BR112018000698B1 - Inibidores de ret, seus usos, composições farmacêuticas e agente antitumor - Google Patents

Abstract

O propósito da presente invenção é fornecer um novo inibidor de RET e um agente profilático ou terapêutico para doenças que podem ser prevenidas ou tratadas com o auxílio de uma atividade de inibição de RET (por exemplo, tumores malignos) cada um dos quais contém, como um ingrediente ativo, um composto que não é até agora conhecido ter uma atividade de inibição de RET ou um sal do composto. Um inibidor de RET contendo, como um ingrediente ativo, um composto representado pela fórmula (I) [em que A, R1 a R3, X e n são como definido na descrição] ou um sal do mesmo.

Description

Campo Técnico Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados

[001] O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Japonesa No. 2015-177073 depositado em 8 de setembro de 2015, que é incorporado por referência em sua íntegra. A presente invenção refere-se a um novo composto de pirimidina fundido tendo atividade inibitória de RET ou um sal do mesmo, e a uma composição farmacêutica contendo o composto ou sal.

Técnica Antecedente

[002] Várias proteína cinases estão presentes in vivo e são co nhecidas estar envolvidas em uma ampla faixa de regulações funcionais. RET é uma tirosina cinase receptora identificada como um dos proto-oncogenes. RET liga-se ao fator neurotrófico derivado de cepa de célula glial (GDNF) e receptor GDNF para formar um complexo, que possibilita RET realizar funções fisiológicas por meio de sinalização de fosforilação intracelular (Literatura de Não Patente 1). Um estudo reporta que em tecidos normais, RET contribui para o desenvolvimento dos rins e neurogênese durante a vida fetal (Literatura de Não Patente 2). Alguns estudos indicam que em cânceres, tais como câncer de pulmão, câncer de tireoide, câncer de mama, câncer de pâncreas, e câncer de próstata, a translocação, mutação, ou superexpressão do gene RET realça sua ativação para desse modo contribuir para o crescimento celular, formação de tumor, ou infiltração de tecido (Literatura de Não Patente 3, 4, 5, 6, 7, e 8). Além disso, RET é conhecida ser um fator prognóstico adverso de câncer, como indicado em alguns relatos de que a translocação de RET e seu nível de ativação realçado estão também inversamente correlacionados com o prognóstico em câncer (Literatura de Não Patente 9, 10, 11, e 12).

[003] Portanto, um inibidor capaz de inibir a atividade de RET é acreditado ser útil como um agente terapêutico para doenças associadas com vias de sinalização de RET anormalmente realçadas.

[004] Acredita-se, por exemplo, que em cânceres envolvendo ge nes de RET translocados, mutados, e superexpressos, a administração de um medicamento capaz de especificamente inibir RET seletivamente e intensivamente suprimirá a proliferação de células de câncer e contribuirá para o tratamento, prolongamento da vida, e melhora na qualidade de vida de pacientes de câncer.

[005] Como um exemplo de tais compostos tendo atividade inibi tória de RET, PP1 é conhecido (Literatura de Não Patente 13). PP1 é conhecido exibir alta atividade inibitória contra não apenas RET porém também SRC (Literatura de Não Patente 14), c-Kit, Bcr-Abl (Literatura de Não Patente 15 e 16), e outros. Por exemplo, como efeitos colaterais, a inibição de SRC pode levar à formação óssea anormalmente realçada, e à inibição de LCK pode suprimir células T (Literatura de Não Patente 17 and 18). Visto que inibidores de multicinase inibem não apenas RET, porém também várias vias de sinalização, inibição de crescimento celular e outras funções, os inibidores suscitam preo-cupações sobre possíveis vários efeitos colaterais, que podem requerer a redução de dose ou intervalos de fármaco, desse modo levando à atividade inibitória insuficiente de RET. Do ponto de vista de redução de efeito colateral, existe uma demanda de um inibidor de RET tendo atividade inibitória elevada contra RET, ao mesmo tempo em exibindo baixa atividade inibitória contra outras cinases.

Lista de Citação Literatura de Patente

[006] Literatura de Patente 1: Patente US No. 5665721

[007] Literatura de Patente 2: WO 96/40686A1

[008] Literatura de Não Patente

[009] Literatura de Não Patente 1: Lois M. Mulligan, Nature Rev., 14(3): pp. 173-186, (2014)

[0010] Literatura de Não Patente 2: Carlos F. Ibanez, Cold Spring Harb Perspect Biol., 5(2): pp. 1-10, (2013)Literatura de Não Patente 3: Takashi Kohno, Nature Med., 18(3): pp. 375-377, (2012)

[0011] Literatura de Não Patente 4: Massimo Santoro, Eur J Endo crinol., 155: pp. 645-653, (2006)

[0012] Literatura de Não Patente 5: Marjan Zarif Yeganeh, Asian Pac J Cancer Prev., 16(6): pp. 2107-2117, (2015)

[0013] Literatura de Não Patente 6: Albana Gattelli, EMBO Mol Med., 5: pp. 1335-1350, (2013)

[0014] Literatura de Não Patente 7: Yoshinori Ito, Surgery, 138: pp. 788-794, (2005)

[0015] Literatura de Não Patente 8: Dawn M. Dawson, J Natl Can cer Inst., 90(7): pp. 519-523, (1998)

[0016] Literatura de Não Patente 9: Weijing Cai, Cancer, 119: pp. 1486-1494, (2013)

[0017] Literatura de Não Patente 10: Rossella Elisei, J Clin Endo crinol Metab., 93(3): pp. 682-687, (2008)

[0018] Literatura de Não Patente 11: Albana Gattelli, EMBO Mol Med., 5: pp. 1335-1350, (2013)

[0019] Literatura de Não Patente 12: Q Zeng, J. Int. Med. Res., 36: pp. 656-664, (2008)

[0020] Literatura de Não Patente 13: Francesca Carlomagno, Can cer Res., 62(4): pp. 1077-1082, (2002)

[0021] Literatura de Não Patente 14: Johannes Waltenberger, Circ Res., 85(1): pp. 12-22, (1999)

[0022] Literatura de Não Patente 15: Louise Tatton, J Biol Chem., 278(7): pp. 4847-4853, (2003)

[0023] Literatura de Não Patente 16: Markus Warmuth, Blood. 101(2): pp. 664-672, (2003)

[0024] Literatura de Não Patente 17: Carolyn Lowe, Proc Natl Acad Sci USA, 90(10): pp. 4485-4489, (1993)

[0025] Literatura de Não Patente 18: Thierry Molina, Nature, 357(6374): pp. 161-164, (1992)

Sumário da Invenção Problema Técnico

[0026] Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo inibi dor de RET comprendendo, como um ingrediente ativo, um composto ou um sal do mesmo que não foi conhecido por sua atividade inibitória de RET, e também por fornecer um agente para prevenir ou tratar doenças (por exemplo, tumores malignos) que podem ser prevenidas ou tratadas por atividade inibitória de RET. Outro objetivo da presente invenção é fornecer um novo composto ou um sal do mesmo que seletivamente e potencialmente inibe RET.

Solução para o Problema

[0027] Os presentes inventores conduziram extensa pesquisa para alcançar os objetivos acima mencionados, e consequentemente descobriram que os grupos de compostos representados pelas fórmulas (I) e (I’) abaixo mostraram excelente atividade inibitória contra RET e seletividade de cinase, e foram úteis como uma preparação farmacêutica para tratar doenças relacionadas com RET, tal como tumores malignos. Desse modo, a presente invenção foi completada.

[0028] Especificamente, a presente invenção fornece um compos to representado pela fórmula (I) abaixo ou um sal do mesmo:

[0029] em que A é pirazolila substituída por número n de R1;

[0030] R1 é

[0031] halogênio,

[0032] ciano,

[0033] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[0034] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[0035] C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não subs tituído, ou

[0036] um grupo C3-C10 heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0037] R2 é

[0038] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[0039] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[0040] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída,

[0041] C3-C7 cicloalquenila substituída ou não substituída,

[0042] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída,

[0043] C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não subs tituído, ou

[0044] um grupo C3-C10 heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0045] X é

[0046] N ou

[0047] CR3, em que R3 é

[0048] hidrogênio,

[0049] halogênio,

[0050] ciano,

[0051] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[0052] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída,

[0053] C2-C6 alquinila substituída ou não substituída,

[0054] C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído,

[0055] amino substituído ou não substituído,

[0056] C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não subs tituído, ou

[0057] um grupo C3-C10 heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[0058] n é um número inteiro de 0 a 3,

[0059] em que quando n é 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou diferen te um do outro.

[0060] A presente invenção também fornece um composto repre sentado pela fórmula (I’) abaixo ou um sal do mesmo:

[0061] em que A é pirazolila substituída por número n de R1;

[0062] R1 é

[0063] halogênio,

[0064] ciano,

[0065] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[0066] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[0067] C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não subs tituído, ou

[0068] um grupo C3-C10 heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0069] R2 é

[0070] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[0071] C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída,

[0072] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída,

[0073] C3-C4 cicloalquenila substituída ou não substituída,

[0074] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída,

[0075] C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não subs tituído, ou

[0076] um grupo C3-C10 heterocíclico saturado ou insaturado mo- nocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0077] X é

[0078] N ou

[0079] CR3, em que R3 é

[0080] hidrogênio,

[0081] halogênio,

[0082] ciano,

[0083] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[0084] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída,

[0085] C2-C6 alquinila substituída ou não substituída,

[0086] C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído,

[0087] amino substituído ou não substituído,

[0088] C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não subs tituído, ou

[0089] um grupo C3-C10 heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[0090] n é um número inteiro de 0 a 3,

[0091] em que quando n é 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou diferen te um do outro.

[0092] A presente invenção também fornece um inibidor de RET compreendendo um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.

[0093] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo.

[0094] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo, em que a composição farmacêutica previne ou trata uma doença que pode ser tratada por inibição de RET.

[0095] A presente invenção também fornece um agente antitumor compreendendo um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo.

[0096] A presente invenção também fornece um agente antitumor compreendendo um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo, em que o agente antitumor trata um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[0097] A presente invenção também fornece um composto repre sentado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo para uso em prevenção ou tratamento de um tumor maligno.

[0098] A presente invenção também fornece um composto repre sentado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo para uso em prevenção ou tratamento de um tumor maligno, em que o tumor maligno é um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[0099] A presente invenção também fornece o uso de um compos to representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo para produzir um agente antitumor.

[00100] A presente invenção também fornece o uso de um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo para produzir um agente antitumor, em que o agente antitumor é um agente antitumor para tratar um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[00101] A presente invenção também fornece o uso de um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo para produzir um inibidor de RET.

[00102] A presente invenção também fornece um método para prevenir ou tratar um tumor maligno, compreendendo administrar um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo a um mamífero.

[00103] A presente invenção também fornece um método para prevenir ou tratar um tumor maligno, compreendendo administrar um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo a um mamífero, em que o tumor maligno é um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[00104] A presente invenção também fornece um método de inibir RET compreendendo administrar um composto representado pela fórmula (I) ou (I’) acima ou um sal do mesmo a um mamífero.

[00105] Literaturas de Patente 1 e 2 não sugerem a atividade inibitória de RET ou efeitos antitumor.

[00106] PP1 acima mencionado é conhecido como um composto tendo atividade inibitória de RET. Em PP1, um grupo p-toluíla é ligado a um esqueleto de pirimidina de anel fundido; entretanto, sua estrutura é significantemente diferente da presente invenção pelo fato de que PP1 não tem um grupo pirazolila contínuo com uma ligação de amida, que é a característica do composto da presente inveção. Além disso, como mostrado nos Exemplos Teste fornecidos posteriormente, o composto ou um sal do mesmo da presente invenção tem a característica de uma alta seletividade de RET, que é diferente de PP1.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[00107] A presente invenção pode fornecer um novo inibidor de RET e um agente para prevenir ou tratar doenças (por exemplo, tumores malignos) que podem ser prevenidas ou tratadas por atividade inibitória de RET, usando, como seus ingredientes ativos, compostos representados pelas fórmulas (I) e (I’) ou sais dos mesmos, que não foram conhecidos por sua atividade inibitória de RET. Em particular, um novo composto representado pela Fórmula (I’) ou um sal do mesmo, etc., são preferidos.

[00108] Foi revelado que o composto ou um sal do mesmo da presente invenção tem excelente atividade inibitória seletiva de RET e um efeito inibitório de crescimento de célula de câncer.

[00109] RET é conhecida como um oncogene e conhecida ser ativada pela translocação, mutação, ou superexpressão do gene RET em muitos tipos de câncer (Literaturas de Não Patente 3, 4, 5, 6, 7, e 8). Desse modo, o composto ou um sal do mesmo da presente invenção, ambos os quais têm uma alta atividade inibitória de RET, são úteis como um agente para prevenir e/ou tratar câncer.

[00110] Além disso, o composto ou um sal do mesmo da presente invenção seletivamente e potencialmente inibe RET, em vez de outras cinases, tais como SRC e LCK; portanto, efeitos colaterais podem ser reduzidos, e melhora em segurança pode ser esperada.

[00111] Além disso, o composto ou um sal do mesmo da presente invenção é vantajoso, pelo fato de que tem excelente estabilidade em microssomas hepáticas, excelente exposição no sangue pode ser esperada, e não existe nenhuma preocupação sobre a inibição de Cyp.

Breve Descrição de Desenhos

[00112] Figura 1 ilustra mudanças em volume de tumor relativo durante o teste no Exemplo Teste 5.

[00113] Figura 2 ilustra mudanças em volume de tumor relativo durante o teste no Exemplo Teste 5

[00114] Figura 3 ilustra mudanças em peso corporal durante o teste no Exemplo Teste 5.

[00115] Figura 4 ilustra mudanças em peso corporal durante o teste no Exemplo Teste 5.

Descrição de Modalidades

[00116] Os compostos da presente invenção representados pelas fórmulas (I) e (I’) acima são compostos tendo um esqueleto de pirimi- dina de anel fundido com um grupo pirazolila por meio de uma ligação de amida, e eles não foram conhecidos para sua atividade inibitória RET. Em particular, o composto representado por Fórmula (I’) acima ou um sal do mesmo, etc., são novos compostos que não são descritos em qualquer dos documentos da técnica anterior acima mencionados.

[00117] Na presente invenção, os compostos representados pelas fórmulas (I) e (I’) são também referidos simplesmente como "Composto (I)” e "Composto (I’),” respectivamente.

[00118] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, exemplos do "substituinte” incluem halogênio, hidróxi, ciano, nitro, alquila, halogenoalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, ciclo- alquila, cicloalquil-alquila, cicloalquila em ponte, aralquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halogenoalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquil-alcóxi, aralqui- lóxi, alquiltio, cicloalquil-alquiltio, amino, mono ou dialquilamino, ciclo- alquil-alquilamino, acila, acilóxi, oxo, carboxila, alcoxicarbonila, aralqui- loxicarbonila, carbamoíla, grupo heterocíclico saturado ou insaturado, hidrocarboneto aromático, heterocíclico óxi saturado, etc. (Estes subs- tituintes são também referidos como "Substituintes B.”) Quando um substituinte listado acima estiver presente, o número do mesmo é tipicamente um, dois ou três.

[00119] No presente relatório descritivo, exemplos do "halogênio" incluem flúor, cloro, bromo, e iodo.

[00120] No presente relatório descritivo, a "alquila" pode ser linear ou ramificada. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, 1-metilpropila, n-pentila, isopentila, n- hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,1,2,2-tetrametiletila, n-heptila, 1,1,2,2- tetrametilpropila, n-octila, n-nonila, n-decila, etc.; e especificamente incluem C1-C10 alquila, C1-C6 alquila, etc.

[00121] No presente relatório descritivo, exemplos do "halogenoal- quila” incluem alquila linear ou ramificada C1-C10 tendo um ou mais (por exemplo, 1 a 10, 1 a 7, ou 1 a 5) átomos de halogênio (halogeno C1-C10 alquila). Exemplos incluem fluorometila, difluorometila, trifluo- rometila, triclorometila, fluoroetila, 1,1,1-trifluoroetila, monofluoro-n- propila, perfluoro-n-propila, perfluoroisopropila, monofluoro-n-butila, monofluoro-n-pentila, monofluoro-n-hexila, etc.; e especificamente incluem halogeno C1-C6 alquila, halogeno C1-C4 alquila, etc.

[00122] No presente relatório descritivo, exemplos da "hidroxialqui- la” incluem alquila linear ou ramificada C1-C10 tendo um ou mais (por exemplo, 1 a 5, 1 a 3, ou 1) grupos hidróxi (hidróxi C1-C10 alquila). Exemplos incluem hidroximetila, hidroxietila (1-hidroxietila ou 2- hidroxietila), hidroxipropila, hidroxibutila, hidroxipentila, hidróxi-hexila, etc.; e especificamente incluem hidróxi C1-C6 alquila, hidróxi C1-C4 alquila, etc.

[00123] No presente relatório descritivo, exemplos da "alcoxialquila” incluem alcoxialquila em que a porção alcóxi é alcóxi C1-C6 linear ou ramificado, e a porção alquila é alquila C1-C10 linear ou ramificada (C1-C6 alcóxi C1-C10 alquila). Exemplos de alcóxi C1-C6 linear ou ramificado incluem aqueles em que a porção alquila é C1-C6 alcóxi entre os exemplos da alquila mencionada acima. Exemplos da alcoxi- alquila incluem metoximetila, etoximetila, n-propoximetila, n- butoximetila, 2-metoxietila, 1-metóxi-n-propila, 3-metóxi-n-propila, 2- etóxi-n-butila, 4-metóxi-n-butila, 5-metóxi-n-pentila, 6-metóxi-n-hexila, etc.; e especificamente incluem C1-C4 alcóxi C1-C6 alquila, C1-C4 alcóxi C1-C4 alquila, etc.

[00124] No presente relatório descritivo, exemplos específicos da "cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, etc.; e especificamente incluem C3-C7 cicloalquila, C3-C5 cicloalquila, C3-C4 cicloalquila, etc. Na presente invenção, a "cicloal- quila” deve ser especificada independentemente de "cicloalquila em ponte” descrita posteriormente. Portanto, na presente invenção, a "ci- cloalquila em ponte” é excluída da "cicloalquila”.

[00125] No presente relatório descritivo, exemplos da "cicloalquil- alquila” incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ci- clo-hexilmetila, ciclo-heptilmetila, etc.; e especificamente incluem C1C10 alquila substituída por C3-C7 cicloalquila, C1-C6 alquila substituída por C3-C5 cicloalquila, etc.

[00126] No presente relatório descritivo, a "cicloalquila em ponte” refere-se a hidrocarboneto cíclico em ponte em que o anel carbocíclico constituindo o hidrocarboneto cíclico em ponte tem uma estrutura saturada. No presente relatório descritivo, exemplos da "cicloalquila em ponte” incluem biciclo [1.1.0]butil (biciclo [1.1.0]butan-1-ila ou bici- clo [1.1.0]butan-2-ila), biciclo [1.1.1]pentil (biciclo [1.1.1]pentan-1-ila ou biciclo [1.1.1]pentan-2-ila), biciclo [3.1.0]hexil (biciclo [3.1.0]hexan-1-ila, biciclo [3.1.0]hexan-2-ila, biciclo [3.1.0]hexan-3-ila, ou bici- clo [3.1.0]hexan-6-ila), biciclo [2.2.1]heptil (biciclo [2.2.1]heptan-1-ila, bi- ciclo [2.2.1]heptan-2-ila, ou biciclo [2.2.1]heptan-7-ila), bici- clo [3.1.1]heptil (biciclo [3.1.1]heptan-1-ila, biciclo [3.1.1]heptan-2-ila, bi- ciclo [3.1.1]heptan-3-ila, ou biciclo [3.1.1]heptan-6-ila), adamantila (adamantan-1-ila ou adamantan-2-ila), etc.; e especificamente incluem cicloalquila C4-C12 em ponte, etc.

[00127] No presente relatório descritivo, exemplos da "aralquila” incluem benzila, fenetila, naftilmetila, fluorenilmetila, etc.; e especificamente incluem C7-C14 aralquila, etc.

[00128] No presente relatório descritivo, a "alquenila” pode ser linear ou ramificada, e refere-se a hidrocarboneto alifático insaturado tendo pelo menos uma (por exemplo, 1 ou 2, ou 1) ligação dupla. Exemplos incluem vinila, allila, 1-propenila, 2-metil-2-propenila, isopropenila, 1-, 2- ou 3-butenila, 2-, 3-, ou 4-pentenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2- butenila, 5-hexenila, 1-ciclopentenila, 1-ciclo-hexenila, 3-metil-3- butenila, etc.; e especificamente incluem C2-C6 alquenila, C2-C4 al- quenila, etc.

[00129] No presente relatório descritivo, a "cicloalquenila” refere-se a hidrocarboneto alicíclico insaturado tendo pelo menos uma (por exemplo, 1 ou 2, ou 1) ligação dupla. Exemplos incluem ciclopropenila (por exemplo, 2-ciclopropen-1-ila), ciclobutenila (por exemplo, 2- ciclobuten-1-ila), ciclopentenila (por exemplo, 2-ciclopenten-1-ila e 3- ciclopenten-1-ila), ciclopentadienila (por exemplo, 2,4-ciclopentadien-1- ila), ciclo-hexenila (por exemplo, 3-ciclo-hexen-1-ila), ciclo-heptenila (por exemplo, 3-ciclo-hepten-1-ila), etc.; e especificamente incluem C3-C7 cicloalquenila, C3-C5 cicloalquenila, C3-C4 cicloalquenila, etc.

[00130] No presente relatório descritivo, a "alquinila” pode ser linear, ramificada, ou cíclica, e refere-se a hidrocarboneto insaturado tendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem etinila, 1- ou 2-propinila, 1-, 2- ou 3-butinila, 1-metil-2-propinila, etc.; e especificamente incluem C2-C6 alquinila, C2-C4 alquinila, etc.

[00131] No presente relatório descritivo, o "alcóxi” pode ser linear ou ramificado. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, hexilóxi, etc.; e es-pecificamente incluem C1-C6 alcóxi, C1-C4 alcóxi, etc.

[00132] No presente relatório descritivo, o "halogenoalcóxi” refere- se a alcóxi C1-C6 linear ou ramificado tendo um ou mais (por exemplo, 1 a 10, 1 a 7, ou 1 a 5) átomos de halogênio (halogeno C1-C6 alcóxi). Exemplos incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, triclo- rometóxi, fluoroetóxi, 1,1,1-trifluoroetóxi, monofluoro-n-propóxi, perfluo- ro-n-propóxi, perfluoro-isopropóxi, etc.; e especificamente incluem ha- logeno C1-C6 alcóxi, halogeno C1-C4 alcóxi, etc.

[00133] No presente relatório descritivo, exemplos específicos do "cicloalcóxi” incluem ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, ciclo- hexilóxi, ciclo-heptilóxi, etc.; e especificamente incluem C3-C7 ciclo- alcóxi.

[00134] No presente relatório descritivo, exemplos do "cicloalquil- alcóxi” incluem ciclopropilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi, ciclo-hexilmetóxi, ciclo-heptilmetóxi, etc.; e especificamente incluem C1-C4 alcóxi substituído por C3-C7 cicloalquila, etc.

[00135] No presente relatório descritivo, exemplos do "aralquilóxi” incluem benzilóxi, fenetilóxi, naftilmetilóxi, fluorenilmetilóxi, etc.; e especificamente incluem C7-C14 aralquilóxi, etc.

[00136] No presente relatório descritivo, o "alquiltio” pode ser linear ou ramificado. Exemplos incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, hexiltio, etc.; e especificamente incluem C1-C6 alquiltio, C1-C4 alquiltio, etc.

[00137] No presente relatório descritivo, exemplos do "cicloalquil- alquiltio” incluem ciclopropilmetiltio, ciclobutilmetiltio, ciclopentilmetiltio, ciclo-hexilmetiltio, ciclo-heptilmetiltio, etc.; e especificamente incluem C1-C4 alquiltio substituído por C3-C7 cicloalquila, etc.

[00138] No presente relatório descritivo, exemplos do "monoalqui- lamino” incluem metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentila- mino, hexilamino, etc.; e especificamente incluem amino mono- substituído com C1-C6 alquila linear ou ramificada.

[00139] No presente relatório descritivo, exemplos do "dialquilami- no” incluem dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, di-isopropilamino, di(n-butil)amino, di-isobutilamino, di(terc-butil)amino, di(n-pentil)amino, di-isopentilamino, di-hexilamino, etc.; e especificamente incluem amino di-substituído com C1-C6 alquila linear ou ramificada.

[00140] No presente relatório descritivo, exemplos do "cicloalquil- alquilamino” incluem ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclo- pentilmetilamino, ciclo-hexilmetilamino, ciclo-heptilmetilamino, etc.; e especificamente incluem C1-C4 alquilamino substituído por C3-C7 ci- cloalquila, etc.

[00141] No presente relatório descritivo, a "acila” refere-se à alquil- carbonila ou arilcarbonila.

[00142] No presente relatório descritivo, exemplos da "alquilcarboni- la” incluem metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcar- bonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila, terc-butilcarbonila, n- pentilcarbonila, isopentilcarbonila, hexilcarbonila, etc.; e especificamente incluem (C1-C6 alquil)carbonila linear ou ramificada, etc.

[00143] No presente relatório descritivo, exemplos da "arilcarbonila” incluem fenilcarbonila, naftilcarbonila, fluorenilcarbonila, antrilcarbonila, bifenililcarbonila, tetra-hidronaftilcarbonila, cromanilcarbonila, 2,3-di- hidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonila, indanilcarbonila, fenantrilcarbonila, etc.; e especificamente incluem (C6-C14 aril)carbonila, etc.

[00144] No presente relatório descritivo, o "acilóxi” refere-se a alqui- lcarbonilóxi ou arilcarbonilóxi.

[00145] No presente relatório descritivo, exemplos do "alquilcarboni- lóxi” incluem metilcarbonilóxi, etilcarbonilóxi, n-propilcarbonilóxi, iso- propilcarbonilóxi, n-butilcarbonilóxi, isobutilcarbonilóxi, terc- butilcarbonilóxi, n-pentilcarbonilóxi, isopentilcarbonilóxi, hexilcarboniló- xi, etc.; e especificamente incluem (C1-C6 alquil)carbonilóxi linear ou ramificada, etc.

[00146] No presente relatório descritivo, exemplos do "arilcarboniló- xi” incluem fenilcarbonilóxi, naftilcarbonilóxi, fluorenilcarbonilóxi, antril- carbonilóxi, bifenililcarbonilóxi, tetra-hidronaftilcarbonilóxi, cromanilcar- bonilóxi, 2,3-di-hidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonilóxi, indanilcarbonilóxi, fenantrilcarbonilóxi, etc.; e especificamente incluem (C6-C14 aril)carbonilóxi, etc.

[00147] No presente relatório descritivo, a "alcoxicarbonila” pode ser linear ou ramificada. Exemplos incluem metoxicarbonila, etoxicarboni- la, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicar- bonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, isopentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, etc.; e especificamente incluem (C1-C6 alcó- xi)carbonila, etc.

[00148] No presente relatório descritivo, exemplos da "aralquiloxi- carbonila” incluem benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila, naftilmetiloxi- carbonila, fluorenilmetiloxicarbonila, etc.; e especificamente incluem (C7-C14 aralquil)oxicarbonila, etc.

[00149] No presente relatório descritivo, o "grupo heterocíclico saturado” refere-se a um grupo heterocíclico saturado monocíclico ou poli- cíclico tendo um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos específicos incluem morfolino, 1-pirrolidinila, pipe- ridino, piperazinila, 4-metil-1-piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, tiazolidinila, oxazolidinila, 7- azabiciclo [2.2.1]hept-2-ila, 2,6-dioxabiciclo [3.2.1]oct-7-ila, etc. Na presente invenção, exemplos da grupo heterocíclico saturado incluem um "grupo heterocíclico saturado C3-C10 monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de ni- trogênio, oxigênio, e enxofre,” um "grupo C3-C6 heterocíclico saturado monocíclico contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre,” e um "grupo heterocíclico saturado C4-C5 monocíclico contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio.”

[00150] No presente relatório descritivo, o "grupo heterocíclico insa- turado” refere-se a um, grupo heterocíclico completamente ou parcialmente insaturado, monocíclico ou policíclico tendo um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos específicos incluem imidazolila, tienila, furanila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, ti- azolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indazolila, triazolopiridila, benzoimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, ben- zotienila, benzofuranila, purinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, di- hidrobenzofuranila, etc. Na presente invenção, exemplos da grupo heterocíclico insaturado incluem um "grupo heterocíclico insaturado C3-C10 monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre,” um "grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo 1 a 3 he- teroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre,” um "grupo C4-C5 heterocíclico insaturado monocíclico contendo 1 ou 2 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre,” um "grupo C4-C5 heterocíclico insatu- rado monocíclico contendo um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre,” um "grupo C4-C5 heterocíclico insa- turado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre,” e um "grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio.”

[00151] No presente relatório descritivo, o "hidrocarboneto aromáti- co” (arila) inclui fenila, tolila, xilila, naftila, antracenila, fenantrila, fluore- nila, tetra-hidronaftila, etc.; e especificamente inclui C6-C14 hidrocar- boneto aromático, etc.

[00152] No presente relatório descritivo, o "heterocíclico óxi saturado” refere-se ao óxi ao qual um anel heterocíclico saturado tendo um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre é ligado. Exemplos específicos incluem morfolinilóxi, 1-pirrolidinilóxi, piperi- dinoóxi, piperazinilóxi, 4-metil-1-piperazinilóxi, tetra-hidrofuranilóxi, te- tra-hidropiranilóxi, tetra-hidrotiofenilóxi, tiazolidinilóxi, e oxazolidinilóxi.

[00153] O termo "Ca-Cb” na descrição em relação ao substituinte no presente relatório descritivo indica que o substituinte tem a- a b- números átomos de carbono. Por exemplo, "C1-C6 alquila” refere-se à alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, e "C6-C14 hidrocarboneto óxi aromático” refere-se ao óxi ao qual C6-C14 hidrocarboneto aromático é ligado. Além disso, o termo "a- a b-membros” indica que o número de átomos (número de membros de anel) que constituem o anel é "a” a "b”. Por exemplo, um "grupo heterocíclico saturado de 4 a 10 membros” refere-se a um grupo heterocíclico saturado com um anel de 4 a 10 membros.

[00154] Nas Fórmulas (I) e (I’), A é pirazolila substituída por número n de R1. Exemplos da pirazolila representada por A incluem pirazol-1- ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, e pirazol-5-ila. Pirazol-3-ila é preferido na presente invenção.

[00155] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "halogênio" representado por R1 incluem aqueles mencionados acima, preferivelmente cloro e bromo, e mais preferivelmente bromo.

[00156] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos da "C1-C6 alquila” na "C1C6 alquila substituída ou não substituída” representada por R1 incluem aqueles mencionados acima, e preferivelmente C1-C4 alquila. Exemplos específicos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, etc.; mais preferivelmente metila e etila; e ainda mais preferivelmente metila.

[00157] Exemplos do "substituinte” na "C1-C6 alquila substituída ou não substituída” representada por R1 incluem aqueles mencionados acima, e preferivelmente halogênio e C1-C4 alcóxi. Exemplos específicos incluem flúor, metóxi, etc.; mais preferivelmente halogênio; e ainda mais preferivelmente flúor.

[00158] Quando a C1-C6 alquila for substituída, o número de substi- tuintes não será particularmente limitado, porém será preferivelmente 1 a 3. Quando o substituinte for halogênio, o número de substituintes será preferivelmente 2 ou 3. Quando o substituinte for C1-C4 alcóxi, o número de substituintes será preferivelmente 1.

[00159] A "C1-C6 alquila substituída ou não substituída” representada por R1 é preferivelmente C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio ou C1-C4 alcóxi. Exemplos específicos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, trifluorometila, difluorometila, metoximetila, etc.; mais preferivelmente C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio; ainda mais preferivelmente C1-C4 alquila que pode ser substituída com halogênio; ainda mais preferivelmente C1-C4 alquila que pode ser substituída com flúor; ainda mais preferivelmente C1-C4 alquila; e ainda mais preferivelmente metila.

[00160] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos da "C3-C7 cicloalquila” na "C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R1 incluem aqueles mencionados acima; preferivelmente ciclopropila, ci- clobutila, e ciclopentila; e mais preferivelmente ciclopropila.

[00161] Exemplos do "substituinte” na "C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R1 incluem aqueles mencionados acima.

[00162] A "C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R1 é preferivelmente C3-C7 cicloalquila. Exemplos específicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, etc.; mais preferi- velmente C3-C5 cicloalquila; e ainda mais preferivelmente ciclopropila.

[00163] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "C6-C14 hidrocarbone- to aromático” no "C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído” representado por R1 incluem aqueles mencionados acima, e preferivelmente fenila.

[00164] Exemplos do "substituinte” no "C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído” representado por R1 incluem aqueles mencionados acima.

[00165] O "C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído” representado por R1 é preferivelmente fenila.

[00166] Nas Fórmulas (I) e (I’), o "grupo heterocíclico saturado ou insaturado C3-C10 monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 heteroá- tomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” no "grupo heterocíclico saturado ou insaturado substituído ou não substituído, C3-C10 monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 he- teroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” representado por R1 é preferivelmente um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; mais preferivelmente um grupo C4-C5 hete- rocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; ainda mais preferivelmente tienila e furanila; ainda mais preferivelmente os seguintes:

[00167] em que * representa uma posição de ligação (a seguir a mesma)

[00168] e ainda mais preferivelmente os seguintes: , *

[00169] Exemplos do "substituinte” no "grupo heterocíclico saturado ou insaturado, C3-C10 monocíclico ou policíclico, substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” representado por R1 incluem aqueles mencionados acima.

[00170] O "grupo heterocíclico saturado ou insaturado, C3-C10 mo- nocíclico ou policíclico, substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” representado por R1 é preferivelmente um grupo he- terocíclico insaturado, C3-C6 monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; mais preferivelmente um grupo hetero- cíclico insaturado, C4-C5 monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; ainda mais preferivelmente tienila ou furanila; ainda mais preferivelmente os seguintes:

[00171] e ainda mais preferivelmente os seguintes:

[00172] [Fórmula 6] * . *

[00173] Nas Fórmulas (I) e (I’), R1 é preferivelmente

[00174] halogênio, ciano, C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00175] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, hidrocar- boneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00176] R1 é mais preferivelmente halogênio; ciano; C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio ou C1-C4 alcóxi; C3-C7 ciclo- alquila; fenila; ou um grupo heterocíclico insaturado, C3-C6 monocícli- co contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.

[00177] R1 é ainda mais preferivelmente halogênio; ciano;

[00178] C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio; C3 C7 cicloalquila; fenila; ou um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.

[00179] R1 é ainda mais preferivelmente halogênio, ciano, ou C1-C4 alquila que pode ser substituída com halogênio.

[00180] R1 é ainda mais preferivelmente halogênio ou C1-C4 alquila.

[00181] R1 é ainda mais preferivelmente metila.

[00182] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos da "C1-C10 alquila” na "C1-C10 alquila substituída ou não substituída” representada por R2 incluem aqueles mencionados acima; preferivelmente C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada; mais preferivelmente C1-C4 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada; ainda mais preferivelmente C1-C4 alquila linear ou C3-C6 alquila ramificada; e ainda mais preferivelmente C3-C6 alquila ramificada.

[00183] A C1-C4 alquila linear é preferivelmente metila, etila, ou n- propila; e mais preferivelmente metila.

[00184] A C3-C8 alquila ramificada é preferivelmente isobutila, iso- propila, sec-butila, terc-butila, terc-pentila, 1,1,2,2,-tetrametilpropila, 1,1,2,2,-tetrametiletila, ou 1,1-dietilmetila; e mais preferivelmente iso- propila ou terc-butila.

[00185] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "substituinte” na "C1C10 alquila substituída ou não substituída” representada por R2 inclu- em aqueles mencionados acima. O substituinte é preferivelmente ha- logênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C6 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insatura- dos C3-C10 monocíclicos ou policíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00186] mais preferivelmente halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e

[00187] ainda mais preferivelmente flúor, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, metóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.

[00188] Exemplos específicos incluem flúor, ciclopropila, ciclopropi- la substituída com metila, ciclobutila, ciclopentila, fenila, metóxi, tienila, etc.; mais preferivelmente flúor, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, metóxi, e os seguintes:

[00189] e ainda mais preferivelmente flúor e ciclopropila.

[00190] Quando a C1-C10 alquila for substituída, o número de substituintes não será particularmente limitado, porém é preferivelmente 1 a 3.

[00191] Quando a C1-C10 alquila for substituída com "halogênio,” o número de substituintes é preferivelmente 1 a 3; quando a C1-C10 alquila for substituída com "C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila,” o número de substituintes é preferivelmente 1; quando a C1-C10 alquila for substituída com "fenila,” o número de substituintes é preferivelmente 1; quando a C1-C10 alquila for substi- tuída com "C1-C6 alcóxi,” o número de substituintes é preferivelmente 1; e quando a C1-C10 alquila for substituída com um "grupo heterocí- clico insaturado C3-C10 monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 he- teroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre,” o número de substituintes é preferivelmente 1.

[00192] A "C1-C10 alquila substituída ou não substituída” representada por R2 é preferivelmente C1-C10 alquila que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1C4 alquila, fenila, C1-C6 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 monocíclicos ou policíclicos contendo 1 a 3 hete- roátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00193] mais preferivelmente C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00194] ainda mais preferivelmentelinear C1-C4 alquila que é substituída com flúor ou C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila; ou

[00195] C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com flú or, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, fenila, ou C1-C4 alcóxi.

[00196] Exemplos específicos incluem os seguintes:

[00197] e similares.

[00198] A "C1-C10 alquila substituída ou não substituída” representada por R2 é mais preferivelmente C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloalquila, ou

[00199] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com ha- logênio, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insatu- rados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi; e

[00200] ainda mais preferivelmente C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloalquila, ou

[00201] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com flú or, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi.

[00202] Exemplos específicos incluem os seguintes:

[00203] e similares.

[00204] A "C1-C10 alquila substituída ou não substituída” representada por R2 é mais preferivelmente C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio ou C3-C5 cicloalquila;

[00205] ainda mais preferivelmenteramificada C3-C6 alquila que pode ser substituída com flúor ou C3-C5 cicloalquila; e

[00206] ainda mais preferivelmente isopropila ou terc-butila que pode ser substituída com flúor ou ciclopropila.

[00207] Exemplos específicos incluem os seguintes:

[00208] e similares.

[00209] Na Fórmula (I), exemplos da "C3-C7 cicloalquila” na "C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R2 incluem aqueles mencionados acima.

[00210] Exemplos específicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, etc.; preferivelmente C3-C5 cicloalquila; mais preferivelmente C3-C4 cicloalquila; e ainda mais preferivelmente ciclo- propila.

[00211] Na Fórmula (I’), exemplos da "C3-C4 cicloalquila” na "C3C4 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R2 incluem aqueles mencionados acima.

[00212] Exemplos específicos incluem ciclopropila, ciclobutila, etc.; e preferivelmente ciclopropila.

[00213] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "substituinte” na "C3C7 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R2 incluem aqueles mencionados acima; e preferivelmente halogênio, C1C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, e C3-C5 cicloalquila.

[00214] Exemplos específicos incluem flúor, metila, etila, fluorometi- la, difluorometila, ciclopropila, etc.; e mais preferivelmente halogênio, C1-C4 alquila, e C3-C5 cicloalquila.

[00215] Exemplos específicos incluem flúor, metila, e ciclopropila; e mais preferivelmente metila.

[00216] Quando a C3-C7 cicloalquila acima ou C3-C4 cicloalquila for substituída, o número de substituintes não será particularmente limitado, porém é preferivelmente 1 ou 2.

[00217] Quando a C3-C7 cicloalquila for substituída com "halogê- nio,” o número de substituintes é preferivelmente 1 ou 2.

[00218] Quando a C3-C7 cicloalquila for substituída com "C1-C4 alquila,” o número de substituintes é preferivelmente 1 ou 2.

[00219] Quando a C3-C7 cicloalquila for substituída com "halogeno C1-C4 alquila,” o número de substituintes é preferivelmente 1.

[00220] Quando a C3-C7 cicloalquila for substituída com "C3-C5 cicloalquila,” o número de substituintes é preferivelmente 1.

[00221] Na Fórmula (I), a "C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R2 é preferivelmente C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila.

[00222] Exemplos específicos incluem os seguintes:

[00223] e similares.

[00224] A "C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída” repre- sentada por R2 é mais preferivelmente C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila; e

[00225] ainda mais preferivelmente C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com flúor, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila.

[00226] Exemplos específicos incluem os seguintes:

[00227] e similares.

[00228] A "C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R2 é mais preferivelmente C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila;

[00229] ainda mais preferivelmente C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com metila;

[00230] ainda mais preferivelmente ciclopropila que pode ser substituída com metila; e

[00231] ainda mais preferivelmente os seguintes:

[00232] Na Fórmula (I’), a "C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R2 é preferivelmente C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila.

[00233] Exemplos específicos incluem os seguintes:

[00234] e similares.

[00235] A "C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R2 é mais preferivelmente C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila; e

[00236] ainda mais preferivelmente C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com flúor, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila.

[00237] Exemplos específicos incluem os seguintes:

[00238] e similares.

[00239] A "C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída” representada por R2 é mais preferivelmente C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila,

[00240] ainda mais preferivelmente C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com metila,

[00241] ainda mais preferivelmente ciclopropila que pode ser substituída com metila, e

[00242] ainda mais preferivelmente os seguintes:

[00243] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos da "C2-C6 alquenila” na "C2-C6 alquenila substituída ou não substituída” representada por R2 incluem aqueles mencionados acima, preferivelmente C2-C4 alquenila, e mais preferivelmente isopropenila.

[00244] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "substituinte” na "C2C6 alquenila substituída ou não substituída” representada por R2 incluem aqueles mencionados acima, preferivelmente halogênio, e mais preferivelmente flúor.

[00245] Quando a C2-C6 alquenila for substituída, o número de substituintes não será particularmente limitado, porém é preferivelmente 1 a 3. Quando o substituinte for halogênio, o número de substituin- tes é preferivelmente 1.

[00246] Nas Fórmulas (I) e (I’), a "C2-C6 alquenila substituída ou não substituída” representada por R2 é preferivelmente C2-C6 alqueni- la que pode ser substituída com halogênio;

[00247] mais preferivelmente C2-C6 alquenila que pode ser substituída com flúor; e

[00248] ainda mais preferivelmente os seguintes:

[00249] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos da "C3-C7 cicloalquenila” e "C3-C4 cicloalquenila” na "C3-C7 cicloalquenila substituída ou não substituída” e "C3-C4 cicloalquenila substituída ou não substituída” representadas por R2 incluem aqueles mencionados acima, preferivelmente C3-C4 cicloalquenila, e mais preferivelmente ciclobutenila.

[00250] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "substituinte” na "C3C7 cicloalquenila substituída ou não substituída” e "C3-C4 cicloalque- nila substituída ou não substituída” representadas por R2 incluem aqueles mencionados acima, preferivelmente halogênio, e mais preferivelmente flúor.

[00251] Quando a C3-C7 cicloalquenila ou C3-C4 cicloalquenila for substituída, o número de substituintes não será particularmente limitado, porém é preferivelmente 1 a 3. Quando o substituinte for halogê- nio, o número de substituintes é preferivelmente 1.

[00252] Na Fórmula (I), a "C3-C7 cicloalquenila substituída ou não substituída” representada por R2 é preferivelmente C3-C7 cicloalqueni- la que pode ser substituída com halogênio, e

[00253] mais preferivelmente C3-C4 cicloalquenila que pode ser substituída com halogênio.

[00254] Na Fórmula (I’), a "C3-C4 cicloalquenila substituída ou não substituída” representada por R2 é preferivelmente C3-C4 cicloalque- nila que pode ser substituída com halogênio.

[00255] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos da "cicloalquila C4-C12 em ponte” na "C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída” representada por R2 incluem aqueles mencionados acima;

[00256] preferivelmente biciclo [1.1.1]pentan-1-ila, biciclo [2.2.1]heptan- 2-ila, adamantan-2-ila, e biciclo [3.1.1]heptan-3-ila;

[00257] mais preferivelmente biciclo [1.1.1]pentan-1-ila, bici- clo [2.2.1]heptan-2-ila, e adamantan-2-ila;

[00258] ainda mais preferivelmente biciclo [1.1.1]pentan-1-ila e bici- clo [2.2.1]heptan-2-ila; e

[00259] ainda mais preferivelmente biciclo [2.2.1]heptan-2-ila.

[00260] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "substituinte” na "C4C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída” representada por R2 incluem aqueles mencionados acima, preferivelmente C1-C4 alquila, e mais preferivelmente metila.

[00261] Quando a cicloalquila C4-C12 em ponte for substituída, o número de substituintes não será particularmente limitado, porém é preferivelmente 1 a 3. Quando o substituinte for C1-C4 alquila, o número de substituintes é preferivelmente 1 a 3, e mais preferivelmente 3.

[00262] Nas Fórmulas (I) e (I’), a "C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída” representada por R2 é preferivelmente C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com C1-C4 alquila; e

[00263] mais preferivelmente C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com metila e é selecionada de biciclo [1.1.1]pentan- 1-ila, biciclo [2.2.1]heptan-2-ila, adamantan-2-ila, e biciclo [3.1.1]heptan- 3-ila.

[00264] Exemplos específicos incluem biciclo [1.1.1]pentan-1-ila, bici- clo [2.2.1]heptan-2-ila, adamantan-2-ila, 2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]heptan-3- ila, etc.

[00265] A "C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída” representada por R2 é mais preferivelmente C4-C12 cicloalquila em ponte;

[00266] ainda mais preferivelmente biciclo [1.1.1]pentan-1-ila ou bi- ciclo [2.2.1]heptan-2-ila; e

[00267] ainda mais preferivelmente biciclo [2.2.1]heptan-2-ila.

[00268] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "C6-C14 hidrocarbone- to aromático” no "C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído” representado por R2 incluem aqueles mencionados acima, e preferivelmente fenila.

[00269] Exemplos do "substituinte” no "C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído” representado por R2 incluem aqueles mencionados acima.

[00270] O "C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído” representado por R2 é preferivelmente fenila.

[00271] Nas Fórmulas (I) e (I’), o "grupo heterocíclico saturado ou insaturado C3-C10 monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 heteroá- tomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” no "grupo heterocíclico saturado ou insaturado C3-C10 mo- nocíclico ou policíclico, substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” representado por R2 é preferivelmente um grupo he- terocíclico insaturado, C3-C6 monocíclico contendo um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre;

[00272] mais preferivelmente um grupo heterocíclico insaturado, C4-C5 monocíclico contendo um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre; e

[00273] ainda mais preferivelmente tienila ou furanila.

[00274] Exemplos do "substituinte” no "grupo heterocíclico saturado ou insaturado C3-C10 monocíclico ou policíclico, substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” representado por R2 incluem aqueles mencionados acima.

[00275] O "grupo heterocíclico saturado ou insaturado, C3-C10 mo- nocíclico ou policíclico, substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” representado por R2 é preferivelmente um grupo he- terocíclico insaturado, C3-C6 monocíclico contendo um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre;

[00276] mais preferivelmente um grupo heterocíclico insaturado, C4-C5 monocíclico contendo um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre; e

[00277] ainda mais preferivelmente tienila ou furanila.

[00278] R2 na Fórmula (I) é preferivelmente,

[00279] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00280] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00281] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[00282] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída.

[00283] R2 é mais preferivelmente C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 ci- cloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mono- cíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00284] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00285] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00286] C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com C1-C4 alquila.

[00287] R2 é ainda mais preferivelmente C1-C6 alquila linear ou C3- C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mono- cíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00288] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00289] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00290] C4-C12 cicloalquila em ponte.

[00291] R2 é ainda mais preferivelmente

[00292] C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloal- quila;

[00293] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com ha- logênio, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insatu- rados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi;

[00294] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00295] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00296] C4-C12 cicloalquila em ponte selecionada de bici- clo [1.1.1]pentan-1-ila e biciclo [2.2.1]heptan-2-ila.

[00297] R2 é ainda mais preferivelmente

[00298] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com ha- logênio ou C3-C5 cicloalquila;

[00299] C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 al quila, ou

[00300] biciclo [2.2.1]heptan-2-ila.

[00301] R2 é ainda mais preferivelmente isopropila ou terc-butila que pode ser substituída com flúor ou ciclopropila, ou

[00302] ciclopropila que pode ser substituída com metila.

[00303] Além disso, R2 na Fórmula (I’) é preferivelmente

[00304] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00305] C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00306] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[00307] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substi tuída.

[00308] R2 é mais preferivelmente C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 ci- cloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mono- cíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00309] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00310] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00311] C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com C1-C4 alquila.

[00312] R2 é ainda mais preferivelmente C1-C6 alquila linear ou C3 C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mono- cíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00313] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00314] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00315] C4-C12 cicloalquila em ponte.

[00316] R2 é ainda mais preferivelmente C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloalquila;

[00317] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com ha- logênio, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insatu- rados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi;

[00318] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00319] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00320] C4-C12 cicloalquila em ponte selecionada de bici- clo [1.1.1]pentan-1-ila e biciclo [2.2.1]heptan-2-ila.

[00321] R2 é ainda mais preferivelmente C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio ou C3-C5 cicloalquila;

[00322] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 al quila; ou

[00323] biciclo [2.2.1]heptan-2-ila.

[00324] R2 é ainda mais preferivelmente isopropila ou terc-butila que pode ser substituída com flúor ou ciclopropila, ou ciclopropila que pode ser substituída com metila.

[00325] Nas Fórmulas (I) e (I’), X é N ou CR3, e preferivelmente CR3.

[00326] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "halogênio" representado por R3 incluem aqueles mencionados acima, e preferivelmente bromo e cloro.

[00327] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos da "C1-C6 alquila” na "C1C6 alquila substituída ou não substituída” representada por R3 incluem aqueles mencionados acima, preferivelmente C1-C4 alquila, e mais preferivelmente metila.

[00328] Exemplos do "substituinte” na "C1-C6 alquila substituída ou não substituída” representada por R3 incluem aqueles mencionados acima.

[00329] A "C1-C6 alquila substituída ou não substituída” representada por R3 é preferivelmente C1-C6 alquila, mais preferivelmente C1C4 alquila, e ainda mais preferivelmentemetila.

[00330] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos da "C2-C6 alquenila” na "C2-C6 alquenila substituída ou não substituída” representada por R3 incluem aqueles mencionados acima, e preferivelmente vinila e iso- propenila.

[00331] Exemplos do "substituinte” na "C2-C6 alquenila substituída ou não substituída” representada por R3 incluem aqueles mencionados acima.

[00332] Nas Fórmulas (I) e (I’), a "C2-C6 alquenila substituída ou não substituída” representada por R3 é preferivelmente vinila ou iso- propenila.

[00333] Exemplos da "C2-C6 alquinila” na "C2-C6 alquinila substituída ou não substituída” representada por R3 incluem aqueles mencionados acima, preferivelmente C2-C4 alquinila, e mais preferivelmente etinila ou propinila.

[00334] O número de ligações triplas na "C2-C6 alquinila” é preferivelmente 1, e a ligação tripla é preferivelmente posicionada entre um átomo de carbono ligado a um esqueleto de 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina e um átomo de carbono adjacente ao átomo de cabono.

[00335] Exemplos do "substituinte” na "C2-C6 alquinila substituída ou não substituída” representada por R3 incluem aqueles mencionados acima; e

[00336] preferivelmente

[00337] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00338] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00339] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C10 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00340] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que pode ser substituído com C1-C6 alquila e contém 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00341] Exemplos específicos incluem hidroxi-isopropila, hidroxici- clopentila, hidroxiciclobutila, morfolino, tetra-hidropiranila, pirazolila que pode ser substituída com metila, imidazo [1,2-b]piridazinila,

[00342] imidazolila que pode ser substituída com metila, e piridinila.

[00343] O "substituinte” é mais preferivelmente

[00344] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00345] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00346] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos hete- rocíclicos insaturados C3-C10 monocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00347] O "substituinte” é ainda mais preferivelmente

[00348] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00349] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00350] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00351] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00352] O "substituinte” é ainda mais preferivelmente C1-C4 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio, ou um ou mais grupos hete- rocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos que podem ser substituídos com metila e contêm 1 a 3 átomos de nitrogênio.

[00353] O "substituinte” é ainda mais preferivelmente isopropila que pode ser substituído com hidróxi, C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C4-C5 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio, ou

[00354] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com metila e contêm 1 a 3 átomos de nitrogênio.

[00355] A "C2-C6 alquinila substituída ou não substituída” representada por R3 é preferivelmente C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 ciclo- alquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos hete- rocíclicos saturados C3-C10 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroáto- mos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00356] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00357] Exemplos específicos incluem os seguintes:

[00358] A "C2-C6 alquinila substituída ou não substituída” representada por R3 é mais preferivelmente C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00359] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00360] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00361] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00362] A "C2-C6 alquinila substituída ou não substituída” representada por R3 é ainda mais preferivelmente C2-C4 alquinila que é substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00363] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00364] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00365] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00366] A "C2-C6 alquinila substituída ou não substituída” representada por R3 é ainda mais preferivelmente etinila ou propinila que é substituída com

[00367] C1-C4 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00368] C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00369] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio, ou

[00370] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com metila e contêm 1 a 3 átomos de nitrogênio.

[00371] A "C2-C6 alquinila substituída ou não substituída” representada por R3 é ainda mais preferivelmente etinila ou propinila que é substituída com

[00372] isopropila que pode ser substituída com hidróxi,

[00373] C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00374] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C4-C5 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio, ou

[00375] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com metila e contêm 1 a 3 átomos de nitrogênio.

[00376] Exemplos do "C1-C6 alcóxi” no "C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído” representado por R3 incluem aqueles mencionados acima, preferivelmente C1-C4 alcóxi, e mais preferivelmente metóxi.

[00377] Exemplos do "substituinte” no "C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído” representado por R3 incluem aqueles mencionados acima;

[00378] preferivelmente um ou mais grupos heterocíclicos satura- dos C3-C10 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00379] mais preferivelmente um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio.

[00380] O "C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído” representado por R3 é C1-C4 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C10 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00381] C1-C4 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio;

[00382] mais preferivelmente C1-C4 alcóxi; e

[00383] ainda mais preferivelmente metóxi.

[00384] Nas Fórmulas (I) e (I’), exemplos do "substituinte” no "amino substituído ou não substituído” representado por R3 incluem aqueles mencionados acima.

[00385] Nas Fórmulas (I) e (I’), o "C6-C14 hidrocarboneto aromático” no "C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído” representado por R3 incluem aqueles mencionados acima, e preferivelmente fenila.

[00386] Exemplos do "substituinte” no "C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído” representado por R3 incluem aqueles mencionados acima.

[00387] Nas Fórmulas (I) e (I’), o "C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído” representado por R3 é preferivelmente fenila.

[00388] Nas Fórmulas (I) e (I’), o "grupo heterocíclico saturado ou insaturado C3-C10 monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 heteroá- tomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” no "grupo heterocíclico saturado ou insaturado C3-C10 mo- nocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” representado por R3 é preferivelmente um grupo he- terocíclico insaturado, C3-C6 monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e mais preferivelmente tienila ou fura- nila.

[00389] Exemplos do "substituinte” no "grupo heterocíclico saturado ou insaturado C3-C10 monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” representado por R3 incluem aqueles mencionados acima.

[00390] O "grupo heterocíclico saturado ou insaturado C3-C10 mo- nocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre” representado por R3 é preferivelmente um grupo he- terocíclico insaturado, C3-C6 monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e mais preferivelmente tienila ou fura- nila.

[00391] R3 é preferivelmente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído.

[00392] R3 é mais preferivelmente

[00393] hidrogênio;

[00394] halogênio;

[00395] C1-C6 alquila;

[00396] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com

[00397] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00398] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00399] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00400] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou

[00401] C1-C4 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00402] R3 é ainda mais preferivelmente

[00403] hidrogênio;

[00404] halogênio;

[00405] C1-C4 alquila;

[00406] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com

[00407] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00408] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00409] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00410] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou

[00411] C1-C4 alcóxi.

[00412] R3 é ainda mais preferivelmente

[00413] hidrogênio; ou

[00414] C2-C4 alquinila que é substituída com

[00415] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00416] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00417] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00418] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00419] R3 é ainda mais preferivelmente

[00420] hidrogênio; ou

[00421] etinila ou propinila que é substituída com

[00422] C1-C4 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00423] C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00424] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio, ou

[00425] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com metila e contêm 1 a 3 átomos de nitrogênio.

[00426] R3 é ainda mais preferivelmente hidrogênio.

[00427] Nas Fórmulas (I) e (I’), n é um número inteiro de 0 a 3, preferivelmente 0 a 2, mais preferivelmente 1 ou 2, e ainda mais preferivelmente 1.

[00428] Quando n for 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro, e é preferivelmente idêntico.

[00429] Nas Fórmulas (I) e (I’), a posição de ligação entre a estrutura de amida e o grupo pirazolila é preferivelmente como mostrado nas Fórmulas (II) e (II’) abaixo.

[00430] Além disso, quando n for 1, a posição de ligação entre o substituinte R1 e o grupo pirazolila é preferivelmente como mostrado nas Fórmulas (VIII) e (VIII’) abaixo.

[00431] Quando n for 1, a posição de ligação entre o substituinte R1 e o grupo pirazolila é mais preferivelmente como mostrado nas Fórmulas (IX) e (IX’) abaixo:

[00432] [1] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (I) abaixo ou um sal do mesmo:

[00433] em que A é pirazolila substituída por número n de R1;

[00434] R1 é

[00435] halogênio,

[00436] ciano,

[00437] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00438] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00439] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00440] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00441] R2 é

[00442] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00443] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00444] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída,

[00445] C3-C7 cicloalquenila substituída ou não substituída,

[00446] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substi tuída,

[00447] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00448] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00449] X é

[00450] N ou

[00451] CR3, em que R3 é

[00452] hidrogênio,

[00453] halogênio,

[00454] ciano,

[00455] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00456] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída,

[00457] C2-C6 alquinila substituída ou não substituída,

[00458] C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído,

[00459] amino substituído ou não substituído,

[00460] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00461] um grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00462] n é um número inteiro de 0 a 3,

[00463] em que quando n for 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou dife rente um do outro.

[00464] [2] Na Fórmula (I),

[00465] A é preferivelmente pirazolila substituída com número n de R1;

[00466] R1 é preferivelmente

[00467] halogênio,

[00468] ciano,

[00469] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00470] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00471] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não subs- tituído, ou

[00472] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00473] R2 é preferivelmente

[00474] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00475] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00476] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[00477] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída;

[00478] X é preferivelmente

[00479] N ou

[00480] CR3, em que R3 é

[00481] hidrogênio,

[00482] halogênio,

[00483] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00484] C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, ou

[00485] C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído; e

[00486] n é preferivelmente um número inteiro de 1 a 3,

[00487] em que quando n for 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

[00488] [3] Na Fórmula (I),

[00489] A é mais preferivelmente pirazolila substituída com número n de R1;

[00490] R1 é mais preferivelmente

[00491] halogênio;

[00492] ciano;

[00493] C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio ou C1-C4 alcóxi;

[00494] C3-C7 cicloalquila;

[00495] fenila; ou

[00496] um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00497] R2 é mais preferivelmente

[00498] C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00499] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00500] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00501] C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com C1-C4 alquila;

[00502] X é mais preferivelmente

[00503] N ou

[00504] CR3, em que R3 é

[00505] hidrogênio;

[00506] halogênio;

[00507] C1-C6 alquila;

[00508] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00509] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00510] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00511] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou

[00512] C1-C4 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00513] n é mais preferivelmente 1 ou 2,

[00514] em que quando n for 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

[00515] Em outra modalidade da presente inveção, um composto de Fórmula (I) em que pirazolila é ligado a uma estrutura de amida na posição 3 é preferido. Além disso, uma modalidade preferida do composto de Fórmula (I) em que pirazolila é ligada a uma estrutura de amida na posição 3 na presente invenção é

[00516] [4] um composto representado pela fórmula (II) abaixo ou um sal do mesmo:

[00517] em que R1 é

[00518] halogênio,

[00519] ciano,

[00520] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00521] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00522] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00523] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00524] R2 é

[00525] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00526] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00527] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[00528] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substi tuída;

[00529] X é

[00530] N ou

[00531] CR3, em que R3 é

[00532] hidrogênio,

[00533] halogênio,

[00534] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00535] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[00536] C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído; e

[00537] n é um número inteiro de 1 a 3,

[00538] em que quando n for 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou dife rente um do outro.

[00539] Na presente invenção, o composto representado por Fórmula (II) acima é também referido simplesmente como Composto (II).

[00540] [5] Na Fórmula (II),

[00541] R1 é mais preferivelmente

[00542] halogênio;

[00543] ciano;

[00544] C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio ou C1-C4 alcóxi;

[00545] C3-C7 cicloalquila;

[00546] fenila; ou

[00547] um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00548] R2 é mais preferivelmente C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 ci- cloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mono- cíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00549] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00550] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00551] C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com C1-C4 alquila;

[00552] X é mais preferivelmente

[00553] N ou

[00554] CR3, em que R3 é

[00555] hidrogênio;

[00556] halogênio;

[00557] C1-C6 alquila;

[00558] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00559] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00560] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00561] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou

[00562] C1-C4 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00563] n é mais preferivelmente 1 ou 2,

[00564] em que quando n for 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

[00565] [6] Na Fórmula (II),

[00566] R1 é mais preferivelmente

[00567] halogênio;

[00568] ciano;

[00569] C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio;

[00570] C3-C7 cicloalquila;

[00571] fenila; ou

[00572] um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico con tendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00573] R2 é mais preferivelmente

[00574] C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00575] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00576] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00577] C4-C12 cicloalquila em ponte;

[00578] X é mais preferivelmente

[00579] N ou

[00580] CR3, em que R3 é

[00581] hidrogênio;

[00582] halogênio;

[00583] C1-C4 alquila;

[00584] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00585] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00586] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00587] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou

[00588] C1-C4 alcóxi; e

[00589] n é mais preferivelmente 1 ou 2,

[00590] em que quando n for 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

[00591] [7] Na Fórmula (II),

[00592] R1 é mais preferivelmente

[00593] halogênio,

[00594] ciano, ou

[00595] C1-C4 alquila que pode ser substituída com halogênio;

[00596] R2 é mais preferivelmente

[00597] C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloal- quila;

[00598] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com ha- logênio, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insatu- rados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi;

[00599] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00600] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00601] C4-C12 cicloalquila em ponte selecionada de bici- clo [1.1.1]pentan-1-ila e biciclo [2.2.1]heptan-2-ila;

[00602] X é mais preferivelmente

[00603] N ou

[00604] CR3, em que R3 é

[00605] hidrogênio; ou

[00606] C2-C4 alquinila que é substituída com

[00607] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00608] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00609] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00610] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00611] n é mais preferivelmente um número inteiro de 1.

[00612] Preferido em outra modalidade da presente invenção é

[00613] [8] um composto representado pela fórmula (IX) abaixo ou um sal do mesmo:

[00614] em que R1 é

[00615] halogênio;

[00616] ciano;

[00617] C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio;

[00618] C3-C7 cicloalquila;

[00619] fenila; ou

[00620] um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico con tendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00621] R2 é

[00622] C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substi-tuída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00623] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00624] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00625] C4-C12 cicloalquila em ponte;

[00626] X é

[00627] N ou

[00628] CR3, em que R3 é

[00629] hidrogênio;

[00630] halogênio;

[00631] C1-C4 alquila;

[00632] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com

[00633] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00634] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00635] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00636] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou

[00637] C1-C4 alcóxi.

[00638] Na presente invenção, o composto representado por Fórmula (IX) acima é também referido simplesmente como Composto (IX).

[00639] [9] Na Fórmula (IX),

[00640] R1 é mais preferivelmente

[00641] halogênio,

[00642] ciano, ou

[00643] C1-C4 alquila que pode ser substituída com halogênio;

[00644] R2 é mais preferivelmente

[00645] C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloal- quila;

[00646] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com ha- logênio, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insatu- rados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi;

[00647] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00648] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00649] C4-C12 cicloalquila em ponte selecionada de bici- clo [1.1.1]pentan-1-ila e biciclo [2.2.1]heptan-2-ila; e

[00650] X é mais preferivelmente

[00651] N ou

[00652] CR3, em que R3 é

[00653] hidrogênio; ou

[00654] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com

[00655] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00656] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00657] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00658] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00659] [10] Na Fórmula (IX),

[00660] R1 é mais preferivelmente

[00661] bromo,

[00662] ciano, ou

[00663] C1-C4 alquila que pode ser substituída com flúor;

[00664] R2 é mais preferivelmente

[00665] C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloal- quila;

[00666] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com flúor, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi;

[00667] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com flúor, C1 C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00668] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com flúor; ou

[00669] C4-C12 cicloalquila em ponte selecionada de bici- clo [1.1.1]pentan-1-ila e biciclo [2.2.1]heptan-2-ila; e

[00670] X é mais preferivelmente

[00671] N ou

[00672] CR3, em que R3 é

[00673] hidrogênio; ou

[00674] C2-C4 alquinila que é substituída com

[00675] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00676] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00677] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00678] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00679] Além disso, em outra modalidade da presente inveção, [11] na Fórmula (IX), R1 é mais preferivelmente halogênio ou C1-C4 alquila;

[00680] R2 é mais preferivelmente C3-C6 alquila ramificada que po de ser substituída com halogênio ou C3-C5 cicloalquila, C3-C5 cicloal- quila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, ou bici- clo [2.2.1]heptan-2-ila; e

[00681] X é mais preferivelmente

[00682] N ou

[00683] CR3, em que R3 é

[00684] hidrogênio; ou

[00685] etinila ou propinila que é substituída com C1-C4 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio, ou

[00686] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mo- nocíclicos que podem ser substituídos com metila e contêm 1 a 3 átomos de nitrogênio.

[00687] [12] Na Fórmula (IX),

[00688] R1 é mais preferivelmente bromo ou metila;

[00689] R2 é mais preferivelmente

[00690] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com flúor ou C3-C5 cicloalquila, ou

[00691] C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com metila; e

[00692] X é mais preferivelmente

[00693] N ou

[00694] CR3, em que R3 é hidrogênio.

[00695] [13] Na Fórmula (IX),

[00696] R1 é mais preferivelmente metila;

[00697] R2 é mais preferivelmente isopropila ou terc-butila que pode ser substituída com flúor ou ciclopropila, ou

[00698] ciclopropila que pode ser substituída com metila; e

[00699] X é mais preferivelmente

[00700] N ou

[00701] CR3, em que R3 é hidrogênio.

[00702] Além disso, [14] nas Fórmulas (I), (II), e (IX) da presente inveção, quando X for N,

[00703] R1 é preferivelmente

[00704] halogênio,

[00705] ciano,

[00706] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00707] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00708] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00709] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00710] R2 é preferivelmente

[00711] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00712] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00713] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[00714] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substi tuída.

[00715] Além disso, [15] nas Fórmulas (I), (II), e (IX) da presente inveção, quando X for CR3 (R3 é como definido acima),

[00716] R1 é preferivelmente

[00717] halogênio,

[00718] C1-C6 alquila substituída ou não substituída, ou

[00719] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00720] R2 é preferivelmente

[00721] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00722] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, ou

[00723] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substi tuída.

[00724] Exemplos específicos do composto da presente invenção incluem, porém não são limitados a, compostos produzidos nos Exemplos descritos posteriormente.

[00725] Exemplos preferidos específicos de Composto (I) são como segue:

[00726] [16]

[00727] (1) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 1);

[00728] (2) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 2);

[00729] (3) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(furan-3-il)-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 3);

[00730] (4) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 4);

[00731] (5) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 5);

[00732] (6) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-ciclopentil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 6);

[00733] (7) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 7);

[00734] (8) 4-amino-1-ciclopentil-N-(3-propil-1H-pirazol-5-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 8);

[00735] (9) 4-amino-1-ciclopentil-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 9);

[00736] (10) 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 10);

[00737] (11) 4-amino-1-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 11);

[00738] (12) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((1- metilciclopropil)metil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 12);

[00739] (13) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 13);

[00740] (14) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(3,3,3- trifluoropropil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 14);

[00741] (15) 4-amino-1-(sec-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 15);

[00742] (16) 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 16);

[00743] (17) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(ciclobutilmetil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 17);

[00744] (18) 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 18);

[00745] (19) 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 19);

[00746] (20) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1- (ciclopentilmetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 20);

[00747] (21) 4-amino-1-isopropil-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 21);

[00748] (22) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-isopropil-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 22);

[00749] (23) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((1R,2R)-2- metilciclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 23);

[00750] (24) 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 24);

[00751] (25) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(4,4-dimetilciclo- hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 25);

[00752] (26) 4-amino-1-(3,3-dimetilciclobutil)-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 26);

[00753] (27) 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 27);

[00754] (28) 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-bromo-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 28);

[00755] (29) 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 29);

[00756] (30) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((2S,3R)-2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (composto de exemplo 30);

[00757] (31) 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 31);

[00758] (32) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-ciclo-hexil-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 32);

[00759] (33) 4-amino-1-ciclo-hexil-N-(5-(difluorometil)-1H-pirazol-3- il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 33);

[00760] (34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 34);

[00761] (35) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(terc-butil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 35);

[00762] (36) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3- il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 36);

[00763] (37) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 37);

[00764] (38) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-ciano-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 38);

[00765] (39) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 39);

[00766] (40) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 40);

[00767] (41) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 41);

[00768] (42) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-ciclobutil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 42);

[00769] (43) 4-amino-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 43);

[00770] (44) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(4,4- difluorociclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 44);

[00771] (45) 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 45);

[00772] (46) 4-amino-7-(1-fluoropropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 46);

[00773] (47) 4-amino-7-(4,4-dimetilciclo-hexil)-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 47);

[00774] (48) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 48);

[00775] (49) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 49);

[00776] (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 50);

[00777] (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 51);

[00778] (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 52);

[00779] (53) 4-amino-7-(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 53);

[00780] (54) 4-amino-7-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 54);

[00781] (55) 4-amino-7-(1-(difluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 55);

[00782] (56) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-(tiofen-2- il)propan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 56);

[00783] (57) 4-amino-7-(3,3-difluorociclopentil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 57);

[00784] (58) 4-amino-7-(biciclo [1.1.1]pentan-1-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 58);

[00785] (59) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopentil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 59);

[00786] (60) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-fenilpropan-2- il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 60);

[00787] (61) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2,3,3- trimetilbutan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 61);

[00788] (62) 4-amino-7-(2,3-dimetilbutan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 62);

[00789] (63) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(terc-butil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 63);

[00790] (64) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-(metoximetil)-1H-pirazol-3- il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 64);

[00791] (65) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-isopropil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 65);

[00792] (66) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 66);

[00793] (67) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 67);

[00794] (68) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclobutil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 68);

[00795] (69) 4-amino-7-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 69);

[00796] (70) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(terc-pentil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 70);

[00797] (71) 4-amino-7-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 71);

[00798] (72) 4-amino-7-ciclopentil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 72);

[00799] (73) 4-amino-7-(terc-butil)-6-metil-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 73);

[00800] (74) 7-( [1,1’-bi(ciclopropan)]-1-il)-4-amino-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 74);

[00801] (75) 4-amino-6-cloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 75);

[00802] (76) 4-amino-6-bromo-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 76);

[00803] (77) 4-amino-6-metóxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 77);

[00804] (78) 4-amino-6-cloro-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 78);

[00805] (79) 4-amino-6-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 79);

[00806] (80) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 80);

[00807] (81) 4-amino-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 81);

[00808] (82) 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 82);

[00809] (83) 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 83);

[00810] (84) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-(3-morfolino-1-propin-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina- 5-carboxamida (composto de exemplo 84);

[00811] (85) 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1-propina)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 85);

[00812] (86) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)etinil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 86);

[00813] (87) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-((1-metil-1H- pirazol-3-il)etinil)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 87);

[00814] (88) 4-amino-6-(imidazo [1,2-b]piridazin-3-iletinil)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 88);

[00815] (89) 4-amino-6-etóxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 89); e

[00816] (90) (R)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-((tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 90).

[00817] Exemplos mais preferidos de Composto (I) são como se gue:

[00818] [17]

[00819] (27) 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 27);

[00820] (34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 34);

[00821] (45) 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 45);

[00822] (48) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 48);

[00823] (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 50);

[00824] (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 51);

[00825] (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 52);

[00826] (65) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-isopropil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 65);

[00827] (68) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclobutil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 68);

[00828] (71) 4-amino-7-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 71);

[00829] (72) 4-amino-7-ciclopentil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 72);

[00830] (79) 4-amino-6-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 79);

[00831] (80) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 80);

[00832] (81) 4-amino-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 81);

[00833] (82) 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 82);

[00834] (83) 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 83);

[00835] (84) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-(3-morfolino-1-propin-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina- 5-carboxamida (composto de exemplo 84); e

[00836] (85) 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1-propina)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 85).

[00837] Exemplos ainda mais preferidos de Composto (I) são como segue:

[00838] [18]

[00839] (34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 34);

[00840] (48) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 48);

[00841] (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 50);

[00842] (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 51); e

[00843] (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 52).

[00844] Além disso, a presente invenção fornece um inibidor de RET compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18] como um ingrediente ativo.

[00845] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18].

[00846] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18], em que a composição farma- cêutica previne ou trata uma doença que pode ser tratada por inibição de RET.

[00847] Além disso, a presente invenção fornece um agente antitumor compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18].

[00848] Além disso, a presente invenção fornece um agente antitumor compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18], em que o agente antitumor trata um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[00849] Além disso, a presente invenção fornece o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18] para uso em prevenção ou tratamento de um tumor maligno.

[00850] Além disso, a presente invenção fornece o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18] para uso em prevenção ou tratamento de um tumor maligno, em que o tumor maligno é um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[00851] Além disso, a presente invenção fornece uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18] para produzir um agente antitumor.

[00852] Além disso, a presente invenção fornece uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18] para produzir um agente antitumor, em que o agente antitumor é um agente antitumor para tratar um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[00853] Além disso, a presente invenção fornece uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18] para produzir um inibidor de RET.

[00854] Além disso, a presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar um tumor maligno, o método compreendendo administrar o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18] a um mamífero.

[00855] Além disso, a presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar um tumor maligno, o método compreendendo administrar o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18] a um mamífero, em que o tumor maligno é um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[00856] Além disso, a presente invenção fornece um método de inibir RET compreendendo administrar o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [18] a um mamífero.

[00857] Além disso, a presente invenção fornece

[00858] [19] um composto representado pela fórmula (I’) abaixo ou um sal do mesmo:

[00859] em que A é pirazolila substituída por número n de R1;

[00860] R1 é

[00861] halogênio,

[00862] ciano,

[00863] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00864] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00865] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00866] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00867] R2 é

[00868] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00869] C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00870] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída,

[00871] C3-C4 cicloalquenila substituída ou não substituída,

[00872] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substi tuída,

[00873] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00874] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00875] X é

[00876] N ou

[00877] CR3, em que R3 é

[00878] hidrogênio,

[00879] halogênio,

[00880] ciano,

[00881] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00882] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída,

[00883] C2-C6 alquinila substituída ou não substituída,

[00884] C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído,

[00885] amino substituído ou não substituído,

[00886] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00887] um grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00888] n é um número inteiro de 0 a 3,

[00889] em que quando n for 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou dife- rente um do outro.

[00890] [20] Na Fórmula (I’),

[00891] A é preferivelmente pirazolila substituída com número n de R1;

[00892] R1 é preferivelmente

[00893] halogênio,

[00894] ciano,

[00895] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00896] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00897] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00898] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00899] R2 é preferivelmente

[00900] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00901] C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00902] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[00903] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substi tuída,

[00904] X é preferivelmente

[00905] N ou

[00906] CR3, em que R3 é

[00907] hidrogênio,

[00908] halogênio,

[00909] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00910] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[00911] C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído; e

[00912] n é preferivelmente um número inteiro de 1 a 3, em que quando n for 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

[00913] [21] Na Fórmula (I’),

[00914] A é pirazolila substituída por número n de R1;

[00915] R1 é mais preferivelmente

[00916] halogênio;

[00917] ciano;

[00918] C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio ou C1-C4 alcóxi;

[00919] C3-C7 cicloalquila;

[00920] fenila; ou

[00921] um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico con tendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00922] R2 é mais preferivelmente

[00923] C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substi-tuída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00924] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00925] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00926] C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com C1-C4 alquila;

[00927] X é mais preferivelmente

[00928] N ou

[00929] CR3, em que R3 é

[00930] hidrogênio;

[00931] halogênio;

[00932] C1-C6 alquila;

[00933] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com

[00934] C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00935] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi,

[00936] um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 mono- cíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00937] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou

[00938] C1-C4 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00939] n é mais preferivelmente 1 ou 2,

[00940] em que quando n for 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

[00941] Em outra modalidade da presente inveção, um composto de Fórmula (I’) em que pirazolila é ligada a uma estrutura de amida na posição 3 é preferido. Além disso, uma modalidade preferida do composto de Fórmula (I’) em que pirazolila é ligada a uma estrutura de amida na posição 3 na presente invenção é

[00942] [22] um composto representado pela fórmula (II’) abaixo ou um sal do mesmo:

[00943] em que R1 é

[00944] halogênio,

[00945] ciano,

[00946] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00947] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00948] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[00949] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00950] R2 é

[00951] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[00952] C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída,

[00953] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[00954] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substi tuída;

[00955] X é

[00956] N ou

[00957] CR3, em que R3 é

[00958] hidrogênio,

[00959] halogênio,

[00960] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[00961] C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, ou

[00962] C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído; e

[00963] n é um número inteiro de 1 a 3, em que quando n for 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

[00964] Na presente invenção, o composto representado por Fórmula (II’) acima é também referido simplesmente como Composto (II’).

[00965] [23] Na Fórmula (II’),

[00966] R1 é mais preferivelmente

[00967] halogênio;

[00968] ciano;

[00969] C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio ou C1-C4 alcóxi;

[00970] C3-C7 cicloalquila;

[00971] fenila; ou

[00972] um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico con tendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00973] R2 é mais preferivelmente

[00974] C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substi-tuída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00975] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00976] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[00977] C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com C1-C4 alquila;

[00978] X é mais preferivelmente

[00979] N ou

[00980] CR3, em que R3 é

[00981] hidrogênio;

[00982] halogênio;

[00983] C1-C6 alquila;

[00984] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[00985] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou

[00986] C1-C4 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[00987] n é mais preferivelmente 1 ou 2,

[00988] em que quando n for 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

[00989] [24] Na Fórmula (II’),

[00990] R1 é mais preferivelmente

[00991] halogênio;

[00992] ciano;

[00993] C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio;

[00994] C3-C7 cicloalquila;

[00995] fenila; ou

[00996] um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico con tendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00997] R2 é mais preferivelmente C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 ci- cloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 mono- cíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[00998] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[00999] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[001000] C4-C12 cicloalquila em ponte; e

[001001] X é mais preferivelmente

[001002] N ou

[001003] CR3, em que R3 é

[001004] hidrogênio;

[001005] halogênio;

[001006] C1-C4 alquila,

[001007] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi;

[001008] C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou

[001009] um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 mo- nocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou

[001010] C1-C4 alcóxi; e

[001011] n é mais preferivelmente 1 ou 2, em que quando n for 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

[001012] [25] Na Fórmula (II’),

[001013] R1 é mais preferivelmente

[001014] halogênio,

[001015] ciano, ou

[001016] C1-C4 alquila que pode ser substituída com halogênio;

[001017] R2 é mais preferivelmente

[001018] C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloalquila;

[001019] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com halo- gênio, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi;

[001020] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[001021] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[001022] C4-C12 cicloalquila em ponte selecionada de bici- clo [1.1.1]pentan-1-ila e biciclo [2.2.1]heptan-2-ila;

[001023] X é mais preferivelmente

[001024] N ou

[001025] CR3, em que R3 é

[001026] hidrogênio; ou

[001027] C2-C4 alquinila que é substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos que podem ser substituídos com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e n é mais preferivelmente um número inteiro de 1.

[001028] Preferido em outra modalidade da presente invenção é

[001029] [26] um composto representado pela fórmula (IX’) abaixo ou um sal do mesmo:

[001030] em que R1 é

[001031] halogênio;

[001032] ciano;

[001033] C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio;

[001034] C3-C7 cicloalquila;

[001035] fenila; ou

[001036] um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[001037] R2 é

[001038] C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substi-tuída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;

[001039] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[001040] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[001041] C4-C12 cicloalquila em ponte; e

[001042] X é

[001043] N ou

[001044] CR3, em que R3 é

[001045] hidrogênio;

[001046] halogênio;

[001047] C1-C4 alquila;

[001048] C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C10 monocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 hetero- átomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou C1-C4 alcóxi.

[001049] Na presente invenção, o composto representado por Fórmula (IX’) acima é também referido simplesmente como Composto (IX’).

[001050] [27] Na Fórmula (IX’),

[001051] R1 é mais preferivelmente

[001052] halogênio,

[001053] ciano, ou

[001054] C1-C4 alquila que pode ser substituída com halogênio;

[001055] R2 é mais preferivelmente

[001056] C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloal- quila;

[001057] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com ha- logênio, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insatu- rados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi;

[001058] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[001059] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou

[001060] C4-C12 cicloalquila em ponte selecionada de bici- clo [1.1.1]pentan-1-ila e biciclo [2.2.1]heptan-2-ila; e

[001061] X é mais preferivelmente

[001062] N ou

[001063] CR3, em que R3 é

[001064] hidrogênio; ou

[001065] C2-C4 alquinila que é substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos que podem ser substituídos com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[001066] [28] Na Fórmula (IX’),

[001067] R1 é mais preferivelmente

[001068] bromo,

[001069] ciano, ou

[001070] C1-C4 alquila que pode ser substituída com flúor;

[001071] R2 é mais preferivelmente C1-C4 alquila linear que é substi tuída com C3-C7 cicloalquila;

[001072] C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com flú or, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi;

[001073] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com flúor, C1 C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;

[001074] C2-C6 alquenila que pode ser substituída com flúor; ou

[001075] C4-C12 cicloalquila em ponte selecionada de bici- clo [1.1.1]pentan-1-ila e biciclo [2.2.1]heptan-2-ila; e

[001076] X é mais preferivelmente

[001077] N ou

[001078] CR3, em que R3 é

[001079] hidrogênio; ou

[001080] C2-C4 alquinila que é substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferen- tes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos heterocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos que podem ser substituídos com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[001081] Além disso, em outra modalidade da presente inveção, [29] na Fórmula (IX’),

[001082] R1 é mais preferivelmente halogênio ou C1-C4 alquila;

[001083] R2 é mais preferivelmente C3-C6 alquila ramificada que po de ser substituída com halogênio ou C3-C5 cicloalquila, C3-C4 cicloal- quila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, ou

[001084] biciclo [2.2.1]heptan-2-ila; e

[001085] X é mais preferivelmente

[001086] N ou

[001087] CR3, em que R3 é

[001088] hidrogênio; ou

[001089] etinila ou propinila que é substituída com C1-C4 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos heterocíclicos saturados C3-C6 monocíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio, ou um ou mais grupos hete- rocíclicos insaturados C3-C6 monocíclicos que podem ser substituídos com metila e contêm 1 a 3 átomos de nitrogênio.

[001090] [30] Na Fórmula (IX’),

[001091] R1 é mais preferivelmente bromo ou metila;

[001092] R2 é mais preferivelmente C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com flúor ou C3-C5 cicloalquila, ou

[001093] C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com metila; e

[001094] X é mais preferivelmente

[001095] N ou

[001096] CR3, em que R3 é hidrogênio.

[001097] [31] Na Fórmula (IX’),

[001098] R1 é mais preferivelmente metila;

[001099] R2 é mais preferivelmente isopropila ou terc-butila que pode ser substituída com flúor ou ciclopropila, ou

[001100] ciclopropila que pode ser substituída com metila; e

[001101] X é mais preferivelmente

[001102] N ou

[001103] CR3, em que R3 é hidrogênio.

[001104] Além disso, [32] nas Fórmulas (I’), (II’), e (IX’) da presente inveção, quando X for N,

[001105] R1 é preferivelmente

[001106] halogênio,

[001107] ciano,

[001108] C1-C6 alquila substituída ou não substituída,

[001109] C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída,

[001110] hidrocarboneto aromático C6-C14 substituído ou não substituído, ou

[001111] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[001112] R2 é preferivelmente

[001113] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[001114] C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída,

[001115] C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, ou

[001116] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituí da.

[001117] Além disso, nas Fórmulas (I’), (II’), e (IX’) da presente inve- ção, quando X for CR3 (R3 é como definido acima),

[001118] R1 é preferivelmente

[001119] halogênio,

[001120] C1-C6 alquila substituída ou não substituída, ou

[001121] um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico C3-C10 substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e

[001122] R2 é preferivelmente

[001123] C1-C10 alquila substituída ou não substituída,

[001124] C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída, ou

[001125] C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituí da.

[001126] Exemplos específicos do composto da presente invenção incluem, porém não são limitados a, compostos produzidos nos Exemplos descritos posteriormente.

[001127] Exemplos preferidos específicos de Composto (I’) são como segue:

[001128] (11) 4-amino-1-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 11);

[001129] (12) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((1- metilciclopropil)metil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 12);

[001130] (13) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 13);

[001131] (14) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(3,3,3- trifluoropropil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 14);

[001132] (15) 4-amino-1-(sec-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 15);

[001133] (16) 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 16);

[001134] (17) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(ciclobutilmetil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 17);

[001135] (18) 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 18);

[001136] (19) 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 19);

[001137] (20) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1- (ciclopentilmetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 20);

[001138] (21) 4-amino-1-isopropil-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 21);

[001139] (22) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-isopropil-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 22);

[001140] (26) 4-amino-1-(3,3-dimetilciclobutil)-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 26);

[001141] (27) 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 27);

[001142] (28) 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-bromo-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 28);

[001143] (29) 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 29);

[001144] (30) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((2S,3R)-2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (composto de exemplo 30);

[001145] (31) 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 31);

[001146] (34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 34);

[001147] (35) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1-(terc-butil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 35);

[001148] (36) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3- il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 36);

[001149] (37) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 37);

[001150] (38) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-ciano-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 38);

[001151] (39) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 39);

[001152] (40) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 40);

[001153] (41) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 41);

[001154] (42) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-ciclobutil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 42);

[001155] (45) 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 45);

[001156] (46) 4-amino-7-(1-fluoropropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 46);

[001157] (48) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 48);

[001158] (49) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-il)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 49);

[001159] (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 50);

[001160] (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 51);

[001161] (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 52);

[001162] (53) 4-amino-7-(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 53);

[001163] (54) 4-amino-7-(1-(fluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 54);

[001164] (55) 4-amino-7-(1-(difluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 55);

[001165] (56) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-(tiofen-2- il)propan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 56);

[001166] (58) 4-amino-7-(biciclo [1.1.1]pentan-1-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 58);

[001167] (60) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2-fenilpropan-2- il))-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 60);

[001168] (61) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(2,3,3- trimetilbutan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 61);

[001169] (62) 4-amino-7-(2,3-dimetilbutan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 62);

[001170] (63) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(terc-butil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 63);

[001171] (64) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-(metoximetil)-1H-pirazol-3- il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 64);

[001172] (65) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-isopropil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 65);

[001173] (66) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 66);

[001174] (67) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 67);

[001175] (68) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclobutil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 68);

[001176] (69) 4-amino-7-ciclobutil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 69);

[001177] (70) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(terc-pentil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 70);

[001178] (71) 4-amino-7-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 71);

[001179] (73) 4-amino-7-(terc-butil)-6-metil-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 73);

[001180] (74) 7-( [1,1’-bi(ciclopropan)]-1-il)-4-amino-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 74);

[001181] (75) 4-amino-6-cloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 75);

[001182] (76) 4-amino-6-bromo-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 76);

[001183] (77) 4-amino-6-metóxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 77);

[001184] (78) 4-amino-6-cloro-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 78);

[001185] (79) 4-amino-6-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 79);

[001186] (80) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 80);

[001187] (81) 4-amino-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 81);

[001188] (82) 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 82);

[001189] (83) 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 83);

[001190] (84) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-(3-morfolino-1-propin-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina- 5-carboxamida (composto de exemplo 84);

[001191] (85) 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1-propina)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 85);

[001192] (86) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)etinil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 86);

[001193] (87) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-((1-metil-1H- pirazol-3-il)etinil)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 87);

[001194] (88) 4-amino-6-(imidazo [1,2-b]piridazin-3-iletinil)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 88);

[001195] (89) 4-amino-6-etóxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 89); e

[001196] (90) (R)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-((tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 90).

[001197] Exemplos mais preferidos de Composto (I’) são como segue:

[001198] [35]

[001199] (27) 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 27);

[001200] (34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 34);

[001201] (45) 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 45);

[001202] (48) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 48);

[001203] (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 50);

[001204] (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 51);

[001205] (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 52);

[001206] (65) 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-7-isopropil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 65);

[001207] (68) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclobutil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 68);

[001208] (71) 4-amino-7-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 71);

[001209] (79) 4-amino-6-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 79);

[001210] (80) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 80);

[001211] (81) 4-amino-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 81);

[001212] (82) 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 82);

[001213] (83) 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 83);

[001214] (84) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-6-(3-morfolino-1-propin-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina- 5-carboxamida (composto de exemplo 84); e

[001215] (85) 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1-propina)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (composto de exemplo 85).

[001216] Exemplos ainda mais preferidos de Composto (I’) são como segue:

[001217] [36] [001218] (34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 34); [001219] (48) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 48); [001220] (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 50); [001221] (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 51); e [001222] (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 52). [001223] Além disso, a presente invenção fornece um inibidor de RET compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] como um ingrediente ativo. [001224] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36]. [001225] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36], em que a composição farmacêutica previne ou trata uma doença que pode ser tratada por inibição de RET. [001226] Além disso, a presente invenção fornece um agente antitumor compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36]. [001227] Além disso, a presente invenção fornece um agente antitumor compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36], em que o agente antitumor trata um tumor maligno com ativação realçada de RET. [001228] Além disso, a presente invenção fornece o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para uso em prevenção ou tratamento de um tumor maligno. [001229] Além disso, a presente invenção fornece o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para uso em prevenção ou tratamento de um tumor maligno, em que o tumor maligno é um tumor maligno com ativação realçada de RET. [001230] Além disso, a presente invenção fornece uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para produzir um agente antitumor. [001231] Além disso, a presente invenção fornece uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para produzir um agente antitumor, em que o agente antitumor é um agente antitumor para tratar um tumor maligno com ativação realçada de RET. [001232] Além disso, a presente invenção fornece uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para produzir um inibidor de RET. [001233] Além disso, a presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar um tumor maligno, o método compreendendo administrar o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] a um mamífero. [001234] Além disso, a presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar um tumor maligno, o método compreendendo admi- nistrar o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] a um mamífero, em que o tumor maligno é um tumor maligno com ativação realçada de RET. [001235] Além disso, a presente invenção fornece um método de inibir RET compreendendo administrar o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] a um mamífero.

[01218] (34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto de exemplo 34);

[01219] (48) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 48);

[01220] (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 50);

[01221] (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 51); e

[01222] (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (composto de exemplo 52).

[01223] Além disso, a presente invenção fornece um inibidor de RET compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] como um ingrediente ativo.

[01224] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36].

[01225] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36], em que a composição farmacêutica previne ou trata uma doença que pode ser tratada por inibição de RET.

[01226] Além disso, a presente invenção fornece um agente antitumor compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36].

[01227] Além disso, a presente invenção fornece um agente antitumor compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36], em que o agente antitumor trata um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[01228] Além disso, a presente invenção fornece o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para uso em prevenção ou tratamento de um tumor maligno.

[01229] Além disso, a presente invenção fornece o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para uso em prevenção ou tratamento de um tumor maligno, em que o tumor maligno é um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[01230] Além disso, a presente invenção fornece uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para produzir um agente antitumor.

[01231] Além disso, a presente invenção fornece uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para produzir um agente antitumor, em que o agente antitumor é um agente antitumor para tratar um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[01232] Além disso, a presente invenção fornece uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] para produzir um inibidor de RET.

[01233] Além disso, a presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar um tumor maligno, o método compreendendo administrar o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] a um mamífero.

[01234] Além disso, a presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar um tumor maligno, o método compreendendo admi- nistrar o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] a um mamífero, em que o tumor maligno é um tumor maligno com ativação realçada de RET.

[01235] Além disso, a presente invenção fornece um método de inibir RET compreendendo administrar o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de [19] a [36] a um mamífero.

[001236] A seguir, o método para produção do composto da presente invenção é descrito.

[001237] Composto (I) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, por meio de métodos de produção abaixo ou os métodos descritos nos Exemplos. Composto (I’) da presente invenção pode também ser produzido pelo mesmo método de produção do Composto (I). Entretanto, o método para produção dos Compostos (I) e (I’) não é limitado a estes exemplos de reação. Método de produção 1

[001238] em que L1 é um grupo de partida, e R2 e R3 são como definidos acima.

Etapa 1

[001239] Esta etapa sintetiza um composto representado pela fórmula (BB) de um composto representado pela fórmula (AA).

[001240] Etapa 1 é realizada usando um composto amino representado pelo Fórmula (RE1) ou um sal do mesmo em uma quantidade de 0,5 a 5 mols, preferivelmente 0,9 a 1,5 mols, por mol do composto re-presentado pelo Fórmula (AA).

[001241] Exemplos de bases incluem bases inorgânicas, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de césio, hidreto de sódio, e hi- dreto de potássio; e aminas orgânicas, tais como trimetilamina, trieti- lamina, tripropilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina. A quantidade da base usada é 1 a 100 mols, preferivelmente 1 a 10 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (AA). O composto amino pode ser obtido de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido por meio de um método conhecido. Além disso, a reação pode ser promovida por adição de ácido durante a reação, se necessário. Exemplos de ácidos incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido fosfórico, e similares. A quantidade do ácido usada é 1 a 100 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (AA).

[001242] Como o solvente usado na reação, qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem álcoois (por exemplo, metanol e etanol), hidrocarbone- tos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos hidro- genados halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e hexametilfosfo- ramida), água, e misturas dos mesmos.

[001243] O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 48 horas. A temperatura de reação varia de 0 a 120°C, preferivelmente 50 a 120°C.

[001244] O composto assim obtido representado pela Fórmula (BB) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia.

Etapa 2

[001245] Esta etapa sintetiza um composto representado pela fórmula (CC) do composto representado pela Fórmula (BB).

[001246] Etapa 2 é realizada usando um reagente de halogenação em uma quantidade de 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (BB).

[001247] Exemplos de reagentes de halogenação incluem N- iodossucinimida, N-bromossucinimida, N-clorossucinimida, iodo, bromo, e similares. O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, e misturas dos mesmos.

[001248] Exemplos do grupo de partida representado por L1 incluem cloro, bromo, iodo, e similares.

[001249] A temperatura de reação geralmente varia de -78 a 200°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reação geralmente varia de 5 minutos a 6 dias, preferivelmente 10 minutos a 3 dias.

[001250] O composto assim obtido representado pela Fórmula (CC) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia.

Etapa 3

[001251] Esta etapa produz um composto representado pela fórmula (DD) reagindo o composto representado pela Fórmula (CC) com amô- nia ou um sal do mesmo. A quantidade de amônia ou um sal do mes- mo usado nesta etapa é geralmente uma equimolar à quantidade molar excessiva por mol do composto representado pela Fórmula (CC).

[001252] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afeta negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol, álcool terc-butílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilfor- mamida, N-metilpirrolidona, 1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, e misturas dos mesmos.

[001253] A temperatura de reação geralmente varia de 0 a 200°C, preferivelmente temperatura ambiente a 150°C. O tempo de reação geralmente varia de 5 minutos a 7 dias, preferivelmente 30 minutos a 48 horas.

[001254] O composto assim obtido representado pela Fórmula (DD) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia. Método de produção 2

[001255] em que L1 e L2 são cada um um grupo de partida, e R2 é como definido acima.

Etapa 4

[001256] Esta etapa produz um composto representado pela fórmula (FF) usando um composto representado pela fórmula (EE) e um composto representado pela fórmula (III) ou (IV).

[001257] Quando o composto representado pela Fórmula (III) é usado como um reagente de alquilação, o composto representado pela Fórmula (FF) pode ser produzido na presença de uma base. Na Fórmula (III), L2 é um grupo de partida tal como cloro, bromo, iodo, éster de ácido metanossulfônico, ou éster de ácido p-toluenossulfônico; e pode ser obtido de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido por meio de um método conhecido. A quantidade do composto representado pela Fórmula (III) usada é 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (EE).

[001258] Exemplos de bases incluem bases inorgânicas, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de césio, hidreto de sódio, e hi- dreto de potássio; e aminas orgânicas, tais como trimetilamina, trieti- lamina, tripropilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina. A quantidade da base usada é 1 a 100 mols, preferivelmente 2 a 10 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (EE).

[001259] Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N- metilpirrolidin-2-ona, acetonitrila, e similares. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou em uma mistura.

[001260] O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0°C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 a 100°C.

[001261] Quando o composto de Fórmula (IV) é usado como um reagente de alquilação, o composto representado pela Fórmula (FF) pode ser produzido por meio de uma reação Mitsunobu. Esta etapa pode geralmente ser realizada por um método conhecido, por exemplo, o método divulgado em Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551 (2009). Por exemplo, esta etapa pode ser realizada na presença de um reagente Mitsunobu e um reagente de fosfina em um solvente que não afete negativamente a reação. Esta etapa é geralmente realizada usando o composto representado pela Fórmula (IV) em uma quantidade de 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (EE).

[001262] Exemplos de reagentes Mitsunobu incluem azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de di-isopropila, e similares. A quantidade do reagente Mitsunobu usado é 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (EE).

[001263] Exemplos de reagentes de fosfina incluem trifenilfosfina e tributilfosfina. A quantidade do reagente de fosfina usado é 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (EE).

[001264] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, e misturas dos mesmos.

[001265] A temperatura de reação geralmente varia de -78 a 200°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reação geralmente varia de 5 minutos a 3 dias, preferivelmente 10 minutos a 10 horas.

[001266] O composto assim obtido representado pela Fórmula (FF) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia.

Etapa 5

[001267] Esta etapa produz um composto representado pela fórmula (GG) reagindo o composto representado pela Fórmula (FF) com amô- nia ou um sal do mesmo. A quantidade de amônia ou um sal do mesmo usado nesta etapa é geralmente uma equimolar a quantidade molar excessiva por mol do composto representado pela Fórmula (FF).

[001268] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol, álcool terc-butílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilfor- mamida, 1,2-dimetoxietano, N-metilpirrolidona, dimetilsulfoxido, e misturas dos mesmos.

[001269] A temperatura de reação geralmente varia de 0 a 200°C, preferivelmente temperatura ambiente a 150°C. O tempo de reação geralmente varia de 5 minutos a 7 dias, preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

[001270] O composto assim obtido representado pela Fórmula (GG) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia. Método de produção 3

[001271] em que L1 e L2 são cada um um grupo de partida, e R2 é como definido acima.

Etapa 6

[001272] Esta etapa produz um composto representado pela fórmula (WW) usando um composto representado pela fórmula (QQ) e um composto representado pela fórmula (III) ou (IV).

[001273] Quando o composto representado pela Fórmula (III) é usado como um reagente de alquilação, o composto representado pela Fórmula (WW) pode ser produzido na presença de uma base. Na Fórmula (III), L2 é um grupo de partida tal como cloro, bromo, iodo, és- ter de ácido metanossulfônico, ou éster de ácido p-toluenossulfônico; e pode ser obtido de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido por meio de um método conhecido. A quantidade do composto representado pela Fórmula (III) usado é 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (QQ).

[001274] Exemplos de bases incluem bases inorgânicas, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de césio, hidreto de sódio, e hi- dreto de potássio; e aminas orgânicas, tais como trimetilamina, trieti- lamina, tripropilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina. A quantidade da base usada é 1 a 100 mols, preferivelmente 2 a 10 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (QQ). Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrila, e similares. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou em uma mistura.

[001275] O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0°C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 a 100°C.

[001276] Quando o composto de Fórmula (IV) é usado como um reagente de alquilação, o composto representado pela Fórmula (WW) pode ser produzido por meio de uma reação Mitsunobu. Esta etapa pode geralmente ser realizada por um método conhecido, por exemplo, o método divulgado em Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551 (2009). Por exemplo, esta etapa pode ser realizada na presença de um reagente Mitsunobu e um reagente de fosfina em um solvente que não afete negativamente a reação. Esta etapa é geralmente realizada usando o composto representado pela Fórmula (IV) em uma quantidade de 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (QQ).

[001277] Exemplos de reagentes Mitsunobu incluem azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de di-isopropila, e similares. A quantidade do reagente Mitsunobu usado é 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (QQ). Exemplos de reagentes de fosfina incluem trifenilfosfina e tributilfosfina. A quantidade do reagente de fosfina usado é 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (QQ).

[001278] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, e misturas dos mesmos.

[001279] A temperatura de reação geralmente varia de -78 a 200°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reação geralmente varia de 5 minutos a 3 dias, preferivelmente 10 minutos a 10 horas.

[001280] O composto assim obtido representado pela Fórmula (WW) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia. Método de produção 4

[001281] em que L1 é um grupo de partida, e R2 e X são como definido acima.

Etapa 7

[001282] Esta etapa produz um composto representado pela fórmula (JJ) reagindo um composto representado pela fórmula (HH) em uma atmosfera de monóxido de carbono na presença de um álcool usando, por exemplo, um metal de transição e opcionalmente uma base em um solvente que não afete negativamente a reação.

[001283] O composto representado pela Fórmula (HH) pode ser produzido pelas etapas 1 a 3, etapas 4 e 5, ou etapa 6 do método de produção do presente pedido.

[001284] Nesta etapa, a pressão de monóxido de carbono é geralmente 1 atm a 10 atms, preferivelmente 1 atm a 7 atms.

[001285] A quantidade do composto de álcool usado é 1 a uma quantidade molar excessiva, preferivelmente 1 a 200 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (HH). Exemplos de compostos de compostos incluem metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, dietilaminoetanol, isobutanol, 4-(2-hidroxietil)morfolina, 3- morfolinopropanol, dietilaminopropanol, e similares.

[001286] Exemplos de catalisadores de metal de transição utilizáveis nesta etapa incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tris(benzilidenoacetona)dipaládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II), paládio suportado por carbono, etc.). Se necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, xantphos, tri-terc-butilfosfina, etc.) é adicionado. A quantidade do catalisador de metal de transição varia dependendo do tipo de catalisador. Por exemplo, a quantidade do catalisador de metal de transição usado é geralmente 0,0001 a 1 mol, preferivelmente 0,001 a 0,5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (HH). A quantidade do ligante usado é geralmente 0,000 1 a 4 mols, preferivelmente 0,01 a 2 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (HH).

[001287] Além disso, uma base pode ser adicionada durante a reação acima se necessário. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, coli dina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametil- dissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, e butilítio; e bases inorgânicas, tais como hidrogenocar- bonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. A quantidade da base usada é geralmente 0,1 a 50 mols, preferivelmente 1 a 20 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (HH).

[001288] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, di- metilsulfóxido, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é 0°C a 200°C, preferivelmente 0 a 150°C.

[001289] Quando uma mistura de uma forma de éster correspondente ao álcool usado e um composto de ácido carboxílico (JJ) é obtida após esta reação, uma reação de hidrólise pode ser realizada para converter a mistura em um composto representado pela fórmula (JJ). Hidrólise é realizada usando uma base. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como dietilamina, di-isopropilamina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexa- metildissilazida de potássio, e butilítio; e bases inorgânicas, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, e hidróxido de cálcio.

[001290] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, di- metilsulfóxido, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.

[001291] O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0°C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 a 150°C.

[001292] O composto assim obtido representado pela Fórmula (JJ) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia. Método de produção 5

[001293] em que L1 é um grupo de partida; E é éster, ciano, ou ácido carboxílico equivalente, tal como carboxamida; Z é halogênio; e R2 e R3 são como definidos acima.

Etapa 8

[001294] Esta etapa produz um derivado e éster ou derivado de cia- no representado pela Fórmula (KK) reagindo o composto representado pela Fórmula (GG), em uma atmosfera de monóxido de carbono na presença de um álcool, ou usando um composto de ciano, tal como cianeto de cobre ou cianeto de zinco, usando, por exemplo, um catali- sador de metal de transição e opcionalmente uma base em um solvente que não afete negativamente a reação.

[001295] O composto representado pela Fórmula (GG) pode ser produzido pelas etapas 1 a 3, etapas 4 e 5 do método de produção do presente pedido.

[001296] Na produção do derivado de éster, a pressão de monóxido de carbono é geralmente 1 atm a 10 atms, preferivelmente 1 atm a 7 atms. A quantidade do composto de álcool usado como um agente de reação é 1 a uma quantidade molar excessiva, preferivelmente 1 a 200 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (GG). Exemplos de compostos de álcool incluem metanol, etanol, propanol, iso- propil álcool, dietilaminoetanol, isobutanol, 4-(2-hidroxietil)morfolina, 3- morfolinopropanol, dietilaminopropanol, e similares.

[001297] Na produção do derivado de ciano, exemplos do composto de ciano usado como um agente de reação incluem cianeto de cobre, cianeto de zinco, tri-n-butilcianotina, e similares. A quantidade do composto de ciano usado como um agente é geralmente 1 a 100 mols, preferivelmente 1 a 10 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (GG).

[001298] Exemplos de catalisadores de metal de transição utilizáveis nesta etapa para ambas a produção do derivado de éster e a produção do derivado de ciano incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tetracis trifenilfosfina paládio, tris(benzilidenoacetona)dipaládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II), paládio suportado por carbono, etc.). Se necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, xantphos, tri-terc-butilfosfina, etc.) é adicionado. A quantidade do catalisador de metal de transição varia dependendo do tipo do catalisador. Por exemplo, a quantidade do catalisador de metal de transição usado é geralmente 0,0001 a 1 mol, preferivelmente 0,001 a 0,5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (GG). A quantidade do ligante usado é geralmente 0,0001 a 4 mols, preferivelmente 0,01 a 2 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (GG).

[001299] Além disso, uma base pode ser adicionada durante a reação acima se necessário. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametil- dissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, e butilítio; e bases inorgânicas, tais como hidrogenocar- bonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. A quantidade da base usada é geralmente 0,1 a 50 mols, preferivelmente 1 a 20 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (GG).

[001300] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, di- metilsulfóxido, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é 0°C a 200°C, preferivelmente 0 a 150°C. O composto assim obtido representado pela Fórmula (KK) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia.

Etapa 9

[001301] Esta etapa produz um composto de halogênio (LL) tratando o composto representado pela Fórmula (KK) com um agente de halo- genação.

[001302] Esta etapa é geralmente realizada usando um reagente ha- logenado em uma quantidade de 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (KK).

[001303] Exemplos de reagentes de halogenação incluem bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo [2.2.2]octano, N-iodossucinimida, N-bromossucinimida, N-clorossucinimida, iodo, bromo, e similares. O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem diclorometano, clorofórmio, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, di- metilsulfóxido, e misturas dos mesmos.

[001304] Exemplos do halogênio representado por Z incluem flúor, cloro, bromo, iodo, e similares.

[001305] A temperatura de reação geralmente varia de -78 a 200°C, preferivelmente 0 a 50°C. O tempo de reação geralmente varia de 5 minutos a 6 dias, preferivelmente 10 minutos a 3 dias.

[001306] O composto assim obtido representado pela Fórmula (LL) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia.

[001307] Além disso, E pode ser convertido para outro E, se necessário, por um método conhecido, tal como hidrólise ou solvólise. Por exemplo, ciano pode ser convertido para carboxamida por hidrólise, e ciano ou carboxamida pode ser convertido para éster por solvólise.

Etapa 10

[001308] Esta etapa produz um composto representado pela fórmula (MM) submetendo o composto representado pela Fórmula (LL) a uma reação de acoplamento com um derivado de borato, derivado de ácido bórico, derivado de estanho, derivado de acetileno, ou derivado de alcóxido que tem R3 usando, por exemplo, um metal de transição e opcionalmente uma base em um solvente que não afete negativamente a reação.

[001309] A quantidade do derivado de borato, derivado de ácido bórico, derivado de estanho, derivado de acetileno, ou derivado de alcó- xido que tem R3 usado é 1 a 100 mols, preferivelmente 1 a 20 mols. Exemplos de catalisadores de metal de transição utilizáveis nesta etapa incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tetracis trifenilfosfina paládio, tris(benzilidenoacetona)dipaládio, diclo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II), etc.). Se necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, xantphos, 2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’- dimetoxibifenil, triciclo-hexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, etc.) é adicionado. Exemplos de catalisadores de cobre incluem iodeto de cobre, brometo de cobre, e cloreto de cobre. A quantidade do catalisador de metal de transição varia dependendo do tipo de catalisador. Por exemplo, a quantidade do catalisador de metal de transição usado é geralmente 0,0001 a 1 mol, preferivelmente 0,001 a 0,5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (LL). Os catalisadores de metal de transição podem ser usados em combinação, se necessário. A quantidade do ligante usado é geralmente 0,000 1 a 4 mols, preferivelmente 0,01 a 2 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (LL).

[001310] Além disso, uma base pode ser adicionada durante a rea- ção acima se necessário. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametil- dissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, e butilítio; e bases inorgânicas, tais como hidrogenocar- bonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. A quantidade da base usada é geralmente 0,1 a 50 mols, preferivelmente 1 a 20 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (LL).

[001311] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, e etileno glicol), solventes polares apró- ticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.

[001312] O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0°C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 a 160°C. Além disso, a reação pode ser realizada enquanto protege apropriadamente o composto representado pela Fórmula (LL) com um grupo de proteção, tal como Boc (terc-butoxicarbonila), e em seguida o grupo de proteção pode ser removido.

[001313] O composto assim obtido representado pela Fórmula (MM) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia. Método de produção 6

[001314] em que E, R2, e R3 são como definidos acima.

Etapa 11

[001315] Esta etapa produz um composto de ácido carboxílico repre-sentado pela Fórmula (NN) hidrolisando o composto representado pela Fórmula (MM).

[001316] Hidrólise é realizada usando uma base ou um ácido. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como dietilamina, di- isopropilamina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metó- xido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexame- tildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, e butilítio; e bases inorgânicas, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, e hidróxido de cálcio. Exemplos de ácidos incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e similares.

[001317] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, e etileno glicol), solventes polares apró- ticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.

[001318] O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0°C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 a 160°C.

[001319] O composto assim obtido representado pela Fórmula (NN) pode ser submetido à etapa subsequente após, ou sem, isolamento e purificação por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia. Método de produção 7

[001320] em que A, R2, e X são como definidos acima.

Etapa 12

[001321] Esta etapa produz um composto representado pela fórmula (I) realizando uma reação de amidação usando o composto representado pela Fórmula (JJ) e um composto representado pela fórmula (VII). Esta etapa é realizada na presença de um agente de condensação apropriado ou agente de ativação como um reagente de amidação, usando o composto de Fórmula (VII) em uma quantidade de 0,5 a 10 mols, preferivelmente 1 a 3 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (JJ).

[001322] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem isopropanol, álcool terc-butílico, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrila, e misturas dos mesmos.

[001323] A temperatura de reação geralmente varia de -78 a 200°C, preferivelmente 0 a 100°C. O tempo de reação geralmente varia de 5 minutos a 7 dias, preferivelmente 5 minutos a 3 dias, mais preferivelmente 5 minutos a 1 dia.

[001324] Exemplos de agentes de condensação e agentes de ativação incluem azida de difenilfosforila, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfônio, cloreto de 4-(4,6- dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, combinação de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol, cloreto de 2- cloro-1,3-dimetilimidazolínio, hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N- dimetil(3H- [1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-3-iloxi)metanimínio, 1,1- carbonildiimidazol, imida de ácido N-hidroxissucínico, e similares.

[001325] Além disso, uma base pode ser adicionada durante a reação acima se necessário. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, e butilítio; e bases inorgânicas, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. A quantidade da base adicionada é 1 a 100 mols, preferivelmente 1 a 10 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (JJ).

[001326] Após conclusão da reação, uma base, tal como uma solução de hidróxido de sódio, pode ser adicionada para realizar um pós- tratamento.

[001327] O composto assim obtido representado pela Fórmula (I) pode ser isolado e purificado por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia. Método de produção 8

[001328] em que L1 é um grupo de partida, e A, R2, e X são como definidos acima.

Etapa 13

[001329] Esta etapa produz um composto representado pela fórmula (I) reagindo o composto representado pela Fórmula (HH) na presença de Composto (VII) em uma atmosfera de monóxido de carbono usando, por exemplo, um metal de transição e opcionalmente uma base em um solvente que não afete negativamente a reação.

[001330] Nesta etapa, a pressão de monóxido de carbono é 1 atm a 10 atms, preferivelmente 1 atm a 7 atms.

[001331] Exemplos de catalisadores de metal de transição utilizáveis nesta etapa incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II), paládio suportado por carbono, etc.). Se necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, xantphos, tri-terc-butilfosfina, etc.) é adicionado. A quantidade do catalisador de metal de transição varia dependendo do tipo de catalisador. Por exemplo, a quantidade do catalisador de metal de transição usado é geralmente 0,0001 a 1 mol, preferivelmente 0,001 a 0,5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (HH). A quantidade do ligante usado é geralmente 0,000 1 a 4 mols, preferivelmente 0,01 a 2 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (HH).

[001332] Além disso, uma base pode ser adicionada durante a reação acima se necessário. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametil- dissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, 1,8- diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, hexametildissilazida de potássio, e bu- tilítio; e bases inorgânicas, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. A quantidade da base usada é geralmente 0,1 a 50 mols, preferivelmente 1 a 20 moles, por mol do composto representado pela Fórmula (HH).

[001333] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, di- metilsulfóxido, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é 0°C a 250°C, preferivelmente 0 a 200°C.

[001334] O composto assim obtido representado pela Fórmula (I) pode ser isolado e purificado por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia. Método de produção 9

[001335] em que A, R2, e R3 são como definidos acima.

[001336] Esta etapa produz um composto representado pela fórmula (SS) submetendo um composto representado pela fórmula (RR) a uma reação de acoplamento com um derivado de borato, derivado de ácido bórico, derivado de estanho, ou derivado de acetileno que tem R3 usando, por exemplo, um metal de transição e opcionalmente uma base em um solvente que não afete negativamente a reação.

[001337] A quantidade do derivado de borato, derivado de ácido bórico, derivado de estanho, ou derivado de acetileno que tem R3 usado é 1 a 100 mols, preferivelmente 1 a 20 mols. Exemplos de catalisadores de metal de transição utilizáveis nesta etapa incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tetracis trifenilfosfina paládio, tris(benzilidenoacetona)dipaládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II), etc.). Se necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, xantphos, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila, triciclo-hexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, etc.) é adicionado. Exemplos de catalisadores de cobre incluem iodeto de cobre, brometo de cobre, e cloreto de cobre. A quantidade do catalisador de metal de transição varia dependendo do tipo de catalisador. Por exemplo, a quantidade do catalisador de metal de transição usado é geralmente 0,0001 a 1 mol, preferivelmente 0,001 a 0,5 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (RR). Os catalisadores de metal de transição po- dem ser usados em combinação, se necessário. A quantidade do li- gante usado é geralmente 0,000 1 a 4 mols, preferivelmente 0,01 a 2 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (RR).

[001338] Além disso, uma base pode ser adicionada durante a reação acima se necessário. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametil- dissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, e butilítio; e bases inorgânicas, tais como hidrogenocar- bonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. A quantidade da base usada é geralmente 0,1 a 50 mols, preferivelmente 1 a 20 mols, por mol do composto representado pela Fórmula (RR).

[001339] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, e etileno glicol), solventes polares apró- ticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.

[001340] O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0°C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 a 160°C.

[001341] O composto assim obtido representado pela Fórmula (SS) pode ser isolado e purificado por meios de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia.

[001342] Quando o composto da presente invenção tem isômeros, tais como isômeros óticos, estereoisômeros, regioisômeros, e isôme- ros rotacionais, misturas de qualquer um dos isômeros estão incluídos dentro do escopo do composto da presente invenção. Por exemplo, quando o composto da presente invenção tem isômeros óticos, o isô- mero ótico separado de uma mistura racêmica está também incluído dentro do escopo do composto da presente invenção. Cada um de tais isômeros pode ser obtido como um composto simples por meios de síntese e separação conhecidos (por exemplo, concentração, extração de solvente, cromatografia de coluna, recristalização, etc.).

[001343] O composto ou um sal do mesmo da presente invenção pode estar na forma de cristais. Cristais simples e misturas polimórfi- cas estão incluídos dentro do escopo do composto ou um sal do mesmo da presente invenção. Tais cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com um método de cristalização conhecido por si próprio na técnica. O composto ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser um solvato (por exemplo, um hidrato) ou um não sol- vato. Qualquer uma de tais formas está incluída dentro do escopo do composto ou um sal do mesmo da presente invenção. Compostos rotulados com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, 125I, etc.) estão também incluídos dentro do escopo do composto ou um sal do mesmo da presente invenção.

[001344] Um profármaco do composto ou um sal do mesmo da presente invenção refere-se a um composto que pode ser convertido para o composto ou um sal do mesmo da presente invenção por meio de uma reação com uma enzima, ácido gástrico, ou similares, sob condições fisiológicas in vivo, por exemplo, um composto que pode ser convertido para o composto ou um sal do mesmo da presente invenção por oxidação enzimática, redução, hidrólise, ou similares; ou um composto que pode ser convertido para o composto ou um sal do mesmo da presente invenção por hidrólise com ácido gástrico ou similares. Além disso, o profármaco do composto ou um sal do mesmo da presente invenção podem ser compostos que podem ser convertidos para o composto ou um sal do mesmo da presente invenção sob condições fisiológicas, tal como aqueles descrito em "Iyakuhin no Kaihatsu [Deve-lopment of Pharmaceuticals],” Vol. 7, Molecular Design, publicado em 1990 por Hirokawa Shoten Co., pp. 163-198.

[001345] O sal do composto da presente invenção refere-se a um sal comum usado no campo de química orgânica. Exemplos de tais sais incluem sais de adição de base a um grupo carboxila quando o composto tem um grupo carboxila, e sais de adição de ácido a um grupo amino ou heterocíclico básico quando o composto tem um grupo amino ou heterocíclico básico.

[001346] Exemplos de sais de adição de base incluem sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e sais de potássio; sais de metais terrosos alcalinos tais como sais de cálcio e sais de magnésio; sais de amônio; e sais de amina orgânica tais como sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de diciclo-hexilamina, sais de etanolamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, sais de procaína, e sais de N,N’- dibenziletilenodiamina.

[001347] Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de ácido inorgânico tais como cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, e perclorato; sais de ácido orgânico tais como acetato, formiato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, ascorbato, e trifluoroacetato; e sulfonatos tais como metanossulfonato, isetionato, benzenossulfonato, e p- toluenossulfonato.

[001348] O composto ou um sal do mesmo da presente invenção tem atividade inibitória de RET superior é útil como um agente antitumor. Agentes antitumor preferíveis são agentes antitumor para tratar tumores malignos com ativação realçada de RET. O composto ou um sal do mesmo da presente invenção tem seletividade de RET excelente e tem a vantagem que existem poucos efeitos colaterais causados por inibição de outras cinases.

[001349] No presente relatório descritivo, "RET” significa RET (rear- ranjada durante a transfecção) tirosina cinase, e inclui RET humana e RET mamífera não humana, preferivelmente RET humana. Além disso, o termo "RET” inclui isoformas.

[001350] Além disso, devido a sua excelente atividade inibitória de RET, o composto ou um sal do mesmo da presente invenção é útil como uma preparação farmacêutica para prevenção e tratamento de doenças relacionadas à RET. Exemplos das "doenças relacionadas à RET” incluem doenças cuja incidência pode ser reduzida, e cujo sin- tom pode ser remetido, aliviado, e/ou completamente curado por dele- ção, supressão, e/ou inibição da função de RET. As "doenças relacionadas à RET” são preferivelmente doenças que podem ser tratadas por inibição de RET. Exemplos de tais doenças incluem, porém não estão limitadas a, tumores malignos, etc. Exemplos do tumor maligno incluem aqueles com ativação realçada de RET. O tumor maligno com ativação realçada de RET refere-se a um tumor maligno com ativação realçada de RET devido à translocação, mutação (incluindo mutação de ponto e mutação de fusão de gene), e superexpressão (incluindo estados em que o número de cópias do gene RET aumenta, o RNA mensageiro de RET é superexpresso, o número de proteínas RET aumenta, e as proteínas RET são constantemente ativadas) do gene RET.

[001351] O tipo de tumor maligno a ser tratado pelo composto ou um sal do mesmo da presente invenção não é particularmente limitado. Exemplos de tumores malignos incluem cânceres epiteliais (cânceres do sistema respiratório, cânceres do sistema digestivo, cânceres do sistema reprodutivo, cânceres do sistema de secreção, etc.), sarco mas, tumores hematopoiéticos, tumores do sistema nervoso central, e tumores do nervo periférico.

[001352] Exemplos específicos do tipo de câncer incluem câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer duodenal, câncer de fígado, câncer de trato biliar (vesícula biliar, colangiocarcinoma, etc.), câncer de pâncreas, câncer colorre- tal (câncer de colo, câncer retal, etc.), câncer de pulmão (câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, mesotelioma, etc.), câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino (câncer cervical, câncer endometrial, etc.), câncer renal, câncer ureteral de pelve renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, tumor testicular, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiplo, osteossarcoma, sarcoma de tecido mole, câncer de pele, tumor de cérebro, tumor adrenal, neuroblastoma, e similares.

[001353] O câncer alvo é preferivelmente câncer de pulão (câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, mesotelioma, etc.), câncer colorretal (câncer de colo, câncer retal, etc.), câncer de tireoide, câncer de mama, tumor de cérebro, e leucemia; mais preferivelmente câncer de pulmão de célula não pequena e câncer de tireoide; e mais preferivelmente câncer de pulmão de célula não pequena e câncer de tireoide com ativação realçada de RET. O significado da frase "ativação realçada de RET” é como definido acima.

[001354] A composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal do mesmo da presente invenção é preferivelmente uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de doenças que podem ser tratadas por inibição de RET. Composições farmacêuticas preferíveis são agentes antitumor. Quando o composto ou um sal do mesmo da presente invenção é usado como uma preparação farmacêutica, um veículo farmacêutico pode ser adicionado, se requerido, desse modo formando uma forma de dosagem adequada de acordo com os propósitos de prevenção e tratamento. Exemplos da forma de dosagem incluem preparações orais, injeções, supositórios, pomadas, emplastros, e similares. Tais formas de dosagem podem ser formadas por métodos convencionalmente conhecidos por pessoas versadas na técnica.

[001355] Como o veículo farmacêutico, vários materiais de veículo inorgânico ou orgânico convencional usados como materiais de prepa-ração podem ser misturados como um excipiente, aglutinante, desin- tegrante, lubrificante, ou agente de revestimento em preparações sólidas; ou como um solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente isotonizante, ajustador de pH/tampão, ou agente de agente calmante em preparações líquidas. Além disso, aditivos de preparação farmacêutica, tais como antissépticos, antioxidantes, colorantes, adoçantes, e estabilizadores, podem ser usados, se necessário.

[001356] Exemplos de excipientes incluem lactose, sacarose, D- manitol, amido, celulose cristalina, silicato de cálcio, e similares.

[001357] Exemplos de aglutinantes incluem hidroxipropil celulose, metil celulose, polivinilpirrolidona, pó para doce, hipromelose, e similares.

[001358] Exemplos de disintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carmelose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxi propil celulose pouco substituída, amido parcialmente pregelatinizado, e similares.

[001359] Exemplos de lubrificantes incluem talco, estearato de magnésio, éster de ácido graxo de sacarose, ácido esteárico, fumarato de estearila de sódio, e similares.

[001360] Exemplos de agentes de revestimento incluem etil celulose, copolímero RS de aminoalquil metacrilato, hipromelose, sacarose, e similares.

[001361] Exemplos de solventes incluem água, propileno glicol, solução salina fisiológica, e similares.

[001362] Exemplos de agentes solubilizantes incluem polietileno gli- col, etanol, a-ciclodextrina, macrogol 400, polissorbato 80, e similares.

[001363] Exemplos de agentes de suspensão incluem carragenina, celulose cristalina/carmelose sódica, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, e similares.

[001364] Exemplos de agente isotonizantes incluem cloreto de sódio, glicerina, cloreto de potássio, e similares.

[001365] Exemplos de ajustadores de pH/tampões incluem citrato de sódio, ácido clorídrico, ácido lático, ácido fosfórico, fosfato de di- hidrogênio de sódio, e similares.

[001366] Exemplos de agentes calmantes incluem cloridrato de pro- caína, lidocaína, e similares.

[001367] Exemplos de antissépticos incluem para-hidroxibenzoato de etila, cresol, cloreto de benzalcônio, e similares.

[001368] Exemplos de antioxidantes incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico, vitamina E natural, e similares.

[001369] Exemplos de colorantes incluem óxido de titânio, sesquióxi- do de ferro, Azul Alimentar No. 1, clorofila de cobre, e similares.

[001370] Exemplos de adoçantes incluem aspartame, sacarina, sucralose, l-mentol, sabor de hortelã, e similares.

[001371] Exemplos de estabilizantes incluem pirossulfito de sódio, edetato de disódio, ácido eritórbico, óxido de magnésio, dibutil- hidroxitolueno, e similares.

[001372] Quando uma preparação sólida para administração oral é preparada, um excipiente, opcionalmente um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um colorante, um adoçante, e similares, pode ser adicionado ao composto da presente invenção; e a mistura resultante pode ser formulada em comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas, etc., de acordo com um método comum.

[001373] Quando uma injeção é preparada, um ajustador de pH, um tampão, um estabilizador, um agente isotonizante, um anestésico local, e similares pode ser adicionado ao composto da presente invenção; e a mistura resultante pode ser formulada em injeções subcutâneas, intramusculares, e intravenosas de acordo com um método comum.

[001374] A quantidade do composto da presente invenção a ser in-corporada em cada uma das formas unitárias de dosagem depende da condição do paciente a quem o composto é administrado, a forma de dosagem, etc. Em geral, no caso de um agente oral, uma injeção, e um supositório, a quantidade do composto da presente invenção é pre-ferivelmente 0,05 a 1000 mg, 0,01 a 500 mg, e 1 a 1000 mg, respecti-vamente, por forma unitária de dosagem.

[001375] A dose diária da medicina em tal forma de dosagem depende da condição, peso corporal, idade, gênero, etc., do paciente, e não pode ser generalizada. Por exemplo, a dose diária do composto da presente invenção para um adulto (peso corporal: 50 kg) pode ser geralmente 0,05 a 5000 mg, e preferivelmente 0,1 a 1000 mg; e é preferivelmente administrada em uma dose, ou em duas a três doses divididas, por dia.

[001376] Na presente invenção, exemplos de mamíferos ao qual o composto (I) ou um sal do mesmo é administrado incluem humanos, macacos, camundongos, ratos, coelhos, cães, gatos, vacas, cavalos, porcos, ovelhas, e similares.

Exemplos

[001377] O seguinte descreve a presente invenção em mais detalhes com referência aos Exemplos. Entretanto, a presente invenção não está limitada aos Exemplos.

[001378] Reagentes comercialmente disponíveis foram usados nos Exemplos, a menos que de outro modo especificado. Para cromato- grafia de coluna de sílica-gel, as seguintes colunas foram usadas: SI Purif-Pack (marca registrada) produzida por Moritex Corp., coluna pré- embalada com sílica KP-Sil (marca registrada) produzida por Biotage, coluna pré-embalada com sílica HP-Sphere (marca registrada) produzida por Biotage, ou coluna pré-embalada com sílica HP-Sil (marca registrada) produzida por Biotage. Para cromatografia de coluna de sílica-gel básica, um NH Purif-Pack (marca registrada) produzido por Moritex Corp. ou coluna pré-embalada KP-NH (marca registrada) produzida por Biotage foi usada. Para cromatografia de camada fina preparativa, Kieselgel TM 60F 254, Art. 5744 produzida por Merck ou uma placa NH2 Silica Gel 60F254 produzida por Wako foi usada. Espectros de NMR foram medidos usando um AL400 (400 MHz; produzido por JEOL), espectrômetro modelo Mercury 400 (400 MHz; produzido por Agilent Technologies, Inc.), ou espectrômetro modelo Inova 400 (400 MHz; produzido por Agilent Technologies, Inc.) equipado com uma sonda OMNMR (Protasis). A medição foi realizada usando tetrametil- silano como um padrão interno quando tetrametilsilano estava contido em um solvente deuterado; de outra forma, um solvente NMR foi usado como um padrão interno. Todos os valores de d são mostrados em ppm. Reação de micro-ondas foi realizada usando um Initiator produzido por Biotage.

[001379] Espectros de LCMS foram medidos usando um Acquity SQD (quadrupolo) produzido por Waters Corporation sob as seguintes condições.

[001380] Coluna: Acquity UPLC (marca registrada) BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm (produzida por Waters Corporation)

[001381] Detecção de MS: ESI positivo

[001382] Detecção de UV: 254 e 210 nm

[001383] Taxa de fluxo de coluna: 0,5 mL/min

[001384] Fase móvel: Água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)

[001385] Taxa de fluxo de coluna: 0,5 mL/min Fase móvel: Água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico) Volume de injeção: gradiente 1 µL

[001386] Purificação por HPLC de fase reversa preparativa foi reali- zada usando um sistema de separação preparativa disponível de Gilson, Inc.

[001387] Coluna: CombiPrep Pro C18, 50 X 30 mml.D., S-5 µm (produzida por YMC)

[001388] Detecção de UV: 254 nm

[001389] Taxa de fluxo de coluna: 40 mL/min

[001390] Fase móvel: Àgua/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)

[001391] Volume de injeção: 0,1 a 1 mL

[001392] Detecção de UV: 254 nm Taxa de fluxo de coluna: 40 mL/min Fase móvel: Àgua/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico) Volume de injeção: 0,1 a 1 mL A seguir estão as abreviações usadas e o significado de cada uma.

[001393] s: singleto

[001394] d: dubleto

[001395] t: tripleto

[001396] q: quarteto

[001397] dd: dubleto duplo

[001398] dt: tripleto duplo

[001399] td: dubleto triplo

[001400] tt: tripleto triplo

[001401] ddd: dubleto duplo duplo

[001402] ddt: tripleto duplo duplo

[001403] s: singleto d: dubleto t: tripleto q: quarteto dd: dubleto duplo dt: tripleto duplo td: dubleto triplo tt: tripleto triplo ddd: dubleto duplo duplo ddt: tripleto duplo duplo dtd: dubleto triplo duplo

[001404] tdd: dubleto duplo triplo

[001405] m: multipleto

[001406] br: amplo

[001407] brs: singleto amplo

[001408] CDI: carbonildiimidazol

[001409] DMSO-d6: dimetil sulfóxido deuterado

[001410] CDCl3: clorofórmio deuterado

[001411] CD3OD: metanol deuterado

[001412] THF: tetra-hidrofurano

[001413] DMF: N,N-dimetilformamida

[001414] DMA: N,N-dimetilacetamida

[001415] NMP: 1-metil-2-pirrolidinona

[001416] DMSO: dimetil sulfóxido

[001417] HATU: hexafluorofosfato de imínio de (dimetilamino)-N,N- dimetil(3H- [1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-3-iloxi)metano

[001418] DIAD: azodicarboxilato de di-isopropila

[001419] DIPEA: di-isopropiletilamina

[001420] DME: 1,2-dimetoxietano

[001421] Exemplo de Referência 1: Síntese de ácido 4-amino-1- ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[001422] Etapa 1: Síntese de 1-ciclopentil-3-iodo-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-4-amina

[001423] Uma suspensão de 3,0 g de 3-iodo-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-4-amina sintetizado de acordo com o procedimento descrito em Publicação Internacional No. WO2007/126841, 3,4 g de iodociclo- pentano, e 4,8 g de carbonato de potássio em 30 mL de DMF foi aquecida a 80°C e agitada durante 18 horas. Após a mistura resultante ser resfriada para temperatura ambiente, 200 mL de água foram adicionados a isso, seguido por filtração do sólido formado. O sólido foi lavado com água e secado, desse modo obtendo 3,7 g do compos- to do título como um sólido amarelo.

[001424] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 330,1.

[001425] Etapa 2: Síntese de ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[001426] 21 g de 1-ciclopentil-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4- amina obtido na etapa 1, 42 ml de 2-dietilaminoetanol, e 2,24 g de Pd(PPh3)2Cl2 foram dissolvidos em 120 ml de NMP, e o interior do sistema foi substituído por monóxido de carbono, seguido por aquecimento a 120°C. Após agitação durante 2 horas, a mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente, e 50 ml de metanol foi adicionado a isso. 19 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N foi novamente adicionada a isso e agitada durante 30 minutos. Após adição de água, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila, e a camada aquosa lavada foi ajustada com ácido clorídrico para um pH de 3. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado, desse modo obtendo 9,8 g do composto do título como um sólido amarelo pálido.

[001427] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 248,3.

[001428] Exemplo de Referência 2: Síntese de ácido 4-amino-1- (4,4-dimetilciclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[001429] Etapa 1: Síntese de 1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-3-iodo-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina

[001430] 6,08 mL de azodicarboxilato de di-isopropila foram adicio nados a uma solução de 4 g de 3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4- amina, 5,89 g de 4,4-dimetilciclo-hexanol, e 8,0 g de trifenilfosfina em 30 mL de THF em temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de sílica-gel (hexano -> hexano/acetato de etila = 1/1), desse modo obtendo 3,9 g do composto do título como um sólido branco.

[001431] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 373,1.

[001432] Etapa 2: Síntese de ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[001433] 3,14 g de 1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-3-iodo-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-4-amina obtido na etapa 1, 5,61 mL de 2-dietilaminoetanol, e 297 mg de Pd(PPh3)2Cl2 foram dissolvidos em 15 mL de NMP, e o interior do sistema foi substituído por monóxido de carbono, seguido por aquecimento a 120°C. Após agitação durante 2 horas, a mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente, e 15 mL de metanol foram adicionados a isso. 6,9 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N foram novamente adicionados a isso e agitados durante 30 minutos. Após adição de água, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila, e a camada aquosa lavada foi ajustada com ácido clorídrico para um pH de 3. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado, desse modo obtendo 2,2 g do composto do título como um sólido amarelo pálido.

[001434] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 290,3.

[001435] Exemplo de Referência 3: Síntese de ácido 4-amino-1- (terc-butil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[001436] Etapa 1: Síntese de metil 4-amino-1-(terc-butil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxilato

[001437] 3,33 g de trietilamina e 1,35 g de um complexo de dicloro- metano de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) foram adicionados a uma suspensão de 4,45 g de 3-bromo-1-(terc-butil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina em 45 mL de metanol. A mistura foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono em uma autoclave a 0,5 MPa e a 100°C durante 3 horas. Após resfriamento, a mistura foi dissolvida em clorofórmio, lavada com água, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura secada foi em seguida filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila), e o sólido obtido foi sus- penso e lavado com hexano-acetato de etila. Após filtração, o sólido foi secado a 70°C sob pressão reduzida, desse modo obtendo 2,37 g do composto do título como um sólido laranja pálido.

[001438] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 250,1.

[001439] Etapa 2: Síntese de ácido 4-amino-1-(terc-butil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[001440] 2,23 g de metil 4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxilato obtido na etapa 1 de Exemplo de Referência 3 foram suspensos em 33 mL de metanol, e 3,58 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 M foram adicionados a isso. A mistura foi aquecida sob refluxo com agitação durante 30 minutos. Após resfriamento, a solução de reação foi neutralizada com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5 M e diluída com água para coletar o sólido precipitado por filtração. O sólido obtido foi secado a 60°C sob pressão reduzida, desse modo obtendo 2,05 g do composto do título como um sólido incolor.

[001441] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 236.3.

[001442] Exemplo de Referência 4: Síntese de ácido 4-amino-1- (4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[001443] Etapa 1: Síntese de 1-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-iodo-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina

[001444] 1,6 mL de azodicarboxilato de di-isopropila foi adicionado a uma solução de 1,6 g de 3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina, 1,0 g de 4,4-difluorociclo-hexanol, e 2,1 g de trifenilfosfina em 50 mL de THF em temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite. Após concentração, a mistura foi suspensa e lavada com metanol e filtrada. O sólido obtido foi secado a 60°C sob pressão reduzida, desse modo obtendo 1,5 g do composto do título como um sólido incolor.

[001445] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 380,2.

[001446] Etapa 2: Síntese de metil 4-amino-1-(4,4-difluorociclo-hexil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxilato

[001447] Uma solução de mistura de 1,5 g de 1-(4,4-difluorociclo- hexil)-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina obtida na etapa 1 de Exemplo de Referência 4, 330 mg de um complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II), e 3 mL de N,N-di-isopropiletilamina em 30 mL de metanol foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono em uma autoclave a 0,45 MPa e a 100°C durante 2 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila). Após concentração, o produto bruto obtido foi repurificado por cromatografia de sílica-gel básica (hexano-acetato de etila), e o sólido obtido foi suspenso e lavado com hexano-acetato de etila, seguido por filtração e secagem sob pressão reduzida, desse modo obtendo 650 mg do composto do título como um sólido incolor.

[001448] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 312,1.

[01449] Etapa 3: Síntese de ácido 4-amino-1-(4,4-difluorociclo- hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[01450] De acordo com o procedimento de síntese de etapa 2 no Exemplo de Referência 3, usando 653 mg de metil-4-amino-1-(4,4- difluorociclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxilato obtido na etapa 2 acima, no lugar de metil 4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxilato usado na etapa 2 de Exemplo de Referência 3, 605 mg do composto do título foram obtidos como um sólido incolor.

[01451] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 298,1.

[01452] Exemplo de Referência 5: Síntese de terc-butil 5-amino-3- metil-1H-pirazol-1-carboxilato

[01453] 75 g de 5-metil-1H-pirazol-3-amina foram dissolvidos em 800 mL de diclorometano, e 750 mL de uma solução aquosa de NaOH a 5 N foram adicionados a isso. 184,5 g de dicarbonato de di-terc- butila foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 3 dias. Água foi adicionada à solução, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi lavado com hexano, desse modo obtendo 68 g do composto do título como um sólido branco.

[01454] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 198,1 NMR (DMSO-d6) dppm 1.51(s,9H),1.98(s,3H),5.13(s,1H),6.23(s,2H).

[01455] Exemplo de Referência 6: Síntese de ácido 4-amino-7- isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

[01456] Etapa 1: Síntese de 4-cloro-5-iodo-7-isopropil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina

[01457] 5,79 mL de DIAD foram adicionados a uma solução de 4,0 g de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina, 2,58 g de propan-2-ol, e 7,51 g de trifenilfosfina em 30 mL de tetra-hidrofurano. A solução de reação foi agitada durante 18 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (hexano -> hexano/acetato de etila = 1/1), desse modo obtendo 4,0 g do composto do título como um sólido amarelo pálido.

[01458] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 322,0.

[01459] Etapa 2: Síntese de 5-iodo-7-isopropil-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina

[01460] 30 mL de 1,2-dimetoxietano e 30 mL de água de amônia a 28% foram adicionados a 3 g de 4-cloro-5-iodo-7-isopropil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina obtidos na etapa 1 acima, e a mistura foi agitada em um tubo inoxidável resistente à pressão a 115°C durante 18 horas. 300 mL de água foram adicionados a uma solução de reação, e o sólido obtido foi lavado com água, desse modo obtendo 2,0 g do composto do título como um sólido branco.

[01461] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 303,1.

[01462] Etapa 3: Síntese de ácido 4-amino-7-isopropil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

[01463] 3,8 g de 5-iodo-7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4- amina obtido na etapa 2 acima, 8,3 mL de 2-dietilamino etanol, e 0,44 g de Pd(PPh3)2Cl2 foram dissolvidos em 10 mL de NMP, e o interior do sistema foi substituído com monóxido de carbono, seguido por aquecimento a 120°C. Após agitação durante 2 horas, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e 7 mL de metanol foram adicionados a isso. 3,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N foram novamente adicionados, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após adição de água, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila e ajustada com ácido clorídrico para um pH de 3, seguido por filtração do sólido precipitado. O sólido obtido foi lavado com água e secado, desse modo obtendo 0,670 g do composto do título como um sólido amarelo pálido.

[01464] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 221.2.

[01465] Exemplo de Referência 7: Síntese de ácido 4-amino-7- (terc-butil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

[01466] Etapa 1: Síntese de 7-(terc-butil)-4-cloro-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina

[01467] Uma solução de mistura de 29,3 g de 2-(4,6- dicloropirimidin-5-il)acetaldeído, 13,4 g de terc-butilamina, e 29,7 g de N,N-di-isopropiletilamina em 200 mL de etanol foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 2 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e subsequentemente com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel, desse modo obtendo 21,5 g do composto do título como um sólido incolor.

[01468] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 210,0.

[01469] Etapa 2: Síntese de 7-(terc-butil)-4-cloro-5-iodo-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina

[01470] 46,7 g de N-iodossucinimida foram adicionados a uma so lução de 36 g de 7-(terc-butil)-4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina obtida na etapa 1 em 360 mL de DMF, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água 3 vezes, seguido por lavagem com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada. O sólido obtido foi suspenso e lavado com hexano-acetato de etila, e filtrado, seguido por secagem sob pressão reduzida, desse modo obtendo 45,5 g do composto do título como um sólido laranja pálido.

[01471] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 335,9.

[01472] Etapa 3: Síntese de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina

[01473] Uma suspensão de 52 g de 7-(terc-butil)-4-cloro-5-iodo-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina obtida na etapa 2 em 180 mL de THF e 180 mL de água de amônia a 28% foi agitada a 120°C durante 14 horas em uma autoclave. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água para coletar o sólido precipitado por filtração, seguido por secagem a 60°C sob pressão reduzida, desse modo obtendo 52 g do composto do título como um sólido incolor.

[01474] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 317,3.

[01475] Etapa 4: Síntese de metil 4-amino-7-(terc-butil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato

[01476] Uma suspensão de 15 g de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina obtida na etapa 3, 1,94 g de um complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) dicloreto- dicloro- metano, e 13,2 mL de trietilamina em 150 mL de metanol foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono em uma autoclave a 100°C e 0,45 MPa durante 1,5 horas. Após resfriamento, a solução de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel (he- xano-acetato de etila). O sólido obtido foi suspenso e lavado com he- xano-acetato de etila, filtrado, e secado sob pressão reduzida, desse modo obtendo 9,70 g do composto do título como um sólido vermelho escuro.

[01477] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 249,3.

[01478] Etapa 5: ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxílico

[01479] 23,4 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 M foram adicionados a uma suspensão de 9,70 g de metil 4-amino-7- (terc-butil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato obtida na etapa 4 em 97 mL de metanol. A mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 2 horas. Após resfriamento, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5 M para precipitar um sólido marrom. Após diluição com água, o sólido foi filtrado e secado a 60°C sob pressão reduzida, desse modo obtendo 8,0 g do composto do título como um sólido marrom.

[01480] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 235,2.

[01481] Exemplo de Referência 8: Síntese de 7-(terc-butil)-5-iodo- 6-metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina

[01482] Etapa 1: Síntese de 1-(4,6-dicloropirimidin-5-il)propan-2-ol

[01483] 1 g de 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldeído foi dissolvido em 20 mL de THF, e o reator foi resfriado para -78°C. 4,36 mL de uma solução de dietil éter de brometo de metilmagnésio (3 mol/L) foram lentamente adicionados gota a gota a isso. Na mesma temperatura, a mistura foi agitada durante 1 hora, e uma solução de cloreto de amô- nio aquosa saturada foi lentamente adicionada a isso para terminar a reação. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du rante 10 minutos e colocada em um funil separatório, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel básica (hexano/acetato de etila = 1/0 -> 3/1), desse modo obtendo 446 mg do composto do título como um óleo incolor.

[01484] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 207,0.

[01485] Etapa 2: Síntese de 1-(4,6-dicloropirimidin-5-il)propan-2-ona

[01486] 246 mg de 1-(4,6-dicloropirimidin-5-il)propan-2-ol obtido na etapa 1 foram dissolvidos em 2,5 mL de diclorometano, e 1,0 g de um reagente Dess-Martin foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução aquosa de tios- sulfato de sódio a 10% e água bicarbonato de sódio saturado foram adicionadas a uma solução de reação, e a mistura foi novamente agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seguido por adição de sulfato de sódio durante secagem. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1/0 -> 3/1), desse modo obtendo 198 mg do composto do título como um sólido amarelo.

[01487] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 205,0.

[01488] Etapa 3: Síntese de 1-(4-(terc-butilamino)-6-cloropirimidin- 5-il)propan-2-ona

[01489] 198 mg de 1-(4,6-dicloropirimidin-5-il)propan-2-ona obtido na etapa 2, 122 µL de terc-butilamina, e 252 µL de di-isopropiletilamina foram dissolvidos em 2 mL de etanol, e a solução foi agitada a 90°C durante a noite.

[01490] Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1/0 -> 3/1), desse modo obtendo 64 mg do composto do título como um óleo incolor.

[01491] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 242,1.

[01492] Etapa 4: Síntese de 7-(terc-butil)-4-cloro-6-metil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina

[01493] 64 mg de 1-(4-(terc-butilamino)-6-cloropirimidin-5-il)propan- 2-ona obtida na etapa 3 e 42 µL de ácido acético foram dissolvidos em 5,5 mL de etanol, e a solução foi reagida em um reator de micro-ondas a 120°C durante 1 hora. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (hexano/acetato de etila =1/0 -> 4/1), desse modo obtendo 54 mg do composto do título como um óleo incolor.

[01494] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 224,1.

[01495] Etapa 5: Síntese de 7-(terc-butil)-4-cloro-5-iodo-6-metil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina

[01496] 7-(terc-butil)-4-cloro-6-metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina obtido na etapa 4 foi dissolvido em 1,5 mL de DMF. 64 mg de N- iodossucinimida foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante. Uma solução de tiossulfato de sódio aquosa a 10% foi adicionada a uma solução de reação para terminar a reação, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secada sobre sulfato de sódio, seguido por remoção do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica- gel (hexano/acetato de etila = 1/0 -> 4/1), desse modo obtendo 69 mg do composto do título como um sólido branco.

[01497] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 349,9.

[01498] Etapa 6: 7-(terc-butil)-5-iodo-6-metil-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina

[01499] 60 mg de 7-(terc-butil)-4-cloro-5-iodo-6-metil-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina obtido na etapa 5 foram reagidos com 600 µL de DME e 600 µL de água de amônia em um tubo inoxidável resistente à pressão a 115°C durante 12 horas. Após resfriamento ao ar, água foi adicionada a uma mistura de reação. O sólido branco obtido foi filtrado e secado, desse modo obtendo 45 mg do composto do título.

[01500] Propriedades Físicas: m/z [M+H]+ 331,0.

[01501] Exemplo 1: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-etil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01502] 30 mg de ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico obtido na etapa 2 do Exemplo de Referência 1, 16 mg de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, e 55 mg de HATU foram dissolvidos em 1 mL de DMF, e 62 µL de di-isopropiletilamina foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e água foi adicionado à solução de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso, seguido pela concentração da solução orgânica sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (clorofórmio -> clorofórmio/metanol = 10/1), desse modo obtendo 29 mg do composto do título como um sólido branco.

[01503] Exemplo 2: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(furan-2- il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01504] De acordo com o procedimento síntese do Exemplo 1, usando 5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol- 3-amina, o composto do título (55%) foi obtido como um sólido amar- ronzado.

[01505] Exemplo 3: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(furan-3- il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01506] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 1, usando 5-(furan-3-il)-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol- 3-amina, o composto do título (76%) foi obtido como um sólido amar- ronzado.

[01507] Exemplo 4: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-(tiofen-2- il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01508] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 1, usando 5-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol- 3-amina, o composto do título (60%) foi obtido como um sólido amar- ronzado.

[01509] [453]

[01510] Exemplo 5: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5-fenil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01511] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 1, usando 5-fenil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3- amina, o composto do título (77%) foi obtido como um sólido amarron- zado.

[01512] Exemplo 6: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5- ciclopentil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01513] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 1, usando 5-ciclopentil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol- 3-amina, o composto do título (63%) foi obtido como um sólido amar- ronzado.

[01514] Exemplo 7: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5- ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01515] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 1, usando 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol- 3-amina, o composto do título (68%) foi obtido como um sólido amar- ronzado.

[01516] Exemplo 8: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(3-propil-1H- pirazol-5-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01517] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 1, usando 5-propil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3- amina, o composto do título (70%) foi obtido como um sólido amarron- zado.

[01518] Exemplo 9: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01519] De acordo com o procedimento síntese do Exemplo 1, usando 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3- amina, o composto do título (28%) foi obtido como um sólido branco.

[01520] [458]

[01521] Exemplo 10: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil-N-(5- isopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01522] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 1, usando 5-isopropil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3- amina, o composto do título (89%) foi obtido como um sólido amarron- zado.

[01523] [459]

[01524] Exemplo 11: Síntese de 4-amino-1-ciclobutil-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01525] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando bromociclobutano em lugar de io- dociclopentano, o ácido 4-amino-1-ciclobutil-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando o ácido 4-amino-1- ciclobutil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4- amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (50%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01526] Exemplo 12: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1-((1-metilciclopropil)metil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01527] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando metanossulfonato de (1- metilciclopropil)metila em lugar de iodociclopentano, o ácido 4-amino- 7-((1-metilciclopropil)metil)-7H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-5-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando o ácido 4-amino-7-((1- metilciclopropil)metil)-7H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-5-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H- pirazol-3-amina, o composto do título (38%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01528] Exemplo 13: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01529] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando metanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila em lugar de iodociclopentano, o ácido 4-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando o ácido 4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3- amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (51%) foi obtido como um sólido branco.

[01530] Exemplo 14: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01531] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano em lugar de iodociclopentano, ácido 4-amino-1-(3,3,3-trifluoropropil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando ácido 4- amino-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H- pirazol-3-amina, o composto do título (84%) foi obtido como um sólido branco.

[01532] Exemplo 15: Síntese de 4-amino-1-(sec-butil)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01533] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando 2-bromobutano em lugar de io- dociclopentano, o ácido 4-amino-7-(sec-butil)-7H-pirazolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando o ácido 4-amino-7-(sec- butil)-7H-pirazolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico em lugar do ácido 4- amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (62%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01534] Exemplo 16: Síntese de 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-N-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01535] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando (bromometil)ciclobutano em lugar de iodociclopentano, o ácido 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando o ácido 4- amino-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H- pirazol-3-amina, o composto do título foi obtido como um sólido amar- ronzado (63%).

[01536] Exemplo 17: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01537] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando (bromometil)ciclobutano em lugar de iodociclopentano, o ácido 4-amino-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando 5-bromo-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, e usando o ácido 4-amino-1- (ciclobutilmetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, o composto do título foi obtido como um sólido amarronzado (42%).

[01538] [466]

[01539] Exemplo 18: Síntese de 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-N-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01540] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando (bromometil)ciclopropano em lugar de iodociclopentano, o ácido 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando o ácido 4- amino-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H- pirazol-3-amina, o composto do título foi obtido como um sólido amar- ronzado (71%).

[01541] Exemplo 19: Síntese de 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-N-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01542] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando (bromometil)ciclopentano em lugar de iodociclopentano, o ácido 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando o ácido 4-amino-1- (ciclopentilmetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (53%) foi obtido como um sólido branco.

[01543] Exemplo 20: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01544] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando (bromometil)ciclopentano em lugar de iodociclopentano, o ácido 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amar- ronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando 5- bromo-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, e usando o ácido 4-amino-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, o composto do título (61%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01545] Exemplo 21: Síntese de 4-amino-1-isopropil-N-(5- (trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxamida

[01546] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando 2-bromopropano em lugar de io- dociclopentano, o ácido 4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando 5-(trifluorometil)-1H- pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, e usando o ácido 4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico, o composto do título (22%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01547] Exemplo 22: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-1-isopropil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01548] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando 2-bromopropano em lugar de iodo- ciclopentano, o ácido 4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedi-mento de exemplo 1, usando 5-bromo-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5- etil-1H-pirazol-3-amina, e usando o ácido 4-amino-1-isopropil-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1- ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, o composto do título (50%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01549] Exemplo 23: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1-((1R,2R)-2-metilciclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxamida

[01550] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando [(1S,2R)-2-metilciclo- hexil]metanossulfonato em lugar de iodociclopentano, o ácido 4-amino- 1-((1R,2R)-2-metilciclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 1, usando o ácido 4-amino-1-((1R, 2R)-2-metilciclo- hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4- amino-1-ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (35%) foi obtido como um sólido branco.

[01551] Exemplo 24: Síntese de 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)- N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01552] 35 mg de ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico obtido na etapa 2 no Exemplo de Referência 2, 14 mg de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, e 55 mg de HATU foram dissolvidos em 1 mL de DMF, e 63 µL de di-isopropiletilamina foram adicionados a ele. Após agitar em temperatura ambiente durante 18 horas, água foi adicionada à solução de reação, seguido por ex- tração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidroso, seguido pela concentração da solução orgânica sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (clorofórmio -> clorofórmio/metanol = 10/1), desse modo obtendo 27 mg do composto do título como um sólido branco.

[01553] Exemplo 25: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01554] De acordo com o procedimento de exemplo 24, usando 5- bromo-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (53%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01555] Exemplo 26: Síntese de 4-amino-1-(3,3-dimetilciclobutil)-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01556] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 2, usando 3,3-dimetilciclobutanol em lugar de 4,4-dimetilciclo-hexanol, o ácido 4-amino-1-(3,3-dimetilciclobutil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 24, usando o ácido 4-amino-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, o composto do título (47%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01557] Exemplo 27: Síntese de 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptan-2- il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxamida

[01558] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 2, usando biciclo [2.2.1]heptan-2-ol em lugar de 4,4-dimetilciclo-hexanol, o ácido 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptano)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 24, usando o ácido 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptano)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina- 3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, o composto do título (57%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01559] Exemplo 28: Síntese de 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptan-2- il)-N-(5-bromo-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxamida

[01560] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 2, usando biciclo [2.2.1]heptan-2-ol em lugar de 4,4-dimetilciclo-hexanol, o ácido 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptano)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 24, usando o ácido 4-amino-1-(biciclo [2.2.1]heptano)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina- 3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, e usando 3-bromo-1H-pirazol-5- amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (61%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01561] Exemplo 29: Síntese de 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5- metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01562] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 2, usando adamantan-2-ol em lugar de 4,4- dimetilciclo-hexanol, o ácido 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 24, usando o ácido 1-(adamantan-2-il)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4- amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico, o composto do título (69%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01563] Exemplo 30: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 1-((2S,3R)-2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxamida

[01564] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 2, usando (2S,3S)-2,6,6-trimetilnorpinan-3- ol em lugar de 4,4-dimetilciclo-hexanol, o ácido 4-amino-1-((2S,3R)- 2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 24, usando o ácido 4-amino-1-((2S,3R)- 2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]heptan-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, o composto do título (61%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01565] Exemplo 31: Síntese de 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)- N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01566] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 2, usando 1,3-difluoropropan-2-ol em lugar de 4,4-dimetilciclo-hexanol, o ácido 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 24, usando o ácido 4-amino-1-(3-fluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina- 3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, o composto do título (65%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01567] Exemplo 32: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-1-ciclo-hexil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01568] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 2, usando ciclo-hexanol em lugar de 4,4- dimetilciclo-hexanol, o ácido 4-amino-1-ciclo-hexil-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 24, usando o ácido 4-amino- 1-ciclo-hexil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico e usando 3-bromo-1H-pirazol-5-amina em lugar de 5-metil- 1H-pirazol-3-amina, o composto do título (23%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01569] Exemplo 33: Síntese de 4-amino-1-ciclo-hexil-N-(5- (difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxamida

[01570] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 2 , usando ciclo-hexanol em lugar de 4,4-dimetilciclo-hexanol, o ácido 4-amino-1-ciclo-hexil-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 24, usando o ácido 4-amino- 1-ciclo-hexil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico, e usando 5-(difluorometil)-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (41%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01571] Exemplo 34: Síntese de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01572] 429 mg de HATU foram adicionados a uma suspensão de 177 mg de ácido 4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico obtido na etapa 2 de Exemplo de Referência 3, 109 mg de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, e 0,393 mL de N,N-di-isopropiletilamina em 4 mL de DMF, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 100 µL de solução de hidróxido de sódio aquosa a 5M foram adicionados à solução de reação, e agitados durante 1 hora. Subsequentemente, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5M. Após a extração com clorofórmio, o extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado. O resíduo obtido foi suspenso e lavado com metanol, filtrado e secado a 60°C sob pressão reduzida, desse modo obtendo 97 mg do composto do título como um sólido incolor.

[01573] Exemplo 35: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01574] De acordo com o procedimento de exemplo 34, usando 3- bromo-1H-pirazol-5-amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título foi obtido como um sólido amarronzado claro (25%).

[01575] Exemplo 36: Síntese de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5- (trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxamida

[01576] De acordo com o procedimento de exemplo 34, usando 5- (trifluorometil)-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3- amina, o composto do título (72%) foi obtido como um sólido amarron- zado claro.

[01577] Exemplo 37: Síntese de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-(furan-2- il)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01578] De acordo com o procedimento de exemplo 34, usando 3- (furan-2-il)-1H-pirazol-5-amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (32%) foi obtido como um sólido amarronzado claro.

[01579] Exemplo 38: Síntese de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-ciano- 1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01580] De acordo com o procedimento de exemplo 34, usando 5- amino-1H-pirazol-3-carbonitrila em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3- amina, o composto do título (22%) foi obtido como um sólido amarron- zado.

[01581] Exemplo 39: Síntese de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-etil-1H- pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01582] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 34, usando 3-etil-1H-pirazol-5-amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3- amina, seguido por purificação com HPLC de fase reversa preparativa, o composto do título (55%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01583] Exemplo 40: Síntese de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5- isopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01584] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 34, usando 3-isopropil-1H-pirazol-5-amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3- amina, seguido por purificação com HPLC de fase reversa preparativa, o composto do título (81%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01585] Exemplo 41: Síntese de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5- ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01586] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 34, usando 3-ciclopropil-1H-pirazol-5-amina em lugar de 5-metil-1H- pirazol-3-amina, seguido por purificação com HPLC de fase reversa preparativa, o composto do título (69%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01587] Exemplo 42: Síntese de 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5- ciclobutil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01588] De acordo com o procedimento de exemplo 34, usando 3- ciclobutil-1H-pirazol-5-amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, seguido por purificação com HPLC de fase reversa preparativa, o composto do título (33%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01589] Exemplo 43: Síntese de 4-amino-1-(4,4-difluorociclo-hexil)- N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01590] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 34, usando o ácido 4-amino-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico obtido na etapa 3 do Exemplo de Referência 4 em lugar do ácido 4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina- 3-carboxílico do Exemplo 34, o composto do título (21%) foi obtido como um sólido incolor.

[01591] Exemplo 44: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01592] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 34, usando o ácido 4-amino-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina-3-carboxílico obtido na etapa 3 do Exemplo de Referência 4 em lugar do ácido 4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina- 3-carboxílico do Exemplo 34, e usando 3-bromo-1H-pirazol-5-amina em lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (33%) foi obtido como um sólido incolor.

[01593] Exemplo 45: Síntese de 4-amino-7-isopropil-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01594] 121 mg de 5-iodo-7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4- amina obtido na etapa 2 do Exemplo de Referência 6, 197 mg de 5- amino-3-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 5, e 120 µL de 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno foram dissolvidos em 2 mL de DMA. 33 mg de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano foram também adicionados a ele, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono a 110°C durante 4 horas. O resíduo obtido concentrando-se a mistura de reação foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1/1 -> acetato de etila/metanol = 10/1), desse modo obtendo 52 mg do composto do título como um sólido marrom claro.

[01595] Exemplo 46: Síntese de 4-amino-7-(1-fluoropropan-2-il)-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01596] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 6 , usando 1-fluoropropan-2-ol em lugar de propan-2-ol, 7-(1-fluoropropan-2-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4- amina foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedi- mento de exemplo 45, usando 7-(1-fluoropropan-2-il)-5-iodo-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 5-iodo-7-isopropil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título foi obtido como um sólido amarronzado (90%).

[01597] Exemplo 47: Síntese de 4-amino-7-(4,4-dimetilciclo-hexil)- N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01598] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 6, usando 4,4-dimetilciclo-hexanol em lugar de propan-2-ol, 7-(4,4-dimetilciclo-hexil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido amarelo. De acordo com o procedimento de exemplo 45, usando 7-(4,4-dimetilciclo-hexil)- 5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 5-iodo-7- isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (31%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01599] [496]

[01600] Exemplo 48: Síntese de 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01601] Uma solução de 6,0 g de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina obtido na etapa 3 do Exemplo de Referência 7, 7,48 g de 5-amino-3-metil-pirazol-1-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 5, 5,67 mL de 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7- eno, e 1,55 g de um complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano em 200 mL de DMA foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono a 100°C durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada e em seguida purificada por cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila- metanol), seguido por purificação por cromatografia em sílica-gel básica, desse modo obtendo 3,24 g do composto do título como um sólido amarronzado.

[01602] Exemplo 49: Síntese de 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-(furan-2- il)-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01603] De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 5- (furan-2-il)-1H-pirazol-3-amina em lugar de 5-amino-3-metil-pirazol-1- carboxilato de terc-butila empregado no Exemplo 48, o composto do título (42%) foi obtido como um sólido amarronzado claro.

[01604] Exemplo 50: Síntese de 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan- 2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida

[01605] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 1-fluoro-2- metilpropano-2-amina em lugar de terc-butilamina, 7-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina, o composto do título (70%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01606] Exemplo 51: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01607] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 1- metilciclopropano amina em lugar de terc-butilamina, 5-iodo-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 5-iodo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (37%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01608] Exemplo 52: Síntese de 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2- il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01609] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 2- ciclopropilpropano-2-amina em lugar de terc-butilamina, 7-(2- ciclopropilpropan-2-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina, o composto do título (60%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01610] Exemplo 53: Síntese de 4-amino-7-(1-metoxi-2-metilpropan- 2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida

[01611] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando 2-metoxi-2-metilpropan-2- amina em lugar de terc-butilamina, 5-iodo-7-(1-metoxi-2-metilpropan-2- il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 5-iodo-7-(1- metoxi-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (50%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01612] Exemplo 54: Síntese de 4-amino-7-(1- (fluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida.

[01613] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 1- (fluorometil)ciclopropano amina em lugar de terc-butilamina, 7-(1- (fluorometil)ciclopropil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 7-(1-(fluorometil)ciclopropil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina, o composto do título (60%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01614] Exemplo 55: Síntese de 4-amino-7-(1- (difluorometil)ciclopropil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida

[01615] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 1- (difluorometil)ciclopropano amina em lugar de terc-butilamina, 7-(1- (difluorometil)ciclopropil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido amarelo. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 7-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-iodo-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (40%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01616] Exemplo 56: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(2-(tiofen-2-il)propan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01617] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando 2-(tiofen-2-il)propan-2-amina em lugar de terc-butilamina, 5-iodo-7-(2-(tiofen-2-il)propan-2-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido amarelo. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 5-iodo-7-(2- (tiofen-2-il)propan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (70%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01618] Exemplo 57: Síntese de 4-amino-7-(3,3-difluorociclopentil)- N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01619] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 3,3- difluorociclopentano amina em lugar de terc-butilamina, 7-(3,3- difluorociclopentil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido amarelo. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 7-(3,3-difluorociclopentil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin- 4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4- amina, o composto do título (50%) foi obtido como um sólido amar- ronzado.

[01620] Exemplo 58: Síntese de 4-amino-7-(biciclo [1.1.1]pentan-1- il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01621] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de bici- clo [1.1.1]pentano-1-amina em lugar de terc-butilamina, 7- (biciclo [1.1.1]pentan-1-il)-4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina foi obtido. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 7- (biciclo [1.1.1]pentan-1-il)-4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (36%) foi obtido como um sólido incolor.

[01622] Exemplo 59: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(1-metilciclopentil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01623] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 1- metilciclopentano amina em lugar de terc-butilamina, 5-iodo-7-(1- metilciclopentil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 5-iodo-7-(1-metilciclopentil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (20%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01624] Exemplo 60: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(2-fenilpropan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01625] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando 2-fenilpropan-2-amina em lugar de terc-butilamina, 5-iodo-7-(2-fenilpropan-2-il)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido amarelo. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 5-iodo-7-(2-fenilpropan-2- il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (41%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01626] Exemplo 61: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(2,3,3-trimetilbutan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01627] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando 2,3,3-trimetilbutan-2-amina em lugar de terc-butilamina, 5-iodo-7-(2,3,3-trimetilbutan-2-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 5-iodo-7-(2,3,3- trimetilbutan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 7- (terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (60%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01628] Exemplo 62: Síntese de 4-amino-7-(2,3-dimetilbutan-2-il)-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01629] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 2,3- dimetilbutano-2-amina em lugar de terc-butilamina, 7-(2,3-dimetilbutan- 2-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 7- (2,3-dimetilbutan-2-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o composto do título (50%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01630] Exemplo 63: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01631] 40 mg de ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxílico obtido na etapa 5 do Exemplo de Referência 7 foi suspenso em 2 mL de DMF, e 33 mg de 3-bromo-1H-pirazol-5- amina, 89 µL de di-isopropiletilamina, e 78 mg de HATU foram adicio- nados a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. 2 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa (1 mol/L) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Subsequentemente, a mistura de reação foi dividida entre acetate de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secada sobre sulfato de sódio. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/metanol = 1/0 - > 10/1), desse modo obtendo 6,5 mg do composto do título como um sólido branco.

[01632] Exemplo 64: Síntese de 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5- (metoximetil)-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01633] De acordo com o procedimento de exemplo 63, usando 5- (metoximetil)-1H-pirazol-3-amina em lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5- amina, o composto do título (24%) foi obtido como um sólido branco.

[01634] Exemplo 65: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01635] De acordo com o procedimento de exemplo 63, usando o ácido 4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico obtido na etapa 3 do Exemplo de Referência 6 em lugar do ácido 4-amino- 7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico, o composto do título (20%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01636] Exemplo 66: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida

[01637] De acordo com o procedimento da etapa 3 no Exemplo de Referência 6, usando 7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-5-iodo-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina empregado no Exemplo 50 em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, ácido 4-amino-7- (1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico foi obtido. De acordo com o procedimento de exemplo 63, usando o ácido 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxílico em lugar do ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxílico, o composto do título (29%) foi obtido como um sólido branco.

[01638] Exemplo 67: Síntese de 4-amino-N-(5-bromo-1H-pirazol-3- il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01639] De acordo com o procedimento da etapa 3 no Exemplo de Referência 6, usando 5-iodo-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina empregado no Exemplo 51 em lugar de 7-(terc- butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina, o ácido 4-amino-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico foi obtido. De acordo com o procedimento de exemplo 63, usando o ácido 4-amino- 7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico, o composto do título (19%) foi obtido como um sólido branco.

[01640] Exemplo 68: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(1-metilciclobutil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01641] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 a 5 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 1-metilciclobutano- amina em lugar de terc-butilamina, o ácido 4-amino-7-(metilciclobutil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 63, usando o ácido 4-amino-7-(metilciclobutil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 3-bromo- 1H-pirazol-5-amina, o composto do título (15%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01642] Exemplo 69: Síntese de 4-amino-7-ciclobutil-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01643] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 a 5 no Exemplo de Referência 7, usando ciclobutano amina em lugar de terc-butilamina, o ácido 4-amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina- 5-carboxílico foi obtido. De acordo com o procedimento de exemplo 63, usando o ácido 4-amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxílico em lugar do ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, o composto do título (8%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01644] Exemplo 70: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(terc-pentil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01645] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 a 5 no Exemplo de Referência 7, usando 2-metilbutan-2-amina em lugar de terc-butilamina, o ácido 4-amino-7-(terc-pentil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 63, usando o ácido 4-amino-7-(terc- pentil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico em lugar do ácido 4- amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, o composto do título (16%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01646] Exemplo 71: Síntese de 4-amino-7-(biciclo [2.2.1]heptan-2- il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01647] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 a 5 no Exemplo de Referência 7, usando biciclo [2.2.1]heptan-2-amina em lugar de terc-butilamina, o ácido 4-amino-7-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 63, usando o ácido 4-amino-7-(biciclo [2.2.1]heptan-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxílico em lugar do ácido 4-amino-7-(terc-butil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxílico, e usando 5-metil-1H-pirazol-3-amina em lu gar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, o composto do título (8%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01648] Exemplo 72: Síntese de 4-amino-7-ciclopentil-N-(5-metil- 1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01649] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 a 3 no Exemplo de Referência 6, usando ciclopentanol em lugar de pro- pan-2-ol, o ácido 4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxílico foi obtido como um sólido branco. De acordo com o procedimento de exemplo 63, usando o ácido 4-amino-7-ciclopentil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-7-(terc- butil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico, e usando 5-metil-1H- pirazol-3-amina em lugar de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, o composto do título (15%) foi obtido como um sólido branco.

[01650] Exemplo 73: Síntese de 4-amino-7-(terc-butil)-6-metil-N-(3- metil-1H-pirazol-5-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01651] De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 7- (terc-butil)-5-iodo-6-metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina obtido na etapa 6 of Exemplo de Referência 8 em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina para realizar a reação, o composto do título (6,7%) foi obtido como um sólido branco.

[01652] Exemplo 74: Síntese de 7-( [1,1’-bi(ciclopropan)]-1-il)-4- amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida

[01653] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1, 2, e 3 no Exemplo de Referência 7, usando cloridrato de 1-ciclopropil ci- clopropano amina em lugar de terc-butilamina, 7-( [1,1’- bi(ciclopropan)]-1-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o procedimento de exemplo 48, usando 7-( [1,1’-bi(ciclopropan)]-1-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina em lugar de 7-(terc-butil)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina, o composto do título (59%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01654] Exemplo 75: Síntese de 4-amino-6-cloro-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida

[01655] Etapa 1: Síntese de 4-amino-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila

[01656] 12,1 g de trietilamina e 2,25 g de um complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) dicloreto diclorometano foram adi-cionados a uma suspensão de 18,85 g de 5-iodo-7-(1-metilciclopropil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina obtida como um intermediário no Exemplo 51 em 180 mL de metanol. A mistura foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono em uma autoclave a 0,5 MPa e a 100°C durante 1,5 hora. Após agitação, o solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em 300 mL de clorofórmio. 20 g de Celita foram adicionados a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi lavado com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtrada, seguido por concentração. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 100/1 -> 20/1), e o solvente foi removido. O sólido obtido foi suspenso e lavado com acetato de etila, desse modo obtendo 11,6 g do composto do título.

[01657] Etapa 2: Síntese de 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila

[01658] 1,71 g de 4-amino-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxilato de metila obtido na etapa 1 foi dissolvido em 17 mL de DMF, e 1,39 g de N-clorossucinimida foi adicionado a ele, seguido por agitação a 50°C durante 2 horas. 80 mL de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10% e 120 mL de água foram adicio- nados à solução de reação, e a mistura foi agitada com resfriamento com gelo durante 3 horas, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água, desse modo obtendo 1,13 g do composto do título.

[01659] Etapa 3: Síntese de ácido 4-amino-6-cloro-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

[01660] 272 mg de 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila obtido na etapa 2 foram dissolvidos em 2,7 mL de THF e 2,7 mL de metanol, e 1,45 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio (4 mol/L) foi adicionado a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. 20 mL de água e uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2N foram adicionados à solução de reação para acidificar a solução, desse modo obtendo um precipitado. O solvente orgânico foi removido, e o resíduo foi agitado com resfriamento com gelo durante 1 hora, seguido por filtração, desse modo obtendo 248 mg do composto do título.

[01661] Etapa 4: Síntese de 4-amino-6-cloro-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01662] 2,5 mL de DMF foram adicionados a 48 mg de ácido 4- amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxílico obtido na etapa 3, e 33 mg de 1-hidroxibenztriazol e 38 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida foram também adicionados a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1,5 hora. 106 mg de 5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila sintetizados no Exemplo de Referência 5 foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi resfriada a 0°C. Subsequentemente, 0,45 mL de uma solução de hexametildissilazida de lítio (1M THF) foi adicionado a ele, seguido por agitação a 0°C durante 30 minutos. 5 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água três vezes e lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seguido por secagem sobre sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, a solução resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (acetato de etila/metanol = 1/0 -> 8/1), desse modo obtendo 15 mg do composto do título.

[01663] Exemplo 76: Síntese de 4-amino-6-bromo-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01664] Etapa 1: Síntese de 4-amino-6-bromo-7-(1-metilciclopropil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila.

[01665] 2,3 g de 4-amino-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxilato de metila obtido na etapa 1 do Exemplo 75 foram dissolvidos em 47 mL de clorofórmio, e 3,3 g de N- bromossucinimida foram adicionados a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 dias. A solução de reação foi dividida entre clorofórmio e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10%. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado. Metanol e água foram adicionados ao resíduo para formar uma suspensão, e o metanol foi removido. O resíduo foi agitado a 0°C durante 1 hora, e o sólido foi coletado por filtração, desse modo obtendo 2,50 g do composto do título.

[01666] Etapa 2: Síntese de ácido 4-amino-6-bromo-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

[01667] De acordo com o procedimento da etapa 3 no Exemplo 75, usando 1,10 g de 4-amino-6-bromo-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila obtido na etapa 1, o composto do título (97%) foi obtido.

[01668] Etapa 3: Síntese de 4-amino-6-bromo-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01669] De acordo com o procedimento da etapa 4 no Exemplo 75, usando 238 mg de ácido 4-amino-6-bromo-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico obtido na etapa 2, o composto do título (26%) foi obtido.

[01670] Exemplo 77: Síntese de 4-amino-6-metoxi-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01671] Etapa 1: Síntese de ácido 4-amino-6-metoxi-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

[01672] 560 mg de 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila obtido na etapa 2 do Exemplo 75 foram suspensos em 10 mL de THF, e 121 mg de 4- dimetilamino piridina e 1,52 g de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados à suspensão com agitação. A mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. Após o resfriamento, a solução de reação foi concentrada, e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Sulfato de sódio anidroso foi adicionado, e a mistura foi filtrada, e concentrada. 10 mL de metanol foram adicionados ao resíduo, e 1 mL de metóxido de sódio (solução de metanol de cerca de 5 mol/L) foi adicionado a ele com agitação, seguido por agitação a 50°C durante 1 hora. Após o resfriamento, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Sulfato de sódio anidroso foi adicionado, e a mistura foi filtrada e concentrada. 1 mL de diclorometano e 2 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a concentração, o resíduo foi dividido entre clorofórmio e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de clo- reto de sódio aquosa saturada. Sulfato de sódio anidroso foi adicionado, e a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de metanol, e 2,3 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa (4 mol/L) foram adicionados a ele, e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora, seguido por outra agitação a 80°C durante 1 hora. Após o resfriamento, 20 mL de água e uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2N foram adicionados à solução de reação para acidificar a solução, desse modo obtendo um precipitado. Após o solvente orgânico ser removido, o resíduo foi agitado com resfriamento com gelo durante 1 hora e filtrado, desse modo obtendo 417 mg do composto do título.

[01673] Etapa 2: Síntese de 4-amino-6-metoxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3- il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01674] De acordo com o procedimento da etapa 4 no Exemplo 75, usando 30 mg de ácido 4-amino-6-metóxi-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico obtido na etapa 1, o composto do título (36%) foi obtido.

[01675] Exemplo 78: Síntese de 4-amino-6-cloro-7-(1-fluoro-2- metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina- 5-carboxamida

[01676] De acordo com o procedimento da etapa 4 no Exemplo 75, usando 30 mg de ácido 4-amino-6-cloro-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico que foi sintetizado usando 7- (1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina obtido como um intermediário no Exemplo 50 de acordo com os procedimentos das etapas 1 a 3 no Exemplo 75, o composto do título (16%) foi obtido.

[01677] Exemplo 79: Síntese de 4-amino-6-(3-hidroxi-3-metil-1- butin-1-il)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01678] 35 mg de 4-amino-6-bromo-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida obtido no Exemplo 76 foram dissolvidos em 1 mL de DMF. 1,7 mg de iodeto de cobre, 87 µL de 2-metil-3-butin-1-ol, 31 µL de trietilamina, e 10 mg de tetracis trifenilfosfina paládio foram adicionados a ele e desgaseifica- dos, seguido por agitação a 100°C durante 2 horas. A solução de reação foi dividida entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada, seguido por concentração. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (acetato de etila/metanol = 1/0 -> 4/1), desse modo obtendo 14 mg do composto do título.

[01679] Exemplo 80: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(1-metilciclopropil)-6-(piridin-3-iletinil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida

[01680] De acordo com o procedimento de exemplo 79, usando 3- etinilpiridina em lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, o composto do título (72%) foi obtido.

[01681] Exemplo 81: Síntese de 4-amino-6-((1- hidroxiciclopentil)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01682] De acordo com o procedimento de exemplo 79, usando 1- etinilciclopentan-1-ol em lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, o composto do título (18%) foi obtido.

[01683] Exemplo 82: Síntese de 4-amino-6-((1-metil-1H-pirazol-4- il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida

[01684] De acordo com o procedimento de exemplo 79, usando 4- etinil-1-metil-1H-pirazol em lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, o composto do título (43%) foi obtido.

[01685] Exemplo 83: Síntese de 4-amino-6-((1-metil-1H-imidazol-5- il)etinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida

[01686] De acordo com o procedimento de exemplo 79, usando 5- etinil-1-metil-1H-imidazol em lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, o composto do título (57%) foi obtido.

[01687] Exemplo 84: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(1-metilciclopropil)-6-(3-morfolino-1-propin-1-il)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida

[01688] De acordo com o procedimento de exemplo 79, usando 4- (2-propin-1-il)morfoline em lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, o composto do título (39%) foi obtido.

[01689] Exemplo 85: Síntese de 4-amino-6-(3-(1-hidroxiciclobutil)-1- propina)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida

[01690] De acordo com o procedimento de exemplo 79, usando 1- (2-propin-1-il)ciclobutan-1-ol em lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, o composto do título (58%) foi obtido.

[01691] Exemplo 86: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(1-metilciclopropil)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)etinil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida

[01692] De acordo com o procedimento de exemplo 79, usando 4- etiniltetra-hidro-2H-pirano em lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, o composto do título (56%) foi obtido.

[01693] Exemplo 87: Síntese de 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)etinil)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida

[01694] De acordo com o procedimento de exemplo 79, usando 3- etinil-1-metil-pirazol em lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, o composto do título (28%) foi obtido.

[01695] Exemplo 88: Síntese de 4-amino-6-(imidazo [1,2-b]piridazin- 3-iletinil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida

[01696] De acordo com o procedimento de exemplo 79, usando 1- etinilimidazo [1,2-b]piridazina em lugar de 2-metil-3-butin-1-ol, o composto do título (19%) foi obtido.

[01697] Exemplo 89: Síntese de 4-amino-6-etoxi-N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxamida

[01698] Etapa 1: Síntese de ácido 4-amino-6-etoxi-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico

[01699] 630 mg de 4-amino-6-bromo-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila obtido na etapa 1 do Exemplo 76 foram suspensos em 10 mL de THF. 119 mg de 4- dimetilamino piridina e 1,27 g de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados a ele com agitação, e a solução foi agitada a 50°C durante 1 hora. Após o resfriamento, a solução de reação foi concentrada, e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Sulfato de sódio anidroso foi adicionado a ele, e a mistura foi filtrada e concentrada. 15 mL de etanol foram adicionados ao resíduo, e 2,28 mL de etóxido de sódio (28% de solução de etanol) foram também adicionados com agitação, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2N, e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e sulfato de sódio anidroso foi adicionado a ela. Após a filtração, a solução resultante foi concentrada. 3 mL de diclorometano e 6 mL de ácido trifluo- roacético foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Após a concentração, o resí- duo foi dividido entre clorofórmio e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e sulfato de sódio ani- droso foram adicionados a ela, seguido por filtração e concentração. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de metanol, e 3,88 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa (4 mol/L) foram adicionados a ele, seguido por agitação a 60°C durante 3 horas. Após o resfriamento, 50 mL de água e uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2N foram adicionados à solução de reação para acidificar a solução, desse modo obtendo um precipitado. O solvente orgânico foi removido, e o resíduo foi agitado com resfriamento com gelo durante 1 hora, seguido por filtração, desse modo obtendo 432 mg do composto do título.

[01700] Etapa 2: Síntese de 4-amino-6-etoxi-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01701] 1,2 mL de DMF foi adicionado a 67 mg de ácido 4-amino-6- etoxi-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico obtido na etapa 1, e 41 mg de 1-hidroxibenzotriazol e 51 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida foram também adicionados a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. 143 mg de 5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butila sintetizados no Exemplo de Referência 5 foram adicionados à solução de reação, e 0,60 mL de uma solução de terc-butóxido de sódio (2M THF) foi adicionado a ele em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, 5 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N foram adicionados à solução de reação, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com água três vezes, e lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Após secar sobre sulfato de sódio anidroso, a solução resultante foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (acetato de etila/metanol = 1/0 -> 5/1), desse modo obtendo 33 mg do composto do título.

[01702] Exemplo 90: Síntese de (R)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxamida

[01703] Etapa 1: Síntese de 4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-6- cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila

[01704] 351 mg de 4-amino-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila obtido na etapa 2 do Exemplo 75 foram suspensos em 6,3 mL de THF, e 76 mg de 4- dimetilamino piridina e 818 mg de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados a ele com agitação. A solução foi em seguida agitada a 60°C durante 1 hora. Após o resfriamento, a solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (hexa- no/acetato de etila = 4/1 -> 2/3), desse modo obtendo 523 mg do composto do título.

[01705] Etapa 2: Síntese de 4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-7-(1- metilciclopropil)-6-((tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxilato de (R)-metila

[01706] 86 µL de álcool de (R)-(-)-tetra-hidrofurfurila foram adicio nados a uma suspensão de 35 mg de hidreto de sódio (60%) em 1 mL de DMF com resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 212 mg de 4- (bis(terc-butoxicarbonil)amino)-6-cloro-7-(1-metilciclopropil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de metila obtido na etapa 1 em 1 mL de DMF foi adicionada a esta solução, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação foi dividida entre clorofórmio e água, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Sulfato de sódio anidroso foi adicionado a ela, e a mistura foi filtrada e em seguida con-centrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (hexa- no/acetato de etila = 4/1 -> 2/3), desse modo obtendo 141 mg do com-posto do título.

[01707] Etapa 3: Síntese de ácido (R)-4-amino-7-(1- metilciclopropil)-6-((tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxílico

[01708] 1,5 mL de clorofórmio e 2 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados a 141 mg de 4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-7-(1- metilciclopropil)-6-((tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxilato de (R)-metila obtido na etapa 2, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Após a concentração, 2 mL de metanol e 2 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados ao resíduo, e 1,29 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa (4 mol/L) foi também adicionado a ele, seguido por agitação a 60°C durante 3 horas. Após o resfriamento, 10 mL de água, e uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2N foram adicionados à solução de reação para acidificar a solução, desse modo obtendo um précipi- tado. Após o solvente orgânico ser removido, o resíduo foi agitado com resfriamento com gelo durante 1 hora, seguido por filtração, desse modo obtendo 52 mg do composto do título.

[01709] Etapa 4: Síntese de (R)-4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 7-(1-metilciclopropil)-6-((tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina-5-carboxamida

[01710] De acordo com o procedimento da etapa 2 no Exemplo 89, usando 52 mg de ácido (R)-4-amino-7-(1-metilciclopropil)-6-((tetra- hidrofuran-2-il)metóxi)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxílico obtido na etapa 1, o composto do título (39%) foi obtido.

[01711] Exemplo Comparativo 1: Síntese de 4-amino-1-ciclopentil- N-(4-fluoro-1H-indazol-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01712] De acordo com o procedimento de síntese de Exemplo 1, usando 4-fluoro-1H-indazol-3-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (48%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01713] Exemplo Comparativo 2: Síntese de 4-amino-1-ciclobutil-N- (4-metiltiazol-2-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01714] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando bromociclobutano em lugar de iodoci- clopentano, ácido 4-amino-1-ciclobutil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3- carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o pro-cedimento de síntese do Exemplo 1, usando o ácido 4-amino-1-ciclobutil- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1- ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, e usando 4- metiltiazol-2-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (83%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01715] Exemplo Comparativo 3: Síntese de 4-amino-1-ciclobutil-N- (4-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[01716] De acordo com os procedimentos sínteses das etapas 1 e 2 no Exemplo de Referência 1, usando bromociclobutano em lugar de iodoci- clopentano, o ácido 4-amino-1-ciclobutil-1H-pirazolo [2,3-d]pirimidina-3- carboxílico foi obtido como um sólido amarronzado. De acordo com o pro-cedimento de síntese de Exemplo 1, usando o ácido 4-amino-1-ciclobutil- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico em lugar do ácido 4-amino-1- ciclopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-3-carboxílico, e usando 4-metil-1H- imidazol-2-amina em lugar de 5-etil-1H-pirazol-3-amina, o composto do título (58%) foi obtido como um sólido amarronzado.

[01717] Exemplo Comparativo 4: Síntese de 1-(terc-butil)-3-(p- tolil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina

[001718] De acordo com o procedimento síntese descrito em Tetrahedron Letters, 52(44), 5761-5763; 2011, o composto do título (30%) foi obtido como um sólido branco.

[001719] As Tabelas 1 a 14 mostram as fórmulas e propriedades físicas dos compostos obtidos nos Exemplos e Exemplos Comparativos. Tabela 1 Nota: Nas tabelas e figuras, "Comp.” denota compostos, e "Ex.” denota Exemplos. Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Tabela 7 Tabela 8 Tabela 9 Tabela 10 Tabela 11 Tabela 12 Tabela 13 Tabela 14 Legenda da Tabela: Composto "x” do Exemplo Comparativo. Exemplo Teste 1: Avaliação da Atividade Inibitória de RET (in vitro)

[001720] Com relação às condições para a avaliação da atividade inibitória in vitro dos compostos contra a atividade de cinase de RET, o website AnaSpec estabelece que Srctide (GEEPLYWSFPAKKK) cor- responde ao peptídeo de substrato para a reação medir a atividade cinase de RET. Desse modo, a sequência de aminoácido foi parcialmente modificada e biotinilada para preparar os peptídeos biotinilados (biotin-EEPLYWSFPAKKK). A proteína RET recombinante humana purificada empregada no teste foi adquirida de Carna Biosciences, Inc.

[001721] Para medir a atividade inibitória, primeiro, os compostos da presente invenção foram individualmente diluídos com sulfóxido de dimetila (DMSO) por etapas. Subsequentemente, a proteína RET, o peptídeo de substrato (concentração final: 250 nM), cloreto de magné- sio (concentração final: 10 mM), ATP (concentração final: 10 µM), e uma solução do composto da presente invenção em DMSO (concentração final de DMSO: 2,5%) foram adicionados a um tampão para a reação de cinase (13,5 mM de Tris, pH de 7,5, 2 mM de ditiotreitol, 0,009% de Tween-20). Cada uma das misturas foi incubada a 25°C durante 100 minutos para realizar a reação de cinase. EDTA foi em seguida adicionado para fornecer uma concentração final de 24 mM para que a reação seja terminada. Uma solução de detecção contendo anticorpo PT66 antifosfotirosina rotulado por Eu (PerkinElmer) e SureLight APC-SA (PerkinElmer) foi adicionada a ela, e cada mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 2 horas ou mais. Finalmente, a intensidade de fluorescência sob a luz de excitação com um comprimento de onda de 337 nm foi medida com um PHERAstar FS (BMG Labtech) nos dois comprimentos de onda de 620 nm e 665 nm. O nível de fosforilação foi calculado a partir da relação da intensidade de fluorescência nos dois comprimentos de onda, e a concentração de composto na qual a fosforilação foi inibida em 50% foi definida como o valor de IC50 (nM).

[001722] A Tabela 15 mostra IC50 (nM) da atividade inibitória de RET (WT) dos compostos dos Exemplos e compostos 1 a 3 dos Exemplos Comparativos.

[001723] Vandetanib é conhecido ter uma elevada atividade inibitória contra RET e exibe um efeito antitumor elevado (por exemplo, Carlo- magno F. Cancer Res. 2002 Dec 15; 62(24): 7284-90). Os compostos da presente invenção foram descobertos inibirem a atividade inibitória de RET in vitro em um nível equivalente ou maior do que Vandetanib.

[001724] Os Compostos 1 a 3 dos Exemplos Comparativos, que não possuem um grupo pirazolila contínuo com um grupo amida, respecti-vamente possuem um IC50 (nM) de 451, 752, e 486, exibindo atividade inibitória fraca. Ao contrário, os compostos da presente invenção possuem um IC50 (nM) de cerca de 40 vezes, ou mais do que 40 vezes, o IC50 (nM) dos compostos 1 a 3 dos Exemplos Comparativos, revelando que os compostos da presente invenção possuem uma atividade inibitória de RET elevada. Tabela 15 Legenda da Tabela 15:e Composto "x” dos Exemplos Comparativos.

[001725] Exemplo Teste 2: Seletividade inibitória de RET (in vitro) sobre outra atividade inibitória de cinase

[001726] Avaliação da Atividade Inibitória de RET

[001727] A atividade inibitória de RET foi medida da mesma maneira como no Exemplo Teste 1.

[001728] 2) Avaliação da Atividade Inibitória de SRC

[001729] Com relação às condições para a avaliação da atividade inibitória in vitro dos compostos contra a atividade cinase de SRC, a lista de preços de reagentes consumíveis de série LabChip de Perki- nElmer mostra que o FL-Peptídeo 4 corresponde ao peptídeo de substrato para a reação medir a atividade cinase de SRC. Desse modo, o FL-Peptídeo 4 foi usado como um substrato. A protein SRC recombi- nante humana purificada empregada no teste foi adquirida de Carna Biosciences, Inc.

[001730] Para avaliar a atividade inibitória, primeiro, os compostos da presente invenção foram individualmente diluídos com sulfóxido de dimetila (DMSO) passo a passo. Subsequentemente, a proteína SRC, FL-Peptídeo 4 (concentração final: 1,5 µM), cloreto de magnésio (con-centração final: 10 mM), ATP (concentração final: 15 µM), e uma solução do composto da presente invenção em DMSO (concentração final de DMSO: 5%) foram adicionados a um tampão de reação (100 mM de HEPES, pH de 7,0, 1 mM de ditiotreitol, 0,003% de Brij35, 0,04% de Tween-20) contendo um coquetel inibidor de fosfatase (PhosSTOP, Roche) e um coquetel inibidor de protease (cOmplete Mini, livre de EDTA, Roche) em concentrações recomendadas. Cada mistura foi incubada a 30°C durante 90 minutos para realizar a reação de cinase. EDTA diluído com um tampão de separação disponível por PerkinEl- mer (concentração final: 30 mM) foi em seguida adicionado para terminar a reação de cinase. Finalmente, os peptídeos (S) de substrato não fosforilado e peptídeos (P) fosforilados foram separados e detectados por eletroforese capilar de microcanal usando uma Leitora II La bChip EZ (PerkinElmer). O nível de fosforilação foi calculado da altura dos picos de S e P, e a concentração de composto na qual a fosforila- ção foi inibida em 50% foi definida como valor IC50 (nM).

[001731] 3) Avaliação da Atividade Inibitória de LCK

[001732] Com relação às condições para avaliação da atividade inibitória in vitro dos compostos contra a atividade cinase de LCK, o website AnaSpec estabelece que Srctide (GEEPLYWSFPAKKK) corresponde ao peptídeo de substrato para a reação medir a atividade cinase de LCK. Desse modo, a sequência de aminoácido foi parcialmente modificada e biotinilada para preparer os peptídeos biotinilados (biotin- EEPLYWSFPAKKK). A proteína LCK recombinante humana purificada empregada no teste foi adquirida de Carna Biosciences, Inc.

[001733] Para medir a atividade inibitória, primeiro, os compostos da presente invenção foram individualmente diluídos com sulfóxido de dimetila (DMSO) passo a passo. Subsequentemente, proteína LCK, os peptídeos de substrato (concentração final: 250 nM), cloreto de magnésio (concentração final: 10 mM), ATP (concentração final: 50 µM), e uma solução do composto da presente invenção em DMSO (concentração final de DMSO: 5%) foram adicionados a um tampão para reação cinase (13,5 mM de Tris, pH de 7,5, 2 mM de ditiotreitol, 0,009% de Tween-20). Cada mistura foi incubada a 25°C durante 60 minutos para realizar a reação cinase. EDTA foi em seguida adicionado para fornecer uma concentração final de 40 mM para que a reação seja fosse terminada. Uma solução de detecção contendo anticorpo PT66 antifosfotirosina rotulado por Eu (PerkinElmer) e SureLight APC- SA (PerkinElmer) foi adicionada a ela, e cada mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 2 horas ou mais. Finalmente, a intensidade de fluorescência sob luz de excitação com um comprimento de onda de 337 nm foi medida com um PHERAstar FS (BMG Labtech) nos dois comprimentos de onda de 620 nm e 665 nm. O ní- vel de fosforilação foi calculado a partir da relação da intensidade de fluorescência nos dois comprimentos de onda, e a concentração de composto em que a fosforilação foi inibida em 50% foi definida como valor de IC50 (nM).

[001734] 4) Seletividade inibitória de RET

[001735] A partir dos valores obtidos nas seções 1) e 3) acima, atividade inibitória de SRC IC50 (nM)/atividade inibitória de RET IC50 (nM) e atividade inibitória de LCK IC50 (nM)/atividade inibitória de RET IC50 (nM) foram calculadas, e a seletividade inibitória de RET dos compostos testados foi examinada. Tabela 16 Legenda da Tabela: Compostos dos exemplos; e Composto "x” dos Exemplos comparativos.

[001736] Como mostrado na Tabela 16, o composto 4 dos Exemplos Comparativos exibiram seletividade inibitória cerca de 15 vezes maior para RET sobre SRC ou LCK.

[001737] Em comparação, os compostos da presente invenção exibiram seletividade inibitória várias centenas de vezes a várias milhares de vezes maior para RET sobre SRC ou LCK, revelando sua excelente seletividade inibitória para RET. Os resultados também sugerem que os compostos da presente invenção possuem uma baixa probabilidade de envolver efeitos colaterais causados pela inibição de cinases diferente de RET.

[001738] Exemplo Teste 3: Avaliação do Efeito inibitório do Crescimento cellular sobre a célula de tumor carregando Defeito de Gene de RET (1)

[001739] Um teste de morte de célula foi realizado em células TT (li-nhagem de câncer de tiroide humano carregando mutação de ativação de RET (C634W)).

[001740] Uma suspensão de células TT em um meio F12K de Ham (Kaighn’s) contend FBS a 10% (produzido por Life Technologies Japan) foi inoculada em cada cavidade de uma microplaca de fundo plano de 96 cavidades em uma quantidade de 5x103 (0,15 mL) para cada cavidade, e cultivada em um incubador contendo 5% de dióxido de carbono a 37°C durante a noite (dia 0). Os compostos da presente invenção foram inidividualmente dissolvidos em sulfóxido de dimetila para fornecer uma concentração de 10 mM, e também diluídos com um meio RPMI1640 contendo FBS a 10% (produzido por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para que os compostos da presente invenção respectivamente tenham uma concentração final de 40, 12, 4, 1,2, 0,4, 0,12, 0,04, e 0,012 µM. Os compostos de diferentes concentrações foram individualmente adicionados às cavidades da placa de cultura contendo célula TT descrita acima em uma quantidade de 0,05 mL para cada cavidade (dia 1), e cultivados em um incubador contendo 5% de dióxido de carbono a 37°C durante 7 dias. Após a cultura (dia 8), 0,1 mL do meio foi removido de cada cavidade, e 0,1 mL de um reagente CellTiter Glo 2.0 (Promega Corporation), o qual é um reagente de detecção de luminescência de ATP intracelular, foi adicionado a ele, seguido por agitação durante 1 minuto. Após a agitação, cada cultura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 15 minutos, e a quimioluminiscência foi medida com um luminômetro para usá-la como um índice do número de células viáveis. A taxa de crescimento do dia 1 dos compostos com diferentes concentrações foi calculada das seguintes equações, dependendo do valor de Tdia 8 e Cdia 1, para determinar a concentração (GI50 (µM)) dos compostos testados capazes de suprimir o crescimento celular em 50%. 1) Tdia 8—Cdia 1

[001741] Taxa de crescimento (%)=(Tdia 8-Cdia i)/(Cdia 8-Cdia i)x100

[001742] T: Absorvência da cavidade à qual um composto testado foi adicionado.

[001743] C: Absorvência da cavidade à qual um composto testado não foi adicionado.

[001744] Dia 1: Dia em que um composto testado foi adicionado.

[001745] Dia 8: Dia em que a avaliação foi realizada.

[001746] 2) Tdia 8<Cdia 1

[001747] Taxa de crescimento (%)=(Tdia 8-Cdia 1)/(Cdia 1)*100

[001748] T: Absorvência da cavidade à qual um composto testado foi adicionado.

[001749] C: Absorvência da cavidade à qual um composto testado não foi adicionado.

[001750] Dia 1: Dia em que um composto testado foi adicionado.

[001751] Dia 8: Dia em que a avaliação foi realizada.

[001752] A Tabela 17 mostra os resultados. Os compostos da presente invenção exibiram um efeito inibitório de crescimento maior em células TT do que o composto 4 dos Exemplos Comparativos ou Vandetanib. Tabela 17

[001753] Exemplo Teste 4: Avaliação do Efeito inibitório do crescimento cellular sobre a célula de tumor carregando o defeito de Gene de RET (2).

[001754] Um teste de morte celular in vitro foi realizado em células LC-2/ad (linhagem de adenocarcinoma de pulmão humano carregando o gene de fusão CCDC6-RET).

[001755] Uma suspensão de células LC-2/ad em um meio RPMI1640 contendo FBS a 10% foi inoculada em cada cavidade de uma micro- placa de base plana de 96 cavidades em uma quantidade de 5x103 para cada cavidade (0,15 mL), e cultivada em um incubador contendo 5% de dióxido de carbono a 37°C durante a noite (dia 0). Os compostos da presente invenção foram individualmente dissolvidos em sulfó- xido de dimetila para fornecer uma concentração de 10 mM, e também diluídos com um meio RPMI1640 contendo FBS a 10% tal que os compostos da presente invenção respectivamente tivessem uma concentração final de 40, 12, 4, 1,2, 0,4, 0,12, 0,04, e 0,012 µM. Os compostos de diferentes concentrações foram individualmente adicionados a cada cavidade da placa de cultura contendo célula LC-2/ad descrita acima em uma quantidade de 0,05 mL para cada cavidade (dia 1), e cultivados em um incubador contendo 5% de dióxido de carbono a 37°C durante 7 dias. Após a cultura (dia 8), 0,1 mL do meio foi removido de cada cavidade, e 0,1 mL de um reagente CellTiter Glo 2.0 (Promega Corporation), o qual é um reagente de detecção de luminescência de ATP intracelular, foi adicionado, seguido por agitação durante 5 minutos. Após agitação, cada cultura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 15 minutos, e a quimioluminiscência foi medida com um luminômetro para empregá-la como um índice do número de células viáveis. A taxa de crescimento do dia 1 dos compostos com diferentes concentrações foi calculada das seguintes equações, dependendo do valor de Tdia 8 e Cdia 1, para determinar a concentração (GI50 (µM)) dos compostos testados capazes de suprimir o crescimento celular em 50%. 1) Tdia 8—Cdia 1

[001756] Taxa de crescimento (%)=(Tdia 8-Cdia 1)/(Cdia 8-Cdia 1)x100

[001757] T: Absorvência da cavidade à qual um composto testado foi adicionado.

[001758] C: Absorvência da cavidade à qual um composto testado não foi adicionado.

[001759] Dia 1: Dia em que um composto testado foi adicionado.

[001760] Dia 8: Dia em que a avaliação foi realizada.

[001761] Tday 8<Cdia 1

[001762] Taxa de crescimento (%)=(Tdia 8-Cdia i)/(Cdia i)x100

[001763] T: Absorvência da cavidade à qual um composto testado foi adicionado.

[001764] C: Absorvência da cavidade à qual um composto testado não foi adicionado.

[001765] Dia 1: Dia em que um composto testado foi adicionado.

[001766] Dia 8: Dia em que a avaliação foi realizada.

[001767] A Tabela 18 mostra os resultados. Os compostos da presente invenção exibiram um efeito inibitório de crescimento maior sobre as células LC-2/ad do que o composto 4 dos Exemplos Comparativos ou Vandetanib. Tabela 18

[001768] Exemplo Teste 5: Avaliação do Efeito antitumor sobre Modelo In Vivo tendo células TT (Linhagem de célula de câncer de tiroide humano carregando a mutação da ativação de RET) subcutaneamente implantadas

[001769] As linhagens de célula de cancer de tiroide humano (TT) foram subcutaneamente implantadas no peito direito de camundongos machos BALB/cA Jcl-nu/nu de 6 a 7 semanas de idade. Cerca de 3 semanas após a implantação celular, comprimento (mm) e largura (mm) de tumores encontrados nos corpos dos camundongos foram medidos. Após seu volume de tumor (volume de tumor: TV) ser calculado, os camundongos foram divididos em grupos (n = 5 ou 6) para que os grupos tivessem um volume de tumor médio substancialente igual. O dia em que os camundongos foram divididos em grupos foi determinado ser o "dia do agrupamento” (dia 0 ou 1).

[001770] As soluções teste contendo os compostos da presente invenção foram preparadas em uma dose de 100 mg/kg/dia, e oralmente administradas aos camundongos durante 14 dias (o primeiro dia de administração é o dia 1). Um grupo de controle foi administrado um solvente (0,5% de HPMC/0,1N de HCl).

[001771] Para determiner o índice do efeito antitumor, TV de cada grupo administrado fármaco foi medido no dia 15, e o volume de tumor no dia 15 em relação ao volume de tumor no dia de agrupamento (dia 0 ou 1) (volume de tumor relativo: RTV) e T/C (%) foram calculados a partir das seguintes equações para avaliar o efeito antitumor. Quando um grupo administrado qualquer um dos compostos da presente invenção (grupo administrado à solução teste) exibiram um RTV médio estatisticamente significantemente menor (teste de Dunnett ou t-teste de Estudante, p<0,05) do que o RTV médio do grupo de controle, um efeito antitumor foi determinado estar presente. Figuras 1 e 2 e Tabelas 19 e 20 mostram os resultados. Nas figuras, o símbolo "*” indica uma diferença estatisticamente significante.

[001772] TV (mm3) = (comprimento x largura2)/2

[001773] RTV = (TV no dia 15)/(TV no dia 0 ou dia 1)

[001774] T/C(%) = (o RTV médio de um grupo administrado solução teste)/(o RTV médio do grupo de controle)x100

[001775] Para determinar o índice da toxicidade, o peso corporal (peso corporal: BW) dos camundongos foi medido ao longo do tempo, e a alteração do peso corporal media (alteração de peso corporal: BWC (%)) do dia do agrupamento (dia 0 ou dia 1) ao dia 15 foi calculada a partir da seguinte equação (n: dia em que o peso corporal foi medido 2 vezes/semana, e o dia da avaliação final é o dia 15 no qual a avaliação final foi realizada). As Figuras 3 e 4 mostram os resultados.

[001776] BWC (%)= [(BW no dia n)-(BW no dia 0 ou dia 1)]/(BW no dia 0 ou dia 1)x100

[001777] Como está claro a partir das Figuras 1 e 2 e Tabelas 19 e 20, os compostos da presente invenção exibiram um efeito antitumor notável em linhagens TT de câncer de tiroide humano carregando a mutação de ativação de RET que foram subcutaneamente implantados em camundongos nus. Como mostrado nas Figuras 3 e 4, toxicidade, tal como perda de peso, não foi observado. Tabela 19 Tabela 20

[001778] Exemplo teste 6: Avaliação da estabilidade em Microssoma hepático

[001779] As soluções dos compostos testados em DMSO/acetonitrila (a concentração final de cada composto testado foi de 1 µM, a concentração final de DMSO foi de 0,01%, e a concentração final de acetoni- trila foi de 1%) foram individualmente adicionadas a uma solução de mistura de microssoma hepático (microssoma hepático de camundongo com uma concentração final de 0,25 mg/mL, um tampão de fosfato de potássio com uma concentração final de 100 mM, e cloreto de magnésio com uma concentração final de 3 mM), e cada mistura foi pré-incubada a 37°C durante 5 minutos. Um sistema de geração de NADPH (glicose-6-fosfato com uma concentração final de 10 mM, fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina oxidado com uma concentração final de 1 mM, e desidrogenase de glicose-6-fosfato com uma concentração final de 1 unidade/mL) foi adicionado a uma porção de cada solução de mistura, e a reação metabólica foi iniciada. Após a incubação a 37°C durante 30 minutos, uma quantidade dupla de etanol foi adicionada para terminar a reação, desse modo obtendo amostras pós-reação. Uma quantidade dupla de etanol foi adicionada a cada uma das soluções de mistura remanescentes, e um sistema de geração de NADPH foi também adicionado, desse modo obtendo amostras pré-reação. As amostras pré-reação e amostras pós-reação foram centrifugadas a 2000xg, e seu sobrenadante foi filtrado através de um filtro de vidro. Cada filtrado foi em seguida introduzido em LC-MS/MS, e picos de MS/MS dos compostos testados foram detectados. A partir da relação do pico MS/MS pós-reação ao pico de MS/MS de pré- reação dos compostos testados, a porcentagem dos compostos testados remanescentes (% remanescente) foi calculada.

[001780] Os resultados mostraram que enquanto o composto 4 dos Exemplos Comparativos teve uma porcentagem remanescente de 0% em qualquer caso, os compostos da presente invenção ou sais destes descritos nos Exemplos tiveram uma porcentagem remanescente elevada. Isto indica que os compostos da presente invenção ou sais destes são significantemente mais estáveis em microssoma hepático de camundongo do que o composto dos Exemplos Comparativos.

[001781] Exemplo Teste 7: Avaliação da absorção oral

[001782] Os compostos da presente invenção foram suspensos ou dissolvidos em 0,5% de HPMC e 0,1N de ácido clorídrico, e oralmente administrados aos camundongos BALB/cA. Em um ponto do tempo de 0,5, 1, 2, 4, e 6 horas após a administração oral, o sangue dos camundongos foi coletado de seu fundo ocular ou veia facial, e centrifugado para obter o plasma. A concentração dos compostos no plasma obtido foi medida por LC-MS/MS, e a absorção oral foi avaliada.

[001783] Os resultados revelam que a concentração de plasma dos compostos da presente invenção foi suficiente, indicando excelente absorção oral.

Claims (24)

1. Inibidor de RET, caracterizado pelo fato de que compreende um composto representado pela fórmula (I) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo:em que A é pirazolila substituída por número n de R1; R1 é halogênio, ciano, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído, ou um grupo C3-C10 heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; R2 é C1-C10 alquila, que é não substituída ou é substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo no grupo de substituintes definido abaixo: - halogênio, - C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, - fenila, - C1-C6 alcóxi, e - um ou mais grupos C3-C10 heterocíclicos insaturados monocíclicos ou policíclicos contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C3-C7 cicloalquenila substituída ou não substituída, C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída, C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído, ou um grupo C3-C10 heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, que é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo no grupo de substituintes definido abaixo: - C1-C6 alquila ou hidroxil C1-C6 alquila, - C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, - um ou mais grupos C3-C6 monocíclico saturado heterocí- clico contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e - um ou mais grupos C3-C10 monocíclico ou policíclico insaturado heterocíclico que podem ser substituídos com C1-C6 alquila contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído, ou um grupo C3-C10 heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e n é um número inteiro de 0 a 3, em que quando n é 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro, em que quando pelo menos um desse grupos é substituído, o grupo é substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-C10 alquila, halogeno C1-C10 alquila; hidroxil C1-C10 alquila, C1-C6 alcóxi C1- C10 alquila; C3-C7 cicloalquila; C3-C7 cicloalquila-substituída C1-C10 alquila; C4-C12 cicloalquila-substituída; C7-C14 aralquila; C2-C6 alquenila; C2-C6 alquinila; C1-C6 alcóxi; halogeno C1-C6 alcóxi; C3-C7 cicloalcóxi; C3-C7 cicloalquila-substituída C1-C4alcóxi; C7-C14 aralquilóxi; C1-C6 alquiltio; C3-C7 cicloalquilo C1-C4 alquiltio; amino; amino mono-substituído com alquila C1-C6 linear ou ramificada; amino disubstituído com alquila C1-C6 linear ou ramificada; C3-C7 cicloalquila C1-C4 alquilamina; alquilamina linear ou ramificada (C1-C6 alquil)carbonila; (C6-C14 arila)carbonila; carbonila linear ou ramificada (C1-C6 alquila)carbonila; (C6-C14 arila)carboniloxi; oxo; carboxil; (C1- C6 alcóxi)carbonila; (C7-C14 aralquila)oxicarbonil; carbamoila; C3-C10 grupo heterocíclico monocíclico ou policíclico saturado contendo 1 a 3heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados a partir de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre; grupo C3-C10 heterocíclico monocíclico ou policíclico insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; C6-C14 hidrocarboneto aromático, óxi ao qual se liga o grupo heterocíclico saturado monocíclico ou policíclico C3-C10 contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre está ligado.

2. Inibidor de RET, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (I), A é pirazolila substituída por número n de R1; R1 é halogênio; ciano; C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio ou C1-C4 alcóxi; C3-C7 cicloalquila; fenila; ou um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; R2 é C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila; C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio;ou C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com C1-C4 alquila; X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio; halogênio; C1-C6 alquila; C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos C3-C10 heterocíclicos insaturados monocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou C1-C4 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e n é um número inteiro de 1 ou 2, em que quando n é 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

3. Inibidor de RET, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo é um composto representado pela fórmula (II) abaixo ou um sal do mesmo:em que R1 é halogênio; ciano; C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio; C3-C7 cicloalquila; fenila; ou um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; R2 é C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila; C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou C4-C12 cicloalquila em ponte; X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio; halogênio; C1-C4 alquila; C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos C3-C10 heterocíclicos insaturados monocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou C1-C4 alcóxi; e n é um número inteiro de 1 ou 2, em que quando n é 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

4. Inibidor de RET, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (II), R1 é halogênio, ciano, ou C1-C4 alquila que pode ser substituída com halogênio; R2 é C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloalquila; C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi; C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila;C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou C4-C12 cicloalquila em ponte selecionados de biciclo[1.1.1]pentan-1-ila e biciclo[2.2.1]heptan-2-ila; X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio; ou C2-C4 alquinila que é substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos que pode ser substituída com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e n é um número inteiro de 1.

5. Inibidor de RET, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo é um composto representado pela Fórmula (IX) abaixo ou um sal do mesmo: em que R1 é halogênio ou C1-C4 alquila; R2 é C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio ou C3-C5 cicloalquila; C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila; ou biciclo[2.2.1]heptan-2-ila; e X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio; ou etinila ou propinila que é substituída com C1-C4 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio, ou um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos que podem ser substituídos com metila e contêm 1 a 3 átomos de nitrogênio.

6. Inibidor de RET, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (IX), R1 é bromo ou metila; R2 é C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com flúor ou C3-C5 cicloalquila, ou C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com metila; e X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio.

7. Inibidor de RET, de acordo com qualquer uma das rei vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em:(34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida; (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1Hpirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida; (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida; (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1Hpirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida; e sais destes compostos.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo que é um ingrediente ativo do inibidor de RET, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para prevenir ou tratar uma doença que pode ser tratada por inibição de RET.

9. Agente antitumor, caracterizado pelo fato de que compreende um composto ou um sal do mesmo que é um ingrediente ativo do inibidor de RET, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7.

10. Agente antitumor, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de um tumor maligno com ativação realçada de RET.

11. Uso do composto ou um sal do mesmo que é um ingrediente ativo do inibidor de RET, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente antitumor ou um ininbidor de RET para o tratamento de um tumor maligno com ativação realçada de RET.

12. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (I’) abaixo ou um sal do mesmo:em que A é pirazolila substituída por número n de R1; R1 é halogênio, ciano, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído, ou um grupo C3-C10 heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; R2 é C1-C10 alquila, que é não substituída ou é substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo no grupo de substituintes definido abaixo: - halogênio, - C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, - fenila, - C1-C6 alcóxi, e - um ou mais grupos C3-C10 monocíclico ou policíclico insaturado heterocíclico contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, C3-C4 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C3-C4 cicloalquenila substituída ou não substituída, C4-C12 cicloalquila em ponte substituída ou não substituída, C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído, ou um grupo C3-C10 heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, que é não substituída ou é substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo no grupo de substituintes definido abaixo: - C1-C6 alquila ou hidroxil C1-C6 alquila, - C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, - um ou mais grupos C3-C6 monocíclico saturado heterocí- clico contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e - um ou mais grupos C3-C10 monocíclico ou policíclico insaturado heterocíclico que podem ser substituídos com C1-C6 alquila contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, C6-C14 hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído, ou um grupo C3-C10 heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico substituído ou não substituído contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e n é um número inteiro de 0 a 3, em que quando n é 2 ou 3, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro, em que quando pelo menos um desse grupos é substituído, o grupo é substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-C10 alquila, halogeno C1-C10 alquila; hidroxil C1-C10 alquila, C1-C6 alcóxi C1- C10 alquila; C3-C7 cicloalquila; C3-C7 cicloalquila-substituída C1-C10 alquila; C4-C12 cicloalquila-substituída; C7-C14 aralquila; C2-C6 alquenila; C2-C6 alquinila; C1-C6 alcóxi; halogeno C1-C6 alcóxi; C3-C7 cicloalcóxi; C3-C7 cicloalquila-substituída C1-C4alcóxi; C7-C14 aralquilóxi; C1-C6 alquiltio; C3-C7 cicloalquilo C1-C4 alquiltio; amino; amino mono-substituído com alquila C1-C6 linear ou ramificada; amino disubstituído com alquila C1-C6 linear ou ramificada; C3-C7 cicloalquila C1-C4 alquilamina; alquilamina linear ou ramificada (C1-C6 alquil)carbonila; (C6-C14 arila)carbonila; carbonila linear ou ramificada (C1-C6 alquila)carbonila; (C6-C14 arila)carboniloxi; oxo; carboxil; (C1- C6 alcóxi)carbonila; (C7-C14 aralquila)oxicarbonil; carbamoila; C3-C10 grupo heterocíclico monocíclico ou policíclico saturado contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados a partir de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre; C3-C10 grupo heterocíclico monocíclico ou policíclico insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; C6-C14 hidro carboneto aromático, óxi ao qual se liga o grupo heterocíclico saturado monocíclico ou policíclico C3-C10 contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre está ligado.

13. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (I’), A é pirazolila substituída por número n de R1; R1 é halogênio; ciano; C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio ou C1-C4 alcóxi; C3-C7 cicloalquila; fenila; ou um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; R2 é C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila; C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou C4-C12 cicloalquila em ponte que pode ser substituída com C1-C4 alquila; X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio; halogênio; C1-C6 alquila; C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos C3-C10 heterocíclicos insaturados monocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou C1-C4 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e n é um número inteiro de 1 ou 2, em que quando n é 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

14. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (II’) abaixo:em que R1 é halogênio; ciano; C1-C6 alquila que pode ser substituída com halogênio; C3-C7 cicloalquila; fenila; ou um grupo C3-C6 heterocíclico insaturado monocíclico contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; R2 é C1-C6 alquila linear ou C3-C8 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila, fenila, C1-C4 alcóxi, ou um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, halogeno C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila; C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou C4-C12 cicloalquila em ponte; X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio; halogênio; C1-C4 alquila; C2-C4 alquinila que pode ser substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos C3-C10 heterocíclicos insaturados monocíclicos ou policíclicos que podem ser substituídos com C1-C6 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou C1-C4 alcóxi; e n é um número inteiro de 1 ou 2, em que quando n é 2, R1 pode ser idêntico ou diferente um do outro.

15. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (II’), R1 é halogênio, ciano, ou C1-C4 alquila que pode ser substituída com halogênio; R2 é C1-C4 alquila linear que é substituída com C3-C7 cicloalquila; C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio, C3-C7 cicloalquila, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos contendo um átomo de enxofre, ou C1-C4 alcóxi; C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com halogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C5 cicloalquila; C2-C6 alquenila que pode ser substituída com halogênio; ou C4-C12 cicloalquila em ponte selecionados de biciclo[1.1.1]pentan-1-ila e biciclo[2.2.1]heptan-2-ila; X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio; ou C2-C4 alquinila que é substituída com C1-C6 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos que pode ser substituída com C1-C4 alquila e contêm 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; e n é um número inteiro de 1.

16. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (IX’) abaixo: em que R1 é halogênio ou C1-C4 alquila; R2 é C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com halogênio ou C3-C5 cicloalquila; C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com C1-C4 alquila; ou biciclo[2.2.1]heptan-2-ila; e X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio; ou etinila ou propinila que é substituída com C1-C4 alquila que pode ser substituída com hidróxi, C3-C5 cicloalquila que pode ser substituída com hidróxi, um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos saturados monocíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio e oxigênio, ou um ou mais grupos C3-C6 heterocíclicos insaturados monocíclicos que podem ser substituídos com metila e contêm 1 a 3 átomos de nitrogênio.

17. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (IX’), R1 é bromo ou metila; R2 é C3-C6 alquila ramificada que pode ser substituída com flúor ou C3-C5 cicloalquila, ou C3-C4 cicloalquila que pode ser substituída com metila; e X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio.

18. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em: (34) 4-amino-1-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida; (48) 4-amino-7-(terc-butil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida; (50) 4-amino-7-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(5-metil-1Hpirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida; (51) 4-amino-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(1- metilciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida; (52) 4-amino-7-(2-ciclopropilpropan-2-il)-N-(5-metil-1Hpirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida; e sais destes compostos.

19. Inibidor de RET, caracterizado pelo fato de compreender um composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 18, como um ingrediente ativo.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 18 e um veículo farmacêutico.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 20, caracterizada pelo fato de que previde ou trata uma doença que pode ser tratada por inibição de RET.

22. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizado pelo fato de que que é para uso na prevenção ou tratamento de um tumor maligno.

23. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é um tumor maligno com ativação realçada de RET.

24. Uso de um composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente antitumor ou um inibidor de RET para o tratamento de um tumor maligno com ativação realçada de RET.