CN108026101A - 稠合嘧啶化合物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型RET抑制剂，其包含RET抑制活性未知的化合物或其盐作为活性成分，并且还提供一种用于预防或治疗能够通过RET抑制活性进行预防或治疗的疾病(例如恶性肿瘤)的药剂。该RET抑制剂包含由下式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分：其中A、R1至R3、X、和n如说明书中所定义。

Description

稠合嘧啶化合物或其盐
技术领域
本申请要求2015年9月8日提交的日本专利申请第2015-177073号的优先权，将其全部内容并入以供参考。本发明涉及一种具有RET抑制活性的新型稠合嘧啶化合物或其盐、以及包含该化合物或盐的药物组合物。
背景技术
各种蛋白激酶存在于体内，并且已知参与广泛的功能性调控。RET是确定为原癌基因之一的受体酪氨酸激酶。RET与神经胶质细胞系来源的神经营养因子(GDNF)和GDNF受体结合形成复合体，使RET能够通过细胞内磷酸化信号传导发挥生理功能(非专利文献1)。一项研究报道，在正常组织中，RET有助于胎儿期肾脏发育和神经形成(非专利文献2)。一些研究表明，在癌症比如肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌和***癌中，RET基因的易位、突变或过表达增强了其活化，从而有助于细胞生长、肿瘤形成或组织浸润(非专利文献3、4、5、6、7和8)。此外，已知RET是癌症的不良预后因子，如在一些报道中所指出的，RET的易位及其增强的活化水平也与癌症的预后呈负相关(非专利文献9、10、11和12)
因此，认为能够抑制RET活性的抑制剂可用作与异常增强的RET信号传导通路有关的疾病的治疗剂。
例如，预计在涉及易位、突变和过表达的RET基因的癌症中，能够特异性抑制RET的药物的施用将选择性且有效地抑制癌细胞的增殖，并有助于治疗、延长寿命和改善癌症患者的生活质量。
作为这样的具有RET抑制活性的化合物的例子，已知有PP1(非专利文献13)。已知PP1不仅对RET而且对SRC(非专利文献14)、c-Kit、Bcr-Abl(非专利文献15和16)等表现出高度的抑制活性。例如，作为副作用，SRC的抑制可能导致骨形成异常增强，并且抑制LCK可能抑制T细胞(非专利文献17和18)。由于多激酶抑制剂不仅抑制RET而且抑制各种信号传导通路，抑制细胞生长和其它功能，所以抑制剂引起对可能的各种副作用的担忧，这可能需要剂量减少或药物假期，由此导致RET抑制活性不足。从减少副作用的观点出发，要求对RET具有高抑制活性同时对其它激酶表现出低抑制活性的RET抑制剂。
引用列表
专利文献
专利文献1：US专利第5665721号
专利文献2：WO96/40686A1
非专利文献
非专利文献1：Lois M.Mulligan,Nature Rev.,14(3):pp.173-186,(2014)
非专利文献2：Carlos F.Ibanez,Cold Spring Harb Perspect Biol.,5(2):pp.1-10,(2013)
非专利文献3：Takashi Kohno,Nature Med.,18(3):pp.375-377,(2012)
非专利文献4：Massimo Santoro,Eur J Endocrinol.,155:pp.645-653,(2006)
非专利文献5：Marjan Zarif Yeganeh,Asian Pac J Cancer Prev.,16(6):pp.2107-2117,(2015)
非专利文献6：Albana Gattelli,EMBO Mol Med.,5:pp.1335-1350,(2013)
非专利文献7：Yoshinori Ito,Surgery,138:pp.788-794,(2005)
非专利文献8：Dawn M.Dawson,J Natl Cancer Inst.,90(7):pp.519-523,(1998)
非专利文献9：Weijing Cai,Cancer,119:pp.1486-1494,(2013)
非专利文献10：Rossella Elisei,J Clin Endocrinol Metab.,93(3):pp.682-687,(2008)
非专利文献11：Albana Gattelli,EMBO Mol Med.,5:pp.1335-1350,(2013)
非专利文献12：Q Zeng,J.Int.Med.Res.,36:pp.656-664,(2008)
非专利文献13：Francesca Carlomagno,Cancer Res.,62(4):pp.1077-1082,(2002)
非专利文献14：Johannes Waltenberger,Circ Res.,85(1):pp.12-22,(1999)
非专利文献15：Louise Tatton,J Biol Chem.,278(7):pp.4847-4853,(2003)
非专利文献16：Markus Warmuth,Blood.101(2):pp.664-672,(2003)
非专利文献17：Carolyn Lowe,Proc Natl Acad Sci USA,90(10):pp.4485-4489,(1993)
非专利文献18：Thierry Molina,Nature,357(6374):pp.161-164,(1992)
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种新型RET抑制剂，其包含RET抑制活性尚不知晓的化合物或其盐作为活性成分，并且还提供一种用于预防或治疗能够通过RET抑制活性进行预防或治疗的疾病(例如恶性肿瘤)的药剂。本发明的另一个目的是提供一种选择性且有效地抑制RET的新型化合物或其盐。
问题的解决方案
为了实现上述目的，本发明人进行了广泛的研究，结果发现由下式(I)和(I’)表示的化合物组显示出优异的对RET的抑制活性和激酶选择性，并且可用作用于治疗RET相关疾病比如恶性肿瘤的药物制剂。由此，已完成本发明。
具体地，本发明提供一种由下式(I)表示的化合物或其盐：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
本发明还提供一种由下式(I’)表示的化合物或其盐：
其中A是用n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C4环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C4环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
本发明还提供一种RET抑制剂，其包含由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐作为活性成分。
本发明还提供一种药物组合物，其包含由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐。
本发明还提供一种药物组合物，其包含由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐，其中该药物组合物预防或治疗能够通过RET抑制进行治疗的疾病。
本发明还提供一种抗肿瘤剂，其包含由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐。
本发明还提供一种抗肿瘤剂，其包含由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐，其中该抗肿瘤剂治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
本发明还提供一种由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐，其用于预防或治疗恶性肿瘤。
本发明还提供一种由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐，其用于预防或治疗恶性肿瘤，其中恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
本发明还提供一种由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途。
本发明还提供一种由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途，其中该抗肿瘤剂是用于治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤的抗肿瘤剂。
本发明还提供一种由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐用于制备RET抑制剂的用途。
本发明还提供一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐施用于哺乳动物。
本发明还提供一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐施用于哺乳动物，其中该恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
本发明还提供一种抑制RET的方法，其包括将由上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐施用于哺乳动物。
专利文献1和2未启示RET抑制活性或抗肿瘤效果。
上述PP1已知为具有RET抑制活性的化合物。在PP1中，对甲苯甲酰基与稠环嘧啶骨架键合，但其结构与本发明明显不同，因为PP1不具有与酰胺键连接的吡唑基，这是本发明化合物的特征。另外，如后文提供的测试例所示，本发明的化合物或其盐具有与PP1不同的高RET选择性的特征。
发明的有益效果
本发明能够提供一种新型RET抑制剂和一种用于预防或治疗能够通过RET抑制活性进行预防或治疗的疾病(例如恶性肿瘤)的药剂，其通过使用RET抑制活性尚不知晓的由式(I)和(I’)表示的化合物或其盐作为活性成分。特别地，优选一种由式(I’)表示的新型化合物或其盐等。
显示本发明的化合物或其盐具有优异的RET选择性抑制活性和癌细胞生长抑制效果。
已知RET是一种癌基因，并且已知其在许多癌症类型中通过RET基因的易位、突变或过表达所激活(非专利文献3、4、5、6、7和8)。因此，本发明的化合物或其盐具有高RET抑制活性，可用作用于预防和/或治疗癌症的药剂。
此外，本发明的化合物或其盐选择性且有效地抑制RET，而不抑制其它激酶，比如SRC和LCK；因此可以降低副作用，并且可预期提高安全性。
而且，本发明的化合物或其盐具有优势，因为其在肝微粒体中具有优异的稳定性，可以预期在血液中优异的暴露，并且不担心Cyp抑制。
附图说明
图1是示出测试例5的试验中的相对肿瘤体积变化的图。
图2是示出测试例5的试验中的相对肿瘤体积变化的图。
图3是示出测试例5的试验中的体重变化的图。
图4是示出测试例5的试验中的体重变化的图。
具体实施方式
由上式(I)和(I’)表示的本发明的化合物是具有经由酰胺键与吡唑基连接的稠环嘧啶骨架的化合物，并且它们的RET抑制活性未知。特别地，由上式(I’)表示的化合物或其盐等是在上述任何现有技术文献中未公开的新化合物。
在本发明中，由式(I)和(I’)表示的化合物还分别简称为“化合物(I)”和“化合物(I’)”。
在本说明书中，除非另有说明，“取代基”的实例包括卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基-烷基、桥接环烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、环烷基-烷硫基、氨基、单-或二烷基氨基、环烷基-烷基氨基、酰基、酰氧基、氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、饱和或不饱和杂环基、芳族烃、饱和杂环氧基等(这些取代基也称作“取代基B”)。当存在上述取代基时，其数目通常为一个，两个或三个。
在本说明书中，“卤素”的实例包括氟、氯、溴、和碘。
在本说明书中，“烷基”可以为直链或支链。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、正戊基、异戊基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,1,2,2-四甲基乙基、正庚基、1,1,2,2-四甲基丙基、正辛基、正壬基、正癸基等；并且具体地包括C1-C10烷基、C1-C6烷基等。
在本说明书中，“卤代烷基”的实例包括具有一个或多个(例如，1至10个、1至7个、或1至5个)卤原子的C1-C10直链或支链烷基(卤代C1-C10烷基)。实例包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟代乙基、1,1,1-三氟乙基、单氟-正丙基、全氟-正丙基、全氟异丙基、单氟-正丁基、单氟-正戊基、单氟-正己基等；并且具体地包括卤代C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基等。
在本说明书中，“羟基烷基”的实例包括具有一个或多个(例如，1至5个、1至3个、或1个)羟基的C1-C10直链或支链烷基(羟基C1-C10烷基)。实例包括羟基甲基、羟基乙基(1-羟基乙基或2-羟基乙基)、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基等；并且具体地包括羟基C1-C6烷基、羟基C1-C4烷基等。
在本说明书中，“烷氧基烷基”的实例包括烷氧基部分是C1-C6直链或支链烷氧基、并且烷基部分是C1-C10直链或支链烷基的烷氧基烷基(C1-C6烷氧基C1-C10烷基)。C1-C6直链或支链烷氧基的实例包括烷基部分是上述烷基的实例中的C1-C6烷氧基的那些。烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、正丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、2-乙氧基-正丁基、4-甲氧基-正丁基、5-甲氧基-正戊基、6-甲氧基-正己基等；并且具体地包括C1-C4烷氧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基等。
在本说明书中，“环烷基”的具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；并且具体地包括C3-C7环烷基、C3-C5环烷基、C3-C4环烷基等。在本发明中、“环烷基”应该与后面描述的“桥接环烷基”进行独立的规定。因此，在本发明中，“桥接环烷基”从“环烷基”中排除。
在本说明书中，“环烷基-烷基”的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等；并且具体地包括C3-C7环烷基-取代的C1-C10烷基、C3-C5环烷基-取代的C1-C6烷基等。
在本说明书中，“桥接环烷基”是指构成桥接环烃的碳环具有饱和结构的桥接环烃。在本说明书中，“桥接环烷基”的实例包括双环[1.1.0]丁基(双环[1.1.0]丁-1-基或双环[1.1.0]丁-2-基)、双环[1.1.1]戊基(双环[1.1.1]戊-1-基或双环[1.1.1]戊-2-基)、双环[3.1.0]己基(双环[3.1.0]己-1-基、双环[3.1.0]己-2-基、双环[3.1.0]己-3-基、或双环[3.1.0]己-6-基)、双环[2.2.1]庚基(双环[2.2.1]庚-1-基、双环[2.2.1]庚-2-基、或双环[2.2.1]庚-7-基)、双环[3.1.1]庚基(双环[3.1.1]庚-1-基、双环[3.1.1]庚-2-基、双环[3.1.1]庚-3-基、或双环[3.1.1]庚-6-基)、金刚烷基(金刚烷-1-基或金刚烷-2-基)等；并且具体地包括C4-C12桥接环烷基等。
在本说明书中，“芳烷基”的实例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基、芴甲基等；并且具体地包括C7-C14芳烷基等。
在本说明书中，“烯基”可以为直链或支链，并且是指具有至少一个(例如，1或2个、或1个)双键的不饱和脂肪族烃。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基、3-甲基-3-丁烯基等；具体地包括C2-C6烯基、C2-C4烯基等。
在本说明书中，“环烯基”是指具有至少一个(例如，1或2个、或1个)双键的不饱和脂环族烃。实例包括环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基和3-环戊烯-1-基)、环戊二烯基(例如，2,4-环戊二烯-1-基)、环己烯基(例如，3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如，3-环庚烯-1-基)等；并且具体地包括C3-C7环烯基、C3-C5环烯基、C3-C4环烯基等。
在本说明书中，“炔基”可以为直链、支链或环状，并且是指具有至少一个三键的不饱和烃。实例包括乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等；并且具体地包括C2-C6炔基、C2-C4炔基等。
在本说明书中，“烷氧基”可以为直链或支链。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等；并且具体地包括C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基等。
在本说明书中，“卤代烷氧基”是指具有一个或多个(例如，1至10个、1至7个、或1至5个)卤原子的C1-C6直链或支链烷氧基(卤代C1-C6烷氧基)。实例包括氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、三氯甲氧基、氟代乙氧基、1,1,1-三氟代乙氧基、单氟代-正丙氧基、全氟代-正丙氧基、全氟代-异丙氧基等；并且具体地包括卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷氧基等。
在本说明书中，“环烷氧基”的具体实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等；并且具体地包括C3-C7环烷氧基。
在本说明书中，“环烷基-烷氧基”的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基等；并且具体地包括C3-C7环烷基-取代的C1-C4烷氧基等。
在本说明书中，“芳烷氧基”的实例包括苯甲氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、芴甲氧基等；并且具体地包括C7-C14芳烷氧基等。
在本说明书中，“烷硫基”可以为直链或支链。实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、己硫基等；并且具体地包括C1-C6烷硫基、C1-C4烷硫基等。
在本说明书中，“环烷基-烷硫基”的实例包括环丙基甲硫基、环丁基甲硫基、环戊基甲硫基、环己基甲硫基、环庚基甲硫基等；并且具体地包括C3-C7环烷基-取代的C1-C4烷硫基等。
在本说明书中，“单烷基氨基”的实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等；并且具体地包括被直链或支链C1-C6烷基单-取代的氨基。
在本说明书中，“二烷基氨基”的实例包括二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二异丙基氨基、二(正丁基)氨基、二异丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二(正戊基)氨基、二异戊基氨基、二己基氨基等；并且具体地包括被直链或支链C1-C6烷基二-取代的氨基。
在本说明书中，“环烷基-烷基氨基”的实例包括环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基、环己基甲基氨基、环庚基甲基氨基等；并且具体地包括C3-C7环烷基-取代的C1-C4烷基氨基等。
在本说明书中，“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基。
在本说明书中，“烷基羰基”的实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等；并且具体地包括直链或支链(C1-C6烷基)羰基等。
在本说明书中，“芳基羰基”的实例包括苯基羰基、萘基羰基、芴基羰基、蒽基羰基、联苯基羰基、四氢萘基羰基、苯并二氢吡喃基羰基、2,3-二氢-1,4-二氧杂萘基羰基、茚满基羰基、菲基羰基等；并且具体地包括(C6-C14芳基)羰基等。
在本说明书中，“酰氧基”是指烷基羰氧基或芳基羰氧基。
在本说明书中，“烷基羰氧基”的实例包括甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基、异丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、正戊基羰氧基、异戊基羰氧基、己基羰氧基等；并且具体地包括直链或支链(C1-C6烷基)羰氧基等。
在本说明书中，“芳基羰氧基”的实例包括苯基羰氧基、萘基羰氧基、芴基羰氧基、蒽基羰氧基、联苯基羰氧基、四氢萘基羰氧基、苯并二氢吡喃基羰氧基、2,3-二氢-1,4-二氧杂萘基羰氧基、茚满基羰氧基、菲基羰氧基等；并且具体地包括(C6-C14芳基)羰氧基等。
在本说明书中，“烷氧基羰基”可以为直链或支链的。实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、己氧基羰基、等；并且具体地包括(C1-C6烷氧基)羰基等。
在本说明书中，“芳烷氧基羰基”的实例包括苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基、芴甲氧基羰基等；并且具体地包括(C7-C14芳烷基)氧基羰基等。
在本说明书中，“饱和杂环基”是指具有选自氮、氧和硫的杂原子的单环或多环饱和杂环基。具体实例包括吗啉基、1-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、噁唑烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-7-基等。在本发明中，饱和杂环基的实例包括“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C10单环或多环饱和杂环基”、“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C6单环饱和杂环基”、和“含有1至3个相同或不同的选自氮和氧的杂原子的C4-C5单环饱和杂环基”。
在本说明书中，“不饱和杂环基”是指具有选自氮、氧和硫的杂原子的单环或多环、完全或部分不饱和的杂环基。具体实例包括咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、***吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、二氢苯并呋喃基等。在本发明中，不饱和杂环基的实例包括“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C10单环或多环不饱和杂环基”、“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C6单环不饱和杂环基”、“含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的C4-C5单环不饱和杂环基”、“含有一个氮原子、一个氧原子、或一个硫原子的C4-C5单环不饱和杂环基”、“含有一个氧原子或一个硫原子的C4-C5单环不饱和杂环基”、以及“含有1至3个氮原子的C3-C6单环不饱和杂环基”。
在本说明书中，“芳族烃”(芳基)包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、四氢萘基等；并且具体地包括C6-C14芳族烃等。
在本说明书中，“饱和杂环氧基”是指其上键合有具有选自氮、氧和硫的杂原子的饱和杂环的氧基。具体实例包括吗啉基氧基、1-吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、4-甲基-1-哌嗪基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢噻吩基氧基、噻唑烷基氧基和噁唑烷基氧基。
在本说明书中关于取代基的描述中的术语“Ca-Cb”表示取代基具有a-至b-个数目的碳原子。例如，“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并且“C6-C14芳族烃氧基”是指其上键合有C6-C14芳族烃的氧基。此外，术语“a-至b-元”表示构成环的原子数目(环成员数目)为a至b。例如，“4-至10-元饱和杂环基”是指具有4-至10-元环的饱和杂环基。
在式(I)和(I’)中，A是被n个数目的R1取代的吡唑基。由A表示的吡唑基的实例包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、和吡唑-5-基。在本发明中优选吡唑-3-基。
在式(I)和(I’)中，由R1表示的“卤素”的实例包括上述的那些，优选氯和溴，并且更优选溴。
在式(I)和(I’)中，由R1表示的“取代的或未取代的C1-C6烷基”中的“C1-C6烷基”的实例包括上述的那些，并且优选C1-C4烷基。具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等；更优选甲基和乙基；并且甚至更优选甲基。
由R1表示的“取代的或未取代的C1-C6烷基”中的“取代基”的实例包括上述的那些，并且优选卤素和C1-C4烷氧基。具体实例包括氟、甲氧基等；更优选卤素；并且甚至更优选氟。
当C1-C6烷基被取代时，取代基的数目没有特别限制，但优选为1至3。当取代基为卤素时，取代基的数目优选为2或3。当取代基为C1-C4烷氧基时，取代基的数目优选为1。
由R1表示的“取代的或未取代的C1-C6烷基”优选可被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基。具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基甲基等；更优选可被卤素取代的C1-C6烷基；甚至更优选可被卤素取代的C1-C4烷基；还更优选可被氟取代的C1-C4烷基；进一步还更优选C1-C4烷基；并且进一步还更优选甲基。
在式(I)和(I’)中，由R1表示的“取代的或未取代的C3-C7环烷基”中的“C3-C7环烷基”的实例包括上述的那些；优选环丙基、环丁基、和环戊基；并且更优选环丙基。
由R1表示的“取代的或未取代的C3-C7环烷基”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
由R1表示的“取代的或未取代的C3-C7环烷基”优选C3-C7环烷基。具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基等；更优选C3-C5环烷基；并且甚至更优选环丙基。
在式(I)和(I’)中，由R1表示的“取代的或未取代的C6-C14芳族烃”中的“C6-C14芳族烃”的实例包括上述的那些，并且优选苯基。
由R1表示的“取代的或未取代的C6-C14芳族烃”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
由R1表示的“取代的或未取代的C6-C14芳族烃”优选苯基。
在式(I)和(I’)中，由R1表示的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”中的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”优选含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；更优选含有一个氧原子或一个硫原子的C4-C5单环不饱和杂环基；甚至更优选噻吩基和呋喃基；还更优选以下：
其中*表示键合位置(在下文中相同)
并且进一步还更优选以下：
由R1表示的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
由R1表示的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环饱和或不饱和杂环基”优选含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；更优选含有一个氧原子或一个硫原子的C4-C5单环不饱和杂环基；甚至更优选噻吩基或呋喃基；还更优选以下：
并且进一步还更优选以下：
[式6]
在式(I)和(I’)中，R1优选
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基。
R1更优选
卤素；
氰基；
可被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基。
R1甚至更优选
卤素；
氰基；
可被卤素取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基。
R1还更优选
卤素、
氰基、或
可被卤素取代的C1-C4烷基。
R1进一步还更优选卤素或C1-C4烷基。
R1进一步还更优选甲基。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C1-C10烷基”中的“C1-C10烷基”的实例包括上述的那些；优选直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基；更优选直链C1-C4烷基或支链C3-C8烷基；甚至更优选直链C1-C4烷基或支链C3-C6烷基；并且还更优选支链C3-C6烷基。
直链C1-C4烷基优选甲基、乙基、或正丙基；并且更优选甲基。
支链C3-C8烷基优选异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、1,1,2,2,-四甲基丙基、1,1,2,2,-四甲基乙基、或1,1-二乙基甲基；并且更优选异丙基或叔丁基。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C1-C10烷基”中的“取代基”的实例包括上述的那些。取代基优选卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C6烷氧基、或包含1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；更优选卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；并且甚至更优选氟、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、甲氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
具体实例包括氟、环丙基、被甲基取代的环丙基、环丁基、环戊基、苯基、甲氧基、噻吩基等；更优选氟、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、和以下：
并且甚至更优选氟和环丙基。
当C1-C10烷基被取代，取代基的数目没有特别限制、但优选为1至3个。
当C1-C10烷基被“卤素”取代时，取代基的数目优选为1至3个；当C1-C10烷基被“可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基”取代时，取代基的数目优选为1；当C1-C10烷基被“苯基”取代时，取代基的数目优选为1；当C1-C10烷基被“C1-C6烷氧基”取代时，取代基的数目优选为1；并且当C1-C10烷基被“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C10单环或多环不饱和杂环基”取代时，取代基的数目优选为1。
由R2表示的“取代的或未取代的C1-C10烷基”优选C1-C10烷基，该C1-C10烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C6烷氧基、或包含1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；
更优选直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
甚至更优选直链C1-C4烷基，该直链C1-C4烷基被以下取代基取代：氟或可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基；或
支链C3-C8烷基，该支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：氟、C3-C7环烷基、含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、苯基、或C1-C4烷氧基。
具体实例包括以下：
等。
由R2表示的“取代的或未取代的C1-C10烷基”更优选被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基，或
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：卤素、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；并且
甚至更优选被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基，或
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：氟、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基。
具体实例包括以下：
等。
由R2表示的“取代的或未取代的C1-C10烷基”更优选可被卤素或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基；
甚至更优选可被氟或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基；并且
还更优选可被氟或环丙基取代的异丙基或叔丁基。
具体实例包括以下：
等。
在式(I)中，由R2表示的“取代的或未取代的C3-C7环烷基”中的“C3-C7环烷基”的实例包括上述的那些。
具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；优选C3-C5环烷基；更优选C3-C4环烷基；并且甚至更优选环丙基。
在式(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C3-C4环烷基”中的“C3-C4环烷基”的实例包括上述的那些。
具体实例包括环丙基、环丁基等；并且优选环丙基。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C3-C7环烷基”中的“取代基”的实例包括上述的那些；并且优选卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、和C3-C5环烷基。
具体实例包括氟、甲基、乙基、氟代甲基、二氟甲基、环丙基等；并且更优选卤素、C1-C4烷基、和C3-C5环烷基。
具体实例包括氟、甲基、和环丙基；并且更优选甲基。
当以上C3-C7环烷基或C3-C4环烷基被取代时，取代基的数目没有特别限制、但优选为1或2个。
当C3-C7环烷基被“卤素”取代时，取代基的数目优选为1或2个。
当C3-C7环烷基被“C1-C4烷基”取代时，取代基的数目优选为1或2个。
当C3-C7环烷基被“卤代C1-C4烷基”取代时，取代基的数目优选为1个。
当C3-C7环烷基被“C3-C5环烷基”取代时，取代基的数目优选为1个。
在式(I)中，由R2表示的“取代的或未取代的C3-C7环烷基”优选可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基。
具体实例包括以下：
等。
由R2表示的“取代的或未取代的C3-C7环烷基”更优选可被卤素、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基；并且甚至更优选可被氟、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基。
具体实例包括以下：
等。
由R2表示的“取代的或未取代的C3-C7环烷基”更优选可被C1-C4烷基取代的C3-C5环烷基；
甚至更优选可被甲基取代的C3-C5环烷基；
还更优选可被甲基取代的环丙基；并且
进一步还更优选以下：
在式(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C3-C4环烷基”优选可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C4环烷基。
具体实例包括以下：
等。
由R2表示的“取代的或未取代的C3-C4环烷基”更优选可被卤素、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C4环烷基；并且
甚至更优选可被氟、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C4环烷基。
具体实例包括以下：
等。
由R2表示的“取代的或未取代的C3-C4环烷基”更优选可被C1-C4烷基取代的C3-C4环烷基、
甚至更优选可被甲基取代的C3-C4环烷基、
还更优选可被甲基取代的环丙基、并且
进一步还更优选以下：
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C2-C6烯基”中的“C2-C6烯基”的实例包括上述的那些，优选C2-C4烯基、并且更优选异丙烯基。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C2-C6烯基”中的“取代基”的实例包括上述的那些，优选卤素、并且更优选氟。
当C2-C6烯基被取代，取代基的数目没有特别限制，但优选为1至3个。当取代基是卤素时，取代基的数目优选为1个。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C2-C6烯基”优选可被卤素取代的C2-C6烯基；
更优选可被氟取代的C2-C6烯基；并且
甚至更优选以下：
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C3-C7环烯基”和“取代的或未取代的C3-C4环烯基”中的“C3-C7环烯基”和“C3-C4环烯基”的实例包括上述的那些，优选C3-C4环烯基、并且更优选环丁烯基。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C3-C7环烯基”和“取代的或未取代的C3-C4环烯基”中的“取代基”的实例包括上述的那些，优选卤素、并且更优选氟。
当C3-C7环烯基或C3-C4环烯基被取代时，取代基的数目没有特别限制，但优选为1至3个。当取代基是卤素时，取代基的数目优选为1个。
在式(I)中，由R2表示的“取代的或未取代的C3-C7环烯基”优选可被卤素取代的C3-C7环烯基，并且更优选可被卤素取代的C3-C4环烯基。
在式(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C3-C4环烯基”优选可被卤素取代的C3-C4环烯基。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基”中的“C4-C12桥接环烷基”的实例包括上述的那些；
优选双环[1.1.1]戊-1-基、双环[2.2.1]庚-2-基、金刚烷-2-基、和双环[3.1.1]庚-3-基；
更优选双环[1.1.1]戊-1-基、双环[2.2.1]庚-2-基、和金刚烷-2-基；
甚至更优选双环[1.1.1]戊-1-基和双环[2.2.1]庚-2-基；并且
还更优选双环[2.2.1]庚-2-基。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基”中的“取代基”的实例包括上述的那些，优选C1-C4烷基、并且更优选甲基。
当C4-C12桥接环烷基被取代时，取代基的数目没有特别限制，但优选为1至3个。当取代基是C1-C4烷基时，取代基的数目优选为1至3个，并且更优选3个。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基”优选可被C1-C4烷基取代的C4-C12桥接环烷基；并且
更优选可被甲基取代的C4-C12桥接环烷基，并且选自双环[1.1.1]戊-1-基、双环[2.2.1]庚-2-基、金刚烷-2-基、和双环[3.1.1]庚-3-基。
具体实例包括双环[1.1.1]戊-1-基、双环[2.2.1]庚-2-基、金刚烷-2-基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基等。
由R2表示的“取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基”更优选C4-C12桥接环烷基；
甚至更优选双环[1.1.1]戊-1-基或双环[2.2.1]庚-2-基；并且
还更优选双环[2.2.1]庚-2-基。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“取代的或未取代的C6-C14芳族烃”中的“C6-C14芳族烃”的实例包括上述的那些，并且优选苯基。
由R2表示的“取代的或未取代的C6-C14芳族烃”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
由R2表示的“取代的或未取代的C6-C14芳族烃”优选苯基。
在式(I)和(I’)中，由R2表示的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”中的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”优选含有一个氮原子、一个氧原子、或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
更优选含有一个氮原子、一个氧原子、或一个硫原子的C4-C5单环不饱和杂环基；并且
甚至更优选噻吩基或呋喃基。
由R2表示的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
由R2表示的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”优选含有一个氮原子、一个氧原子、或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
更优选含有一个氮原子、一个氧原子、或一个硫原子的C4-C5单环不饱和杂环基；并且
甚至更优选噻吩基或呋喃基。
在式(I)中的R2优选
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基。
R2更优选
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
C3-C7环烷基，其可被可用卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代C2-C6烯基；或
可被C1-C4烷基取代的C4-C12桥接环烷基。
R2甚至更优选
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基。
R2还更优选
被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基；
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：卤素、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；
可被卤素、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基，该C4-C12桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊-1-基和双环[2.2.1]庚-2-基。
R2进一步还更优选
可被卤素或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基；
可被C1-C4烷基取代的C3-C5环烷基，或
双环[2.2.1]庚-2-基。
R2进一步还更优选
可被氟或环丙基取代的异丙基或叔丁基、或
可被甲基取代的环丙基。
此外，在式(I’)中的R2优选
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C4环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基。
R2更优选
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
C3-C4环烷基，该C3-C4环烷基可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
可被C1-C4烷基取代的C4-C12桥接环烷基。
R2甚至更优选直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
C3-C4环烷基，该C3-C4环烷基可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基。
R2还更优选
被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基；
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：卤素、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；
C3-C4环烷基，该直链C1-C4烷基可被卤素、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基，该C4-C12桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊-1-基和双环[2.2.1]庚-2-基。
R2进一步还更优选
可被卤素或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基；
可被C1-C4烷基取代的C3-C4环烷基；或
双环[2.2.1]庚-2-基。
R2进一步还更优选
可被氟或环丙基取代的异丙基或叔丁基，或
可被甲基取代的环丙基。
在式(I)和(I’)中，X是N或CR3，并且优选CR3。
在式(I)和(I’)中，由R3表示的“卤素”的实例包括上述的那些、并且优选溴和氯。
在式(I)和(I’)中，由R3表示的“取代的或未取代的C1-C6烷基”中的“C1-C6烷基”的实例包括上述的那些，优选C1-C4烷基、并且更优选甲基。
由R3表示的“取代的或未取代的C1-C6烷基”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
由R3表示的“取代的或未取代的C1-C6烷基”优选C1-C6烷基、更优选C1-C4烷基、并且甚至更优选甲基。
在式(I)和(I’)中，由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6烯基”中的“C2-C6烯基”的实例包括上述的那些，并且优选乙烯基和异丙烯基。
由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6烯基”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
在式(I)和(I’)中，由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6烯基”优选乙烯基或异丙烯基。
由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6炔基”中的“C2-C6炔基”的实例包括上述的那些，优选C2-C4炔基、并且更优选乙炔基或丙炔基。
“C2-C6炔基”中的三键的数目优选为1个，并且该三键优选位于键合至7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架的碳原子和与该碳原子相邻的碳原子之间。
由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6炔基”中的“取代基”的实例包括上述的那些；并且
优选
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基。
具体实例包括
羟基异丙基、
羟基环戊基、
羟基环丁基、
吗啉基、
四氢吡喃基、
可被甲基取代的吡唑基、
咪唑并[1,2-b]哒嗪基、
可被甲基取代的咪唑基、以及
吡啶基。
“取代基”更优选
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基。
“取代基”甚至更优选
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
“取代基”还更优选
可被羟基取代的C1-C4烷基、
可被羟基取代的C3-C5环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮和氧的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被甲基取代并且含有1至3个氮原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基.
“取代基”进一步还更优选
可被羟基取代的异丙基、
可被羟基取代的C3-C5环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮和氧的杂原子的一个或多个C4-C5单环饱和杂环基、或
可被甲基取代并且含有1至3个氮原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6炔基”优选C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基。
具体实例包括以下：
由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6炔基”更优选C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基。
由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6炔基”甚至更优选C2-C4炔基，该C2-C4炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6炔基”还更优选乙炔基或丙炔基，该乙炔基或丙炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C4烷基、
可被羟基取代的C3-C5环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮和氧的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被甲基取代并且含有1至3个氮原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
由R3表示的“取代的或未取代的C2-C6炔基”进一步还更优选乙炔基或丙炔基，该乙炔基或丙炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的异丙基、
可被羟基取代的C3-C5环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮和氧的杂原子的一个或多个C4-C5单环饱和杂环基、或
可被甲基取代并且含有1至3个氮原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
由R3表示的“取代的或未取代的C1-C6烷氧基”中的“C1-C6烷氧基”的实例包括上述的那些，优选C1-C4烷氧基、并且更优选甲氧基。
由R3表示的“取代的或未取代的C1-C6烷氧基”中的“取代基”的实例包括上述的那些；
优选含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环饱和杂环基；并且
更优选含有一个氧原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基。
由R3表示的“取代的或未取代的C1-C6烷氧基”是C1-C4烷氧基，该C1-C4烷氧基可被含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环饱和杂环基取代、或
C1-C4烷氧基，该C1-C4烷氧基可被含有一个氧原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基取代；
更优选C1-C4烷氧基；并且
甚至更优选甲氧基。
在式(I)和(I’)中，由R3表示的“取代的或未取代的氨基”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
在式(I)和(I’)中，由R3表示的“取代的或未取代的C6-C14芳族烃”中的“C6-C14芳族烃”包括上述的那些，并且优选苯基。
由R3表示的“取代的或未取代的C6-C14芳族烃”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
在式(I)和(I’)中，由R3表示的“取代的或未取代的C6-C14芳族烃”优选苯基。
在式(I)和(I’)中，由R3表示的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”中的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”优选含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基、并且更优选噻吩基或呋喃基。
由R3表示的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基”中的“取代基”的实例包括上述的那些。
由R3表示的“含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环饱和或不饱和杂环基”优选含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基、并且更优选噻吩基或呋喃基。
R3优选
氢、
卤素、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
R3更优选
氢；
卤素；
C1-C6烷基；
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基，该C1-C4烷氧基可被含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基取代。
R3甚至更优选
氢；
卤素；
C1-C4烷基；
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基。
R3还更优选
氢；或
C2-C4炔基，该C2-C4炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
R3进一步还更优选
氢；或
乙炔基或丙炔基，该乙炔基或丙炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C4烷基、
可被羟基取代的C3-C5环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮和氧的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被甲基取代并且含有1至3个氮原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
R3进一步还更优选氢。
在式(I)和(I’)中，n是0至3的整数，优选0至2个、更优选1或2个、并且甚至更优选1个。
当n是2或3时，R1可彼此相同或不同，并且优选相同。
在式(I)和(I’)中，位于酰胺结构和吡唑基之间的键优选如下式(II)和(II’)所示。
此外，当n是1时，位于取代基R1和吡唑基之间的键优选如下式(VIII)和(VIII’)所示。
当n是1时，位于取代基R1和吡唑基之间的键更优选如下式(IX)和(IX’)所示：
[1]本发明提供由下式(I)表示的化合物或其盐：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
[2]在式(I)中，
A优选被n个R1取代的吡唑基；
R1优选
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2优选
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基；
X优选
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、或
取代的或未取代的C1-C6烷氧基；并且
n优选是1至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
[3]在式(I)中，
A更优选被n个R1取代的吡唑基；
R1更优选
卤素；
氰基；
可被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2更优选
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
可被C1-C4烷基取代的C4-C12桥接环烷基；
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C6烷基；
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基，该C1-C4烷氧基可被含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基取代；并且
n更优选是1或2，
其中当n是2时，R1可彼此相同或不同。
在本发明的另一个实施方式中，优选其中吡唑基键合至3-位处的酰胺结构的式(I)的化合物。此外，本发明中其中吡唑基键合至3-位处的酰胺结构的式(I)的化合物的优选实施方式是
[4]由下式(II)表示的化合物或其盐：
其中R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C1-C6烷氧基；并且
n是1至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
在本发明中，由上式(II)表示的化合物也简称作化合物(II)。
[5]在式(II)中，
R1更优选
卤素；
氰基；
可被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2更优选
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
可被C1-C4烷基取代的C4-C12桥接环烷基；
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C6烷基；
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基，该C1-C4烷氧基可被含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基取代；并且
n更优选是1或2，
其中当n是2时，R1可彼此相同或不同。
[6]在式(II)中，
R1更优选
卤素；
氰基；
可被卤素取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2更优选
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基；
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C4烷基；
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基；并且
n更优选是1或2，
其中当n是2时，R1可彼此相同或不同。
[7]在式(II)中，
R1更优选
卤素、
氰基、或
可被卤素取代的C1-C4烷基；
R2更优选
被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基；
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：卤素、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；
可被卤素、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基，该C4-C12桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊-1-基和双环[2.2.1]庚-2-基；
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；或
C2-C4炔基，该C2-C4炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；并且
n更优选是1的整数。
本发明的另一个实施方式中优选的是
[8]由下式(IX)表示的化合物或其盐：
其中R1是
卤素；
氰基；
可被卤素取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2是
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基、；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C4烷基；
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基。
在本发明中，由上式(IX)表示的化合物也简称作化合物(IX)。
[9]在式(IX)中，
R1更优选
卤素、
氰基、或
可被卤素取代的C1-C4烷基；
R2更优选
被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基；
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：卤素、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；
可被卤素、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基，该C4-C12桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊-1-基和双环[2.2.1]庚-2-基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；或
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
[10]在式(IX)中，
R1更优选
溴、
氰基、或
可被氟取代的C1-C4烷基；
R2更优选
被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基；
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：氟、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；
可被氟、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代的C3-C7环烷基；
可被氟取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基，该C4-C12桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊-1-基和双环[2.2.1]庚-2-基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；或
C2-C4炔基，该C2-C4炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
此外，在本发明的另一个实施方式中，
[11]在式(IX)中，
R1更优选卤素或C1-C4烷基；
R2更优选
可被卤素或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基、
可被C1-C4烷基取代的C3-C5环烷基、或
双环[2.2.1]庚-2-基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；或
乙炔基或丙炔基，该乙炔基或丙炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C4烷基、
可被羟基取代的C3-C5环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮和氧的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被甲基取代并且含有1至3个氮原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
[12]在式(IX)中，
R1更优选溴或甲基；
R2更优选
可被氟或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基、或
可被甲基取代的C3-C5环烷基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是氢。
[13]在式(IX)中，
R1更优选甲基；
R2更优选
可被氟或环丙基取代的异丙基或叔丁基、或
可被甲基取代的环丙基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是氢。
此外，
[14]在本发明的式(I)、(II)和(IX)中，当X是N时，
R1优选
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；并且
R2优选
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基。
此外，
[15]在本发明的式(I)、(II)和(IX)中，当X是CR3时(R3如以上所定义)，
R1优选
卤素、
取代的或未取代的C1-C6烷基、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；并且
R2优选
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基。
本发明的化合物的具体实例包括，但不限于，下文描述的实施例中制备的化合物。
化合物(I)具体的优选实施例如下：
[16]
(1)4-氨基-1-环戊基-N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物1)；
(2)4-氨基-1-环戊基-N-(5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物2)；
(3)4-氨基-1-环戊基-N-(5-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物3)；
(4)4-氨基-1-环戊基-N-(5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物4)；
(5)4-氨基-1-环戊基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物5)；
(6)4-氨基-1-环戊基-N-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物6)；
(7)4-氨基-1-环戊基-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物7)；
(8)4-氨基-1-环戊基-N-(3-丙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物8)；
(9)4-氨基-1-环戊基-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物9)；
(10)4-氨基-1-环戊基-N-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物10)；
(11)4-氨基-1-环丁基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物11)；
(12)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物12)；
(13)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物13)；
(14)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物14)；
(15)4-氨基-1-(仲丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物15)；
(16)4-氨基-1-(环丁基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物16)；
(17)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物17)；
(18)4-氨基-1-(环丙基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物18)；
(19)4-氨基-1-(环戊基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物19)；
(20)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物20)；
(21)4-氨基-1-异丙基-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物21)；
(22)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物22)；
(23)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物23)；
(24)4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物24)；
(25)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物25)；
(26)4-氨基-1-(3,3-二甲基环丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物26)；
(27)4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物27)；
(28)4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物28)；
(29)1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物29)；
(30)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((2S,3R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物30)；
(31)4-氨基-1-(3-氟代丙-1-烯-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物31)；
(32)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-环己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物32)；
(33)4-氨基-1-环己基-N-(5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物33)；
(34)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物34)；
(35)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物35)；
(36)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物36)；
(37)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物37)；
(38)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物38)；
(39)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物39)；
(40)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物40)；
(41)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物41)；
(42)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物42)；
(43)4-氨基-1-(4,4-二氟代环己基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物43)；
(44)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(4,4-二氟代环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物44)；
(45)4-氨基-7-异丙基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物45)；
(46)4-氨基-7-(1-氟代丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物46)；
(47)4-氨基-7-(4,4-二甲基环己基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物47)；
(48)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物48)；
(49)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物49)；
(50)4-氨基-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物50)；
(51)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物51)；
(52)4-氨基-7-(2-环丙基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物52)；
(53)4-氨基-7-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物53)；
(54)4-氨基-7-(1-(氟代甲基)环丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物54)；
(55)4-氨基-7-(1-(二氟代甲基)环丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物55)；
(56)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物56)；
(57)4-氨基-7-(3,3-二氟代环戊基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物57)；
(58)4-氨基-7-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物58)；
(59)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物59)；
(60)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-苯基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物60)；
(61)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2,3,3-三甲基丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物61)；
(62)4-氨基-7-(2,3-二甲基丁-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物62)；
(63)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物63)；
(64)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物64)；
(65)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物65)；
(66)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物66)；
(67)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物67)；
(68)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物68)；
(69)4-氨基-7-环丁基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物69)；
(70)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(叔戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物70)；
(71)4-氨基-7-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物71)；
(72)4-氨基-7-环戊基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物72)；
(73)4-氨基-7-(叔丁基)-6-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物73)；
(74)7-([1,1’-二(环丙)]-1-基)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物74)；
(75)4-氨基-6-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物75)；
(76)4-氨基-6-溴-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物76)；
(77)4-氨基-6-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物77)；
(78)4-氨基-6-氯-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物78)；
(79)4-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物79)；
(80)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物80)；
(81)4-氨基-6-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物81)；
(82)4-氨基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物82)；
(83)4-氨基-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物83)；
(84)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代-1-丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物84)；
(85)4-氨基-6-(3-(1-羟基环丁基)-1-丙炔)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物85)；
(86)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物86)；
(87)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物87)；
(88)4-氨基-6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物88)；
(89)4-氨基-6-乙氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物89)；和
(90)(R)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物90)。
化合物(I)的更优选的实施例如下：
[17](27)4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物27)；
(34)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物34)；
(45)4-氨基-7-异丙基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物45)；
(48)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物48)；
(50)4-氨基-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物50)；
(51)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物51)；
(52)4-氨基-7-(2-环丙基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物52)；
(65)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物65)；
(68)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物68)；
(71)4-氨基-7-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物71)；
(72)4-氨基-7-环戊基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物72)；
(79)4-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物79)；
(80)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物80)；
(81)4-氨基-6-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物81)；
(82)4-氨基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物82)；
(83)4-氨基-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物83)；
(84)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代-1-丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物84)；和
(85)4-氨基-6-(3-(1-羟基环丁基)-1-丙炔)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物85)。
化合物(I)的甚至更优选的实施例如下：
[18](34)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物34)；
(48)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物48)；
(50)4-氨基-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物50)；
(51)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物51)；和
(52)4-氨基-7-(2-环丙基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物52)。
此外，本发明提供一种RET抑制剂，其包含根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
此外，本发明提供一种药物组合物，其包含根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐。
此外，本发明提供一种药物组合物，其包含根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐，其中该药物组合物预防或治疗能够通过RET抑制进行治疗的疾病。
此外，本发明提供一种抗肿瘤剂，其包含根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐。
此外，本发明提供一种抗肿瘤剂，其包含根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐，其中该抗肿瘤剂治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
此外，本发明提供根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐，其用于预防或治疗恶性肿瘤。
此外，本发明提供根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐，其用于预防或治疗恶性肿瘤，其中恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
此外，本发明提供根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途。
此外，本发明提供根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途，其中抗肿瘤剂是用于治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤的抗肿瘤剂。
此外，本发明提供根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐用于制备RET抑制剂的用途。
此外，本发明提供一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，该方法包括将根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐施用于哺乳动物。
此外，本发明提供一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，该方法包括将根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐施用于哺乳动物，其中恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
此外，本发明提供一种抑制RET的方法，其包括将根据[1]至[18]中任一项的化合物或其盐施用于哺乳动物。
此外，本发明提供
一种由下式(I’)表示的化合物或其盐：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C4环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C4环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
[20]在式(I’)中，
A优选被n个R1取代的吡唑基；
R1优选
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2优选
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C4环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
X优选
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C1-C6烷氧基；并且
n优选是1至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
[21]在式(I’)中，
A是被n个R1取代的吡唑基；
R1更优选
卤素；
氰基；
可被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2更优选
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
C3-C4环烷基，该C3-C4环烷基可用卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
可被C1-C4烷基取代的C4-C12桥接环烷基；
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C6烷基；
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基，该C1-C4烷氧基可被含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基取代；并且
n更优选是1或2，
其中当n是2时，R1可彼此相同或不同。
在本发明的另一个实施方式中，优选其中吡唑基键合至3-位处的酰胺结构的式(I’)的化合物。此外，本发明中其中吡唑基键合至3-位处的酰胺结构的式(I’)的化合物的优选实施方式是
[22]由下式(II’)表示的的化合物或其盐：
其中R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C4环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、或
取代的或未取代的C1-C6烷氧基；并且
n是1至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
在本发明中，由上式(II’)表示的化合物也简称作化合物(II’)。
[23]在式(II’)中，
R1更优选
卤素；
氰基；
可被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2更优选
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
C3-C4环烷基，该C3-C4环烷基可用卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
可别C1-C4烷基取代的C4-C12桥接环烷基；
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C6烷基；
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基，该C1-C4烷氧基可被含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基取代；并且
n更优选是1或2，
其中当n是2时，R1可彼此相同或不同。
[24]在式(II’)中，
R1更优选
卤素；
氰基；
可被卤素取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2更优选
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
C3-C4环烷基，该C3-C4环烷基可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C4烷基、
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基；
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基；并且
n更优选是1或2，
其中当n是2时，R1可彼此相同或不同。
[25]在式(II’)中，
R1更优选
卤素、
氰基、或
可被卤素取代的C1-C4烷基；
R2更优选
被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基；
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：卤素、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；
C3-C4环烷基，该C3-C4环烷基可被卤素、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基，该C4-C12桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊-1-基和双环[2.2.1]庚-2-基；
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；或
C2-C4炔基，该C2-C4炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；并且
n更优选是1的整数。
本发明的另一个实施方式中优选的是
[26]由下式(IX’)表示的化合物或其盐：
其中R1是
卤素；
氰基；
可被卤素取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2是
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，该直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
C3-C4环烷基，该C3-C4环烷基可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基；并且
X是
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C4烷基；
C2-C4炔基，该C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基。
在本发明中，由上式(IX’)表示的化合物也简称作化合物(IX’)。
[27]在式(IX’)中，
R1更优选
卤素、
氰基、或
可被卤素取代的C1-C4烷基；
R2更优选
被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基；
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：卤素、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；
C3-C4环烷基，该C3-C4环烷基可被卤素、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基，该C4-C12桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊-1-基和双环[2.2.1]庚-2-基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；或
C2-C4炔基，该C2-C4炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
[28]在式(IX’)中，
R1更优选
溴、
氰基、或
可被氟取代的C1-C4烷基；
R2更优选
被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基；
支链C3-C6烷基，该支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：氟、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；
C3-C4环烷基，该C3-C4环烷基可被氟、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被氟取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基，该C4-C12桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊-1-基和双环[2.2.1]庚-2-基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；或
C2-C4炔基，该C2-C4炔基被以下取代基取代
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
此外，在本发明的另一个实施方式中，
[29]在式(IX’)中，
R1更优选卤素或C1-C4烷基；
R2更优选
可被卤素或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基、
可被C1-C4烷基取代的C3-C4环烷基、或
双环[2.2.1]庚-2-基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是
氢；或
乙炔基或丙炔基，该乙炔基或丙炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C4烷基、
可被羟基取代的C3-C5环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮和氧的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被甲基取代并且含有1至3个氮原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
[30]在式(IX’)中，
R1更优选溴或甲基；
R2更优选
可被氟或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基、或
可被甲基取代的C3-C4环烷基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是氢。
[31]在式(IX’)中，
R1更优选甲基；
R2更优选
可被氟或环丙基取代的异丙基或叔丁基、或
可被甲基取代的环丙基；并且
X更优选
N或
CR3，其中R3是氢。
此外，
[32]在本发明的式(I’)、(II’)、和(IX’)中，当X是N时，
R1优选
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；并且
R2优选
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C4环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基。
此外，
[33]在本发明的式(I’)、(II’)、和(IX’)中，当X是CR3时(R3如以上所定义)，
R1优选
卤素、
取代的或未取代的C1-C6烷基、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；并且
R2优选
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C4环烷基、或
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基。
本发明的化合物的具体实例包括，但不限于，下文描述的实施例中制备的化合物。
化合物(I’)的具体优选的实施例如下：
[34]
(11)4-氨基-1-环丁基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物11)；
(12)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物12)；
(13)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物13)；
(14)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物14)；
(15)4-氨基-1-(仲丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物15)；
(16)4-氨基-1-(环丁基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物16)；
(17)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物17)；
(18)4-氨基-1-(环丙基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物18)；
(19)4-氨基-1-(环戊基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物19)；
(20)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物20)；
(21)4-氨基-1-异丙基-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物21)；
(22)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物22)；
(26)4-氨基-1-(3,3-二甲基环丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物26)；
(27)4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物27)；
(28)4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物28)；
(29)1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物29)；
(30)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((2S,3R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物30)；
(31)4-氨基-1-(3-氟代丙-1-烯-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物31)；
(34)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物34)；
(35)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物35)；
(36)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物36)；
(37)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物37)；
(38)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物38)；
(39)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物39)；
(40)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物40)；
(41)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物41)；
(42)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物42)；
(45)4-氨基-7-异丙基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物45)；
(46)4-氨基-7-(1-氟代丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物46)；
(48)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物48)；
(49)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物49)；
(50)4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物50)；
(51)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物51)；
(52)4-氨基-7-(2-环丙基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物52)；
(53)4-氨基-7-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物53)；
(54)4-氨基-7-(1-(氟代甲基)环丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物54)；
(55)4-氨基-7-(1-(二氟甲基)环丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物55)；
(56)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物56)；
(58)4-氨基-7-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物58)；
(60)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-苯基丙-2-基))-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物60)；
(61)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2,3,3-三甲基丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物61)；
(62)4-氨基-7-(2,3-二甲基丁-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物62)；
(63)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物63)；
(64)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物64)；
(65)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物65)；
(66)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物66)；
(67)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物67)；
(68)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物68)；
(69)4-氨基-7-环丁基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物69)；
(70)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(叔戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物70)；
(71)4-氨基-7-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物71)；
(73)4-氨基-7-(叔丁基)-6-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物73)；
(74)7-([1,1’-二(环丙)]-1-基)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物74)；
(75)4-氨基-6-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物75)；
(76)4-氨基-6-溴-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物76)；
(77)4-氨基-6-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物77)；
(78)4-氨基-6-氯-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物78)；
(79)4-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物79)；
(80)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物80)；
(81)4-氨基-6-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物81)；
(82)4-氨基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物82)；
(83)4-氨基-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物83)；
(84)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代-1-丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物84)；
(85)4-氨基-6-(3-(1-羟基环丁基)-1-丙炔)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物85)；
(86)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物86)；
(87)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物87)；
(88)4-氨基-6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物88)；
(89)4-氨基-6-乙氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物89)；和
(90)(R)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物90)。
化合物(I’)的更优选的实施例如下：
[35]
(27)4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物27)；
(34)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物34)；
(45)4-氨基-7-异丙基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物45)；
(48)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物48)；
(50)4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物50)；
(51)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物51)；
(52)4-氨基-7-(2-环丙基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物52)；
(65)4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物65)；
(68)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物68)；
(71)4-氨基-7-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物71)；
(79)4-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物79)；
(80)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物80)；
(81)4-氨基-6-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物81)；
(82)4-氨基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物82)；
(83)4-氨基-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物83)；
(84)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代-1-丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物84)；和
(85)4-氨基-6-(3-(1-羟基环丁基)-1-丙炔)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物85)。
化合物(I’)的甚至更优选的实施例如下：
[36]
(34)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物34)；
(48)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物48)；
(50)4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物50)；
(51)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物51)；和
(52)4-氨基-7-(2-环丙基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物52)。
此外，本发明提供一种RET抑制剂，其包含根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
此外，本发明提供一种药物组合物，其包含根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐。
此外，本发明提供一种药物组合物，其包含根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐，其中药物组合物预防或治疗能够通过RET抑制进行治疗的疾病。
此外，本发明提供一种抗肿瘤剂，其包含根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐。
此外，本发明提供一种抗肿瘤剂，其包含根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐，其中抗肿瘤剂治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
此外，本发明提供根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐，其用于预防或治疗恶性肿瘤。
此外，本发明提供根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐，其用于预防或治疗恶性肿瘤，其中恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
此外，本发明提供根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途。
此外，本发明提供根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途，其中抗肿瘤剂是用于治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤的抗肿瘤剂。
此外，本发明提供根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐用于制备RET抑制剂的用途。
此外，本发明提供一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，该方法包括将根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐施用于哺乳动物。
此外，本发明提供一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，该方法包括将根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐施用于哺乳动物，其中恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
此外，本发明提供一种抑制RET的方法，其包括将根据[19]至[36]中任一项的化合物或其盐施用于哺乳动物。
接下来，描述用于制备本发明的化合物的方法。
本发明的化合物(I)例如可以通过以下的制备方法或实施例中描述的方法来制备。本发明的化合物(I’)也可以通过与制备化合物(I)相同的方法来制备。然而，用于制备化合物(I)和(I’)的方法不限于这些反应实施例。
制备方法1
其中L1是离去基团，并且R2和R3如以上所定义。
步骤1
这个步骤从由式(AA)表示的化合物合成由式(BB)表示的化合物。
相对于每摩尔由式(AA)表示的化合物，以0.5至5摩尔、优选0.9至1.5摩尔的量使用由式(RE1)表示的氨基化合物或其盐进行步骤1。
碱的实例包括无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢化钠、和氢化钾；和有机胺类，比如三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、和三甲基吡啶。相对于每摩尔由式(AA)表示的化合物，碱的使用量为1至100摩尔、优选1至10摩尔。氨基化合物能够从商业供应商获得，或者能够通过已知的方法制备。此外，如果需要，可以通过在反应过程中加入酸来促进反应。酸的实例包括甲酸、乙酸、盐酸、磷酸等。相对于每摩尔由式(AA)表示的化合物，酸的使用量为1至100摩尔、优选1至5摩尔。
作为反应中使用的溶剂，能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括醇类(例如，甲醇和乙醇)、烃类(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、三氯甲烷、和1,2-二氯乙烷)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，乙二醇二甲醚和四氢呋喃)、非质子极性溶剂类(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、和六甲基磷酰胺)、水、及其混合物。
反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至48小时。反应温度在0至120℃的范围内，优选50至120℃。
由此获得的由式(BB)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
步骤2
这个步骤从由式(BB)表示的化合物合成由式(CC)表示的化合物。
相对于每摩尔由式(BB)表示的化合物，以1至10摩尔、优选1至5摩尔的量使用卤化剂进行步骤2。
卤化剂的实例包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、溴等。反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括甲苯、苯、四氢呋喃、1,4-二恶烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、及其混合物。
由L1表示的离去基团的实例包括氯、溴、碘等。
反应温度通常在-78至200℃的范围内，优选0至50℃。反应时间通常在5分钟至6天的范围内，优选10分钟至3天。
由此获得的由式(CC)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
步骤3
这个步骤通过使由式(CC)表示的化合物与氨或其盐反应而制备由式(DD)表示的化合物。相对于每摩尔由式(CC)表示的化合物，这个步骤中使用的氨或其盐的量通常为等摩尔量至过量摩尔量。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二恶烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、及其混合物。
反应温度通常在0至200℃的范围内，优选室温至150℃。反应时间通常在5分钟至7天的范围内，优选30分钟至48小时。
由此获得的由式(DD)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
制备方法2
其中L1和L2各自为离去基团，并且R2如以上所定义。
步骤4
这个步骤使用由式(EE)表示的化合物和由式(III)或(IV)表示的化合物制备由式(FF)表示的化合物。
当由式(III)表示的化合物用作烷基化试剂时，由式(FF)表示的化合物能够在碱的存在下制备。在式(III)中，L2是离去基团比如氯、溴、碘、甲磺酸酯、或对甲苯磺酸酯；并且其能够从商业供应商获得、或者能够通过已知的方法制备。相对于每摩尔由式(EE)表示的化合物，由式(III)表示的化合物的使用量为1至10摩尔、优选1至5摩尔。
碱的实例包括无机碱，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢化钠、和氢化钾；和有机胺类，比如三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、和三甲基吡啶。相对于每摩尔由式(EE)表示的化合物，碱的使用量为1至100摩尔、优选2至10摩尔。
溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二恶烷、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。
反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至24小时。反应温度在0℃至溶剂沸点温度的范围内，优选0至100℃。
当式(IV)的化合物用作烷基化试剂时，由式(FF)表示的化合物能够通过光延(Mitsunobu)反应制备。这个步骤通常能够通过已知的方法，例如Chemical Reviews,Vol.109,p.2551(2009)中公开的方法来进行。例如，这个步骤能够在光延试剂和膦试剂存在下在不会对反应产生不利影响的溶剂中进行。相对于每摩尔由式(EE)表示的化合物，通常以1至10摩尔、优选1至5摩尔的量使用由式(IV)表示的化合物进行这个步骤。
光延试剂的实例包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等。相对于每摩尔由式(EE)表示的化合物，光延试剂的使用量为1至10摩尔、优选1至5摩尔。
膦试剂的实例包括三苯基膦和三丁基膦。相对于每摩尔由式(EE)表示的化合物，膦试剂的使用量为1至10摩尔、优选1至5摩尔。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括甲苯、苯、四氢呋喃、1,4-二恶烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、及其混合物。
反应温度通常在-78至200℃的范围内，优选0至50℃。反应时间通常在5分钟至3天的范围内，优选10分钟至10小时。
由此获得的由式(FF)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
步骤5
这个步骤通过使由式(FF)表示的化合物与氨或其盐反应而制备由式(GG)表示的化合物。相对于每摩尔由式(FF)表示的化合物，这个步骤中使用的氨或其盐的量通常为等摩尔量至过量摩尔量。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二恶烷、二甲基甲酰胺、1,2-乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、及其混合物。
反应温度通常在0至200℃的范围内，优选室温至150℃。反应时间通常在5分钟至7天的范围内，优选30分钟至24小时。
由此获得的由式(GG)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
製造法3
其中L1和L2各自为离去基团，并且R2如以上所定义。
步骤6
这个步骤使用由式(QQ)表示的化合物和由式(III)或(IV)表示的化合物制备由式(WW)表示的化合物。
当由式(III)表示的化合物用作烷基化试剂时，由式(WW)表示的化合物能够在碱的存在下制备。在式(III)中，L2是离去基团，比如氯、溴、碘、甲磺酸酯、或对甲苯磺酸酯；并且其能够从商业供应商获得、或者能够通过已知的方法制备。相对于每摩尔由式(QQ)表示的化合物，由式(III)表示的化合物的使用量为1至10摩尔、优选1至5摩尔。
碱的实例包括无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢化钠、和氢化钾；和有机胺类，比如三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、和三甲基吡啶。相对于每摩尔由式(QQ)表示的化合物，碱的使用量为1至100摩尔、优选2至10摩尔。溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二恶烷、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。
反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至24小时。反应温度在0℃至溶剂沸点温度的范围内，优选0至100℃。
当式(IV)的化合物用作烷基化试剂时，由式(WW)表示的化合物能够通过光延反应制备。这个步骤通常能够通过已知的方法，例如Chemical Reviews,Vol.109,p.2551(2009)中公开的方法来进行。例如，这个步骤能够在光延试剂和膦试剂存在下在不会对反应产生不利影响的溶剂中进行。相对于每摩尔由式(QQ)表示的化合物，通常以1至10摩尔、优选1至5摩尔的量使用由式(IV)表示的化合物进行这个步骤。
光延试剂的实例包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等。相对于每摩尔由式(QQ)表示的化合物，光延试剂的使用量为1至10摩尔、优选1至5摩尔。膦试剂的实例包括三苯基膦和三丁基膦。相对于每摩尔由式(QQ)表示的化合物，膦试剂的使用量为1至10摩尔、优选1至5摩尔。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括甲苯、苯、四氢呋喃、1,4-二恶烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、及其混合物。
反应温度通常在-78至200℃的范围内，优选0至50℃。反应时间通常在5分钟至3天的范围内，优选10分钟至10小时。
由此获得的由式(WW)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
制备方法4
其中L1是离去基团，并且R2和X如以上所定义。
步骤7
这个步骤通过使由式(HH)表示的化合物在一氧化碳气氛下、在醇的存在下、使用例如过渡金属和任选的碱、在不会对反应产生不利影响的溶剂中反应而制备由式(JJ)表示的化合物。
由式(HH)表示的化合物能够通过本申请的制备方法的步骤1至3、步骤4和5、或步骤6而制备。
在这个步骤中，一氧化碳的压力通常为1atm至10atm、优选1atm至7atm。
相对于每摩尔由式(HH)表示的化合物，醇化合物的使用量为1至过量摩尔量、优选1至200摩尔。醇化合物的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二乙基氨基乙醇、异丁醇、4-(2-羟基乙基)吗啉、3-吗啉代异丙醇、二乙基氨基异丙醇等。
可用于这个步骤的过渡金属催化剂的实例包括钯催化剂(例如，乙酸钯、三(苯亚甲基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物、碳载钯等)。如果需要，加入配体(例如，三苯基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、三叔丁基膦等)。过渡金属催化剂的量根据催化剂的类型而变化。例如，相对于每摩尔由式(HH)表示的化合物，过渡金属催化剂的使用量通常为0.0001至1摩尔、优选0.001至0.5摩尔。相对于每摩尔由式(HH)表示的化合物，配体的使用量通常为0.0001至4摩尔、优选0.01至2摩尔。
此外，根据需要可在以上反应中加入碱。碱的实例包括有机碱类，比如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、和丁基锂；和无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、和氢化钠。相对于每摩尔由式(HH)表示的化合物，碱的使用量通常为0.1至50摩尔、优选1至20摩尔。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括烃类(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，乙二醇二甲醚、四氢呋喃、和1,4-二恶烷)、醇类(例如，甲醇和乙醇)、非质子极性溶剂类(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、和六甲基磷酰胺)、水、及其混合物。反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至24小时。反应温度为0至200℃、优选0至150℃。
当在该反应后获得与所用醇对应的酯形式和羧酸化合物(JJ)的混合物时，能够进行水解反应以将该混合物转化为由式(JJ)表示的化合物。使用碱进行水解。碱的实例包括有机碱类，比如二乙胺、二异丙胺、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、和丁基锂；和无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、和氢氧化钙。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括烃类(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，乙二醇二甲醚、四氢呋喃、和1,4-二恶烷)、醇类(例如，甲醇和乙醇)、非质子极性溶剂类(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、和六甲基磷酰胺)、水、及其混合物。
反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至24小时。反应温度在0℃至溶剂沸点温度的范围内，优选0至150℃。
由此获得的由式(JJ)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
制备方法5
其中L1是离去基团；E是酯基、氰基、或羧酸等价物、比如羧酰胺；Z是卤素；并且R2和R3如以上所定义。
步骤8
这个步骤通过使由式(GG)表示的化合物在一氧化碳气氛下在醇的存在下、或使用氰基化合物比如氰化铜或氰化锌，使用例如过渡金属催化剂和任选的碱在不会对反应产生不利影响的溶剂中反应而制备由式(KK)表示的酯基衍生物或氰基衍生物。
由式(GG)表示的化合物能够通过本申请的制备方法的步骤1至3、步骤4和5而制备。
在制备酯基衍生物时，一氧化碳的压力通常为1atm至10atm、优选1atm至7atm。相对于每摩尔由式(GG)表示的化合物，用作反应剂的醇化合物的使用量为1至过量摩尔量、优选1至200摩尔。醇化合物的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二乙基氨基乙醇、异丁醇、4-(2-羟基乙基)吗啉、3-吗啉代异丙醇、二乙基氨基异丙醇等。
在制备氰基衍生物时，作为反应剂使用的氰基化合物的实例包括氰化铜、氰化锌、三正丁基氰基锡等。相对于每摩尔由式(GG)表示的化合物，作为反应剂氰基化合物的使用量通常为1至100摩尔、优选1至10摩尔。
对于制备酯基衍生物和制备氰基衍生物，可用于这个步骤的过渡金属催化剂的实例包括钯催化剂(例如，乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(苯亚甲基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物、碳载钯等)。如果需要，加入配体(例如，三苯基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三叔丁基膦等)。过渡金属催化剂的量根据催化剂的类型而变化。例如，相对于每摩尔由式(GG)表示的化合物，过渡金属催化剂的使用量通常为0.0001至1摩尔、优选0.001至0.5摩尔。相对于每摩尔由式(GG)表示的化合物，配体的使用量通常为0.0001至4摩尔、优选0.01至2摩尔。
此外，根据需要可在以上反应中加入碱。碱的实例包括有机碱类，比如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、和丁基锂；和无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、和氢化钠。相对于每摩尔由式(GG)表示的化合物，碱的使用量通常为0.1至50摩尔、优选1至20摩尔。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括烃类(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，乙二醇二甲醚、四氢呋喃、和1,4-二恶烷)、醇类(例如，甲醇和乙醇)、非质子极性溶剂类(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、和六甲基磷酰胺)、水、及其混合物。反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至24小时。反应温度为0至200℃、优选0至150℃。由此获得的由式(KK)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
步骤9
这个步骤通过用卤化剂处理由式(KK)表示的化合物而制备卤素化合物(LL)。
相对于每摩尔由式(KK)表示的化合物，这个步骤通常以1至10摩尔、优选1至5摩尔的量使用卤化剂进行。
卤化剂的实例包括1-氯甲基-4-氟-1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)、N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、溴、等。反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、1,4-二恶烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、及其混合物。
由Z表示的卤素的实例包括氟、氯、溴、碘等。
反应温度通常在-78至200℃的范围内，优选0至50℃。反应时间通常在5分钟至6天的范围内，优选10分钟至3天。
由此获得的由式(LL)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
此外，E能够根据需要通过已知的方法比如水解或溶剂分解而转化为另一个E。例如，氰基能够通过水解而转化为羧酰胺，并且氰基或羧酰胺能够通过溶剂水解而转化为酯基。
步骤10
这个步骤通过使由式(LL)表示的化合物与具有R3的硼酸酯衍生物、硼酸衍生物、锡衍生物、乙炔衍生物、或醇盐衍生物，使用例如过渡金属和任选的碱，在不会对反应产生不良影响的溶剂中，进行偶联反应，制备由式(MM)表示的化合物。
具有R3的硼酸酯衍生物、硼酸衍生物、锡衍生物、乙炔衍生物、或醇盐衍生物的使用量为1至100摩尔、优选1至20摩尔。可用于这个步骤的过渡金属催化剂的实例包括钯催化剂(例如，乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(苯亚甲基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物等)。如果需要，加入配体(例如，三苯基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、三环己基膦、三叔丁基膦等)。铜催化剂的实例包括碘化铜、溴化铜和氯化铜。过渡金属催化剂的量根据催化剂的类型而变化。例如，相对于每摩尔由式(LL)表示的化合物，过渡金属催化剂的使用量通常为0.0001至1摩尔、优选0.001至0.5摩尔。过渡金属催化剂能够根据需要组合使用。相对于每摩尔由式(LL)表示的化合物，配体的使用量通常为0.0001至4摩尔、优选0.01至2摩尔。
此外，根据需要可在以上反应中加入碱。碱的实例包括有机碱类，比如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、和丁基锂；和无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、和氢化钠。相对于每摩尔由式(LL)表示的化合物，碱的使用量通常为0.1至50摩尔、优选1至20摩尔。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括烃类(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，乙二醇二甲醚、四氢呋喃、和1,4-二恶烷)、醇类(例如，甲醇、乙醇、和乙二醇)、非质子极性溶剂类(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、和六甲基磷酰胺)、水、及其混合物。
反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至24小时。反应温度在0℃至溶剂沸点温度的范围内，优选0至160℃。此外，可以在用保护基比如Boc(叔丁氧基羰基)适当地保护由式(LL)表示的化合物的同时进行反应，然后除去保护基。
由此获得的由式(MM)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
制备方法6
其中E、R2、和R3如以上所定义。
步骤11
这个步骤通过水解由式(MM)表示的化合物而制备由式(NN)表示的羧酸化合物。
使用碱或酸进行水解。碱的实例包括有机碱类，比如二乙胺、二异丙胺、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、和丁基锂；和无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、和氢氧化钙。酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸等。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括烃类(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，乙二醇二甲醚、四氢呋喃、和1,4-二恶烷)、醇类(例如，甲醇、乙醇、和乙二醇)、非质子极性溶剂类(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、和六甲基磷酸酰胺)、水、及其混合物。
反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至24小时。反应温度在0℃至溶剂沸点温度的范围内，优选0至160℃。
由此获得的由式(NN)表示的化合物能够在通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化之后或者不经分离和纯化，进行后续步骤。
制备方法7
其中A、R2、和X如以上所定义。
步骤12
这个步骤通过使用由式(JJ)表示的化合物和由式(VII)表示的化合物进行酰胺化反应而制备由式(I)表示的化合物。这个步骤在作为酰胺化试剂的适当缩合剂或活化剂存在下进行，相对于每摩尔由式(JJ)表示的化合物，式(VII)的化合物的使用量为0.5至10摩尔、优选1至3摩尔。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括异丙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二恶烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、及其混合物。
反应温度通常在-78至200℃的范围内，优选0至100℃。反应时间通常在5分钟至7天的范围内，优选5分钟至3天，更优选5分钟至1天。
缩合剂和活化剂的实例包括二苯基磷酰基叠氮化物、N,N’-二环己基碳二亚胺、苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺与1-羟基苯并***的组合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物、(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚胺六氟代磷酸盐、1,1-羰二咪唑、N-羟基琥珀酸酰亚胺等。
此外，如果需要可在以上反应中加入碱。碱的实例包括有机碱类，比如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、二氮杂双环十一烯、二氮杂双环壬烯、和丁基锂；和无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、和氢化钠。相对于每摩尔由式(JJ)表示的化合物，碱的添加量为1至100摩尔、优选1至10摩尔。
在完成反应后，能够加入碱、比如氢氧化钠溶液以进行后处理。
由此获得的由式(I)表示的化合物能够通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化。
制备方法8
其中L1是离去基团，并且A、R2、和X如以上所定义。
步骤13
这个步骤通过使由式(HH)表示的化合物在化合物(VII)的存在下、在一氧化碳气氛下、使用例如过渡金属和任选的碱、在不会对反应产生不利影响的溶剂中反应而制备由式(I)表示的化合物。
在这个步骤中，一氧化碳的压力为1atm至10atm、优选1atm至7atm。
可用于这个步骤的过渡金属催化剂的实例包括钯催化剂(例如，乙酸钯、三(二苯亚甲基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物、碳载钯等)。如果需要，加入配体(例如，三苯基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三叔丁基膦等)。过渡金属催化剂的量根据催化剂的类型而变化。例如，相对于每摩尔由式(HH)表示的化合物，过渡金属催化剂的使用量通常为0.0001至1摩尔、优选0.001至0.5摩尔。相对于每摩尔由式(HH)表示的化合物，配体的使用量通常为0.0001至4摩尔、优选0.01至2摩尔。
此外，如果需要可在以上反应中加入碱。碱的实例包括有机碱类，比如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、六甲基二硅基胺基钾、和丁基锂；和无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、和氢化钠。相对于每摩尔由式(HH)表示的化合物，碱的使用量通常为0.1至50摩尔、优选1至20摩尔。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括烃类(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，乙二醇二甲醚、四氢呋喃、和1,4-二恶烷)、醇类(例如，甲醇和乙醇)、非质子极性溶剂类(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、和六甲基磷酰胺)、水、及其混合物。反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至24小时。反应温度为0至250℃、优选0至200℃。
由此获得的由式(I)表示的化合物能够通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化。
制备方法9
其中A、R2、和R3如以上所定义。
这个步骤通过使由式(RR)表示的化合物与具有R3的硼酸酯衍生物、硼酸衍生物、锡衍生物、或乙炔衍生物，使用例如过渡金属和任选的碱、在不会对反应产生不利影响的溶剂中进行偶联反应而制备由式(SS)表示的化合物。
具有R3的硼酸酯衍生物、硼酸衍生物、锡衍生物、或乙炔衍生物的使用量为1至100摩尔、优选1至20摩尔。可用于这个步骤的过渡金属催化剂的实例包括钯催化剂(例如，乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(苯亚甲基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物等)。如果需要，加入配体(例如，三苯基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、三环己基膦、三叔丁基膦等)。铜催化剂的实例包括碘化铜、溴化铜和氯化铜。过渡金属催化剂的量根据催化剂的类型而变化。例如，相对于每摩尔由式(RR)表示的化合物，过渡金属催化剂的使用量通常为0.0001至1摩尔、优选0.001至0.5摩尔。如果需要，过渡金属催化剂能够组合使用。相对于每摩尔由式(RR)表示的化合物，配体的使用量通常为0.0001至4摩尔、优选0.01至2摩尔。
此外，如果需要可在以上反应中加入碱。碱的实例包括有机碱类，比如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、和丁基锂；和无机碱类，比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、和氢化钠。相对于每摩尔由式(RR)表示的化合物，碱的使用量通常为0.1至50摩尔、优选1至20摩尔。
反应溶剂没有特别限制，并且能够使用任何不会对反应产生不良影响的溶剂。溶剂的实例包括烃类(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，乙二醇二甲醚、四氢呋喃、和1,4-二恶烷)、醇类(例如，甲醇、乙醇、和乙二醇)、非质子极性溶剂类(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、和六甲基磷酰胺)、水、及其混合物。
反应时间在0.1至100小时的范围内，优选0.5至24小时。反应温度在0℃至溶剂沸点温度的范围内，优选0至160℃。
由此获得的由式(SS)表示的化合物能够通过已知的分离和纯化手段比如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀和层析进行分离和纯化。
当本发明的化合物具有异构体，比如光学异构体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体时，任何异构体的混合物都包括在本发明的化合物的范围内。例如，当本发明的化合物具有光学异构体时，从外消旋混合物中分离出的光学异构体也包括在本发明的化合物的范围内。通过已知的合成和分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱层析、重结晶等)，能够以单一化合物获得每种这样的异构体。
本发明的化合物或其盐可以是晶体的形式。单晶型和多晶型混合物包括在本发明的化合物或其盐的范围内。这种晶体能够根据本领域已知的结晶方法通过结晶来制备。本发明的化合物或其盐可以是溶剂化物(例如水合物)或非溶剂化物。任何这样的形式都包括在本发明的化合物或其盐的范围内。用同位素(例如，2H、3H、13C、14C、35S、125I等)标记的化合物也包括在本发明的化合物或其盐的范围内。
本发明的化合物或其盐的前药是指能够通过在体内生理条件下与酶、胃酸等反应而转化为本发明的化合物或其盐的化合物，即能够通过酶氧化、还原、水解等转化为本发明的化合物或其盐的化合物；或者能够通过用胃酸等水解而转化为本发明的化合物或其盐的化合物。此外，本发明的化合物或其盐的前药可以是在生理条件下能够转化为本发明的化合物或其盐的化合物，比如“Iyakuhin no Kaihatsu[Development ofPharmaceuticals],”Vol.7,Molecular Design,published in 1990 by Hirokawa ShotenCo.,pp.163-198中所述的那些。
本发明化合物的盐是指在有机化学领域中使用的常用盐。这些盐的实例包括当化合物具有羧基时与羧基的碱加成盐、当化合物具有氨基或碱性杂环基时与氨基或碱性杂环基的酸加成盐。
碱加成盐的实例包括碱金属盐类，比如钠盐和钾盐；碱土金属盐类，比如钙盐和镁盐；铵盐类；有机胺盐类，比如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、和N,N’-二苄基乙二胺盐。
酸加成盐的实例包括无机酸盐类，比如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、和高氯酸盐；有机酸盐类，比如乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和三氟乙酸盐；和磺酸盐类，比如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明的化合物或其盐具有优异的RET抑制活性，并且可用作抗肿瘤剂。优选的抗肿瘤剂是用于治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤的抗肿瘤剂。本发明的化合物或其盐具有优异的RET选择性，并且具有由抑制其它激酶引起的副作用少的优点。
在本说明书中，“RET”是指RET(转染期间重排)酪氨酸激酶，并且包括人RET和非人哺乳动物RET，优选人RET。此外，术语“RET”包括同种型。
此外，由于其优异的RET抑制活性，本发明的化合物或其盐可用作用于预防和治疗RET相关疾病的药物制剂。“RET相关疾病”的实例包括通过缺失、阻止和/或抑制RET的功能而能够降低其发病率，并且能够减轻、缓解和/或完全治愈其症状的疾病。“RET相关疾病”优选能够通过RET抑制来治疗的疾病。这样的疾病的实例包括，但不限于，恶性肿瘤等。恶性肿瘤的实例包括具有增强的RET激活的那些。具有增强的RET激活的恶性肿瘤是指由于RET基因的易位、突变(包括点突变和基因融合突变)和过表达(包括RET基因拷贝数增加、RET的信使RNA过表达、RET蛋白的数量增加、和RET蛋白不断激活的状态)引起的具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
通过本发明的化合物或其盐治疗的恶性肿瘤的类型没有特别限制。恶性肿瘤的实例包括上皮癌(呼吸***癌症、消化***癌症、生殖***癌症、分泌***癌症等)、肉瘤、造血肿瘤、中枢神经***肿瘤和周围神经肿瘤。
癌症类型的具体实例包括头颈癌、甲状腺癌、、食道癌、胃癌、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(胆囊癌、胆管癌等)、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(***、子宫内膜癌等)、肾癌、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、***癌、睾丸肿瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、脑肿瘤、肾上腺肿瘤、成神经细胞瘤等。
目标癌症优选具有增强的RET激活的肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、甲状腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、和白血病；更优选非小细胞肺癌和甲状腺癌；并且更优选非小细胞肺癌和甲状腺癌。短语“增强的RET激活”的含义如上所定义。
包含本发明的化合物或其盐的药物组合物优选为用于预防或治疗能够通过RET抑制治疗的疾病的药物组合物。优选的药物组合物是抗肿瘤剂。当本发明的化合物或其盐用作药物制剂时，如果需要，可以加入药物载体，从而根据预防和治疗目的而形成合适的剂型。剂型的实例包括口服制剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等。这样的剂型可以通过本领域技术人员常规已知的方法形成。
作为药物载体，作为制剂材料使用的各种常规的有机或无机载体材料可以作为固体制剂中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或包衣剂共混；或作为液体制剂中的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、pH调节剂/缓冲剂或安抚剂共混。此外，如果需要，也可以使用药物制剂添加剂，比如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂和稳定剂。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、硅酸钙等。
粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糖粉、羟丙甲纤维素等。
崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉等。
润滑剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、富马酸硬脂酯钠等。
包衣剂的实例包括乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、羟丙甲纤维素、蔗糖等。
溶剂的实例包括水、丙二醇、生理盐水等。
增溶剂的实例包括聚乙二醇、乙醇、α-环糊精、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80等。
悬浮剂的实例包括角叉菜胶、结晶纤维素/羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
等渗剂的实例包括氯化钠、甘油、氯化钾等。
pH调节剂/缓冲剂的实例包括柠檬酸钠、盐酸、乳酸、磷酸、磷酸二氢钠等。
安抚剂的实例包括盐酸普鲁卡因、利多卡因等。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸乙酯、甲酚、苯扎氯铵等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸钠、抗坏血酸、天然维生素E等。
着色剂的实例包括氧化钛、三氧化二铁、食用蓝1号、叶绿素等。
甜味剂的实例包括阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖、1-薄荷醇、薄荷香料等。
稳定剂的实例包括焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、异抗坏血酸、氧化镁、二丁基羟基甲苯等。
当制备用于口服给药的固体制剂时，可将赋形剂、任选的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、甜味剂等加入到本发明的化合物中；并按照常规方法将所得混合物配制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、粉末剂、胶囊剂等。
当制备注射剂时，可以将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等加入到本发明的化合物中；并按照常规方法将所得混合物配制成皮下、肌内和静脉内注射剂。
在每个这样的剂量单位形式中掺入的本发明化合物的量取决于施用化合物的患者的状况、剂型等。一般而言，在口服剂、注射剂和栓剂的情况下，每剂量单位形式，本发明化合物的量分别优选0.05至1000mg、0.01至500mg和1至1000mg。
这种剂型的药物的日剂量取决于患者的状况、体重、年龄、性别等，不能一概而论。例如，用于成人(体重50kg)的本发明的化合物的日剂量通常可以为0.05至5000mg，并且优选为0.1至1000mg；并且优选每天以一个剂量或以二至三个分剂量施用。
在本发明中，施用化合物(I)或其盐的哺乳动物的实例包括人、猴、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、绵羊等。
实施例
以下参照实施例更详细地描述本发明。然而，本发明不限于这些实施例。
除非另有说明，实施例中使用市售试剂。对于硅胶柱层析，使用以下柱：由MoritexCorp.制造的Purif-Pack(注册商标)SI、由Biotage制造的KP-Sil(注册商标)二氧化硅预填充柱、由Biotage制造的HP-Sphere(注册商标)二氧化硅预填充柱、或由Biotage制造的HP-Sil(注册商标)二氧化硅预填充柱。对于碱性硅胶柱层析，使用由Moritex Corp.制造的Purif-Pack(注册商标)NH或由Biotage制造的KP-NH(注册商标)预填充柱。对于制备型薄层层析，使用由Merck制造的Kieselgel TM 60F 254,Art.5744或由Wako制造的NH2硅胶60F254板。通过使用配备OMNMR探头(Protasis)的AL400(400MHz；由JEOL制造)、Mercury400(400MHz；由Agilent Technologies,Inc.制造)型光谱仪、或Inova 400(400MHz；由Agilent Technologies,Inc.制造)型光谱仪测量NMR光谱。当四甲基硅烷包含在氘代溶剂中时，使用四甲基硅烷作为内标进行测量；否则，使用NMR溶剂作为内标。所有δ值都以ppm表示。使用由Biotage制造的引发剂进行微波反应。
在下列条件下使用由Waters Corporation制造的Acquity SQD(四极)测量LCMS光谱。
柱：Acquity UPLC(商标)BEH C18，2.1×50mm，1.7μm(由Waters Corporation制造)
MS检测：ESI阳性
UV检测：254和210nm
柱流速：0.5mL/min
流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)
进样量：1μL梯度
使用从Gilson,Inc.获得的制备型分离***进行制备型反相HPLC的纯化。
柱：CombiPrep Pro C18，50×30mml.D.，S-5μm(由YMC制造)
UV检测：254nm
柱流速：40mL/min
流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)
进样量：0.1-1mL
以下是使用的缩写和每个的含义。
s：单峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
td：三双重峰
tt：三三重峰
ddd：两组双二重峰
ddt：两组双三重峰
dtd：两组三双重峰
tdd：三组双二重峰
m：多重峰
br：宽
brs：宽单峰
CDI：羰二咪唑
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代三氯甲烷
CD3OD：氘代甲醇
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
DMSO：二甲基亚砜
HATU：(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烷六氟代磷酸亚胺
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA：二异丙基乙胺
DME：1,2-乙二醇二甲醚
参考例1：4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
步骤1：1-环戊基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将3.0g根据国际公布第WO2007/126841号中描述的工序合成的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、3.4g碘代环戊烷、和4.8g碳酸钾在30mL DMF中的混悬液加热至80℃并搅拌18小时。将得到的混合物冷却至室温后，向其中加入200mL水，然后将形成的固体过滤。将固体用水洗涤并干燥，由此得到3.7g标题化合物，为黄色固体。
物理性质：m/z[M+H]+330.1。
步骤2：4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
将21g在步骤1中获得的1-环戊基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、42ml 2-二乙基氨基乙醇和2.24g Pd(PPh3)2Cl2溶解在120ml的NMP中，并将***内部用一氧化碳代替，然后加热至120℃。搅拌2小时后，将得到的混合物冷却至室温，并向其中加入50ml甲醇。进一步向其中加入19ml 5N氢氧化钠水溶液并搅拌30分钟。加入水后，用乙酸乙酯洗涤水层，并用盐酸将洗涤后的水层调节至pH为3。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并干燥，由此得到9.8g标题化合物，为浅黄色固体。
物理性质：m/z[M+H]+248.3。
参考例2：4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
步骤1：1-(4,4-二甲基环己基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下将6.08mL偶氮二甲酸二异丙酯加入到4g 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、5.89g 4,4-二甲基环己醇、和8.0g三苯基膦在30mL THF中的溶液中，然后搅拌过夜。浓缩后，残余物通过硅胶层析进行纯化(己烷->己烷/乙酸乙酯＝1/1)，由此得到3.9g标题化合物，为白色固体。
物理性质：m/z[M+H]+373.1。
步骤2：4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
将3.14g在步骤1中获得的1-(4,4-二甲基环己基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、5.61mL 2-二乙基氨基乙醇、和297mg Pd(PPh3)2Cl2溶解在15mL NMP中，并将***内部用一氧化碳代替，然后加热至120℃。搅拌2小时后，将得到的混合物冷却至室温，并向其中加入15mL甲醇。进一步向其中加入6.9mL 5N氢氧化钠水溶液，并搅拌30分钟。加入水后，用乙酸乙酯洗涤水层，并用盐酸将洗涤后的水层调节至pH为3。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并干燥，由此得到2.2g标题化合物，为浅黄色固体。
物理性质：m/z[M+H]+290.3。
参考例3：4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
步骤1：4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧基甲酯的合成
将3.33g三乙胺和1.35g 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物加入到4.45g 3-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺在45mL甲醇的混悬液中。将混合物在一氧化碳气氛下在0.5MPa和100℃的压热器中搅拌3小时。冷却后，将混合物溶解在三氯甲烷中，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。然后过滤并浓缩干燥的混合物。将得到的残余物用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，将得到的固体用己烷-乙酸乙酯悬浮并洗涤。过滤后，将固体在70℃下减压干燥，由此得到2.37g标题化合物，为浅橙色固体。
物理性质：m/z[M+H]+250.1。
步骤2：4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
将2.23g在参考例3的步骤1中获得的4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧基甲酯悬浮于33mL甲醇中，并向其中加入3.58mL5M氢氧化钠水溶液。将混合物在搅拌下加热回流30分钟。冷却后，将反应溶液用5M盐酸水溶液中和，并用水稀释，以通过过滤收集沉淀的固体。将得到的固体在60℃减压干燥，由此得到2.05g标题化合物，为无色固体。
物理性质：m/z[M+H]+236.3。
参考例4：4-氨基-1-(4,4-二氟代环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
步骤1：1-(4,4-二氟代环己基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下将1.6mL偶氮二羧酸二异丙酯加入到1.6g 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、1.0g 4,4-二氟代环己醇、和2.1g三苯基膦在50mL THF的溶液中，然后搅拌过夜。浓缩后，将混合物用甲醇悬浮并洗涤，过滤。将得到的固体在60℃减压干燥，由此得到1.5g标题化合物，为无色固体。
物理性质：m/z[M+H]+380.2。
步骤2：4-氨基-1-(4,4-二氟代环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸甲酯的合成
将1.5g在参考例4的步骤1中获得的1-(4,4-二氟代环己基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、330mg 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物、和3mL N,N-二异丙基乙胺在30mL甲醇的混合物溶液在一氧化碳气氛下在0.45MPa和100℃的压热器中搅拌2小时。冷却后，将混合物浓缩并通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化。浓缩后，将得到的粗产物通过碱性硅胶层析(己烷-乙酸乙酯)再纯化，将得到的固体用己烷-乙酸乙酯悬浮并洗涤，然后过滤并减压干燥，由此得到650mg标题化合物，为无色固体。
物理性质：m/z[M+H]+312.1。
步骤3：4-氨基-1-(4,4-二氟代环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
根据参考例3中步骤2的合成工序，使用653mg以上步骤2中得到的甲基-4-氨基-1-(4,4-二氟代环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸酯代替参考例3的步骤2中使用的4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧基甲酯，获得605mg标题化合物，为无色固体。
物理性质：m/z[M+H]+298.1。
参考例5：5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯的合成
将75g 5-甲基-1H-吡唑-3-胺溶解在800mL二氯甲烷中，并向其中加入750mL 5NNaOH水溶液。将184.5g二-叔丁基醇二碳酸酯加入到该溶液中，并在室温下将混合物搅拌3天。将水加入到溶液中，然后用三氯甲烷提取。有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将有机溶液减压浓缩，并且将得到的固体用己烷洗涤，由此得到68g标题化合物，为白色固体。
物理性质：m/z[M+H]+198.1
NMR(DMSO-d6)δppm 1.51(s,9H)、1.98(s,3H)、5.13(s,1H)、6.23(s,2H)。
参考例6：4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸的合成
步骤1：4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将5.79mL DIAD加入到4.0g 4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、2.58g丙-2-醇、和7.51g三苯基膦在30mL四氢呋喃的溶液中。将反应溶液搅拌18小时。将反应溶液浓缩，并将得到的残余物通过硅胶层析(己烷->己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，由此得到4.0g标题化合物，为浅黄色固体。
物理性质：m/z[M+H]+322.0。
步骤2：5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将30mL 1,2-乙二醇二甲醚和30mL 28％氨水加入到3g在以上步骤1中获得的4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶中，并将混合物在不锈钢耐压管中在115℃下搅拌18小时。将300mL水加入到反应溶液中，并将得到的固体用水洗涤，由此得到2.0g标题化合物，为白色固体。
物理性质：m/z[M+H]+303.1。
步骤3：4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸的合成
将3.8g在以上步骤2中获得5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、8.3mL2-二乙基氨基乙醇、和0.44g Pd(PPh3)2Cl2溶解在10mL NMP中，并将***内部用一氧化碳代替，然后加热至120℃。搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，并向其中加入7mL甲醇。进一步加入3.5mL 5N氢氧化钠水溶液，并将混合物搅拌30分钟。加入水后，将水层用乙酸乙酯洗涤，并用盐酸调整pH为3，然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用水洗涤并干燥，由此得到0.670g标题化合物，为浅黄色固体。
物理性质：m/z[M+H]+221.2。
参考例7：4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸的合成
步骤1：7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将29.3g 2-(4,6-二氯代嘧啶-5-基)乙醛、13.4g叔丁基胺、和29.7g N,N-二异丙基乙胺在200mL乙醇中的混合物溶液在搅拌在加热回流2小时。冷却后，将反应混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶层析纯化，由此得到21.5g标题化合物，为无色固体。
物理性质：m/z[M+H]+210.0。
步骤2：7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将46.7g N-碘代琥珀酰亚胺加入到36g在步骤1中获得的7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在360mL DMF的溶液中，并在室温下将混合物搅拌3天。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤3次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将得到的固体用己烷-乙酸乙酯悬浮并洗涤，并过滤，然后减压干燥，由此得到45.5g标题化合物，为淡橙色固体。
物理性质：m/z[M+H]+335.9。
步骤3：7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将52g在步骤2中获得的7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在180mLTHF和180mL 28％氨水中的悬浮液在压热器中在120℃下搅拌14小时。冷却后，将混合物用水稀释，以通过过滤收集沉淀的固体，然后在60℃下减压干燥，由此得到52g标题化合物，为无色固体。
物理性质：m/z[M+H]+317.3。
步骤4：4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯的合成
将15g在步骤3中获得的7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、1.94g1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物、和13.2mL三乙胺在150mL甲醇中的悬浮液在一氧化碳气氛下在100℃和0.45MPa的压热器中搅拌1.5小时。冷却后，将反应溶液浓缩并通过硅胶层析(己烷-乙酸乙酯)纯化。将得到的固体用己烷-乙酸乙酯悬浮并洗涤，过滤，并减压干燥，由此得到9.70g标题化合物，为深红色的固体。
物理性质：m/z[M+H]+249.3。
步骤5：4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸
将23.4mL 5M氢氧化钠水溶液加入到9.70g在步骤4中获得的4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在97mL甲醇中的悬浮液中。将混合物在搅拌下加热回流2小时。冷却后，将混合物用5M盐酸水溶液中和以沉淀棕色固体。用水稀释后，将固体过滤，并在60℃下减压干燥，由此得到8.0g标题化合物，为棕色固体。
物理性质：m/z[M+H]+235.2。
参考例8：7-(叔丁基)-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
步骤1：1-(4,6-二氯代嘧啶-5-基)丙-2-醇的合成
将1g 2-(4,6-二氯代嘧啶-5-基)乙醛溶解在20mL THF中，并将反应器冷却至-78℃。将4.36mL甲基溴化镁二乙基醚溶液(3mol/L)缓慢滴加到其中。在相同的温度下，将混合物搅拌1小时，并将饱和氯化铵水溶液缓慢加入其中，以终止反应。在室温下将反应混合物搅拌10分钟并置于分液漏斗中，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥以除去溶剂。将残余物通过碱性硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/0->3/1)纯化，由此得到446mg标题化合物，为无色的油。
物理性质：m/z[M+H]+207.0。
步骤2：1-(4,6-二氯代嘧啶-5-基)丙-2-酮的合成
将246mg在步骤1中获得的1-(4,6-二氯代嘧啶-5-基)丙-2-醇溶解在2.5mL二氯甲烷中，并将1.0g戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂加入其中，然后在室温下搅拌1小时。将10％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液，并将混合物进一步搅拌30分钟。将反应混合物用三氯甲烷提取，并将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后加入硫酸钠进行干燥。除去溶剂后，残余物通过硅胶层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/0->3/1)，由此得到198mg标题化合物，为黄色固体。
物理性质：m/z[M+H]+205.0。
步骤3：1-(4-(叔丁基氨基)-6-氯代嘧啶-5-基)丙-2-酮的合成
将198mg在步骤2中获得的1-(4,6-二氯代嘧啶-5-基)丙-2-酮、122μL叔丁基胺、和252μL二异丙基乙胺溶解在2mL乙醇中，并将该溶液在90℃搅拌过夜。
反应混合物浓缩后，残余物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/0->3/1)进行纯化，由此得到64mg标题化合物，为无色的油。
物理性质：m/z[M+H]+242.1。
步骤4：7-(叔丁基)-4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将64mg在步骤3中获得的1-(4-(叔丁基氨基)-6-氯代嘧啶-5-基)丙-2-酮和42μL乙酸溶解在5.5mL乙醇中，并将溶液在微波反应器中在120℃反应1小时。除去溶剂后，残余物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/0->4/1)进行纯化，由此得到54mg标题化合物，为无色的油。
物理性质：m/z[M+H]+224.1。
步骤5：7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将在步骤4中获得的7-(叔丁基)-4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶解在1.5mL DMF中。将64mg N-碘代琥珀酰亚胺加入其中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将10％硫代硫酸钠水溶液加入反应溶液，以终止反应，并将反应溶液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。残余物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/0->4/1)进行纯化，由此得到69mg标题化合物，为白色固体。
物理性质：m/z[M+H]+349.9。
步骤6：7-(叔丁基)-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将60mg在步骤5中获得的7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与600μL DME和600μL氨水在耐压管中在115℃中反应12小时。空气冷却后，将水加入反应混合物。将得到的白色固体过滤并干燥，由此得到45mg标题化合物。
物理性质：m/z[M+H]+331.0。
实施例1：4-氨基-1-环戊基-N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
将30mg在参考例1的步骤2中获得的4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸、16mg 5-乙基-1H-吡唑-3-胺、和55mg HATU溶解在1mL DMF中，并将62μL二异丙基乙胺加入其中。将混合物在室温下搅拌18小时，并将水加入反应溶液，然后用三氯甲烷提取。将有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后将有机溶液减压浓缩。残余物通过硅胶层析(三氯甲烷->三氯甲烷/甲醇＝10/1)进行纯化，由此得到29mg标题化合物，为白色固体。
实施例2：4-氨基-1-环戊基-N-(5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(55％)，为褐色固体。
实施例3：4-氨基-1-环戊基-N-(5-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用5-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(76％)，为褐色固体。
实施例4：4-氨基-1-环戊基-N-(5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(60％)，为褐色固体。
实施例5：4-氨基-1-环戊基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用5-苯基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(77％)，为褐色固体。
实施例6：4-氨基-1-环戊基-N-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用5-环戊基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(63％)，为褐色固体。
实施例7：4-氨基-1-环戊基-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用5-环丙基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(68％)，为褐色固体。
实施例8：4-氨基-1-环戊基-N-(3-丙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用5-丙基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(70％)，为褐色固体。
实施例9：4-氨基-1-环戊基-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(28％)，为白色固体。
实施例10：4-氨基-1-环戊基-N-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用5-异丙基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(89％)，为褐色固体。
实施例11：4-氨基-1-环丁基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用溴代环丁烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例1的工序，使用4-氨基-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(50％)，为褐色固体。
实施例12：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用(1-甲基环丙基)甲磺酸甲酯代替碘代环戊烷，得到4-氨基-7-((1-甲基环丙基)甲基)-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸，为褐色固体。根据实施例1的工序，使用4-氨基-7-((1-甲基环丙基)甲基)-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(38％)，为褐色固体。
实施例13：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用2,2,2-三氟代甲磺酸乙酯代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例1的工序，使用4-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(51％)，为白色固体。
实施例14：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用3-溴-1,1,1-三氟丙烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为白色固体。根据实施例1的工序，使用4-氨基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(84％)，为白色固体。
实施例15：4-氨基-1-(仲丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用2-溴丁烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-7-(仲丁基)-7H-吡唑并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，为白色固体。根据实施例1的工序，使用4-氨基-7-(仲丁基)-7H-吡唑并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(62％)，为褐色固体。
实施例16：4-氨基-1-(环丁基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用(溴甲基)环丁烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为白色固体。根据实施例1的工序，使用4-氨基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物，为褐色固体(63％)。
实施例17：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用(溴甲基)环丁烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为白色固体。根据实施例1的工序，使用5-溴-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，并使用4-氨基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物，为褐色固体(42％)。
实施例18：4-氨基-1-(环丙基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用(溴甲基)环丙烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为白色固体。根据实施例1的工序，使用4-氨基-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物，为褐色固体(71％)。
实施例19：4-氨基-1-(环戊基甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用(溴甲基)环戊烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例1的工序，使用4-氨基-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(53％)，为白色固体。
实施例20：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用(溴甲基)环戊烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例1的工序，使用5-溴-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，并使用4-氨基-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物(61％)，为褐色固体。
实施例21：4-氨基-1-异丙基-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用2-溴丙烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为白色固体。根据实施例1的工序，使用5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，并使用4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物(22％)，为褐色固体。
实施例22：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用2-溴丙烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为白色固体。根据实施例1的工序，使用5-溴-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，并使用4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物(50％)，为褐色固体。
实施例23：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用[(1S,2R)-2-甲基环己基]甲磺酸酯代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例1的工序，使用4-氨基-1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(35％)，为白色固体。
实施例24：4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
将35mg在参考例2的步骤2中获得的4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸、14mg 5-甲基-1H-吡唑-3-胺、和55mg HATU溶解在1mL DMF中，并向其中加入63μL二异丙基乙胺。在室温下搅拌18小时后，将水加入至反应溶液，然后用三氯甲烷提取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后将有机溶液减压浓缩。残余物通过硅胶层析(三氯甲烷->三氯甲烷/甲醇＝10/1)进行纯化，由此得到27mg标题化合物，为白色固体。
实施例25：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例24的工序，使用5-溴-1H-吡唑-3-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(53％)，为褐色固体。
实施例26：4-氨基-1-(3,3-二甲基环丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例2中步骤1和2的合成工序，使用3,3-二甲基环丁醇代替4,4-二甲基环己醇，得到4-氨基-1-(3,3-二甲基环丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为白色固体。根据实施例24的工序，使用4-氨基-1-(3,3-二甲基环丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物(47％)，为褐色固体。
实施例27：4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例2中步骤1和2的合成工序，使用双环[2.2.1]庚-2-醇代替4,4-二甲基环己醇，得到4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚烷)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例24的工序，使用4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚烷)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物(57％)，为褐色固体。
实施例28：4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例2中步骤1和2的合成工序，使用双环[2.2.1]庚-2-醇代替4,4-二甲基环己醇，得到4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚烷)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例24的工序，使用4-氨基-1-(双环[2.2.1]庚烷)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用3-溴-1H-吡唑-5-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(61％)，为褐色固体。
实施例29：1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例2中步骤1和2的合成工序，使用金刚烷-2-醇代替4,4-二甲基环己醇，得到1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例24的工序，使用1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物(69％)，为褐色固体。
实施例30：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((2S,3R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例2中步骤1和2的合成工序，使用(2S,3S)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-醇代替4,4-二甲基环己醇，得到4-氨基-1-((2S,3R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例24的工序，使用4-氨基-1-((2S,3R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物(61％)，为褐色固体。
实施例31：4-氨基-1-(3-氟代丙-1-烯-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例2中步骤1和2的合成工序，使用1,3-二氟丙-2-醇代替4,4-二甲基环己醇，得到4-氨基-1-(3-氟代丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例24的工序，使用4-氨基-1-(3-氟代丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物(65％)，为褐色固体。
实施例32：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-环己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例2中步骤1和2的合成工序，使用环己醇代替4,4-二甲基环己醇，得到氨基-1-环己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例24的工序，使用4-氨基-1-环己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用3-溴-1H-吡唑-5-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(23％)，为褐色固体。
实施例33：4-氨基-1-环己基-N-(5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例2中步骤1和2的合成工序，使用环己醇代替4,4-二甲基环己醇，得到4-氨基-1-环己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例24的工序，使用4-氨基-1-环己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(41％)，为褐色固体。
实施例34：4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
将429mg HATU加入到177mg在参考例3的步骤2中获得的4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸、109mg 5-甲基-1H-吡唑-3-胺、和0.393mL N,N-二异丙基乙胺在4mL DMF的悬浮液中，将混合物在室温下搅拌过夜。将100μL 5M氢氧化钠水溶液加入反应溶液，并搅拌1小时。之后，将混合物用5M盐酸水溶液中和。用三氯甲烷提取后，将提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。得到的残余物用甲醇悬浮并洗涤，过滤，并在60℃减压干燥，由此得到97mg标题化合物，为无色固体。
实施例35：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的工序，使用3-溴-1H-吡唑-5-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物，为淡褐色固体(25％)。
实施例36：4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的工序，使用5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(72％)，为淡褐色固体。
实施例37：4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的工序，使用3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(32％)，为淡褐色固体。
实施例38：4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的工序，使用5-氨基-1H-吡唑-3-甲腈代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(22％)，为褐色固体。
实施例39：4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的合成工序，使用3-乙基-1H-吡唑-5-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，然后用制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(55％)，为褐色固体。
实施例40：4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的合成工序，使用3-异丙基-1H-吡唑-5-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，然后用制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(81％)，为褐色固体。
实施例41：4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的合成工序，使用3-环丙基-1H-吡唑-5-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，然后用制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(69％)，为褐色固体。
实施例42：4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的工序，使用3-环丁基-1H-吡唑-5-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，然后用制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(33％)，为褐色固体。
实施例43：4-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的合成工序，使用在参考例4的步骤3中获得的4-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替实施例34的4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，得到标题化合物(21％)，为无色固体。
实施例44：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例34的合成工序，使用在参考例4的步骤3中获得的4-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替实施例34的4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用3-溴-1H-吡唑-5-胺代替5-甲基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(33％)，为无色固体。
实施例45：4-氨基-7-异丙基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
将121mg在参考例6的步骤2中获得的5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、197mg在参考例5中获得的5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯、和120μL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溶解在2mL DMA中。进一步向其中加入33mg 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷，并在110℃将混合物在一氧化碳气氛中搅拌4小时。使通过浓缩反应混合物获得的残余物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1->乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化，由此得到52mg标题化合物，为淡棕色固体。
实施例46：4-氨基-7-(1-氟代丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例6中步骤1和2的合成工序，使用1-氟代丙-2-醇代替丙-2-醇，得到7-(1-氟代丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。根据实施例45的工序，使用7-(1-氟代丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物，为褐色固体(90％)。
实施例47：4-氨基-7-(4,4-二甲基环己基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例6中步骤1和2的合成工序，使用4,4-二甲基环己醇代替丙-2-醇，得到7-(4,4-二甲基环己基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体。根据实施例45的工序，使用7-(4,4-二甲基环己基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(31％)，为褐色固体。
实施例48：4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
在100℃，将6.0g在参考例7的步骤3中获得的7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、7.48g在参考例5中获得的5-氨基-3-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁基酯、5.67mL 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、和1.55g 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物在200mL DMA中的溶液在一氧化碳气氛下搅拌3小时。将反应溶液浓缩，然后通过硅胶层析(己烷-乙酸乙酯-甲醇)纯化，然后通过碱性硅胶层析纯化，由此得到3.24g标题化合物，为褐色固体。
实施例49：4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例48的工序，使用实施例48中使用的5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺代替5-氨基-3-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁基酯，得到标题化合物(42％)，为淡褐色固体。
实施例50：4-氨基-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用1-氟代-2-甲基丙烷-2-胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。根据实施例48的工序，使用7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(70％)，为褐色固体。
实施例51：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用1-甲基环丙烷胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到5-碘-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。根据实施例48的工序，使用5-碘-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(37％)，为褐色固体。
实施例52：4-氨基-7-(2-环丙基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用2-环丙基丙烷-2-胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到7-(2-环丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。根据实施例48的工序，使用7-(2-环丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(60％)，为褐色固体。
实施例53：4-氨基-7-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用2-甲氧基-2-甲基丙-2-胺代替叔丁基胺，得到5-碘-7-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。根据实施例48的工序，使用5-碘-7-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(50％)，为褐色固体。
实施例54：4-氨基-7-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用1-(氟甲基)环丙烷胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。根据实施例48的工序，使用7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(60％)，为褐色固体。
实施例55：4-氨基-7-(1-(二氟甲基)环丙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用1-(二氟甲基)环丙烷胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到7-(1-(二氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体。根据实施例48的工序，使用7-(1-(二氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(40％)，为褐色固体。
实施例56：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用2-(噻吩-2-基)丙-2-胺代替叔丁基胺，得到5-碘-7-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体。根据实施例48的工序，使用5-碘-7-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(70％)，为褐色固体。
实施例57：4-氨基-7-(3,3-二氟代环戊基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用3,3-二氟代环戊烷胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到7-(3,3-二氟代环戊基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体。根据实施例48的工序，使用7-(3,3-二氟代环戊基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(50％)，为褐色固体。
实施例58：4-氨基-7-(双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到7-(双环[1.1.1]戊-1-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。根据实施例48的工序，使用7-(双环[1.1.1]戊-1-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(36％)，为无色固体。
实施例59：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用1-甲基环戊烷胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到5-碘-7-(1-甲基环戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。根据实施例48的工序，使用5-碘-7-(1-甲基环戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(20％)，为褐色固体。
实施例60：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-苯基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用2-苯基丙-2-胺代替叔丁基胺，得到5-碘-7-(2-苯基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体。根据实施例48的工序，使用5-碘-7-(2-苯基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(41％)，为褐色固体。
实施例61：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2,3,3-三甲基丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用2,3,3-三甲基丁-2-胺代替叔丁基胺，得到5-碘-7-(2,3,3-三甲基丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。根据实施例48的工序，使用5-碘-7-(2,3,3-三甲基丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(60％)，为褐色固体。
实施例62：4-氨基-7-(2,3-二甲基丁-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用2,3-二甲基丁烷-2-胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到7-(2,3-二甲基丁-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。根据实施例48的工序，使用7-(2,3-二甲基丁-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(50％)，为褐色固体。
实施例63：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
将40mg在参考例7的步骤5中获得的4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸悬浮在2mL DMF中，并将33mg 3-溴-1H-吡唑-5-胺、89μL二异丙基乙胺、和78mg HATU加入其中，然后在室温下搅拌过夜。将2mL氢氧化钠水溶液(1mol/L)加入反应混合物中，并在室温下将混合物搅拌1小时。之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩后，残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯/甲醇＝1/0->10/1)进行纯化，由此得到6.5mg标题化合物，为白色固体。
实施例64：4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例63的工序，使用5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-胺代替3-溴-1H-吡唑-5-胺，得到标题化合物(24％)，为白色固体。
实施例65：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例63的工序，使用在参考例6的步骤3中获得的4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，得到标题化合物(20％)，为褐色固体。
实施例66：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例6中步骤3的工序，使用实施例50中使用的7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到4-氨基-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸。根据实施例63的工序，使用4-氨基-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，得到标题化合物(29％)，为白色固体。
实施例67：4-氨基-N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例6中步骤3的工序，使用实施例51中使用的5-碘-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸。根据实施例63的工序，使用4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，得到标题化合物(19％)，为白色固体。
实施例68：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1至5的合成工序，使用1-甲基环丁烷-胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，为白色固体。根据实施例63的工序，使用4-氨基-7-(甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替3-溴-1H-吡唑-5-胺，得到标题化合物(15％)，为褐色固体。
实施例69：4-氨基-7-环丁基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1至5的合成工序，使用环丁烷胺代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸。根据实施例63的工序，使用4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替3-溴-1H-吡唑-5-胺，得到标题化合物(8％)，为褐色固体。
实施例70：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(叔戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1至5的合成工序，使用2-甲基丁-2-胺代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(叔戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，为白色固体。根据实施例63的工序，使用4-氨基-7-(叔戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替3-溴-1H-吡唑-5-胺，得到标题化合物(16％)，为褐色固体。
实施例71：4-氨基-7-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1至5的合成工序，使用双环[2.2.1]庚-2-胺代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(双环[2.2.1]庚-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，为白色固体。根据实施例63的工序，使用4-氨基-7-(双环[2.2.1]庚-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替3-溴-1H-吡唑-5-胺，得到标题化合物(8％)，为褐色固体。
实施例72：4-氨基-7-环戊基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例6中步骤1至3的合成工序，使用环戊醇代替丙-2-醇，得到4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，为白色固体。根据实施例63的工序，使用4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，并使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替3-溴-1H-吡唑-5-胺，得到标题化合物(15％)，为白色固体。
实施例73：4-氨基-7-(叔丁基)-6-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例48的工序，使用参考例8的步骤6中获得的7-(叔丁基)-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺以进行反应，得到标题化合物(6.7％)，为白色固体。
实施例74：7-([1,1’-二(环丙)]-1-基)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据参考例7中步骤1、2和3的合成工序，使用1-环丙基环丙烷胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到7-([1,1’-二(环丙)]-1-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为褐色固体。根据实施例48的工序，使用7-([1,1’-二(环丙)]-1-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到标题化合物(59％)，为褐色固体。
实施例75：4-氨基-6-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
步骤1：4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯的合成
将12.1g三乙胺和2.25g[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物加入到18.85g在实施例51中作为中间体获得的5-碘-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺在180mL甲醇的悬浮液中。将混合物在一氧化碳气氛下在0.5MPa和100℃的压热器中搅拌1.5小时。冷却后，除去溶剂，并将残余物溶解在300mL三氯甲烷中。将20g硅藻土(Celite)加入其中，然后在室温下搅拌1小时。将不溶物质通过过滤除去，并将滤出物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤，然后浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(三氯甲烷/甲醇＝100/1->20/1)纯化，并除去溶剂。将得到的固体用乙酸乙酯悬浮并洗涤，由此得到11.6g标题化合物。
步骤2：4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯的合成
将1.71g在步骤1中获得的4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯溶解在17mL DMF中，并将1.39g N-氯代琥珀酰亚胺加入其中，然后在50℃搅拌2小时。将80mL 10％硫代硫酸钠水溶液和120mL水加入反应溶液，并将混合物在冰浴下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集并用水洗涤，由此得到1.13g标题化合物。
步骤3：4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸的合成
将272mg在步骤2中获得的4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯溶解在2.7mL THF和2.7mL甲醇中，并将1.45mL氢氧化锂水溶液(4mol/L)加入其中，然后在室温下搅拌过夜。将20mL水和2N盐酸水溶液加入反应溶液以使溶液酸化，由此得到沉淀物。除去有机溶剂，并将残余物在冰浴下搅拌1小时，然后过滤，由此得到248mg标题化合物。
步骤4：4-氨基-6-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
将2.5mL DMF加入48mg在步骤3中获得的4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，并进一步将33mg 1-羟基苯并***和38mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入其中，然后在室温下搅拌1.5小时。将106mg在参考例5中合成的5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯加入反应溶液，并将混合物冷却至0℃。之后，将0.45mL六甲基二硅基胺基锂溶液(1M THF)加入其中，然后在0℃搅拌30分钟。将5mL1N氢氧化钠水溶液加入反应溶液，并在室温下将混合物搅拌1小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分层。将有机层用水洗涤三次并用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，将所得溶液浓缩。将残余物通过硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝1/0->8/1)纯化，由此得到15mg标题化合物。
实施例76：4-氨基-6-溴-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
步骤1：4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯的合成
将2.3g在实施例75的步骤1中获得的4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯溶解在47mL三氯甲烷中，并将3.3g N-溴代琥珀酰亚胺加入其中，然后在室温下搅拌3天。将反应溶液在三氯甲烷和10％硫代硫酸钠水溶液之间分层。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤出物浓缩。将甲醇和水加入残余物以形成悬浮液，并除去甲醇。在0℃将残余物搅拌1小时，并将固体通过过滤收集，由此得到2.50g标题化合物。
步骤2：4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸的合成
根据实施例75中步骤3的工序，使用1.10g在步骤1中获得的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯，得到标题化合物(97％)。
步骤3：4-氨基-6-溴-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例75中步骤4的工序，使用238mg在步骤2中获得的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，得到标题化合物(26％)。
实施例77：4-氨基-6-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
步骤1：4-氨基-6-甲氧基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸的合成
将560mg在实施例75的步骤2中获得的4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯悬浮在10mL THF中，并将121mg 4-二甲基氨基吡啶和1.52g二-叔丁基醇二碳酸酯在搅拌下加入悬浮液。在50℃将混合物搅拌1小时。冷却后，经反应溶液浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分层。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。加入无水硫酸钠，并将混合物过滤并浓缩。将10mL甲醇加入到残余物中，并在搅拌下将1mL甲醇钠(甲醇溶液，约5mol/L)加入其中，然后在50℃搅拌1小时。冷却后，将混合物浓缩，并将残余物在三氯甲烷和饱和氯化铵之间分层。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。加入无水硫酸钠，并将混合物过滤并浓缩。将1mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸加入到残余物中，并在室温下将混合物搅拌1小时。浓缩后，将残余物在三氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分层。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。加入无水硫酸钠，并将混合物过滤并浓缩。将残余物溶解在20mL甲醇中，并将2.3mL氢氧化钠水溶液(4mol/L)加入其中，并在50℃下将混合物搅拌1小时，然后进一步在80℃下搅拌1小时。冷却后，将20mL水和2N盐酸水溶液加入反应溶液以使溶液酸化，由此得到沉淀物。将有机溶剂除去后，将残余物在冰浴下搅拌1小时并过滤，由此得到417mg标题化合物。
步骤2：4-氨基-6-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例75中步骤4的工序，使用30mg在步骤1中获得的4-氨基-6-甲氧基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，得到标题化合物(36％)。
实施例78：4-氨基-6-氯-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例75中步骤4的工序，使用30mg 4-氨基-6-氯-7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，其根据实施例75中步骤1至3的工序使用作为实施例50中的中间体获得的7-(1-氟代-2-甲基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺合成，得到标题化合物(16％)。
实施例79：4-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
将35mg在实施例76中获得的4-氨基-6-溴-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在1mLDMF中。将1.7mg碘化铜、87μL 2-甲基-3-丁炔-1-醇、31μL三乙胺、和10mg四(三苯基膦)钯加入其中并除气，然后在100℃搅拌2小时。将反应溶液在三氯甲烷和水之间分层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤,然后浓缩。将残余物通过硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝1/0->4/1)纯化，由此得到14mg标题化合物。
实施例80：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例79的工序，使用3-乙炔基吡啶代替2-甲基-3-丁炔-1-醇，得到标题化合物(72％)。
实施例81：4-氨基-6-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例79的工序，使用1-乙炔基环戊-1-醇代替2-甲基-3-丁炔-1-醇，得到标题化合物(18％)。
实施例82：4-氨基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例79的工序，使用4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑代替2-甲基-3-丁炔-1-醇，得到标题化合物(43％)。
实施例83：4-氨基-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例79的工序，使用5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑代替2-甲基-3-丁炔-1-醇，得到标题化合物(57％)。
实施例84：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代-1-丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例79的工序，使用4-(2-丙炔-1-基)吗啉代替2-甲基-3-丁炔-1-醇，得到标题化合物(39％)。
实施例85：4-氨基-6-(3-(1-羟基环丁基)-1-丙炔)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例79的工序，使用1-(2-丙炔-1-基)环丁-1-醇代替2-甲基-3-丁炔-1-醇，得到标题化合物(58％)。
实施例86：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例79的工序，使用4-乙炔基四氢-2H-吡喃代替2-甲基-3-丁炔-1-醇，得到标题化合物(56％)。
实施例87：4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例79的工序，使用3-乙炔基-1-甲基-吡唑代替2-甲基-3-丁炔-1-醇，得到标题化合物(28％)。
实施例88：4-氨基-6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例79的工序，使用1-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替2-甲基-3-丁炔-1-醇，得到标题化合物(19％)。
实施例89：4-氨基-6-乙氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
步骤1：4-氨基-6-乙氧基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸的合成
将630mg在实施例76的步骤1中获得的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯悬浮在10mL THF中。在搅拌下将119mg 4-二甲基氨基吡啶和1.27g二-叔丁基醇二碳酸酯加入其中，并将溶液在50℃下搅拌1小时。冷却后，将反应溶液浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分层。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将无水硫酸钠加入其中，并将混合物过滤并浓缩。将15mL乙醇加入到残余物中，并在搅拌下加入2.28mL乙醇钠(28％乙醇溶液)，然后在室温下搅拌过夜。将反应溶液用2N盐酸水溶液中和，然后浓缩。将残余物在三氯甲烷和水之间分层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并向其中加入无水硫酸钠。过滤后，将所得溶液浓缩。将3mL二氯甲烷和6mL三氟乙酸加入到残余物中，并在室温下将混合物搅拌1.5小时。浓缩后，将残余物在三氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分层。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并将无水硫酸钠加入其中，然后过滤并浓缩。将残余物溶解在20mL甲醇中，并将3.88mL氢氧化钠水溶液(4mol/L)加入其中，然后在60℃下搅拌3小时。冷却后，将50mL水和2N盐酸水溶液加入反应溶液以使溶液酸化，由此得到沉淀物。将有机溶剂除去，并将残余物在冰浴下搅拌1小时，然后过滤，由此得到432mg标题化合物。
步骤2：4-氨基-6-乙氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
将1.2mL DMF加入到67mg在步骤1中获得的4-氨基-6-乙氧基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸中，并进一步将41mg1-羟基苯并***和51mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入其中，然后在室温下搅拌2小时。将143mg在参考例5中合成的5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯加入到反应溶液中，并在室温下将0.60mL叔丁醇钠溶液(2M THF)加入其中。搅拌30分钟后，将5mL 1N氢氧化钠水溶液加入到反应溶液中，然后在室温下搅拌1小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分层，并将有机层用水洗涤三次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将所得溶液过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝1/0->5/1)纯化，由此得到33mg标题化合物。
实施例90：(R)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
步骤1：4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯的合成
将351mg在实施例75的步骤2中获得的4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯悬浮在6.3mL THF中，并在搅拌下将76mg 4-二甲基氨基吡啶和818mg二-叔丁基醇二碳酸酯加入其中。然后将溶液在60℃下搅拌1小时。冷却后，将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝4/1->2/3)纯化，由此得到523mg标题化合物。
步骤2：(R)-4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯的合成
在冰浴下将86μL(R)-(-)-四氢糠醇加入到35mg氢化钠(60％)在1mL DMF中的悬浮液中，并在室温下将混合物搅拌30分钟。将212mg在步骤1中获得的4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在1mL DMF中的溶液加入到该溶液中，并在室温下将混合物搅拌1.5小时。将反应溶液在三氯甲烷和水之间分层，并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。将无水硫酸钠加入其中，并将混合物过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝4/1->2/3)纯化，由此得到141mg标题化合物。
步骤3：(R)-4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸的合成
将1.5mL三氯甲烷和2mL三氟乙酸加入到141mg在步骤2中获得的(R)-4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯中，并在室温下将混合物搅拌1.5小时。浓缩后，将2mL甲醇和2mL四氢呋喃加入到残余物中，并进一步向其中加入1.29mL氢氧化钠水溶液(4mol/L)，然后在60℃下搅拌3小时。冷却后，将10mL水、和2N盐酸水溶液加入反应溶液以使溶液酸化，由此得到沉淀物。将有机溶剂除去后，在冰浴下将残余物搅拌1小时，然后过滤，由此得到52mg标题化合物。
步骤4：(R)-4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
根据实施例89中步骤2的工序，使用52mg在步骤1中获得的(R)-4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸，得到标题化合物(39％)。
比较例1：4-氨基-1-环戊基-N-(4-氟代-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例1的合成工序，使用4-氟代-1H-吲唑-3-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(48％)，为褐色固体。
比较例2：4-氨基-1-环丁基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用溴代环丁烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例1的合成工序，使用4-氨基-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用4-甲基噻唑-2-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(83％)，为褐色固体。
比较例3：4-氨基-1-环丁基-N-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据参考例1中步骤1和2的合成工序，使用溴代环丁烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-环丁基-1H-吡唑并[2,3-d]嘧啶-3-羧酸，为褐色固体。根据实施例1的合成工序，使用4-氨基-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，并使用4-甲基-1H-咪唑-2-胺代替5-乙基-1H-吡唑-3-胺，得到标题化合物(58％)，为褐色固体。
比较例4：1-(叔丁基)-3-(对甲苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
根据Tetrahedron Letters,52(44),5761-5763；2011中所述的合成工序，得到标题化合物(30％)，为白色固体。
表1至14示出实施例和比较例中获得的化合物的结构式和物理性质。
表1
表1
备注：在表和图中，“Comp.”表示化合物，并且“Ex.”表示实施例。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
测试例1：RET抑制活性的测量(体外)
关于化合物对RET激酶活性的体外抑制活性的测量条件，AnaSpec的网站指出，Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)对应于用于反应以测量RET激酶活性的底物肽。因此，部分修饰该氨基酸序列并生物素化以制备生物素化的肽(生物素-EEPLYWSFPAKKK)。用于该测试的纯化的重组人RET蛋白购自Carna Biosciences,Inc。
为了测量抑制活性，首先将本发明的化合物分别用二甲基亚砜(DMSO)逐步稀释。随后，将RET蛋白、底物肽(终浓度：250nM)、氯化镁(终浓度：10mM)、ATP(终浓度：10μM)和本发明化合物在DMSO中的溶液(DMSO的终浓度：2.5％)加入用于激酶反应的缓冲液(13.5mMTris，pH为7.5，2mM二硫苏糖醇，0.009％吐温-20)中。将各混合物在25℃下温育100分钟以进行激酶反应。然后向其中加入EDTA，使终浓度为24mM，使得反应终止。将含有Eu-标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer)和SureLight APC-SA(PerkinElmer)的检测溶液加入其中，并将各混合物在室温下放置2小时以上。最后，用PHERAstar FS(BMG Labtech)在620nm和665nm的两个波长下测量波长为337nm的激发光下的荧光强度。由在两个波长处的荧光强度比计算磷酸化水平，并将磷酸化被抑制50％的化合物浓度定义为IC50值(nM)。
表15示出实施例的化合物和比较例的化合物1至3的RET(WT)抑制活性的IC50(nM)。
已知凡德他尼(Vandetanib)具有对RET的高抑制活性并表现出高抗肿瘤效果(例如，Carlomagno F.Cancer Res.2002Dec 15；62(24):7284-90)。发现本发明的化合物表现出在与凡德他尼相当或更高水平的体外RET抑制活性。
不具有与酰胺基团连接的吡唑基的比较例的化合物1至3分别具有451、752和486的IC50(nM)，表现出弱的抑制活性。相反，本发明的化合物的IC50(nM)为比较例的化合物1至3的IC50(nM)的约40倍或大于40倍，表明本发明的化合物具有高的RET抑制活性。
表15
测试例2：超过其它激酶抑制活性的RET抑制选择性(体外)
1)RET抑制活性测量
以与测试例1中相同的方式测量RET抑制活性。
2)SRC抑制活性测量
关于化合物对SRC激酶活性的体外抑制活性的测量条件，PerkinElmer的LabChip系列可消耗试剂的价格表显示FL-肽4对应于用于反应以测量SRC激酶活性的底物肽。因此，使用FL-肽4作为底物。用于该测试的纯化的重组人SRC蛋白购自Carna Biosciences,Inc。
为了测量抑制活性，首先将本发明的化合物分别用二甲基亚砜(DMSO)逐步稀释。接着，将SRC蛋白、FL-肽4(终浓度：1.5μM)、氯化镁(终浓度：10mM)、ATP(终浓度：15μM)和本发明的化合物在DMSO中的溶液(DMSO的终浓度：5％)加入含有推荐浓度的磷酸酶抑制剂混合物(PhosSTOP，Roche)和蛋白酶抑制剂混合物(complete Mini，无EDTA，Roche)的反应缓冲液(100mM HEPES，pH为7.0，1mM二硫苏糖醇，0.003％Brij35，0.04％吐温-20)。将各混合物在30℃下温育90分钟以进行激酶反应。然后向其中加入用可得自PerkinElmer的分离缓冲液(终浓度：30mM)稀释的EDTA以终止激酶反应。最后，使用LabChip EZ Reader II(PerkinElmer)通过微通道毛细管电泳分离和检测非磷酸化的底物肽(S)和磷酸化的肽(P)。由S和P的峰的高度计算磷酸化水平，并将磷酸化被抑制50％的化合物浓度定义为IC50值(nM)。
3)LCK抑制活性测量
关于化合物对LCK激酶活性的体外抑制活性的测量条件，AnaSpec的网站指出，Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)对应于用于反应以测量LCK激酶活性的底物肽。因此，部分修饰该氨基酸序列并生物素化以制备生物素化的肽(生物素-EEPLYWSFPAKKK)。用于该测试的纯化的重组人LCK蛋白购自Carna Biosciences,Inc。
为了测量抑制活性，首先将本发明的化合物分别用二甲基亚砜(DMSO)逐步稀释。随后，将LCK蛋白、底物肽(终浓度：250nM)、氯化镁(终浓度：10mM)、ATP(终浓度：50μM)和本发明的化合物在DMSO中的溶液(DMSO的终浓度：5％)加入用于激酶反应的缓冲液(13.5mMTris，pH为7.5，2mM二硫苏糖醇，0.009％吐温-20)中。将各混合物在25℃下温育60分钟以进行激酶反应。然后向其中加入EDTA，使终浓度为40mM，使得反应终止。将含有Eu-标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer)和SureLight APC-SA(PerkinElmer)的检测溶液加入其中，并将各混合物在室温下放置2小时以上。最后，用PHERAstar FS(BMG Labtech)在620nm和665nm的两个波长下测量波长为337nm的激发光下的荧光强度。由两个波长处的荧光强度比计算磷酸化水平，并将磷酸化被抑制50％的化合物浓度定义为IC50值(nM)。
4)RET抑制选择性
根据以上部分1)和3)中得到的值，计算SRC抑制活性IC50(nM)/RET抑制活性IC50(nM)以及LCK抑制活性IC50(nM)/RET抑制活性IC50(nM)，检验所测试化合物的RET抑制选择性。
表16
如表16所示，比较例的化合物4表现出对RET比SRC或LCK高约15倍的抑制选择性。
相比之下，本发明的化合物表现出对RET比SRC或LCK高几百倍至几千倍的抑制选择性，表明其对RET的优异抑制选择性。结果还表明，本发明的化合物具有低的涉及由抑制RET以外的激酶引起的副作用的可能性。
测试例3：对携带RET基因缺陷的肿瘤细胞的细胞生长抑制效果的评价(1)
对TT细胞(携带RET激活突变(C634W)的人甲状腺癌细胞系)进行体外细胞杀伤试验。
将含有10％FBS的Ham’s F12K(Kaighn’s)培养基(由LifeTechnologies Japan制造)中的TT细胞悬液以每孔5×103(0.15mL)的量接种到96孔平底微量培养板的每个孔中，并在37℃、含有5％二氧化碳的培养箱中培养过夜(第0天)。将本发明的化合物分别溶解于二甲基亚砜中，使其浓度为10mM，并进一步用含有10％FBS的RPMI1640培养基(由Wako PureChemical Industries,Ltd.制造)进行稀释，使得本发明的化合物分别具有40、12、4、1.2、0.4、0.12、0.04和0.012μM的终浓度。将不同浓度的化合物分别加入到上述含有TT细胞的培养板的孔中，每孔用量为0.05mL(第1天)，并在37℃、在含有5％二氧化碳的培养箱中培养7天。培养后(第8天)，从各孔中取出0.1mL培养基，并向其中加入0.1mL作为细胞内ATP发光检测试剂的CellTiter Glo 2.0试剂(Promega Corporation)，随后振荡1分钟。振荡后，将各培养物在室温下静置15分钟，并用发光计测量化学发光，以将其用作活细胞数的指标。根据T第8天和C第1天的值，从下列等式计算具有不同浓度的化合物从第1天的生长速率，以确定能够抑制细胞生长50％的测试化合物的浓度(GI50(μM))。
1)T第8天≥C第1天
增长率(％)＝(T第8天-C第1天)/(C第8天-C第1天)×100
T：加入测试化合物的孔的吸光度。
C：未加入测试化合物的孔的吸光度。
第1天：加入测试化合物的当天。
第8天：进行评估的当天。
2)T第8天<C第1天
增长率(％)＝(T第8天-C第1天)/(C第1天)×100
T：加入测试化合物的孔的吸光度。
C：未加入测试化合物的孔的吸光度。
第1天：加入测试化合物的当天。
第8天：进行评估的当天。
表17示出该结果。与比较例化合物4或相比，本发明的化合物表现出对TT细胞更高的生长抑制效果。
表17
测试例4：对携带RET基因缺陷的肿瘤细胞的细胞生长抑制效果的评价(2)
对LC-2/ad细胞(携带CCDC6-RET融合基因的人肺腺癌细胞系)进行体外细胞杀伤试验。
将含有10％FBS的RPMI1640培养基中的LC-2/ad细胞悬浮液以每孔5×103的量(0.15mL)接种到96孔平底微量培养板的每个孔中，在37℃、在含有5％二氧化碳的培养箱中培养过夜(第0天)。将本发明的化合物分别溶解于二甲基亚砜中，使其浓度为10mM，并进一步用含有10％FBS的RPMI1640培养基进行稀释，使得本发明的化合物分别具有40、12、4、1.2、0.4、0.12、0.04和0.012μM的终浓度。将不同浓度的化合物分别加入到上述含有LC-2/ad细胞的培养板的每个孔中，每孔用量为0.05ml(第1天)，并在37℃、在含有5％二氧化碳的培养箱中培养7天。培养后(第8天)，从各孔中取出0.1mL培养基，并向其中加入0.1mL作为细胞内ATP发光检测试剂的CellTiter Glo2.0试剂(Promega Corporation)，接着振荡5分钟。振荡后，将各培养物在室温下静置15分钟，并用发光计测量化学发光，以将其用作活细胞数的指标。根据T第8天和C第1天的值，从下列等式计算具有不同浓度的化合物从第1天的生长速率，以确定能够抑制细胞生长50％的测试化合物的浓度(GI50(μM))。
1)T第8天≥C第1天
增长率(％)＝(T第8天-C第1天)/(C第8天-C第1天)×100
T：加入测试化合物的孔的吸光度。
C：未加入测试化合物的孔的吸光度。
第1天：加入测试化合物的当天。
第8天：进行评估的当天。
2)T第8天<C第1天
增长率(％)＝(T第8天-C第1天)/(C第1天)×100
T：加入测试化合物的孔的吸光度。
C：未加入测试化合物的孔的吸光度。
第1天：加入测试化合物的当天。
第8天：进行评估的当天。
表18示出该结果。与比较例化合物4或凡德他尼相比，本发明的化合物表现出对LC-2/ad细胞更高的生长抑制效果。
表18
测试例5：对具有皮下植入的TT(携带RET激活突变的人甲状腺癌细胞系)细胞的体内模型的抗肿瘤效果的评价
将人甲状腺癌细胞系(TT)皮下植入6-7周龄BALB/cA Jcl-nu/nu雄性小鼠的右胸部。细胞移植约3周后，测量在小鼠体内发现的肿瘤的长度(mm)和宽度(mm)。计算其肿瘤体积(肿瘤体积：TV)后，将小鼠分组(n＝5或6)，使得这些组具有基本相等的平均TV。将小鼠分组的日期确定为“分组日”(第0天或第1天)。
以100mg/kg/天的剂量制备含有本发明的化合物的测试溶液，并连续14天口服施用于小鼠(第一次施用日为第1天)。对照组施用溶剂(0.5％HPMC/0.1N HCl)。
为了确定抗肿瘤效果的指标，在第15天测量每个药物施用组的TV，并由下列等式计算第15天的肿瘤体积相对于分组日(第0天或第1天)的肿瘤体积(相对肿瘤体积：RTV)和T/C(％)，评估抗肿瘤作用。当施用本发明的任何化合物的组(测试溶液施用组)表现出统计学上比对照组的平均RTV显著更小的平均RTV(Dunnett氏检验或Student氏t-检验，p<0.05)时，确定存在抗肿瘤效果。图1和2以及表19和20示出该结果。在图中，符号“*”表示统计学上显著的差异。
TV(mm3)＝(长×宽2)/2
RTV＝(第15天的TV)/(第0天或第1天的TV)
T/C(％)＝(测试溶液施用组的平均RTV)/(对照组的平均RTV)×100
为了确定毒性的指标，随时间测量小鼠的体重(体重：BW)，并由下列等式计算从分组日(第0天或第1天)至第15天的平均体重变化(体重变化：BWC(％))(n：每周2次测量体重的日期，并且最终测量日为第15天，在这一天进行最终评估)。图3和4示出该结果。
BWC(％)＝[(第n天的BW)-(第0天或第1天的BW)]/(第0天或第1天的BW)×100
从图1和2以及表19和20清楚地看出，本发明的化合物表现出对携带RET激活突变的皮下植入裸鼠的人甲状腺癌细胞系TT的显著的抗肿瘤效果。如图3和4所示，没有观察到毒性，如体重减轻。
表19
表20
测试例6：在肝微粒体中的稳定性的评价
将测试化合物在DMSO/乙腈中的溶液(各测试化合物的终浓度为1μM，DMSO的终浓度为0.01％，并且乙腈的终浓度为1％)分别加入到肝微粒体混合物溶液(终浓度为0.25mg/mL的小鼠肝微粒体，终浓度为100mM的磷酸钾缓冲液和终浓度为3mM的氯化镁)中，并将各混合物在37℃下预温育5分钟。将NADPH生成***(终浓度为10mM的葡萄糖-6-磷酸，终浓度为1mM的氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和终浓度为1单位/mL的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)加入到各混合物溶液的一部分中，并开始代谢反应。在37℃温育30分钟后，向其中加入双倍量的乙醇以终止反应，由此得到反应后(post-reaction)样品。向其余的各混合物溶液中加入双倍量的乙醇，并进一步向其中加入NADPH生成体系，由此得到预反应样品。将预反应样品和反应后样品以2000×g离心，并将其上清液通过玻璃滤器过滤。然后将每种滤液引入LC-MS/MS，并检测测试化合物的MS/MS峰。从测试化合物的反应后MS/MS峰与预反应MS/MS峰的比，计算剩余测试化合物的百分比(剩余％)。
结果显示，比较例的化合物4在任何情况下都具有0％的剩余百分比，而实施例中描述的本发明的化合物或其盐具有高的剩余百分比。这表明本发明的化合物或其盐在小鼠肝微粒体中比比较例的化合物显著更稳定。
测试例7：口腔吸收的评价
将本发明的化合物悬浮或溶解在0.5％HPMC和0.1N盐酸中，并口服施用于BALB/cA小鼠。在口服施用后0.5、1、2、4和6小时的时间点，从眼底或面静脉收集小鼠的血液，并离心得到血浆。通过LC-MS/MS测量得到的血浆中的化合物的浓度，并评价口服吸收。
结果显示本发明化合物的血浆浓度是足够的，表明优异的口服吸收。

Claims (33)

1.一种RET抑制剂，其包含由下式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
2.一种药物组合物，其包含由下式(I)表示的化合物或其盐：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其预防或治疗能够通过RET抑制而治疗的疾病。
4.一种抗肿瘤剂，其包含由下式(I)表示的化合物或其盐：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤剂，其治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
6.一种由下式(I)表示的化合物或其盐，其用于预防或治疗恶性肿瘤：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中所述恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
8.由下式(I)表示的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗肿瘤剂是用于治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤的抗肿瘤剂。
10.由下式(I)表示的化合物或其盐用于制备RET抑制剂的用途：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
11.一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将由下式(I)表示的化合物或其盐施用于哺乳动物：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
13.一种抑制RET的方法，其包括将由下式(I)表示的化合物或其盐施用于哺乳动物：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C7环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
14.一种由下式(I’)表示的化合物或其盐：
其中A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C3-C7环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
R2是
取代的或未取代的C1-C10烷基、
取代的或未取代的C3-C4环烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C3-C4环烯基、
取代的或未取代的C4-C12桥接环烷基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环、饱和或不饱和杂环基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢、
卤素、
氰基、
取代的或未取代的C1-C6烷基、
取代的或未取代的C2-C6烯基、
取代的或未取代的C2-C6炔基、
取代的或未取代的C1-C6烷氧基、
取代的或未取代的氨基、
取代的或未取代的C6-C14芳族烃、或
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的取代的或未取代的C3-C10单环或多环不饱和杂环基；并且
n是0至3的整数，
其中当n是2或3时，R1可彼此相同或不同。
15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中在式(I’)中，
A是被n个R1取代的吡唑基；
R1是
卤素；
氰基；
可被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2是
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，所述直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
C3-C4环烷基，所述C3-C4环烷基可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
可被C1-C4烷基取代的C4-C12桥接环烷基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C6烷基；
C2-C4炔基，所述C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷氧基可被含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基取代；并且
n是1或2的整数，
其中当n是2时，R1可彼此相同或不同。
16.根据权利要求14或15所述的化合物或其盐，其由下式(II’)表示：
其中R1是
卤素；
氰基；
可被卤素取代的C1-C6烷基；
C3-C7环烷基；
苯基；或
含有一个氧原子或一个硫原子的C3-C6单环不饱和杂环基；
R2是
直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基，所述直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基可被以下取代基取代：卤素、可被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基、苯基、C1-C4烷氧基、或含有一个氧原子或一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；
C3-C4环烷基，所述C3-C4环烷基可被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢；
卤素；
C1-C4烷基；
C2-C4炔基，所述C2-C4炔基可被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C6烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C10单环或多环不饱和杂环基；或
C1-C4烷氧基；并且
n是1或2的整数，
其中当n是2时，R1可彼此相同或不同。
17.根据权利要求16所述的化合物或其盐，其中在式(II’)中，
R1是
卤素、
氰基、或
可被卤素取代的C1-C4烷基；
R2是
被C3-C7环烷基取代的直链C1-C4烷基；
支链C3-C6烷基，所述支链C3-C6烷基可被以下取代基取代：卤素、C3-C7环烷基、含有一个硫原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基、或C1-C4烷氧基；
C3-C4环烷基，所述C3-C4环烷基可被卤素、C1-C4烷基、或C3-C5环烷基取代；
可被卤素取代的C2-C6烯基；或
C4-C12桥接环烷基，所述C4-C12桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊烷-1-基和双环[2.2.1]庚烷-2-基；
X是
N或
CR3，其中R3是
氢；或
C2-C4炔基，所述C2-C4炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C6烷基、
可被羟基取代的C3-C7环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被C1-C4烷基取代并且含有1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基；并且
n是整数1。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的化合物或其盐，所述化合物或其盐由下式(IX’)表示：
其中R1是卤素或C1-C4烷基；
R2是
可被卤素或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基；
可被C1-C4烷基取代的C3-C4环烷基；或
双环[2.2.1]庚烷-2-基；并且
X是
N或
CR3，其中R3是
氢；或
乙炔基或丙炔基，所述乙炔基或丙炔基被以下取代基取代：
可被羟基取代的C1-C4烷基、
可被羟基取代的C3-C5环烷基、
含有1至3个相同或不同的选自氮和氧的杂原子的一个或多个C3-C6单环饱和杂环基、或
可被甲基取代并且含有1至3个氮原子的一个或多个C3-C6单环不饱和杂环基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其盐，其中在式(IX’)中，
R1是溴或甲基；
R2是
可被氟或C3-C5环烷基取代的支链C3-C6烷基、或
可被甲基取代的C3-C4环烷基；并且
X是
N或
CR3，其中R3是氢。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物或其盐，所述化合物或其盐是至少一个选自以下的成员：
(34)4-氨基-1-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
(48)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
(50)4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
(51)4-氨基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
(52)4-氨基-7-(2-环丙基丙烷-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；以及
这些化合物的盐。
21.一种RET抑制剂，其包含根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
22.一种药物组合物，其包含根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其盐。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其预防或治疗能够通过RET抑制而治疗的疾病。
24.一种抗肿瘤剂，其包含根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其盐。
25.根据权利要求24所述的抗肿瘤剂，其治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
26.根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗恶性肿瘤。
27.根据权利要求26所述的化合物或其盐，其中所述恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
28.根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述抗肿瘤剂是用于治疗具有增强的RET激活的恶性肿瘤的抗肿瘤剂。
30.根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其盐用于制备RET抑制剂的用途。
31.一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其盐施用于哺乳动物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述恶性肿瘤是具有增强的RET激活的恶性肿瘤。
33.一种抑制RET的方法，其包括将根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其盐施用于哺乳动物。
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ZA (1) ZA201800218B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3205654T3 (pl) 2010-05-20 2019-08-30 Array Biopharma, Inc. Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK
KR20180041135A (ko) 2015-07-16 2018-04-23 어레이 바이오파마 인크. Ret 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물
WO2017146116A1 (ja) * 2016-02-23 2017-08-31 大鵬薬品工業株式会社 新規縮合ピリミジン化合物又はその塩
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CA3073375A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Fusion protein of dctn1 protein with ret protein
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
CA3087354C (en) 2018-01-18 2023-01-03 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
AU2019249721A1 (en) 2018-04-05 2020-09-17 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as type II IRAK inhibitors and uses hereof
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3234317A1 (en) 2021-10-22 2023-12-14 Wa Xian Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005062795A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
WO2011018894A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
WO2014184069A1 (en) * 2013-05-14 2014-11-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN104203948A (zh) * 2012-01-30 2014-12-10 沃纳利斯(R&D)有限公司 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物及它们作为激酶抑制剂的用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143749A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
JP2007511596A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ファイザー・プロダクツ・インク 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物
TW200615268A (en) 2004-08-02 2006-05-16 Osi Pharm Inc Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
US20070135387A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Michaelides Michael R Inhibitors of protein kinases
EP2561875A3 (en) * 2007-03-28 2013-06-12 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014130975A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bastian Boris C Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
CN105452257B (zh) 2013-08-12 2017-09-05 大鹏药品工业株式会社 新型稠合嘧啶化合物或其盐
WO2015078417A1 (zh) 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
JP2015205555A (ja) 2014-04-18 2015-11-19 日立オートモティブシステムズ株式会社 組込制御システム
WO2017038838A1 (ja) 2015-09-01 2017-03-09 大鵬薬品工業株式会社 新規なピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物又はその塩
WO2017146116A1 (ja) 2016-02-23 2017-08-31 大鵬薬品工業株式会社 新規縮合ピリミジン化合物又はその塩

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005062795A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
WO2011018894A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
CN104203948A (zh) * 2012-01-30 2014-12-10 沃纳利斯(R&D)有限公司 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物及它们作为激酶抑制剂的用途
WO2014184069A1 (en) * 2013-05-14 2014-11-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US11014930B2 (en) 2021-05-25
RU2018112252A (ru) 2019-10-09
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KR102058366B1 (ko) 2019-12-23
US10233189B2 (en) 2019-03-19
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SG11201800135WA (en) 2018-02-27
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JPWO2017043550A1 (ja) 2017-09-07
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EP3260454A4 (en) 2018-02-21
CN108026101B (zh) 2020-06-26
RU2018112252A3 (zh) 2019-10-09
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US20200270260A1 (en) 2020-08-27
PH12017502407B1 (en) 2018-06-25
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AU2016319525C1 (en) 2019-07-25
US10787457B2 (en) 2020-09-29
US20180009817A1 (en) 2018-01-11
BR112018000698A2 (pt) 2018-09-18
MX2018002889A (es) 2018-06-18

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