ES2877537T3 - Compuesto de pirimidina condensada o sal del mismo - Google Patents

Compuesto de pirimidina condensada o sal del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2877537T3
ES2877537T3 ES16844411T ES16844411T ES2877537T3 ES 2877537 T3 ES2877537 T3 ES 2877537T3 ES 16844411 T ES16844411 T ES 16844411T ES 16844411 T ES16844411 T ES 16844411T ES 2877537 T3 ES2877537 T3 ES 2877537T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
alkyl
cycloalkyl
unsubstituted
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16844411T
Other languages
English (en)
Inventor
Isao Miyazaki
Tadashi Shimamura
Masanori Kato
Hidenori Fujita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2877537T3 publication Critical patent/ES2877537T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo para usar en la prevención o el tratamiento de un tumor maligno: **(Ver fórmula)** en la que A es pirazolilo sustituido con un número n de R1; R1 es halógeno, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 es alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo con puente C4-C12 sustituido o sin sustituir, hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; X es N o CR3, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y n es un número entero de 0 a 3, en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí, y en donde, cuando al menos uno de estos grupos está sustituido, el grupo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; hidroxi; ciano; nitro; alquilo C1-C10; haloalquilo C1- C10; hidroxialquilo C1-C10; alcoxi C1-C6 alquilo C1-C10; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C10 sustituido; cicloalquilo C4-C12 con puente; aralquilo C7-C14; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; cicloalcoxi C3-C7; cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C4 sustituido; aralquiloxi C7-C14; alquiltio C1- C6; cicloalquilo C3-C7-alquiltio C1-C4 sustituido; amino; amino monosustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; amino disustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; cicloalquilo C3-C7-alquilamino C1-C4 sustituido; (alquil C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; (aril C6-C14)carbonilo; (alquil C1-C6)carboniloxi lineal o ramificado; (aril C6-C14)carboniloxi; oxo; carboxilo; (alcoxi C1-C6)carbonilo; (aralquil C7-C14)oxicarbonilo; carbamoílo; grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; hidrocarburo aromático C6-C14, oxi al que está unido un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de pirimidina condensada o sal del mismo
Campo técnico
Referencia cruzada a las solicitudes de patente relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Japonesa n.° 2015-177073 presentada el 8 de septiembre de 2015. La presente invención se refiere a un novedoso compuesto de pirimidina condensada que tiene actividad inhibidora del RET o a una sal del mismo, y a una composición farmacéutica que contiene el compuesto o la sal.
Técnica anterior
Varias proteínas cinasas están presentes in vivo y se sabe que participan en una amplia gama de regulaciones funcionales. El RET es un receptor de tirosina cinasa identificado como uno de los protooncogenes. El RET se une al factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) y al receptor del GDNF para formar un complejo, que permite al RET realizar funciones fisiológicas a través de la señalización de fosforilación intracelular (Bibliografía no de patente 1). Un estudio notifica que en los tejidos normales, el RET contribuye al desarrollo del riñón y a la neurogénesis durante la vida fetal (Bibliografía no de patente 2). Algunos estudios indican que en los cánceres, tales como cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de páncreas y cáncer de próstata, la translocación, la mutación o la sobreexpresión del gen RET aumenta su activación para contribuir así al crecimiento celular, la formación de tumores o la infiltración de tejidos (Bibliografía no de patente 3, 4, 5, 6, 7 y 8). Además, se sabe que el RET es un factor de pronóstico adverso del cáncer, como se indica en algunos informes, la translocación del RET y su mayor nivel de activación también se correlacionan de forma inversa con el pronóstico en el cáncer (Bibliografía no de patente 9, 10, 11 y 12).
Por lo tanto, se cree que un inhibidor capaz de inhibir la actividad del RET es útil como agente terapéutico para enfermedades asociadas con vías de transducción de señales del RET anormalmente aumentadas.
Se espera, por ejemplo, que en los cánceres que implican genes RET translocados, mutados y sobreexpresados, la administración de un medicamento capaz de inhibir específicamente el RET suprimirá selectiva e intensamente la proliferación de las células cancerosas y contribuirá al tratamiento, la prolongación de la vida y mejora de la calidad de vida de los pacientes con cáncer.
Como ejemplo de dichos compuestos que tienen actividad inhibidora del RET, se conoce la PP1 (Bibliografía no de patente 13). Se sabe que la p P1 presenta una elevada actividad inhibidora no sólo contra el RET sino también contra la SRC (Bibliografía no de patente 14), el c-Kit, la Bcr-Abl (Bibliografía no de patente 15 y 16) y otros. Por ejemplo, como efectos secundarios, la inhibición de la SRC puede conducir a una formación ósea anormalmente aumentada, y la inhibición de la LCK puede suprimir los linfocitos T (Bibliografía no de patente 17 y 18). Dado que los inhibidores multicinasa no sólo inhiben el RET, sino también varias vías de transducción de señales, inhibiendo el crecimiento celular y otras funciones, los inhibidores suscitan preocupación por los posibles efectos secundarios diversos, lo que puede requerir una reducción de la dosis o un descanso farmacológico, dando lugar así a una actividad inhibidora del RET insuficiente. Desde el punto de vista de la reducción de los efectos secundarios, ha habido una demanda de un inhibidor del RET que tenga una alta actividad inhibidora contra el RET y al mismo tiempo una baja actividad inhibidora contra otras cinasas.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de patentes 1: Patente de los Estados Unidos n.° 5665721
Bibliografía de patentes 2: WO96/40686A1
Bibliografía no de patente
Bibliografía no de patente 1:
Figure imgf000002_0001
Lois M. Mulligan, Nature Rev., 14 (3): págs. 173-186, (2014)
Bibliografía no de patente 2: Carlos F. Ibanez, Cold Spring Harb Perspect Biol., 5 (2): págs. 1-10, (2013) Bibliografía no de patente 3: Takashi Kohno, Nature Med., 18 (3): págs. 375-377, (2012)
Bibliografía no de patente 4: Massimo Santoro, Eur J Endocrinol., 155: págs. 645-653, (2006)
Bibliografía no de patente 5: Marjan Zarif Yeganeh, Asian Pac J Cancer Prev., 16 (6): págs. 2107-2117, (2015) Bibliografía no de patente 6: Albana Gattelli, EMBO Mol Med., 5: págs. 1335-1350, (2013)
Bibliografía no de patente 7: Yoshinori Ito, Surgery, 138: págs. 788-794, (2005)
Bibliografía no de patente 8: Dawn M. Dawson, J Natl Cancer Inst., 90 (7): págs. 519-523, (1998)
Bibliografía no de patente 9: Weijing Cai, Cancer, 119: págs. 1486-1494, (2013)
Bibliografía no de patente 10: Rossella Elisei, J Clin Endocrinol Metab., 93 (3): págs. 682-687, (2008)
Bibliografía no de patente 11: Albana Gattelli, EMBO Mol Med., 5: págs. 1335-1350, (2013)
Bibliografía no de patente 12: Q Zeng, J. Int. Med. Res., 36: págs. 656-664, (2008)
Bibliografía no de patente 13: Francesca Carlomagno, Cancer Res., 62 (4): págs. 1077-1082, (2002)
Bibliografía no de patente 14: Johannes Waltenberger, Circ Res., 85 (1): págs. 12-22, (1999)
Bibliografía no de patente 15: Louise Tatton, J Biol Chem., 278 (7): págs. 4847-4853, (2003)
Bibliografía no de patente 16: Markus Warmuth, Blood. 101 (2): págs. 664-672, (2003)
Bibliografía no de patente 17: Carolyn Lowe, Proc Natl Acad Sci EE.UU., 90 (10): págs. 4485-4489, (1993)
Bibliografía no de patente 18: Thierry Molina, Nature, 357 (6374): págs. 161-164, (1992)
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un novedoso inhibidor del RET que comprende, como principio activo, un compuesto o una sal del mismo que no han sido conocidos por su actividad inhibidora del RET, y proporcionar también un agente para prevenir o tratar enfermedades (por ejemplo, tumores malignos) que pueden ser prevenidas o tratadas por la actividad inhibidora del RET. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un novedoso compuesto o una sal del mismo que inhiba selectiva y potentemente el RET.
Solución del problema
Los presentes inventores realizaron una amplia investigación para conseguir los objetivos anteriores, y en consecuencia encontraron que un grupo de compuestos representado por las fórmulas (I) y (I'), indicados a continuación, mostraba una excelente actividad inhibidora del r Et y selectividad de cinasa, y era útil como preparación farmacéutica para tratar enfermedades relacionadas con el RET, tales como tumores malignos. Por lo tanto, se ha completado la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde A es pirazolilo sustituido con un número n de R1;
R1 es
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo con puente C4-C12 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir,
amino sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es un número entero de 0 a 3,
en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
La presente invención también proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I') o una sal del mismo:
Figure imgf000004_0001
en donde A es pirazolilo sustituido con un número n de R1;
R1 es
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo C3-C4 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo con puente C4-C12 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir,
amino sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es un número entero de 0 a 3,
en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
La presente invención también proporciona un inhibidor del RET que comprende un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo como principio activo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo, en donde la composición farmacéutica previene o trata una enfermedad que puede ser tratada mediante la inhibición del RET.
La presente invención también proporciona un agente antitumoral que comprende un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo.
La presente invención también proporciona un agente antitumoral que comprende un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo, en donde el agente antitumoral trata un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
La presente invención también proporciona un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo para usar en la prevención o el tratamiento de un tumor maligno.
La presente invención también proporciona un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo para usar en la prevención o el tratamiento de un tumor maligno, en donde el tumor maligno es un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo para producir un agente antitumoral.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo para producir un agente antitumoral, en donde el agente antitumoral es un agente antitumoral para tratar un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o una sal del mismo para producir un inhibidor del RET.
La presente invención también proporciona un método para prevenir o tratar un tumor maligno, que comprende la administración a un mamífero de un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o de una sal del mismo.
La presente invención también proporciona un método para prevenir o tratar un tumor maligno, que comprende la administración a un mamífero de un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o de una sal del mismo, en donde el tumor maligno es un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
La presente invención también proporciona una método para inhibir el RET que comprende la administración a un mamífero de un compuesto representado por las anteriores fórmulas (I) o (I') o de una sal del mismo.
La Bibliografía de patentes 1 y 2 no sugieren una actividad inhibidora del RET ni efectos antitumorales.
La PP1 mencionada anteriormente es conocida como un compuesto con actividad inhibidora del RET. En la PP1, un grupo p-toluilo está unido a un esqueleto de pirimidina de anillo condensado; sin embargo, su estructura es significativamente diferente de la presente invención porque la PP1 no tiene un grupo pirazolilo continuo con un enlace amida, lo que es la característica del compuesto de la presente invención. Además, como se muestra en los ejemplos de ensayo proporcionados a continuación, el compuesto o una sal del mismo de la presente invención tiene la característica de una alta selectividad por el RET, lo que es diferente de la PP1.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención puede proporcionar un novedoso inhibidor del RET y un agente para prevenir o tratar enfermedades (por ejemplo, tumores malignos) que pueden ser prevenidas o tratadas mediante la actividad inhibidora del RET, usando, como sus principios activos, los compuestos representados por las fórmulas (I) y (I') o las sales de los mismos, que no han sido conocidos por su actividad inhibidora del RET. En particular, se prefieren un novedoso compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo.
Se reveló que el compuesto o una sal del mismo de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora selectiva del RET y un efecto inhibidor del crecimiento de las células cancerosas.
El RET es conocido como un oncogén y se sabe que se activado por la translocación, la mutación o la sobreexpresión del gen RET en muchos tipos de cáncer (Bibliografía no de patente 3, 4, 5, 6, 7 y 8). Por lo tanto, el compuesto o una sal del mismo de la presente invención, ambos con una elevada actividad inhibidora del RET, es útil como agente para prevenir y/o tratar el cáncer.
Además, el compuesto o una sal del mismo de la presente invención inhibe selectiva y potentemente el RET, en lugar de otras cinasas, tales como SRC y LCK; por lo tanto, pueden reducirse los efectos secundarios y puede esperarse una mejora de la seguridad.
Además, el compuesto o una sal del mismo de la presente invención es ventajoso porque tiene una excelente estabilidad en los microsomas hepáticos, se puede esperar una excelente exposición en la sangre, y no hay preocupación por la inhibición de la Cyp.
Breve descripción de los dibujos
La fig. 1 ilustra los cambios en el volumen tumoral relativo durante el ensayo en el ejemplo de ensayo 5.
La fig. 2 ilustra los cambios en el volumen tumoral relativo durante el ensayo en el ejemplo de ensayo 5.
La fig. 3 ilustra los cambios en el peso corporal durante el ensayo en el ejemplo de ensayo 5.
La fig. 4 ilustra los cambios en el peso corporal durante el ensayo en el ejemplo de ensayo 5.
Descripción de las realizaciones
Los compuestos de la presente invención representados por las anteriores fórmulas (I) y (I') son compuestos que tienen un esqueleto de pirimidina de anillo condensado con un grupo pirazolilo a través de un enlace amida, y no se han conocido por su actividad inhibidora del RET. En particular, el compuesto representado por la anterior fórmula (I') o una sal del mismo, etc., son compuestos novedosos que no se divulgan en ninguno de los documentos del estado de la técnica anteriores.
En la presente invención, los compuestos representados por las fórmulas (I) y (I') también se denominan simplemente "compuesto (I)" y "compuesto (I')", respectivamente.
En la presente memoria descriptiva, a menos que se especifique otra cosa, el "sustituyente" se selecciona entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquilo con puente, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi, aralquiloxi, alquiltio, cicloalquil-alquiltio, amino, mono o dialquilamino, cicloalquil-alquilamino, acilo, aciloxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoílo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, hidrocarburo aromático, oxi heterocíclico saturado, etc. (Estos sustituyentes también se denominan "Sustituyentes B".) Cuando está presente un sustituyente de la lista anterior, el número del mismo es normalmente uno, dos o tres.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilo" puede ser lineal o ramificado. Algunos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, 1 -metilpropilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,1,2,2-tetrametiletilo, n-heptilo, 1,1,2,2-tetrametilpropilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etc.; y específicamente incluyen alquilo C1-C10, alquilo C1-C6, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "haloalquilo" incluyen alquilo C1-C10 lineal o ramificado que tiene uno o más (por ejemplo, de 1 a 10, de 1 a 7 o de 1 a 5) átomos de halógeno (haloalquilo C1-C10). Algunos ejemplos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, 1,1,1 -trifluoroetilo, monofluoron-propilo, perfluoro-n-propilo, perfluoroisopropilo, monofluoro-n-butilo, monofluoro-n-pentilo, monofluoro-n-hexilo, etc.; y específicamente incluyen haloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "hidroxialquilo" incluyen alquilo C1-C10 lineal o ramificado que tiene uno o más (por ejemplo, de 1 a 5, de 1 a 3 o 1) grupos hidroxi (hidroxialquilo C1-C10). Algunos ejemplos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo (1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo), hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, etc.; y específicamente incluyen hidroxialquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C4, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "alcoxialquilo" incluyen alcoxialquilo en el que el resto alcoxi es alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, y el resto alquilo es alquilo C1-C10 lineal o ramificado (alcoxi C1-C6 alquilo C1-C10). Algunos ejemplos de alcoxi C1-C6 lineal o ramificado incluyen aquellos en los que el resto alquilo es alcoxi C1C6 entre los ejemplos del alquilo mencionados anteriormente. Algunos ejemplos del alcoxialquilo incluyen metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, n-butoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxi-n-propilo, 3-metoxi-n-propilo, 2-etoxin-butilo, 4-metoxi-n-butilo, 5-metoxi-n-pentilo, 6-metoxi-n-hexilo, etc.; y específicamente incluyen alcoxi C1-C4 alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos específicos del "cicloalquilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.; y específicamente incluyen cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C5, cicloalquilo C3-C4, etc. En la presente invención, el "cicloalquilo" debe especificarse independientemente del "cicloalquilo con puente", descrito más adelante. Por lo tanto, en la presente invención, el "cicloalquilo con puente" está excluido del "cicloalquilo".
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "cicloalquil-alquilo" incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, etc.; y específicamente incluyen cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C5-alquilo C1-C6 sustituido, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "cicloalquilo con puente" se refiere al hidrocarburo cíclico con puente en el que el anillo carbocíclico que constituye el hidrocarburo cíclico con puente tiene una estructura saturada. En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos de "cicloalquilo con puente" incluyen biciclo[1.1.0]butilo (biciclo[1.1.0]butan-1-ilo o biciclo[1.1.0]butan-2-ilo), biciclo[1.1.1]pentilo (biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo o biciclo[1.1.1]pentan-2-ilo), biciclo[3.1.0]hexilo (biciclo[3.1.0]hexan-1-ilo, biciclo[3.1.0]hexan-2-ilo, biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo o biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo), biciclo[2.2.1]heptilo (biciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, o biciclo[2.2.1]heptan-7-ilo), biciclo[3.1.1]heptilo (biciclo[3.1.1]heptan-1-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-2-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo o biciclo[3.1.1]heptan-6-ilo), adamantilo (adamantan-1-ilo o adamantan-2-ilo), etc.; y específicamente incluyen cicloalquilo con puente C4-C12, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "aralquilo" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo, fluorenilmetilo, etc.; y específicamente incluyen aralquilo C7-C14, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "alquenilo" puede ser lineal o ramificado, y se refiere a un hidrocarburo alifático insaturado que tiene al menos uno (por ejemplo, 1 o 2, o 1) doble enlace. Algunos ejemplos incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, isopropenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, 2-, 3- o 4-pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 1-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 3-metil-3-butenilo, etc.; y específicamente incluyen alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C4, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarburo alicíclico insaturado que tiene al menos uno (por ejemplo, 1 o 2, o 1) doble enlace. Algunos ejemplos incluyen ciclopropenilo (por ejemplo, 2-ciclopropen-1-ilo), ciclobutenilo (por ejemplo, 2-ciclobuten-1-ilo), ciclopentenilo (por ejemplo, 2-ciclopenten-1-ilo y 3-ciclopenten-1-ilo), ciclopentadienilo (por ejemplo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo), ciclohexenilo (por ejemplo, 3-ciclohexen-1-ilo), cicloheptenilo (por ejemplo, 3-ciclohepten-1-ilo), etc.; y específicamente incluyen cicloalquenilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C5, cicloalquenilo C3-C4, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "alquinilo" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y se refiere a un hidrocarburo insaturado que tiene al menos un triple enlace. Algunos ejemplos incluyen etinilo, 1- o 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, etc.; y específicamente incluyen alquinilo C2-C6, alquinilo C2-C4, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "alcoxi" puede ser lineal o ramificado. Algunos ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, etc.; y específicamente incluyen alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C4, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que tiene uno o más (por ejemplo, de 1 a 10, de 1 a 7 o de 1 a 5) átomos de halógeno (haloalcoxi C1-C6). Algunos ejemplos incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, fluoroetoxi, 1,1,1 -trifluoroetoxi, monofluoro-n-propoxi, perfluoro-n-propoxi, perfluoro-isopropoxi, etc.; y específicamente incluyen haloalcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C4, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos específicos del "cicloalcoxi" incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, etc.; y específicamente incluyen cicloalcoxi C3-C7.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "cicloalquil-alcoxi" incluyen ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, cicloheptilmetoxi, etc.; y específicamente incluyen cicloalquilo C3-C7 alcoxi C1-C4 sustituido, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "aralquiloxi" incluyen benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi, fluorenilmetiloxi, etc.; y específicamente incluyen aralquiloxi C7-C14, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "alquiltio" puede ser lineal o ramificado. Algunos ejemplos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, hexiltio, etc.; y específicamente incluyen alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C4, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "cidoalquil-alquiltio" incluyen ciclopropilmetiltio, ciclobutilmetiltio, ciclopentilmetiltio, ciclohexilmetiltio, cicloheptilmetiltio, etc.; y específicamente incluyen cicloalquilo C3-C7 alquiltio C1-C4 sustituido, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "monoalquilamino" incluyen metilamino, etilamino, npropilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, hexilamino, etc.; y específicamente incluyen amino monosustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "dialquilamino" incluyen dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(terc-butil)amino, di(n-pentil)amino, diisopentilamino, dihexilamino, etc.; y específicamente incluyen amino disustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "cicloalquil-alquilamino" incluyen ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino, cicloheptilmetilamino, etc.; y específicamente incluyen cicloalquilo C3-C7 alquilamino C1-C4 sustituido , etc.
En la presente memoria descriptiva, el "acilo" se refiere a alquilcarbonilo o arilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "alquilcarbonilo" incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, npropilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etc.; y específicamente incluyen (alquilo C1-C6)carbonilo lineal o ramificado, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "arilcarbonilo" incluyen fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, fluorenilcarbonilo, antrilcarbonilo, bifenililcarbonilo, tetrahidronaftilcarbonilo, cromanilcarbonilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonilo, indanilcarbonilo, fenantrilcarbonilo, etc.; y específicamente incluyen (arilo C6-C14)carbonilo, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "aciloxi" se refiere a alquilcarboniloxi o arilcarboniloxi.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "alquilcarboniloxi" incluyen metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, terc-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi, isopentilcarboniloxi, hexilcarboniloxi, etc.; y específicamente incluyen (alquilo C1-C6)carboniloxi lineal o ramificado, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "arilcarboniloxi" incluyen fenilcarboniloxi, naftilcarboniloxi, fluorenilcarboniloxi, antrilcarboniloxi, bifenililcarboniloxi, tetrahidronaftilcarboniloxi, cromanilcarboniloxi, 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenilcarboniloxi, indanilcarboniloxi, fenantrilcarboniloxi, etc.; y específicamente incluyen (arilo C6-C14)carboniloxi, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "alcoxicarbonilo" puede ser lineal o ramificado. Algunos ejemplos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.; y específicamente incluyen (alcoxi C1-C6)carbonilo, etc.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "aralquiloxicarbonilo" incluyen benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetiloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo, etc.; y específicamente incluyen (aralquilo C7-C14)oxicarbonilo, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "grupo heterocíclico saturado" se refiere a un grupo heterocíclico saturado monocíclico o policíclico que tiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Algunos ejemplos específicos incluyen morfolino, 1 -pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, 4-metil-1 -piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2,6-dioxabiciclo[3.2.1]oct-7-ilo, etc. En la presente invención, algunos ejemplos del grupo heterocíclico saturado incluyen un "grupo heterocíclico saturado monocíclico o policíclico C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre", un grupo heterocíclico saturado monocíclico C3-C6 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre", y un "grupo heterocíclico saturado monocíclico C4-C5 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno".
En la presente memoria descriptiva, el "grupo heterocíclico insaturado" se refiere a un grupo heterocíclico completa o parcialmente insaturado monocíclico o policíclico que tiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Algunos ejemplos específicos incluyen imidazolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, triazolopiridilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, etc. En la presente invención, algunos ejemplos del grupo heterocíclico insaturado incluyen un "grupo heterocíclico insaturado monocíclico o policíclico C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre", un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre", un "grupo heterocíclico insaturado monocíclico C4-C5 que contiene de 1 a 2 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre", un "grupo heterocíclico insaturado monocíclico C4-C5 que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre", un "grupo heterocíclico insaturado monocíclico C4-C5 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre", y un "grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno".
En la presente memoria descriptiva, el "hidrocarburo aromático" (arilo) incluye fenilo, tolilo, xililo, naftilo, antracenilo, fenantrilo, fluorenilo, tetrahidronaftilo, etc.; y específicamente incluye un hidrocarburo aromático C6-C14, etc.
En la presente memoria descriptiva, el "oxi heterocíclico saturado" se refiere al oxi al que se une un anillo heterocíclico saturado que tiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Algunos ejemplos específicos incluyen morfolinoxi, 1-pirrolidiniloxi, piperidinoxi, piperaziniloxi, 4-metil-1 -piperaziniloxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, tiazolidiniloxi y oxazolidiniloxi.
El término "Ca-Cb" en la descripción relativa al sustituyente en la presente memoria descriptiva indica que el sustituyente tiene un número de átomos de carbono de a a b. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere al alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y "oxi hidrocarburo aromático C6-C14" se refiere al oxi al que está unido el hidrocarburo aromático C6-C14. Además, el término "miembros de a a b" indica que el número de átomos (número de miembros del anillo) que constituyen el anillo es de a a b. Por ejemplo, un "grupo heterocíclico saturado de 4 a 10 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico saturado con un anillo de 4 a 10 miembros.
En las fórmulas (I) y (I'), A es pirazolilo sustituido con un número n de R1. Algunos ejemplos del pirazolilo representado por A incluyen pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo. En la presente invención se prefiere pirazol-3-ilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "halógeno" representado por R1 incluyen los mencionados anteriormente, preferentemente cloro y bromo, y más preferentemente bromo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "alquilo C1-C6" en el "alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R1 incluyen los mencionados anteriormente, y preferentemente alquilo C1-C4. Algunos ejemplos específicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, etc.; más preferentemente metilo y etilo; y aún más preferentemente metilo.
algunos ejemplos del "sustituyente" en el "alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R1 incluyen los mencionados anteriormente, y preferentemente halógeno y alcoxi C1-C4. Algunos ejemplos específicos incluyen flúor, metoxi, etc.; más preferentemente halógeno; y aún más preferentemente flúor.
Cuando el alquilo C1-C6 está sustituido, el número de sustituyentes no está particularmente limitado; pero preferentemente es de 1 a 3. Cuando el sustituyente es halógeno, el número de sustituyentes es preferentemente 2 o 3. Cuando el sustituyente es alcoxi C1-C4, el número de sustituyentes es preferentemente 1.
El "alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R1 es preferentemente alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4. Algunos ejemplos específicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoximetilo, etc.; más preferentemente alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno; aún más preferentemente alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con halógeno; incluso más preferentemente alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con flúor; incluso todavía más preferentemente alquilo C1-C4; e incluso todavía más preferentemente metilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "cicloalquilo C3-C7" en el "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R1 incluyen los mencionados anteriormente; preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; y más preferentemente ciclopropilo.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R1 incluyen los mencionados anteriormente.
El "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R1 es preferentemente cicloalquilo C3-C7. Algunos ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc.; más preferentemente cicloalquilo C3-C5; y aún más preferentemente ciclopropilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "hidrocarburo aromático C6-C14" en el "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R1 incluyen los mencionados anteriormente, y preferentemente fenilo.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R1 incluyen los mencionados anteriormente.
El "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R1 es preferentemente fenilo.
En las fórmulas (I) y (I'), el "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" en el "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" representado por R1 es preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; más preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C4-C5 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; aún más preferentemente tienilo y furanilo; incluso más preferentemente los siguientes:
Figure imgf000010_0001
en donde * representa una posición de enlace (en lo sucesivo, la misma) y todavía aún más preferentemente los siguientes:
Figure imgf000010_0002
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" representado por R1 incluyen los mencionados anteriormente.
El "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" representado por R1 es preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; más preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C4-C5 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; aún más preferentemente tienilo o furanilo; incluso más preferentemente los siguientes:
Figure imgf000010_0003
y todavía aún más preferentemente los siguientes:
[Fórmula 6]
Figure imgf000010_0004
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
R1 es más preferentemente
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C7;
fenilo; o
un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. R1 es aún más preferentemente
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno;
cicloalquilo C3-C7;
fenilo; o
un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. R1 es incluso más preferentemente
halógeno,
ciano o
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con halógeno.
R1 es todavía aún más preferentemente halógeno o alquilo C1-C4.
R1 es todavía aún más preferentemente metilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "alquilo C1-C10" en el "alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente; preferentemente alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado; más preferentemente alquilo C1-C4 lineal o alquilo C3-C8 ramificado; aún más preferentemente alquilo C1-C4 lineal o alquilo C3-C6 ramificado; y aún más preferentemente alquilo C3-C6 ramificado.
El alquilo C1-C4 lineal es preferentemente metilo, etilo o n-propilo; y más preferentemente metilo.
El alquilo C3-C8 ramificado es preferentemente isobutilo, isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, ferc-pentilo, 1,1,2,2,-tetrametilpropilo, 1,1,2,2,-tetrametiletilo o 1,1-dietilmetilo; y más preferentemente isopropilo o ferc-butilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "sustituyente" en el "alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente. El sustituyente es preferentemente halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C6, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; más preferentemente halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y aún más preferentemente flúor, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, metoxi, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Algunos ejemplos específicos incluyen flúor, ciclopropilo, ciclopropilo sustituido con metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, metoxi, tienilo, etc.; más preferentemente flúor, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, y los siguientes:
Figure imgf000011_0001
y aún más preferentemente flúor y ciclopropilo.
Cuando el alquilo C1-C10 está sustituido, el número de sustituyentes no está particularmente limitado; pero preferentemente es de 1 a 3.
Cuando el alquilo C1-C10 está sustituido con "halógeno", el número de sustituyentes es preferentemente de 1 a 3, cuando el alquilo C1-C10 está sustituido con "cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4", el número de sustituyentes es preferentemente 1; cuando el alquilo C1-C10 está sustituido con "fenilo", el número de sustituyentes es preferentemente 1; cuando el alquilo C1-C10 está sustituido con "alcoxi C1-C6", el número de sustituyentes es preferentemente 1; y cuando el alquilo C1-C10 está sustituido con un "grupo heterocíclico insaturado monocíclico o policíclico C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre", el número de sustituyentes es preferentemente 1.
El "alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es preferentemente alquilo C1-C10 que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C6, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
más preferentemente alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
aún más preferentemente alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con flúor o cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4; o
alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con flúor, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, fenilo o alcoxi C1-C4.
Algunos ejemplos específicos incluyen los siguientes:
Figure imgf000012_0001
y similares.
El "alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es preferentemente alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7, o
alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4; y
aún más preferentemente alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7, o
alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con flúor, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4.
Algunos ejemplos específicos incluyen los siguientes:
Figure imgf000012_0002
y similares.
El "alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es más preferentemente alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C5;
aún más preferentemente alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con flúor o cicloalquilo C3-C5; y todavía más preferentemente isopropilo o ferc-butilo que puede estar sustituido con flúor o ciclopropilo.
Algunos ejemplos específicos incluyen los siguientes:
Figure imgf000013_0001
y similares.
En la fórmula (I), algunos ejemplos del "cicloalquilo C3-C7" en el "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente.
Algunos ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.; preferentemente cicloalquilo C3-C5; más preferentemente cicloalquilo C3-C4; y aún más preferentemente ciclopropilo.
En la fórmula (I'), algunos ejemplos del "cicloalquilo C3-C4" en el "cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente.
Algunos ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, etc.; y preferentemente ciclopropilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "sustituyente" en el "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente; y preferentemente halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5.
Algunos ejemplos específicos incluyen flúor, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, etc.; y más preferentemente halógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5.
Algunos ejemplos específicos incluyen flúor, metilo y ciclopropilo; y más preferentemente metilo.
Cuando el anterior cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-C4 está sustituido, el número de sustituyentes no está particularmente limitado; pero es preferentemente 1 o 2.
Cuando el cicloalquilo C3-C7 está sustituido con "halógeno", el número de sustituyentes es preferentemente 1 o 2. Cuando el cicloalquilo C3-C7 está sustituido con "alquilo C1-C4", el número de sustituyentes es preferentemente 1 o 2.
Cuando el cicloalquilo C3-C7 está sustituido con "haloalquilo C1-C4", el número de sustituyentes es preferentemente 1.
Cuando el cicloalquilo C3-C7 está sustituido con "cicloalquilo C3-C5", el número de sustituyentes es preferentemente 1.
En la fórmula (I), el "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es preferentemente cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5.
Algunos ejemplos específicos incluyen los siguientes:
Figure imgf000014_0001
y similares.
El "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es más preferentemente cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; y aún más preferentemente cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con flúor, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5.
Algunos ejemplos específicos incluyen los siguientes:
Figure imgf000014_0002
y similares.
El "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es más preferentemente cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4;
aún más preferentemente cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con metilo;
todavía más preferentemente ciclopropilo que puede estar sustituido con metilo; y
todavía aún más preferentemente los siguientes:
Figure imgf000014_0003
En la fórmula (I'), el "cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es preferentemente cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5.
Algunos ejemplos específicos incluyen los siguientes:
Figure imgf000014_0004
y similares.
El "cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es más preferentemente cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; y
aún más preferentemente cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con flúor, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5. Algunos ejemplos específicos incluyen los siguientes:
y similares.
El "cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es más preferentemente cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4,
aún más preferentemente cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con metilo, todavía más preferentemente ciclopropilo que puede estar sustituido con metilo, y todavía aún más preferentemente los siguientes:
Figure imgf000015_0001
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "alquenilo C2-C6" en el "alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente, preferentemente alquenilo C2-C4, y más preferentemente isopropenilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "sustituyente" en el "alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente, preferentemente halógeno, y más preferentemente flúor.
Cuando el alquenilo C2-C6 está sustituido, el número de sustituyentes no está particularmente limitado; pero preferentemente es de 1 a 3. Cuando el sustituyente es halógeno, el número de sustituyentes es preferentemente 1.
En las fórmulas (I) y (I'), el "alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es preferentemente alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno;
más preferentemente alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con flúor; y
aún más preferentemente los siguientes:
Figure imgf000015_0002
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "cicloalquenilo C3-C7" y el "cicloalquenilo C3-C4" en el "cicloalquenilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" y el "cicloalquenilo C3-C4 sustituido o sin sustituir" representados por R2 incluyen los mencionados anteriormente, preferentemente cicloalquenilo C3-C4, y más preferentemente ciclobutenilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "sustituyente" en el "cicloalquenilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" y el "cicloalquenilo C3-C4 sustituido o sin sustituir" representados por R2 incluyen los mencionados anteriormente, preferentemente halógeno, y más preferentemente flúor.
Cuando el cicloalquenilo C3-C7 o el cicloalquenilo C3-C4 está sustituido, el número de sustituyentes no está particularmente limitado; pero preferentemente es de 1 a 3. Cuando el sustituyente es halógeno, el número de sustituyentes es preferentemente 1.
En la fórmula (I), el "cicloalquenilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es preferentemente cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, y
más preferentemente cicloalquenilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno.
En la fórmula (I'), el "cicloalquenilo C3-C4 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es preferentemente cicloalquenilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "cicloalquilo C4-C12 con puente" en el "cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente;
preferentemente biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, adamantan-2-ilo y biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo; más preferentemente biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo y adamantan-2-ilo;
aún más preferentemente biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y
todavía más preferentemente biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "sustituyente" en el "cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente, preferentemente alquilo C1-C4, y más preferentemente metilo.
Cuando el cicloalquilo C4-C12 con puente está sustituido, el número de sustituyentes no está particularmente limitado; pero preferentemente es de 1 a 3. Cuando el sustituyente es alquilo C1-C4, el número de sustituyentes es preferentemente de 1 a 3, y más preferentemente 3.
En las fórmulas (I) y (I'), el "cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir" representado por R2 es preferentemente cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con alquilo C1-C4; y
más preferentemente cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con metilo y se selecciona entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, adamantan-2-ilo y biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo.
Algunos ejemplos específicos incluyen biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, adamantan-2-ilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, etc.
El "cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir" representado por R2 es más preferentemente cicloalquilo C4-C12 con puente;
aún más preferentemente biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo o biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y
todavía más preferentemente biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "hidrocarburo aromático C6-C14" en el "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente, y preferentemente fenilo.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente.
El "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R2 es preferentemente fenilo.
En las fórmulas (I) y (I'), el "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" en el "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" representado por R2 es preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
más preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C4-C5 que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno
o un átomo de azufre; y
aún más preferentemente tienilo o furanilo.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" representado por R2 incluyen los mencionados anteriormente.
El "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" representado por R2 es preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
más preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C4-C5 que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno
o un átomo de azufre; y
aún más preferentemente tienilo o furanilo.
R2 en la fórmula (I) es preferentemente, alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir o cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir.
R2 es más preferentemente
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con alquilo C1-C4.
R2 es aún más preferentemente
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente.
R2 es incluso más preferentemente
alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo.
R2 es todavía aún más preferentemente
alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C5;
cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4 o biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo.
R2 es todavía aún más preferentemente
isopropilo o ferc-butilo que puede estar sustituido con flúor o ciclopropilo, o
ciclopropilo que puede estar sustituido con metilo.
Además, R2 en la fórmula (I') es preferentemente
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, o
cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir.
R2 es más preferentemente
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con alquilo C1-C4.
R2 es aún más preferentemente alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente.
R2 es incluso más preferentemente
alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo.
R2 es todavía aún más preferentemente
alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C5;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4; o biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo.
R2 es todavía aún más preferentemente
isopropilo o ferc-butilo que puede estar sustituido con flúor o ciclopropilo, o
ciclopropilo que puede estar sustituido con metilo.
En las fórmulas (I) y (I'), X es N o CR3, y preferentemente CR3
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "halógeno" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente, y preferentemente bromo y cloro.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "alquilo C1-C6" en el "alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente, preferentemente alquilo C1-C4, y más preferentemente metilo.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente.
El "alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 es preferentemente alquilo C1-C6, más preferentemente alquilo C1-C4, y aún más preferentemente metilo.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "alquenilo C2-C6" en el "alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente, y preferentemente vinilo e isopropenilo.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente.
En las fórmulas (I) y (I'), el "alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 es preferentemente vinilo o isopropenilo.
Algunos ejemplos del "alquinilo C2-C6" en el "alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente, preferentemente alquinilo C2-C4, y más preferentemente etinilo o propinilo.
El número de triples enlaces en el "alquinilo C2-C6" es preferentemente 1, y el triple enlace se sitúa preferentemente entre un átomo de carbono unido a un esqueleto de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y un átomo de carbono adyacente al átomo de carbono.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente; y
preferentemente
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C10 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Algunos ejemplos específicos incluyen
hidroxiisopropilo,
hidroxiciclopentilo,
hidroxiciclobutilo,
morfolino,
tetrahidropiranilo,
pirazolilo que puede estar sustituido con metilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo,
imidazolilo que puede estar sustituido con metilo, y piridinilo.
El "sustituyente" es más preferentemente
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
0 uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
El "sustituyente" es aún más preferentemente
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
El "sustituyente" es todavía más preferentemente
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con metilo y contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno.
El "sustituyente" es todavía aún más preferentemente isopropilo que puede estar sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C4-C5 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con metilo y contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno.
El "alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 es preferentemente alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C10 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Algunos ejemplos específicos incluyen los siguientes:
Figure imgf000019_0001
El "alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 es más preferentemente alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi, uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
El "alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 es aún más preferentemente alquinilo C2-C4 que está sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
El "alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 es todavía más preferentemente etinilo o propinilo que está sustituido con
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con metilo y contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno.
El "alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 es todavía aún más preferentemente etinilo o propinilo que está sustituido con
isopropilo que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C4-C5 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con metilo y contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno.
Algunos ejemplos del "alcoxi C1-C6" en el "alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente, preferentemente alcoxi C1-C4, y más preferentemente metoxi.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente;
preferentemente uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C10 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
más preferentemente uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno.
El "alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R3 es alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C10 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno; más preferentemente alcoxi C1-C4; y aún más preferentemente metoxi.
En las fórmulas (I) y (I'), algunos ejemplos del "sustituyente" en el "amino sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente.
En las fórmulas (I) y (I'), el "hidrocarburo aromático C6-C14" en el "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente, y preferentemente fenilo.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente.
En las fórmulas (I) y (I'), el "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R3 es preferentemente fenilo.
En las fórmulas (I) y (I'), el "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" en el "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" representado por R3 es preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y más preferentemente tienilo o furanilo.
Algunos ejemplos del "sustituyente" en el "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" representado por R3 incluyen los mencionados anteriormente.
El "grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" representado por R3 es preferentemente un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y más preferentemente tienilo o furanilo.
R3 es preferentemente
hidrógeno,
halógeno,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, o
alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir.
R3 es más preferentemente
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C6;
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
R3 es aún más preferentemente
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C4;
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o alcoxi C1-C4.
R3 es incluso más preferentemente
hidrógeno; o
alquinilo C2-C4 que está sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
R3 es todavía aún más preferentemente
hidrógeno; o
etinilo o propinilo que está sustituido con
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con metilo y contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno.
R3 es todavía aún más preferentemente hidrógeno.
En las fórmulas (I) y (I'), n es un número entero de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2, más preferentemente 1 o 2, y aún más preferentemente 1.
Cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí, y preferentemente son idénticos.
En las fórmulas (I) y (I'), la posición de enlace entre la estructura de la amida y el grupo pirazolilo es preferentemente como se muestra en las siguientes fórmulas (II) y (II').
Figure imgf000022_0001
Además, cuando n es 1, la posición de enlace entre el sustituyente R1 y el grupo pirazolilo es preferentemente como se muestra en las siguientes fórmulas (VIII) y (VIII').
Figure imgf000022_0002
Cuando n es 1, la posición de enlace entre el sustituyente R1 y el grupo pirazolilo es más preferentemente como se muestra en las siguientes fórmulas (IX) y (IX'):
Figure imgf000023_0001
[1] La presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo:
Figure imgf000023_0002
en donde A es pirazolilo sustituido con un número n de R1;
R1 es
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo con puente C4-C12 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir,
amino sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es un número entero de 0 a 3,
en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
[2] En la fórmula (I),
A es preferentemente pirazolilo sustituido con un número n de R1;
R1 es preferentemente
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es preferentemente
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir o cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir;
X es preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno,
halógeno,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, o
alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir; y
n es preferentemente un número entero de 1 a 3,
en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
[3] En la fórmula (I),
A es más preferentemente pirazolilo sustituido con un número n de R1;
R1 es más preferentemente
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4;
cicloalquilo C3-C7; fenilo; o
un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es más preferentemente
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con alquilo C1-C4;
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C6;
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es más preferentemente 1 o 2,
en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
En otra realización de la presente invención, es preferible un compuesto de fórmula (I) en donde el pirazolilo está unido a una estructura amida en la posición 3. Además, una realización preferida del compuesto de fórmula (I) en donde el pirazolilo está unido a una estructura amida en la posición 3 en la presente invención es
[4] un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) o una sal del mismo:
Figure imgf000025_0001
en donde R1 es
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir o cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir;
X es
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno,
halógeno,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, o
alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir; y
n es un número entero de 1 a 3,
en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (II) anterior también se denomina simplemente compuesto (II).
[5] En la fórmula (II),
R1 es más preferentemente
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4;
cicloalquilo C3-C7; fenilo; o
un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es más preferentemente
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con alquilo C1-C4;
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C6;
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es más preferentemente 1 o 2,
en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
[6] En la fórmula (II),
R1 es más preferentemente
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno;
cicloalquilo C3-C7; fenilo; o
un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es más preferentemente
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o cicloalquilo C4-C12 con puente;
X es más preferentemente N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C4;
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
alcoxi C1-C4; y
n es más preferentemente 1 o 2,
en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
[7] En la fórmula (II),
R1 es más preferentemente
halógeno,
ciano o
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con halógeno;
R2 es más preferentemente
alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno; o
alquinilo C2-C4 que está sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es más preferiblemente un número entero de 1.
En otra realización de la presente invención se prefiere
[8] un compuesto representado por la siguiente fórmula (IX) o una sal del mismo:
Figure imgf000027_0001
en donde R1 es
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno;
cicloalquilo C3-C7;
fenilo; o
un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o cicloalquilo C4-C12 con puente;
X es
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C4;
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
alcoxi C1-C4.
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (IX) anterior también se denomina simplemente compuesto (IX).
[9] En la fórmula (IX),
R1 es más preferentemente
halógeno,
ciano o
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con halógeno;
R2 es más preferentemente
alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno; o
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[10] En la fórmula (IX),
R1 es más preferentemente
bromo,
ciano o
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con flúor;
R2 es más preferentemente
alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con flúor, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con flúor, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con flúor; o
cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y X es más preferentemente N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno; o
alquinilo C2-C4 que está sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Además, en otra realización de la presente invención,
[11] en la fórmula (IX),
R1 es más preferentemente halógeno o alquilo C1-C4;
R2 es más preferentemente
alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C5,
cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4 o biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno; o
etinilo o propinilo que está sustituido con
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con metilo y contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno.
[12] En la fórmula (IX),
R1 es más preferentemente bromo o metilo;
R2 es más preferentemente
alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con flúor o cicloalquilo C3-C5, o
cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con metilo; y
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es hidrógeno.
[13] En la fórmula (IX),
R1 es más preferentemente metilo;
R2 es más preferentemente
isopropilo o ferc-butilo que puede estar sustituido con flúor o ciclopropilo, o
ciclopropilo que puede estar sustituido con metilo; y
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es hidrógeno.
Además,
[14] en las fórmulas (I), (II) y (IX) de la presente invención,
cuando X es N,
R1 es preferentemente
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R2 es preferentemente
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, o
cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir.
Además,
[15] en las fórmulas (I), (II) y (IX) de la presente invención, cuando X es CR3 (R3 es como se ha definido anteriormente),
R1 es preferentemente
halógeno,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y R2 es preferentemente
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir o cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir.
Algunos ejemplos específicos del compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos producidos en los ejemplos descritos más adelante.
Algunos ejemplos específicos preferidos del compuesto (I) son como sigue:
[16]
(1) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 1);
(2) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 2);
(3) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(furan-3-il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 3);
(4) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 4);
(5) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 5);
(6) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-ciclopentil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 6);
(7) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 7);
(8) 4-amino-1-ciclopentil-N-(3-propil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 8);
(9) 4-amino-1-ciclopentil-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 9);
(10) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 10);
(11) 4-amino-1-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 11);
(12) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((1-metilciclopropil)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 12);
(13) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 13);
(14) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 14);
(15) 4-amino-1-(sec-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 15);
(16) 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 16);
(17) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 17);
(18) 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 18);
(19) 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 19);
(20) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(cidopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 20);
(21) 4-amino-1-isopropil-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 21);
(22) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 22);
(23) 4-amino-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1-((1R,2R)-2-metilcidohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 23);
(24) 4-amino-1-(4,4-dimetilcidohexil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 24);
(25) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 25);
(26) 4-amino-1-(3,3-dimetilciclobutil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 26);
(27) 4-amino-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 27);
(28) 4-amino-1-(bidclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 28);
(29) 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 29);
(30) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((2S,3R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 30);
(31) 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 31);
(32) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 32);
(33) 4-amino-1-ciclohexil-N-(5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 33);
(34) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 34);
(35) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 35);
(36) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 36);
(37) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 37);
(38) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-ciano-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 38);
(39) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-etiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 39);
(40) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-isopropiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 40);
(41) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-dclopropiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 41);
(42) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-dclobutiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 42);
(43) 4-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 43);
(44) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 44);
(45) 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 45);
(46) 4-amino-7-(1-fluoropropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 46);
(47) 4-amino-7-(4,4-dimetilciclohexil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 47);
(48) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 48);
(49) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 49);
(50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 50);
(51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 51);
(52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 52);
(53) 4-amino-7-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 53);
(54) 4-amino-7-(1-(fluorometil)cidopropil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 54);
(55) 4-amino-7-(1-(difluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 55);
(56) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-(tiofen-2-il)propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 56);
(57) 4-amino-7-(3,3-difluorociclopentil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 57);
(58) 4-amino-7-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 58);
(59) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 59);
(60) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-fenilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 60);
(61) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2,3,3-trimetilbutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 61);
(62) 4-amino-7-(2,3-dimetilbutan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 62);
(63) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(ferc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 63);
(64) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-(metoximetil)-1H-pirazol-3-il)-7H-pin'olo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 64);
(65) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 65);
(66) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 66);
(67) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 67);
(68) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 68);
(69) 4-amino-7-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 69);
(70) 4-amino-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7-(ferc-pentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 70);
(71) 4-amino-7-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 71);
(72) 4-amino-7-ciclopentil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 72);
(73) 4-amino-7-(ferc-butil)-6-metil-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 73);
(74) 7-([1,1'-bi(ciclopropan)]-1-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 74);
(75) 4-amino-6-cloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 75);
(76) 4-amino-6-bromo-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 76);
(77) 4-amino-6-metoxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 77);
(78) 4-amino-6-cloro-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 78);
(79) 4-amino-6-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 79);
(80) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 80);
(81) 4-amino-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 81);
(82) 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 82);
(83) 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 83);
(84) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-(3-morfolino-1-propin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 84);
(85) 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1-propin)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 85);
(86) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilcidopropil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 86);
(87) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)etinil)-7-(1-metilcidopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 87);
(88) 4-amino-6-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilcidopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 88);
(89) 4-amino-6-etoxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilcidopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 89); y
(90) (R)-4-amino-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 90).
Algunos ejemplos más preferidos del compuesto (I) son como sigue:
[17]
(27) 4-amino-1-(bicido[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 27);
(34) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 34);
(45) 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 45);
(48) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 48);
(50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 50);
(51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 51);
(52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 52);
(65) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 65);
(68) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 68);
(71) 4-amino-7-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 71);
(72) 4-amino-7-ciclopentil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 72);
(79) 4-amino-6-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 79);
(80) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 80);
(81) 4-amino-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 81);
(82) 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 82);
(83) 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 83);
(84) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-(3-morfolino-1-propin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 84); y
(85) 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1-propin)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 85).
Algunos ejemplos aún más preferidos del compuesto (I) son como sigue:
[18]
(34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 34);
(48) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 48);
(50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 50);
(51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 51); y
(52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 52).
Además, la presente invención proporciona un inhibidor del RET que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18] como principio activo.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18].
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18], en donde la composición farmacéutica previene o trata una enfermedad que puede ser tratada mediante la inhibición del RET.
Además, la presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18].
Además, la presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18], en donde el agente antitumoral trata un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
Además, la presente invención proporciona el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18] para usar en la prevención o el tratamiento de un tumor maligno.
Además, la presente invención proporciona el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18] para usar en la prevención o el tratamiento de un tumor maligno, en donde el tumor maligno es un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18] para producir un agente antitumoral.
Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18] para producir un agente antitumoral, en donde el agente antitumoral es un agente antitumoral para tratar un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18] para producir un inhibidor del RET.
Además, la presente invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de un tumor maligno, comprendiendo el método administrar el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18] a un mamífero.
Además, la presente invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de un tumor maligno, comprendiendo el método administrar el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18] a un mamífero, en donde el tumor maligno es un tumor maligno con una activación del RET aumentada. Además, la presente invención proporciona un método de inhibición del RET que comprende administrar el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18] a un mamífero.
Además, la presente invención proporciona
[19] un compuesto representado por la siguiente fórmula (I') o una sal del mismo:
Figure imgf000034_0001
en donde A es pirazolilo sustituido con un número n de R1;
R1 es
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo C3-C4 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo con puente C4-C12 sustituido o sin sustituir, hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir,
amino sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es un número entero de 0 a 3,
en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
[20] En la Fórmula (I'),
A es preferentemente pirazolilo sustituido con un número n de R1;
R1 es preferentemente
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es preferentemente
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, o
cicloalquilo con puente C4-C12 sustituido o sin sustituir,
X es preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno,
halógeno,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, o
alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir; y
n es preferentemente un número entero de 1 a 3,
en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
[21] En la Fórmula (I'),
A es pirazolilo sustituido con un número n de R1;
R1 es más preferentemente
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C7; fenilo; o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es más preferentemente
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con alquilo C1-C4;
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C6;
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es más preferentemente 1 o 2,
en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
En otra realización de la presente invención, es preferible un compuesto de fórmula (I') en donde el pirazolilo está unido a una estructura amida en la posición 3. Además, una realización preferida del compuesto de fórmula (I') en donde el pirazolilo está unido a una estructura amida en la posición 3 en la presente invención es
[22] un compuesto representado por la siguiente fórmula (II') o una sal del mismo:
Figure imgf000036_0001
en donde R1 es
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir o cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir;
X es
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno,
halógeno,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, o
alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir; y
n es un número entero de 1 a 3,
en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (II') anterior también se denomina simplemente compuesto (II').
[23] En la fórmula (II'),
R1 es más preferentemente
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C7; fenilo; o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es más preferentemente
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con alquilo C1-C4;
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C6;
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es más preferentemente 1 o 2,
en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
[24] En la fórmula (II'),
R1 es más preferentemente
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno;
cicloalquilo C3-C7; fenilo; o
un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es más preferentemente
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o cicloalquilo C4-C12 con puente; y
X es más preferentemente N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C4,
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi;
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
alcoxi C1-C4; y
n es más preferentemente 1 o 2,
en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
[25] En la fórmula (II'),
R1 es más preferentemente
halógeno,
ciano o
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con halógeno;
R2 es más preferentemente
alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno; o
alquinilo C2-C4 que está sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
n es más preferiblemente un número entero de 1.
En otra realización de la presente invención se prefiere
[26] un compuesto representado por la siguiente fórmula (IX') o una sal del mismo:
Figure imgf000039_0001
en donde R1 es
halógeno;
ciano;
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno;
cicloalquilo C3-C7; fenilo; o
un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es
alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o cicloalquilo C4-C12 con puente; y
X es
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno;
halógeno;
alquilo C1-C4;
alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
alcoxi C1-C4.
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (IX') anterior también se denomina simplemente compuesto (IX').
[27] En la fórmula (IX'),
R1 es más preferentemente
halógeno, ciano o
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con halógeno;
R2 es más preferentemente
alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y bicido[2.2.1]heptan-2-ilo; y X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno; o
alquinilo C2-C4 que está sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[28] En la fórmula (IX'),
R1 es más preferentemente
bromo,
ciano o
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con flúor;
R2 es más preferentemente
alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con flúor, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4;
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con flúor, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con flúor; o
cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno; o
alquinilo C2-C4 que está sustituido con
alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Además, en otra realización de la presente invención,
[29] en la fórmula (IX'),
R1 es más preferentemente halógeno o alquilo C1-C4;
R2 es más preferentemente
alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C5,
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4 o biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es
hidrógeno; o
etinilo o propinilo que está sustituido con
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi,
cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con hidroxi,
uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, o
uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con metilo y contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno.
[30] En la fórmula (IX'),
R1 es más preferentemente bromo o metilo;
R2 es más preferentemente
alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con flúor o cicloalquilo C3-C5, o
cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con metilo; y
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es hidrógeno.
[31] En la fórmula (IX'),
R1 es más preferentemente metilo;
R2 es más preferentemente
isopropilo o ferc-butilo que puede estar sustituido con flúor o
ciclopropilo, o ciclopropilo que puede estar sustituido con metilo; y
X es más preferentemente
N o
CR3, en donde R3 es hidrógeno.
Además,
[32] en las fórmulas (I'), (II') y (IX') de la presente invención, cuando X es N,
R1 es preferentemente
halógeno,
ciano,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R2 es preferentemente
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir,
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, o
cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir.
Además,
[33] en las fórmulas (I'), (II') y (IX') de la presente invención, cuando X es CR3 (R3 es como se ha definido anteriormente),
R1 es preferentemente
halógeno,
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o
un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y R2 es preferentemente
alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir o cicloalquilo C4-C12 con puente sustituido o sin sustituir.
Algunos ejemplos específicos del compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos producidos en los ejemplos descritos más adelante.
Algunos ejemplos específicos preferidos del compuesto (I') son como sigue:
[34]
(11) 4-amino-1-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 11);
(12) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((1-metilciclopropil)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 12);
(13) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 13);
(14) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 14);
(15) 4-amino-1-(sec-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 15);
(16) 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 16);
(17) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(cidobutilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 17);
(18) 4-amino-1-(cidopropilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 18);
(19) 4-amino-1-(cidopentilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 19);
(20) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(cidopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 20);
(21) 4-amino-1-isopropil-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 21);
(22) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 22);
(26) 4-amino-1-(3,3-dimetilcidobutil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 26);
(27) 4-amino-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 27);
(28) 4-amino-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 28);
(29) 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 29);
(30) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((2S,3R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 30);
(31) 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 31);
(34) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 34);
(35) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 35);
(36) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 36);
(37) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 37);
(38) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-ciano-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 38);
(39) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 39);
(40) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 40);
(41) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-dclopropiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 41);
(42) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-dclobutiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 42);
(45) 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 45);
(46) 4-amino-7-(1-fluoropropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 46);
(48) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 48);
(49) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-7H-pin'olo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 49);
(50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 50);
(51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 51);
(52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 52);
(53) 4-amino-7-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 53);
(54) 4-amino-7-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 54);
(55) 4-amino-7-(1-(difluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 55);
(56) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-(tiofen-2-il)propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 56);
(58) 4-amino-7-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 58);
(60) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-fenilpropan-2-il))-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 60);
(61) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2,3,3-trimetilbutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 61);
(62) 4-amino-7-(2,3-dimetilbutan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 62);
(63) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(ferc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 63);
(64) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-(metoximetil)-1H-pirazol-3-il)-7H-pin'olo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 64);
(65) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 65);
(66) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 66);
(67) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilcidopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 67);
(68) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 68);
(69) 4-amino-7-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 69);
(70) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(ferc-pentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 70);
(71) 4-amino-7-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 71);
(73) 4-amino-7-(ferc-butil)-6-metil-N-(3-metiMH-pirazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 73);
(74) 7-([1,1'-bi(ciclopropan)]-1-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 74);
(75) 4-amino-6-cloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 75);
(76) 4-amino-6-bromo-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 76);
(77) 4-amino-6-metoxi-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 77);
(78) 4-amino-6-cloro-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 78);
(79) 4-amino-6-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 79);
(80) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 80);
(81) 4-amino-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 81);
(82) 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 82);
(83) 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 83);
(84) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-(3-morfolino-1-propin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 84);
(85) 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1-propin)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 85);
(86) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 86);
(87) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)etinil)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 87);
(88) 4-amino-6-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 88);
(89) 4-amino-6-etoxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 89); y
(90) (R)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 90).
Algunos ejemplos más preferidos del compuesto (I') son como sigue:
[35]
(27) 4-amino-1-(bicido[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 27);
(34) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 34);
(45) 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 45);
(48) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 48);
(50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 50);
(51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilcidopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 51);
(52) 4-amino-7-(2-cidopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 52);
(65) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 65);
(68) 4-amino-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 68);
(71) 4-amino-7-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 71);
(79) 4-amino-6-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilcidopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 79);
(80) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilcidopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 80);
(81) 4-amino-6-((1-hidroxicidopentil)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 81);
(82) 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 82);
(83) 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 83);
(84) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-(3-morfolino-1-propin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 84); y
(85) 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1-propin)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 85).
Algunos ejemplos aún más preferidos del compuesto (I') son como sigue:
[36]
(34) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (compuesto de ejemplo 34);
(48) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 48);
(50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 50);
(51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 51); y
(52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (compuesto de ejemplo 52).
Además, la presente invención proporciona un inhibidor del RET que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36] como principio activo.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36].
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36], en donde la composición farmacéutica previene o trata una enfermedad que puede ser tratada mediante la inhibición del RET.
Además, la presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36].
Además, la presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36], en donde el agente antitumoral trata un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
Además, la presente invención proporciona el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36] para usar en la prevención o el tratamiento de un tumor maligno.
Además, la presente invención proporciona el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36] para usar en la prevención o el tratamiento de un tumor maligno, en donde el tumor maligno es un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36] para producir un agente antitumoral.
Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36] para producir un agente antitumoral, en donde el agente antitumoral es un agente antitumoral para tratar un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36] para producir un inhibidor del RET.
Además, la presente invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de un tumor maligno, comprendiendo el método administrar el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36] a un mamífero.
Además, la presente invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de un tumor maligno, comprendiendo el método administrar el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36] a un mamífero, en donde el tumor maligno es un tumor maligno con una activación del RET aumentada.
Además, la presente invención proporciona un método de inhibición del RET que comprende administrar el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [19] a [36] a un mamífero.
A continuación, se describe el método para producir el compuesto de la presente invención.
El compuesto (I) de la presente invención puede producirse, por ejemplo, a través de los siguientes métodos de producción o de los métodos descritos en los ejemplos. El compuesto (I') de la presente invención también puede producirse mediante el mismo método de producción del compuesto (I). Sin embargo, el método para producir los compuestos (I) y (I') no se limita a estos ejemplos de reacción.
Método de producción 1
Figure imgf000045_0001
Etapa 1
Esta etapa sintetiza un compuesto representado por la fórmula (BB) a partir de un compuesto representado por la fórmula (AA).
La etapa 1 se lleva a cabo usando un compuesto amino representado por la fórmula (RE1) o una sal del mismo en una cantidad de 0,5 a 5 mol, preferentemente de 0,9 a 1,5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (AA).
Algunos ejemplos de bases incluyen bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina. La cantidad de la base usada es de 1 a 100 mol, preferentemente de 1 a 10 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (AA). El compuesto amino puede obtenerse de proveedores comerciales, o puede producirse a través de un método conocido. Además, la reacción puede favorecerse añadiendo un ácido durante la reacción, si fuera necesario. Algunos ejemplos de ácidos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y similares. La cantidad de ácido usada es de 1 a 100 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (AA).
Como disolvente usado en la reacción, se puede usar cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano y tetrahidrofurano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos.
El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 48 horas. La temperatura de reacción varía entre 0 y 120 °C, preferentemente de 50 a 120 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (BB) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Etapa 2
Esta etapa sintetiza un compuesto representado por la fórmula (CC) a partir del compuesto representado por la fórmula (BB).
La etapa 2 se lleva a cabo con un reactivo halogenante en una cantidad de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (BB).
Algunos ejemplos de reactivos halogenantes incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, yodo, bromo, y similares. El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos.
Algunos ejemplos del grupo saliente está representado por Li incluyen cloro, bromo, yodo, y similares.
La temperatura de reacción varía generalmente entre -78 y 200 °C, preferentemente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción varía generalmente entre 5 minutos y 6 días, preferentemente de 10 minutos a 3 días.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (CC) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Etapa 3
Esta etapa produce un compuesto representado por la fórmula (DD) haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (CC) con amoniaco o una sal del mismo. La cantidad de amoniaco o de una sal del mismo usada en esta etapa es generalmente una cantidad entre equimolar y en exceso molar por mol del compuesto representado por la fórmula (CC).
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, alcohol ferc-butílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción varía generalmente entre 0 y 200 °C, preferentemente entre la temperatura ambiente y 150 °C. El tiempo de reacción varía generalmente entre 5 minutos y 7 días, preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (DD) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Método de producción 2
Figure imgf000047_0001
en donde Li y L2 son, cada uno, un grupo saliente, y R2 es como se ha definido anteriormente.
Etapa 4
Esta etapa produce un compuesto representado por la fórmula (FF) usando un compuesto representado por la fórmula (EE) y un compuesto representado por la fórmula (III) o (IV).
Cuando el compuesto representado por la fórmula (III) se usa como reactivo alquilante, el compuesto representado por la fórmula (FF) puede producirse en presencia de una base. En la fórmula (III), L2 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, éster del ácido metansulfónico o éster del ácido p-toluensulfónico; y puede obtenerse de proveedores comerciales, o puede producirse a través de un método conocido. La cantidad del compuesto representado por la fórmula (III) usada es de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (EE).
Algunos ejemplos de bases incluyen bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina. La cantidad de la base usada es de 1 a 100 mol, preferentemente de 2 a 10 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (EE).
Algunos ejemplos del disolvente incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo y similares. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla.
El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción varía entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente de 0 a 100 °C.
Cuando el compuesto de fórmula (IV) se usa como reactivo alquilante, el compuesto representado por la fórmula (FF) puede producirse a través de la reacción de Mitsunobu. Esta etapa puede realizarse generalmente mediante un método conocido, por ejemplo, el método divulgado en Chemical Reviews, Vol. 109, pág. 2551 (2009). Por ejemplo, esta etapa puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo de Mitsunobu y un reactivo de fosfina en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Esta etapa se lleva a cabo generalmente usando el compuesto representado por la fórmula (IV) en una cantidad de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (EE).
Algunos ejemplos de reactivos de Mitsunobu incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, y similares. La cantidad del reactivo de Mitsunobu usada es de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (EE).
Algunos ejemplos de reactivos de fosfina incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina. La cantidad del reactivo de fosfina usada es de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (EE). El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción varía generalmente entre -78 y 200 °C, preferentemente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción varía generalmente entre 5 minutos y 3 días, preferiblemente de 10 minutos a 10 horas.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (FF) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Etapa 5
Esta etapa produce un compuesto representado por la fórmula (GG) haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (FF) con amoniaco o una sal del mismo. La cantidad de amoniaco o de una sal del mismo usada en esta etapa es generalmente una cantidad entre equimolar y en exceso molar por mol del compuesto representado por la fórmula (FF).
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, alcohol ferc-butílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción varía generalmente entre 0 y 200 °C, preferentemente entre la temperatura ambiente y 150 °C. El tiempo de reacción varía generalmente entre 5 minutos y 7 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (GG) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Método de producción 3
Figure imgf000048_0001
en donde L1 y L2 son, cada uno, un grupo saliente, y R2 es como se ha definido anteriormente.
Etapa 6
Esta etapa produce un compuesto representado por la fórmula (WW) usando un compuesto representado por la fórmula (QQ) y un compuesto representado por la fórmula (III) o (IV).
Cuando el compuesto representado por la fórmula (III) se usa como reactivo alquilante, el compuesto representado por la fórmula (WW) puede producirse en presencia de una base. En la fórmula (III), L2 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, éster del ácido metansulfónico o éster del ácido p-toluensulfónico; y puede obtenerse de proveedores comerciales, o puede producirse a través de un método conocido. La cantidad del compuesto representado por la fórmula (III) usada es de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (QQ).
Algunos ejemplos de bases incluyen bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina. La cantidad de la base usada es de 1 a 100 mol, preferentemente de 2 a 10 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (QQ). Algunos ejemplos del disolvente incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo y similares. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla.
El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción varía entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente de 0 a 100 °C.
Cuando el compuesto de fórmula (IV) se usa como reactivo alquilante, el compuesto representado por la fórmula (WW) puede producirse a través de la reacción de Mitsunobu. Esta etapa puede realizarse generalmente mediante un método conocido, por ejemplo, el método divulgado en Chemical Reviews, Vol. 109, pág. 2551 (2009). Por ejemplo, esta etapa puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo de Mitsunobu y un reactivo de fosfina en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Esta etapa se lleva a cabo generalmente usando el compuesto representado por la fórmula (IV) en una cantidad de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (QQ).
Algunos ejemplos de reactivos de Mitsunobu incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, y similares. La cantidad del reactivo de Mitsunobu usada es de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (QQ). Algunos ejemplos de reactivos de fosfina incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina. La cantidad del reactivo de fosfina usada es de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (QQ).
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción varía generalmente entre -78 y 200 °C, preferentemente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción varía generalmente entre 5 minutos y 3 días, preferiblemente de 10 minutos a 10 horas.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (WW) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Método de producción 4
Figure imgf000049_0001
en donde L1 es un grupo saliente, y R2 y X son como se han definido anteriormente.
Etapa 7
Esta etapa produce un compuesto representado por la fórmula (JJ) haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (HH) en una atmósfera de monóxido de carbono en presencia de un alcohol usando, por ejemplo, un metal de transición y opcionalmente una base en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
El compuesto representado por la fórmula (HH) puede producirse a través de las etapas 1 a 3, las etapas 4 y 5, o la etapa 6 del método de producción de la presente solicitud.
En esta etapa, la presión de monóxido de carbono es generalmente de 1 atm a 10 atm, preferentemente de 1 atm a 7 atm.
La cantidad del compuesto de alcohol usado es de 1 a una cantidad en exceso molar, preferentemente de 1 a 200 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (HH). Algunos ejemplos de compuestos de alcohol incluyen metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, dietilaminoetanol, isobutanol, 4-(2-hidroxietil)morfolina, 3-morfolinopropanol, dietilaminopropanol y similares.
Algunos ejemplos de catalizadores de metal de transición que se pueden usar en esta etapa incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tris(bencilidenacetona)dipaladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano, paladio sobre carbono, etc.). Según sea necesario, se añade un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, xantphos, tri-ferc-butilfosfina, etc.). La cantidad del catalizador de metal de transición varía dependiendo del tipo del catalizador. Por ejemplo, la cantidad del catalizador de metal de transición usada es generalmente de 0,0001 a 1 mol, preferentemente de 0,001 a 0,5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (HH). La cantidad de ligando usada es generalmente de 0,0001 a 4 mol, preferentemente de 0,01 a 2 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (HH).
Además, puede añadirse una base durante la reacción anterior según sea necesario. Algunos ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, ferc-butirato de potasio, ferc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio. La cantidad de la base usada es generalmente de 0,1 a 50 mol, preferentemente de 1 a 20 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (HH).
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C a 200 °C, preferentemente de 0 a 150 °C.
Cuando después de esta reacción se obtiene una mezcla de una forma de éster eorrespondiente al alcohol usado y un compuesto ácido carboxílico (JJ), puede llevarse a cabo una reacción de hidrólisis para convertir la mezcla en un compuesto representado por la fórmula (JJ). La hidrólisis se lleva a cabo usando una base. Algunos ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como dietilamina, diisopropilamina, ferc-butirato de potasio, ferc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de calcio.
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos.
El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción varía entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente de 0 a 150 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (JJ) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Método de producción 5
Figure imgf000050_0001
en donde L1 es un grupo saliente; E es éster, ciano o un equivalente de ácido carboxílico, tal como carboxamida; Z es halógeno; y R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
Etapa 8
Esta etapa produce un derivado de éster o un derivado de ciano representado por la fórmula (KK) haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (GG), en una atmósfera de monóxido de carbono en presencia de un alcohol, o usando un compuesto ciano, tal como cianuro de cobre o cianuro de cinc, usando, por ejemplo, un catalizador de metal de transición y opcionalmente una base en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
El compuesto representado por la fórmula (GG) puede producirse a través de las etapas 1 a 3, las etapas 4 y 5 del método de producción de la presente solicitud.
En la producción del derivado de éster, la presión de monóxido de carbono es generalmente de 1 atm a 10atm, preferentemente de 1 atm a 7 atm. La cantidad del compuesto de alcohol usado como agente de reacción es de 1 a una cantidad en exceso molar, preferentemente de 1 a 200 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (GG). Algunos ejemplos de compuestos de alcohol incluyen metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, dietilaminoetanol, isobutanol, 4-(2-hidroxietil)morfolina, 3-morfolinopropanol, dietilaminopropanol y similares.
En la producción del derivado de ciano, algunos ejemplos del compuesto ciano usado como agente de reacción incluyen cianuro de cobre, cianuro de cinc, tri-n-butilcianotina, y similares. La cantidad del compuesto ciano usado como agente es generalmente de 1 a 100 mol, preferentemente de 1 a 10 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (GG).
Algunos ejemplos de catalizadores de metales de transición utilizables en esta etapa, tanto para la producción del derivado de éster como para la producción del derivado de ciano, incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tetraquis trifenilfosfina paladio, tris(bencilidenacetona)dipaladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano, paladio sobre carbono, etc.). Según sea necesario, se añade un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, xantphos, tri-fercbutilfosfina, etc.). La cantidad del catalizador de metal de transición varía dependiendo del tipo del catalizador. Por ejemplo, la cantidad del catalizador de metal de transición usada es generalmente de 0,0001 a 1 mol, preferentemente de 0,001 a 0,5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (GG). La cantidad de ligando usada es generalmente de 0,0001 a 4 mol, preferentemente de 0,01 a 2 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (GG).
Además, puede añadirse una base durante la reacción anterior según sea necesario. Algunos ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, ferc-butirato de potasio, ferc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio. La cantidad de la base usada es generalmente de 0,1 a 50 mol, preferentemente de 1 a 20 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (GG).
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C a 200 °C, preferentemente de 0 a 150 °C. El compuesto así obtenido representado por la fórmula (KK) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Etapa 9
Esta etapa produce un compuesto halógeno (LL) mediante el tratamiento del compuesto representado por la fórmula (KK) con un agente halogenante.
Esta etapa se lleva a cabo generalmente usando un reactivo halogenado en una cantidad de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (KK).
Algunos ejemplos de reactivos halogenantes incluyen bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, yodo, bromo, y similares. El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos.
Algunos ejemplos del halógeno representado por Z incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, y similares.
La temperatura de reacción varía generalmente entre -78 y 200 °C, preferentemente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción varía generalmente entre 5 minutos y 6 días, preferentemente de 10 minutos a 3 días.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (LL) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Además, E puede convertirse en otro E, según sea necesario, mediante un método conocido, tal como hidrólisis o solvólisis. Por ejemplo, el ciano puede convertirse en carboxamida por hidrólisis, y el ciano o la carboxamida pueden convertirse en éster por solvólisis.
Etapa 10
Esta etapa produce un compuesto representado por la fórmula (MM) sometiendo el compuesto representado por la fórmula (LL) a una reacción de acoplamiento con un derivado de borato, derivado del ácido bórico, derivado del estaño, derivado de acetileno o derivado de alcóxido que tiene R3 usando, por ejemplo, un metal de transición y opcionalmente una base en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
La cantidad de derivado de borato, derivado del ácido bórico, derivado del estaño, derivado de acetileno o derivado de alcóxido que tiene R3 usada es de 1 a 100 mol, preferentemente de 1 a 20 mol. Algunos ejemplos de catalizadores de metal de transición que se pueden usar en esta etapa incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tetraquis trifenilfosfina paladio, tris(bencilidenacetona)dipaladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano, etc.). Según sea necesario, se añade un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, xantphos, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, triciclohexilfosfina, tri-ferc-butilfosfina, etc.). Algunos ejemplos de catalizadores de cobre incluyen yoduro de cobre, bromuro de cobre y cloruro de cobre. La cantidad del catalizador de metal de transición varía dependiendo del tipo del catalizador. Por ejemplo, la cantidad del catalizador de metal de transición usada es generalmente de 0,0001 a 1 mol, preferentemente de 0,001 a 0,5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (LL). Los catalizadores de metales de transición pueden usarse en combinación, según sea necesario. La cantidad de ligando usada es generalmente de 0,0001 a 4 mol, preferentemente de 0,01 a 2 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (LL).
Además, puede añadirse una base durante la reacción anterior según sea necesario. Algunos ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, ferc-butirato de potasio, ferc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio. La cantidad de la base usada es generalmente de 0,1 a 50 mol, preferentemente de 1 a 20 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (LL).
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y etilenglicol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos.
El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción varía entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente de 0 a 160 °C. Además, la reacción puede llevarse a cabo protegiendo apropiadamente el compuesto representado por la fórmula (LL) con un grupo protector, tales como Boc (ferc-butoxicarbonilo), y luego se puede eliminar el grupo protector.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (MM) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Método de producción 6
Figure imgf000052_0001
en donde E, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
Etapa 11
Esta etapa produce un compuesto ácido carboxílico representado por la fórmula (NN) mediante la hidrólisis del compuesto representado por la fórmula (MM).
La hidrólisis se lleva a cabo usando una base o un ácido. Algunos ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como dietilamina, diisopropilamina, ferc-butirato de potasio, ferc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de calcio. Algunos ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y etilenglicol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos.
El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción varía entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente de 0 a 160 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (NN) puede someterse a la etapa subsiguiente después de, o sin, aislamiento y purificación mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Método de producción 7
Figure imgf000053_0001
en donde A, R2 y X son como se han definido anteriormente.
Etapa 12
Esta etapa produce un compuesto representado por la fórmula (I) realizando una reacción de amidación usando el compuesto representado por la fórmula (JJ) y un compuesto representado por la fórmula (VII). Esta etapa se lleva a cabo en presencia de agente de condensación apropiado o un agente de activación como agente de amidación, usando el compuesto de fórmula (VII) en una cantidad de 0,5 a 10 mol, preferentemente de 1 a 3 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (JJ).
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen isopropanol, alcohol ferc-butílico, tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción varía generalmente entre -78 y 200 °C, preferentemente de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción varía generalmente entre 5 minutos y 7 días, preferentemente de 5 minutos a 3 días, más preferiblemente de 5 minutos a 1 día.
Algunos ejemplos de agentes de condensación y de agentes de activación incluyen difenilfosforil azida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una combinación de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio, hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metaniminio, 1,1-carbonildiimidazol, imida del ácido N-hidroxisuccínico, y similares.
Además, puede añadirse una base durante la reacción anterior según sea necesario. Algunos ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, ferc-butirato de potasio, ferc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno y butil-litio; y bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio. La cantidad de la base añadida es de 1 a 100 mol, preferentemente de 1 a 10 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (JJ).
Tras completarse la reacción, se puede añadir una base, tal como una solución de hidróxido de sodio, para realizar un postratamiento.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (I) se puede aislar y purificar mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Método de producción 8
Figure imgf000054_0001
en donde Li es un grupo saliente, y A, R2 y X son como se han definido anteriormente.
Etapa 13
Esta etapa produce un compuesto representado por la fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (HH) en presencia del compuesto (VII) en una atmósfera de monóxido de carbono usando, por ejemplo, un metal de transición y opcionalmente una base en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
En esta etapa, la presión de monóxido de carbono es de 1 atm a 10 atm, preferentemente de 1 atm a 7 atm.
Algunos ejemplos de catalizadores de metal de transición que se pueden usar en esta etapa incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano, paladio sobre carbono, etc.). Según sea necesario, se añade un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, xantphos, tri-ferc-butilfosfina, etc.). La cantidad del catalizador de metal de transición varía dependiendo del tipo del catalizador. Por ejemplo, la cantidad del catalizador de metal de transición usada es generalmente de 0,0001 a 1 mol, preferentemente de 0,001 a 0,5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (HH). La cantidad de ligando usada es generalmente de 0,0001 a 4 mol, preferentemente de 0,01 a 2 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (HH).
Además, puede añadirse una base durante la reacción anterior según sea necesario. Algunos ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, ferc-butirato de potasio, ferc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio. La cantidad de la base usada es generalmente de 0,1 a 50 mol, preferentemente de 1 a 20 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (HH).
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C a 250 °C, preferentemente de 0 a 200 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (I) se puede aislar y purificar mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Método de producción 9
Figure imgf000054_0002
en donde A, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
Esta etapa produce un compuesto representado por la fórmula (SS) sometiendo un compuesto representado por la fórmula (RR) a una reacción de acoplamiento con un derivado de borato, derivado del ácido bórico, derivado de estaño o derivado de acetileno que tiene R3 usando, por ejemplo, un metal de transición y opcionalmente una base en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
La cantidad de derivado de borato, derivado del ácido bórico, derivado de estaño o derivado de acetileno que tiene R3 usada es de 1 a 100 mol, preferentemente de 1 a 20 mol. Algunos ejemplos de catalizadores de metal de transición que se pueden usar en esta etapa incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tetraquis trifenilfosfina paladio, tris(bencilidenacetona)dipaladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano, etc.). Según sea necesario, se añade un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, xantphos, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, triciclohexilfosfina, tri-ferc-butilfosfina, etc.). Algunos ejemplos de catalizadores de cobre incluyen yoduro de cobre, bromuro de cobre y cloruro de cobre. La cantidad del catalizador de metal de transición varía dependiendo del tipo del catalizador. Por ejemplo, la cantidad del catalizador de metal de transición usada es generalmente de 0,0001 a 1 mol, preferentemente de 0,001 a 0,5 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (RR). Los catalizadores de metales de transición pueden usarse en combinación, según sea necesario. La cantidad de ligando usada es generalmente de 0,0001 a 4 mol, preferentemente de 0,01 a 2 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (RR).
Además, puede añadirse una base durante la reacción anterior según sea necesario. Algunos ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, ferc-butirato de potasio, ferc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio. La cantidad de la base usada es generalmente de 0,1 a 50 mol, preferentemente de 1 a 20 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (RR).
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y etilenglicol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos.
El tiempo de reacción varía entre 0,1 y 100 horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción varía entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente de 0 a 160 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (SS) se puede aislar y purificar mediante medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene isómeros, tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, regioisómeros e isómeros rotacionales, las mezclas de cualquiera de los isómeros se incluyen dentro del alcance del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención tiene isómeros ópticos, el isómero óptico separado a partir de una mezcla racémica se incluye también dentro del alcance del compuesto de la presente invención. Cada uno de dichos isómeros se puede obtener como un compuesto individual mediante medios de síntesis y separación conocidos (por ejemplo, concentración, extracción con disolvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
El compuesto o una sal del mismo de la presente invención puede estar en forma de cristales. Los cristales individuales y las mezclas polimorfas se incluyen dentro del alcance del compuesto o de una sal del mismo de la presente invención. Dichos cristales se pueden producir mediante cristalización de acuerdo con un método de cristalización conocido per se en la técnica. El compuesto o una sal del mismo de la presente invención puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Cualquiera de dichas formas se incluyen dentro del alcance del compuesto o una sal del mismo de la presente invención. Los compuestos marcados con un isótopo (por ejemplo, 2H,H, 3H, 13C, 14C, 35S, 125I, etc.) también se incluyen dentro del alcance del compuesto o una sal del mismo de la presente invención.
Un profármaco del compuesto o una sal del mismo de la presente invención se refiere a un compuesto que puede convertirse en el compuesto o una sal del mismo de la presente invención a través de una reacción con una enzima, los ácidos gástricos o similares, en condiciones fisiológicas in vivo, es decir, un compuesto que se puede convertir en el compuesto o una sal del mismo de la presente invención por oxidación, reducción, hidrólisis enzimáticas o similares; o un compuesto que se puede convertir en el compuesto o una sal del mismo de la presente invención por hidrólisis con los ácidos gástricos o similares. Además, el profármaco del compuesto o una sal del mismo de la presente invención pueden ser compuestos que pueden convertirse en el compuesto o una sal del mismo de la presente invención en condiciones fisiológicas, tales como los descritos en "Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]", Vol. 7, Molecular Design, publicado en 1990 por Hirokawa Shoten Co., págs. 163-198.
La sal del compuesto de la presente invención se refiere a una sal común usada en el campo de la química orgánica.
Algunos ejemplos de dichas sales incluyen sales de adición de base al grupo carboxilo cuando el compuesto tiene un grupo carboxilo, y sales de adición de ácido a un grupo amino o heterocíclico básico cuando el compuesto tiene un grupo amino o heterocíclico básico.
Algunos ejemplos de sales de adición de base incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas, tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína y sales de N,N'-dibenciletilendiamina.
Algunos ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, formiato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato y trifluoroacetato; y sulfonatos, tales como metansulfonato, isetionato, bencensulfonato y p-toluensulfonato.
El compuesto o una sal del mismo de la presente invención tiene una actividad inhibidora del RET superior y es útil como agente antitumoral. Los agentes antitumorales preferibles son agentes antitumorales para el tratamiento de tumores malignos con una activación del RET aumentada. El compuesto o una sal del mismo de la presente invención tiene una excelente selectividad por el RET y tiene la ventaja de que hay pocos efectos secundarios causados por la inhibición de otras cinasas.
En la presente memoria descriptiva, "RET" significa tirosina cinasa RET (transpuesta durante la transfección), e incluye el RET humano y los RET de mamíferos no humanos, preferentemente el RET humano. Además, el término "RET" incluye isoformas.
Además, debido a su excelente actividad inhibidora del RET, el compuesto o una sal del mismo de la presente invención es útil como preparación farmacéutica para prevenir y tratar las enfermedades relacionadas con el RET. Algunos ejemplos de "enfermedades relacionadas con el RET" incluyen enfermedades cuya incidencia puede reducirse y cuyos síntomas pueden remitir, ser aliviados y/o completamente curado por la deleción, la supresión y/o la inhibición de la función del RET. Las "enfermedades relacionadas con el RET" son preferentemente enfermedades que pueden ser tratadas mediante la inhibición del RET. Algunos ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, tumores malignos, etc. Algunos ejemplos del tumor maligno incluyen aquellos con una activación del RET aumentada. El tumor maligno con una activación del RET aumentada se refiere a un tumor maligno con activación del RET aumentada debido a la translocación, la mutación (incluyendo la mutación puntual y la mutación por fusión génica) y la sobreexpresión (incluyendo los estados en los que aumenta el número de copias del gen RET, el ARN mensajero del RET está sobreexpresado, el número de proteínas del RET aumenta y las proteínas del RET están constantemente activadas) del gen RET.
El tipo de tumor maligno que se va a tratar mediante el compuesto o una sal del mismo de la presente invención no está particularmente limitado. Algunos ejemplos de tumores malignos incluyen cánceres epiteliales (cánceres del sistema respiratorio, cánceres del sistema digestivo, cánceres del sistema reproductor, cánceres del sistema secretor, etc.), sarcomas, tumores hematopoyéticos, tumores del sistema nervioso central y tumores de nervios periféricos.
Algunos ejemplos específicos del tipo de cáncer incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer duodenal, cáncer de hígado, cáncer de las vías biliares (vesícula biliar, colangiocarcinoma, etc.), cáncer de páncreas, cáncer colorrectal (cáncer de colon, cáncer rectal, etc.), cáncer de pulmón (cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, mesotelioma, etc.), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de útero (cáncer de cuello del útero, cáncer de endometrio, etc.), cáncer renal, cáncer de la pelvis renal-ureteral, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de piel, tumor cerebral, tumor suprarrenal, neuroblastoma, y similares.
El cáncer diana es preferentemente cáncer de pulmón (cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, mesotelioma, etc.), cáncer colorrectal (cáncer de colon, cáncer rectal, etc.), cáncer de tiroides, cáncer de mama, tumor cerebral y leucemia; más preferentemente cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de tiroides; y más preferentemente cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de tiroides con una activación del RET aumentada. El significado de la expresión "activación del RET aumentada" es como se ha definido anteriormente.
La composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de la presente invención es preferentemente una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades que pueden ser tratadas mediante la inhibición del RET. Las composiciones farmacéuticas preferibles son agentes antitumorales. Cuando el compuesto o una sal del mismo de la presente invención se usa como preparación farmacéutica, se puede añadir un vehículo farmacéutico, si se requiere, formando así una forma farmacéutica adecuada de acuerdo con los fines de prevención y tratamiento. Algunos ejemplos de forma farmacéutica incluyen preparaciones orales, inyecciones, supositorios, ungüentos, parches y similares. Dichas formas farmacéuticas se pueden formar mediante métodos convencionalmente conocidos de las personas expertas en la materia.
Como vehículo farmacéutico, se pueden combinar varios materiales vehiculares convencionales orgánicos o inorgánicos usados como materiales de preparación como excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante o agente de recubrimiento en preparaciones sólidas; o como disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, isotonizante, ajustador del pH/tampón o agente calmante en preparaciones líquidas. Además, también se pueden usar aditivos de preparación farmacéutica, tales como antisépticos, antioxidantes, colorantes, edulcorantes y estabilizantes, si se requiere.
Algunos ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, silicato de calcio, y similares.
Algunos ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polvo de caramelo, hipromelosa, y similares.
Algunos ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, carmelosa cálcica, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón parcialmente pregelatinizado, y similares.
Algunos ejemplos de lubricantes incluyen talco, estearato de magnesio, éster de ácido graso de sacarosa, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, y similares.
Algunos ejemplos de agente de recubrimiento incluyen etil celulosa, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS, hipromelosa, sacarosa, y similares.
Algunos ejemplos de disolventes incluyen agua, propilenglicol, solución salina fisiológica, y similares.
Algunos ejemplos de agentes solubilizantes incluyen polietilenglicol, etanol, a-ciclodextrina, macrogol 400, polisorbato 80, y similares.
Algunos ejemplos de agentes de suspensión incluyen carragenano, celulosa cristalina/carmelosa de sodio, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, y similares.
Algunos ejemplos de isotonizantes incluyen cloruro de sodio, glicerina, cloruro de potasio, y similares.
Algunos ejemplos de ajustadores de pH/tampones incluyen citrato de sodio, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, dihidrogenofosfato de sodio, y similares.
Algunos ejemplos de agentes calmantes incluyen clorhidrato de procaína, lidocaína, y similares.
Algunos ejemplos de antisépticos incluyen parahidroxibenzoato de etilo, cresol, cloruro de benzalconio, y similares. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen sulfito de sodio, ácido ascórbico, vitamina E natural, y similares.
Algunos ejemplos de colorantes incluyen óxido de titanio, sesquióxido de hierro, azul alimentario n.° 1, clorofila de cobre, y similares.
Algunos ejemplos de edulcorantes incluyen aspartamo, sacarina, sucralosa, l-mentol, aroma de menta, y similares. Algunos ejemplos de estabilizantes incluyen pirosulfito de sodio, edetato de disodio, ácido eritórbico, óxido de magnesio, dibutilhidroxitolueno, y similares.
Cuando se prepara una preparación sólida para la administración oral, puede añadirse un excipiente, opcionalmente un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un edulcorante, y similares, al compuesto de la presente invención; y la mezcla resultante puede formularse en comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas, etc., de acuerdo con un método habitual.
Cuando se prepara una inyección, puede añadirse un ajustador de pH, un tampón, un estabilizante, un agente isotonizante, un anestésico local, y similares, al compuesto de la presente invención; y la mezcla resultante puede formularse en inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas de acuerdo con un método habitual.
La cantidad del compuesto de la presente invención que se va a incorporar en cada una de dichas formas de preparación unidosis depende del estado del paciente al que se administra el compuesto, la forma farmacéutica, etc. En general, en el caso de un agente oral, una inyección y un supositorio, la cantidad del compuesto de la presente invención es preferentemente de 0,05 a 1000 mg, de 0,01 a 500 mg y de 1 a 1000 mg, respectivamente, por preparación unidosis.
La dosis diaria de la medicina de dicha forma farmacéutica depende de la afección, el peso corporal, la edad, el género, etc., del paciente, y no puede generalizarse. Por ejemplo, la dosis diaria del compuesto de la presente invención para un adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser generalmente de 0,05 a 5000 mg, y preferentemente de 0,1 a 1000 mg; y preferentemente se administra en una dosis o en entre dos y tres dosis divididas, al día.
En la presente invención, algunos ejemplos de mamíferos a los que se administra el compuesto (I) o una sal del mismo incluyen seres humanos, monos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, vacas, caballos, cerdos, ovejas, y similares.
Ejemplos
A continuación se describe la presente invención con más detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está limitada a los ejemplos.
En los ejemplos se usaron reactivos disponibles en el mercado, a menos que se especifique de otro modo. Para la cromatografía en columna sobre gel de sílice, se usaron las siguientes columnas: Purif-Pack (marca registrada) SI producida por Moritex Corp., columna preempaquetada de sílice KP-Sil (marca registrada) producida por Biotage, columna preempaquetada de sílice HP-Sphere (marca registrada) producida por Biotage o columna preempaquetada de sílice HP-Sil (marca registrada) producida por Biotage. Para la cromatografía básica en columna sobre gel de sílice, se usó una Purif-Pack (marca registrada) n H producida por Moritex Corp. o una columna preempaquetada KP-NH (marca registrada) producida por Biotage. Para la cromatografía de capa fina preparativa, se usó una Kieselgel TM 60F 254, art. 5744 producida por Merck o una placa de gel de sílice NH260F254 producida por Wako. Los espectros de RMN se midieron usando un AL400 (400 MHz; producido por JEOL), un espectrómetro modelo Mercury 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.) o Inova 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.) un espectrómetro modelo equipado con una sonda OMNMR (Protasis). La medición se llevó a cabo utilizando tetrametilsilano como patrón interno cuando el tetrametilsilano estaba contenido en un disolvente deuterado; en caso contrario, se usó un disolvente para RMN como patrón interno. Todos los valores 8 se muestran en ppm. La reacción de microondas se realizó usando un iniciador producido por Biotage.
Los espectros de CLEM se midieron usando un Acquity SQD (cuadrupolo) producido por Waters Corporation en las siguientes condiciones.
Columna: Acquity UPLC (marca comercial) BEH C18, de 2,1 x 50 mm, 1,7 pm (producida por Waters Corporation) Detección de EM: ESI positiva
Detección de UV: 254 y 210 nm
Caudal de la columna: 0,5 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0, ,1 %)
Volumen de inyección: gradiente de 1 j l
Tiempo (min) Agua Acetonitrilo
0 95 5
0,1 95 5
2,1 5 95
3,0 DETENCIÓN
La purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa se realizó usando un sistema de separación preparativo disponible en Gilson, Inc.
Columna: CombiPrep Pro C18, de 50 x 30 mm de D.l., S-5 jm (producido por YMC)
Detección de UV: 254 nm
Caudal de la columna: 40 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)
Volumen de inyección: de 0,1 a 1 ml
A continuación se indican las abreviaturas usadas y el significado de cada una.
s: singlete
d: doblete
t: triplete
c: cuadruplete
dd: doble doblete
dt: doble triplete
td: triple doblete
tt: triple triplete
ddd: doble doble doblete
ddt: doble doble triplete
dtd: doble triple doblete
tdd: triple doble doblete
m: multiplete
a: ancho
s a: singlete ancho
CDI: carbonildiimidazol
DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado
CDCI3: cloroformo deuterado
CD3OD: metanol deuterado
THF: tetrahidrofurano
DMF: W,A/-dimetilformamida
DMA: W,A/-dimetilacetamida
NMP: 1 -metil-2-pirrolidinona DMSO: dimetilsulfóxido
HATU: hexafluorofosfato de (dimetilamino)-W,A/-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metaniminio, DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo, DIPEA: diisopropiletilamina DME: 1,2-dimetoxietano
Ejemplo de referencia 1: síntesis del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
Etapa 1: síntesis de 1-ciclopentil-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se calentó una suspensión de 3,0 g de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional n.° WO2007/126841, 3,4 g de yodociclopentano y 4,8 g de carbonato de potasio en 30 ml de DMF a 80 °C y se agitó durante 18 horas. Después de que la mezcla resultante se enfriara hasta la temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de agua a la misma, seguido de la filtración del sólido formado. El sólido se lavó con agua y se secó, obteniendo así 3,7 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 330,1.
Etapa 2: síntesis del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
Se disolvieron 21 g de la 1-ciclopentil-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtenida en la etapa 1, 42 ml de 2-dietilaminoetanol y 2,24 g de Pd(PPh3)2Ch en 120 ml de NMP, y se sustituyó el interior del sistema por monóxido de carbono, seguido de un calentamiento 120 °C. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y a la misma se añadieron 50 ml de metanol. A la misma se añadieron adicionalmente 19 ml de una solución de hidróxido de sodio acuoso 5 N, y se agitó durante 30 minutos. Después de la adición de agua, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa lavada se ajustó con ácido clorhídrico hasta un pH de 3. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniendo así 9,8 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 248,3.
Ejemplo de referencia 2: síntesis del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
Etapa 1: síntesis de 1-(4,4-dimetilciclohexil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se añadieron 6,08 ml de azodicarboxilato de diisopropilo a una solución de 4 g de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-amina, 5,89 g de 4,4-dimetilciclohexanol y 8,0 g de trifenilfosfina en 30 ml de THF a la temperatura ambiente, seguido de agitación hasta el día siguiente. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano -> hexano/acetato de etilo = 1/1), obteniendo así 3.9 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 373,1.
Etapa 2: síntesis del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
Se disolvieron 3,14 g de la 1-(4,4-dimetilciclohexil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtenida en la etapa 1, 5,61 ml de 2-dietilaminoetanol y 297 mg de Pd(PPh3)2Ch en 15 ml de NMP, y se sustituyó el interior del sistema por monóxido de carbono, seguido de un calentamiento 120 °C. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y a la misma se añadieron 15 ml de metanol. A la misma se añadieron adicionalmente 6,9 ml de una solución de hidróxido de sodio acuoso 5 N, y se agitó durante 30 minutos. Después de la adición de agua, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa lavada se ajustó con ácido clorhídrico hasta un pH de 3. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniendo así 2,2 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 290,3.
Ejemplo de referencia 3: síntesis del ácido 4-amino-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
Etapa 1: síntesis de 4-amino-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo
Se añadieron 3,33 g de trietilamina y 1,35 g de un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano a una suspensión de 4,45 g de 3-bromo-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina en 45 ml de metanol. La mezcla se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono en una autoclave a 0,5 MPa y a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla se disolvió en cloroformo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, la mezcla seca se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y el sólido obtenido se suspendió y se lavó con hexano-acetato de etilo. Después de la filtración, el sólido se secó a 70 °C a presión reducida, obteniendo así 2,37 g del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja pálido.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 250,1.
Etapa 2: síntesis del ácido 4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
Se suspendieron 2,23 g del 4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo de referencia 3 en 33 ml de metanol, y a esto se añadieron 3,58 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M. La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 30 minutos. Después de enfriarse, la solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 5 M y se diluyó con agua para recoger el sólido precipitado por filtración. El sólido obtenido se secó a 60 °C a presión reducida, obteniendo así 2,05 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 236,3.
Ejemplo de referencia 4: síntesis del ácido 4-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
Etapa 1: síntesis de 1-(4,4-difluorociclohexil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se añadieron 1,6 ml de azodicarboxilato de diisopropilo a una solución de 1,6 g de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-amina, 1,0 g de 4,4-difluorociclohexanol y 2,1 g de trifenilfosfina en 50 ml de THF a la temperatura ambiente, seguido de agitación hasta el día siguiente. Después de la concentración, la mezcla se suspendió y se lavó con metanol, y se filtró. El sólido obtenido se secó a 60 °C a presión reducida, obteniendo así 1,5 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 380,2.
Etapa 2: síntesis del 4-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo
Se agitó una solución de mezcla de 1,5 g de 1-(4,4-difluorociclohexil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtenida en la etapa 1 del ejemplo de referencia 4, 330 mg de un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano y 3 ml de W,W-diisopropiletilamina en 30 ml de metanol en una atmósfera de monóxido de carbono en una autoclave a 0,45 MPa y a 100 °C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo). Después de la concentración, el producto en bruto obtenido se purificó de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice básica (hexano-acetato de etilo), y el sólido obtenido se suspendió y se lavó con hexano-acetato de etilo, seguido de filtración y secado a presión reducida, obteniendo así 650 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 312,1.
Etapa 3: síntesis del ácido 4-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
De acuerdo con el procedimiento de síntesis de la etapa 2 en el ejemplo de referencia 3, usando 653 mg del metil-4-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxilato obtenido en la etapa 2 anterior, en lugar del 4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo usado en la etapa 2 del ejemplo de referencia 3, se obtuvieron 605 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 298,1.
Ejemplo de referencia 5: síntesis de 5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvieron 75 g de 5-metil-1H-pirazol-3-amina en 800 ml de diclorometano y a esto se añadieron 750 ml de una solución acuosa de NaOH 5 N. A la solución se añadieron 184,5 g de dicarbonato de di-terc-butilo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua a la solución, seguido de una extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución orgánica se concentró a presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con hexano, obteniendo así 68 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 198,1
RMN (DMSO-d6) 8 ppm 1,51 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 5,13 (s,1H) 6,23 (s,2H).
Ejemplo de referencia 6: síntesis del ácido 4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
Etapa 1: síntesis de 4-cloro-5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se añadieron 5,79 ml de DIAD a una solución de 4,0 g de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 2,58 g de propan-2-ol y 7,51 g de trifenilfosfina en 30 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción se agitó durante 18 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano - > hexano/acetato de etilo = 1/1), obteniendo así 4,0 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 322,0.
Etapa 2: síntesis de 5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Se añadieron 30 ml de 1,2-dimetoxietano y 30 ml de agua amoniacal al 28 % a 3 g de la 4-cloro-5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina obtenida en la etapa 1 anterior, y la mezcla se agitó en un tubo inoxidable resistente a la presión a 115 °C durante 18 horas. Se añadieron 300 ml de agua a la solución de reacción y el sólido obtenido se lavó con agua, obteniendo así 2,0 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 303,1.
Etapa 3: síntesis del ácido 4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
Se disolvieron 3,8 g de la 5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la etapa 2 anterior, 8,3 ml de 2-dietilamino etanol y 0,44 g de Pd(PPh3)2Ch en 10 ml de NMP, y se sustituyó el interior del sistema por monóxido de carbono, seguido de un calentamiento 120 °C. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y a la misma se añadieron 7 ml de metanol. Se añadieron adicionalmente 3,5 ml de una solución de hidróxido de sodio acuoso 5 N, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la adición de agua, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo y se ajustó con ácido clorhídrico hasta un pH de 3, seguido de la filtración del sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó, obteniendo así 0,670 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 221,2.
Ejemplo de referencia 7: síntesis del ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
Etapa 1: síntesis de 7-(terc-butil)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una solución de mezcla de 29,3 g de 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehído, 13,4 g de terc-butilamina y 29,7 g de N,N-diisopropiletilamina en 200 ml de etanol se agitó con calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y posteriormente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, obteniendo así 21,5 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 210,0.
Etapa 2: síntesis de 7-(terc-butil)-4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se añadieron 46,7 g de W-yodosuccinimida a una solución de 36 g de la 7-(terc-butil)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina obtenida en la etapa 1 en 360 ml de DMF, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua 3 veces, seguido de un lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El sólido obtenido se suspendió y se lavó con hexano-acetato de etilo y se filtró, seguido de un secado a presión reducida, obteniendo así 45,5 g del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja pálido.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 335,9.
Etapa 3: síntesis de 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Una suspensión de 52 g de la 7-(terc-butil)-4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina obtenida en la etapa 2 en 180 ml de THF y 180 ml de agua amoniacal al 28 % se agitó a 120 °C durante 14 horas en una autoclave. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua para recoger el sólido precipitado por filtración, seguido de un secado a 60 °C a presión reducida, obteniendo así 52 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 317,3.
Etapa 4: síntesis de 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo
Una suspensión de 15 g de la 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la etapa 3, 1,94 g de un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano y 13,2 ml de trietilamina en 150 ml de metanol se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono en una autoclave a 100 °C y 0,45 MPa durante 1,5 horas. Después de enfriarse, la solución de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El sólido obtenido se suspendió y se lavó con hexano-acetato de etilo, se filtró y se secó a presión reducida, obteniendo así 9,70 g del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo oscuro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 249,3.
Etapa 5: ácido 4-amino-7-(ferc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
Se añadieron 23,4 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M a una suspensión de 9,70 g del 4-amino-7-(ferc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 4 en 97 ml de metanol. La mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 5 M para precipitar un sólido de color pardo. Después de diluir con agua, el sólido se filtró y se secó a 60 °C a presión reducida, obteniendo así 8,0 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 235,2.
Ejemplo de referencia 8: síntesis de 7-(ferc-butil)-5-yodo-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Etapa 1: síntesis de 1-(4,6-dicloropirimidin-5-il)propan-2-ol
Se disolvió 1 g de 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehído en 20 ml de THF y el reactor se enfrió hasta -78 °C. A esto se añadieron lentamente gota a gota 4,36 ml de una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico(3 mol/l). A la misma temperatura, la mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para terminar la reacción. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se colocó en un embudo de decantación, seguido por una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo = 1/0 -> 3/1), obteniendo así 446 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 207,0.
Etapa 2: síntesis de 1-(4,6-dicloropirimidin-5-il)propan-2-ona
Se disolvieron 246 mg del 1-(4,6-dicloropirimidin-5-il)propan-2-ol obtenido en la etapa 1 en 2,5 ml de diclorometano, y se añadió 1,0 g de un reactivo de Dess-Martin, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se añadieron una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % y agua saturada con bicarbonato de sodio, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con agua y a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido de la adición de sulfato de sodio para secar. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 -> 3/1), obteniendo así 198 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 205,0.
Etapa 3: síntesis de 1-(4-(ferc-butilamino)-6-cloropirimidin-5-il)propan-2-ona
Se disolvieron 198 mg de la 1-(4,6-dicloropirimidin-5-il)propan-2-ona obtenida en la etapa 2, 122 j l de ferc-butilamina y 252 j l de diisopropiletilamina en 2 ml de etanol, y la solución se agitó a 90 °C hasta el día siguiente.
Después de haber concentrado la mezcla de reacción, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 -> 3/1), obteniendo así 64 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 242,1.
Etapa 4: síntesis de 7-(ferc-butil)-4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina
Se disolvieron 64 mg de la 1-(4-(ferc-butilamino)-6-cloropirimidin-5-il)propan-2-ona obtenida en la etapa 3 y 42 j l de ácido acético en 5,5 ml de etanol, y la solución se hizo reaccionar en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 hora. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 -> 4/1), obteniendo así 54 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 224,1.
Etapa 5: síntesis de 7-(ferc-butil)-4-cloro-5-yodo-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
La 7-(ferc-butil)-4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina obtenida en la etapa 4 se disolvió en 1,5 ml de DMF. A esto se añadieron 64 mg de N-yodosuccinimida y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % a la solución de reacción para terminar la reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido de la eliminación del disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 -> 4/1), obteniendo así 69 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 349,9.
Etapa 6: 7-(ferc-butil)-5-yodo-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Se hicieron reaccionar 60 mg de la 7-(ferc-butil)-4-cloro-5-yodo-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina obtenida en la etapa 5 con 600 j l de DME y 600 j l de agua amoniacal en un tubo resistente a la presión a 115 °C durante 12 horas.
Después de enfriarse al aire, se añadió agua a la mezcla de reacción. El sólido de color blanco obtenido se filtró y secó, obteniendo así 45 mg del compuesto del título.
Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 331,0.
Ejemplo 1: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida Se disolvieron 30 mg del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 1, 16 mg de 5-etil-1H-pirazol-3-amina y 55 mg de HATU en 1 ml de DMF, y a esto se añadieron 62 j l de diisopropiletilamina. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, y se añadió agua a la solución de reacción, seguido de una extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de una concentración de la solución orgánica a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo -> cloroformo/metanol = 10/1), obteniendo así 29 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 2: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (55 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 3: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(furan-3-il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 5-(furan-3-il)-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (76 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 4: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 5-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (60 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 5: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 5-fenil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (77 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 6: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-ciclopentil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 5-ciclopentil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (63 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 7: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (68 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 8: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(3-propil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 5-propil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (70 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 9: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (28 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 10: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 5-isopropil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (89 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 11: síntesis de 4-amino-1-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando bromociclobutano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-ciclobutil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando el ácido 4- amino-1-cidobutil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (50 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 12: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((1-metilciclopropil) metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando metansulfonato de (1-metilciclopropil)metilo en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-7-((1-metilciclopropil)metil)-7H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-7-((1-metilciclopropil)metil)-7H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5- etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (38 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 13: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando metansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (51 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 14: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (84 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 15: síntesis de 4-amino-1-(sec-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando 2-bromobutano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-7-(sec-butil)-7H-pirazolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-7-(secbutil)-7H-pirazolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (62 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 16: síntesis de 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando (bromometil)ciclobutano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco (63 %).
Ejemplo 17: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando (bromometil)ciclobutano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando 5-bromo-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, y usando el ácido 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco (42 %).
Ejemplo 18: síntesis de 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando (bromometil)ciclopropano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco (71 %).
Ejemplo 19: síntesis de 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando (bromometil)ciclopentano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (53 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 20: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando (bromometil)ciclopentano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando 5-bromo-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, y usando el ácido 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (61 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 21: síntesis de 4-amino-1-isopropil-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando 2-bromopropano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, y usando el ácido 4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (22 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 22: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando 2-bromopropano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando 5-bromo-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, y usando el ácido 4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (50 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 23: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((1R,2R)-2-metilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando metansulfonato de [(1S,2R)-2-metilciclohexilo] en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-((1R,2R)-2-metilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-1-((1R,2R)-2-metilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (35 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 24: síntesis de 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
Se disolvieron 35 mg del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico obtenido en la etapa 2 en el ejemplo de referencia 2, 14 mg de 5-metil-1H-pirazol-3-amina y 55 mg de HATU en 1 ml de DMF, y a esto se añadieron 63 j l de diisopropiletilamina. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió agua a la solución de reacción, seguido de una extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de una concentración de la solución orgánica a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo -> cloroformo/metanol = 10/1), obteniendo así 27 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 25: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, usando 5-bromo-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (53 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 26: síntesis de 4-amino-1-(3,3-dimetilciclobutil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 2, usando 3,3-dimetilciclobutanol en lugar de 4,4-dimetilciclohexanol, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, usando el ácido 4-amino-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (47 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 27: síntesis de 4-amino-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 2, usando biciclo[2.2.1]heptan-2-ol en lugar de 4,4-dimetilciclohexanol, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(biciclo[2.2.1]heptano)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, usando el ácido 4-amino-1-(biciclo[2.2.1]heptano)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (57 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 28: síntesis de 4-amino-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(S-bromo-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 2, usando biciclo[2.2.1]heptan-2-ol en lugar de 4,4-dimetilciclohexanol, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(biciclo[2.2.1]heptano)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, usando el ácido 4-amino-1-(biciclo[2.2.1]heptano)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 3-bromo-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (61 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 29: síntesis de 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 2, usando adamantan-2-ol en lugar de 4,4-dimetilciclohexanol, se obtuvo el ácido 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, usando el ácido 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (69 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 30: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((2S,3R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 2, usando (2S,3S)-2,6,6-trimetilnorpinan-3-ol en lugar de 4,4-dimetilciclohexanol, se obtuvo el ácido 4-amino-1-((2S,3R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, usando el ácido 4-amino-1-((2S,3R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (61 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 31: síntesis de 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 2, usando 1,3-difluoropropan-2-ol en lugar de 4,4-dimetilciclohexanol, se obtuvo el ácido 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, usando el ácido 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilcidohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (65 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 32: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 2, usando ciclohexanol en lugar de 4,4-dimetilciclohexanol, se obtuvo el ácido 4-amino-1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, usando el ácido 4-amino-1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 3-bromo-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (23 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 33: síntesis de 4-amino-1-ciclohexil-N-(5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 2, usando ciclohexanol en lugar de 4,4-dimetilciclohexanol, se obtuvo el ácido 4-amino-1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, usando el ácido 4-amino-1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (41 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 34: síntesis de 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida Se añadieron 429 mg de HATU a una suspensión de 177 mg del ácido 4-amino-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 3, 109 mg de 5-metil-1H-pirazol-3-amina y 0,393 ml de W,W-diisopropiletilamina en 4 ml de DMF, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. A la solución de reacción se añadieron 100 j l de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M y se agitó durante 1 hora. A continuación, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 5 M. Después de una extracción con cloroformo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se suspendió y se lavó con metanol, se filtró y se secó a 60 °C a presión reducida, obteniendo así 97 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 35: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34, usando 3-bromo-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco pálido (25 %).
Ejemplo 36: síntesis de 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34, usando 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (72 %) en forma de un sólido de color parduzco pálido.
Ejemplo 37: síntesis de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34, usando 3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (32 %) en forma de un sólido de color parduzco pálido.
Ejemplo 38: síntesis de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-ciano-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34, usando 5-amino-1H-pirazol-3-carbonitrilo en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (22 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 39: síntesis de 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-1lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 34, usando 3-etil-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, seguido de una purificación con HPLC preparativa en fase inversa, se obtuvo el compuesto del título (55 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 40: síntesis de 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 34, usando 3-isopropil-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, seguido de una purificación con HPLC preparativa en fase inversa, se obtuvo el compuesto del título (81 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 41: síntesis de 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 34, usando 3-cidopropiMH-pirazol-5-airiina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, seguido de una purificación con HPLC preparativa en fase inversa, se obtuvo el compuesto del título (69 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 42: síntesis de 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-ciclobutil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34, usando 3-ciclobutil-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, seguido de una purificación con HPLC preparativa en fase inversa, se obtuvo el compuesto del título (33 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 43: síntesis de 4-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 34, usando el ácido 4-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico obtenido en la etapa 3 del ejemplo de referencia 4 en lugar del ácido 4-amino-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico del ejemplo 34, se obtuvo el compuesto del título (21 %) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 44: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 34, usando el ácido 4-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico obtenido en la etapa 3 del ejemplo de referencia 4 en lugar del ácido 4-amino-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico del ejemplo 34, y usando 3-bromo-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (33 %) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 45: síntesis de 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida Se disolvieron 121 mg de la 5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 6, 197 mg del 5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el ejemplo de referencia 5 y 120 f jl de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 2 ml de DMA. A esto se añadieron adicionalmente 33 mg de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano, y la mezcla se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono a 110 °C durante 4 horas. El residuo obtenido concentrando la mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1 ^ acetato de etilo/metanol = 10/1), obteniendo así 52 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido.
Ejemplo 46: síntesis de 4-amino-7-(1-fluoropropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 6, usando 1-fluoropropan-2-ol en lugar de propan-2-ol, se obtuvo 7-(1-fluoropropan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 45, usando 7-(1-fluoropropan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco (90 %).
Ejemplo 47: síntesis de 4-amino-7-(4,4-dimetilciclohexil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 6, usando 4,4-dimetilciclohexanol en lugar de propan-2-ol, se obtuvo 7-(4,4-dimetilciclohexil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 45, usando 7-(4,4-dimetilciclohexil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (31 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 48: síntesis de 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida Una solución de 6,0 g de la 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7, 7,48 g del 5-amino-3-metil-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el ejemplo de referencia 5, 5,67 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,55 g de un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (Il)-diclorometano en 200 ml de DMA se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono a 100 °C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanoacetato de etilo-metanol), seguido de una purificación por cromatografía en gel de sílice básica, obteniendo así 3,24 g del compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 49: síntesis de 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-amina en lugar del 5-amino-3-metil-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo usado en el ejemplo 48, se obtuvo el compuesto del título (42 %) en forma de un sólido de color parduzco pálido.
Ejemplo 50: síntesis de 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 1-fluoro-2-metilpropano-2-amina en lugar de terc-butilamina, se obtuvo 7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (70 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 51: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 1-metilciclopropanamina en lugar de terc-butilamina, se obtuvo 5-yodo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 5-yodo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (37 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 52: síntesis de 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 2-ciclopropilpropano-2-amina en lugar de terc-butilamina, se obtuvo 7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (60 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 53: síntesis de 4-amino-7-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando 2-metoxi-2-metilpropan-2-amina en lugar de terc-butilamina, se obtuvo 5-yodo-7-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 5-yodo-7-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (50 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 54: síntesis de 4-amino-7-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropanamina en lugar de terc-butilamina, se obtuvo 7-(1-(fluorometil)ciclopropil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 7-(1-(fluorometil)ciclopropil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (60 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 55: síntesis de 4-amino-7-(1-(difluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropanamina en lugar de terc-butilamina, se obtuvo 7-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 7-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (40 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 56: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-(tiofen-2-il)propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1,2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando 2-(tiofen-2-il)propan-2-amina en lugar de ferc-butilamina, se obtuvo 5-yodo-7-(2-(tiofen-2-il)propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina en forma de un sólido de color amarillo. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 5-yodo-7-(2-(tiofen-2-il)propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (70 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 57: síntesis de 4-amino-7-(3,3-difluorociclopentil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 3,3-difluorociclopentanamina en lugar de ferc-butilamina, se obtuvo 7-(3,3-difluorociclopentil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 7-(3,3-difluorociclopentil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (50 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 58: síntesis de 4-amino-7-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en lugar de ferc-butilamina, se obtuvo 7-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 7-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-cloro-5- yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (36 %) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 59: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 1-metilciclopentanamina en lugar de ferc-butilamina, se obtuvo 5-yodo-7-(1-metilciclopentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 5-yodo-7-(1-metilciclopentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (20 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 60: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-fenilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando 2-fenilpropan-2-amina en lugar de ferc-butilamina, se obtuvo 5-yodo-7-(2-fenilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 5-yodo-7-(2-fenilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (41 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 61: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2,3,3-trimetilbutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando 2,3,3-trimetilbutan-2-amina en lugar de ferc-butilamina, se obtuvo 5-yodo-7-(2,3,3-trimetilbutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 5-yodo-7-(2,3,3-trimetilbutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (60 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 62: síntesis de 4-amino-7-(2,3-dimetilbutan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 2,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de ferc-butilamina, se obtuvo 7-(2,3-dimetilbutan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 7-(2,3-dimetilbutan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (50 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 63: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(ferc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Se suspendieron 40 mg del ácido 4-amino-7-(ferc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico obtenido en la etapa 5 del ejemplo de referencia 7 en 2 ml de DMF y a esto se añadieron 33 mg de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, 89 y l de diisopropiletilamina y 78 mg de HATU, seguido de agitación a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. A la mezcla de reacción se añadieron 2 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 mol/l), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 1/0 -> 10/1), obteniendo así 6,5 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 64: síntesis de 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-(metoximetil)-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 63, usando 5-(metoximetil)-1H-pirazol-3-amina en lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, se obtuvo el compuesto del título (24 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 65: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 63, usando el ácido 4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico obtenido en la etapa 3 del ejemplo de referencia 6 en lugar del ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (20 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 66: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del ejemplo de referencia 6, usando la 7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina usada en el ejemplo 50 en lugar de 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el ácido 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 63, usando el ácido 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (29 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 67: síntesis de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del ejemplo de referencia 6, usando la 5-yodo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina usada en el ejemplo 51 en lugar de 7-(terc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina, se obtuvo el ácido 4-amino-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 63, usando el ácido 4-amino-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título (19 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 68: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 a 5 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 1- metilciclobutanamina en lugar de terc-butilamina, se obtuvo el ácido 4-amino-7-(metil ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 63, usando el ácido 4-amino-7-(metil ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-7-(tercbutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, se obtuvo el compuesto del título (15 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 69: síntesis de 4-amino-7-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 a 5 del ejemplo de referencia 7, usando ciclobutanamina en lugar de terc-butilamina, se obtuvo el ácido 4-amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 63, usando el ácido 4-amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, se obtuvo el compuesto del título (8 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 70: síntesis de 4-amino-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7-(terc-pentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 a 5 del ejemplo de referencia 7, usando 2-metilbutan-2- amina en lugar de terc-butilamina, se obtuvo el ácido 4-am¡no-7-(terc-pent¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-carboxíl¡co en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 63, usando el ácido 4-amino-7-(terc-pentil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-carboxíl¡co en lugar del ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, se obtuvo el compuesto del título (16 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 71: síntesis de 4-amino-7-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 a 5 del ejemplo de referencia 7, usando bicido[2.2.1]heptan-2-amina en lugar de ferc-butilamina, se obtuvo el ácido 4-amino-7-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 63, usando el ácido 4-amino-7-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-7-(ferc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, se obtuvo el compuesto del título (8 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 72: síntesis de 4-amino-7-ciclopentil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 a 3 del ejemplo de referencia 6, usando ciclopentanol en lugar de propan-2-ol, se obtuvo el ácido 4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 63, usando el ácido 4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-7-(ferc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, y usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, se obtuvo el compuesto del título (15 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 73: síntesis de 4-amino-7-(ferc-butil)-6-metil-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando la 7-(ferc-butil)-5-yodo-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la etapa 6 del ejemplo de referencia 8 en lugar de 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina para llevar a cabo una reacción, se obtuvo el compuesto del título (6,7 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 74: síntesis de 7-([1,1'-bi(ciclopropan)]-1-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1, 2 y 3 del ejemplo de referencia 7, usando clorhidrato de 1-ciclopropilciclopropanamina en lugar de ferc-butilamina, se obtuvo 7-([1,1'-bi(ciclopropan)]-1-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48, usando 7-([1,1'-bi(ciclopropan)]-1-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en lugar de 7-(ferc-butil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título (59 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo 75: síntesis de 4-amino-6-cloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Etapa 1: síntesis del 4-amino-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo
Se añadieron 12,1 g de trietilamina y 2,25 g de un complejo de dicloruro de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano a una suspensión de 18,85 g de la 5-yodo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida como intermedio en el ejemplo 51 en 180 ml de metanol. La mezcla se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono en una autoclave a 0,5 MPa y a 100 °C durante 1,5 horas. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en 300 ml cloroformo. a lo que se añadieron 20 g de Celite, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. La materia insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, seguido de una concentración. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1 -> 20/1), y el disolvente se eliminó. El sólido obtenido se suspendió y se lavó con acetato de etilo, obteniendo así 11,6 g del compuesto del título.
Etapa 2: síntesis de 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo
Se disolvieron 1,71 g del 4-amino-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 en 17 ml de DMF, y a esto se añadieron 1,39 g de N-clorosuccinimida, seguido de agitación a 50 °C durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 80 ml de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % y 120 ml de agua, y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 3 horas, seguido de agitación a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, obteniendo así 1,13 g del compuesto del título.
Etapa 3: síntesis del ácido 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
Se disolvieron 272 mg del 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 2 en 2,7 ml de THF, y a esto se añadieron 2,7 ml de metanol y 1,45 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio (4 mol/l), seguido de agitación a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. A la solución de reacción se añadieron 20 ml de agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N para acidificar la solución, obteniendo así un precipitado. El disolvente orgánico se eliminó, y el residuo se agitó con enfriamiento con hielo durante 1 hora, seguido de una filtración, obteniendo así 248 mg del compuesto del título.
Etapa 4: síntesis de 4-amino-6-cloro-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Se añadieron 2,5 ml de DMF a 48 mg del ácido 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico obtenido en la etapa 3, y a esto se añadieron adicionalmente 33 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 38 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadieron 106 mg del 5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo sintetizado en el ejemplo de referencia 5, y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. A continuación, a esto se añadieron 0,45 ml de una solución de hexametildisilazida de litio (1 M, THF), seguido de agitación a 0 °C durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadieron 5 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua tres veces y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido de un secado sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, la solución resultante se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 1/0 ^ 8/1), obteniendo así 15 mg del compuesto del título.
Ejemplo 76: síntesis de 4-amino-6-bromo-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Etapa 1: síntesis del 4-amino-6-bromo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo
Se disolvieron 2,3 g del 4-amino-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo 75 en 47 ml de cloroformo, y a esto se añadieron 3,3 g de N-bromosuccinimida, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se repartió entre cloroformo y una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 %. La capa orgánica se lavó con agua y a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró. Se añadieron metanol y agua al residuo para formar una suspensión, y se eliminó el metanol. El residuo se agitó a 0 °C durante 1 hora, y el sólido se recogió por filtración, obteniendo así 2,50 g del compuesto del título.
Etapa 2: síntesis del ácido 4-amino-6-bromo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
De acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del ejemplo 75, usando 1,10 g del 4-amino-6-bromo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (97 %).
Etapa 3: síntesis de 4-amino-6-bromo-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del ejemplo 75, usando 238 mg del ácido 4-amino-6-bromo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico obtenido en la etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (26 %).
Ejemplo 77: síntesis de 4-amino-6-metoxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Etapa 1: síntesis del ácido 4-amino-6-metoxi-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
Se suspendieron 560 mg del 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 2 del ejemplo 75 en 10 ml de THF, y se añadieron 121 mg de 4-dimetilamino piridina y 1,52 g de dicarbonato de di-ferc-butilo a la suspensión con agitación. La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después de enfriarse, la solución de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se añadió sulfato de sodio anhidro, y la mezcla se filtró y se concentró. Al residuo se añadieron 10 ml de metanol, y a esto se añadió 1 ml de metóxido de sodio (solución en metanol de aproximadamente 5 mol/l) con agitación, seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla se concentró, y el residuo se repartió entre cloroformo y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se lavó con agua y a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se añadió sulfato de sodio anhidro, y la mezcla se filtró y se concentró. Al residuo se añadieron 1 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración, el residuo se repartió entre cloroformo y a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua y a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se añadió sulfato de sodio anhidro, y la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 20 ml de metanol y a esto se añadieron 2,3 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora, seguido de una agitación adicional a 80 °C durante 1 hora. Después de enfriarse, A la solución de reacción se añadieron 20 ml de agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N para acidificar la solución, obteniendo así un precipitado. Después de eliminar el disolvente orgánico, el residuo se agitó con enfriamiento con hielo durante 1 hora y se filtró, obteniendo así 417 mg del compuesto del título.
Etapa 2: síntesis de 4-amino-6-metoxi-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del ejemplo 75, usando 30 mg del ácido 4-amino-6-metoxi-7-(1-metilcidopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico obtenido en la etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (36 %).
Ejemplo 78: síntesis de 4-amino-6-cloro-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del ejemplo 75, usando 30 mg del ácido 4-amino-6-cloro-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico que se sintetizó usando la 7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida como intermedio en el ejemplo 50 de acuerdo con los procedimientos de las etapas 1 a 3 del ejemplo 75, se obtuvo el compuesto del título (16 %).
Ejemplo 79: síntesis de 4-amino-6-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Se disolvieron 35 mg de la 4-amino-6-bromo-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida obtenida en el ejemplo 76 en 1 ml de DMF. A esto se añadieron 1,7 mg de yoduro de cobre, 87 j l de 2-metil-3-butin-1-ol, 31 j l de trietilamina y 10 mg de tetrakis trifenilfosfina paladio, y se desgasificó, seguido de agitación a 100 °C durante 2 horas. La solución de reacción se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, seguido de una concentración. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 1/0 ^ 4/1), obteniendo así 14 mg del compuesto del título.
Ejemplo 80: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79, usando 3-etinilpiridina en lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, se obtuvo el compuesto del título (72 %).
Ejemplo 81: síntesis de 4-amino-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79, usando 1 -etinilciclopentan-1 -ol en lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, se obtuvo el compuesto del título (18 %).
Ejemplo 82: síntesis de 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79, usando 4-etinil-1-metil-1H-pirazol en lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, se obtuvo el compuesto del título (43 %).
Ejemplo 83: síntesis de 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79, usando 5-etinil-1-metil-1H-imidazol en lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, se obtuvo el compuesto del título (57 %).
Ejemplo 84: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-(3-morfolin-1-propin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79, usando 4-(2-propin-1-il)morfolina en lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, se obtuvo el compuesto del título (39 %).
Ejemplo 85: síntesis de 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1-propin)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79, usando 1-(2-propin-1-il)ciclobutan-1-ol en lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, se obtuvo el compuesto del título (58 %).
Ejemplo 86: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79, usando 4-etiniltetrahidro-2H-pirano en lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, se obtuvo el compuesto del título (56 %).
Ejemplo 87: síntesis de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)etinil)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79, usando 3-etinil-1 -metil-pirazol en lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, se obtuvo el compuesto del título (28 %).
Ejemplo 88: síntesis de 4-amino-6-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79, usando 1-etinilimidazo[1,2-b]piridazina en lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, se obtuvo el compuesto del título (19 %).
Ejemplo 89: síntesis de 4-amino-6-etoxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Etapa 1: síntesis del ácido 4-amino-6-etoxi-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
Se suspendieron 630 mg del 4-amino-6-bromo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo 76 en 10 ml de THF. A esto se añadieron 119 mg de 4-dimetilamino piridina y 1,27 g de dicarbonato de di-ferc-butilo con agitación, y la solución se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después de enfriarse, la solución de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. A esto se añadió sulfato de sodio anhidro, y la mezcla se filtró y se concentró. Al residuo se añadieron 15 ml de etanol, y también se añadieron 2,28 ml de etóxido de sodio (solución en etanol al 28 %) con agitación, seguido de agitación a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. La solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N, y después se concentró. El residuo se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y a esto se añadió sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, la solución resultante se concentró. Al residuo se añadieron 3 ml de diclorometano y 6 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de la concentración, el residuo se repartió entre cloroformo y a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y a esto se añadió sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración y concentración. El residuo se disolvió en 20 ml de metanol, y a esto se añadieron 3,88 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l), seguido de agitación a 60 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, A la solución de reacción se añadieron 50 ml de agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N para acidificar la solución, obteniendo así un precipitado. El disolvente orgánico se eliminó, y el residuo se agitó con enfriamiento con hielo durante 1 hora, seguido de una filtración, obteniendo así 432 mg del compuesto del título.
Etapa 2: síntesis de 4-amino-6-etoxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
se añadieron 1,2 ml de DMF a 67 mg del ácido 4-amino-6-etoxi-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico obtenido en la etapa 1, y a esto se añadieron adicionalmente 41 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 51 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 143 mg del 5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo sintetizado en el ejemplo de referencia 5 a la solución de reacción, y a esto se añadieron 0,60 ml de una solución de ferc-butóxido de sodio (2 M, THF) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, a la solución de reacción se añadieron 5 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con agua tres veces, y se lavó con a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la solución resultante se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 1/0 ^ 5/1), obteniendo así 33 mg del compuesto del título.
Ejemplo 90: síntesis de (R)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Etapa 1: síntesis de 4-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo
Se suspendieron 351 mg del 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 2 del ejemplo 75 en 6,3 ml de THF, y a esto se añadieron 76 mg de 4-dimetilamino piridina y 818 mg de dicarbonato de di-ferc-butilo con agitación. Después, la solución se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después de enfriarse, la solución de reacción se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 ^ 2/3), obteniendo así 523 mg del compuesto del título.
Etapa 2: síntesis de 4-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo
Se añadieron 86 j l de alcohol (R)-(-)-tetrahidrofurfurílico a una suspensión de 35 mg de hidruro de sodio (60 %) en 1 ml de DMF con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se añadió una solución de 212 mg del 4-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 en 1 ml de DMF, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se repartió entre cloroformo y agua, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. A esto se añadió sulfato de sodio anhidro, y la mezcla se filtró y a continuación se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 ^ 2/3), obteniendo así 141 mg del compuesto del título.
Etapa 3: síntesis del ácido (R)-4-amino-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
Se añadieron 1,5 ml de cloroformo y 2 ml de ácido trifluoroacético a 141 mg del 4-(bis(ferc-butoxi-carbonil)amino)-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo obtenido en la etapa 2, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de la concentración, Al residuo se añadieron 2 ml de metanol y 2 ml de tetrahidrofurano, y a esto se añadieron adicionalmente 1,29 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l), seguido de agitación a 60 °C durante 3 horas. Después de enfriarse, se añadieron 10 ml de agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N a la solución de reacción para acidificar la solución, obteniendo así un precipitado. Después de eliminar el disolvente orgánico, el residuo se agitó con enfriamiento con hielo durante 1 hora, seguido de una filtración, obteniendo así 52 mg del compuesto del título.
Etapa 4: síntesis de (R)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 89, usando 52 mg del ácido (R)-4-amino-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico obtenido en la etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (39 %).
Ejemplo comparativo 1: síntesis de 4-amino-1-ciclopentil-N-(4-fluoro-1H-indazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando 4-fluoro-1H-indazol-3-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (48 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo comparativo 2: síntesis de 4-amino-1-ciclobutil-N-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando bromociclobutano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-ciclobutil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-1-ciclobutil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 4-metiltiazol-2-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (83 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo comparativo 3: síntesis de 4-amino-1-ciclobutil-N-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
De acuerdo con los procedimientos de síntesis de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 1, usando bromociclobutano en lugar de yodociclopentano, se obtuvo el ácido 4-amino-1-ciclobutil-1H-pirazolo[2,3-d]pirimidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color parduzco. De acuerdo con el procedimiento de síntesis del ejemplo 1, usando el ácido 4-amino-1-ciclobutil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico, y usando 4-metil-1H-imidazol-2-amina en lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título (58 %) en forma de un sólido de color parduzco.
Ejemplo comparativo 4: síntesis de 1-(ferc-butil)-3-(p-tolil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
De acuerdo con el procedimiento de síntesis descrito en Tetrahedron Letters, 52 (44), 5761-5763; 2011, se obtuvo el compuesto del título (30 %) en forma de un sólido de color blanco.
Las tablas 1 a 14 muestran las fórmulas y las propiedades físicas de los compuestos obtenidos en los ejemplos y los ejemplos comparativos.
Tabla 1
Tabla 1
Figure imgf000077_0001
Tabla 2
Figure imgf000078_0001
Tabla 3
Figure imgf000079_0001
Tabla 4
Figure imgf000080_0001
Tabla 5
Figure imgf000081_0001
Tabla 6
Figure imgf000082_0001
Tabla 7
Figure imgf000083_0001
Tabla 8
Figure imgf000084_0001
Tabla 9
Figure imgf000085_0001
Tabla 10
Figure imgf000086_0001
Tabla 11
Figure imgf000087_0001
Tabla 12
Figure imgf000088_0001
Tabla 13
Figure imgf000089_0001
Tabla 14
Figure imgf000090_0001
Ejemplo de ensayo 1: Medición de la actividad inhibidora del RET(in vitro)
Con respecto a las condiciones para la medición de la actividad inhibidora in vitro de los compuestos contra la actividad de la cinasa RET, en la página web de AnaSpec se indica que el Srctide (GEEPLYWSFPAk Kk) corresponde al péptido sustrato para la reacción de medición de la actividad de la cinasa RET. Por lo tanto, la secuencia de aminoácidos se modificó y se biotiniló parcialmente para preparar péptidos biotinilados (biotina-EEPLYWSFPAKKK). La proteína RET humana recombinante purificada usada en el ensayo se adquirió en Carna Biosciences, Inc.
Para medir la actividad inhibidora, en primer lugar, los compuestos de la presente invención se diluyeron individualmente con dimetilsulfóxido (DMSO) por etapas. Posteriormente, Se añadieron la proteína RET, el péptido sustrato (concentración final: 250 nM), cloruro de magnesio (concentración final: 10 mM), At P (concentración final: 10 yM) y una solución del compuesto de la presente invención en DMSO (concentración final de DMSO: 2,5 %) a un tampón para la reacción de la cinasa (Tris 13,5 mM, pH de 7,5, ditiotreitol 2 mM, 0,009 % de Tween-20). Cada una de las mezclas se incubó a 25 °C durante 100 minutos para realizar la reacción de la cinasa. Después se añadió EDTA a esto para dar una concentración final de 24 mM, de forma que terminara la reacción. A esto se añadió una solución de detección que contenía anticuerpo PT66 dirigido contra tirosina fosforilada marcado con Eu (PerkinElmer) y Sure-Light APC-SA (PerkinElmer), y cada mezcla se dejó reposar a la temperatura ambiente durante 2 horas o más. Finalmente, se midió la intensidad de la fluorescencia bajo luz de excitación con una longitud de onda de 337 nm con un PHERAstar FS (BMG LABTECH) a las dos longitudes de onda de 620 nm y 665 nm. El nivel de fosforilación se calculó a partir de la relación entre la intensidad de fluorescencia a las dos longitudes de onda, y la concentración de compuesto a la que se inhibió la fosforilación en un 50 % se definió como el valor de la CI50 (nM).
La tabla 15 muestra la CI50 (nM) de la actividad inhibidora del RET (WT) de los compuestos de los ejemplos y de los compuestos 1 a 3 de los ejemplos comparativos.
Se sabe que el vandetanib tiene una elevada actividad inhibidora contra el RET y que muestra un elevado efecto antitumoral (por ejemplo, Carlomagno F. Cancer Res. 15 dic 2002; 62 (24): 7284-90). Se encontró que los compuestos de la presente invención mostraban una actividad inhibidora del RET in vitro a un nivel equivalente o superior al de vandetanib.
Los compuestos 1 a 3 de los ejemplos comparativos, que no tienen un grupo pirazolilo continuo con un grupo amida, tuvieron, respectivamente, una CI50 (nM) de 451, 752 y 486, mostrando una débil actividad inhibidora. Por el contrario, los compuestos de la presente invención tenían una CI50 (nM) aproximadamente 40 veces, o más de 40 veces, la CI50 (nM) de los compuestos 1 a 3 de los ejemplos comparativos, revelando que los compuestos de la presente invención tienen una elevada actividad inhibidora del RET.
Tabla 15
Figure imgf000091_0001
Ejemplo de ensayo 2: Selectividad inhibidora del RETfin vitro) sobre la actividad inhibidora de otra cinasa
1) Medición de la actividad inhibidora del RET
La actividad inhibidora del RET se midió de la misma manera que en el ejemplo de ensayo 1.
2) Medición de la actividad inhibidora de la SRC
Con respecto a las condiciones para la medición de la actividad inhibidora in vitro de los compuestos contra la actividad de la cinasa SRC, la lista de precios de los reactivos consumibles de la serie LabChip de PerkinElmer muestra que el FL-péptido 4 corresponde al péptido sustrato para la reacción de medición de la actividad de la cinasa SRC. Por lo tanto, se usó el FL-péptido 4 como sustrato. La proteína SRC humana recombinante purificada usada en el ensayo se adquirió en Carna Biosciences, Inc.
Para medir la actividad inhibidora, en primer lugar, los compuestos de la presente invención se diluyeron individualmente con dimetilsulfóxido (DMSO) por etapas. Posteriormente, se añadieron la proteína SRC, el FL-péptido 4 (concentración final: 1,5 uM), cloruro de magnesio (concentración final: 10 mM), ATP (concentración final: 15 uM) y una solución del compuesto de la presente invención en DMSO (concentración final de DMSO: 5 %) a un tampón de reacción (HEPES 100 mM, pH de 7,0, ditiotreitol 1 mM, 0,003 % de Brij35, 0,04 % de Tween-20) que contienen un cóctel inhibidor de fosfatasa (PhosSTOP, Roche) y un cóctel inhibidor de proteasa (Mini completo, sin EDTA, Roche) a las concentraciones recomendadas. Cada mezcla se incubó a 30 °C durante 90 minutos para realizar la reacción de la cinasa. A continuación se añadió EDTA diluido con un tampón de separación disponible en PerkinElmer (concentración final: 30 mM) para terminar la reacción de la cinasa. Finalmente, los péptidos sustrato no fosforilados (S) y los péptidos fosforilados (P) se separaron y se detectaron por electroforesis capilar en microcanal usando un LabChip Ez Reader II (PerkinElmer). El nivel de fosforilación se calculó a partir de la altura de los picos de S y P, y la concentración de compuesto a la que se inhibió la fosforilación en un 50 % se definió como el valor de la CI50 (nM).
3) Medición de la actividad inhibidora de la LCK
Con respecto a las condiciones para la medición de la actividad inhibidora in vitro de los compuestos contra la actividad de la cinasa LCK, en la página web de AnaSpec se indica que el Srctide (GEEPLYWSFPAKKk ) corresponde al péptido sustrato para la reacción de medición de la actividad de la cinasa LCK. Por lo tanto, la secuencia de aminoácidos se modificó y se biotiniló parcialmente para preparar péptidos biotinilados (biotina-EEPLYWSFPAKKK). La proteína LCK humana recombinante purificada usada en el ensayo se adquirió en Carna Biosciences, Inc.
Para medir la actividad inhibidora, en primer lugar, los compuestos de la presente invención se diluyeron individualmente con dimetilsulfóxido (DMSO) por etapas. Posteriormente, se añadieron la proteína LCK, los péptidos sustrato (concentración final: 250 nM), cloruro de magnesio (concentración final: 10 mM), ATP (concentración final: 50 uM) y una solución del compuesto de la presente invención en DMSO (concentración final de DMSO: 5 %) a un tampón para la reacción de la cinasa (Tris 13,5 mM, pH de 7,5, ditiotreitol 2 mM, 0,009 % de Tween-20). Cada mezcla se incubó a 25 °C durante 60 minutos para realizar la reacción de la cinasa. Después se añadió EDTA a esto para dar una concentración final de 40 mM, de forma que terminara la reacción. A esto se añadió una solución de detección que contenía anticuerpo PT66 dirigido contra tirosina fosforilada marcado con Eu (PerkinElmer) y SureLight APC-SA (PerkinElmer), y cada mezcla se dejó reposar a la temperatura ambiente durante 2 horas o más. Finalmente, se midió la intensidad de la fluorescencia bajo luz de excitación con una longitud de onda de 337 nm con un PHERAstar FS (BMG LABTECH) a las dos longitudes de onda de 620 nm y 665 nm. El nivel de fosforilación se calculó a partir de la relación entre la intensidad de fluorescencia a las dos longitudes de onda, y la concentración de compuesto a la que se inhibió la fosforilación en un 50 % se definió como el valor de la CI50 (nM).
4) Selectividad inhibidora del RET
A partir de los valores obtenidos en las secciones 1) y 3) anteriores, se calcularon la CI50 (nM) de la actividad inhibidora de la SRC/la CI50 (nM) de la actividad inhibidora del RET, y la CI50 (nM) de la actividad inhibidora de la LCK/la CI50 (nM) de la actividad inhibidora del RET, y se analizó la selectividad inhibidora del RET de los compuestos probados.
Tabla 16
Figure imgf000092_0001
continuación
Figure imgf000093_0001
Como se muestra en la tabla 16, el compuesto 4 de los ejemplos comparativos mostró una selectividad inhibidora aproximadamente 15 veces mayor para el RET sobre la SRC o la LCK.
En comparación, los compuestos de la presente invención mostraron una selectividad inhibidora entre varios cientos de veces y varios miles de veces mayor para el RET sobre la SRC o la LCK, revelando su excelente selectividad inhibidora para el RET. Los resultados también sugieren que los compuestos de la presente invención tienen una baja probabilidad de implicar efectos secundarios causados por la inhibición de cinasas distintas del RET.
Ejemplo de ensayo 3: Evaluación del efecto inhibidor del crecimiento celular en células tumorales portadoras del defecto del gen RET (1)
Se realizó un ensayo de destrucción celular in vitro en células TT (una línea de cáncer de tiroides humano portadora de la mutación activadora del RET (C634W)).
Se inoculó una suspensión de células TT en medio de Ham F12K (Kaighn's) con un 10 % de FBS (producido por Life Technologies Japan) en cada pocillo de una microplaca de fondo plano de 96 pocillos en una cantidad de 5 x 103 (0,15 ml) para cada pocillo, y se cultivó en una estufa de incubación con un 5 % de dióxido de carbono a 37 °C hasta el día siguiente (día 0). Los compuestos de la presente invención se disolvieron individualmente en dimetilsulfóxido para dar una concentración de 10 mM, y se diluyeron adicionalmente con medio RPMI1640 que contenía un 10 % de FBS (producido por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), de modo que los compuestos de la presente invención tuvieran, respectivamente, una concentración final de 40, 12, 4, 1,2, 0,4, 0,12, 0,04 y 0,012 uM. Los compuestos de diferentes concentraciones se añadieron individualmente a los pocillos de la placa de cultivo con las células TT descrita anteriormente en una cantidad de 0,05 ml para cada pocillo (día 1), y se cultivaron en una estufa de incubación con un 5 % de dióxido de carbono a 37 °C durante 7 días. después del cultivo (día 8), se retiraron 0,1 ml del medio de cada pocillo, y a esto se añadieron 0,1 ml de un reactivo CellTiter Glo 2.0 (Promega Corporation), que es un reactivo de detección de la luminiscencia del ATP intracelular, seguido de agitación durante 1 minuto. Después de la agitación, cada cultivo se dejó reposar a la temperatura ambiente durante 15 minutos y se midió la quimioluminiscencia con un luminómetro para usarla como un índice del número de células viables. La tasa de crecimiento desde el día 1 de los compuestos con diferentes concentraciones se calculó a partir de las siguientes ecuaciones, dependiendo del valor de Td¡a 8 y de Cd¡a 1, para determinar la concentración (IG50 (uM)) de los compuestos ensayados capaz de suprimir el crecimiento celular en un 50 %.
1) Tdía 8—Cdía 1
Tasa de crecimiento (%) = (Tdía 8-Cdía 1) / (Cdía 8-Cdía 1) x 100
T: absorbancia del pocillo al cual se añadió el compuesto analizado.
C: absorbancia del pocillo al cual no se añadió el compuesto analizado.
Día 1: día en que se añadió el compuesto analizado.
Día 8: día en que se realizó la evaluación.
2) T día 8<Cdía 1
Tasa de crecimiento (%) = (Tdía 8-Cdía 1) / (Cdía 1) x 100
T: absorbancia del pocilio al cual se añadió el compuesto analizado.
C: absorbancia del pocillo al cual no se añadió el compuesto analizado.
Día 1: día en que se añadió el compuesto analizado.
Día 8: día en que se realizó la evaluación.
La tabla 17 muestra los resultados. Los compuestos de la presente invención mostraron un mayor efecto inhibidor del crecimiento de las células TT que el compuesto 4 de los ejemplos comparativos o que el vandetanib.
Tabla 17
Figure imgf000094_0001
Ejemplo de ensayo 4: Evaluación del efecto inhibidor del crecimiento celular en células tumorales portadoras del defecto del gen RET (2)
Se realizó un ensayo de destrucción celular in vitro en células LC-2/ad (una línea de adenocarcinoma de pulmón humano portadora del gen de fusión CCDC6-RET).
Se inoculó una suspensión de células LC-2/ad en medio RPMI1640 con un 10% de FBS en cada pocillo de una microplaca de fondo plano de 96 pocillos en una cantidad de 5 x 103 para cada pocillo (0,15 ml), y se cultivó en una estufa de incubación con un 5 % de dióxido de carbono a 37 °C hasta el día siguiente (día 0). Los compuestos de la presente invención se disolvieron individualmente en dimetilsulfóxido para dar una concentración de 10 mM, y se diluyeron adicionalmente con medio RPMI1640 que contenía un 10 % de FBS, de modo que los compuestos de la presente invención tuvieran, respectivamente, una concentración final de 40, 12, 4, 1,2, 0,4, 0,12, 0,04 y 0,012 uM. Los compuestos de diferentes concentraciones se añadieron individualmente a cada pocillo de la placa de cultivo con las células LC-2/ad descrita anteriormente en una cantidad de 0,05 ml para cada pocillo (día 1), y se cultivaron en una estufa de incubación con un 5 % de dióxido de carbono a 37 °C durante 7 días. después del cultivo (día 8), se retiraron 0,1 ml del medio de cada pocillo, y a esto se añadieron 0,1 ml de un reactivo CellTiter Glo 2.0 (Promega Corporation), que es un reactivo de detección de la luminiscencia del ATP intracelular, seguido de agitación durante 5 minutos. Después de la agitación, cada cultivo se dejó reposar a la temperatura ambiente durante 15 minutos y se midió la quimioluminiscencia con un luminómetro para usarla como un índice del número de células viables. La tasa de crecimiento desde el día 1 de los compuestos con diferentes concentraciones se calculó a partir de las siguientes ecuaciones, dependiendo del valor de Td¡a sy de Cd¡a 1, para determinar la concentración (IG50 (uM)) de los compuestos ensayados capaz de suprimir el crecimiento celular en un 50 %.
1) Tdía 8—Cdía 1
Tasa de crecimiento (%) = (Tdía s-Cdía 1) / (Cdía s-Cdía 1) x 100
T: absorbancia del pocillo al cual se añadió el compuesto analizado.
C: absorbancia del pocillo al cual no se añadió el compuesto analizado.
Día 1: día en que se añadió el compuesto analizado.
Día 8: día en que se realizó la evaluación.
2) T día 8<Cdía 1
Tasa de crecimiento (%) = (Tdía s-Cdía 1) / (Cdía 1) x 100
T: absorbancia del pocillo al cual se añadió el compuesto analizado.
C: absorbancia del pocillo al cual no se añadió el compuesto analizado.
Día 1: día en que se añadió el compuesto analizado.
Día 8: día en que se realizó la evaluación.
La tabla 18 muestra los resultados. Los compuestos de la presente invención mostraron un mayor efecto inhibidor del crecimiento de las células LC-2/ad que el compuesto 4 de los ejemplos comparativos o que el vandetanib.
Tabla 18
Figure imgf000095_0001
continuación
Figure imgf000096_0001
Ejemplo de ensayo 5: Evaluación del efecto antitumoral en un modelo in vivo con células TT (línea celular de cáncer de tiroides humano portadora de una mutación activadora del RET) implantadas por vía subcutánea
Se implantaron líneas celulares de cáncer tiroides humano (TT) por vía subcutánea en el tórax derecho de ratones macho BALB/cA Jcl-nu/nu de 6 a 7 semanas de edad. Aproximadamente 3 semanas después de la implantación de las células, se midió la longitud (mm) y la anchura (mm) de los tumores encontrados en los cuerpos de los ratones. Después de calcular su volumen tumoral (volumen tumoral: VT), los ratones se dividieron en grupos (n = 5 o 6) para que los grupos tuvieran una media de VT sustancialmente igual. El día en que los ratones fueron divididos en grupos se determinó como "día de agrupación" (día 0 o 1).
Se prepararon soluciones de ensayo que contenían los compuestos de la presente invención a una dosis de 100 mg/kg/día, y se administraron por vía oral a los ratones durante 14 días consecutivos (el primer día de administración es el día 1). A un grupo de control se le administró un disolvente (HPMC al 0,5 %/HCl 0,1 N).
Para determinar el índice de efecto antitumoral, el día 15 se midió el VT de cada grupo administrado con fármacos, y el volumen tumoral el día 15 con respecto al volumen tumoral el día de agrupación (día 0 o 1) (volumen tumoral relativo: VTR) y T/C (%) se calculó a partir de las siguientes ecuaciones para evaluar el efecto antitumoral. Cuando un grupo al que se le administró cualquiera de los compuestos de la presente invención (grupo al que se le administró la solución de ensayo) mostró una VTR media estadísticamente significativamente menor (prueba de Dunnett o prueba de la t de Student, p<0,05) que la media del VTR del grupo de control, se determinó la presencia de un efecto antitumoral. Las figs. 1 y 2 y las tablas 19 y 20 muestran los resultados. En las figuras, el símbolo "*" indica una diferencia estadísticamente significativa.
VT (mm3) = (largo x ancho2)/2
VTR = (VT el día 15) / (VT el día 0 o el día 1)
T/C (%) = (la media del VTR de un grupo al que se le administró la solución de ensayo) / (la media del VTR del grupo de control) x 100
Para determinar el índice de toxicidad, se midió el peso corporal (peso corporal: PC) de los ratones a lo largo del tiempo, y el cambio medio de peso corporal (cambio de peso corporal: CPC (%)) desde el día de agrupación (día 0 o día 1) hasta el día 15 se calculó a partir de la siguiente ecuación (n: el día en que se midió el peso corporal 2 veces por semana, y el día de la medición final es el día 15, en el que se realizó la evaluación final). Las figs. 3 y 4 muestran los resultados.
CPC (%) = [(PC el día n)-(PC el día 0 o el día 1)] / (PC el día 0 o el día 1) x 100
Como es evidente a partir de las figs. 1 y 2 y las tablas 19 y 20, los compuestos de la presente invención mostraron un notable efecto antitumoral en líneas de cáncer de tiroides humano TT portadoras de la mutación activadora del RET que fueron implantadas por vía subcutánea en ratones lampiños. Como se muestra en las figs. 3 y 4, no se observó toxicidad, tal como una pérdida de peso.
Tabla 19
Figure imgf000096_0002
continuación
Figure imgf000097_0002
Tabla 20
Figure imgf000097_0001
Ejemplo de ensayo 6: Evaluación de la estabilidad en el microsoma hepático
Se añadieron individualmente soluciones de los compuestos ensayados en DMSO/acetonitrilo (la concentración final de cada compuesto ensayado era de 1 uM, la concentración final de DMSO era del 0,01 % y la concentración final de acetonitrilo era del 1 %) a una solución de mezcla de microsomas hepáticos (microsomas hepáticos de ratón con una concentración final de 0,25 mg/ml, un tampón de fosfato de potasio con una concentración final de 100 mM y cloruro de magnesio con una concentración final de 3 mM), y cada mezcla se preincubó a 37 °C durante 5 minutos. Se añadió un sistema generador de NADPH (glucosa-6-fosfato con una concentración final de 10 mM, dinucleótido de fosfato de nicotinamida y adenina oxidado con una concentración final de 1 mM y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa con una concentración final de 1 unidad/ml) a una porción de cada solución de mezcla, y se inició la reacción metabólica. Después de incubar a 37 °C durante 30 minutos, a esto se añadió una cantidad doble de etanol para terminar la reacción, obteniendo así muestras posteriores a la reacción. Se añadió una cantidad doble de etanol a cada una de las soluciones de mezcla restantes, y a esto se añadió adicionalmente un sistema generador de NADPH, obteniendo así muestras previas a la reacción. Las muestras previas a la reacción y las muestras posteriores a la reacción se centrifugaron a 2000 x g, y su sobrenadante se filtró a través de un filtro de vidrio. A continuación, cada filtrado se introdujo en la CL-EM/EM, y se detectaron los picos de EM/EM de los compuestos ensayados. A partir de la relación entre el pico EM/EM posterior a la reacción y el pico EM/EM anterior a la reacción de los compuestos ensayados, se calculó el porcentaje de los restantes compuestos ensayados (% restante).
Los resultados muestran que mientras que el compuesto 4 de los ejemplos comparativos tenía un porcentaje restante del 0 % en cualquier caso, los compuestos de la presente invención o las sales de los mismos descritos en los ejemplos tenían un alto porcentaje restante. Esto indica que los compuestos de la presente invención o las sales de los mismos son significativamente más estables en el microsoma hepático de ratón que el compuesto de los ejemplos comparativos.
Ejemplo de ensayo 7: Evaluación de la absorción oral
Los compuestos de la presente invención se suspendieron o se disolvieron en HPMC al 0,5% y ácido clorhídrico 0,1 N, y se administraron por vía oral a ratones BALB/cA. En un punto temporal de 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas después de la administración oral, la sangre de los ratones se recogió desde el fondo de ojo o de la vena facial y se centrifugó para obtener plasma. La concentración de los compuestos en el plasma obtenido se midió por CL-EM/EM, y se evaluó la absorción oral.
Los resultados revelan que la concentración plasmática de los compuestos de la presente invención era suficiente, lo que indica una excelente absorción oral.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo para usar en la prevención o el tratamiento de un tumor maligno:
    Figure imgf000098_0001
    en la que A es pirazolilo sustituido con un número n de R1;
    R1 es
    halógeno,
    ciano,
    alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
    cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
    hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
    un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
    R2 es
    alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
    cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
    alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
    cicloalquenilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
    cicloalquilo con puente C4-C12 sustituido o sin sustituir,
    hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
    un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno,
    halógeno,
    ciano,
    alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
    alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
    alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
    alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir,
    amino sustituido o sin sustituir,
    hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
    un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
    n es un número entero de 0 a 3,
    en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí,
    y en donde, cuando al menos uno de estos grupos está sustituido, el grupo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; hidroxi; ciano; nitro; alquilo C1-C10; haloalquilo C1-C10; hidroxialquilo C1-C10; alcoxi C1-C6 alquilo C1-C10; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C10 sustituido; cicloalquilo C4-C12 con puente; aralquilo C7-C14; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; cicloalcoxi C3-C7; cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C4 sustituido; aralquiloxi C7-C14; alquiltio C1-C6; cicloalquilo C3-C7-alquiltio C1-C4 sustituido; amino; amino monosustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; amino disustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; cicloalquilo C3-C7-alquilamino C1-C4 sustituido; (alquil C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; (aril C6-C14)carbonilo; (alquil C1-C6)carboniloxi lineal o ramificado; (aril C6-C14)carboniloxi; oxo; carboxilo; (alcoxi C1-C6)carbonilo; (aralquil C7-C14)oxicarbonilo; carbamoílo; grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; hidrocarburo aromático C6-C14, oxi al que está unido un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
    2. El compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I),
    A es pirazolilo sustituido con un número n de R1;
    R1 es
    halógeno;
    ciano;
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4;
    cicloalquilo C3-C7;
    fenilo; o
    un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es
    alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
    cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
    cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con alquilo C1-C4;
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno;
    halógeno;
    alquilo C1-C6;
    alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
    cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
    uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
    uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
    alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
    n es un número entero de 1 o 2,
    en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
    3. El compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) o una sal del mismo:
    Figure imgf000100_0001
    en la que R1 es
    halógeno;
    ciano;
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno;
    cicloalquilo C3-C7;
    fenilo; o
    un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es
    alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
    cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o cicloalquilo C4-C12 con puente;
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno;
    halógeno;
    alquilo C1-C4;
    alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
    cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
    uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
    uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
    alcoxi C1-C4; y
    n es un número entero de 1 o 2,
    en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
    4. El compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en la fórmula (II),
    R1 es
    halógeno,
    ciano o
    alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con halógeno;
    R2 es
    alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4;
    cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
    alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo;
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno; o
    alquinilo C2-C4 que está sustituido con
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
    cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
    uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
    uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
    n es un número entero de 1.
    5. El compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es un compuesto representado por la siguiente fórmula (IX) o una sal del mismo:
    Figure imgf000101_0001
    en la que R1 es halógeno o alquilo C1-C4;
    R2 es
    alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C5;
    cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4; o biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno; o
    etinilo o propinilo que está sustituido con
    alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi,
    cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con hidroxi,
    uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, o
    uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con metilo y contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno.
    6. El compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde en la fórmula (IX),
    R1 es bromo o metilo;
    R2 es
    alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con flúor o cicloalquilo C3-C5, o
    cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con metilo; y
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es hidrógeno.
    7. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I') o una sal del mismo:
    Figure imgf000102_0001
    en donde A es pirazolilo sustituido con un número n de R1;
    R1 es
    halógeno,
    ciano,
    alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
    cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir,
    hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
    un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
    R2 es
    alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir,
    cicloalquilo C3-C4 sustituido o sin sustituir,
    alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
    cicloalquenilo C3-C4 sustituido o sin sustituir,
    cicloalquilo con puente C4-C12 sustituido o sin sustituir,
    hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
    un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno,
    halógeno,
    ciano,
    alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
    alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
    alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
    alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir,
    amino sustituido o sin sustituir,
    hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, o
    un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 sustituido o sin sustituir que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
    n es un número entero de 0 a 3,
    en donde cuando n es 2 o 3, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí,
    y en donde, cuando al menos uno de estos grupos está sustituido, el grupo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; hidroxi; ciano; nitro; alquilo C1-C10; haloalquilo C1 C10; hidroxialquilo C1-C10; alcoxi C1-C6 alquilo C1-C10; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C10 sustituido; cicloalquilo C4-C12 con puente; aralquilo C7-C14; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; cicloalcoxi C3-C7; cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C4 sustituido; aralquiloxi C7-C14; alquiltio C1-C6; cicloalquilo C3-C7-alquiltio C1-C4 sustituido; amino; amino monosustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; amino disustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; cicloalquilo C3-C7-alquilamino C1-C4 sustituido; (alquil C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; (aril C6-C14)carbonilo; (alquil C1-C6)carboniloxi lineal o ramificado; (aril C6-C14)carboniloxi; oxo; carboxilo; (alcoxi C1-C6)carbonilo; (aralquil C7-C14)oxicarbonilo; carbamoílo; grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; grupo heterocíclico monocíclico o policíclico insaturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; hidrocarburo aromático C6-C14, oxi al que está unido un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado C3-C10 que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
    8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en donde, en la fórmula (I'),
    A es pirazolilo sustituido con un número n de R1;
    R1 es
    halógeno;
    ciano;
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4;
    cicloalquilo C3-C7;
    fenilo; o
    un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es
    alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
    cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
    cicloalquilo C4-C12 con puente que puede estar sustituido con alquilo C1-C4;
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno;
    halógeno;
    alquilo C1-C6;
    alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
    cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
    uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
    uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
    alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
    n es un número entero de 1 o 2,
    en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
    9. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, representado por la siguiente fórmula (II'):
    Figure imgf000104_0001
    en la que R1 es
    halógeno;
    ciano;
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno;
    cicloalquilo C3-C7;
    fenilo; o
    un grupo heterocíclico insaturado monocíclico C3-C6 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R2 es
    alquilo C1-C6 lineal o alquilo C3-C8 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, fenilo, alcoxi C1-C4, o uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
    cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5; alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
    cicloalquilo C4-C12 con puente;
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno;
    halógeno;
    alquilo C1-C4;
    alquinilo C2-C4 que puede estar sustituido con
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
    cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
    uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
    uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos o policíclicos C3-C10 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C6 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
    alcoxi C1-C4; y
    n es un número entero de 1 o 2,
    en donde cuando n es 2, los R1 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
    10. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en donde en la fórmula (II'),
    R1 es
    halógeno,
    ciano o
    alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con halógeno;
    R2 es
    alquilo C1-C4 lineal que está sustituido con cicloalquilo C3-C7; alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7, uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que contienen un átomo de azufre o alcoxi C1-C4;
    cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5;
    alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con halógeno; o
    cicloalquilo C4-C12 con puente seleccionado entre biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo y biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo;
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno; o
    alquinilo C2-C4 que está sustituido con
    alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi,
    cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi,
    uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
    uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
    n es un número entero de 1.
    11. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, representado por la siguiente fórmula (IX'):
    Figure imgf000105_0001
    en en la que R1 es halógeno o alquilo C1-C4;
    R2 es
    alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C5;
    cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con alquilo C1-C4; o biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; y
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es
    hidrógeno; o
    etinilo o propinilo que está sustituido con
    alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi,
    cicloalquilo C3-C5 que puede estar sustituido con hidroxi,
    uno o más grupos heterocíclicos saturados monocíclicos C3-C6 que contienen de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, o
    uno o más grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos C3-C6 que pueden estar sustituidos con metilo y contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno.
    12. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 11, en donde en la fórmula (IX'),
    R1 es bromo o metilo;
    R2 es
    alquilo C3-C6 ramificado que puede estar sustituido con flúor o cicloalquilo C3-C5, o cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con metilo; y
    X es
    N o
    CR3, en donde R3 es hidrógeno.
    13. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, que es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en:
    (34) 4-amino-1-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
    (48) 4-amino-7-(ferc-butil)-N-(5-metiMH-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida; (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida; y sales de estos compuestos.
    14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13.
    15. Un compuesto o una sal del mismo como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, para usar en el tratamiento del cáncer.
    16. Un compuesto o una sal del mismo como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13 para usar como agente antitumoral.
ES16844411T 2015-09-08 2016-09-07 Compuesto de pirimidina condensada o sal del mismo Active ES2877537T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015177073 2015-09-08
PCT/JP2016/076354 WO2017043550A1 (ja) 2015-09-08 2016-09-07 縮合ピリミジン化合物又はその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2877537T3 true ES2877537T3 (es) 2021-11-17

Family

ID=58239818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16844411T Active ES2877537T3 (es) 2015-09-08 2016-09-07 Compuesto de pirimidina condensada o sal del mismo

Country Status (21)

Country Link
US (4) US10233189B2 (es)
EP (1) EP3260454B1 (es)
JP (1) JP6113379B1 (es)
KR (1) KR102058366B1 (es)
CN (1) CN108026101B (es)
AU (1) AU2016319525C1 (es)
CA (1) CA2996682C (es)
ES (1) ES2877537T3 (es)
HK (1) HK1254983A1 (es)
IL (1) IL257306B (es)
MA (1) MA41559A (es)
MX (1) MX2018002889A (es)
MY (1) MY192184A (es)
NZ (1) NZ739893A (es)
PH (1) PH12017502407A1 (es)
PL (1) PL3260454T3 (es)
RU (1) RU2729636C2 (es)
SG (1) SG11201800135WA (es)
TW (1) TWI675840B (es)
WO (1) WO2017043550A1 (es)
ZA (1) ZA201800218B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122019024201B1 (pt) 2010-05-20 2021-08-03 Array Biopharma Inc Composto macrocíclico como inibidores de trk quinase, seu uso, e composição farmacêutica
AU2016291676B2 (en) 2015-07-16 2020-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
IL261107B2 (en) 2016-02-23 2023-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd A novel compressed pyrimidine compound or a salt thereof
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2019039439A1 (ja) 2017-08-21 2019-02-28 大鵬薬品工業株式会社 Ｄｃｔｎ１タンパク質とｒｅｔタンパク質との融合タンパク質
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
CN111630054B (zh) * 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
US11603374B2 (en) 2018-01-18 2023-03-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
KR20200140302A (ko) 2018-04-05 2020-12-15 메르크 파텐트 게엠베하 타입 ii irak 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023239422A2 (en) 2021-10-22 2023-12-14 University Of Houston System Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US6143749A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
EP1687309A1 (en) 2003-11-17 2006-08-09 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
SI1696920T1 (sl) * 2003-12-19 2015-02-27 Plexxikon Inc. Spojine in postopki za razvoj modulatorjev ret
CA2575808A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
CA2631664C (en) * 2005-12-08 2012-05-08 Abbott Laboratories 9-membered heterobicyclic compounds as inhibitors of protein kinases
ES2562215T3 (es) * 2007-03-28 2016-03-03 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
WO2011018894A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
GB201201566D0 (en) * 2012-01-30 2012-03-14 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
US20160010068A1 (en) 2013-02-22 2016-01-14 Boris C. Bastian Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
ES2646019T3 (es) * 2013-05-14 2017-12-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
CN105452257B (zh) 2013-08-12 2017-09-05 大鹏药品工业株式会社 新型稠合嘧啶化合物或其盐
WO2015078417A1 (zh) 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
JP2015205555A (ja) 2014-04-18 2015-11-19 日立オートモティブシステムズ株式会社 組込制御システム
CA2997051C (en) 2015-09-01 2020-03-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
IL261107B2 (en) 2016-02-23 2023-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd A novel compressed pyrimidine compound or a salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3260454A4 (en) 2018-02-21
US20190092776A1 (en) 2019-03-28
AU2016319525A1 (en) 2018-01-25
CN108026101A (zh) 2018-05-11
CA2996682A1 (en) 2017-03-16
PL3260454T3 (pl) 2021-11-22
RU2018112252A3 (es) 2019-10-09
PH12017502407B1 (en) 2018-06-25
IL257306A (en) 2018-03-29
PH12017502407A1 (en) 2018-06-25
SG11201800135WA (en) 2018-02-27
MA41559A (fr) 2017-12-26
JP6113379B1 (ja) 2017-04-12
MX2018002889A (es) 2018-06-18
US11236096B2 (en) 2022-02-01
CA2996682C (en) 2021-01-12
WO2017043550A1 (ja) 2017-03-16
EP3260454A1 (en) 2017-12-27
IL257306B (en) 2021-07-29
US20200270260A1 (en) 2020-08-27
AU2016319525C1 (en) 2019-07-25
TW201716412A (zh) 2017-05-16
BR112018000698A2 (pt) 2018-09-18
RU2729636C2 (ru) 2020-08-11
RU2018112252A (ru) 2019-10-09
TWI675840B (zh) 2019-11-01
HK1254983A1 (zh) 2019-08-02
NZ739893A (en) 2019-07-26
KR102058366B1 (ko) 2019-12-23
US20180009817A1 (en) 2018-01-11
EP3260454B1 (en) 2021-06-09
CN108026101B (zh) 2020-06-26
US10233189B2 (en) 2019-03-19
JPWO2017043550A1 (ja) 2017-09-07
AU2016319525B2 (en) 2019-01-31
MY192184A (en) 2022-08-05
US20200270261A1 (en) 2020-08-27
US11014930B2 (en) 2021-05-25
US10787457B2 (en) 2020-09-29
ZA201800218B (en) 2019-06-26
KR20180042368A (ko) 2018-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2877537T3 (es) Compuesto de pirimidina condensada o sal del mismo
ES2775751T3 (es) Nuevo compuesto de pirimidina condensada o sal del mismo
JP6035423B2 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
JP6093485B2 (ja) 免疫疾患の予防及び／又は治療剤
BR112018000698B1 (pt) Inibidores de ret, seus usos, composições farmacêuticas e agente antitumor