
の量の酸化剤を使用することにより製造することができ
る。
ば塩化メチレン、クロロホルム、トリ−またはテトラク
ロロエチレン、ベンゼンまたはトルエンのような溶剤中
において、該溶剤に溶解することのできる酸化されるピ
リジン化合物に例えば過酸化水素または過酸例えば過酢
酸、過フルオロ酢酸、過安息香酸またはメタクロロ過安
息香酸のような酸化剤を加えそして−３０〜＋４０℃、
好ましくは０〜＋２５℃の間の温度で３０分〜３日間撹
拌することによりもっとも簡単に製造される。反応の完
了は、例えば薄層クロマトグラフィーによって測定する
ことができる。本発明の化合物は、好ましくは、等モル
量のピリジン誘導体および酸化剤または約５倍過剰まで
の量の酸化剤を使用することにより製造することができ
る。
【００２０】適当である場合は、例えばガス状アンモニ
アを反応溶液に導入しそして得られた沈殿を濾過により
反応溶液から分離することによって、過剰の過酸を除去
することもできる。
アを反応溶液に導入しそして得られた沈殿を濾過により
反応溶液から分離することによって、過剰の過酸を除去
することもできる。
【００２１】適当である場合は、生成物は、例えば、抽
出によりまたは例えばシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより処理することができる。単離した生成物は、再
結晶することができる。
出によりまたは例えばシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより処理することができる。単離した生成物は、再
結晶することができる。
【００２２】この酸化法の一般的操作は、また、例えば
、Ｅ． Ｌｉｎｇｓｂｅｒｇ， Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａ
ｎｄ ｉｔｓＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ， １９６１， Ｐａｒｔ ２， ９３ に記載さ
れている。
、Ｅ． Ｌｉｎｇｓｂｅｒｇ， Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａ
ｎｄ ｉｔｓＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ， １９６１， Ｐａｒｔ ２， ９３ に記載さ
れている。
【００２３】過酸化水素による酸化は、例えばＥ． Ｏ
ｃｈｉａｉ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １８，
５３４（１９５３） に記載されている。
ｃｈｉａｉ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １８，
５３４（１９５３） に記載されている。
【００２４】上述した酸化に対して必要な種々なピリジ
ン誘導体の製造は、従来の技術として引用した上述した
特許出願などに記載されている。例えば、***特許出願
Ｐ ３８ ２６ ４７１．４、 ３８ ２８ １４０．
６、 ３９ ２４ ０９３．２、 ４０ ０１００２．
３およびＤＥ−Ａ−３，７０３，９５９、 ３，７０３
，９６２および３，７０３，９６３である。
ン誘導体の製造は、従来の技術として引用した上述した
特許出願などに記載されている。例えば、***特許出願
Ｐ ３８ ２６ ４７１．４、 ３８ ２８ １４０．
６、 ３９ ２４ ０９３．２、 ４０ ０１００２．
３およびＤＥ−Ａ−３，７０３，９５９、 ３，７０３
，９６２および３，７０３，９６３である。
【００２５】本発明の式Ｉの化合物は、有用な薬理学的
性質を有しそして特にプロリンヒドロキシラーゼおよび
リジンヒドロキシラーゼの阻害剤としての活性、線維抑
制剤、免疫抑制剤および抗アテローム性動脈硬化症剤と
しての活性を示す。
性質を有しそして特にプロリンヒドロキシラーゼおよび
リジンヒドロキシラーゼの阻害剤としての活性、線維抑
制剤、免疫抑制剤および抗アテローム性動脈硬化症剤と
しての活性を示す。
【００２６】抗線維症作用は、四塩化炭素−誘起肝臓線
維症モデルにおいて測定することができる。この目的の
ために、ラットを、オリーブ油に溶解したＣＣｌ４（１
ｍｌ／ｋｇ）で毎週２回処理する。適当な許容し得る溶
剤に溶解した試験物質を、毎日、適当である場合は毎日
２回経口的または腹腔内的に投与する。肝臓線維症の程
度を、組織学的に測定しそして肝臓中のコラーゲンの割
合をヒドロキシプロリン測定により分析する〔Ｋｉｖｉ
ｒｉｋｋｏ 等（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９
， ２４９ 以下（１９６７））により記載されている
ように〕。線維形成活性は、血清中のコラーゲンフラグ
メントおよびプロコラーゲンペプチドの放射免疫学的測
定により測定することができる。本発明の化合物は、１
〜１００ｍｇ／ｋｇの濃度においてこのモデルで有効で
ある。
維症モデルにおいて測定することができる。この目的の
ために、ラットを、オリーブ油に溶解したＣＣｌ４（１
ｍｌ／ｋｇ）で毎週２回処理する。適当な許容し得る溶
剤に溶解した試験物質を、毎日、適当である場合は毎日
２回経口的または腹腔内的に投与する。肝臓線維症の程
度を、組織学的に測定しそして肝臓中のコラーゲンの割
合をヒドロキシプロリン測定により分析する〔Ｋｉｖｉ
ｒｉｋｋｏ 等（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９
， ２４９ 以下（１９６７））により記載されている
ように〕。線維形成活性は、血清中のコラーゲンフラグ
メントおよびプロコラーゲンペプチドの放射免疫学的測
定により測定することができる。本発明の化合物は、１
〜１００ｍｇ／ｋｇの濃度においてこのモデルで有効で
ある。
【００２７】線維形成活性は、血清中の型ＩＩＩのコラ
ーゲンのＮ−末端プロペプチドまたは型ＩＶのコラーゲ
ン（７ｓコラーゲンまたは型ＩＶのコラーゲン−ＮＣ１
）のＮ−またはＣ−末端交叉結合領域の放射免疫学的測
定により測定することができる。
ーゲンのＮ−末端プロペプチドまたは型ＩＶのコラーゲ
ン（７ｓコラーゲンまたは型ＩＶのコラーゲン−ＮＣ１
）のＮ−またはＣ−末端交叉結合領域の放射免疫学的測
定により測定することができる。
【００２８】この目的のために、
（ａ） 未処理のラット（比較対照）（ｂ） 四塩
化炭素を投与したラット（ＣＣｌ４比較対照） （ｃ） はじめにＣＣｌ４そしてそれから本発明の化
合物を投与したラットの肝臓中のヒドロキシプロリン、
プロコラーゲンＩＩＩペプチド、７ｓ−コラーゲンおよ
び型ＩＶのコラーゲン−ＮＣ１濃度を測定する〔この試
験方法は、Ｒｏｕｉｌｌｅｒ Ｃ． により、ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｏｘｉｃ ｉｎｊｕｒｙ ｏｆ
ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ； ｉｎ Ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ，
Ｃ． Ｒｏｕｉｌｌｅｒ， Ｖｏｌ． ２， ｐｐ．
３３５〜４７６， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９６４ に記載されている〕。
化炭素を投与したラット（ＣＣｌ４比較対照） （ｃ） はじめにＣＣｌ４そしてそれから本発明の化
合物を投与したラットの肝臓中のヒドロキシプロリン、
プロコラーゲンＩＩＩペプチド、７ｓ−コラーゲンおよ
び型ＩＶのコラーゲン−ＮＣ１濃度を測定する〔この試
験方法は、Ｒｏｕｉｌｌｅｒ Ｃ． により、ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｏｘｉｃ ｉｎｊｕｒｙ ｏｆ
ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ； ｉｎ Ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ，
Ｃ． Ｒｏｕｉｌｌｅｒ， Ｖｏｌ． ２， ｐｐ．
３３５〜４７６， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９６４ に記載されている〕。
【００２９】抗線維症作用を評価する他のモデルは、Ｋ
ｅｌｌｅｙ 等〔Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ
． ９６， ９５４（１９８０）〕により記載されてい
るようなブレオマイシン−誘起肺線維症である。肉芽形
成組織における本発明の化合物の作用を評価するために
、Ｍｅｉｅｒ 等〔Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ６， ４
６９（１９５０）〕により記載されているような綿ペレ
ット肉芽腫モデルを使用することができる。
ｅｌｌｅｙ 等〔Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ
． ９６， ９５４（１９８０）〕により記載されてい
るようなブレオマイシン−誘起肺線維症である。肉芽形
成組織における本発明の化合物の作用を評価するために
、Ｍｅｉｅｒ 等〔Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ６， ４
６９（１９５０）〕により記載されているような綿ペレ
ット肉芽腫モデルを使用することができる。
【００３０】式Ｉの化合物は、適当である場合は許容し
得る薬学的担体と一緒に式Ｉの化合物を含有する薬学的
製剤の形態で、医薬として使用することができる。化合
物は、例えば、水、アラビヤゴム、ゼラチン、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油
、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリンなどのよう
な経腸、経皮または非経口投与に適した薬学的な有機担
体または無機担体との混合物としてこれらの化合物を含
有する薬学的製剤の形態で、医薬として使用することが
できる。
得る薬学的担体と一緒に式Ｉの化合物を含有する薬学的
製剤の形態で、医薬として使用することができる。化合
物は、例えば、水、アラビヤゴム、ゼラチン、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油
、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリンなどのよう
な経腸、経皮または非経口投与に適した薬学的な有機担
体または無機担体との混合物としてこれらの化合物を含
有する薬学的製剤の形態で、医薬として使用することが
できる。
【００３１】この目的のために、化合物は、０．１〜２
５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の
投与量で経口的にまたは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、
好ましくは０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．
５〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で非経口的に投与す
ることができる。ひどい場合においては、投与量は増大
することもできる。しかしながら、多くの場合において
、より低い投与量でも十分である。この投与量は、体重
約７５ｋｇの成人に関するものである。
５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の
投与量で経口的にまたは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、
好ましくは０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．
５〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で非経口的に投与す
ることができる。ひどい場合においては、投与量は増大
することもできる。しかしながら、多くの場合において
、より低い投与量でも十分である。この投与量は、体重
約７５ｋｇの成人に関するものである。
【００３２】さらに、本発明は、上述した代謝疾患の治
療および予防に使用される医薬の製造に本発明の化合物
を使用することを包含する。
療および予防に使用される医薬の製造に本発明の化合物
を使用することを包含する。
【００３３】さらに、本発明は、本発明による式Ｉの１
種または２種以上の化合物および（または）その生理学
的に許容し得る塩を含有する医薬に関するものである。
種または２種以上の化合物および（または）その生理学
的に許容し得る塩を含有する医薬に関するものである。
【００３４】医薬は、それ自体既知でありそして当業者
によく知られている方法により製造される。医薬として
、本発明による薬理学的に活性な化合物は、それ自体で
または好ましくは適当な薬学的補助剤または賦形剤と組
み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、乳濁液
、懸濁液または溶液の形態で使用される。これらの製剤
中の活性化合物の含量は、約９５％まで、有利には１０
〜７５％の間にある。
によく知られている方法により製造される。医薬として
、本発明による薬理学的に活性な化合物は、それ自体で
または好ましくは適当な薬学的補助剤または賦形剤と組
み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、乳濁液
、懸濁液または溶液の形態で使用される。これらの製剤
中の活性化合物の含量は、約９５％まで、有利には１０
〜７５％の間にある。
【００３５】溶剤、ゲル−形成剤、坐剤の基剤、錠剤補
助剤および他の活性化合物担体のほかに、望ましい薬学
的処方に適した補助剤または賦形剤は、また、例えば酸
化防止剤、分散剤、乳化剤、泡防止剤、フレーバー調整
剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤である。
助剤および他の活性化合物担体のほかに、望ましい薬学
的処方に適した補助剤または賦形剤は、また、例えば酸
化防止剤、分散剤、乳化剤、泡防止剤、フレーバー調整
剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤である。
【００３６】活性化合物は、経口的、非経口的または直
腸的に投与することができる。
腸的に投与することができる。
【００３７】活性化合物は、慣用の方法によって、この
目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活
性希釈剤と混合しそして適当な投与形態、例えば錠剤、
被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性
または油性の懸濁液または水性または油性の溶液にする
。
目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活
性希釈剤と混合しそして適当な投与形態、例えば錠剤、
被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性
または油性の懸濁液または水性または油性の溶液にする
。
【００３８】使用することのできる不活性賦形剤は、例
えば、アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、
燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特
にとうもろこし澱粉である。この場合において、製造は
、乾式および湿式顆粒として実施することができる。 可能な油性賦形剤または溶剤は、例えばヒマワリ油また
は肝油のような植物油または動物油である。
えば、アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、
燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特
にとうもろこし澱粉である。この場合において、製造は
、乾式および湿式顆粒として実施することができる。 可能な油性賦形剤または溶剤は、例えばヒマワリ油また
は肝油のような植物油または動物油である。
【００３９】皮下または静脈内投与に際しては、活性化
合物を、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助
剤のような適当な物質を使用して、溶液、懸濁液または
乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば生理学的食塩溶液
またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールま
たはグリセロール、そしてさらにまた、糖溶液、例えば
グルコースまたはマンニトール溶液またはこれらの種々
な溶剤の混合物である。
合物を、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助
剤のような適当な物質を使用して、溶液、懸濁液または
乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば生理学的食塩溶液
またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールま
たはグリセロール、そしてさらにまた、糖溶液、例えば
グルコースまたはマンニトール溶液またはこれらの種々
な溶剤の混合物である。
【００４０】本発明を、さらに実施例によって以下に詳
細に説明する。化合物を製造する一般的操作はじめに、
ピリジン誘導体（製造に対しては明細書中の記載を参照
されたい）１当量を塩化メチレンに導入しそして次に塩
化メチレンに溶解したメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ
Ａ）１当量を室温で滴加する。混合物を室温で撹拌する
。反応の完了後、ガス状のアンモニアを、氷冷しながら
、沈殿がもはや形成されなくなるまで、溶液に導入する
。沈殿を濾去しそして濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し
そして濃縮する。
細に説明する。化合物を製造する一般的操作はじめに、
ピリジン誘導体（製造に対しては明細書中の記載を参照
されたい）１当量を塩化メチレンに導入しそして次に塩
化メチレンに溶解したメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ
Ａ）１当量を室温で滴加する。混合物を室温で撹拌する
。反応の完了後、ガス状のアンモニアを、氷冷しながら
、沈殿がもはや形成されなくなるまで、溶液に導入する
。沈殿を濾去しそして濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し
そして濃縮する。
【００４１】粗製生成物を再結晶するかまたは薄層クロ
マトグラフィーにより精製する。
マトグラフィーにより精製する。
【００４２】以下の実施例に記載した化合物を、この一
般的操作により製造する。
般的操作により製造する。
【００４３】実施例１
Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，
４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．６
２ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，
４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：６２０ｍｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸
エチル／メタノール） 融点：１０２℃
４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．６
２ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，
４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：６２０ｍｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸
エチル／メタノール） 融点：１０２℃
【００４４】実施例２
Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．
２ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．５８ｇ（再結晶：エタノール）融点：９０℃
，４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．
２ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．５８ｇ（再結晶：エタノール）融点：９０℃
【００４５】実施例３
ピリジン−２，４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣ
ＰＢＡ １．２ｇからピリジン−２，４−ジカルボキサ
ミド Ｎ−オキシド 収量：０．８ｇ（再結晶：エタノール）融点：２６０℃
ＰＢＡ １．２ｇからピリジン−２，４−ジカルボキサ
ミド Ｎ−オキシド 収量：０．８ｇ（再結晶：エタノール）融点：２６０℃
【００４６】実施例４
Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ジメトキシエチル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．
１ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ジメトキシエチル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．５ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール） 融点：８６℃
，４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．
１ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ジメトキシエチル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．５ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール） 融点：８６℃
【００４７】実施例５
Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−エトキシプロピル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．
５ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−エトキシプロピル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．３４ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸
エチル／メタノール） 融点：８１℃
，４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．
５ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−エトキシプロピル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．３４ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸
エチル／メタノール） 融点：８１℃
【００４８】実施例６
Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，
４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．３
ｇからＮ，Ｎ′−ジ−（２−メトキシエチル）ピリジン
−２，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．４ｇ（再結晶：エタノール）融点：１３７℃
４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．３
ｇからＮ，Ｎ′−ジ−（２−メトキシエチル）ピリジン
−２，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．４ｇ（再結晶：エタノール）融点：１３７℃
【００４９】実施例７
ジ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジカル
ボキシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．３ｇからジ
−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジカルボ
キシレート Ｎ−オキシド 収量：０．２ｇ（クロマトグラフィー：酢酸エチル）融
点：油
ボキシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．３ｇからジ
−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジカルボ
キシレート Ｎ−オキシド 収量：０．２ｇ（クロマトグラフィー：酢酸エチル）融
点：油
【００５０】実施例８
Ｎ，Ｎ′−ジエチルピリジン−２，５−ジカルボキサミ
ド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．８ｇからＮ，Ｎ′−ジ
エチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド Ｎ−オキ
シド 収量：０．４ｇ（再結晶：エタノール）融点：１２８℃
ド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．８ｇからＮ，Ｎ′−ジ
エチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド Ｎ−オキ
シド 収量：０．４ｇ（再結晶：エタノール）融点：１２８℃
【００５１】実施例９
Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２
，５−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．
２ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２
，５−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．３ｇ（再結晶：ジエチルエーテル／メタノー
ル） 融点：１２３℃
，５−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．
２ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２
，５−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．３ｇ（再結晶：ジエチルエーテル／メタノー
ル） 融点：１２３℃
【００５２】実施例１０
２，４−ジ−〔（モルホリン−１−イル）カルボニル〕
ピリジン１ｇおよびＭＣＰＢＡ １．２ｇから２，４−
ジ−〔（モルホリン−１−イル）カルボニル〕ピリジン
Ｎ−オキシド 収量：０．５ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール） 融点：油
ピリジン１ｇおよびＭＣＰＢＡ １．２ｇから２，４−
ジ−〔（モルホリン−１−イル）カルボニル〕ピリジン
Ｎ−オキシド 収量：０．５ｇ（クロマトグラフィー：５／１の酢酸エ
チル／メタノール） 融点：油
【００５３】実施例１１
Ｎ，Ｎ′−ジ−（４−ヒドロキシブチル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．
８ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（４−ヒドロキシブチル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．８２ｇ（エタノール） 融点：８８℃
，４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．
８ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（４−ヒドロキシブチル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．８２ｇ（エタノール） 融点：８８℃
【００５４】実施例１２
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルピリジン−２，４−ジカル
ボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．７７ｇからＮ
，Ｎ′−ジシクロヘキシルピリジン−２，４−ジカルボ
キサミド Ｎ−オキシド 収量：０．５９ｇ（エタノール） 融点：１５３℃
ボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．７７ｇからＮ
，Ｎ′−ジシクロヘキシルピリジン−２，４−ジカルボ
キサミド Ｎ−オキシド 収量：０．５９ｇ（エタノール） 融点：１５３℃
【００５５】実施例１３
Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−クロロベンジル）ピリジン−２，
４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．６
５ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−クロロベンジル）ピリジン−２，
４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．７６ｇ（トルエン） 融点：１１２℃
４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．６
５ｇから Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−クロロベンジル）ピリジン−２，
４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．７６ｇ（トルエン） 融点：１１２℃
【００５６】実施例１４
Ｎ，Ｎ′−ジ−（４−メチルベンジル）ピリジン−２，
４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．２
ｇからＮ，Ｎ′−ジ−（４−メチルベンジル）ピリジン
−２，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．７２ｇ（トルエン） 融点：１５３℃
４−ジカルボキサミド １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．２
ｇからＮ，Ｎ′−ジ−（４−メチルベンジル）ピリジン
−２，４−ジカルボキサミド Ｎ−オキシド 収量：０．７２ｇ（トルエン） 融点：１５３℃
【００５７】実施例１５
ジ−（４−クロロブチル）ピリジン−２，４−ジカルボ
キシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．７５ｇからジ
−（４−クロロブチル）ピリジン−２，４−ジカルボキ
シレート Ｎ−オキシド 収量：０．８３ｇ（エタノール） 融点：９８℃
キシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ ０．７５ｇからジ
−（４−クロロブチル）ピリジン−２，４−ジカルボキ
シレート Ｎ−オキシド 収量：０．８３ｇ（エタノール） 融点：９８℃
【００５８】実施例１６
ジシクロヘキシルピリジン−２，４−ジカルボキシレー
ト １ｇおよびＭＣＰＢＡ０．７５ｇからジシクロヘキ
シルピリジン−２，４−ジカルボキシレート Ｎ−オキ
シド収量：０．８７ｇ 油、ＭＳ＝３４８（Ｍ＋Ｈ） 分子量３４７
ト １ｇおよびＭＣＰＢＡ０．７５ｇからジシクロヘキ
シルピリジン−２，４−ジカルボキシレート Ｎ−オキ
シド収量：０．８７ｇ 油、ＭＳ＝３４８（Ｍ＋Ｈ） 分子量３４７
【００５
９】実施例１７ ジ−（メトキシカルボニルメチル）ピリジン−２，４−
ジカルボキシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．１
ｇからジ−（メトキシカルボニルメチル）ピリジン−２
，４−ジカルボキシレート Ｎ−オキシド 収量：０．８１ｇ 油、ＭＳ＝３２８（Ｍ＋Ｈ） 分子量３２７
９】実施例１７ ジ−（メトキシカルボニルメチル）ピリジン−２，４−
ジカルボキシレート １ｇおよびＭＣＰＢＡ １．１
ｇからジ−（メトキシカルボニルメチル）ピリジン−２
，４−ジカルボキシレート Ｎ−オキシド 収量：０．８１ｇ 油、ＭＳ＝３２８（Ｍ＋Ｈ） 分子量３２７
【００６
０】実施例１８ 薬理学的活性 本発明の化合物によるプロリンヒドロキシラーゼおよび
リジンヒドロキシラーゼの有効な阻害を証明するために
、 （ａ） 未処理のラット（比較対照）（ｂ） ＣＣ
ｌ４で処理したラット （ｃ） はじめにＣＣｌ４そしてそれから本発明の化
合物を与えたラットの血清中のビリルビン、胆汁酸およ
びガンマＧＴの濃度を測定する〔この方法は、Ｒｏｕｉ
ｌｌｅｒ Ｃ によって、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ｔｏｘｉｃ ｉｎｊｕｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ
； ｉｎ Ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ， Ｃ． Ｒｏｕｉｌｌ
ｅｒ， Ｖｏｌ． ２， ３３５〜４７６頁， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９
６４ に記載されている〕。 結果は、表１に要約される通りである。
０】実施例１８ 薬理学的活性 本発明の化合物によるプロリンヒドロキシラーゼおよび
リジンヒドロキシラーゼの有効な阻害を証明するために
、 （ａ） 未処理のラット（比較対照）（ｂ） ＣＣ
ｌ４で処理したラット （ｃ） はじめにＣＣｌ４そしてそれから本発明の化
合物を与えたラットの血清中のビリルビン、胆汁酸およ
びガンマＧＴの濃度を測定する〔この方法は、Ｒｏｕｉ
ｌｌｅｒ Ｃ によって、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ｔｏｘｉｃ ｉｎｊｕｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ
； ｉｎ Ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ， Ｃ． Ｒｏｕｉｌｌ
ｅｒ， Ｖｏｌ． ２， ３３５〜４７６頁， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９
６４ に記載されている〕。 結果は、表１に要約される通りである。
【００６１】
【表１】
【００６２】結果は、平均値±標準偏差である。
＊ ＣＣｌ４に対してｐ＜０．０５
（ ）中の値は、独占的なＣＣｌ４処理に比較した改
善％である。 ａ：全体の１日の経口投与量。
善％である。 ａ：全体の１日の経口投与量。
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、Ｘは、Ｏまたは
−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２
−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２
−アルキニル、非−ベンゾ−縮合またはベンゾ−縮合し
たＣ５〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたはヘテロ
アリール〔Ｒ３に対して述べたこれらの基は、置換され
ていないかまたは１個または２個以上の同一または異な
る基Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、
ニトロ、ニトロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ
４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−または−ジアルキルアミノ、イ
ンドリルまたはフェニルでありそしてインドリルまたは
フェニル基は置換されていないかまたはハロゲン、ニト
ロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキ
シによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されておりそし
てポリ置換されている場合においては、基は同一である
かまたは異なっている）により置換されている〕であり
、またはＸが−Ｎ（Ｒ３′）である場合は、Ｒ３は基−
Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）〔式中、Ｒ５およびＲ６は、同一ま
たは異なりてそして水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１
〜Ｃ３−アルキルカルボニルまたはフェニルである〕で
あり、そしてＲ３′は、Ｒ３の意義を有し〔基Ｒ３およ
びＲ３′は同一であるかまたは異なっている〕、または
Ｒ３およびＲ３′は、これらが結合している窒素原子と
一緒になって、式ＩＩ 【化２】 〔式中、ｎは１〜３でありそしてＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２ま
たは−Ｎ（Ｒ７）−である〕の基であり、Ｒ７は、水素
、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
ケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル〔これらの基は、
置換されていないかまたはフェニル（これは、置換され
ていないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
た１個または２個以上の同一または異なる置換分により
モノ置換またはポリ置換されている）または−Ｎ（Ｒ８
）２（式中、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３−アルキルで
ある）または−ＣＯＯＲ８または−ＣＯＮ（Ｒ９）２ま
たはＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ９は、Ｒ８の意義を有する
かまたは（Ｒ９）２は、Ｃ４〜Ｃ６−アルキレン鎖であ
ってそしてこの場合ＣＨ２基はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ８に
より置換されていないかまたは窒素原子に直接隣接して
いないＣＨ２基はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ８により置換され
ている）により置換されている〕であり、またはＲ７は
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ７−
シクロアルキルであり、そしてＲ２は、Ｒ１の意義を有
し〔基Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なってい
る〕、またはＲ２は、４−位において存在するのみであ
る。そしてこの場合において、Ｒ１およびＲ２が同一で
あるかまたは異なっておりそしてカルボキシル、そのメ
チルまたはエチルエステルおよびそのジエチルアミドで
ある一般式Ｉの化合物は、除外する。 - 【請求項２】 式Ｉ 【化３】 の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、Ｘは、Ｏまたは
−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
キニル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリール〔Ｒ３に対して述べたこれらの基は、置
換されていないかまたは１個または２個の同一または異
なる基Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ
、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ
１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル−または−ジアルキルアミノまたはフェニルでありそ
してフェニル基は置換されていないかまたはハロゲン、
Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシに
よりモノ置換されている）により置換されている〕であ
り、Ｒ３′は、Ｒ３の意義を有し（基Ｒ３およびＲ３′
は同一であるかまたは異なっている）、または、Ｒ３お
よびＲ３′は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、式ＩＩ 【化４】 〔式中、ｎは１〜３であり、そしてＡはＯ、ＣＨ２また
は−Ｎ（Ｒ７）−である〕の基であり、Ｒ７は、水素、
フェニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル〔これらの基は、
置換されていないかまたはフェニル（これは、置換され
ていないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
た１個または２個以上の同一または異なる置換分により
モノ置換またはポリ置換されている）により置換されて
いる〕であり、またはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
カルボニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
そしてＲ２は、Ｒ１の意義を有し（基Ｒ１およびＲ２は
同一であるかまたは異なっている）、またはＲ２は、４
−位に存在するのみである。そしてこの場合において、
Ｒ１およびＲ２がカルボキシル、そのメチルまたはエチ
ルエステルおよびそのジエチルアミドである一般式Ｉの
化合物は除外する。 - 【請求項３】 式Ｉ 【化５】 の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、Ｘは、Ｏまたは
−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、Ｃ６−シクロアルキル、フェニルまたはピリ
ジル〔Ｒ３に対して述べたこれらの基は置換されていな
いかまたは１個または２個の同一の基Ｒ４（Ｒ４はヒド
ロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはフェニ
ルでありそしてフェニル基は置換されていないかまたは
１個のメチルまたはメトキシにより置換されている）に
より置換されている〕であり、Ｒ３′は、Ｒ３の意義を
有し（基Ｒ３およびＲ３′は同一であるかまたは異なっ
ている）、または、Ｒ３およびＲ３′は、これらが結合
している窒素原子と一緒になって、式ＩＩ 【化６】 （式中、ｎは２であり、そしてＡはＯまたはＣＨ２であ
る）の基であり、そしてＲ２はＲ１の意義を有し（基Ｒ
１およびＲ２は同一であるかまたは異なっている）、ま
たはＲ２は４−位に存在するのみである。そしてこの場
合において、Ｒ１およびＲ２が同一であるかまたは異な
っておりそしてカルボキシル、そのメチルまたはエチル
エステルおよびそのジエチルアミドである一般式Ｉの化
合物は除外する。 - 【請求項４】 （ａ） 式ＩＩＩ 【化７】 （式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシ
である）の化合物を式ＩＶ Ｈ−Ｘ−Ｒ３ （ＩＶ）（式中、Ｘおよ
びＲ３は請求項１に示した意義を有す）の化合物と反応
させるかまたは（ｂ） 式Ｖ【化８】 （式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシ
である）の化合物を式ＶＩ Ｈ−Ｘ−Ｒ３ （ＶＩ）（式中、Ｘおよ
びＲ３は請求項１に示した意義を有す）の化合物と反応
させ、必要に応じて側鎖Ｒ３中にさらに置換分を導入し
そしてそれからこのようにして得られた化合物をＮ−オ
キシドに変換しそして必要に応じてこのようにして得ら
れた化合物を生理学的に許容し得る塩に変換することか
らなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項５】 医薬として使用するための式Ｉ【化９
】 の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、Ｘは、Ｏまたは
−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２
−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２
−アルキニル、非−ベンゾ−縮合またはベンゾ−縮合し
たＣ５〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたはヘテロ
アリール〔Ｒ３に対して述べたこれらの基は、置換され
ていないかまたは１個または２個以上の同一または異な
る基Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、
ニトロ、ニトロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ
４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−または−ジアルキルアミノ、イ
ンドリルまたはフェニルでありそしてインドリルまたは
フェニル基は置換されていないかまたはハロゲン、ニト
ロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキ
シによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されておりそし
てポリ置換されている場合においては、基は同一である
かまたは異なっている）により置換されている〕であり
、または、Ｘが−Ｎ（Ｒ３′）である場合は、Ｒ３は基
−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）〔式中、Ｒ５およびＲ６は、同一
であるかまたは異なりてそして水素、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルまたはフェニル
である〕であり、そしてＲ３′は、Ｒ３の意義を有し〔
基Ｒ３およびＲ３′は同一であるかまたは異なっている
〕、またはＲ３およびＲ３′は、これらが結合している
窒素原子と一緒になって、式ＩＩ【化１０】 〔式中、ｎは１〜３でありそしてＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２ま
たは−Ｎ（Ｒ７）−である〕の基であり、Ｒ７は、水素
、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
ケニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキニル〔これらの基は、
置換されていないかまたはフェニル（これは、置換され
ていないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
た１個または２個以上の同一または異なる置換分により
モノ置換またはポリ置換されている）または −Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３−
アルキルである）または −ＣＯＯＲ８または −ＣＯＮ（Ｒ９）２またはＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ９は
、Ｒ８の意義を有するかまたは（Ｒ９）２は、Ｃ４〜Ｃ
６−アルキレン鎖であってそしてこの場合ＣＨ２基はＯ
、ＳまたはＮ−Ｒ８により置換されていないかまたは窒
素原子に直接隣接していないＣＨ２基はＯ、ＳまたはＮ
−Ｒ８により置換されている）により置換されている〕
であり、またはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、そして
Ｒ２は、Ｒ１の意義を有し〔基Ｒ１およびＲ２は同一で
あるかまたは異なっている〕、またはＲ２は、４−位に
おいて存在するのみである。 - 【請求項６】 プロリンヒドロキシラーゼおよびリジ
ンヒドロキシラーゼを阻害するための式Ｉ【化１１】 の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、Ｘは、Ｏまたは
−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
キニル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリール〔Ｒ３に対して述べたこれらの基は、置
換されていないかまたは１個または２個の同一であるか
または異なる基Ｒ４（Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、
シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−
アルキル−または−ジアルキルアミノまたはフェニルで
ありそしてフェニル基は置換されていないかまたは１個
のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−
アルコキシにより置換されている）により置換されてい
る〕であり、Ｒ３′は、Ｒ３の意義を有し（基Ｒ３およ
びＲ３′は同一であるかまたは異なっている）、または
、Ｒ３およびＲ３′は、これらが結合している窒素原子
と一緒になって、式ＩＩ【化１２】 （式中、ｎは１〜３であり、そしてＡは、Ｏ、ＣＨ２ま
たは−Ｎ（Ｒ７）−である）の基であり、Ｒ７は、水素
、フェニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル〔これらの基は
置換されていないかまたはフェニル（これは置換されて
いないかまたはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ
ル、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された
１個または２個以上の同一または異なる置換分によりモ
ノ置換またはポリ置換されている）により置換されてい
る〕であり、またはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカ
ルボニルまたはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、そ
してＲ２は、Ｒ１の意義を有し（基Ｒ１およびＲ２は同
一であるかまたは異なっている）、またはＲ２は４−位
に存在するのみである。 - 【請求項７】 線維症抑制剤および免疫抑制剤として
使用するための式Ｉ 【化１３】 の２，４−または２，５−置換ピリジン−Ｎ−オキシド
およびその生理学的に許容し得る塩。上記式において、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ３であり、Ｘは、Ｏまたは
−Ｎ（Ｒ３′）−であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、Ｃ６−シクロアルキル、フェニルまたはピリ
ジル〔Ｒ３に対するこれらの基は置換されていないかま
たは１個または２個の同一の基Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ
ル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはフェニルであ
りそしてフェニル基は置換されていないかまたは１個の
メチルまたはメトキシにより置換されている）により置
換されている〕であり、Ｒ３′は、Ｒ３の意義を有し（
基Ｒ３およびＲ３′は同一であるかまたは異なっている
）、または、Ｒ３およびＲ３′は、これらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、式ＩＩ 【化１４】 （式中、ｎは２でありそしてＡはＯまたはＣＨ２である
）の基であり、そしてＲ２はＲ１の意義を有し（基Ｒ１
およびＲ２は同一であるかまたは異なっている）、また
はＲ２は、４−位に存在するのみである。 - 【請求項８】 請求項５記載の式Ｉの化合物および薬
学的に許容し得る担体を含有する薬学的組成物。 - 【請求項９】 コラーゲンおよびコラーゲン様物質の
代謝またはＣｌｑの生合成に影響を与えるための請求項
５記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項１０】 コラーゲンおよびコラーゲン様物質
の代謝またはＣｌｑの生合成の障害を治療するための請
求項５記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項１１】 請求項１記載の式Ｉの化合物および
薬学的に許容し得る担体を、適当な投与形態に変換する
ことからなる薬学的組成物の製法。
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