ES2893309T3

ES2893309T3 - Composición nutricional para mejorar la función muscular y la actividad diaria

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Publication number: ES2893309T3
Application number: ES13191671T
Authority: ES
Inventors: Norren Klaske Van; Helvoort Adrianus Lambertus Bertholdus Van; Joyce Faber; Robert Johan Joseph Hageman; Arjan Paul Vos
Original assignee: Nutricia NV
Current assignee: Nutricia NV
Priority date: 2008-07-02
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2022-02-08
Anticipated expiration: 2029-07-02
Also published as: WO2010002257A1; PL2317878T3; US9642390B2; US20170157177A1; BRPI0914600A2; BRPI0914600B1; US20110152184A1; EP2695528A1; US9950013B2; CN102143693A; EP3906788A1; RU2013151169A; CN104012995A; WO2010002242A1; MX2011000049A; ES2445203T3; RU2506825C2; PL2695528T3; EP2317878B1; EP2695528B1

Abstract

Composición nutricional que comprende (a) al menos 18 en % de materia proteica, dicha materia proteica comprende al menos 15 % en peso de suero, la materia proteica tiene un contenido de leucina de al menos 12 % en peso, basado en la materia proteica total; y (b) una fracción lipídica que tiene un contenido de ácidos grasos poliinsaturados ω-3 de al menos 10 % en peso, basado en el contenido de lípidos totales, cuya fracción lipídica comprende al menos un ácido graso poliinsaturado ω-3 seleccionado del grupo de ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosatetraenoico y ácido docosapentaenoico, para el uso en la mejora de la función muscular en un sujeto mamífero con una función muscular reducida o con riesgo de desarrollar una función muscular reducida.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición nutricional para mejorar la función muscular y la actividad diaria

La invención hace referencia a una composición nutricional para el uso en la mejora de la función muscular en un sujeto mamífero con una función muscular reducida o con riesgo de desarrollar una función muscular reducida.

La invención también se refiere al uso no médico de una composición nutricional adecuada para mejorar la función muscular en un mamífero.

Antecedentes

La composición corporal, la funcionalidad muscular y la actividad diaria son parámetros clínicamente muy relevantes, porque la función muscular y la actividad diaria son importantes para contribuir a la calidad de vida de un paciente con cáncer. Además, la mejora de la condición física de un paciente, reflejada en la composición corporal y el rendimiento físico, podría contribuir al cumplimiento de una terapia antineoplásica. Por ejemplo, la dosis de quimioterapia puede administrarse según lo previsto, en lugar de ajustarse a un peso corporal inferior del paciente.

La caquexia es uno de los aspectos más debilitantes del cáncer y se ha asociado a un aumento de la morbilidad y la mortalidad, con una reducción de la calidad de vida, un deterioro de la respuesta a la quimioterapia, un aumento en la susceptibilidad a la toxicidad inducida por la quimioterapia y una mayor incidencia de complicaciones posoperatorias. La caquexia por cáncer puede definirse como una pérdida de peso involuntaria con una disminución no sólo de la masa grasa sino también de la masa corporal magra debido al desgaste muscular. Los síntomas, además de la pérdida de masa, son debilitamiento, la debilidad, el edema, el deterioro de una respuesta inmunitaria y el declive de las funciones motoras y mentales. Se ha demostrado que los pacientes caquécticos tienen un mayor gasto energético en reposo que no se satisface con una mayor ingesta de nutrientes, en muchos casos incluso se reduce la ingestión de alimentos. Por ello, aproximadamente el 45 % de los pacientes con cáncer pierden más del 10 % de su masa previa al diagnóstico. El tumor puede inducir cambios metabólicos en el metabolismo de las proteínas, similares a los que se encuentran en una infección o lesión. Estos cambios se caracterizan por la degradación neta de proteínas y un aumento en la oxidación de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAa ) en el músculo para apoyar el suministro de energía y la síntesis de aminoácidos gluconeogénicos. La degradación de las proteínas del huésped es estimulada en parte por mediadores inflamatorios producidos por el huésped (por ejemplo, TNFa, IL-6) (1), pero también por el tumor, a través de la liberación de un factor inductor de proteólisis (PIF) (4). Además, el tumor tiene una alta tasa de síntesis de proteínas intrínsecas y tiene la capacidad del transporte intracelular y catabolismo de BCAA.

Un aumento en la demanda de energía y un estado catabólico inflamatorio conducen a una reducción importante en el contenido de grasa corporal y a una masa muscular peor. Por lo tanto, la hipótesis es que el soporte nutricional en los pacientes con cáncer debe tener como objetivo contrarrestar la degradación neta de proteínas corporales, en lugar de simplemente aumentar la ingesta calórica per se. Para establecer un nuevo equilibrio positivo en la síntesis y degradación de las proteínas, la suplementación de proteínas debe combinarse con componentes que modifiquen y mitiguen la señal catabólica. Se ha descrito que un alto aporte de aminoácidos es esencial para aumentar la síntesis de proteínas. Se sabe que los BCAA y especialmente la leucina controlan el metabolismo de las proteínas del músculo esquelético estimulando la síntesis de proteínas e inhibiendo la degradación de las mismas. Los ensayos prospectivos controlados con calorías y nitrógeno de la suplementación de BCAA a través de la vía TPN en pacientes sépticos de hecho dieron como resultado una mejora de los niveles de prealbúmina y una disminución de la mortalidad general en un grupo de pacientes con una clasificación alta Puntuación fisiológica simplificada aguda (LeGall-SAPS). Se ha informado que la suplementación de ratas portadoras de tumores con una dieta suplementada con leucina al 3 % reduce la pérdida de masa corporal magra, masa de músculo gastrocnemio y contenido de miosina, en comparación con una dieta de control isonitrogenada e isocalórica. Estos datos están soportados por la observación de que la leucina aumentó la síntesis de proteínas en ratas preñadas portadoras de tumores, posiblemente como resultado de cambios en el sistema ubiquitina-proteasoma. Dos ensayos clínicos estudiaron la suplementación oral con BCAA después de la extirpación quirúrgica del tumor e informaron una estancia hospitalaria más corta, un mejor estado funcional a los 3 meses y un aumento de la masa corporal 1 al año. Los BCAA también han sido suplementado en presencia del tumor: los pacientes sometidos a quimioterapia recibieron suplementos de BCAA orales hasta por 1 año, lo que resultó en una menor morbilidad general, mejor estado nutricional y mejor calidad de vida. Otros nutrientes que pueden tener efectos anti-caquécticos son los ácidos grasos poliinsaturados w-3 (PUFA). La gran mayoría de los ensayos clínicos en los que se probaron PUFA w-3 informan un aumento o mantenimiento de la masa corporal (BW); mientras que en dos ensayos clínicos no se encontró ningún efecto sobre la pérdida de peso corporal. En este último, sin embargo, el período de suplementación fue de solo 2 semanas y/o incluyó solo a un pequeño número de pacientes. Otros efectos de la suplementación con EPA o aceite de pescado en pacientes con cáncer fueron una ganancia neta de tejido magro, un aumento en el gasto total de energía en reposo y el nivel de actividad física, una disminución en la necesidad de TPN y una mejor calidad de vida, e incluso sugirieron una mejor supervivencia.

El documento WO 2004/026294 describe composiciones nutricionales que comprenden una mezcla de aminoácidos esenciales en forma libre y/o en forma de sales, en lugar de la proteína intacta, para promover la síntesis de proteínas musculares o controlar la pérdida de peso inducida por tumores, tal como la caquexia por cáncer. Además, puede haber proteínas intactas. Sin embargo, una composición nutricional que comprende al menos 18 en % de materia proteica, al menos parte de la cual es proteína de suero, al menos 12 % en peso. % de leucina y un ácido graso poliinsaturado w-3 seleccionado del grupo de ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosatetraenoico y ácido docosapentaenoico no describirse en una sola combinación. Las composiciones nutricionales ejemplificadas comprenden caseinato como fuente de proteína. En el ejemplo 2 de WO 2004/026294, concluye que la ingestión de aminoácidos esenciales libres es más efectivo que la ingestión de una cantidad comparable de proteína intacta para estimular la síntesis de proteínas musculares netas.

Los documentos EP 1774 973 A1 y WO2007/043870 describen una composición que comprende materia proteica, dicha materia proteica proporcionando al menos 24 en % y al menos 12 % en peso de leucina, basado en materia proteica total, para el tratamiento de la resistencia a la insulina. La composición puede comprender una fracción lipídica, que puede incluir un ácido graso poliinsaturado omega-3, tal como EPA o DHA. No ejemplificarse las composiciones. No describirse para mejorar la función muscular.

Ross Guía de bolsillo 2006, 82-83 ProSure® Shake relacionado con una composición para el uso con dietas orales para alimentación por tubo de sonda. Se afirma que ayuda a desarrollar la musculatura y promueve el aumento de peso en pacientes con cáncer. Contiene EPA para ayudar a normalizar el metabolismo y proteínas para ayudar a desarrollar masa corporal magra.

El documento W02007/069900 refiere al uso de fibra dietética soluble para preparar una composición para el tratamiento de la incidencia de atrofia muscular y/o atrofia muscular crónica y/o sarcopenia. Los componentes presentes opcionalmente incluyen proteínas, tal como caseína y proteína de suero, y ácidos grasos, tal como EPA y DHA. No describe el uso de la composición para mejorar la función muscular.

Descripción de la invención

Es un objeto de la invención para proporcionar una composición nutricional para el uso en la mejora de la función muscular, que preferentemente conduce a una mejora en las actividades diarias de un mamífero.

Ahora ha sido descubierto que es posible tratar a un sujeto con una función muscular reducida o con riesgo de desarrollar una función muscular reducida con una composición nutricional específica que comprende materia proteica.

En consecuencia, la presente invención refiere a una composición nutricional, que comprende

(a) al menos 18 en % de materia proteica, dicha materia proteica comprende al menos 15 % en peso de suero, la materia proteica tiene un contenido de leucina de al menos 12 % en peso, basado en la materia proteica total; y (b) una fracción lipídica que tiene un contenido de ácidos grasos poliinsaturados w-3 de al menos 10 % en peso, basado en el contenido de lípidos totales, cuya fracción lipídica comprende al menos un ácido graso poliinsaturado w-3 seleccionado del grupo de ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosatetraenoico y ácido docosapentaenoico,

para el uso en la mejora de la función muscular en un sujeto mamífero con una función muscular reducida o con riesgo de desarrollar una función muscular reducida.

Además de mejorar la función muscular, dicho uso en la mejora de la función muscular puede comprender mejorar la actividad diaria, mejorar el rendimiento físico, proporcionar un mejor pronóstico en términos de extensión de la esperanza de vida, mejorar el cumplimiento de una terapia antineoplásica o mejorar la calidad de vida. La invención refiere además a un uso no médico de una composición nutricional, que comprende

(a) al menos 18 en % de materia proteica, dicha materia proteica comprende al menos 15 % en peso de suero, la materia proteica tiene un contenido de leucina de al menos 12 % en peso, basado en la materia proteica total; y (b) una fracción lipídica que tiene un contenido de ácidos grasos poliinsaturados w-3 de al menos 10 % en peso, basado en el contenido de lípidos totales, cuya fracción lipídica comprende al menos un ácido graso poliinsaturado w-3 seleccionado del grupo de ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosatetraenoico y ácido docosapentaenoico, para mejorar la función muscular en un mamífero

Además, dicho uso no médico para mejorar la función muscular puede comprender mejorar la actividad diaria, mejorar el rendimiento físico, proporcionar un mejor pronóstico en términos de extensión de la esperanza de vida, mejorar el cumplimiento de una terapia antineoplásica o mejorar la calidad de vida.

Cuando se hace referencia a una composición que comprende proteína de suero de leche (o en pocas palabras: suero de leche), leucina y al menos uno de dichos ácidos grasos poliinsaturados w-3 para un propósito específico -por ejemplo, para mejorar la función muscular en un mamífero -entenderse, en particular, que dichos componentes están destinados a ser usados para ese propósito en combinación. En consecuencia, se considera que cada uno de dichos componentes desempeña un papel en el logro de ese propósito.

El valor energético de un compuesto (en %) es basado en la energía proporcionada por la parte digestiva (en particular en un ser humano) del compuesto. En particular, el valor energético basado en la contribución de materia proteica, lípidos y carbohidratos digeribles, mediante el uso de los siguientes factores de calculados: 4 kcal/g para carbohidratos digeribles y materia proteica y 9 kcal/g para lípidos.

Preferiblemente, las propiedades organolépticas de la composición son de manera que, el consumo se aprecia generalmente como agradable.

Preferiblemente, la composición pasa fácilmente por el estómago.

Preferiblemente, los componentes digeribles de la composición se vuelven fácilmente disponibles tras la ingestión del producto.

Una composición usada o para uso de acuerdo con la invención puede usarse en particular para mejorar la función del músculo esquelético en un mamífero. Se entiende que mejorar la función del músculo esquelético puede comprender mejorar una o ambas de la pérdida de función muscular dependiente de la masa muscular o independientemente de la masa muscular en un mamífero. Para la pérdida de función muscular dependiente de la masa muscular, puede comprender una corrección en la fuerza máxima, la velocidad máxima de contracción o la velocidad máxima de relajación del músculo esquelético. Para la pérdida de función muscular independientemente de la masa muscular, puede comprender una corrección en la fuerza máxima corregida por masa muscular, la velocidad máxima de contracción corregida por masa muscular o la velocidad máxima de relajación corregida por masa muscular. Además, puede mejorarse el tiempo necesario para una contracción o relajación.

En una modalidad, puede usarse una composición de acuerdo con la invención para prevenir o tratar una reducción de la función muscular debida a o resultante de envejecimiento, enfermedad, trastorno, fármacos o trauma, preferentemente fármaco, enfermedad o trastorno.

La función muscular reducida puede manifestarse, en particular, como un síntoma debido a una enfermedad o trastorno como cáncer, infección por VIH, EPOC, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca y un estado patológico caracterizado por un nivel alto en plasma y/o suero de proinflamatorios citocinas. Por tanto, la composición para el uso de acuerdo con la invención puede usarse en particular para tratar a un mamífero que padece una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo de cáncer, infección por VIH, EPOC, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca y un estado patológico caracterizado por un alto nivel de plasma y/o suero de citocinas proinflamatorias.

Preferentemente, la enfermedad o trastorno es un cáncer. En este contexto, la función muscular reducida puede ser una pérdida de función dependiente de la masa muscular o una pérdida de función independiente de la masa muscular.

Además, el tratamiento con fármacos como la quimioterapia puede provocar una disminución de la función muscular. Por tanto, la invención refiere también a una composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención, en donde el fármaco se administra en el marco de una quimioterapia.

Sobre la base de experimentos en donde las composiciones para el uso de acuerdo con la invención, alimentan a ratones portadores de tumores, como se ilustra en el ejemplo más abajo, los inventores contemplan que una composición para el uso de acuerdo con la invención es efectivo para mejorar la función muscular de un mamífero. En los experimentos demostrarse que al menos uno de varios parámetros fisiológicos asociados con una función muscular reducida se ve afectado positivamente.

Se contempla además que una composición para el uso de acuerdo con la invención pueda usarse para proporcionar un mejor pronóstico en términos de extensión de la esperanza de vida y/o una mejor calidad de vida. Los factores que mejoran la calidad de vida son, en particular, menos fatiga, mejor actividad diaria, más resistencia, mejor contraste entre la actividad diurna y nocturna (sueño nocturno), mejor estado general y menos períodos de sensación de depresión.

Materia proteica

La materia proteica está formada por restos formados a partir de aminoácidos. El término aminoácidos como se usa en la presente incluye residuos de aminoácidos (por ejemplo, en péptidos). En particular, el término "materia proteica" incluye aminoácidos libres, sales de aminoácidos, ésteres de aminoácidos, los residuos de aminoácidos unidos a moléculas y péptidos conjugados, incluidas proteínas. Igualmente, cuando hace referencia a un aminoácido específico, por ejemplo leucina, pretenderse que incluya el aminoácido específico (residuos) presente como una sal, en una forma unida, así como también el aminoácido específico libre.

Por péptido se entiende una combinación de dos o más aminoácidos, conectados mediante uno o más enlaces peptídicos. Cuando se incorporan en un péptido, los aminoácidos se denominan residuos de aminoácidos. Los péptidos incluyen oligopéptidos y polipéptidos, incluidas las proteínas.

Por polipéptido se entiende una cadena de péptidos que comprende 14 o más residuos de aminoácidos. Por oligopéptido se entiende una cadena peptídica que comprende de 2 a 13 residuos de aminoácidos.

Los aminoácidos quirales presentes en una composición de la invención pueden estar en conformación-L o conformación-D. Normalmente, los aminoácidos quirales presentes en una composición de la invención están en la conformación-L.

En una modalidad, una composición líquida usada o para el uso de acuerdo con la invención comprende al menos 7 g/100 ml de materia proteica, preferentemente al menos 8 g/100 ml, con mayor preferencia al menos 9 g/100 ml, con la máxima preferencia al menos 10 g/100 ml.

La materia proteica en una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención proporciona al menos en un 18 en %, preferentemente al menos en un 20 en %, con mayor preferencia al menos en un 22 en % de la composición total. La materia proteica en una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención normalmente proporciona en un 60 en % o menos, preferentemente en un 40 en % o menos, o con mayor preferencia en un 32 en % o menos de la composición total.

La materia proteica comprende proteína de suero. La proteína de suero está en entre otros considerado ventajosamente, porque tiene una rápida liberación posprandial de aminoácidos en sangre, en comparación con, por ejemplo, la caseína. Por tanto, los inventores darse cuenta de que la concentración umbral de aminoácidos necesaria para activar la señal anabólica de la síntesis de proteínas musculares puede alcanzarse más fácilmente (por ejemplo, con una dosis más baja de materia proteica, o antes de la ingestión).

La materia proteica que comprende además materia proteica de una o más de otras fuentes de proteínas, en particular una o más fuentes de materia proteica seleccionadas del grupo de caseína, caseinato, soja y trigo, preferentemente caseína. Dicha fuente de proteína o parte de la misma puede haber sido modificada, en particular por hidrólisis (parcial).

Como suero entenderse una fuente de proteína globular que puede aislarse del suero. En particular, las proteínas de suero globulares pueden seleccionarse de beta-lactoglobulina, alfa-lactoalbúmina y albúmina sérica, incluyendo mezclas de las mismas. Ejemplos de mezclas que contienen proteínas de suero son el aislado de suero y el concentrado de suero. Ambas fuentes contienen predominantemente proteínas de suero intactas, lo que se prefiere en el contexto de esta solicitud.

En una modalidad, la materia proteica comprende al menos 10 % en peso, preferentemente al menos 15 % en peso, con mayor preferencia al menos 20 % en peso, con la máxima preferencia al menos 25 % en peso de suero, basado en la materia proteica total. Normalmente, la fracción de suero es de 50 % en peso. % o menos basado en la materia proteica total, en particular 40 % en peso o menos basado en la materia proteica total, -aunque, - si se desea - el suero puede proporcionar más de 50 % en peso a 100 % de la materia proteica.

En particular, en el caso de una composición líquida, la concentración de suero desnaturalizado preferentemente no excede el 35 % en peso basado en la materia proteica total. Esto es ventajoso con respecto a evitar el riesgo de gelificación durante el almacenamiento. Además, preferirse la elección del suero en lugar de los aminoácidos libres, ya que los aminoácidos libres tienen mal sabor.

La presencia de suero puede ofrecer un número de ventajas. El suero muestra un comportamiento de liberación ventajosamente tanto en términos de velocidad de liberación de los aminoácidos como de la tendencia a hacer que los aminoácidos estén disponibles para su absorción por el cuerpo, esencialmente al mismo tiempo.

El comportamiento ventajoso de liberación de aminoácidos puede mejorarse aún más hidrolizando (ligeramente) al menos, parte de la proteína de suero, normalmente hasta el punto de que hasta el 20 % de la proteína se hidroliza a aminoácidos libres, preferentemente hasta el punto de que El 10 % de la proteína se hidroliza en aminoácidos libres.

Para dicho efecto mejorado, normalmente se hidroliza (ligeramente) el 50 % en peso de la proteína de suero o menos, en particular de 10 a 50 % en peso.

Si se desea, el aminoácido libre o parte del mismo se puede eliminar del hidrolizado. Se conocen técnicas adecuadas, por ejemplo, filtración, cromatografía o absorción.

Como fuente de proteína (s) de suero, preferentemente se elige una fracción de suero que comprenda menos del 20 % en peso de glicomacropéptido de caseína (GMP), con mayor preferencia menos del 10 % en peso.

El contenido de beta-lactoglobulina es preferentemente superior al 40 % en peso, con mayor preferencia del 46 al 80 % en peso.

Cuando es usado como proteína intacta, la caseína comprende preferentemente una alta concentración de beta caseína, en particular más de 36 g/100 g de caseína, más en particular de 38 a 70 g/100 g de caseína.

En una modalidad, al menos parte de la materia proteica está presente en forma de aminoácidos libres, una sal de los mismos o como un conjugado con una molécula conjugadora distinta de una proteína o péptido, conjugado que es capaz de dividirse en el amino ácido libre (o sal del mismo) y el compuesto de conjugación bajo la influencia de un constituyente biliar y/o del páncreas se excreta en el duodeno y/o el íleon. En una modalidad, la cantidad de aminoácido en tal forma, particularmente en forma de sal o en forma libre, es de hasta el 15 % en peso basado en la materia proteica total, preferentemente del 0,5-14 % en peso.

El contenido de péptidos (oligopéptido, polipéptido, proteína) basado en la materia proteica total es normalmente al menos 50 % en peso, al menos 60 % en peso o al menos 75 % en peso. El % en peso de péptido basado en la materia proteica total es habitualmente hasta el 99 % en peso, preferentemente hasta el 94 % en peso, con mayor preferencia el 89 % en peso.

Una ventaja de una composición en donde el contenido de péptidos es alto (>50 % en peso) es que el sabor, u otra propiedad organoléptica de la composición, normalmente se aprecia mejor cuando se consume (por vía oral). Además, la absorción de aminoácidos por el cuerpo puede ser gradual.

En una modalidad particular, la composición comprende leucina en forma de un ácido libre, una sal, un dipéptido o un conjugado con un compuesto conjugado que no sea un aminoácido, una proteína o un péptido, cuyo conjugado sea capaz de dividirse en el aminoácido libre (o sal del mismo), preferentemente en el intestino o el estómago o después de la absorción en los enterocitos o el hígado.

La leucina es preferentemente de al menos 35 % en peso, con mayor preferencia de al menos 40 % en peso, basado en la leucina proteica total, presente en forma de péptido (oligopéptido, polipéptido, proteína), preferiblemente en forma de polipéptidos y/o proteínas (intactas).

La leucina es hasta el 100 % en peso, preferentemente hasta el 80 % en peso, basado en la leucina proteica total, presente en forma de péptido (oligopéptido, polipéptido, proteína), con mayor preferencia en forma de uno o más polipéptidos y/o una o más proteínas (intactas).

El contenido de leucina en una composición de la invención es al menos 12 % en peso, al menos 13 % en peso, al menos 16 % en peso o al menos 19 % en peso, basado en la materia proteica total. Normalmente, el contenido de leucina es 50 % en peso o menos, en particular, puede ser 30 % en peso o menos, 25 % en peso o menos o 23 % en peso o menos, basado en la materia proteica total. En una modalidad, el contenido de leucina es del 12 al 23 % en peso, basado en la materia proteica total.

Ventajosamente, la composición puede comprender glutamina y/o ácido glutámico.

Si está presente, el contenido de glutamina (determinado como glutamina total y ácido glutámico) es al menos del 15 % en peso, basado en la materia proteica total. En una modalidad, el contenido de glutamina es del 16 al 28 % en peso, preferentemente del 17 al 26 % en peso, basado en la materia proteica total.

Ventajosamente, la composición puede comprender uno o más del grupo de cistina, cisteína y equivalentes de cisteína tales como N-acetilcisteína. preferentemente en una cantidad de al menos 0,8 % en peso, basado en la materia proteica total. Normalmente, el contenido de cistina, cisteína y equivalentes de cisteína es del 11 % en peso o menos, en particular, es del 8 % en peso o menos, basado en la materia proteica total. En una modalidad, el contenido de cistina, cisteína y equivalentes de cisteína es del 0,8 al 8 % en peso, basado en la materia proteica total.

La homeostasis del glutatión juega un papel en el mantenimiento de la resistencia de todo el cuerpo al estrés oxidativo. El estrés oxidativo severo en el músculo puede provocar una disminución de la función muscular. En experimentos con ratones portadores de tumores, los inventores encontraron que los niveles de glutatión en el hígado disminuyeron significativamente. El hígado como el principal distribuidor de glutatión, por lo tanto, el glutatión hepático es un buen reflejo del glutatión de todo el cuerpo. Sorprendentemente, experimentos adicionales de los inventores revelaron que al menos una normalización parcial del nivel de glutatión en las células hepáticas se producía bajo la influencia de glutamina y/o cisteína en una composición de la invención. Se obtuvieron resultados particularmente buenos cuando ambos aminoácidos estaban presentes en la composición. Basándose en estos experimentos, los inventores contemplan que una composición usada o para uso de acuerdo con la invención que comprende glutamina o cisteína, preferentemente en una concentración como la indicada anteriormente, es particularmente efectiva para mejorar la función muscular de un mamífero. Se contempla además que la presencia tanto de glutamina como de cisteína en una composición de la invención es incluso más efectiva para mejorar la función muscular de un mamífero.

En una modalidad, se obtiene un efecto ventajoso de la glutamina y/o cisteína sobre la función muscular de un mamífero con una composición de la invención que comprende proteína de suero y caseína.

En una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención, la relación en peso leucina/(valina isoleucina) es generalmente 1,0 o más, preferentemente 1,05 o más.

En el producto total, el contenido de aminoácidos esenciales normalmente es al menos 49 % en peso, preferentemente 49 a 80 % en peso, con mayor preferencia 52 a 70 % en peso de la materia proteica total está formada por aminoácidos esenciales.

El contenido de lisina usualmente es de 7 a 15 g/100 g de materia proteica, preferentemente de 7,5 a 14 g/100 g de materia proteica.

La disminución de la degradación de las proteínas musculares con la composición usada o para el uso de acuerdo con la invención también puede ayudar a reducir la pérdida de carnitina y/o lisina del músculo catabólico y ayudar a mantener los niveles de carnitina y lisina del músculo. De esta manera, la composición usada o para uso de acuerdo con la invención que comprende carnitina podría ayudar a la función del músculo esquelético. La L-carnitina (betaacetoxi-gamma-N, N, N-trimetilaminobutirato) es sintetizado a partir de los aminoácidos esenciales lisina y metionina principalmente en el hígado y el riñón. La carnitina es necesaria para el transporte de ácidos grasos de cadena media/larga a través de las membranas mitocondriales, que luego pueden entrar en beta-oxidación. Además, facilita la eliminación de los ácidos orgánicos de cadena corta de las mitocondrias, de esta manera libera así la coenzima A intramitocondrial para participar en la beta-oxidación y el ciclo de Krebs. Debido a estas funciones clave, la carnitina concentrarse en tejidos que usan ácidos grasos como combustible dietético primario, como el músculo esquelético y cardíaco.

La deficiencia de carnitina se ha informado como varias formas de cáncer y se ha asociado con un aumento de la fatiga. De hecho, tres estudios de etiquetas abiertas sugieren que efectivamente, el tratamiento con carnitina redujo la fatiga, medida con una puntuación de fatiga. Especialmente un derivado de la carnitina, la acil-carnitina soluble en ácido, parece estar disminuida en los pacientes con cáncer en comparación con los controles sanos. Para la carnitina total, ha sido informado una disminución significativa después de tres meses de terapia y parece sugerir que la quimioterapia induce la deficiencia de carnitina. Otra explicación para la aparición de una deficiencia de carnitina puede ser que la disminución de los niveles de carnitina está asociada con la presencia de caquexia. En conclusión, la deficiencia de carnitina parece ser inducida tanto por la quimioterapia como por la progresión de la enfermedad (caquexia). Estos hallazgos sugieren que la suplementación con una composición de la invención que comprende carnitina puede comenzar mejor inmediatamente después del diagnóstico para prevenir una deficiencia.

Si está presente, el contenido de carnitina en una composición de la invención es normalmente al menos 5 mg por 100 kcal, preferentemente al menos 10 mg por 100 kcal, al menos 25 mg por 100 kcal o al menos 100 mg por 100 kcal. Normalmente, el contenido de carnitina es 2,5 g o menos por 100 kcal, en particular 1,25 g o menos por 100 kcal. En el caso de un producto líquido, el contenido de carnitina es preferentemente al menos 10 mg/100 ml, al menos 50 mg/100 ml o al menos 200 mg/100 ml. Normalmente, el contenido de carnitina es 5 g o menos por 100 ml, en particular 2,5 g o menos por 100 ml.

La taurina es el aminoácido libre más abundante en el músculo cardíaco y esquelético y con la disminución de la masa muscular se excreta del músculo. Se cree que la taurina juega un papel importante en el movimiento de iones y el manejo del calcio del músculo y, por lo tanto, podría influir en el rendimiento muscular. La depleción de taurina causa atrofia de cardiomiocitos, daño mitocondrial y de miofibras y disfunción cardíaca, efectos probablemente relacionados con las acciones de la taurina. La disminución de la degradación de proteínas musculares mediante el uso de una composición de la invención también puede ayudar a reducir la pérdida de taurina del músculo catabólico y ayudar a mantener los niveles de taurina muscular y de esta manera mantener la función muscular.

Si está presente, el contenido de taurina en una composición de la invención es normalmente al menos 5 mg por 100 kcal, preferentemente al menos 10 mg por 100 kcal, al menos 25 mg por 100 kcal o al menos 100 mg por 100 kcal. Normalmente, el contenido de taurina es 2,5 g o menos por 100 kcal, en particular 1,25 g o menos por 100 kcal. En el caso de un producto líquido, el contenido de taurina es preferentemente al menos 10 mg/100 ml, al menos 50 mg/100 ml o al menos 200 mg/100 ml. Normalmente, el contenido de taurina es 5 g o menos por 100 ml, en particular 2,5 g o menos por 100 ml.

Fracción lipídica

En una composición usada o para uso de acuerdo con la invención, la fracción lipídica normalmente proporciona al menos el 10 en %, preferentemente al menos el 20 en % o con mayor preferencia al menos el 25 en % en la composición total. La fracción de lípidos en una composición de la invención normalmente proporciona 50 en % en o menos, preferentemente 40 en % en o menos, o con mayor preferencia 35 en % en o menos de la composición total.

Como el término "fracción lipídica" se entiende una fracción que comprende uno o más lípidos, incluidos ácidos grasos, derivados de ácidos grasos (incluidos tri-, di y monoglicéridos y fosfolípidos) y metabolitos que contienen esterol tales como colesterol.

Como se indicó anteriormente, una composición de la invención comprende al menos un ácido graso poliinsaturado w-3 seleccionado del grupo de ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido eicosatetraenoico (ETA) y ácido docosapentaenoico (DPA).

Una composición de la invención puede comprender además ácidos grasos poliinsaturados w-3 y/o u>-6, en particular los que contienen de 18 a 26 átomos de carbono, por ejemplo, ácido linolénico (LA), ácido alfa linolénico (ALA), ácido gamma linolénico (GLA ), ácido dihomo gamma-linolénico (DGLA) y ácido araquidónico (AA).

Para obtener un efecto ventajoso sobre la función muscular, el contenido de ácidos grasos insaturados w-3 es al menos 10 % en peso, preferentemente al menos 15 % en peso, basado en el contenido total de lípidos.

En una modalidad adicional, la composición usada o para el uso de acuerdo con la invención comprende ácido estearidónico (SDA). Se informa que los aceites nutricionales que contienen SDA son una fuente dietética de ácidos grasos w-3 que serían más efectivos para aumentar las concentraciones de EPA y DPA en los tejidos, que los aceites que contienen ALA actualmente. Preferentemente, la fracción lipídica en la composición comprende más del 0,5 % en peso de SDA, con mayor preferencia más del 0,6 % en peso de SDA, aún con mayor preferencia más del 1,2 % en peso de SDA, basado en el lípido total. La cantidad máxima está más o menos limitada por la fuente particular usada (tipo de aceite marino), pero los aceites marinos con una cantidad de SDA de 2 % en peso a aproximadamente 5 % en peso (basado en lípidos totales en este último aceite) están disponibles comercialmente. Preferentemente, la cantidad de SDA en la fracción lipídica varía entre intervalos de 0,5 y 5 % en peso, basado en el lípido total. Se prefiere que la cantidad de SDA sea relativamente alta en comparación con la de ácido docosahexaenoico (DHA) y/o ácido linoleico (LA). Esto permite una alta eficacia y fabricación de productos apetecibles que comprenden bajas cantidades de productos oxidados. En modalidades efectivas del producto de acuerdo con la invención, la relación en peso de SDA a DHA es por lo tanto al menos 0,22, preferentemente al menos 0,25, con mayor preferencia al menos 0,30.

Una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención puede ser en particular una composición en donde al menos el 55 % en peso de la fracción lipídica, preferentemente los aceites de triglicéridos, comprenden al menos el 4 % en peso de uno o más de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico.

En una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención, la fracción lipídica comprende menos del 30 % en peso de un ácido graso saturado, preferentemente menos del 22 % en peso, basado en el contenido total de lípidos.

La relación de ácidos grasos poliinsaturados w-3 a w-6 puede elegirse dentro de amplios límites, por ejemplo, de 0,2 a 10, o de 0,4 a 3,0. En particular, la relación de ácidos grasos poliinsaturados w-3 a w-6 es menor de 1,0, preferentemente 0,97 o menos, con mayor preferencia 0,95 o menos. La relación es preferiblemente mayor de 0,5 o más, con mayor preferencia de 0,6 o más. En particular, preferentemente la relación es de 0,5 a 0,97, con mayor preferencia de 0,6 a 0,95.

Fracción de carbohidratos

En una modalidad, una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención comprende una fracción de carbohidrato digerible, proporcionando al menos 20 en %, preferentemente al menos 30 en % o con mayor preferencia al menos 38 en % de la composición total.

La fracción de carbohidrato digerible en una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención generalmente proporciona 70 en % o menos, preferentemente 60 en % o menos, con mayor preferencia 48 en % de la composición total.

Con el término fracción de "carbohidratos digeribles" entiéndase una fracción que comprende uno o más carbohidratos digeribles.

Los carbohidratos digeribles incluyen maltodextrosa, maltosa y glucosa. En particular, un carbohidrato es considerado digerible en caso de que más del 90 % de los carbohidratos se digieran rápidamente dentro de 20 minutos de acuerdo con el método Enquist.

Especialmente, la composición de la fracción de carbohidratos puede elegirse para lograr una absorción de carbohidratos favorable y, en consecuencia, una liberación de insulina convenientemente después de la ingesta. En consecuencia, en particular, considerarse ventajosa una composición que cumpla uno o más de los siguientes criterios con respecto al contenido de carbohidratos.

En una modalidad, menos del 75 % en peso de los carbohidratos está formado por la suma del contenido de la sacarosa y la maltodextrina.

En una modalidad, al menos el 40 % en peso basado en el peso total de los carbohidratos está formado por carbohidratos de digestión lenta, es decir, en particular carbohidratos que se digieren menos rápido que la maltodextrosa, la maltosa y la glucosa.

En una modalidad, una composición usada o para uso de acuerdo con la invención comprende menos del 60 % en peso, preferentemente de 20 a 50 % en peso basado en el peso total de los carbohidratos de carbohidratos de rápida digestión, en particular de maltodextrosa, la maltosa, la glucosa y otros carbohidratos. que se digieren al menos tan rápido.

En una modalidad, más del 20 % en peso basado en el peso total de los carbohidratos está formado por al menos un disacárido, preferentemente del 22 al 60 % en peso. En particular, en tal modalidad, el disacárido se selecciona preferentemente del grupo que consiste en la sacarosa, la trehalosa, la palatinosa, la lactosa y otros disacáridos de bajo índice glucémico, con mayor preferencia de trehalosa y la palatinosa.

En una modalidad, está presente al menos un monosacárido distinto de glucosa. Preferentemente, dicho monosacárido se selecciona del grupo que consiste en la galactosa, la manosa y la ribosa. Preferentemente, la cantidad total de dicho(s) monosacárido(s) es de 0,5 a 30 % en peso, con mayor preferencia de 5 a 25 % en peso basado en el peso total de los carbohidratos.

En particular, la presencia de ribosa es ventajosa, preferentemente en combinación con ácido fólico (endógeno), para aumentar la síntesis de proteínas. Se contempla que la combinación de estos dos compuestos permite un aumento en la producción de trifosfato de guanosina en los mamíferos, resultando en un aumento de la síntesis proteica vía estimulación del factor de iniciación eucariota 2B, especialmente en pacientes desnutridos. El ácido fólico se puede proporcionar en una o más de las siguientes formas: ácido fólico libre, ácido folínico, ácido fólico formilado, ácido fólico metilado, preferentemente en forma reducida o como un derivado conjugado de mono o poliglutamato. Cuando está presente, el contenido de ácido fólico es normalmente de al menos 95 |jg por 100 kcal de carbohidratos, preferentemente de 110 a 400 jg por 100 kcal de carbohidratos, con mayor preferencia de 125 a 300 jg por 100 kcal de carbohidratos.

Se contempla que sea ventajoso con respecto a mejorar la función muscular en un mamífero, mejorar la actividad diaria, mejorar el rendimiento físico, proporcionar un mejor pronóstico en cuanto a extender la esperanza de vida, mejorar el cumplimiento de una terapia antineoplásica o con respecto a mejorar la calidad de vida, que la composición tenga un índice glicémico relativamente bajo. Sin pretender imponer ninguna teoría, se contempla que una combinación o composición de acuerdo con la invención que tenga un índice glicémico bajo es ventajosa con respecto a la síntesis de proteínas musculares y/o resistencia muscular, porque contribuye a una alta sensibilidad a la insulina del músculo. Se considera que una alta sensibilidad a la insulina es beneficiosa porque mejora el efecto estimulante de la insulina sobre la síntesis muscular (la estimulación de la insulina es un desencadenante para activar la señal anabólica del músculo).

En consecuencia, en una modalidad específica, la composición es una composición nutricional con un índice glicémico bajo. En particular, se considera ventajoso que el índice glicémico de la composición más abajo a 55, preferentemente más abajo a 45. En la práctica, el índice glicémico estará por encima de cero, y normalmente será al menos 1, en particular al menos 5. Los detalles sobre cómo determinar el índice glucémico de una composición se proporcionan en los ejemplos, a continuación, en la presente descripción más abajo.

El experto en la materia podrá formular una composición con un índice glicémico relativamente bajo basándose en la información descrita en la presente descripción y en el conocimiento general común. En particular, al aumentar el porcentaje de carbohidrato que es digerido más lentamente que la glucosa o al aumentar los carbohidratos que proporcionan menos restos de glucosa por peso, que la glucosa, es reducido el índice glicémico de la composición (de cualquier otra manera en las mismas condiciones)es disminuido. Ejemplos de carbohidratos preferidos que se digieren más lentamente que la glucosa son isomaltulosa, fructosa, galactosa, lactosa, trehalosa. Junto a esa adición de grasa y fibra puede ralentizarse el vaciado gástrico. Además, las fibras pueden formar una barrera física en el intestino, reduciendo la velocidad de absorción. Los aminoácidos de las proteínas pueden aumentar la liberación de insulina (especialmente leucina) y, de esta manera, aumentar la absorción de glucosa por parte de las células. Todos estos mecanismos pueden contribuir a una reducción del índice glicémico.

Fracción de carbohidratos no digerible

En una modalidad, una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención comprende una fracción de carbohidratos no digerible,

En una composición preferida, el carbohidrato no digerible es seleccionado del grupo de galactooligosacáridos y fructooligosacáridos.

En particular, el galactooligosacárido es seleccionado del grupo de galactooligosacáridos de cadena corta, galactooligosacáridos de cadena larga o cualquiera de sus combinaciones.

En particular, el fructooligosacárido es seleccionado del grupo de fructooligosacáridos de cadena corta, fructooligosacáridos de cadena larga o cualquiera de sus combinaciones.

Una composición preferida comprende un galactooligosacárido y un fructooligosacárido.

Preferiblemente, la relación molar de galactooligosacárido a fructooligosacárido que varía de 1:1 a 20:1, preferentemente de 5:1 a 12:1, y con la máxima preferencia que es igual a aproximadamente 9:1.

Por oligosacárido se entiende una cadena que comprende de 2 a 25 residuos de sacárido.

Con un oligosacárido de cadena larga se entiende una cadena de oligosacárido que comprende 10-25 residuos de sacárido. Con un oligosacárido de cadena corta se entiende una cadena de oligosacárido que comprende de 2-9 residuos de sacárido, por ejemplo, de 2-5 residuos o de 6-9 residuos.

Los carbohidratos no digeribles son carbohidratos que, en esencia, permanecen sin digerir en los intestinos humanos. En particular, un carbohidrato se considera no digerible en caso de que se libere menos del 10 % de los azúcares dentro de los 20 y 120 minutos en un entorno de análisis mediante el uso de enzimas digestivas estándar, como es determinado mediante el método Enquist.

En una modalidad particular, el carbohidrato no digerible es seleccionado del grupo de galactomananos que tienen un grado de polimerización (DP) entre 2 y 50, xilanos con un DP de 2 a 60, oligómeros que tienen más del 30 % en peso de ácido galacturónico o ácido glucurónico, restos que tienen un peso molecular de 520 a 2200 Dalton y cualquiera de sus combinaciones.

En una modalidad, el contenido de carbohidratos no digeribles es al menos 1 % en peso, al menos 2 % en peso o al menos 3 % en peso, basado en la materia seca total. En una modalidad, el contenido en cantidades de carbohidratos no digeribles es de 1 a 15 % en peso, preferentemente de 2 a 12 % en peso, con mayor preferencia de 3 a 10 % en peso, basado en la materia seca total.

En una modalidad específica de la presente invención, la composición usada o para el uso de acuerdo con la invención puede comprender una mezcla de oligosacáridos neutros y ácidos como es descrito en WO 2005/039597 (N.V. Nutricia), que se incorpora en la presente descripción como referencia en su totalidad. Más particularmente, el oligosacárido ácido tiene un grado de polimerización (DP) entre 2 y 5000, preferentemente entre 2 y 1000, con mayor preferencia entre 2 y 250, aún con mayor preferencia entre 2 y 50, y con la máxima preferencia entre 2 y 10. Si se usa una mezcla de oligosacárido ácido con grados diferentes de polimerización, el DP promedio de la mezcla de oligosacárido ácido es preferentemente entre 2 y 1000, con mayor preferencia entre 3 y 250, aún con mayor preferencia entre 3 y 50. El oligosacárido ácido puede ser un carbohidrato homogéneo o heterogéneo. Los oligosacáridos ácidos se pueden preparar a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparano, carbohidratos bacterianos, sialoglicanos, fucoidan, fucooligosacáridos o carragenina, y son preferentemente preparados a partir de pectina o alginato. Los oligosacáridos ácidos pueden prepararse mediante los métodos descritos en WO 01/60378, que se incorpora en la presente como referencia. El oligosacárido ácido se prepara preferentemente a partir de pectina metoxilada alta, que se caracteriza por un grado de metoxilación por encima del 50 %. Como se usa en la presente, se pretende que "grado de metoxilación" (referido además como DE o "grado de esterificación") significa la medida en que se han esterificado (por ejemplo, por metilación) los grupos libres de ácido carboxílico contenidos en la cadena de ácido poligalacturónico. Los oligosacáridos ácidos se caracterizan preferentemente por un grado de metoxilación por encima del 20 %, preferentemente por encima de 50 %, incluso aún con mayor preferencia por encima de 70 %. Preferentemente, los oligosacáridos ácidos tienen un grado de metilación por encima del 20 %, preferentemente por encima del 50 %, aún con mayor preferencia por encima del 70 %. El oligosacárido ácido se administra preferentemente en una cantidad de entre 10 mg y 100 gramos por día, preferentemente entre 100 mg y 50 gramos por día, incluso más entre 0,5 y 20 gramos por día.

El término oligosacáridos neutros como es usado en la presente invención se refiere a sacáridos que tienen un grado de polimerización de unidades de monosa superior a 2, con mayor preferencia superior a 3, aún con mayor preferencia superior a 4, con la máxima preferencia superior a 10, que no se digieren o sólo parcialmente en la intestino por la acción de ácidos o enzimas digestivas presentes en el tracto digestivo superior humano (intestino delgado y estómago) pero que son fermentados por la flora intestinal humana y preferentemente carecen de grupos ácidos. El oligosacárido neutro es estructuralmente (químicamente) diferente del oligosacárido ácido. El término oligosacáridos neutros como se usa en la presente invención se refiere preferentemente a sacáridos que tienen un grado de polimerización del oligosacárido por debajo de 60 unidades de monosa, preferentemente por debajo de 40, aún con mayor preferencia por debajo de 20, con la máxima preferencia por debajo de 10. El término unidades de monosa se refiere a las unidades que tienen una estructura de anillo cerrado, preferentemente hexosa, por ejemplo, las formas piranosa o furanosa. El oligosacárido neutro preferentemente comprende al menos 90 %, con mayor preferencia al menos 95 % de unidades de monosa seleccionadas del grupo que consiste en manosa, arabinosa, fructosa, fucosa, ramnosa, galactosa, □-D-galactopiranosa, ribosa, glucosa, xilosa y derivados de las mismas, calculado sobre el número total de unidades monosa contenidas en el mismo. Oligosacáridos neutros adecuados se fermentan preferentemente por la flora intestinal. Preferentemente, el oligosacárido se selecciona del grupo que consiste en: celobiosa (4 O p D glucopiranosil D glucosa), celodextrinas ((4 O p D glucopiranosil)n D glucosa), B ciclodextrinas (moléculas cíclicas de a 14 D glucosa unida; a ciclodextrina hexámero, p ciclodextrina heptámero y y ciclodextrina octámero), dextrina no digerible, gentiooligosacáridos (mezcla de p 16 residuos de glucosa enlazados, algunos 14 enlaces), glucooligosacáridos (mezcla de a D glucosa), isomaltooligosacáridos (a 1 6 residuos lineales de glucosa enlazados con algunos 14 enlaces), isomaltosa (6 O a D glucopiranosil D glucosa); isomaltriosa (6 O a D glucopiranosil (16) a D glucopiranosil D glucosa), panosa (6 O a D glucopiranosil (16) a D Glucopiranosil (14) D glucosa), leucrosa (5 O a D glucopiranosil D fructopiranósido), palatinosa o isomaltulosa (6 O a D glucopiranosil D fructosa), teanderosa (O a D glucopiranosil (1 6) O a D glucopiranosil (12) B D fructofuranósido), D agatosa, D lixo Hexulosa, lactosacarosa (O p D galactopiranosil (1 4) O a D glucopiranosil (12) p D fructofuranósido), a galactooligosacáridos incluyendo rafinosa, estaquiosa y otras sojas oligosacáridos (O a D galactopiranosil (16) a D glucopiranosil P D fructofuranósido), p galactooligosacáridos o transgalactooligosacáridos (p D galactopiranosil (1 6) [p D glucopiranosil]n (1 4) a D glucosa), lactulosa (4 O p D galactopiranosil D fructosa), 4' galatosil lactosa O D galactopiranosil (14) O p D glucopiranosil (14) D glucopiranosa), galactooligosacárido sintético (neogalactobiosa, isogalactobiosa, galsacarosa, isolactosa I, II y III), fructanos tipo Levan (p D (2 ^ 6) fructofuranosil)n a D glucopiranósido), fructanos tipo inulina (p D ((2 ^ 1) fructofuranosil)n a D glucopiranósido), 1 f p fructofuranosilnistosa (p D ((2 ^ 1) fructofuranosil)n B D fructofuranósido), xilooligosacáridos (B D ((1 ^ 4) xilosa)n, lafinosa, lactosacarosa y arabinooligosacáridos.

De acuerdo con una modalidad preferida adicional, el oligosacárido neutro se selecciona del grupo que consiste en fructanos, fructooligosacáridos, dextrinas no digeribles, galactooligosacáridos (incluidos transgalactooligosacáridos), xilooligosacáridos, arabinooligosacáridos, glucooligosacáridos, manooligosacáridos y mezclas de los mismos. Con la máxima preferencia, el oligosacárido neutro se selecciona del grupo que consiste de fructooligosacáridos, galactooligosacáridos y transgalactooligosacáridos.

Los oligosacáridos adecuados y sus métodos de producción se describen con más detalle en Laere KJM (Laere, K.J.M., degradación de oligosacáridos no digeribles estructuralmente diferentes por bacterias intestinales: glicosilhidrolasas de Bi. adolescentis. Tesis de doctorado (2000), Universidad Agrícola de Wageningen, Wageningen, Países Bajos), cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia. Transgalactooligosacáridos (TOS) se venden, por ejemplo, bajo la marca comercial Vivinal™ (Borculo Domo Ingredients, Países Bajos). Dextrina nodigerible, que puede producirse por pirólisis del almidón de maíz, comprende los enlaces glucosídicos a (1 ^4 ) y a(1^6), como están presentes en el almidón natural, y contiene enlaces 1 ^ 2 y 1 ^ 3 y levoglucosano. Debido a estas características estructurales, la dextrina no-digerible contiene partículas bien desarrolladas, ramificadas que son parcialmente hidrolizados por las enzimas digestivas humanas. Otras fuentes comerciales numerosas de oligosacáridos no-digeribles están fácilmente disponibles y son conocidas por el experto. Por ejemplo, el transgalactooligosacárido está disponible de Yakult Honsha Co., Tokio, Japón. El oligosacárido de soja está disponible de Calpis Corporation distribuido por Ajinomoto U.S.A. Inc., Teaneck, Nueva Jersey.

En una modalidad preferida adicional, la composición usada o para el uso de acuerdo con la invención comprende un oligosacárido ácido con un GP entre 2 y 250, preparado a partir de pectina, alginato y mezclas de los mismos; y un oligosacárido neutro, seleccionado del grupo de fructanos, fructooligosacáridos, dextrinas no digeribles, galactooligosacáridos que incluyen transgalactooligosacáridos, xilooligosacáridos, arabinooligosacáridos, glucooligosacáridos, manooligosacáridos, fucooligosacáridos y mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida adicional, la composición usada o para el uso de acuerdo con la invención comprende dos oligosacáridos neutros químicamente distintos. Se encontró que la administración de oligosacáridos ácidos combinados con dos oligosacáridos neutros químicamente distintos proporcionan un efecto sinérgico óptimo estimulador de la inmunidad. Preferentemente, la composición usada o para el uso de acuerdo con la invención comprende:

- un oligosacárido ácido como se definió anteriormente;

- un oligosacárido neutro basado en galactosa (del cual más del 50 % de las unidades de monosa son unidades de galactosa), preferentemente seleccionados del grupo que consiste de galactooligosacárido y transgalactooligosacárido; y

- un oligosacárido neutro basado en fructosa y/o glucosa (del cual más del 50 % de las unidades de monosa son fructosa y/o glucosa, preferentemente unidades de fructosa), preferentemente inulina, fructano y/o fructooligosacárido, con la máxima preferencia fructooligosacárido de cadena larga (con un promedio DP de 10 a 60).

Una mezcla de oligosacáridos ácidos y neutros se administra preferentemente en una cantidad de entre 10 mg y 100 gramos por día, preferiblemente entre 100 mg y 25 gramos por día, aún con mayor preferencia entre 0,5 y 20 gramos por día.

Composición nutricional

Con una composición nutricional se entiende una composición que comprende componentes de origen natural, preferentemente encontrados en el suministro de alimentos, que se pueden vender sin receta, como suplementos, alimentos funcionales o ingredientes alimentarios, es decir, sin prescripción médica o veterinaria. Una composición nutricional también puede ser un alimento médico, destinado al tratamiento dietético de una enfermedad o afección de mamíferos bajo la supervisión de un médico o veterinario.

Una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención puede estar en forma de líquido, por ejemplo, una bebida, en forma de semilíquido, por ejemplo, un yogur o una natilla, en forma de gel, por ejemplo, una torta de gelatina o en forma de un sólido, por ejemplo, una barra de chocolate o un helado.

En una modalidad, se prepara una composición líquida a partir de un concentrado, por ejemplo, de un líquido (por ejemplo, con una viscosidad de menos de aproximadamente 80 mPa.s), un semilíquido (por ejemplo, con una viscosidad de más de aproximadamente 80 mPa.s y menos de aproximadamente 400 mPa.s), un gel o un sólido. Para tal preparación, puede usarse agua para diluir el concentrado. En particular, tal preparación es producida justo antes de la administración de la composición, por ejemplo, de forma instantánea.

Una modalidad particular de una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención es una composición nutricional que comprende materia proteica, un lípido y un carbohidrato digerible, en donde

a) el contenido de materia proteica proporciona de un 18 a 60 en %, en particular de un 18 a 50 en %, preferentemente de un 20 a 40 en %, con mayor preferencia de un 22 a 32 en % de la composición total, dicha materia proteica comprende suero;

b) el contenido de lípidos proporciona de 10 a 50 en %, preferentemente de 20 a 40 en %, con mayor preferencia de 25 a 35 en % de la composición total;

c) el contenido de carbohidratos digeribles proporciona de 20 a 70 en %, preferentemente de 30 a 60 en %, con mayor preferencia de 38 a 48 en % en la composición total.

El valor energético total de una composición líquida de acuerdo con la invención puede elegirse dentro de amplios límites, por ejemplo, de 0,2 a 4 kcal/ml. Usualmente es al menos 0,3 kcal/ml, en particular al menos 0,8 kcal/ml, más en particular al menos 1,2 kcal/ml. Usualmente, es 3,0 kcal/ml o menos, en particular 2,6 kcal/ml o menos, más en particular 2,4 kcal/ml o menos. En una modalidad específica, la composición líquida de acuerdo con la invención tiene un valor energético en el intervalo de 0,3 a 3,0 kcal/ml, preferentemente de 0,8 a 2,6 kcal/ml, con mayor preferencia de 1,2 a 2,4 kcal/ml.

En otra modalidad específica, la composición líquida de acuerdo con la invención tiene un valor energético en el intervalo de 0,2 a 1,0 kcal/ml, preferentemente de 0,4 a 0,9 kcal/ml.

Los factores que juegan un papel en la determinación de un valor energético conveniente incluyen la facilidad para lograr un mayor en % de materia proteica por un lado y un rápido vaciado del estómago (aumentando la respuesta anabólica) por otro lado.

El valor energético total de una composición semilíquida, en gel o sólida de acuerdo con la invención puede elegirse dentro de amplios límites, por ejemplo, de 1 a 15 kcal/g. Usualmente, es al menos 2,0 kcal/g, preferentemente al menos 2,8 kcal/g, aún con mayor preferencia al menos 3,2 kcal/g. Usualmente, es de 12 kcal/g o menos, preferentemente de 10 kcal/g o menos, incluso aún con mayor preferencia de 8,0 kcal/g o menos. En una modalidad específica, la composición semilíquida, en gel o sólida de acuerdo con la invención tiene un valor energético en el intervalo de 3,2 a 8,0 kcal/g.

Componentes adicionales

En una modalidad, la composición puede comprender uno o más componentes adicionales tales como al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en minerales, oligoelementos y vitaminas, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en sodio, potasio, cloruro, fluoruro, yoduro, calcio, fósforo, magnesio, vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, ácido fólico, vitamina B12, biotina, vitamina C, ácido lipoico, zinc, hierro, cobre, manganeso, molibdeno, selenio y cromo.

Dichos componentes pueden estar presentes en una concentración hasta la dosis diaria recomendada por porción diaria. El zinc está presente preferentemente en una concentración de al menos 2,8 mg por 100 kcal de carbohidratos, con mayor preferencia de 5,6 a 20 mg por 100 kcal de carbohidratos, aún con mayor preferencia de 6-15 mg por 100 kcal de carbohidratos.

Preparación de liberación sostenida

En una modalidad preferida, la composición usada o para el uso de acuerdo con la invención que comprende además una preparación de liberación sostenida efectiva para liberar un aminoácido en el duodeno y/o el íleon, dicha preparación comprende al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en aminoácidos en forma de un ácido libre, aminoácidos en forma de sales y aminoácidos en forma de conjugado con un compuesto de conjugación que no sea una proteína, cuyo conjugado es capaz de dividirse en el aminoácido libre (o sal del mismo) y el compuesto de conjugación bajo la influencia de un constituyente biliar y/o excrementos del páncreas en el duodeno y/o el íleon.

El aminoácido en la forma de liberación sostenida se suspende preferentemente en un producto líquido, semilíquido o sólido.

La preparación de liberación sostenida puede realizarse basándose en técnicas convencionales. Los aminoácidos pueden recubrirse con un material sensible al pH que se disuelve al pH existente en el duodeno/íleon (aproximadamente pH 7) pero no en el estómago (fuertemente ácido). Estos recubrimientos son generalmente conocidos en la técnica. Ejemplos de moléculas de conjugación son moléculas que forman péptidos específicos con el aminoácido que no se dividen con la pepsina, o al menos no se dividen eficientemente en condiciones fisiológicas. Los ejemplos son colina, betaína, dimetilglicina y sarcosina. Otras moléculas de conjugación adecuadas incluyen fosfolípidos, lisofosfolípidos y glicerol.

Los aminoácidos que están presentes preferentemente en la preparación de liberación sostenida se seleccionan preferentemente de leucina y otros aminoácidos esenciales, en particular metionina, arginina, triptófano, fenilalanina y lisina, de los cuales se prefiere especialmente la leucina.

En una modalidad ventajosamente, una composición usada o para el uso de acuerdo con la invención es administrada en un régimen farmacológico. En particular, la composición puede usarse como adyuvante de un fármaco, tal como un fármaco seleccionado del grupo que consiste en fármacos antineoplásicos, fármacos antirretrovirales, antihipertensivos, antitrombóticos, antidepresivos y antidiabéticos. En particular, es ventajosamente usar el producto con metformina u otro fármaco anti-diabético. Estos fármacos en particular considerarse estables en una composición en consecuencia con la invención y puede ser muy efectiva. Dicho fármaco puede estar presente en la composición de acuerdo con la invención o administrarse por separado.

También es descrito un método para mejorar la función muscular de un mamífero, que comprende administrar una composición nutricional que comprende al menos 18 en % de materia proteica que tiene un contenido de leucina de al menos 9,5 % en peso basado en la materia proteica total, una fracción lipídica que comprende al menos un ácido graso w-3-poliinsaturado seleccionado del grupo de ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido eicosatetraenoico (ETA) y ácido docosapentaenoico (DPA).

Las composiciones usadas o para el uso de acuerdo con la invención pueden administrarse bajo la supervisión de un especialista médico o pueden auto-administrarse.

La composición puede administrarse por vía enteral u oral.

El mamífero preferentemente es un ser humano.

La invención se ilustrará ahora sobre la base de los siguientes ejemplos.

Descripción de las Figuras.

Figura 1: Diferencias en A) Masa Muscular Tibial Anterior y B) Masa Grasa Epididimaria tras diferentes intervenciones

Con = ratones que recibieron la dieta de control A (AIN93), TB-Con = ratones portadores de tumores que recibieron la dieta de control A (AIN93), hpr=alta en proteínas, leu=leucina, fo=aceite de pescado. Los datos son medias ± SEM: *signo diferente de TB-con (p<0,02) (k=5, a=10 %) (Para obtener más detalles sobre las estadísticas, consulte Materiales y métodos).

Figura 2. Función del músculo esquelético: curva de frecuencia de fuerza (ex-vivo).

Con = ratones que recibieron la dieta de control B, TB-Con = ratones portadores de tumores que recibieron la dieta de control B, TB-SNC=ratones portadores de tumores que recibieron la combinación nutricional específica. Los datos son medias ± SEM; los datos fueron significativamente diferentes de TB-CON cuando p <0,05 (k=2, a=10 %). A: Fuerza de contracción máxima (curvas completas significativamente diferentes entre sí p<0,01).

B. Velocidad máxima de contracción (curvas completas significativamente diferentes entre sí p<0,01). C. Velocidad máxima de relajación (curvas completas significativamente diferentes entre sí p<0,01).

D. CT90:tiempo necesario para la contracción de 10 a 90 % de la fuerza máxima (CON significativamente diferente de TB-CON para el intervalo 83-176 Hz; TB-SNC significativamente diferente de TB-CON para el intervalo 83-100 Hz).

Figura 3. Función del músculo esquelético durante el ejercicio (exvivo).

Con = ratones que recibieron la dieta de control B, TB-Con = ratones portadores de tumores que recibieron la dieta de control B, TB-SNC=portadores de tumores que recibieron la combinación nutricional específica. Datos como medias /- SEM, los datos fueron significativamente diferentes de TB-CON cuando p<0,05, k=2, a=10 %)

A: Fuerza de contracción máxima (ambas curvas significativamente diferentes de TB-CON hasta repetir 70).

B: Fuerza de contracción máxima corregida por masa muscular (CON significativamente diferente de TB-CON para repeticiones 30-50; TB-SNC no significativamente diferente de TB-CON).

C: Velocidad máxima de contracción (ambas curvas significativamente diferentes de TB-CON hasta repetición 70).

D: Velocidad máxima de contracción corregida para la masa muscular (CON significativamente diferente de TB-CON para las primeras 30 repeticiones (excepto para la repetición 5 (p=0,06)); TB-SNC significativamente diferente de TB-CON para las primeras 10 repeticiones).

Figura 4. Actividad diaria total.

A: Actividad diaria total como % de la actividad diaria el día 2 para todos los grupos. Se observó una interacción significativa tiempo x grupo (P<0,01).

B: Actividad total en la oscuridad como % de la actividad diaria el día 2 para todos los grupos.

C: Actividad total en la iluminación como % de la actividad diaria el día 2 para todos los grupos. A-C: * P<0,05 vs TB-CON

D: Actograma, que representa los porcentajes de actividad diaria durante el período de iluminación de 7-19 h (áreas sombreadas en blanco) y durante el período de oscuridad de 19-7 h (áreas sombreadas de gris) en los días 1-19 (vertical) para todos los grupos por separado.

Figura 5. Síntesis de proteínas musculares en pacientes con cáncer colorrectal.

La síntesis expresarse como velocidad de síntesis fraccionada en pacientes con cáncer colorrectal en etapa IV que reciben una combinación nutricional específica (SNC) o un suplemento nutricional de control. La velocidad de síntesis fraccional se midió al inicio (basal) y después de la suplementación.

Figura 6. Niveles de glucosa en plasma de pacientes que recibieron la combinación nutricional específica (SNC) o el producto de control.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Materiales y procedimientos

Animales. Los ratones macho CD2F1 de 6-7 semanas de edad (BALB/cx DBA/2, Harlan/Charles River, Países Bajos) alojarse individualmente en una habitación con clima controlado (ciclo de oscuridad-iluminación 12:12 con una temperatura ambiente constante de 21 °C ± 1 °C). Después de la aclimatación durante una semana, los ratones dividirse en grupos de igual peso: (1) alimento de control que recibe el control, (2) los portadores de tumor que recibieron el alimento de control, y (3) dietas experimentales que reciben los portadores de tumor. Los datos que se muestran se derivan de la combinación de varias corridas experimentales con características animales idénticas y procedimientos experimentales (a menos que se indique de cualquier otra manera) y solo difieren en las dietas experimentales usadas. Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por el Comité de Ética Animal (consulta DEC, Bilthoven, Países Bajos) y cumplieron con los principios del buen cuidado de los animales de laboratorio.

Dietas experimentales (experimentos de categorías A y B). Los experimentos dividirse en: (A) experimentos diseñados para probar el efecto de componentes nutricionales simples o combinaciones (adición de alto contenido de proteínas (hpr), leucina (leu), aceite de pescado (fo)), añadidos a la dieta de base (AIN93-M) y suministrados como píldora; (B) experimentos diseñados para probar el efecto de una combinación nutricional compleja que se asemeja a la composición de la Tabla 3 y comprende todos los componentes individuales probados en (A), y que difieren en la composición de macronutrientes de AIN-93 para lograr una dieta de tipo occidental más humanizada, suministrado como masa por razones técnicas del producto.

La dieta de control AIN93-M en los experimentos de categoría A contenía por kg de alimento: 126 g de proteína (100 % caseína), 727 g de carbohidratos y 40 g de grasa (100 % aceite de soja) (Research Diet Services, Wijk bij Duurstede, Países Bajos). Las dietas experimentales en esta categoría se ajustaron para controlar las dietas reemplazando parcialmente los carbohidratos y/o el aceite de soja por proteínas y leucina (151 g de caseína/kg y 16 g de leucina/kg de alimento; TB+hpr+leu), alto contenido de proteínas y aceite de pescado (151 g de caseína/kg y 22 g de aceite de pescado/kg de alimento; TB+hpr+fo), o alto contenido de proteínas y leucina y aceite de pescado (151 g de caseína/kg, 15 g de leucina/kg y 22 g de aceite de pescado/kg de alimento; TB+hpr+leu+fo). Los 22 g de aceite de pescado contenían 6,9 g de EPAy 3,1 g de DHA, lo que da como resultado una relación de 2,2:1.

En el experimento de categoría B, la dieta de control fue isocalórica e isonitrogenada con respecto a la dieta de control en la categoría A de experimentos y contenía por kg de alimento 126 g de proteína (caseína), 53 g de grasa (aceite de maíz) y 699 g de carbohidratos. La dieta experimental isocalórica (también denominada Composición Nutricional Específica; SNC) contenía por kg de alimento: 210 g de proteína (189 g de proteína intacta de las cuales 68 % de caseína y 32 % de suero y 21 g de leucina libre), 53 g de grasa (20,1 g de aceite de maíz, 10,2 g de aceite de canola y 22,2 g de aceite de pescado), 561 g de carbohidratos, 18 g de galactooligosacáridos y 2 g de fructooligosacáridos.

Modelo de Tumor. Se cultivaron células de adenocarcinoma C-26 murino in vitro con RPMI 1640 suplementado con suero de ternero fetal al 5 % y penicilina-estreptomicina al 1 %. Las células tumorales se tripsinizaron en un estado sub-confluente y, después del lavado, se suspendieron en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) a una concentración de 2,5 x 106 células mL'1. Bajo anestesia general (isoflurano/N2O/O2), células tumorales (5 x 105 células en 0,2 ml) inocularse por vía subcutánea en el flanco inguinal derecho de los ratones. Los animales de control (C) recibieron una inyección simulada con 0,2 ml de HBSS.

Protocolo Experimental. Después de la inoculación de células tumorales o HBSS, medirse la masa corporal, la ingestión de alimentos y el tamaño del tumor (largo y ancho) tres veces por semana. Solo en el experimento de categoría B, controlarse la actividad diaria en la jaula doméstica. En todos los experimentos, los animales fueron anestesiados y pesados el día 20 después de la inoculación del tumor. Músculos esqueléticos (por ejemplo, m. Tibial Anterior (mTA), m. Gastrocnemio (mG), m. Extensor Digitorum Longus (mEDL) y M. Soleus (mS)), el tumor, bazo, riñones, hígado, grasa epididimaria, timo, pulmones y corazón fueron disecados y pesados. La masa de canal se calculó restando la masatumoral de la masa corporal. Además, la función muscular probarse ex vivo en el experimento de categoría B.

Evaluación de la Actividad Diaria. La actividad física controlarse continuamente (24 horas) durante el período de estudio de 20 días a partir del día 2, mediante el uso de sensores de actividad (detector de tecnología dual DUO 240, Visonic; adaptado por R. Visser, NIN, Ámsterdam, Países Bajos) que tradujeron cambios individuales en el patrón infrarrojo causado por los movimientos de los animales en recuentos arbitrarios de actividad. Los sensores se montaron encima de las jaulas domésticas y se conectaron a través de puertos de entrada y una interfaz a una computadora equipada con el software MED-PC IV para la recogida de datos (asociados de MED, St. Albans, VT). La actividad se expresó en recuentos por hora (tanto para el período total de 24 horas, el período de oscuridad (período activo) como el período de iluminación (período inactivo)). La actividad calcularse para cada ratón por separado y expresarse con relación a su propia actividad total el día 2, para corregir las diferencias en la sensibilidad individual de los sensores. Promediarse las actividades de los dos días siguientes para amortiguar la variabilidad de un día a otro. Con el fin de determinar los cambios en el patrón de actividad a lo largo del experimento, la actividad por hora y la iluminación-oscuridad se expresaron como porcentaje de la actividad diaria total y se tradujeron en un actograma.

Evaluación de la Funcionalidad Muscular. Se evaluaron las características contráctiles del músculo EDL derecho ex vivo, como se describió anteriormente (Gorselink, M., Vaessen, SF, van der Flier, LG, Leenders, I., Kegler, D., Caldenhoven, E., van der Beek, E. y van Helvoort, A. Disminución del músculo esquelético dependiente de la masa función en la caquexia por cáncer. Nervio muscular, 33:691-693, 2006). Brevemente, permitirse que los músculos se estabilizaran en el baño de órganos durante 30 minutos, después de lo cual se determinaron la corriente y la resistencia de estimulación óptimas. Luego se determinaron las características fuerza-frecuencia (10 a 167 Hz, 250 ms) y después de reponer el buffer de órganos y un período de reposo de 5 min, los músculos se sometieron a un protocolo de ejercicio (83 Hz, 250 ms cada 1000 ms). Este protocolo representa una carga moderada, comparable con la actividad diaria normal. A la frecuencia usada, alcanzarse el tétanos completo del músculo. Las señales de fuerza isométrica de la curva fuerza-frecuencia analizarse para determinar la fuerza máxima y total y la velocidad máxima de contracción y relajación.

Estadística. Todos los datos expresarse como medias ± SEM. Los análisis estadísticos mediante el uso de SPSS 15.0 (SPSS Benelux, Gorinchem, Países Bajos). En el experimento A usarse diferentes lotes de animales, por lo tanto, para todos los parámetros se definió que se permitía la combinación de datos si no había interacción entre los grupos y los experimentos. Los datos de composición corporal, tumores y masas de órganos el día 20 compararse entre grupos con análisis de varianza (ANOVA) y LSD post-hoc. Las diferencias se consideraron significativas a un valor de p más abajo de a/k; donde a=10 % y k=cantidad de comparaciones. Para el experimento A, el valor p tenía que estar más abajo de 0,02; para el experimento B, el valor p tenía que estar más abajo de 0,05. Los datos sobre la ingestión de alimentos, el peso corporal, la actividad diaria y la función muscular que se monitorearon durante los 20 días posteriores a la inoculación se analizaron mediante ANOVA de medidas repetidas. Para discriminar aún más las diferencias entre grupos, calcularse las diferencias o deltas de la primera medición en el intervalo. Estos deltas compararse entre grupos mediante el uso de ANOVA, con LSD post-hoc para la comparación por pares entre los grupos. Para la función del músculo esquelético, los datos de la primera medición en el día 20 no fueron similares entre los grupos, por lo tanto, realizarse una discriminación adicional en un ANOVA de análisis por punto. Las diferencias considerarse significativas con una p<0,05 de dos colas.

Resultados

Efectos de los componentes nutricionales únicos o combinados sobre los parámetros de la caquexia. En comparación con los ratones de control (Con), de canal y el peso corporal fueron significativamente más bajos en los ratones de control con tumores (TB-con) el día 20 después de la inoculación del tumor (Cuadro 1A). Para todos los parámetros medidos no hubo interacción grupo* experimento. La pérdida de peso corporal en ratones TB-con derivarse tanto de la pérdida de masa grasa (por ejemplo, grasa del epidídimo) como de masa muscular (Figura 1A y B). No hubo diferencias en la ingestión de alimentos entre los grupos para las curvas completas. Cuando analizarse por separado por día, el día 20, Con fue significativamente diferente de TB-con. Ninguno de los grupos portadores de tumores fue significativamente diferente entre sí (Tabla 1B). La adición de proteína extra y leucina (TB+hpr+leu) o aceite de pescado (TB+fo) no cambió el peso corporal en comparación con TB-con (Tabla 1). Sin embargo, la adición de aceite de pescado a la proteína adicional (TB+hpr+fo) o aceite de pescado a la proteína adicional y leucina (TB+hpr+leu+fo), resultó en una masa grasa significativamente mayor en comparación con TB-con (Figura 1B). La suplementación de la dieta con la combinación total de alto contenido de proteínas, leucina y aceite de pescado (TB+hpr+leu+fo) resultó en una mejora significativa del peso corporal y de la canal (Tabla 1A), y de masa muscular (mTA) y grasa (epidídimo), en comparación con los ratones TB-con (Figura 1). Encontrarse efectos aditivos de la combinación de leucina y alto contenido de proteínas para la masa muscular del mTA en presencia de aceite de pescado. La adición de cada componente aumentó gradualmente la masa muscular (Figura 1A).

Tabla 1: Efecto de los componentes nutricionales individuales o combinados sobre la composición corporal y la ingestión de alimentos.

Efecto de una combinación nutricional específica sobre los parámetros de la caquexia.

El peso corporal y de la canal fue significativamente menor en los ratones portadores de tumores (TB-CON) en comparación con los ratones de control (CON) el día 20 (Tabla 2A). La diferencia en el cambio de peso corporal ya es significativa el día 15 después de la inoculación del tumor (Tabla 2C). Nuevamente, se observó una masa grasa (grasa epididimaria) y una masa muscular significativamente más bajas en los ratones TB-CON (Tabla 2B). La ingestión de alimentos no fue diferente entre los grupos (Tabla 2D). Los ratones portadores de tumores que recibieron la Combinación Nutricional Específica (grupo TB-SNC) tenían un peso corporal más alto y un peso corporal delta en comparación con los ratones TB-CON. La atenuación de la pérdida de peso corporal en los ratones TB-SNC coincidió con una reducción de la pérdida de grasa y una reducción del desgaste muscular (mTA, mG y mS) (Tabla 2B). La masa de órganos (húmeda) de riñón, hígado, timo y corazón disminuyó con el aumento de la caquexia o no mostró cambios. La suplementación nutricional que resultó en un aumento del peso de la canal compensó en parte la pérdida de peso. Para el experimento B, los datos para las masas de órganos (en porcentaje de control (CON) ± SEM) fueron: riñón: TB-CON: 81 % ± 2; TB-SNC: 91 % ± 2, TB-CON hepático: 88 % ± 2; TB-SNC: 92 % ± 3, timo TB-CON: 46 % ± 4; TB-SNC: 55 % ± 4, corazón TB-CON: 86 % ± 2; TB-SNC: 88 % ± 2 y pulmón: TB-CON: 98 % ± 2; TB-SNC: 103 % ±3. La masa tumoral no aumentó con ninguno de los suplementos nutricionales (Tablas 1 y 2).

Tabla 2: Parámetros de caquexia como consecuencia de una intervención con la combinación nutricional específica.

Ex-vivo función muscular (experimento de categoría B).

Determinarse las características de fuerza-frecuencia (10 a 167 Hz, 250 ms) ex vivo en mEDL. La fuerza máxima, la velocidad máxima de contracción y la velocidad máxima de relajación fueron significativamente diferentes en TB-CON en comparación con y TB-SNC (Figura 2 A, B y C). Cuando se corrigen estos parámetros por la masa muscular, las posiciones generales de la curva se mantienen. Sin embargo, solo mantenerse diferencias significativas entre CON y TB-CON. Para investigar más a fondo los cambios en la función muscular independientes de la masa muscular, determinarse el tiempo necesario para una contracción (CT90). CT90 definirse como el tiempo necesario para pasar de 10 a 90 % de la fuerza de contracción máxima, en las frecuencias a las que se obtuvo el tétanos. CT90 fue significativamente diferente entre TB-SNC y TB-CON a frecuencias más bajas a las que pudo obtenerse tétanos total (83 y 100 Hz). Estos datos sugieren que a frecuencias (83-100 Hz) relevantes para el rendimiento físico eficiente (presencia de tétanos), además de los cambios dependientes de la masa muscular, también se habían producido cambios independientes de la masa muscular que fueron corregidos por una intervención nutricional específica. Por lo tanto, se aplicó un protocolo de ejercicio de 100 pulsos repetidos a 83 Hz. Nuevamente, CON y TB-SNC fueron significativamente diferentes de TB-CON durante todo el protocolo de ejercicio para la fuerza de contracción máxima (Figura 3A) y velocidad de contracción máxima (Figura 3C). Cuando la fuerza de contracción máxima se corrigió por la masa muscular (Figura 3B) las posiciones de la curva permanecieron, con solo diferencias significativas entre CON y TB-CON. Sin embargo, la velocidad máxima de contracción del grupo TB-SNC fue significativamente diferente de TB-CON cuando se corrigió por la masa muscular en las primeras repeticiones del ejercicio (<10 repeticiones) (Figura 3D).

Actividad Física (experimento de categoría B).

La actividad diaria total mostró una interacción significativa entre el tiempo y el grupo (P<0,01; RM-ANOVA) durante el período total (2-19 días). Los niveles de actividad en los ratones TB-CON fueron significativamente más bajos que en los ratones de control en los días 10-11 (P<0,05), y desde el día 16 en adelante (P<0,01). Los animales TB-SNC no difirieron significativamente de los animales de control en su actividad total durante todo el experimento, mientras que su actividad fue significativamente mayor en los días 18-19 en comparación con los ratones TB-CON (P<0,05) (Figura 4A). Estas diferencias en la actividad total resultaron de cambios significativos durante su período activo (es decir, período de oscuridad) (Figura 4B). Durante el período de oscuridad, los ratones TB-CON fueron significativamente menos activos que los controles en los días 16-17 y 18-19 (P<0,01), lo que resultó en una disminución drástica de la actividad general en los ratones TB-CON. Los ratones TB-SNC fueron menos activos que los ratones de control durante la oscuridad los días 18-19 (P<0,05), pero más activos que los ratones TB-CON en esos días (P<0,05).

Además de una reducción en el nivel de actividad diaria de los ratones TB-CON, se observó un cambio claro en el patrón de actividad diaria, es decir, de oscuridad a iluminación, tanto en los controles con tumores como en los animales TB-SNC en los días 18-19 (Figura 4C). Para centrarse en los posibles cambios en el patrón de actividad diaria, el patrón de actividad por horas durante el día se expresó como un porcentaje de la actividad diaria total (100 %) en ese día específico (Figura 4D) (es decir, no referirse al día 2 y no corregirse por la disminución gradual de la actividad de los grupos de portadores de tumores). Al inicio del estudio (días 2-3), todos los grupos mostraron ritmos día/noche comparables. Los animales estaban activos durante la oscuridad y tenían un período inactivo durante la iluminación. Observarse un cambio relativo hacia un aumento de la actividad durante el período de iluminación en el grupo TB-CON desde el día 16, que se produce menos o se retrasa en el grupo TB-SNC.

Discusión.

El presente estudio que compara la intervención nutricional con componentes únicos y múltiples apoya claramente el valor añadido con un enfoque de múltiples objetivos con nutrientes específicos sobre la composición corporal en el modelo de carcinoma murino C26. Además, la combinación nutricional específica también mejoró la función muscular. Así mismo, los patrones de actividad, así como también la actividad diaria en general, mejoraron, probablemente como consecuencia de una mejor composición corporal y función muscular. Estos hallazgos son muy relevantes para la situación clínica, porque la función muscular y la actividad diaria son importantes contribuyentes a la calidad de vida del paciente con cáncer. Por lo tanto, estos datos respaldan fuertemente el uso de un soporte nutricional específico para pacientes con cáncer con una combinación de múltiples ingredientes.

Los datos centrarse en las necesidades nutricionales específicas del paciente con cáncer para mejorar o prevenir las características de la caquexia, y muestran los efectos de diferentes intervenciones nutricionales isocalóricas con ingredientes únicos o componentes nutricionales combinados en el modelo murino C26 de caquexia inducida por cáncer. No hubo diferencias significativas en la ingestión de alimentos entre los grupos en las curvas completas ni en el análisis por día hasta el día 19. Estos datos confirman hallazgos anteriores de que el modelo de ratón con adenocarcinoma C26 es un modelo caquéctico no-anoréxico. Sin embargo, la observación de que en el experimento A, la ingestión de alimentos de Con es significativamente mayor que la de los ratones TB el día 20 indica específicamente que si el crecimiento del tumor continuara durante unos días más, los animales portadores de tumores probablemente se volverían anoréxicos. Las diferencias en los parámetros caquécticos entre ratones de control y portadores de tumores, 20 días después de la inoculación del tumor, fueron comparables en magnitud a las descritas en otros estudios que mediante el uso del modelo de ratón de adenocarcinoma C26.

De los componentes individuales, solo el aceite de pescado aumentó la masa grasa. Se ha sugerido que la masa grasa es importante para la supervivencia del paciente, mientras que se ha implicado que la masa muscular contribuye específicamente a la calidad de vida del paciente. Los datos sobre la masa muscular mTA muestran que a la concentración probada, necesitarse la combinación de todos los componentes, es decir, aceite de pescado, alto contenido de proteínas y leucina para un efecto significativo en la masa muscular (Figura 1). Estos resultados están en línea con la hipótesis de que, además de un aumento en las respuestas anabólicas, el catabolismo de proteínas debe disminuirse mediante la reducción de la inflamación para alcanzar un efecto positivo sobre la masa de proteínas musculares en un estado caquéctico del cáncer. Existe un soporte creciente de que la respuesta inflamatoria a un tumor atribuirse considerablemente a la progresión hacia la caquexia. También ha sido sugerido que el aumento de los procesos catabólicos frente a los anabólicos contribuye a la imposibilidad de acumular masa corporal magra incluso cuando la ingesta nutricional es normal. Los datos clínicos de diferentes grupos de pacientes caquécticos en la literatura sugieren que el aceite de pescado podría reducir el catabolismo y la pérdida de peso. El aceite de pescado probablemente no solo atenúa la respuesta inflamatoria inducida por el tumor, sino que también normaliza la resistencia a la insulina presente en el estado caquéctico. Se ha informado una prolongación de la supervivencia en un grupo mixto de pacientes con cáncer avanzado suplementados con ácidos grasos w-3 y vitamina E (Gogos, CA, Ginopoulos, P., Salsa, B., Apostolidou, E., Zoumbos, Nc y Kalfarentzos, F. Cancer, 82: 395-402., 1998) que también puede resultar de la inmunomodulación. Nuestros datos respaldan la sugerencia de que en pacientes caquécticos el aceite de pescado podría contribuir al mantenimiento de la composición corporal a través de una reducción de las respuestas inflamatorias, la cual está soportado por nuestros datos. Alto contenido de proteína con leucina (hpr+leu), no resultó en cambios significativos en la masa de mTA. Sin embargo, cuando añadirse aceite de pescado, la combinación de alto contenido de proteínas y leucina (hpr+leu+fo) contribuyó a un aumento de peso significativo de mTA. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la reducción del estado inflamatorio por el aceite de pescado mejoró la sensibilidad de los animales a los estímulos anabólicos como la leucina y el alto contenido de proteínas, lo que resultó en un mejor mantenimiento de la masa de proteína muscular.

Resultados de en vivo los estudios sugieren que los BCAA y especialmente la leucina regulan el metabolismo de las proteínas del músculo esquelético (Rooyackers, OE y Nair, KS Annu Rev Nutr., 17: 457-485., 1997). Esta señal está relacionada con la activación de la vía mTOR. En voluntarios sanos, se ha informado que la leucina para proporcionar una señal para la estimulación de la síntesis de proteínas musculares y posiblemente disminuya la degradación de las proteínas musculares (Rennie, MJ, Bohe, J., Smith, K., Wackerhage, H. y Greenhaff, P. J Nutr., 136:264S-268S., 2006). En individuos sanos, es probable que esta señal sea de corta duración debido al "fenómeno de la plenitud muscular" inducido por la ingesta nutricional normal y los mecanismos de control homeostático. Por el contrario, informarse efectos duraderos de la suplementación con BCAA en pacientes con una deficiencia metabólica o nutricional como en pacientes sépticos o con cáncer. En estos grupos de pacientes, informarse que la suplementación con BCAA da como resultado efectos positivos sobre el estado de la albúmina, la calidad de vida y la supervivencia general. Además, ha sido informado que la síntesis de proteínas solo puede estimularse en presencia de un alto suministro de cantidades equilibradas de aminoácidos esenciales (Rooyackers, OE y Nair, KS Annu Rev Nutr., 17:457-485., 1997). En conjunto, estos estudios sugieren que una combinación de alto contenido de proteínas y suplementos de BCAA podría resultar en un mejor metabolismo de las proteínas, lo que resultaría en un aumento de masa muscular, lo que podría contribuir a una menor morbilidad y una alta calidad de vida. De hecho, nuestros datos sugieren que tanto la leucina como la suplementación con alto contenido de proteínas contribuyen al efecto acumulativo sobre el mantenimiento de la masa muscular, alcanzado por la combinación nutricional total (Figura 1 y Tabla 1).

Para nuestra sorpresa, una combinación de suplementos de alto contenido proteico, leucina y aceite de pescado resultó en un valor de plusvalía con respecto a un amplio espectro de parámetros que caracterizan la caquexia. El grupo en el que se combinaron todos los componentes nutricionales (ratones TB+hpr+leu+fo) fue el único grupo que mostró diferencias significativas frente a la TB en todos los parámetros de lectura de la caquexia (por ejemplo, peso corporal, de canal, músculos y grasa (ver Tabla 1). Los efectos aditivos sugeridos de los componentes nutricionales individuales a la combinación total ilustrarse mejor con los datos sobre la masa del músculo tibial (mTA Figura 1). Estos datos indican claramente un valor de plusvalía con un enfoque de componentes múltiples nutricionales. Sugerimos que los efectos aditivos observados se originan a partir de presuntas diferencias en los objetivos mecanicistas de estos componentes, es decir, 1) estimulación de señales anabólicas mediante la suplementación de componentes básicos (aminoácidos esenciales) y mediante la estimulación de mTOR (leucina), 2) reducción del catabolismo proteico por la reducción de las respuestas inflamatorias y hormonales (aceite de pescado) y la regulación a la baja de la vía de señalización que conduce a la degradación de proteínas (leucina), y la posible interacción (es) entre estos mecanismos. El segundo experimento confirmó la eficacia de la combinación nutricional sobre el mantenimiento de la composición corporal. Además, en este experimento, la combinación de ingredientes también mejoró los parámetros que reflejan el rendimiento físico, como la función muscular y los patrones de actividad diaria.

La masa de órganos (húmeda) de riñón, hígado, intestino, timo y corazón no verse afectada o disminuyó con el aumento de la caquexia. La suplementación nutricional que resultó en un aumento del peso de la canal no tuvo ningún efecto o normalizó parcialmente la pérdida de masa de órganos. Además, ninguno de los ingredientes seleccionados aumentó el tamaño del tumor. La combinación nutricional completa mostró una reducción en el tamaño del tumor en el experimento B.

La inoculación del tumor-C26 indujo una pérdida de la función muscular. Una gran parte de la reducción de la función muscular explicarse por una reducción de la masa muscular. Estos hallazgos están de acuerdo con los datos clínicos. Gogos y otros informaron un estado funcional de Karnofsky significativamente más alto en pacientes desnutridos suplementados durante 40 días con 18 g de PUFA u>-3 en comparación con placebo (Gogos, CA, Ginopoulos, P., Salsa, B., Apostolidou, E., Zoumbos, NC y Kal-farentzos, F. Cancer, 82:395-402., 1998.). Estos datos sugieren que la mejora de la actividad física puede ocurrir incluso antes de lograrse un aumento de peso significativo. Esto puede indicar que para mantener las actividades de la vida normal, es recomendable un tratamiento preventivo para reducir el desgaste muscular. En nuestra configuración experimental, todas las disminuciones dependientes de la masa muscular inducidas por tumores en la función muscular podrían restaurarse significativamente mediante la suplementación con la combinación nutricional específica. Estos datos están soportados por datos de ensayos clínicos de Barber y otros reportando un desempeño funcional mejorado después de 3 y 7 semanas de suplementación con 2,2 g de EPA+0,96 g de DHA en pacientes con cáncer de páncreas irrespetable. La mejora del rendimiento físico coincidió con un aumento del peso corporal y del apetito (Barber, MD, Fearon, KC, Tisdale, MJ, McMillan, DC, y Ross, JA Nutr Cancer, 40:118-124, 2001.). Otro de los cambios en la función muscular dependientes de la masa muscular, los datos presentados también sugieren una pérdida de función independiente de la masa muscular (Figura 2D y 3D). No ha sido descrito antes una disminución de la función muscular relacionada con el tumor, independientemente de la masa muscular. Esta función muscular comprometida se manifestó especialmente en la velocidad máxima de contracción después del ejercicio de resistencia moderada (Figura 3C). La disminución de la función muscular, independiente de la masa muscular, también podría restaurarse parcialmente mediante la suplementación con la combinación nutricional específica (TB-SNC). Estos resultados indican que la combinación nutricional restaura las disminuciones de la función muscular tanto dependientes de la masa muscular como independientes de la masa muscular.

La astenia, resultante de la caquexia por cáncer, conduce a una reducción de la actividad diaria. De hecho, en presencia de un tumor, los niveles de actividad diaria de los ratones disminuyeron con el tiempo, lo que coincide con los informes clínicos de pacientes con cáncer. No está claro qué mecanismo induce la reducción de la actividad en pacientes con cáncer caquéctico. La masa muscular reducida y la fuerza muscular disminuida pueden contribuir al deterioro de la actividad. Adicionalmente, la respuesta inflamatoria inducida por el tumor podría reducir aún más la actividad diaria. La actividad física es un determinante importante de la calidad de vida (Moses, AW, Slater, C., Preston, T., Barber, MD y Fearon, KC Br J Cancer, 90:996-1002, 2004). La combinación nutricional completa probada mantuvo la actividad en comparación con la de los ratones TB-CON. Este efecto puede estar directamente relacionado con el rendimiento físico mejor mantenido (mejor masa y función muscular). Sin embargo, la influencia de la combinación nutricional sobre otros factores involucrados en el rendimiento físico necesitaría un examen más detenido.

Chevalier y otros informó que los pacientes con cáncer colorrectal avanzado mostraron menos contraste entre la actividad diurna y nocturna (sueño nocturno) (Chevalier, V., Mormont, MC, Cure, H. y Chollet, P. Oncol Rep, 10:733-737, 2003.). Incluso ha sido sugerido que los patrones de actividad individual pueden predecir la supervivencia, la respuesta tumoral y la calidad de vida de los pacientes. La posibilidad de una alteración inducida por el tumor en los patrones de actividad diurna está soportada por nuestros datos, lo que indica un cambio en la actividad relacionada con el tumor del período oscuro al de iluminación. La combinación nutricional específica probada muestra una clara tendencia a reducir este efecto. Los patrones normales de sueño en dependencia de la liberación circadiana de melatonina de la glándula pineal. Se ha informado que las fórmulas enriquecidas con DHA normalizan la secreción de melatonina en ratas con deficiencia de (w-3) (Zaouali-Ajina, M., Gharib, A., Durand, G., Gazzah, N., Claustrat, B., Gharib, C. y Sarda, N. J Nutr, 129:2074-2080, 1999.); esto también podría ser una explicación de los resultados obtenidos en nuestros experimentos.

Con base en los resultados de este estudio, está claro que debe prestarse más atención a la prevención de la caquexia para mantener la calidad de vida del paciente.

En conclusión, una combinación nutricional de alto contenido de proteínas, leucina y aceite de pescado mejoró el resultado caquéctico de los ratones inoculados con la línea celular de adenocarcinoma C26. No solo aumentaron el canal, la grasa y la masa muscular, sino que también mejoraron la función muscular y la actividad diaria en comparación con los ratones portadores de tumores con la dieta de control. Estos datos muestran que las intervenciones de un solo ingrediente tienen un valor limitado y tienen que soportar la necesidad de una combinación equilibrada de diferentes ingredientes para permitir una intervención de múltiples objetivos para lograr efectos en las complejas condiciones de la caquexia por cáncer.

Ejemplo 2: Ejemplos de formulación

Un alimento para sorbos puede comprender en particular macronutrientes en los intervalos especificados en Tabla 3. Se da un ejemplo específico en Tabla 4. Adicionalmente, uno o más micronutrientes (como minerales, vitaminas, etc.) y/o uno o más de otros aditivos de alto grado alimenticio (por ejemplo, aromatizantes, conservantes, aminoácidos no proteinogénicos, como carnitina) pueden estar presentes.

Tabla 3: Composición nutricional de un pienso a sorbos (por 100 ml)

Tabla 4: Composición nutricional de un pienso a sorbos (por 100 ml)

Un tubo de alimentación puede comprender en particular macronutrientes en los intervalos especificados en Tabla 5. Se da un ejemplo específico en Tabla 6. Adicionalmente, uno o más micronutrientes (como minerales, vitaminas, etc.) y/o uno o más aditivos de alto grado alimenticio (por ejemplo aromatizantes, conservantes) pueden estar presentes.

Tabla 5: Composición nutricional de un tubo de alimentación

Tabla 6: Composición nutricional de un tubo de alimentación

La siguiente composición (Tabla 7) prepararse de acuerdo con procedimientos estándar y es adecuado para el uso de acuerdo con la invención, preferiblemente como alimento para sorbos.

Tabla 7: Ingredientes principales y específicos de una composición de acuerdo con la invención.

Ejemplo 3: Síntesis de proteínas musculares después de la suplementación nutricional en pacientes con cáncer colorrectal.

Un alimento para sorbos que contiene una combinación nutricional específica como se describe en Tabla 4 de las posibles composiciones se probó su capacidad para influir en la velocidad de síntesis de proteínas musculares y se comparó con un producto de control como se describe en Tabla 8.

Tabla 8. Composición de los suplementos

Diseño y métodos de la investigación

Sujetos de estudio. Los sujetos se inscribieron según los criterios de inclusión/exclusión que se describen más abajo. Todos los sujetos pudieron caminar, sentarse y ponerse de pie por sí mismos. Los procedimientos de detección que aún no se habían realizado en el contexto de su atención para el cáncer, realizarse antes del estudio. Un total de 24 sujetos (12 de cada grupo) completaron el protocolo. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) Evidencia radiográfica de cáncer, (2) Edad >40 años (tanto hombres como mujeres), (3) Capacidad para firmar el consentimiento informado.

Descripción general del diseño del estudio. Se utilizó un diseño aleatorio, controlado, doble ciego, de grupos paralelos en 24 pacientes con cáncer colorrectal metastásico diagnosticado recientemente. Los sujetos fueron entrevistados inicialmente, y los procedimientos experimentales explicarse en detalle y firmarse y obtenerse los consentimientos informados. Después de la aceptación en el estudio, los sujetos recibieron todas sus comidas durante 3 días antes de la fase experimental del estudio para estandarizar la ingestión de alimentos. Las comidas se prepararon para llevarse a casa y comerlas. La noche anterior al estudio, los sujetos abstenerse de ingerir alimentos o bebidas (excepto agua) a partir de las 22:00 horas. La fase experimental del estudio comenzó a la mañana siguiente y duró aproximadamente 10 horas. Doce pacientes ingirieron el pienso a sorbos que contenía la combinación nutricional específica (SNC) y los otros 12 pacientes ingirieron un suplemento de control (CS). Cada sujeto ingirió 400 ml de los suplementos en dos dosis. La ingesta de la segunda dosis comenzó veinte minutos después del primer sorbo de la primera dosis. Cada dosis se consumió dentro de 10 minutos. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente con respecto al suplemento a ingerir, estratificado por género.

Procedimientos experimentales. En la mañana del estudio, la enfermera del estudio colocó dos catéteres de calibre 18-22 en las venas de los antebrazos derecho e izquierdo, y uno se usó para la toma de muestras de sangre y el otro para la infusión del trazador. Después de obtener una muestra de sangre para el enriquecimiento de aminoácidos de fondo y la glucosa en sangre en ayunas, se administró una infusión de cebado o "carga" (2 pmol/kg) de U-13C6-fenilalanina. A esto le siguió inmediatamente una infusión continua (0,07 pmol/kg/min) de U-13C6-fenilalanina y se mantuvo durante todo el experimento. Se realizó una biopsia muscular a las 2 horas después del inicio de la infusión de isótopos y nuevamente a las 5 horas. También se extrajo sangre del catéter del antebrazo de muestreo periódicamente para la determinación de enriquecimientos de aminoácidos (relación trazador/trazas en plasma). Inmediatamente después de la segunda biopsia muscular, se administra una dosis del suplemento (200 ml), seguida de una segunda dosis (200 ml) 20 minutos después del primer sorbo de la primera dosis. Cada dosis se consumió dentro de 10 minutos. La tercera biopsia muscular se tomó 300 minutos después del primer sorbo de la primera dosis de suplemento. Los sujetos estuvieron acostados en la cama durante todo el estudio a menos que tuvieran que usar el baño. Usaron biopsias de músculo para calcular la velocidad de síntesis fraccional de proteína muscular (FSR). Las muestras de plasma se analizaron para el enriquecimiento de aminoácidos (relación trazador/trazas en plasma) glucosa y concentraciones de aminoácidos.

Resultados. La síntesis de proteínas musculares fue de manera similar en la línea base para el SNC y el grupo de control (cada n=12 pacientes) (ver Figura 5). La ingestión de 400 ml de sorbo de control dio como resultado una velocidad de síntesis fraccionada de manera similar a la velocidad de síntesis inicial, mientras que la suplementación con la combinación nutricional específica de acuerdo con la invención (SNC), resultó en un aumento en la tasa de síntesis fraccionada de 1,4 veces la velocidad de síntesis fraccionada en base.

Las concentraciones de glucosa reducirse en los pacientes que recibieron la composición de acuerdo con la invención (SNC) en comparación con los pacientes que recibieron el suplemento de control (Figura 6). Esto es ventajoso porque los niveles bajos de glucosa posprandial pueden (a término) dar como resultado una mayor sensibilidad del músculo a los desencadenantes anabólicos (insulina).

Ejemplo 4: Determinación del índice glicémico

Definición. El índice glicémico (IG) de un carbohidrato proporciona una medida de su capacidad para elevar las concentraciones de glucosa posprandial. Los alimentos con un IG alto dan niveles de glucosa en sangre posprandial más altos que aquellos con un IG bajo. El IG de un carbohidrato también predice la respuesta de la insulina a ese alimento.

El IG de un carbohidrato se calcula evaluando una respuesta glicémica de dos horas de 25 g subsecuentemente con la de una glucosa estándar de carbohidratos de 25 g posterior:

IG es igual a 'Área incremental bajo la curva de respuesta de glucosa en sangre para un alimento de prueba que contiene 25 g de carbohidratos' dividido por 'Área correspondiente después de la porción equivalente de carbohidratos de glucosa'

Metodología del Índice Glicémico. Los carbohidratos disponibles definirse a los efectos de las pruebas IG como: Carbohidrato total menos los carbohidratos indigeribles (solubles e insolubles) que son de un punto fisiológico fibras dietéticas (por ejemplo, inulina, FOS, almidón resistente tipo 3).

Las muestras proporcionadas deben ser representativas del producto disponible para el consumidor en el mercado.

Todos los alimentos enviados para la prueba son probadas en vivo, es decir, en 10 sujetos humanos que consumen cantidades que contienen el equivalente a 25 g de carbohidratos disponibles. Son sujetos sanos sin enfermedades crónicas, diabetes o deterioro de la glucosa. Los sujetos tienen un BMI entre 18,5-27 kg/m2

Comida de referencia: El alimento de referencia son 25 g de glucosa en polvo disueltos en 250 ml de agua. Cada persona prueba el alimento de referencia al menos dos veces.

Alimentos de prueba: Los alimentos de prueba se preparan de acuerdo con las instrucciones del fabricante, representando los alimentos que se consumen normalmente. Los alimentos de prueba se consumen una sola vez en ocasiones separadas como una porción que proporciona 25 g de carbohidratos disponibles, definidos como anteriormente.

Sujetos del Protocolo: Los sujetos son evaluados en la mañana después de un ayuno durante toda la noche de 10 12 horas. Se toman dos muestras de sangre en ayunas (-5 y 0) con 5 minutos de diferencia, después de lo cual los sujetos consumen la comida de prueba o la comida de referencia a una velocidad uniforme durante 15 minutos. Adicional toman más muestras de sangre a los 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos después del comienzo de la comida. La comida de prueba y la comida de referencia deben consumirse con un trago de agua de 250 ml. Esto permanece constante para cada una de las pruebas de la serie.

24 horas antes de la prueba IG: El día antes de cada sesión, los sujetos abstenerse de beber alcohol y evitan niveles inusuales de ejercicio e ingestión de alimentos. Los sujetos deben tener una cena basada en un alimento rico en carbohidratos, como arroz, pasta, pan, patatas y no demasiada grasa. Esta comida no debe incluir frijoles, leguminosas o legumbres (para evitar el efecto de una segunda comida a la mañana siguiente). Es importante que cenen y no ayunen por más de 18 horas. Se pide a los sujetos que estén en un estado similar cada vez que asisten a una sesión. Después de haber cenado, los sujetos ayunan durante al menos 10 horas durante la noche antes del inicio de la sesión de prueba a la mañana siguiente. Solo pueden beber agua durante el período de ayuno.

Muestra de sangre: La sangre se obtendrá pinchando el dedo.

La sangre se extrae sin inhibidores de la coagulación (heparina, EDTA).

Ensayo con glucosa: La sangre capilar completa o medirse con un analizador automático de glucosa. En este caso, usan analizadores de glucosa Hemocue.

Análisis de datos: El área incrementada debajo de la curva de respuesta de glucosa en sangre (iAUC), ignorando el área debajo de la línea de base, se calcula geométricamente de la siguiente manera:

Para los tiempos t0, t1, ... tn, las concentraciones de glucosa en sangre son G0, G1, ... Gn, respectivamente:

X=1

iAUC = L Ax

n

en donde Ax=el AUC para el x-ésimo intervalo de tiempo (es decir, entre tx-1 y tx).

Para el primer intervalo de tiempo (es decir, x=1): si G1>G0, A1=(G1-G0)*(t1-t0)/2

de cualquier otra manera, A1=0

Para los otros intervalos de tiempo (es decir, x>1)

si Gx>G0 y Gx-1>G0, Ax ={[(Gx-G0)/2]+(Gx-1-G0)/2}x(tx-tx-1)

si Gx>G0 y Gx-1<G0, Ax[(Gx-G0)2/(Gx-Gx-1)]*(tx-tx-1)/2

si Gx<G0 and Gx-1>G0, Ax=[(Gx-1-G0)2/(Gx-1-Gx)]*(tx-tx-1)/2

si Gx<G0 y Gx-1<G0, Ax=0

Cálculo de GI: En sujetos individuales, el valor de IG es el iAUC para cada alimento expresado como un porcentaje del iAUC media de los dos alimentos de referencia (glucosa). El IG del alimento de prueba es el IG medio ± SEM de los 10 sujetos.

Pueden excluirse del conjunto de datos hasta dos valores atípicos (un valor atípico es un individuo cuyo IG difiere de la media en más de dos DE). SEM debe estar dentro de 20 % de la media.

Escenario de ensayo clínico 1: voluntarios sanos.

Diez sujetos sanos que tenían un BMI entre 18,5-27 kg/m2, fueron evaluados después de un ayuno de 10-12 h. Cada sujeto fue evaluado en un diseño cruzado, recibiendo 25 g de carbohidratos de una bebida estándar de glucosa de referencia (2 veces), un sorbo estándar (16 EN % de proteína, 50 EN % de carbohidratos y 34 EN % de grasa) o la bebida de prueba de acuerdo con la invención ("El valor de SNCGI se calculó como el área incrementada bajo la curva de respuesta de glucosa en sangre para cada alimento (iAUC) como un porcentaje del iAUC medio de la bebida de glucosa de referencia.

Resultados. El IG para el sorbo estándar fue 67±10 mientras que el IG para la bebida de prueba fue 40±4. Por lo tanto, el IG de Forticare clasificarse como bajo (<55) y el sorbo estándar como medio (55-70).

Escenario de ensayo clínico 2: pacientes con cáncer:

Como se describió en Ejemplo 3 las concentraciones de glucosa se redujeron en los pacientes que recibieron la combinación nutricional específica SNC en comparación con los pacientes que recibieron el suplemento de control (Ejemplo 3, Figura 5).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición nutricional que comprende

(a) al menos 18 en % de materia proteica, dicha materia proteica comprende al menos 15 % en peso de suero, la materia proteica tiene un contenido de leucina de al menos 12 % en peso, basado en la materia proteica total; y

(b) una fracción lipídica que tiene un contenido de ácidos grasos poliinsaturados u>-3 de al menos 10 % en peso, basado en el contenido de lípidos totales, cuya fracción lipídica comprende al menos un ácido graso poliinsaturado u>-3 seleccionado del grupo de ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosatetraenoico y ácido docosapentaenoico,

2. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la función muscular es la función del músculo esquelético.

3. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde mejorar la función del músculo esquelético comprende mejorar la pérdida de función muscular independiente de la masa muscular, en particular una pérdida de función muscular independiente de la masa muscular que comprende una corrección en la fuerza máxima corregida por masa muscular, la velocidad máxima de contracción corregida por masa muscular o velocidad máxima de relajación corregida por masa muscular.

4. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho uso está dirigido a prevenir o tratar una reducción de la función muscular debida a o resultante de un fármaco, enfermedad o trastorno; preferentemente enfermedad o trastorno seleccionado del grupo de cáncer, infección por VIH, EPOC, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca y un estado patológico caracterizado por un nivel alto en plasma y/o suero de citocinas proinflamatorias.

5. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o trastorno es un cáncer.

6. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la combinación o composición nutricional es un líquido, que comprende al menos 7 g/100 ml de materia proteica, preferentemente al menos 8 g/100 ml, con mayor preferencia al menos 9 g/100 ml y con la máxima preferencia al menos 10 g/100 ml.

7. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la materia proteica comprende además al menos una proteína de una fuente de proteína seleccionada del grupo de caseína, caseinato, soja y trigo, preferentemente caseína.

8. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende del 12 al 23 % en peso de leucina, basado en la materia proteica total, preferentemente que comprende leucina en forma de un ácido libre, una sal, un dipéptido o un conjugado con un compuesto de conjugación distinto de un aminoácido, una proteína o un péptido, cuyo conjugado es capaz de dividirse en el aminoácido libre (o sal del mismo), preferentemente en el intestino o el estómago o después de la absorción en los enterocitos o el hígado.

9. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 15 % en peso de un ácido graso poliinsaturado u>-3, basado en el contenido total de lípidos.

10. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fracción lipídica comprende además al menos un ácido graso poliinsaturado u>-6, y en donde la relación molar de ácidos grasos poliinsaturados w-3 a ácidos grasos poliinsaturados u>-6 es menos de 1,0, preferentemente de 0,5 a 0,97, con mayor preferencia de 0,6 a 0,95.

11. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un carbohidrato no digerible, preferentemente en una cantidad del 1 al 15 % en peso, preferentemente del 2 al 12 % en peso, con mayor preferencia del 3 al 10 % en peso, basado en la materia seca total, seleccionado del grupo de:

- galactooligosacáridos y fructooligosacáridos; preferentemente, la relación molar de galactooligosacárido a fructooligosacárido varía de 1:1 a 20:1, con mayor preferencia de 5:1 a 12:1 y con la máxima preferencia es igual a aproximadamente 9:1; y

- galactomananos que tienen un grado de polimerización (DP) entre 2 y 50, xilanos que tienen un DP de 2 a 60, oligómeros que tienen más del 30 % en peso de restos de ácido galacturónico o ácido glucurónico que tienen un peso molecular de 520 a 2200 Dalton, y cualquiera de sus combinaciones.

12. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende materia proteica, un lípido y un carbohidrato digerible, en donde

a) el contenido de materia proteica proporciona de 18 a 60 en %, preferentemente de 20 a 40 en %, con mayor preferencia de 22 a 32 en % de la composición total, dicha materia proteica comprende suero;

13. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un valor energético en el intervalo de 0,3 a 3,0 kcal/ml, preferentemente de 0,8 a 2,6 kcal/ml, con mayor preferencia de 1,2 a 2,4 kcal/ml.

14. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en minerales, oligoelementos y vitaminas, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en sodio, potasio, cloruro, fluoruro, yoduro, calcio, fósforo, magnesio, vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, ácido fólico, vitamina B12, biotina, vitamina C, ácido lipoico, zinc, hierro, cobre, manganeso, molibdeno, selenio y cromo.

15. Una composición nutricional para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para un uso adicional seleccionado del grupo de mejorar la actividad diaria, mejorar el rendimiento físico, proporcionar un mejor pronóstico en términos de extensión de la esperanza de vida, mejorar el cumplimiento de una terapia antineoplásica y mejorar de la calidad de vida.

16. Uso no médico de una composición nutricional como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, para mejorar la función muscular en un mamífero.

17. Uso no médico de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la mejora de la función muscular está dirigida a prevenir o tratar una reducción de la función muscular debida a o resultante del envejecimiento.