CN104012995A - 改善肌肉功能和日常活动的营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及改善肌肉功能和日常活动的营养组合物，其包含(a)至少18en％的蛋白质类物质，所述蛋白质类物质包含乳清；(b)至少12wt％的亮氨酸，以总蛋白质类物质为基准；和(c)脂质部分，其包含至少一种选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组中的至少ω-3多不饱和脂肪酸，用于改善哺乳动物肌肉功能、改善日常活动、改善身体表现、提供用以延长预期寿命的更好的预后、改善对于抗癌治疗的顺应性和改善生活质量。

Description

改善肌肉功能和日常活动的营养组合物
本申请是申请日为2009年7月2日的题为“改善肌肉功能和日常活动的营养组合物”的中国专利申请No.200980134296.3的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种包括包含亮氨酸的蛋白质类(proteinaceous)物质和ω-3多不饱和脂肪酸的组合物。
本发明还涉及适于改善哺乳动物肌肉功能的组合物的用途。本发明还涉及适于改善哺乳动物日常活动的组合物的用途。
背景技术
身体成分、肌肉机能和日常活动是临床上高度相关的参数，因为肌肉功能和日常活动是癌症患者生活质量的重要促成因素。此外，如身体组分和身体表现所反映的患者身体状态的改善，可有助于它对于抗癌治疗的顺应性。例如，可以按照预定方案提供化疗剂量，而不需要使之适合于患者的较低体重。
恶病质是癌症最使人衰弱的方面之一，并与发病率和死亡率增大、生活质量降低、对化疗的反应受损、对化疗诱导的毒性的敏感性增大、和手术后并发症的较高发病率关联。癌症恶病质可以定义为非自主体重减轻，不仅消耗脂肪质量而且消耗瘦体质量(lean body mass)。除了质量减轻之外的症状是乏力、虚弱、水肿、免疫反应受损以及运动和智力功能下降。已显示恶病质患者的静息能量消耗较高，其无法通过增加营养摄入量来满足，在许多情况下甚至降低食物摄入量。因此，近45％的癌症患者失去多于10％的诊断前质量。该肿瘤可以诱导蛋白质代谢的代谢变化，类似于在感染或损伤中发现的。这些变化的特点是净蛋白质分解和肌肉中用以支持能量供应和合成葡萄糖异生的氨基酸的支链氨基酸(BCAA)的氧化性增强。宿主蛋白质分解由该宿主产生的炎性介体部分刺激，但也受到该肿瘤的刺激，通过释放蛋白水解诱导因子(PIF)(4)进行。而且，该肿瘤具有高的内在蛋白合成率并具有胞内转运和分解代谢BCAA的能力。
增强的能量需要和炎性分解代谢状态导致身体脂肪含量降低和肌肉质量更恶化。因此，假定癌症患者的营养支持更应当针对抵消净体蛋白分解，而不是仅增加本身的热量摄入。为了确立蛋白质合成和分解之间的新的积极平衡，应当将补充蛋白质与组分改变和缓和分解代谢信号相结合。已说明高氨基酸供应对增强蛋白质合成是必不可少的。已知BCAA和尤其是亮氨酸通过刺激蛋白质合成和抑制蛋白质分解而控制骨骼肌蛋白质代谢。在败血症患者中经由TPN补充BCAA的预期热量和含氮控制实验，确实导致前白蛋白水平提高，并且简化急性生理评分(LeGall-SAPS)分类高的患者组的总体死亡率减小。已报道，当与等氮和等热量对照食物相比时，给带有肿瘤的大鼠补充添有3％亮氨酸的食物可降低瘦体质量、腓肠肌质量和肌凝蛋白含量的减少。在带有肿瘤的妊娠大鼠中亮氨酸增强了蛋白质合成的观察结果支持了这些数据，这可能是由泛素蛋白酶体体系的变化引起。两个临床试验研究了在手术除去肿瘤之后口服BCAA补充，并报道住院日较短，在3个月时表现状态较好，并且在1年时体重增加。也在存在肿瘤的情况下补充BCAA：经受化疗的患者接受口服BCAA补充长达1年，使得总体发病率较低、营养状态得到改善和生活质量更好。具有抗恶病质效果的其它营养物为ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)。其中测试ω-3PUFA的临床试验中有大部分报道体重(BW)增加或维持；而在两个临床试验中未发现对BW降低的影响。但是在后者中，补充期仅为2周和/或包括仅少量患者。EPA或鱼油补充对癌症患者的其它效果为，净瘦组织增加、总静息能量消耗和身体活动水平增大、对TPN的需要降低和生活质量的提高，以及甚至揭示幸存数提高。
WO2004/026294公开了营养组合物，其包含游离形式和/或盐形式的必需氨基酸，而不是完整蛋白质，其用于改善蛋白质合成或控制肿瘤诱导的体重减轻，如癌症恶病质。另外可存在完整蛋白质。然而，未以单一结合物的形式描述这种营养组合物，其包含至少18en％的蛋白质类物质，其中至少一部分是乳清蛋白，还包含12wt.％的亮氨酸以及选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组中的ω-3多不饱和脂肪酸。示例的营养组合物包含酪蛋白酸盐(caseinate)作为蛋白质源。在WO2004/026294的实例2中，得出结论：对于刺激净肌蛋白合成，摄取游离必需氨基酸比摄取相当量的完整蛋白质更有效。
EP1 774 973A1公开了包含蛋白质类物质的组合物，以总蛋白质类物质为基准，所述蛋白质类物质可提供至少24en％和至少12wt％的亮氨酸，用于治疗胰岛素抗性。未给出组合物例子。
发明内容
本发明的目的在于提供适于改善肌肉功能，优选导致哺乳动物日常活动得到改善的组合物。特别地，本发明的目的在于提供用于此目的的营养组合物。
现已发现，可以用包含蛋白质类物质的特定组合物治疗肌肉功能降低或有肌肉功能降低风险的受试者。
因此，本发明涉及乳清蛋白、亮氨酸，和至少一种选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组中的至少ω-3多不饱和脂肪酸的结合物(组合，combination)，其用于改善哺乳动物的肌肉功能。
本发明进一步涉及乳清蛋白、亮氨酸，和至少一种选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组中的至少ω-3多不饱和脂肪酸的结合物，其用途选自改善日常活动、改善身体表现、提供用以延长预期寿命的更好的预后、改善对于抗癌治疗的顺应性和改善生活质量的组。除此之外，这种用途还可以或独立地改善哺乳动物肌肉功能。
特别地，此种结合物(组合)可以是特定营养组合物的形式。
因此，本发明特别地涉及一种营养组合物，其包含
(a)至少18en％的蛋白质类物质，所述蛋白质类物质包含乳清；
(b)至少12wt％的亮氨酸，以总蛋白质类物质为基准；和
(c)脂质部分(lipid fraction)，其包含选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组中的至少ω-3多不饱和脂肪酸。
特别地，此种组合物可以用于改善哺乳动物的肌肉功能。
可替换地或另外地，该组合物可以特别地用于这种用途，即，选自改善日常活动、改善身体表现、提供用以延长预期寿命的更好的预后、改善对于抗癌治疗的顺应性和改善生活质量的组。
当提及包含乳清蛋白(或简称乳清)、亮氨酸，和至少一种所述ω-3多不饱和脂肪酸的组合物用于特定目的时—如用于改善哺乳动物的肌肉功能—特别意指这些所述组分旨在以组合形式用于此目的。因此，认为所述组分中的每一个都对完成此目的发挥着作用。
化合物的能量值(en％)是基于由化合物可消化部分(特别是在人体中)提供的能量。特别地，该能量值是基于蛋白质类物质、脂质和可消化碳水化合物的贡献，利用下面的计算系数：可消化碳水化合物和蛋白质类物质为4kcal/g，脂质为9kcal/g。
优选地，该组合物的感官特性是这样的，以便该服用(consumption)一般被赞赏为愉快的。
优选地，该组合物容易通过胃。
优选地，在摄取该产品之后该组合物可消化组分变得容易获得。
根据本发明的组合物可以特别用来改善哺乳动物骨骼肌功能。应理解，改善哺乳动物骨骼肌功能可以包含改善肌肉质量依赖性的和肌肉质量非依赖性的肌肉功能丧失之一或二者。对于肌肉质量依赖性的肌肉功能丧失，它可以包含骨骼肌最大力、最大收缩速度或最大松弛速度中的校正。对于肌肉质量非依赖性的肌肉功能丧失，它可以包含经肌肉质量校正的最大力、经肌肉质量校正的最大收缩速度或经肌肉质量校正的最大松弛速度中的校正。此外，可以提高收缩或松弛所需的时间。
在实施例中，本发明组合物可以用来预防或治疗由老化、疾病、障碍、药物或创伤，优选药物、疾病或障碍引起或产生的肌肉功能降低。
肌肉功能降低本身可特别表现为由诸如癌症、HIV感染、COPD、肾功能衰竭、心力衰竭的疾病或障碍，和以促炎性细胞因子的高血浆和/或血清水平为特点的疾病状态引起的症状。因此，本发明组合物可特别用于治疗罹患选自癌症、HIV感染、COPD、肾功能衰竭、心力衰竭，和以促炎性细胞因子的高血浆和/或血清水平为特点的疾病状态的组中的疾病或障碍的哺乳动物。
优选地，该疾病或障碍是癌症。在本上下文中，肌肉功能降低可以是肌肉质量依赖性的功能丧失或肌肉质量非依赖性的功能丧失。
而且，用诸如化疗的药物治疗可能导致肌肉功能降低。所以，本发明也涉及根据本发明的营养组合物，其中该药物在化疗体系(framework)中施用。
基于如下面实例中示出的向带有肿瘤的小鼠供给根据本发明的组合物的实验，本发明人考虑到，本发明组合物在改善哺乳动物肌肉功能中是有效的。该实验显示，与肌肉功能降低关联的数个生理参数中至少一个被积极影响。
进一步考虑到，本发明组合物可用来提供用以延长预期寿命的更好预后和/或更好的生活质量。特别地，改善生活质量的因子为疲劳减少、日常活动改善、耐力更多、白天和夜间活动(夜间睡眠)的对比提高、一般状况较好和心情压抑期较短。
蛋白质类物质
蛋白质类物质由从氨基酸形成的部分形成。如本文使用的术语氨基酸包括氨基酸残基(例如，在肽中)。特别地，术语“蛋白质类物质”包括游离氨基酸、氨基酸盐、氨基酸酯、结合到缀合(结合)分子和肽上的氨基酸残基，包括蛋白质。同样地，当提及具体氨基酸，例如亮氨酸时，这是指包括作为盐存在的、结合形式的具体氨基酸(残基)，以及游离氨基酸。
肽是指两个或多个氨基酸经由一个或多个肽键连接(connected)的结合物。当并入在肽中时，氨基酸称为氨基酸残基。肽包括寡肽和多肽，其包括蛋白质。
多肽是指包含14个或更多氨基酸残基的肽链。寡肽是指包含2～13个氨基酸残基的肽链。
存在于本发明组合物中的手性氨基酸可以为L-型或D-型。通常，存在于本发明组合物中的手性氨基酸为L-型。
在实施例中，根据本发明的液体组合物包含至少7g/100ml蛋白质类物质，优选至少8g/100ml，更优选至少9g/100ml，最优选至少10g/100ml。
本发明组合物中的蛋白质类物质可提供至少18en％，优选至少20en％，更优选至少22en％的总组合物。本发明组合物中的蛋白质类物质通常提供60en％或更少，优选40en％或更少，或更优选32en％或更少的总组合物。
该蛋白质类物质包含乳清蛋白。乳清蛋白尤其有利，因为与例如酪蛋白相比，它可以使氨基酸餐后快速释放到血液中。因而，本发明人认识到打开肌蛋白合成的合成代谢信号所需氨基酸的阈值浓度可以更容易达到(例如，在较低剂量的蛋白质类物质下，或摄取后不久)。
该蛋白类物质可以进一步包含来自一种或多种其它蛋白质来源的蛋白质类物质，特别是选自酪蛋白、酪蛋白酸盐、大豆和小麦的组，优选酪蛋白的一种或多种蛋白质类物质来源。所述蛋白质来源或其部分可以已被修饰，特别是通过(部分)水解修饰。
乳清是指可从乳清中分离出的球蛋白的来源。特别地，球状乳清蛋白可以选自β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和血清白蛋白，包括其混合物。含有乳清蛋白的混合物实例为乳清分离物和乳清浓缩物。两个来源都主要含有完整乳清蛋白，其优选在本申请的内容中。
在实施例中，以总蛋白质类物质为基准，该蛋白质类物质包含至少10wt％，优选至少15wt％，更优选至少20wt％，最优选至少25wt％的乳清。通常，以总蛋白质类物质为基准，乳清部分为50wt.％或更少，特别地以总蛋白质类物质为基准，乳清部分为40wt％或更少，但是—需要时—通过乳清可以提供多于50wt.％至100％的蛋白质类物质。
特别地，在液体组合物的情况下，以总蛋白质类物质为基准，变性乳清的浓度优选不超过35wt％。这对于避免在储存期间胶凝化的风险是有利的。而且，相比游离氨基酸而优选乳清，因为游离氨基酸具有不好的味道。
乳清的存在可以提供许多优点。在释放氨基酸的速率和尤其同时使氨基酸可被身体吸收方面，该乳清都显示出有利的释放行为。
该有利的氨基酸释放行为可通过使该乳清蛋白的至少一部分(轻微)水解而进一步增强，通常使多达20％的蛋白质水解成游离氨基酸，优选使多达10％的蛋白质水解成游离氨基酸。
为了所述增强效果，通常使50wt％或更少的乳清蛋白(轻微)水解，特别是10～50wt％。
需要时，可从该水解产物中除去游离氨基酸或其部分。已知合适的技术有，例如过滤、色谱或吸收。
作为乳清蛋白(或多种乳清蛋白)的来源，优选挑选的乳清部分包含少于20wt％的酪蛋白糖巨肽(GMP)，更优选少于10wt％。
β-乳球蛋白含量优选大于40wt％，更优选为46～80wt％.
当用作完整蛋白质时，该酪蛋白优选包含高浓度的β-酪蛋白，特别是大于36g/100g的酪蛋白，更特别是38～70g/100g的酪蛋白。
在实施例中，该蛋白质类物质的至少一部分以游离氨基酸、其盐形式或作为带有不同于蛋白质或肽的缀合(结合)分子的缀合(结合)物存在，该缀合物在十二指肠和/或回肠中的胆汁成分和/或胰腺分泌物的影响下，能够***成游离氨基酸(或其盐)和该缀合化合物。在实施例中，以总蛋白质类物质为基准，此种形式，特别是盐形式或游离形式的氨基酸的量多达15wt％，优选0.5–14wt％。
以总蛋白质类物质为基准，肽含量(寡肽、多肽、蛋白质)通常为至少50wt％，至少60wt％或至少75wt％。以总蛋白质类物质为基准，肽的wt％通常多达99wt％，优选多达94wt％，更优选89wt％。
肽含量高(≥50wt％)的组合物的优点是，服用(口服)时味道，或该组合物的另外的感官特性通常被赞赏为较好。进一步地，身体更为渐进地吸收氨基酸。
在特别的实施例中，该组合物包含亮氨酸，其为游离酸形式、盐形式、二肽形式，或带有不同于氨基酸、蛋白质或肽的缀合化合物的缀合物形式，该缀合物能够***成游离氨基酸(或其盐)，优选在肠或胃中或吸收在肠细胞(enterocytes)或肝脏中之后***。
以总蛋白质类亮氨酸为基准，亮氨酸优选至少35wt％，更优选为至少40wt％，以肽(寡肽、多肽、蛋白质)形式，优选以多肽和/或(完整)蛋白质形式存在。
以总蛋白质类亮氨酸为基准，亮氨酸为多达100wt％，优选多达80wt％，以肽(寡肽、多肽、蛋白质)形式，更优选以一种或多种多肽和/或一种或多种(完整)蛋白质形式存在。
以总蛋白质类物质为基准，本发明组合物中亮氨酸含量为至少12wt％，至少13wt％，至少16wt％或至少19wt％。通常，该亮氨酸含量为50wt％或更小。特别地，以总蛋白质类物质为基准，它可以是30wt％或更小，25wt％或更小，或者23wt％或更小。在实施例中，以总蛋白质类物质为基准，该亮氨酸含量为12～23wt％。
有利地，该组合物可以包含谷氨酰胺和/或谷氨酸。
如果存在，则以总蛋白质类物质为基准，该谷氨酰胺含量(确定为总谷氨酰胺&谷氨酸)为至少15wt％。在实施例中，以总蛋白质类物质为基准，该谷氨酰胺含量为16～28wt％，优选为17～26wt％。
有利地，该组合物可以包含胱氨酸、半胱氨酸、和半胱氨酸等价物如N-乙酰基半胱氨酸的组中的一种或多种。其量优选为至少0.8wt％，以总蛋白质类物质为基准。通常，该胱氨酸、半胱氨酸、和半胱氨酸等价物的含量为11wt％或更小。特别地，其为8wt％或更小，以总蛋白质类物质为基准。在实施例中，该胱氨酸、半胱氨酸、和半胱氨酸等价物的含量为0.8～8wt％，以总蛋白质类物质为基准。
谷胱甘肽体内平衡在维持整个身体对氧化应激的抗性中发挥着作用。肌肉中严重的氧化应激可以导致肌肉功能降低。在带有肿瘤的小鼠实验中，本发明人发现肝脏中谷胱甘肽的水平显著降低。肝脏是谷胱甘肽的主要分配者(分布器)，所以肝脏谷胱甘肽可以良好地反映整个身体的谷胱甘肽。出人意外地，本发明人的进一步实验揭示，在本发明组合物中的谷氨酰胺和/或半胱氨酸的影响下，肝细胞中谷胱甘肽水平至少部分正常化。当该组合物中存在两种氨基酸时都获得特别好的结果。基于这些实验，本发明人考虑到，包含谷氨酰胺或半胱氨酸，优选为如上所示浓度的本发明组合物对改善哺乳动物肌肉功能特别有效。进一步考虑到，谷氨酰胺或半胱氨酸都存在于本发明组合物中对改善哺乳动物肌肉功能甚至更有效。
在实施例中，用包含乳清蛋白和酪蛋白的本发明组合物，获得谷氨酰胺和/或半胱氨酸对哺乳动物肌肉功能的有利影响。
在根据本发明的组合物中，亮氨酸/(缬氨酸+异亮氨酸)的重量比一般为1.0或更大，优选为1.05或更大。
在总产品中，必需的氨基酸的含量通常为由必需的氨基酸形成的总蛋白质类物质的至少49wt％，优选49～80wt％，更优选52～70wt％。
赖氨酸含量通常为7～15g/100g蛋白质类物质，优选7.5～14g/100g蛋白质类物质。
用本发明组合物减少肌蛋白分解也有助于降低分解代谢肌肉失去肉碱(carnitine)和/或赖氨酸，并有助于维持肌肉肉碱和赖氨酸水平。以这种方式，包含肉碱的本发明组合物可以有助于骨骼肌功能。L-肉碱(β-乙酰氧基-γ-N,N,N-三甲基氨基丁酸盐(酯))由主要在肝和肾中的必需氨基酸赖氨酸和蛋氨酸合成。肉碱是介质/长链脂肪酸穿过线粒体膜所需要的，其然后可以进入β-氧化作用。另外，它使得容易从线粒体中除去短链有机酸，由此使线粒体内辅酶-A自由参与β-氧化作用和克雷伯氏循环(三羧酸循环，Krebscyscle)。由于这些关键功能，所以肉碱富集在使用脂肪酸作为主要饮食营养料的组织中，如骨骼肌和心肌。
肉碱缺乏已报道在几种癌症中，并与疲劳增加关联。三个开放性研究确实揭示用肉碱的处理降低了疲劳，该疲劳是用疲劳评分测量的。尤其是一种肉碱衍生物，酸溶性酰基肉碱，其在癌症患者中相比健康对照中似乎减少。对于总肉碱，已报道在三个月治疗之后显著减少，并似乎揭示化疗诱导了肉碱缺乏。肉碱缺乏发病的另一种解释可能是，肉碱水平的降低与恶病质的存在关联。总之，化疗和疾病(恶病质)的进展似乎都诱导了肉碱缺乏。这些研究结果揭示，最好在诊断之后立即开始补充包含肉碱的本发明组合物以便预防(肉碱)缺乏。
如果存在，则本发明组合物中肉碱的含量通常为至少5mg/100kcal，优选至少10mg/100kcal，至少25mg/100kcal，或至少100mg/100kcal。通常，该肉碱的含量为2.5g或更少/100kcal，特别是1.25g或更少/100kcal。在液体产品的情况下，该肉碱的含量优选为至少10mg/100ml，至少50mg/100ml，或至少200mg/100ml。通常，该肉碱的含量为5g或更少/100ml，特别是2.5g或更少/100ml。
心肌和骨骼肌中最丰富的游离氨基酸是牛磺酸(Taurine)，它随着肌肉质量的减少而从该肌肉中分泌出。牛磺酸被认为在肌肉的离子运动和钙处理中发挥着重要作用，所以可以影响肌肉表现。牛磺酸耗竭导致心肌细胞萎缩、线粒体和肌纤维损伤和心功能不全、与牛磺酸作用相关的可能影响。利用本发明组合物减少肌蛋白分解也有助于降低分解代谢肌肉失去牛磺酸，有助于维持肌肉牛磺酸水平并以这种方式维持肌肉功能。
如果存在，则本发明组合物中牛磺酸的含量通常为至少5mg/100kcal，优选至少10mg/100kcal，至少25mg/100kcal，或至少100mg/100kcal。通常，该牛磺酸的含量为2.5g或更少/100kcal，特别是1.25g或更少/100kcal。在液体产品的情况下，该牛磺酸的含量优选为至少10mg/100ml，至少50mg/100ml，或至少200mg/100ml。通常，该牛磺酸的含量为5g或更少/100ml，特别是2.5g或更少/100ml。
脂质部分
在本发明组合物中，该脂质部分通常提供至少10en％，优选至少20en％，或更优选至少25en％的总组合物。本发明组合物中的脂质部分通常提供50en％或更少，优选40en％或更少，或更优选35en％或更少的总组合物。
术语“脂质部分”是指包含一种或多种脂质的部分，包括脂肪酸、脂肪酸衍生物(包括三甘油酯、二甘油酯和单甘油酯以及磷脂)和含有固醇的代谢物，如胆固醇。
如上所指出的，本发明组合物包含至少一种ω-3多不饱和脂肪酸，其选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA)的组。
本发明组合物可以进一步包含ω-3多不饱和脂肪酸和/或ω-6多不饱和脂肪酸，特别是含有18～26个碳原子的那些，例如，亚麻酸(LA)、α-亚麻酸(ALA)、γ-亚麻酸(GLA)、双同型-γ-亚麻酸(DGLA)和花生四烯酸(AA)。
为了获得对肌肉功能有利的影响，该ω-3不饱和脂肪酸含量通常为至少10wt％，优选至少15wt％，以总脂质含量为基准。
在进一步的实施例中，本发明组合物包含十八碳四烯酸(SDA)。含SDA的营养油被报道为ω-3脂肪酸的食物来源，其对增加组织EPA和DPA浓度比目前含ALA的油更有效。优选地，该组合物中的脂质部分包含多于0.5wt％的SDA，更优选多于0.6wt％的SDA，还更优选多于1.2wt％的SDA，以总脂质为基准。该最大量或多或少由所用的特定来源(海产油(marine)类型)限制，但是含SDA量为2wt％～约5wt％(以后者油中的总脂质为基准)的海产油可商购获得。优选地，该脂质部分中SDA量的范围在0.5和5wt％之间，以总脂质为基准。优选SDA量与二十二碳六烯酸(DHA)和/或亚油酸(LA)相比相对较高。这允许包含低量氧化产物的美味产品的高效能和制造。在根据本发明的产品的有效实施例中，因此SDA与DHA的重量比至少为0.22，优选至少为0.25，更优选至少为0.30。
特别地，本发明组合物可以是这种组合物，其中至少55wt％的脂质部分，优选甘油三酯油，包含至少4wt％的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的一种或多种。
在本发明组合物中，该脂质部分包含少于30wt％，优选少于22wt％的饱和脂肪酸，以总脂质含量为基准。
ω-3至ω-6多不饱和脂肪酸的比率可以在宽范围内选择，例如0.2～10，或0.4～3.0。特别地，ω-3至ω-6多不饱和脂肪酸的比率小于1.0，优选0.97或更小，更优选0.95或更小。该比率优选较大为0.5或更大，更优选0.6或更大。特别地，优选该比率为0.5～0.97，更优选0.6～0.95。
碳水化合物部分
在实施例中，本发明组合物包含可消化的碳水化合物部分，其提供至少20en％，优选至少30en％或更优选至少38en％的总组合物。
通常，本发明组合物中的可消化碳水化合物部分提供70en％或更少，优选60en％或更少，更优选48en％的总组合物。
术语“可消化的碳水化合物”部分是指包含一种或多种可消化碳水化合物的部分。
可消化的碳水化合物包括麦芽右旋糖(maltodextrose)、麦芽糖和葡萄糖。特别地，根据Enquist方法，在多于90％的碳水化合物在20分钟内快速消化的情况下，则认为该碳水化合物是可消化的。
尤其，挑选该碳水化合物的组成，从而获得有利的碳水化合物吸收，以及因此在吸收之后获得期望的胰岛素释放。因此，特别地，满足关于碳水化合物含量的下列标准中的一个或多个的组合物被认为是有利的。
在实施例中，少于75wt％的碳水化合物由蔗糖和麦芽糊精(maltodextrin)含量之和构成。
在实施例中，以碳水化合物的总重量为基准，至少40wt％的碳水化合物由可缓慢消化的碳水化合物，即，特别是比麦芽右旋糖、麦芽糖和葡萄糖消化慢的碳水化合物构成。
在实施例中，以碳水化合物的总重量为基准，根据本发明的组合物包含少于60wt％，优选20～50wt％的可快速消化的碳水化合物，特别是麦芽右旋糖、麦芽糖、葡萄糖和至少同样快消化的其它碳水化合物。
在实施例中，以碳水化合物的总重量为基准，多于20wt％由至少一种二糖构成，优选22～60wt％。特别地，在此种实施例中，该二糖优先选自由蔗糖、海藻糖、帕拉金糖、乳糖和其它低升胰岛素(血糖上升)的二糖组成，更优选来自海藻糖和帕拉金糖。
在实施例中，存在不同于葡萄糖的至少一种单糖。优选地，所述单糖选自由半乳糖、甘露糖和核糖组成的组。优选地，所述单糖(多种单糖)的总量为0.5～30wt％，更优选为5～25wt％，以碳水化合物的总重量为基准。
特别地，核糖的存在是有利的，优选与(内源性)叶酸结合，从而增加蛋白质的合成。考虑了这两种化合物的结合物使得哺乳动物中鸟苷三磷酸的生产增加，导致蛋白质合成经由刺激真核起始因子2B而增加，尤其是在营养不良的患者中。该叶酸可以下列形式中的一种或多种提供：游离叶酸、亚叶酸、甲酰化叶酸、甲基化叶酸，优选为还原形式或作为单或聚谷氨酸缀合的衍生物。当存在时，该叶酸含量通常至少为95μg/100kcal碳水化合物，优选110～400μg/100kcal碳水化合物，更优选125～300μg/100kcal碳水化合物。
考虑了该组合物具有相对低的升胰岛素(血糖)指数对于改善哺乳动物肌肉功能、改善日常活动、改善身体表现、提供用以延长预期寿命的更好预后、改善对抗癌治疗的顺应性或对于改善生活质量是有利的。没有受理论束缚，考虑了具有低升胰岛素(血糖)指数的根据本发明的结合物或组合物对于肌蛋白合成，和/或肌肉力是有利的，因为它有助于肌肉的高胰岛素敏感性。高胰岛素敏感性被认为是有益的，因为它可以改善胰岛素对肌肉合成的刺激作用(胰岛素刺激是打开肌肉合成信号的引发器)。
因此，在特定实施例中，该组合物是具有低升胰岛素(血糖)指数的营养组合物。特别地，认为该组合物的升胰岛素指数低于55，优选低于45是有利的。实际上，该血糖指数在0以上，通常至少为1，特别是至少为5。关于怎样确定组合物升胰岛素(血糖)指数的详细信息在本文下面的实例中给出。
基于本文公开的信息和常见的一般知识，技术人员可以调配具有相对低升胰岛素(血糖)的营养组合物。特别地，通过增加消化比葡萄糖慢的碳水化合物百分比或通过增加相比葡萄糖可提供按重量计较少葡萄糖部分的碳水化合物，可降低组合物的升胰岛素(血糖)指数(在其他方式的相同条件下)。消化比葡萄糖慢的碳水化合物的优选实例为异麦芽酮糖、果糖、半乳糖、乳糖、海藻糖。在那之后，加入脂肪和纤维可以减缓胃排空。而且，纤维可以在肠中形成物理屏障，降低吸收速率。来自蛋白质的氨基酸可以增加胰岛素释放(尤其是亮氨酸)，并从而增加细胞吸收的葡萄糖。所有这些机制都可以促成升胰岛素(血糖)指数的降低。
不可消化的碳水化合物部分
在实施例中，本发明组合物包含不可消化的碳水化合物部分。
在优选的实施例中，该不可消化的碳水化合物选自半乳寡糖和果寡糖的组。
特别地，该半乳寡糖选自短链半乳寡糖、长链半乳寡糖，或其任何结合物的组。
特别地，该果寡糖选自短链果寡糖、长链果寡糖含量，或其任何结合物的组。
优选的组合物包含半乳寡糖和果寡糖。
优选地，半乳寡糖与果寡糖的摩尔比范围为1:1～20:1，优选为5:1～12:1，最优选等于约9:1。
寡糖是指包含2～25个糖残基的链。
长链寡糖是指包含10～25个糖残基的寡糖链。短链寡糖是指包含2～9个糖残基的寡糖链，例如2～5个残基或6～9个残基。
不可消化的碳水化合物是在人体肠道中实质上仍未消化的碳水化合物。特别地，如果在使用标准消化酶的分析环境中在20和120分钟内释放该糖少于10％，如通过Enquist方法可确定的，则认为该碳水化合物是不可消化的。
在特别的实施例中，该不可消化的碳水化合物选自聚合度(DP)在2和50之间的半乳甘露聚糖、DP为2～60的木聚醣、具有多于30wt％半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸部分的分子量为520～2200道尔顿的寡聚体，及其任何结合物的组。
在实施例中，该不可消化的碳水化合物含量至少为1wt％，至少为2wt％或至少为3wt％，以总干物质为基准。在实施例中，该不可消化的碳水化合物含量为1～15wt％，优选2～12wt％，更优选3～10wt％，以总干物质为基准。
在本发明的特定实施例中，根据本发明的组合物可以包含如WO2005/039597(N.V.Nutricia)中公开的中性和酸性寡糖的混合物，该专利申请以引用的形式整体地合并在此。更特别地，该酸性寡糖的聚合度(DP)在2和5000之间，优选在2和1000之间，更优选在2和250之间，甚至更优选在2和50之间，最优选在2和10之间。如果使用聚合度不同的酸性寡糖混合物，则该酸性寡糖混合物的平均DP优选在2和1000之间，更优选在3和250之间，甚至更优选在3和50之间。该酸性寡糖可以是均质碳水化合物或异质碳水化合物。该酸性寡糖可以由果胶、果胶酸盐(pectate)、藻蛋白酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、乙酰肝素(heparane)、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖(sialoglycans)、岩藻聚糖、岩藻寡糖或角叉菜胶制备，并优选由果胶或藻蛋白酸盐制备。该酸性寡糖可以通过WO01/60378中描述的方法制备，该申请以引用的方式合并在此。该酸性寡糖优选由高度甲氧基化果胶制备，该高度甲氧基化果胶的特点是甲氧基化度超过50％。如本文使用的，“甲氧基化度”(也称为DE或“酯化度”)指的是该聚半乳糖醛酸链中包含的游离羧酸基团已被酯化(例如，通过甲基化)的程度。该酸性寡糖的特点优选为，甲氧基化度超过20％，优选超过50％，甚至更优选超过70％。优选地，该酸性寡糖的甲基化度超过20％，优选超过50％，甚至更优选超过70％。优选施用该酸性寡糖，每天施用的量在10mg和100g之间，优选在100mg和50g之间，甚至更优选在0.5和20g之间。
如用在本发明中的术语中性寡糖指的是这种糖类，其单糖单元聚合度超过2，更优选超过3，甚至更优选超过4，最优选超过10，其通过人体上消化道(小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用在肠道中不被消化或仅部分被消化，但是通过人肠道菌群而发酵并优选不含酸性基团。该中性寡糖在结构上(化学上)不同于该酸性寡糖。如用在本发明中的术语中性寡糖指的是这种糖，其寡糖聚合度低于60个单糖单元，优选低于40个，甚至更优选低于20个，最优选低于10个。术语单糖单元指的是具有闭合环结构的单元，优选己糖，例如吡喃糖或呋喃糖形式。该中性寡糖优选包含至少90％，更优选至少95％单糖单元，其选自甘露糖、***糖(arabinose)、果糖、岩藻糖(fucose)、鼠李糖(rhamnose)、半乳糖、β-D-吡喃半乳糖、核糖、葡萄糖、木糖及其衍生物组成的组，以其中包含的单糖单元总数计算。合适的中性寡糖优选通过肠道菌群发酵。优选地，该寡糖选自由以下物质组成的组，即，纤维二糖(4-O-β-D-吡喃葡萄糖-D-葡萄糖)、纤维糊精((4-O-β-D-吡喃葡萄糖)n-D-葡萄糖)、B-环糊精(α-1-4-键接D-葡萄糖环状分子；α-环糊精-六聚体、β-环糊精-七聚体和γ-环糊精-八聚体)、不可消化的糊精、龙胆寡糖(β-1-6键接葡萄糖残基、一些1-4键接物的混合物)、葡糖寡糖(α-D-葡萄糖的混合物)、异麦芽寡糖(线性α-1-6键接葡萄糖残基，具有一些1-4键接物)、异麦芽糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖-D-葡萄糖)；异麦芽三糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖-(1-6)-α-D-吡喃葡萄糖-D-葡萄糖)、潘糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖-(1-6)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-葡萄糖)、明串珠菌二糖(5-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-吡喃果糖苷)、帕拉金糖或异麦芽酮糖(isomaltulose)(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖)、theanderose(O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-6)-O-α-D-吡喃葡萄糖-(1-2)-B-D-呋喃果糖苷)、D-塔格糖、D-来苏-己糖酮、乳蔗糖(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1-2)-β-D-呋喃果糖苷)、包括棉子糖、木苏糖和其它大豆寡糖的α-半乳寡糖(O-α-D-吡喃半乳糖基-(1-6)-α-D-吡喃葡萄糖-β-D-呋喃果糖苷)、β-半乳寡糖或反式半乳寡糖(β-D-吡喃半乳糖基-(1-6)-[β-D-吡喃葡萄糖基]n-(1-4)α-D葡萄糖)、乳果糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-果糖)、4’-半乳糖基乳糖(O-D-吡喃半乳糖基-(1-4)-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)、合成的半乳寡糖(新半乳二糖、异半乳二糖、galsucrose、异乳糖I、II和III)、左聚糖型果聚糖(β-D-(2→6)-呋喃果糖基)nα-D-吡喃葡萄苷、菊粉型果聚糖(β-D-((2→1)-呋喃果糖基)nα-D-吡喃葡萄苷)、1f-β-呋喃果糖基霉菌赤蘚醛糖(β-D-((2→1)-呋喃果糖基)nB-D-呋喃果糖苷)、木寡糖(B-D-((1→4)-木糖)n、lafinose、乳蔗糖和***寡糖。
根据进一步优选的实施例，该中性寡糖选自由果聚糖、果寡糖、不可消化糊精、半乳寡糖(包括反式半乳寡糖)、木寡糖(xylooligosaccharide)、***树胶寡糖、葡萄寡糖、甘露寡糖、果寡糖及其混合物组成的组。更优选地，该中性寡糖选自由果寡糖、半乳寡糖和反式半乳寡糖组成的组。
合适的寡糖及其生产方法进一步描述在Laere K.J.M.(Laere,K.J.M.,Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharides byintestinal bacteria:glycosylhydrolases of Bi.adolescentis.PhD-thesis(2000),Wageningen Agricultural University,Wageningen,The Netherlands)中，该文献的完整内容以引用的方式合并在此。反式半乳寡糖(TOS)例如以VivinalTM(Borculo Domo Ingredients,Netherlands)为商标出售。可通过热解玉米淀粉生产的不可消化糊精包含如天然淀粉中存在的α(1→4)和α(1→6)糖苷键，并包含1→2和1→3键接物和左旋葡聚糖。由于这些结构特点，不可消化糊精包含形成良好的并通过人消化酶而部分水解的支颗粒(branched particle)。许多其它不可消化寡糖的商业来源容易获得，并为技术人员所知。例如，反式半乳寡糖可从日本东京Yakult Honsha公司获得。大豆寡糖可从Ajinomoto U.S.A.Inc.,Teaneck,N.J分销的Calpis公司获得。
在进一步优选的实施例中，根据本发明的组合物包含由果胶、藻蛋白酸盐及其混合物制备的、DP在2和250之间的酸性寡糖，和中性寡糖，该中性寡糖选自由果聚糖、果寡糖、不可消化糊精、包括反式半乳寡糖的半乳寡糖、木寡糖、***树胶寡糖、葡萄寡糖、甘露寡糖、果寡糖及其混合物组成的组。
在进一步优选的实施例中，根据本发明的组合物包含两种化学上不同的中性寡糖。发现，酸性寡糖与两种化学上不同的中性寡糖的联合施用可提供最佳的协同免疫刺激作用。
优选根据本发明的组合物包含：
如上定义的酸性寡糖；
半乳糖类中性寡糖(其中多于50％的单糖单元是半乳糖单元)，优先选自由半乳寡糖和反式半乳寡糖组成的组；和
果糖和/或葡萄糖类中性寡糖(多于50％的单糖单元是果糖和/或葡萄糖，优选果糖单元)，优选菊粉、果聚糖和/或果寡糖，更优选长链果寡糖(平均DP为10～60)。
优选施用酸性和中性寡糖的混合物，每天施用的量在10mg和100g之间，优选在100mg和25g之间，甚至更优选在0.5和20g之间。
营养组合物
营养组合物是指包含天然存在的组分，优选在食品供应中发现的组分的组合物，其可作为补充剂、功能性食品或食品成分在柜台出售，即，无需医师或兽医开写处方。营养组合物也可以是医疗食品，用于在医生或兽医的监管下通过饮食控制哺乳动物的疾病或病况。
根据本发明的组合物可以为液体形式，例如，饮料，半液体形式，例如酸奶或奶油冻，凝胶形式，例如，果冻蛋糕，或固体形式，例如块糖或冰淇淋。
在实施例中，液体组合物由浓缩物制备，例如由液体(例如，粘度小于约80mPa.s)、半液体(例如，粘度大于约80mPa.s且小于约400mPa.s)、凝胶或固体制备。对于此种制备方法，可用水稀释该浓缩物。特别地，在即将施用该组合物之前实施此种制备方法，例如，即溶方式。
本发明的一个具体实施例是中性组合物，其包含蛋白质类物质、脂质和可消化碳水化合物，其中
a)蛋白质类物质含量提供总组合物的18～60en％，特别是18～50en％，优选20～40en％，更优选22～32en％，所述蛋白质类物质包含乳清；
b)脂质含量提供总组合物的10～50en％，优选20～40en％，更优选25～35en％；
c)可消化碳水化合物含量提供总组合物的20～70en％，优选30～60en％，更优选38～48en％。
根据本发明的液体组合物的总能量值可在宽范围内选择，例如0.2～4kcal/ml。通常，它至少为0.3kcal/ml，特别是至少为0.8kcal/ml，更特别是至少为1.2kcal/ml。通常，它为3.0kcal/ml或更少，特别是2.6kcal/ml或更少，更特别是2.4kcal/ml或更少。在具体实施例中，根据本发明的液体组合物的能量值范围为0.3～3.0kcal/ml，优选0.8～2.6kcal/ml，更优选1.2～2.4kcal/ml。
在另一个具体实施例中，根据本发明的液体组合物的能量值范围为0.2～1.0kcal/ml，优选0.4～0.9kcal/ml。
在确定期望的能量值中发挥着作用的因素包括一方面缓和获得较高en％的蛋白质类物质，和另一方面缓和胃的快速排空(增大合成代谢反应)。
根据本发明的半液体、凝胶或固体组合物的总能量值可在宽范围内选择，例如，1～15kcal/g。通常，它至少为2.0kcal/g，优选至少为2.8kcal/g，甚至更优选至少为3.2kcal/g。通常，它为12kcal/g或更少，优选10kcal/g或更少，甚至更优选8.0kcal/g或更少。在具体实施例中，根据本发明的半液体、凝胶或固体组合物的能量值范围为3.2～8.0kcal/g。
另外的组分
在实施例中，该组合物可以包含一种或多种其它另外的组分，如至少一种选自由以下物质组成的组中的组分，即，矿物质、微量元素和维生素，优选选自由钠、钾、氯、氟、碘、钙、磷、镁、维生素A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、叶酸、维生素B12、生物素、维生素C、硫辛酸(lipoic acid)、锌、铁、铜、锰、钼、硒和铬组成的组。
此种组分存在的浓度多达每日服用的每日建议剂量。
锌优选存在的浓度至少为2.8mg/100kcal碳水化合物，更优选5.6～20mg/100kcal碳水化合物，甚至更优选6-15mg/100kcal碳水化合物。
缓释制剂
在优选的实施例中，根据本发明的组合物进一步包含在十二指肠和/或回肠中有效释放氨基酸的缓释制剂，所述制剂包含至少一种选自由游离酸形式的氨基酸、盐形式的氨基酸，和带有不同于蛋白质的缀合化合物的缀合物形式的氨基酸组成的组的组分，其中该缀合物能够在十二指肠和/或回肠中的胆汁成分和/或胰腺分泌物影响下***成游离氨基酸(或其盐)和该缀合化合物。
缓释形式的氨基酸优选悬浮在液体、半液体或固体产品中。
该缓释制剂可基于传统技术制备。该氨基酸(多种氨基酸)可以用pH敏感物质进行包衣，该pH敏感物质在十二指肠/回肠中存在的pH(约pH7)下溶解但在胃(强酸性)中不溶解。此种包衣在本领域中一般是已知的。缀合分子的实例是与该氨基酸形成特定肽的分子，其不被胃蛋白酶***或至少在生理条件下不被有效***。实例为胆碱、甜菜碱、二甲基甘氨酸和肌氨酸。其它适合的缀合分子包括磷脂、溶血磷脂和甘油。
优选存在于缓释制剂中的氨基酸优选选自亮氨酸和其它必需氨基酸，特别是蛋氨酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和赖氨酸，其中亮氨酸是尤其优选的。
在有利的实施例中，在给药方案中施用根据本发明的组合物。特别地，该组合物可以用作药物辅助剂，如选自由抗癌药物、抗逆转录病毒药物、抗高血压药物、抗血栓药物、抗抑郁药物和抗糖尿病药物组成的组的药物。特别地，使用含有二甲双胍(metformin)或另外的抗糖尿病药物的产品是有利的。特别地，这些药物被认为在根据本发明的组合物中是稳定的并且非常有效。所述药物可以存在于根据本发明的组合物中或单独施用。
本发明进一步涉及改善哺乳动物肌肉功能的方法，包含施用包含至少18en％的蛋白质类物质和脂质部分的营养组合物，其中在该蛋白质类物质中以总蛋白质类物质为基准亮氨酸含量至少为9.5wt％，该脂质部分包含至少一种选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA)的组中的ω-3多不饱和脂肪酸。
本发明组合物可在医疗技术师的监管下施用，或可以自我监管。
该组合物可以肠内或口服施用。
该哺乳动物优选为人。
本发明现以下列实例为基础进行说明。
附图说明
图1A和1B：在不同的干预之后A)胫前肌(muscle tibialis anterior)量和B)附睾脂肪量的差异
Con＝接受对照食物A(AIN93)的小鼠，TB-con＝接受对照食物A(AIN93)的带肿瘤小鼠，hpr＝高蛋白，leu＝亮氨酸，fo＝鱼油。数据为平均值±SEM:*与TB-con的显著差异(p<0.02)(k＝5,α＝10％)(关于统计学的更多详细信息，参见材料和方法)。
图2A-2D：骨骼肌功能：力频率曲线(离体)。
CON＝接受对照食物B的小鼠，TB-CON＝接受对照食物B的带肿瘤小鼠,TB-SNC＝接受特定营养结合物的带肿瘤小鼠。数据为平均值±SEM；当p<0.05(k＝2,α＝10％)时，数据与TB-CON有显著差异。
A：最大收缩力(完整曲线彼此之间有显著差异，p<0.01)。
B：最大收缩速度(完整曲线彼此之间有显著差异，p<0.01)。
C.最大松弛速度(完整曲线彼此之间有显著差异，p<0.01)。
D.CT90：从10～90％的最大力收缩所需的时间(对于83-176Hz范围，CON与TB-CON有显著差异；对于83-100Hz范围，TB-SNC与TB-CON有显著差异)。
图3A-3D：运动期间的骨骼肌功能(离体)。
CON＝接受对照食物B的小鼠，TB-CON＝接受对照食物B的带肿瘤小鼠，TB-SNC＝接受特定营养结合物的带肿瘤组。数据为平均值+/-SEM，当p<0.05,k＝2,α＝10％时，数据与TB-CON有显著差异)
A:最大收缩力(两个曲线都与TB-CON有显著差异直至重复70)。
B:经肌肉质量校正的最大收缩力(在重复30-50时，CON与TB-CON有显著差异；TB-SNC与TB-CON没有显著差异)。
C:最大收缩速度(两个曲线都与TB-CON有显著差异直至重复70)。
D:经肌肉质量校正的最大收缩速度(对于前30次重复，CON与TB-CON有显著差异(除了重复5(p＝0.06))；对于前10次重复，TB-SNC与TB-CON有显著差异)。
图4A-4D：总日常活动
A：总日常活动为％所有组第2天的日常活动。观察到时间x组显著的交互作用(P<0.01)。
B：在黑暗中的总活动为％所有组第2天的日常活动。
C：在光亮中的总活动为％所有组第2天的日常活动。
A-C:*P<0.05vs.TB-CON
D:活动度图，单独地表示所有组于1-19天(垂直)在7-19h光亮期间(白色阴影区)和在19-7h黑暗期间(灰色阴影区)的日常活动的百分数。
图5：结肠直肠癌患者中的肌蛋白合成。
合成表示为接受特定营养结合物(SNC)或对照营养补充的IV阶段结肠直肠癌患者的部分合成率。分数合成率在基线(基部)处和在补充之后测量。
图6：接受特定营养结合物(SNC)或对照产品的患者的血浆葡萄糖水平。
具体实施方式
实施例
实施例1
材料和方法
动物.在气温控制的场所(12:12黑暗-光亮周期，其中恒定室温为21±1℃)中，单独圈养6-7周龄的雄性CD2F1小鼠(BALB/c x DBA/2,Harlan/Charles River the Netherlands)。在适应环境一周之后，将小鼠分成重量匹配组：(1)接受对照食物的对照组，(2)接受对照食物的带肿瘤组，和(3)接受实验食物的带肿瘤组。所给数据来源于几个实验性试验的结合，该试验具有相同的动物特征和实验程序(除非另有说明)，并仅在使用的实验食物方面不同。所有实验程序均被Animal Ethical Committee(DEC consult,Bilthoven,The Netherlands)批准并遵守良好的实验室动物护理原则。
实验食物(类别A和B实验)。实验分成：(A)设计用于测试加入到基础食物(background diet)(AIN93-M)中并作为球粒供应的营养组分(加入高蛋白(hpr)、亮氨酸(leu)、鱼油(fo))的单一物质或结合物的效果；(B)实验设计用于测试因产品技术原因而作为生面团供应的复杂营养结合物的效果，该复杂营养结合物类似于表3中的组合物，并包含在(A)中测试的所有单独组分，并在大量营养素(macronutrient)组分上不同于AIN-93从而获得更人性化西方式食物。
类别A实验中的AIN93-M对照食物每千克饲料含有：126g蛋白质(100％酪蛋白)、727g碳水化合物和40g脂肪(100％豆油)(ResearchDiet Services,Wijk bij Duurstede,the Netherlands)。通过用蛋白质和亮氨酸(151g酪蛋白/kg和16g亮氨酸/kg饲料；TB+hpr+leu)、高蛋白和鱼油(151g酪蛋白/kg和22g鱼油/kg饲料；TB+hpr+fo)，或高蛋白和亮氨酸及鱼油(151g酪蛋白/kg、15g亮氨酸/kg和22g鱼油/kg食物；TB+hpr+leu+fo)部分代替碳水化合物和/或豆油，将这个类别的实验食物调节成对照食物。该22g鱼油含有6.9g EPA和3.1g DHA，导致2.2:1的比率。
在类别B实验中，该对照食物与实验类别A中的对照食物等热量、等氮，并且每千克饲料含有126g蛋白质(酪蛋白)、53g脂肪(玉米油)，和699g碳水化合物。该等热量实验食物(进一步称作特定营养组合物；SNC)每千克饲料含有：210g蛋白质(其中68％酪蛋白和32％乳清的189g完整蛋白，和21g游离亮氨酸)、53g脂肪(20.1g玉米油、10.2g菜籽油，和22.2g鱼油)、561g碳水化合物、18g半乳寡糖和2g果寡糖。
肿瘤模型.用添加有5％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI1640体外培养鼠科动物C-26腺癌细胞。将肿瘤细胞在次融合状态下胰蛋白酶化，并在清洗之后，以2.5×106细胞·mL-1的浓度将其悬浮在Hanks’平衡盐溶液(HBSS)中。在全身麻醉(异氟烷/N2O/O2)下，将肿瘤细胞(0.2mL中5x105细胞)皮下接种到小鼠右腹股沟侧翼中。对照(C)动物接受含0.2mL HBSS的假注射液。
实验方案.在肿瘤细胞或HBSS接种之后，每周测量三次体重、食物摄入量和肿瘤尺寸(长度和宽度)。仅在类别B实验中监测在家笼(homecage)中的日常活动。在所有实验中，麻醉动物并在肿瘤接种之后的20天增重(weighted)。剖割骨骼肌(例如，胫前肌(mTA)、腓肠肌(m.gastrocnemius)(mG)、伸趾长肌(m.Extensor Digitorum Longus)(mEDL)和比目鱼肌(M.Soleus)(mS)、该肿瘤、脾、肾、肝、附睾脂肪、胸腺、肺和心脏并称重。通过从体重中减去肿瘤质量，计算出胴体质量。另外，在类别B实验中离体测试了肌肉功能。
日常活动的评估.在20-天的研究期间，从第2天开始，利用活动传感器(双鉴探测器DUO240,Visonic；adapted by R.Visser,NIN,Amsterdam,The Netherlands)连续(24小时)监测身体活动，该活动传感器将红外模式中由动物移动引起的个体变化转化成任意活动计数。传感器安装在家笼的上面，并经由输入口和界面连接到装配有数据收集用MED-PC IV软件(MED associates,St.Albans,VT)的计算机。以每小时的计数表示活动(都用于共24小时的周期，黑暗周期(活跃周期)和光亮周期(不活跃周期)。单独为每只小鼠计算活动，并相对于其自身在第2天的总活动表示该活动，从而校正个体对传感器敏感度的差异。取随后两天的活动平均值，从而抑制日至日的变化。为了确定整个实验中活动模式的变化，将每小时和黑暗-光亮活动表示为总日常活动的百分数并转化成活动度图。
肌肉机能评估.如先前描述的(Gorselink,M.,Vaessen,S.F.,van derFlier,L.G.,Leenders,I.,Kegler,D.,Caldenhoven,E.,van der Beek,E.,andvan Helvoort,A.Mass-dependent decline of skeletal muscle function in cancercachexia.Muscle Nerve,33:691-693,2006)，离体评估右侧EDL肌肉的收缩特性。简言之，让肌肉稳定在器官浴(organ bath)中30分钟，在此之后确定最佳刺激电流和强度。然后确定力-频率特性(10～167Hz，250ms)，并在补充器官缓冲液和5分钟的静止期之后，使肌肉经受运动方案(83Hz，每1000ms250ms)。这个方案表示可与正常日常活动获得相当的中等负荷。在所使用的频率下，肌肉达到完全强直收缩。分析力-频率曲线的等张肌力(Isometric force)信号，以确定最大和总力以及最大收缩和松弛速度。
统计学.所有数据都表示为平均值±SEM。采用SPSS15.0(SPSSBenelux,Gorinchem,the Netherlands)进行统计学分析。在实验A中，使用不同批次的动物，所以对于所有参数，规定，如果组和实验之间没有交互作用(interaction)，则允许结合数据。利用方差分析(ANOVA)和post-hocLSD，在组之间比较在第20天的身体组分数据、肿瘤和器官质量。在p值低于α/k时差异被认为是显著的；其中α＝10％并且k＝比较量。对于实验A，p值必须低于0.02；对于实验B，p值必须低于0.05。通过重复测量ANOVA，分析关于在接种之后20天期间监测的食物摄入量、体重、日常活动，和肌肉功能数据。为了进一步区分组之间的差异，计算了在该范围内与第一测量值的差或Δ。利用ANOVA和在组之间成对比较用的post-hoc LSD，在组之间比较这些数据。对于骨骼肌功能，第20天的第一测量数据在组之间是相似的，所以在每点分析ANOVA中进行进一步区分。在两个尾部p<0.05时，差异被认为是显著的。
结果
单一或结合的营养组分对恶病质参数的影响。与对照小鼠(Con)相比，带肿瘤对照小鼠(TB-con)在肿瘤接种后20天胴体和体重显著更低(表1A)。对于所测量的所有参数，都没有组*实验交互作用。TB-con小鼠的体重减轻源于脂肪(例如，附睾脂肪)质量和肌肉质量都减轻(图1A和1B)。对于完整曲线，组之间不存在食物摄入量差异。当每天单独分析时，在第20天，Con与TB-con有着显著差异。带肿瘤组当中彼此之间没有显著差异(表1B)。相比TB-con，加入额外蛋白质和亮氨酸(TB+hpr+leu)或鱼油(TB+fo)没有改变体重(表1)。然而，相比TB-con，在额外蛋白质中加入鱼油(TB+hpr+fo)或在额外蛋白质和亮氨酸中加入鱼油(TB+hpr+leu+fo)导致脂肪质量显著更高(图1B)。在该饮食中补充所有—与高蛋白、亮氨酸和鱼油的结合物(TB+hpr+leu+fo)导致体重和胴体重(表1A)，以及肌肉(mTA)和脂肪(附睾)质量相比TB-con小鼠显著增加(图1A和1B)。发现，在鱼油的存在下，对于mTA的肌肉质量，亮氨酸和高蛋白结合物具有加性效应。每个组分的添加逐步增加肌肉质量(图1A)。
表1：单个或结合的营养组分对体重成分和食物摄入量的影响。
Con＝接受对照食物A(AIN93)的小鼠，TB-con＝接受对照食物A(AIN93)的带肿瘤小鼠，hpr＝高蛋白，leu＝亮氨酸，fo＝鱼油，CW＝胴体重，BW＝体重，并且TW＝肿瘤重量。
数据为平均值±SEM:*＝与TB-con有显著差异(p<0.02,k＝5,α＝10％)，关于统计学更多详细信息，参见材料和方法。
特定营养结合物对恶病质参数的影响。在第20天，带肿瘤小鼠(TB-CON)的体重和胴体重相比对照小鼠(CON)明显较低(表2A)。在肿瘤接种之后15天，体重变化的差异已显著(表2C)。再次，在TB-CON小鼠中观察到，脂肪质量(附睾脂肪)和肌肉质量显著较低(表2B)。组之间的食物摄入量没有差异(表2D)。接受特定营养结合物的带肿瘤小鼠(TB-SNC组)相比TB-CON小鼠具有更高的体重和Δ体重。TB-SNC小鼠体重减轻的衰减与脂肪减少降低和肌肉萎缩降低((mTA、mG和mS)相一致(表2B)。肾、肝、胸腺及心脏器官(湿)质量随着恶病质的加重而减少或者未表现出变化。导致胴体重增加的营养补充抵消了部分重量减轻。对于实验B，器官质量的数据(对照(CON)±SEM的百分比)为：肾：TB-CON:81％±2；TB-SNC:91％±2，肝TB-CON:88％±2；TB-SNC:92％±3，胸腺TB-CON:46％±4；TB-SNC:55％±4，心脏TB-CON:86％±2；TB-SNC:88％±2，和肺：TB-CON:98％±2；TB-SNC:103％±3。营养补充的任何一种都未增大肿瘤质量(表1和2)。
表2：由用特定营养结合物的干预引起的恶病质参数。
CON＝接受对照食物B的小鼠，TB-CON＝接受对照食物B的带肿瘤小鼠，TB-SNC＝接受特定营养结合物的带肿瘤小鼠。BW＝体重；ΔBW＝20天的BW减去0天的BW，ΔCW＝20天的CW减去0天的CW，TW＝肿瘤重量，mTA＝胫前肌，mG＝腓肠肌，mEDL＝伸趾长肌，mS＝比目鱼肌。
数据为平均值±SEM:*＝与TB-CON有显著差异(p<0.05,k＝2,α＝10％)；#＝与整个曲线的TB-CON有显著差异(p<0.05,k＝2,α＝10％)。(关于统计学的更多信息参见材料和方法)。
离体肌肉功能(类别B实验)。在mEDL中，离体确定力-频率特性(10～167Hz,250ms)。TB-CON中的最大力、最大收缩速度和最大松弛速度与CON和TB-SNC中的相比有显著差异(图2A、2B和2C)。当经肌肉质量校正这些参数时，维持了整体曲线位置。然而，显著差异仅保持在CON和TB-CON之间。为了进一步研究肌肉质量非依赖性的肌肉功能变化，确定了收缩所需的时间(CT90)。CT90定义为，在获得强制收缩的频率下从最大收缩力的10至90％所需的时间。CT90在可获得完全强直收缩的较低频率(83和100Hz)下，TB-SNC与TB-CON之间存在显著的差异。这些数据揭示了，在高效身体表现(存在强直收缩)相关的频率(83-100Hz)下，除了肌肉质量依赖的变化以外，此外还发生了肌肉质量非依赖性的变化，其通过特定营养干预校正。所以，在83Hz下实行100重复脉冲的运动方案。再次，在最大收缩力(图3A)和最大收缩速度(图3C)用的整个运动方案期间，CON和TB-SNC与TB-CON存在显著的差异。当经肌肉质量校正最大收缩力(图3B)时保持了曲线位置，仅在CON与TB-CON之间存在显著的差异。然而，当在运动的第一重复(<10重复)中对肌肉质量进行校正时，TB-SNC组的最大收缩速度仍与TB-CON有着显著差异(图3D)。
身体活动(类别B实验)。总日常活动表明，在总周期(2-19天)中时间和组之间存在显著的交互作用(P<0.01；RM-ANOVA)。TB-CON小鼠的活动水平在10-11天(P<0.05)，并从16天起(P<0.01)显著低于对照小鼠。在整个实验中TB-SNC动物与对照动物的总活动无显著差异，而在18-19天它们的活动相比TB-CON小鼠显著较高(P<0.05)(图4A)。这些总活动差异由它们在活跃周期(即，黑暗周期)中的显著变化引起(图4B)。在这个黑暗周期中，16-17和18-19天TB-CON小鼠的活跃性显著低于对照组(P<0.01)，导致TB-CON小鼠的总体活动急剧减少。在18-19天的黑暗周期中，该TB-SNC小鼠比对照小鼠的活跃性低(P<0.05)，但比这些天的TB-CON小鼠活性高(P<0.05)。
除了TB-CON小鼠的日常活动水平降低之外，在18-19天的带肿瘤对照和TB-SNC动物中都观察到日常活动模式明显转移，即，从黑暗到光亮(图4C)。为了集中在日常活动模式的可能转移，将白天中的每小时活动模式表示为那个特定日的总(100％)日常活动百分比(图4D)(即，不是指第2天，并且没有对带肿瘤组活动的逐渐下降进行校正)。在基线(2-3天)处，所有组都表现出可比的日/夜节奏。动物在黑暗期间是活跃的并具有光亮期间的不活跃周期。在TB-CON组中从16天观察到光亮期间朝向活动增加的相对转移，其在TB-SNC组中发生的时间较早或延迟。
讨论.本研究包含利用单个或多个组分进行营养干预，其清楚地支持在鼠科动物C26癌症模型中利用特定营养物的多靶途径对身体组分的增加价值。另外，该特定营养结合物也改善了肌肉功能。而且，改善了活动模式和总日常活动，可能是改善身体组分和肌肉功能的结果。这些研究结果与临床状况高度相关，因为肌肉功能和日常活动是癌症患者生活质量的重要促成因素。所以，这些数据强有力地证明用多个成分的结合物作为癌症患者的特定营养支撑。
该数据集中在癌症患者的特定营养需求上，从而改善或防止恶病质特性，并显示在C26鼠科动物癌症诱导的恶病质模型中利用单个成分或结合的营养组分进行不同的等热量营养干预效果。完整曲线上的组之间食物摄入量没有显著差异，在多达19天每天分析的组之间食物摄入量也没有显著差异。这些数据证实了较早期的研究结果，即C26腺癌小鼠模型是恶病质的非厌食模型。然而，在实验A中在20天时Con的食物摄入量显著高于TB小鼠食物摄入量的观察结果，特别说明了如果肿瘤生长可再延续几天，则带肿瘤的动物可能变得厌食。在肿瘤接种后20天，对照组和带肿瘤小鼠之间恶病质参数的差异在大小上与也利用C26腺癌小鼠模型的其它研究中描述的那些相当。
从单一组分来看，仅鱼油增加了脂肪质量。已揭示脂肪质量对患者存活重要，同时已提示肌肉质量特别有利于患者生活质量。有关mTA肌肉质量的数据表明，在所测试的浓度下对肌肉质量产生显著效果需要所有组分的结合物，即，鱼油、高蛋白和亮氨酸(图1A和1B)。这些结果均与假设一致，即，在合成代谢反应增大之后，蛋白质分解代谢必须经由炎症减轻而减少从而对癌症分解代谢状态中的肌蛋白质量产生积极效果。有越来越多的支持，对肿瘤的炎性反应在很大程度上归因于朝向恶病质的进展。也已揭示，即使在营养摄入量正常时，分解代谢vs.合成代谢过程的增大也致使聚集瘦体质量失败。文献中不同恶病质患者组的临床数据揭示，鱼油可以降低分解代谢和重量减轻。鱼油可能不仅减弱肿瘤诱导的炎性反应，而且使恶病质状态中存在的胰岛素抗性正常化。在补充ω-3脂肪酸和微生素E(Gogos,C.A.,Ginopoulos,P.,Salsa,B.,Apostolidou,E.,Zoumbos,N.C.,and Kalfarentzos,F.Cancer,82:395-402.,1998)的晚期癌症患者的混合组中，报道了存活的延长，这可能是由免疫调节引起的。我们的数据支持了该建议，即在恶病质患者中鱼油可能有利于通过降低炎性反应维持身体组分。高蛋白与亮氨酸在一起(hpr+leu)没有导致mTA质量发生显著变化。然而，当加入鱼油时，高蛋白和亮氨酸的结合物(hpr+leu+fo)促成mTA体重显著增加。所以，假设通过鱼油降低炎性状态而提高了动物对合成代谢刺激物，如亮氨酸和高蛋白的敏感性，导致肌蛋白质量的维持改进。
体内研究的结果表明，BCAA和尤其是亮氨酸可调节骨骼肌蛋白代谢(Rooyackers,O.E.and Nair,K.S.Annu Rev Nutr.,17:457-485.,1997)。这种信号与mTOR途径的活化相关。在健康自愿者中，亮氨酸已被报道提供用于刺激肌蛋白合成的信号和可能减少肌蛋白分解的信号(Rennie,M.J.,Bohe,J.,Smith,K.,Wackerhage,H.,and Greenhaff,P.J Nutr.,136:264S-268S.,2006)。在健康个体中，由于正常营养摄入和稳态控制机制诱导的“肌肉满(muscle-full)现象”，所以这个信号可能是短暂的。相反，报道BCAA补充在代谢或营养缺乏的患者中有着长期持久的影响，如在败血症或癌症患者中。在这些患者组中，报道BCAA补充导致对白蛋白状态、生活质量和总存活率有着积极效果。而且，已报道，仅在高平衡供应量的必需氨基酸存在下可刺激蛋白质合成(Rooyackers,O.E.and Nair,K.S.Annu Rev Nutr.,17:457-485.,1997)。总之，这些研究揭示，高蛋白和BCAA补充的结合物可以提高蛋白质代谢，结果增加肌肉质量，这可以导致较低的发病率和较高的生活质量。我们的数据确实揭示，亮氨酸和高蛋白补充有利于对肌肉质量维持的累积作用，通过总营养结合物实现(图1A-1B和表1)。
令我们惊讶的是，高蛋白、亮氨酸和鱼油补充的结合物导致相对于表示恶病质特征的广谱参数的剩余价值(surplus value)。结合所有营养组分(TB+hpr+leu+fo mice)的组是对所有读出恶病质参数(例如，体重、胴体重、肌肉重和脂肪重(参见表1)表现出显著差异的唯一组。有关胫骨肌肉质量的数据(mTA图1A和1B)最好地说明了，单个营养组分对总结合物的加性效应。这些数据清楚地指示，多营养组分途径的剩余价值。我们建议，所观察到的加性效应源于所推测的这些组分机械目标的差异，即，1)刺激合成代谢信号，通过补充构件(必需氨基酸)和通过刺激mTOR(亮氨酸)进行，2)降低蛋白质分解代谢，通过降低炎性和激素反应(鱼油)和下调导致蛋白质分解(亮氨酸)的信号途径，和这些机制之间的可能相互作用(或多种相互作用)进行。第二实验证实了该营养结合物对身体组分维持的效能。而且，在这个实验中，成分结合物也提高了反应身体表现如肌肉功能和日常活动模式的参数。
随着恶病质加重，肾、肝、肠、胸腺及心脏器官(湿)质量不受影响或降低。导致胴体重增加的营养补充对器官质量减轻没有影响或使其部分正常化。而且，所选成分中的成分都没有增大肿瘤尺寸。在实验B中，完整的营养结合物表现出肿瘤尺寸的减小。
C26-肿瘤接种诱导肌肉功能丧失。肌肉功能降低大部分可由肌肉质量减轻解释。这些研究结果与临床数据一致。Gogos等人报道了，相比安慰剂，对营养不良的患者补充18g的ω-3PUFA得到显著较高的Karnofsky表现状态，持续40天(Gogos,C.A.,Ginopoulos,P.,Salsa,B.,Apostolidou,E.,Zoumbos,N.C.,and Kal-farentzos,F.Cancer,82:395-402.,1998.)。这些数据揭示，身体活动的改善甚至也可以在重量显著增加之前发生。这可以表明，对于维持正常的生命活动，推荐预防性治疗从而降低肌肉萎缩。在我们的实验设置中，所有肿瘤诱导的肌肉质量依赖的肌肉功能降低可以通过补充特定营养结合物恢复。这些数据由Barber等人的临床试验数据支持，该临床试验数据报道了在不受尊敬的胰腺癌患者中补充2.2g EPA+0.96gDHA3周和7周之后功能表现改善。这种改善的身体表现与增加的BW和食欲相符合(Barber,M.D.,Fearon,K.C.,Tisdale,M.J.,McMillan,D.C.,and Ross,J.A.Nutr Cancer,40:118-124,2001.)。在肌肉质量依赖的肌肉功能变化之后，当前数据也揭示肌肉质量非依赖性的功能丧失(图2D和3D)。之前并没有描述肿瘤相关的肌肉质量非依赖性的肌肉功能降低。在中等强度的运动之后这种受损的肌肉功能在最大收缩速度下变得尤其明显(图3C)。该肌肉质量非依赖性的肌肉功能降低也可以通过补充特定营养结合物(TB-SNC)部分恢复。这些结果表明，该营养结合物恢复了肌肉质量依赖和肌肉质量非依赖性的肌肉功能降低。
由癌症恶病质引起的无力导致日常活动降低。确实，在肿瘤的存在下，小鼠日常活动水平随着时间降低，其与癌症患者的临床报告一致。尚不清楚什么机制诱导恶病质癌症患者活动降低。降低的肌肉质量和减少的肌力可促使活动恶化。另外，肿瘤诱导的炎性反应可进一步降低日常活动。身体活动是生活质量的决定因素(Moses,A.W.,Slater,C.,Preston,T.,Barber,M.D.,and Fearon,K.C.Br J Cancer,90:996-1002,2004)。相比TB-CON小鼠，所测试的完整营养结合物维持了活动。这种效果可直接涉及更好地维持的身体表现(改善的肌肉质量和功能)。但是，营养结合物对涉及身体表现的其它因素的影响将需要进一步检查。
Chevalier等人报道了晚期结肠直肠癌患者日间和夜间活动(夜间睡眠)出现较小的对比(Chevalier,V.,Mormont,M.C.,Cure,H.,and Chollet,P.Oncol Rep,10:733-737,2003.)。个体活动模式已被建议用来预测患者存活率、肿瘤反应和生活质量。我们的数据支持了肿瘤诱导昼间活动模式紊乱的可能性，指示从黑暗到光亮期间肿瘤相关的活动转变。所测试的特定营养结合物表现出降低这种效果的明显趋势。正常睡眠模式严重依赖于由松果腺昼夜释放的褪黑激素。富含DNA的配方被报道使(ω-3)-缺乏的大鼠中褪黑激素分泌正常化(Zaouali-Ajina,M.,Gharib,A.,Durand,G.,Gazzah,N.,Claustrat,B.,Gharib,C.,and Sarda,N.J Nutr,129:2074-2080,1999.)；这也可以是我们实验获得的结果的解释。
基于这个研究的结果，明显更需要注意预防恶病质以便维持患者的生活质量。
总之，高蛋白、蛋氨酸和鱼油的营养结合物改善了用C26腺癌细胞系接种的小鼠的恶病质效果。当与使用对照饮食的带肿瘤小鼠相比，不仅胴体、脂肪和肌肉质量增大，而且肌肉功能和日常活动改善。这些数据表明，单个成分干预具有有限的价值，并支持对平衡的不同成分结合物的需要从而使多靶向干预能够对复杂的癌症恶病质病况获得效果。
实例2：配方实例
啜饮饲料(sip feed)可特别地包含表3具体指定的范围内的大量营养素。具体的实例在表4中给出。另外，可以存在一种或多种微量营养素(如矿物质、维生素等)和/或一种或多种其它的食品级添加剂(例如，调味剂、防腐剂、非蛋白氨基酸，如肉碱)。
表3：啜饮饲料的营养组合物(每100ml)
蛋白质类物质(等价物)(g) 9–12
-含有总乳清蛋白 1–9
-含有总亮氨酸(g) 1.5–2.5
-其中的亮氨酸为游离氨基酸(g) 0.9–1.5
碳水化合物(g) 10–25
脂肪(g) 2–6
-其中的不饱和脂肪 2–6
-其中的ω3多不饱和脂肪 0.8–2
-其中的EPA、DHA、ETA、DPA 0.2–2
可溶性脂肪，食物g 1–4
表4：啜饮饲料的营养组合物(每100ml)
蛋白质类物质(等价物)(g) 10.1
-含有总乳清蛋白 2.9
-含有总亮氨酸(g) 2.0
-其中亮氨酸为游离氨基酸(g) 1.1
碳水化合物(g) 17.4
脂肪(g) 5.3
-其中不饱和脂肪 4.2
-其中ω3多不饱和脂肪 1.1
-其中EPA、DHA、ETA、DPA 1.1
不饱和脂肪，食物g 2.0
管饲料(tube feed)可特别地包含表5具体指定的范围内的大量营养素。具体的实例在表6中给出。另外，可以存在一种或多种微量营养素(如矿物质、维生素等)和/或一种或多种其它的食品级添加剂(例如，调味剂、防腐剂)。
表5：管饲料的营养组合物
蛋白质类物质(等价物)(g) 6–10
-含有总乳清蛋白 1–8
-含有总亮氨酸(g) 1–2
-其中亮氨酸为游离氨基酸(g) 0.4–0.9
碳水化合物(g) 10–25
脂肪(g) 2–6
-其中不饱和脂肪 2–6
-其中ω3多不饱和脂肪 0.4–1
-其中EPA、DHA、ETA、DPA 0.1–1
可溶性脂肪，食物g 1–4
表6：管饲料的营养组合物
蛋白质类物质(等价物)(g) 7.8
-含有总乳清蛋白 2.9
-含有总亮氨酸(g) 1.5
-其中亮氨酸为游离氨基酸(g) 0.8
碳水化合物(g) 17.2
脂肪(g) 5.4
-其中不饱和脂肪 4.5
-其中ω3多不饱和脂肪 0.8
-其中EPA、DHA、ETA、DPA 0.7
可溶性脂肪，食物g 1.5
下列组合物根据标准程序制备(表7)，并优选适于用作啜饮饲料。
表7:根据本发明的特定组合物的主要成分
实例3：营养补充之后结肠直肠癌症患者中的肌蛋白合成
测试来自可能组合物的、含有如表4中描述的特定营养结合物的啜饮饲料影响肌蛋白合成速率的能力，并将其与表8中描述的对照产品相比。
表8.补充剂组成
*SNC：2.9g乳清蛋白、1.1g游离亮氨酸、平衡酪蛋白、仅对照的酪蛋白
研究设计和方法
研究受试者.基于下面所述包括/排除标准登记受试者。所有受试者都可以独立行走、坐下和起立。在该研究之前，未在癌症护理的上下文中执行筛选程序。总共24个受试者(每组12个)完成该方案。该包括标准如下：(1)癌症的影像学证据，(2)年龄>40岁(男性和女性)，(3)签署知情同意书的能力。
研究设计概述.利用以最近诊断的24例转移性结直肠癌患者设计的随机、对照、双盲、平行组。起初调查受试者，详细解释实验程序并签署所获得的知情同意书。在被本研究接受之后，受试者在规范食物摄入量的实验研究阶段之前接受它们自己的膳食3天。该膳食做好带回家食用。在本研究前的晚上，在22:00之后不准受试者摄入任何食物或饮料(除了水)。本研究的实验阶段从第二天早晨开始并持续近10小时。12个患者摄取含有特定营养结合物(SNC)的啜饮饲料，另12个患者摄取对照补充剂(CS)。每个受试者摄取两剂400ml补充剂。在摄取第一剂第一啜饮饲料之后20分钟开始摄取第二剂。每剂均在10分钟内服用完。根据待摄取的补充剂随机分类，进行性别分层。
实验方案.在本研究的早上，研究护士将两个18-22号口径的导管置于右和左前臂的血管中，一个用于采取血液样品而另一个注入示踪剂。在获得用作基础氨基酸富集物和空腹血糖的血液样品之后，给予U-13C6-苯基丙氨酸的原始(priming)或“加载(loading)”(2μmol/kg)输液。在这之后，立即连续(0.07μmol/kg/min)输注U-13C6-苯基丙氨酸并在整个实验期间加以维持。在同位素输注开始之后2小时执行肌肉活组织检查并在5小时再次执行。定期地从抽样前臂导管中抽取血液，用于确定氨基酸富集物(血浆示踪剂/示踪剂比率)。在第二次肌肉活组织检查之后立即给予一剂补充剂(200ml)，接着在第一剂第一啜饮饲料之后20分钟给予第二剂(200ml)。每剂均在10分钟内服用完。在摄取第一剂补充剂的第一啜饮饲料之后300分钟执行第三次肌肉活组织检查。该受试者在整个研究期间均躺在床上，除非他们不得不上厕所。利用肌肉活组织检查计算肌蛋白部分合成率(FSR)。分析血浆样品，用于测定氨基酸富集物(血浆示踪剂/示踪剂比率)葡萄糖和氨基酸浓度。
结果.在SNC和对照组(每n＝12个患者)(见图5)的基线处，肌蛋白合成类似。摄取400ml对照啜饮饲料致使部分合成速率与基线合成速率类似，补充根据本发明的特定营养结合物(SNC)致使部分合成率增加为基线处部分合成率的1.4倍。
当与接受对照补充剂的患者相比，接受根据本发明的组合物(SNC)的患者中葡萄糖浓度降低(图6)。这是有利的，因为低餐后血糖水平可以(定期(on term))引起合成代谢引发剂(胰岛素)用肌肉的敏感性提高。
实例4：确定血糖指数(升胰岛素指数)
定义.碳水化合物的升胰岛素指数(GI)提供了测量其升高餐后血糖浓度的能力。高GI食物比低GI食物可提供更高的餐后血糖水平。碳水化合物的GI也预测了胰岛素对该食物的反应。
碳水化合物的GI通过评估25g两小时血糖反应，利用随后25g碳水化合物标准葡萄糖的GI计算：
GI等于‘含有25g碳水化合物的测试食物血糖反应曲线下的增量面积’除以‘在葡萄糖的等价碳水化合物部分之后的对应面积’
升胰岛素指数方法.为了GI测试目的，将可获得的碳水化合物定义为：总碳水化合物减去来自生理点(physiological point)饮食纤维(例如，胰岛素、FOS、3型抗性淀粉)的不可消化碳水化合物(可溶和不可溶)。
提供的样品应当表示如消费者在市场中可获得的产品。
提交用于测试的所有食物在体内进行测试，即，在服用含有25g可获得的碳水化合物等价物的量的10个人受试者中。他们是无慢性疾病、糖尿病或葡萄糖受损的健康受试者。受试者的BMI在18.5-27kg/m2之间。
参考食物：参考食物是溶解在250ml水中的25g葡萄糖粉末。每个人测试吃参考食物至少两次。
测试食物：该测试食物是根据制造商说明书制备的，代表该食物为正常服用的。该测试食物仅在单独的场合下服用一次，作为提供25g可获得的碳水合物的一部分，如上定义的。
方案受试者：在10-12小时空腹过夜之后的早晨测试受试者。隔5分钟抽取(-5&0)两个空腹血液样品，受试者以均匀速率在15分钟内服用测试膳食或参考食物。在开始膳食之后的15、30、45、60、90和120分钟进一步抽取血液样品。该测试膳食和参考食物应当喝250ml水服用。这对于系列中的测试中的每个都保持不变。
GI测试之前的24小时：在每个阶段(session)之前，受试者不准喝酒并应避免异常水平的运动和食物摄入。受试者的晚餐必须基于富含碳水化合物的食物，如大米、生面团、面包、马铃薯和不太多的脂肪。这种膳食不应当包括豆科植物(bean)、豆类(pulse)或豆荚(legume)(从而避免影响第二天早晨的第二膳食)。他们吃晚餐，并且空腹不要超过18小时是重要的。要求受试者每次进入某个阶段时都要在类似的状态下。在他们吃完晚餐之后，受试者应空腹至少10小时过夜，之后第二天早晨开始测试阶段。在空腹期间他们仅可以喝水。
采集血样：通过扎手指获得血液。
在没有凝血抑制剂的情况下采集血液(肝素，EDTA)。
葡萄糖测定：全(whole)毛细管血液或通过自动葡萄糖分析仪测量。在这种情况下，使用Hemocue葡萄糖分析仪。
数据分析：忽略基线以下的面积，在血糖反应曲线下的增量面积按几何学原理计算如下：
从次数t0、t1、...tn，该血糖浓度分别为G0、G1、...Gn。
iAUC = &Sigma; n X = 1 Ax
其中Ax＝第x个时间间隔的AUC(即.在tx-1和tx之间).
对于第一时间间隔(即.x＝1):如果G1>G0,A1＝(G1-G0)×(t1-t0)/2
否则，A1＝0
对于另一个时间间隔(即.x>1)
如果Gx≥G和Gx-1≥G0,Ax＝{[(Gx-G0)/2]+(Gx-1-G0)/2}×(tx-tx-1)
如果Gx>G0和Gx-1<G0,Ax＝[(Gx-G0)2/(Gx-Gx-1)]×(tx-tx-1)/2
如果Gx<G0和Gx-1>G0,Ax＝[(Gx-1-G0)2/(Gx-1-Gx)]×(tx-tx-1)/2
如果Gx≤G0和Gx-1≤G0,Ax＝0
GI计算：在单个受试者中，GI值是对每个食物的iAUC，表达为两个参考食物(葡萄糖)的平均iAUC百分比。测试食物的GI是10个受试者的平均GI±SEM。
可从数据集中除去多达两个的离群值(outlier)(离群值是GI与平均值相差两个SD的个体)。SEM应当在平均值的20％范围内。
临床试验环境1：健康自愿者
在空腹10-12小时之后，测试了10个健康受试者，其BMI在18.5-27kg/m2之间。在交叉设计(cross over design)中测试每个受试者，接受25g来自标准参考葡萄糖饮料的碳水化合物(2次)、标准啜饮饲料(16EN％的蛋白质、50EN％的碳水化合物和34EN％的脂肪)或根据本发明的测试饮料(按照每个食物(iAUC)血糖反应曲线下的增量面积，计算出“SNCGI”值，作为参考葡萄糖饮料的平均iAUC百分比)。
结果.标准啜饮饲料的GI为67±10，而测试饮料的GI为40±4。所以，Forticare的GI归类为低(<55)而标准啜饮饲料为中等(55-70)。
临床试验环境2：癌症患者：
如实例3中描述的，当与接受对照补充剂的患者相比，在接受特定营养结合物SNC的患者中葡萄糖浓度降低(实例3，图5)。

Claims (10)

1.一种乳清蛋白、亮氨酸、和至少一种选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组中的至少ω-3多不饱和脂肪酸的结合物，其用于改善哺乳动物肌肉功能。
2.包含根据权利要求1所述的结合物的营养组合物，其用于改善哺乳动物肌肉功能，所述结合物包含
(a)至少18en％的蛋白质类物质，所述蛋白质类物质包含乳清；
(b)至少12wt％的亮氨酸，以总蛋白质类物质为基准；和
(c)脂质部分，其包含至少一种选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组中的至少ω-3多不饱和脂肪酸。
3.根据权利要求1所述的供使用的结合物或根据权利要求2所述的供使用的营养组合物，其中所述肌肉功能是骨骼肌功能。
4.根据权利要求3所述的供使用的结合物或营养组合物，其中改善骨骼肌功能包含改善肌肉质量依赖性的肌肉功能丧失，特别是包含这样的校正的肌肉质量依赖性的肌肉功能丧失，所述校正是骨骼肌的最大力、最大收缩速度或最大松弛速度中的校正。
5.根据权利要求3所述的供使用的结合物或营养组合物，其中改善骨骼肌功能包含改善肌肉质量非依赖性的肌肉功能丧失，特别是包含这样的校正的肌肉质量非依赖性的肌肉功能丧失，所述校正是经肌肉质量校正的最大力、经肌肉质量校正的最大收缩速度或经肌肉质量校正的最大松弛速度中的校正。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的供使用的结合物或营养组合物，其中改善所述肌肉功能涉及预防或治疗由老化、疾病、障碍、药物或创伤，优选药物、疾病或障碍引起或产生的肌肉功能降低。
7.根据权利要求6所述的供使用的结合物或营养组合物，其中所述疾病或障碍选自癌症、HIV感染、COPD、肾功能衰竭、心力衰竭，和以促炎性细胞因子的高血浆和/或血清水平为特点的疾病状态的组。
8.根据权利要求7所述的供使用的结合物或营养组合物，其中所述疾病或障碍是癌症。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的供使用的结合物或营养组合物，其中所述药物在化疗体系中施用。
10.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的结合物或营养组合物，其中所述结合物或营养组合物是液体，其包含至少7g/100ml蛋白质类物质，优选至少8g/100ml，更优选至少9g/100ml，最优选至少10g/100ml。
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