KR102058366B1

KR102058366B1 - 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염

Info

Publication number: KR102058366B1
Application number: KR1020187007982A
Authority: KR
Inventors: 이사오 미야자키; 다다시 시마무라; 마사노리 가토; 히데노리 후지타
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2015-09-08
Filing date: 2016-09-07
Publication date: 2019-12-23
Also published as: US11014930B2; RU2018112252A; CA2996682C; AU2016319525B2; KR20180042368A; RU2729636C2; NZ739893A; PH12017502407A1; EP3260454A1; JP6113379B1; TWI675840B; US20200270261A1; CA2996682A1; US10233189B2; PL3260454T3; TW201716412A; SG11201800135WA; EP3260454B1; JPWO2017043550A1; IL257306A

Abstract

지금까지 RET 저해 작용에 대하여 알려져 있지 않았던 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는, 신규 RET 저해제, 및 RET 저해 작용에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 질환(악성 종양 등)의 예방 또는 치료제를 제공하는 것. 식 (I)[식 중, A, R¹ 내지 R³, X 및 n은 명세서 중에서 정의한 대로의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 RET 저해제.

Description

축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염

[관련 출원의 상호 참조]

본 출원은, 2015년 9월 8일에 출원된, 일본 특허 출원 제2015-177073호 명세서(그 개시 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용된다)에 기초하는 우선권을 주장한다. 본 발명은 RET 저해 작용을 갖는 신규한 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염 및 이것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

단백질 키나아제는 생체 내에 다양하게 존재하며, 광범위한 기능 조절에 관계되어 있음이 알려져 있다. RET는, 원종양유전자(proto-oncogene)의 하나로서 동정된 수용체형 티로신 키나아제이며, 신경아교세포주-유래 신경영양 인자(glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)) 및 GDNF 수용체와 결합하여 복합체를 형성함으로써, 세포 내 인산화 시그널을 통하여 생리 기능을 발휘한다(비특허문헌 1). 정상 조직에 있어서는, 태생기의 신장이나 신경 형성에 기여하고 있음이 보고되어 있다(비특허문헌 2). 또한, 폐암, 갑상선암, 유방암, 췌장암, 전립선암 등에 있어서는, RET 유전자가 전좌, 변이 및 과잉 발현되어 있음으로써, 활성화 상태가 항진되어, 세포 증식, 종양 형성 혹은 조직 침윤에 기여하고 있음이 보고되어 있다(비특허문헌 3, 4, 5, 6, 7, 8). 그 외에도, 이러한 암에서의 RET의 전좌나 활성화 레벨의 항진은 예후와도 역상관함이 보고되어 있어(비특허문헌 9, 10, 11, 12), RET는 암의 예후 불량 인자로서도 알려져 있다.

따라서, RET의 활성을 제어할 수 있는 저해제는, RET 시그널 경로의 이상 항진과 관련한 질환의 치료약으로서 유용하다고 생각된다.

예를 들어, RET 유전자가 전좌, 변이 및 과잉 발현되어 활성화되어 있는 암에 있어서, RET를 특이적으로 저해하는 약제를 투여함으로써, 보다 선택적이며 또한 집중적으로 암 세포의 증식을 억제하는 것이 가능할 것으로 기대되며, 암 환자의 치료, 연명이나 QOL의 향상에 공헌할 것으로 예상된다.

RET 저해 활성을 갖는 화합물로서는, 예를 들어 PP1(비특허문헌 13)이 알려져 있다. PP1은, RET에 더해 SRC(비특허문헌 14), c-Kit, Bcr-Abl(비특허문헌 15, 16) 등에 대해서도 높은 저해 활성을 나타냄이 알려져 있다. 예를 들어 SRC의 저해에 의해 부작용으로서 골 형성 항진 이상을 초래하고, LCK의 저해에 의해 부작용으로서 T세포 억제를 야기할 것이 염려된다(비특허문헌 17, 18). 이와 같이, 멀티키나아제 저해제는 RET 이외에도 다양한 시그널 경로를 저해함으로써 세포 증식 등을 억제하기 때문에, 다양한 부작용이 염려되어, 부작용 때문에 투여량의 감량이나 휴약 기간이 필요해지면, RET 저해 활성을 충분히 발휘하지 못할 가능성이 있다. 부작용 저감의 관점에서, RET에 대하여 높은 저해 활성을 가지면서 다른 키나아제에 대한 저해 활성이 낮은 RET 저해제가 요망된다.

미국 특허 제5665721호 공보 국제 공개 96/40686A1 공보

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본 발명의 과제는, 지금까지 RET 저해 작용에 대하여 알려져 있지 않았던 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는, 신규 RET 저해제, 및 RET 저해 작용에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 질환(악성 종양 등)의 예방 또는 치료제를 제공하는 데 있다. 또한 본 발명은 RET를 선택적으로 강하게 저해하는 신규 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것도 과제로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식 (I) 및 식 (I')로 표시되는 화합물군이, RET에 대하여 우수한 저해 활성 및 키나아제 선택성을 나타내고, 악성 종양 등의 RET가 관여하는 질환을 치료하기 위한 의약으로서 유용함을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기 일반식 (I)

[식 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기

를 나타내고;

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,

치환기를 가져도 되는 아미노기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,

또는

치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기를 나타낸다)

이고;

n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.

n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 하기 일반식 (I')

[식 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,

치환기를 가져도 되는 아미노기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,

또는

이고;

n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.

n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 RET 저해제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 RET 저해에 의해 치료될 수 있는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것인, 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 제공한다.

또한, 본 발명은 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양을 치료하기 위한, 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 제공한다.

또한, 본 발명은 악성 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 악성 종양이 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양인, 악성 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 항종양제 제조를 위한 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 항종양제가 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양을 치료하기 위한 항종양제인, 항종양제 제조를 위한 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 RET 저해제 제조를 위한 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 포유 동물에 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 악성 종양이 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양인, 포유 동물에 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 포유 동물에 상기 일반식 (I) 혹은 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 RET 저해 방법을 제공한다.

특허문헌 1 및 2에는, RET 저해 작용에 대해서도, 항종양 효과에 대해서도 시사조차 되어 있지 않다.

RET 저해 활성을 갖는 화합물로서, 전술한 PP1이 알려져 있다. PP1은 축환 피리미딘 골격에 p-톨루일기가 결합되어 있지만, 본 발명 화합물의 특징인 아미드 결합에 이은 피라졸릴기를 갖고 있지 않은 점에서 구조가 크게 상이하다. 또한, 후술하는 시험예에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물 또는 그의 염은, PP1과는 달리, 높은 RET 선택성을 갖는다는 특징이 있다.

본 발명에 따르면, 지금까지 RET 저해 작용에 대하여 알려져 있지 않았던 상기 일반식 (I) 및 상기 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 사용함으로써, 신규 RET 저해제, 및 RET 저해 작용에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 질환(악성 종양 등)의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다. 특히 상기 일반식 (I')로 표시되는 신규 화합물 또는 그의 염 등이 바람직하다.

본 발명 화합물 또는 그의 염은 우수한 RET 선택적 저해 활성을 갖고, 암 세포에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 것이 명확해졌다.

RET는 암 유전자로서 알려져 있고, 많은 암종에서 RET 유전자가 전좌, 변이 및 과잉 발현되어 활성화되어 있음이 알려져 있기 때문에(비특허문헌 3, 4, 5, 6, 7, 8), 높은 RET 저해 활성을 갖는 본 발명 화합물 또는 그의 염은 암의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

또한 본 발명 화합물 또는 그의 염은, SRC, LCK 등의 다른 키나아제에 비하여 RET를 선택적으로 강하게 저해하는 점에서, 부작용을 경감할 수 있고 안전성의 향상을 기대할 수 있다.

또한, 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 간 마이크로솜 중에 있어서 양호한 안정성을 나타내고, 양호한 혈중 폭로를 기대할 수 있고, 또한 Cyp 저해의 우려가 없다는 유리한 점을 갖는다.

도 1은 시험예 5에 있어서의 시험 기간 중의 상대 종양 부피의 추이를 나타낸다.
도 2는 시험예 5에 있어서의 시험 기간 중의 상대 종양 부피의 추이를 나타낸다.
도 3은 시험예 5에 있어서의 시험 기간 중의 체중 변화의 추이를 나타낸다.
도 4는 시험예 5에 있어서의 시험 기간 중의 체중 변화의 추이를 나타낸다.

본 발명의 상기 식 (I) 및 상기 일반식 (I')로 표시되는 화합물은, 축환 피리미딘 골격에 아미드 결합을 통하여 피라졸릴기를 갖는 화합물이며, 지금까지 RET 저해 작용에 대하여 알려져 있지 않았던 화합물이다. 특히, 상기 식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염 등은 상기한 어느 선행기술 문헌에도 기재되어 있지 않은 신규한 화합물이다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I) 및 상기 일반식 (I')로 표시되는 화합물을, 각각 간단히 화합물 (I) 및 화합물 (I')로 표시하는 경우가 있다.

본원 명세서에 있어서, 별도로 규정되지 않는 경우에는, 「치환기」로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 가교 시클로알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아실기, 아실옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 포화 혹은 불포화 복소환기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소환 옥시기 등을 들 수 있고(상기에 열거한 치환기를 「치환기 B」라고 나타내는 경우도 있다), 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1개, 2개 또는 3개이다.

본원 명세서에 있어서 「할로겐 원자」로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알킬기」는 직쇄상 및 분지쇄상 중 어느 것이어도 되며, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 1-메틸프로필기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 1,1-디메틸프로필기, 1,1,2,2-테트라메틸에틸기, n-헵틸기, 1,1,2,2-테트라메틸프로필기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기 등을 들 수 있고, C1-C10 알킬기나, C1-C6 알킬기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「할로게노알킬기」로서는, 상기한 할로겐 원자를 1개 또는 복수개(예를 들어, 1 내지 10개, 1 내지 7개, 1 내지 5개 등) 갖는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기(할로게노 C1-C10 알킬기)를 들 수 있는데, 예를 들어 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 모노플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로이소프로필기, 모노플루오로-n-부틸기, 모노플루오로-n-펜틸기, 모노플루오로-n-헥실기 등을 들 수 있고, 할로게노 C1-C6 알킬기나, 할로게노 C1-C4 알킬기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「히드록시알킬기」로서는, 히드록시기를 1개 또는 복수개(예를 들어, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 1개 등) 갖는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기(히드록시 C1-C10 알킬기)를 들 수 있는데, 예를 들어 히드록시메틸기, 히드록시에틸기(1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸), 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 히드록시펜틸기, 히드록시헥실기 등을 들 수 있고, 히드록시 C1-C6 알킬기나, 히드록시 C1-C4 알킬기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「알콕시알킬기」로서는, 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상 알콕시기이며, 알킬 부분이 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기인 알콕시알킬기(C1-C6 알콕시 C1-C10 알킬기) 등을 들 수 있다. 여기서, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상 알콕시기로서는, 예를 들어 알킬 부분이, 전술한 알킬기의 예시 중 탄소수 1 내지 6인 것인 알콕시기 등을 들 수 있다. 이러한 알콕시알킬기로서는, 예를 들어 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, n-프로폭시메틸기, n-부톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 1-메톡시-n-프로필기, 3-메톡시-n-프로필기, 2-에톡시-n-부틸기, 4-메톡시-n-부틸기, 5-메톡시-n-펜틸기, 6-메톡시-n-헥실기 등을 들 수 있고, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기나, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬기」의 구체예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬기, C3-C5 시클로알킬기, C3-C4 시클로알킬기 등이 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서는, 「시클로알킬기」는, 후술하는 「가교 시클로알킬기」와는 별도로 규정되어야 하는 것이다. 따라서, 본 발명에 있어서는, 「가교 시클로알킬기」는 「시클로알킬기」로부터는 제외된다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬기」로서는, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 및 시클로헵틸메틸기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C10 알킬기나 C3-C5 시클로알킬 치환 C1-C6 알킬기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「가교 시클로알킬기」란, 가교환식 탄화수소기이며, 당해 가교환식 탄화수소기를 구성하는 탄소환이 포화 구조를 갖는 것을 의미한다. 본원 명세서에 있어서 「가교 시클로알킬기」로서는, 예를 들어 비시클로[1.1.0]부틸기(비시클로[1.1.0]부탄-1-일기 또는 비시클로[1.1.0]부탄-2-일기), 비시클로[1.1.1]펜틸기(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기 또는 비시클로[1.1.1]펜탄-2-일기), 비시클로[3.1.0]헥실기(비시클로[3.1.0]헥산-1-일기, 비시클로[3.1.0]헥산-2-일기, 비시클로[3.1.0]헥산-3-일기 또는 비시클로[3.1.0]헥산-6-일기), 비시클로[2.2.1]헵틸기(비시클로[2.2.1]헵탄-1-일기, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기 또는 비시클로[2.2.1]헵탄-7-일기), 비시클로[3.1.1]헵틸기(비시클로[3.1.1]헵탄-1-일기, 비시클로[3.1.1]헵탄-2-일기, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일기 또는 비시클로[3.1.1]헵탄-6-일기), 아다만틸기(아다만탄-1-일기 또는 아다만탄-2-일기) 등을 들 수 있고, C4-C12 가교 시클로알킬기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬기」로서는, 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 플루오레닐메틸기 등을 들 수 있고, C7-C14 아르알킬기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「알케닐기」는 직쇄상 및 분지쇄상 중 어느 것이어도 되며, 이중 결합을 적어도 1개(예를 들어, 1 또는 2개, 1개 등) 갖는 불포화 지방족 탄화수소기를 의미하는데, 예를 들어 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-, 2- 혹은 3-부테닐기, 2-, 3- 혹은 4-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 5-헥세닐기, 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 3-메틸-3-부테닐기 등을 들 수 있고, C2-C6 알케닐기나 C2-C4 알케닐기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알케닐기」는, 이중 결합을 적어도 1개(예를 들어, 1 또는 2개, 1개 등) 갖는 불포화 지환식 탄화수소기를 의미하는데, 예를 들어 시클로프로페닐기(예를 들어, 2-시클로프로펜-1-일기 등), 시클로부테닐기(예를 들어, 2-시클로부텐-1-일기 등), 시클로펜테닐기(예를 들어, 2-시클로펜텐-1-일기, 3-시클로펜텐-1-일기 등), 시클로펜타디에닐기(예를 들어, 2,4-시클로펜타디엔-1-일기 등), 시클로헥세닐기(예를 들어, 3-시클로헥센-1-일기 등), 시클로헵테닐기(예를 들어, 3-시클로헵텐-1-일기 등) 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알케닐기, C3-C5 시클로알케닐기, C3-C4 시클로알케닐기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「알키닐기」로서는, 직쇄상, 분지쇄상 및 환상 중 어느 것이어도 되며, 삼중 결합을 적어도 1개 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하는데, 예를 들어 에티닐기, 1- 혹은 2-프로피닐기, 1-, 2- 혹은 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등을 들 수 있고, C2-C6 알키닐기나 C2-C4 알키닐기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「알콕시기」로서는 직쇄상 및 분지쇄상 중 어느 것이어도 되며, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 및 헥실옥시기 등을 들 수 있고, C1-C6 알콕시기나, C1-C4 알콕시기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「할로게노알콕시기」로서는, 할로겐 원자를 1개 또는 복수개(예를 들어, 1 내지 10개, 1 내지 7개, 1 내지 5개 등) 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상 알콕시기이며(할로게노 C1-C6 알콕시기), 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 플루오로에톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기, 모노플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-이소프로폭시기 등을 들 수 있고, 할로게노 C1-C6 알콕시기나, 할로게노 C1-C4 알콕시기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알콕시기」의 구체예로서는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 및 시클로헵틸옥시기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알콕시기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알콕시기」로서는, 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기 및 시클로헵틸메톡시기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알콕시기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬옥시기」로서는, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 나프틸메틸옥시기, 플루오레닐메틸옥시기 등을 들 수 있고, C7-C14 아르알킬옥시기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「알킬티오기」로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되며, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 헥실티오기 등을 들 수 있고, C1-C6 알킬티오기나 C1-C4 알킬티오기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬티오기」로서는, 시클로프로필메틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기, 시클로헥실메틸티오기 및 시클로헵틸메틸티오기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬티오기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「모노알킬아미노기」로서는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기 등을 들 수 있고, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬기로 모노치환된 아미노기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「디알킬아미노기」로서는, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디(n-펜틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기 등을 들 수 있고, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬기로 디치환된 아미노기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬아미노기」로서는, 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노기 및 시클로헵틸메틸아미노기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬기 치환 C1-C4 알킬아미노기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「아실기」는 알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 의미한다.

본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐기」로서는, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 헥실카르보닐기 등을 들 수 있고, 직쇄상 또는 분지쇄상의 (C1-C6 알킬)카르보닐기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐기」로서는, 페닐카르보닐기, 나프틸카르보닐기, 플루오레닐카르보닐기, 안트릴카르보닐기, 비페닐릴카르보닐기, 테트라히드로나프틸카르보닐기, 크로마닐카르보닐기, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐기, 인다닐카르보닐기 및 페난트릴카르보닐기 등을 들 수 있고, (C6-C14 아릴)카르보닐기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「아실옥시기」는 알킬카르보닐옥시기 또는 아릴카르보닐옥시기를 의미한다.

본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐옥시기」로서는, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, n-프로필카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기, n-부틸카르보닐옥시기, 이소부틸카르보닐옥시기, tert-부틸카르보닐옥시기, n-펜틸카르보닐옥시기, 이소펜틸카르보닐옥시기, 헥실카르보닐옥시기 등을 들 수 있고, 직쇄상 또는 분지쇄상의 (C1-C6 알킬)카르보닐옥시기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐옥시기」로서는, 페닐카르보닐옥시기, 나프틸카르보닐옥시기, 플루오레닐카르보닐옥시기, 안트릴카르보닐옥시기, 비페닐릴카르보닐옥시기, 테트라히드로나프틸카르보닐옥시기, 크로마닐카르보닐옥시기, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐옥시기, 인다닐카르보닐옥시기 및 페난트릴카르보닐옥시기 등을 들 수 있고, (C6-C14 아릴)카르보닐옥시기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐기」로서는 직쇄상 및 분지쇄상 중 어느 것이어도 되며, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기 및 헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, (C1-C6 알콕시)카르보닐기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬옥시카르보닐기」로서는, 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, (C7-C14 아르알킬)옥시카르보닐기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「포화 복소환기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 갖는, 단환식 혹은 다환식의, 포화의 복소환기이며, 구체적으로는, 모르폴리노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 4-메틸-1-피페라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오페닐기, 티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일기, 2,6-디옥사비시클로[3.2.1]옥트-7-일기 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 포화 복소환기로서는, 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 복소환기」, 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기」, 「질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 4 내지 5의 단환식의 포화 복소환기」가 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「불포화 복소환기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 갖는, 단환식 혹은 다환식의, 완전 불포화 또는 부분 불포화의 복소환기이며, 구체적으로 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸라닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디히드로벤조푸라닐기 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 불포화 복소환기로서는, 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기」, 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기」, 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 2개 포함하는 탄소수 4 내지 5의 단환식의 불포화 복소환기」, 「질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 4 내지 5의 단환식의 불포화 복소환기」, 「산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 4 내지 5의 단환식의 불포화 복소환기」, 「질소 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기」가 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소기」(아릴기)로서는, 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 테트라히드로나프틸기 등을 들 수 있고, C6-C14의 방향족 탄화수소기 등이 포함된다.

본원 명세서에 있어서 「포화 복소환 옥시기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 갖는 포화 복소환이 결합한 옥시기이며, 구체적으로는 모르폴리닐옥시기, 1-피롤리디닐옥시기, 피페리디노옥시기, 피페라지닐옥시기, 4-메틸-1-피페라지닐옥시기, 테트라히드로푸라닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 테트라히드로티오페닐옥시기, 티아졸리디닐옥시기, 옥사졸리디닐옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서의 치환기의 기재에 있어서 「Ca-Cb」란, 탄소수가 a 내지 b인 치환기임을 나타낸다. 예를 들어, 「C1-C6 알킬기」는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, 「C6-C14 방향족 탄화수소옥시기」는, 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기가 결합한 옥시기를 나타낸다. 또한 「a 내지 b원」이란, 환을 구성하는 원자수(환원수)가 a 내지 b임을 나타낸다. 예를 들어 「4 내지 10원 포화 복소환기」란, 환원수가 4 내지 10인 포화 복소환기를 의미한다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, A는, 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기를 나타낸다. A로 표시되는 피라졸릴기로서는, 피라졸-1-일기, 피라졸-3-일기, 피라졸-4-일기, 피라졸-5-일기를 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 피라졸-3-일기가 바람직하다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R¹로 표시되는 「할로겐 원자」는 상기한 것을 들 수 있지만, 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이며,

더욱 바람직하게는 브롬 원자이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「C1-C6 알킬기」는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 C1-C4 알킬기이며,

구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등이 포함된다.

더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며,

더욱 바람직하게는 메틸기이다.

R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-C4 알콕시기이며,

구체적으로는 불소 원자 또는 메톡시기 등이 포함되고,

더욱 바람직하게는 할로겐 원자이며,

더욱 바람직하게는 불소 원자이다.

치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 3개이다. 치환기가 할로겐 원자인 경우는 바람직하게는 2 내지 3개, 치환기가 C1-C4 알콕시기인 경우는 바람직하게는 1개이다.

R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」는,

바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자 또는 C1-C4 알콕시기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이며,

구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 메톡시메틸기 등이 포함되고,

더욱 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이며,

더욱 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기이며,

더욱 바람직하게는, 치환기로서 불소 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기이며,

더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬기이며

더욱 바람직하게는 메틸기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」에 있어서의 「C3-C7 시클로알킬기」로서는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기이며,

더욱 바람직하게는 시클로프로필기이다.

R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」로서는,

바람직하게는 C3-C7 시클로알킬기이며,

구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기 등이 포함되고,

더욱 바람직하게는, C3-C5 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는, 시클로프로필기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」에 있어서의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 페닐기이다.

R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」는, 바람직하게는 페닐기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」는,

바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기이며,

더욱 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 4 내지 5의 단환식의 불포화 복소환기이며,

더욱 바람직하게는 티에닐기, 푸라닐기이며,

더욱 바람직하게는

(*은 결합 위치를 나타낸다. 이하 동일하다)이며,

더욱 바람직하게는

이다.

R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

R¹로 표시되는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」는,

더욱 바람직하게는 티에닐기, 푸라닐기이며,

더욱 바람직하게는

이며,

더욱 바람직하게는

이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I')에 있어서의 R¹은,

바람직하게는,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

이며,

더욱 바람직하게는,

할로겐 원자;

시아노기;

치환기로서, 할로겐 원자 혹은 C1-C4 알콕시기를 가져도 되는, C1-C6 알킬기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기

이며,

더욱 바람직하게는,

할로겐 원자;

시아노기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

이며,

더욱 바람직하게는,

할로겐 원자,

시아노기,

또는

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기

이며,

더욱 바람직하게는,

할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기

이며,

더욱 바람직하게는,

메틸기

이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기」에 있어서의 「C1-C10 알킬기」는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 직쇄상의 C1-C6 알킬기 또는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 직쇄상의 C1-C4 알킬기 또는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 직쇄상의 C1-C4 알킬기 또는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기이다.

직쇄상의 C1-C4 알킬기로서 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

분지쇄상의 C3-C8 알킬기로서 바람직하게는 이소부틸기, 이소프로필기, sec-부틸기, tert-부틸기, tert-펜틸기, 1,1,2,2,-테트라메틸프로필기, 1,1,2,2,-테트라메틸에틸기 또는 1,1-디에틸메틸기이며, 더욱 바람직하게는 이소프로필기, tert-부틸기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 할로겐 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, C1-C6 알콕시기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기

이며,

더욱 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, C1-C4 알콕시기, 또는 산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기

이며,

더욱 바람직하게는 불소 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 메톡시기, 또는 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기

이며,

구체적으로는, 불소 원자, 시클로프로필기, 메틸기로 치환되어 있는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 페닐기, 메톡시기, 티에닐기

등이 포함되고,

더욱 바람직하게는, 불소 원자, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 혹은 메톡시기이거나, 또는

이며,

더욱 바람직하게는 불소 원자 또는 시클로프로필기이다.

상기 C1-C10 알킬기가 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 3개이다.

당해 C1-C10 알킬기의 치환기가 「할로겐 원자」인 경우는 바람직하게는 1 내지 3개, 당해 C1-C10 알킬기의 치환기가 「C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기」인 경우는 바람직하게는 1개,

당해 C1-C10 알킬기의 치환기가 「페닐기」인 경우는 바람직하게는 1개,

당해 C1-C10 알킬기의 치환기가 「C1-C6 알콕시기」인 경우는 바람직하게는 1개,

당해 C1-C10 알킬기의 치환기가 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기」인 경우는 바람직하게는 1개

이다.

R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기」는,

바람직하게는,

치환기로서,

할로겐 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, C1-C6 알콕시기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기

를 가져도 되는,

C1-C10 알킬기이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, C1-C4 알콕시기, 또는 산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기

를 가져도 되는,

직쇄상의 C1-C6 알킬기 또는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서, 불소 원자, 혹은 C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기

를 갖는 직쇄상의 C1-C4 알킬기;

혹은

치환기로서, 불소 원자, C3-C7 시클로알킬기, 산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기, 페닐기, 또는 C1-C4 알콕시기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C8 알킬기이며,

구체적으로는,

등이 포함된다.

더욱 바람직하게는, 치환기로서 C3-C7 시클로알킬기를 갖는 직쇄상의 C1-C4 알킬기;

혹은

치환기로서, 할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기, 혹은 C1-C4 알콕시기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기

이며,

혹은

치환기로서, 불소 원자, C3-C7 시클로알킬기, 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기, 혹은 C1-C4 알콕시기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기

이며,

구체적으로는

등이 포함된다.

더욱 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자 혹은 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기이며,

더욱 바람직하게는, 치환기로서 불소 원자 혹은 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기이며,

더욱 바람직하게는, 치환기로서 불소 원자 혹은 시클로프로필기를 가져도 되는, 이소프로필기 혹은 tert-부틸기이며,

구체적으로는

등이 포함된다.

일반식 (I) 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」에 있어서의 「C3-C7 시클로알킬기」는 상기한 것을 들 수 있고,

구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등이 포함되는데,

더욱 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는 C3-C4 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는 시클로프로필기이다.

일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기」에 있어서의 「C3-C4 시클로알킬기」는 상기한 것을 들 수 있고,

구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기 등이 포함되는데,

바람직하게는 시클로프로필기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기이며,

구체적으로는, 불소 원자, 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 시클로프로필기 등이 포함된다.

더욱 바람직하게는, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기이며,

구체적으로는, 불소 원자, 메틸기, 시클로프로필기가 포함되고,

더욱 바람직하게는, 메틸기이다.

상기 C3-C7 시클로알킬기 또는 C3-C4 시클로알킬기가 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 또는 2개이다.

당해 C3-C7 시클로알킬기의 치환기가 「할로겐 원자」인 경우는 바람직하게는 1 또는 2개,

당해 C3-C7 시클로알킬기의 치환기가 「C1-C4 알킬기」인 경우는 바람직하게는 1 또는 2개,

당해 C3-C7 시클로알킬기의 치환기가 「할로게노 C1-C4 알킬기」인 경우는 바람직하게는 1개,

당해 C3-C7 시클로알킬기의 치환기가 「C3-C5 시클로알킬기」인 경우는 바람직하게는 1개

이다.

일반식 (I) 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」는,

바람직하게는, 치환기로서, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기이며,

구체적으로는

등이 포함된다.

더욱 바람직하게는,

치환기로서, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서, 불소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이며,

구체적으로는

등이 포함된다.

더욱 바람직하게는 치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는 치환기로서 메틸기를 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는 치환기로서 메틸기를 가져도 되는 시클로프로필기이며,

더욱 바람직하게는

이다.

일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기」는,

바람직하게는, 치환기로서, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기이며,

구체적으로는

등이 포함된다.

더욱 바람직하게는

치환기로서, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는

치환기로서, 불소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기이며,

구체적으로는

등이 포함된다.

더욱 바람직하게는 치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는 치환기로서 메틸기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는

이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 C2-C4 알케닐기이며,

더욱 바람직하게는 이소프로페닐기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 할로겐 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.

치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 3개이며, 치환기가 할로겐 원자의 경우는 바람직하게는 1개이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」는,

바람직하게는

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기이며,

더욱 바람직하게는

치환기로서 불소 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기이며,

더욱 바람직하게는

이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기」 및 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기」에 있어서의 「C3-C7 시클로알케닐기」 및 「C3-C4 시클로알케닐기」는 상기한 것을 들 수 있지만, 바람직하게는 C3-C4 시클로알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 시클로부테닐기를 들 수 있다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기」 및 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있지만,

일반식 (I) 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기」는,

바람직하게는 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기이며,

더욱 바람직하게는 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기이다.

일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기」는,

바람직하게는 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기」에 있어서의 「C4-C12 가교 시클로알킬기」는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는,

비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기,

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기,

아다만탄-2-일기,

비시클로[3.1.1]헵탄-3-일기

이며,

더욱 바람직하게는,

비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기,

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기

아다만탄-2-일기이며,

더욱 바람직하게는

비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기,

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기

이며,

더욱 바람직하게는

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기

이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있지만, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 3개이며, 치환기가 C1-C4 알킬기인 경우는 바람직하게는 1 내지 3개이며, 더욱 바람직하게는 3개이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기」는,

바람직하게는, 치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서 메틸기를 가져도 되는,

비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기,

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기,

아다만탄-2-일기,

및

비시클로[3.1.1]헵탄-3-일기

로부터 선택되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

이며,

구체적으로는,

비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기,

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기,

아다만탄-2-일기,

2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일기

등이 포함된다.

더욱 바람직하게는 C4-C12 가교 시클로알킬기이며,

더욱 바람직하게는,

비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기,

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기

이며,

더욱 바람직하게는

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기

이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」에 있어서의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」는 상기한 것을 들 수 있지만, 바람직하게는 페닐기이다.

R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」는, 바람직하게는 페닐기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기이며, 더욱 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 4 내지 5의 단환식의 불포화 복소환기이며, 더욱 바람직하게는 티에닐기 또는 푸라닐기이다.

R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

R²로 표시되는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기이며, 더욱 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 4 내지 5의 단환식의 불포화 복소환기이며, 더욱 바람직하게는 티에닐기 또는 푸라닐기이다.

일반식 (I)에 있어서의 R²는,

바람직하게는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서,

할로겐 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, C1-C4 알콕시기, 또는 산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기

를 가져도 되는, 직쇄상의 C1-C6 알킬기 또는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기;

치환기로서,

할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 또는

치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 혹은

C4-C12 가교 시클로알킬기

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서 C3-C7 시클로알킬기를 갖는 직쇄상의 C1-C4 알킬기;

치환기로서,

할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기, 혹은 C1-C4 알콕시기

를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;

치환기로서,

할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는

비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기 혹은 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기로부터 선택되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서, 할로겐 원자 혹은 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;

치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기; 또는

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서, 불소 원자 혹은 시클로프로필기를 가져도 되는, 이소프로필기 혹은 tert-부틸기, 또는

치환기로서 메틸기를 가져도 되는 시클로프로필기

이다.

또한, 일반식 (I')에 있어서의 R²는,

바람직하게는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 또는

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 혹은

C4-C12 가교 시클로알킬기

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서,

를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;

치환기로서,

할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기; 또는

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기

이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서 메틸기를 가져도 되는 시클로프로필기

이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중

X는, N 또는 CR³이며, CR³이 바람직하다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R³으로 표시되는 「할로겐 원자」는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 브롬 원자, 염소 원자이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「C1-C6 알킬기」는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 C1-C4 알킬기이며,

더욱 바람직하게는 메틸기이다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」는,

바람직하게는 C1-C6 알킬기이며,

더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬기이며,

더욱 바람직하게는 메틸기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」로서는 상기한 것을 들 수 있고,

바람직하게는 비닐기, 이소프로페닐기이다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」로서는, 바람직하게는 비닐기, 이소프로페닐기이다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 「C2-C6 알키닐기」로서는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는, C2-C4 알키닐기이며,

더욱 바람직하게는 에티닐기 또는 프로피닐기이다.

당해 「C2-C6 알키닐기」에 있어서의 삼중 결합의 수는 1개가 바람직하고, 그 위치는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자 사이에 있는 것이 바람직하다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식의 포화 복소환기, 또는

C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기

이며,

구체적으로는

히드록시이소프로필기,

히드록시시클로펜틸기,

히드록시시클로부틸기,

모르폴리노기,

테트라히드로피라닐기,

메틸기로 치환되어 있어도 되는 피라졸릴기,

이미다조[1,2-b]피리다지닐기,

메틸기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸릴기,

피리디닐기

가 포함된다.

더욱 바람직하게는,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기, 또는

이며,

더욱 바람직하게는

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기

이며,

더욱 바람직하게는

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C5 시클로알킬기,

질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기, 또는

메틸기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기

이며,

더욱 바람직하게는

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 이소프로필기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C5 시클로알킬기,

질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 4 내지 5의 단환식의 포화 복소환기, 또는

이다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」는,

바람직하게는,

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기이며,

구체적으로는

이 포함된다.

더욱 바람직하게는,

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

를 갖는, C2-C4 알키닐기이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C5 시클로알킬기,

를 갖는, 에티닐기 또는 프로피닐기이며,

더욱 바람직하게는,

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 이소프로필기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C5 시클로알킬기,

를 갖는, 에티닐기 또는 프로피닐기이다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」로서는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 C1-C4 알콕시기이며,

더욱 바람직하게는 메톡시기이다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있지만,

바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식의 포화 복소환기이며,

더욱 바람직하게는 「산소 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기」이다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」는,

치환기로서,

질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식의 포화 복소환기

를 가져도 되는, C1-C4 알콕시기

이며,

치환기로서 산소 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기를 가져도 되는

C1-C4 알콕시기

이며,

더욱 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이며,

더욱 바람직하게는 메톡시기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 아미노기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」에 있어서의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」로서는 상기한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」로서는, 바람직하게는 페닐기이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」는, 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기이며, 더욱 바람직하게는 티에닐기 또는 푸라닐기이다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.

R³으로 표시되는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기」는, 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기이며, 더욱 바람직하게는 티에닐기 또는 푸라닐기이다.

R³은,

바람직하게는,

수소 원자,

할로겐 원자,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기, 또는

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기

이며,

더욱 바람직하게는,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C6 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기, 혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기; 또는

치환기로서,

질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기

를 가져도 되는, C1-C4 알콕시기

이며,

더욱 바람직하게는,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C4 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,

혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기; 또는

C1-C4 알콕시기

이며,

더욱 바람직하게는,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 갖는, C2-C4 알키닐기

이며,

더욱 바람직하게는,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C5 시클로알킬기,

질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,

혹은,

를 갖는, 에티닐기 또는 프로피닐기

이며,

더욱 바람직하게는,

수소 원자

이다.

일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, n은 0 내지 3의 정수를 나타내고, 바람직하게는 0 내지 2이며, 더욱 바람직하게는 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 1이다.

n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 되지만, 바람직하게는 동일하다.

일반식 (I) 및 일반식 (I')에 있어서, 아미드 구조와 피라졸릴기의 결합 위치가 이하에 표시하는 바와 같은 위치인, 하기 일반식 (Ⅱ) 및 일반식 (Ⅱ')가 바람직하다.

또한, n이 1인 경우, 치환기 R¹과 피라졸릴기의 결합 위치가 이하에 표시하는 바와 같은 위치인, 하기 일반식 (VⅢ) 및 일반식 (VⅢ')가 바람직하다.

n이 1인 경우, 더욱 바람직하게는 하기 일반식 (IX) 및 일반식 (IX')

이다.

[1] 본 발명은 하기 일반식 (I)

[식 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,

치환기를 가져도 되는 아미노기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,

또는

이고;

n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.

n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

[2] 일반식 (I) 중,

A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자,

할로겐 원자,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다.

n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다,가 바람직하다.

[3] 일반식 (I) 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;

R¹은,

할로겐 원자;

시아노기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기;

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C6 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;

또는

치환기로서,

를 가져도 되는, C1-C4 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 또는 2를 나타낸다.

n이 2인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다,가 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 다른 형태에서는, 상기 일반식 (I)에 있어서, 피라졸릴기가, 그 3위치에서 아미드 구조에 결합되어 있는 화합물이 바람직하다. 또한, 상기 일반식 (I)에 있어서, 피라졸릴기가, 그 3위치에서 아미드 구조에 결합되어 있는 화합물 중 바람직한 실시 형태로서, 본 발명은

[4] 하기 일반식 (Ⅱ)

[식 중,

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자,

할로겐 원자,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다.

n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물을 간단히 화합물(Ⅱ)로 표시하는 경우도 있다.

[5] 일반식 (Ⅱ) 중

R¹은,

할로겐 원자;

시아노기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기;

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C6 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;

또는

치환기로서,

를 가져도 되는, C1-C4 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 또는 2를 나타낸다.

n이 2인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다,

가 보다 바람직하다.

[6] 일반식 (Ⅱ) 중

R¹은,

할로겐 원자;

시아노기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 혹은

C4-C12 가교 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C4 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;

또는

C1-C4 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 또는 2를 나타낸다.

n이 2인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다,

가 보다 바람직하다.

[7] 일반식 (Ⅱ) 중

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

또는

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;

치환기로서,

할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 갖는, C2-C4 알키닐기

를 나타낸다)

이고;

n은 1의 정수를 나타낸다,

가 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 다른 형태에서는,

[8] 하기 일반식 (IX)

[식 중,

R¹은,

할로겐 원자;

시아노기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 혹은

C4-C12 가교 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C4 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;

또는

C1-C4 알콕시기

를 나타낸다)

이다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 일반식 (IX)로 표시되는 화합물을 간단히 화합물 (IX)로 표시하는 경우도 있다.

[9] 일반식 (IX) 중

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

또는

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;

치환기로서,

할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 갖는, C2-C4 알키닐기

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

[10] 일반식 (IX) 중

R¹은,

브롬 원자,

시아노기,

또는

치환기로서 불소 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

불소 원자, C3-C7 시클로알킬기, 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기, 혹은 C1-C4 알콕시기

를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;

치환기로서,

불소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기

를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;

치환기로서 불소 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기;

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 갖는, C2-C4 알키닐기

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 다른 형태에서는,

[11] 일반식 (IX) 중

R¹은,

할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기;

또는

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C5 시클로알킬기,

혹은,

를 갖는, 에티닐기 또는 프로피닐기

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

[12] 일반식 (IX) 중

R¹은,

브롬 원자 또는 메틸기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서, 불소 원자 혹은 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기,

또는

치환기로서 메틸기를 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

[13] 일반식 (IX) 중

R¹은,

메틸기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서, 불소 원자 혹은 시클로프로필기를 가져도 되는, 이소프로필기 혹은 tert-부틸기,

또는

치환기로서 메틸기를 가져도 되는 시클로프로필기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

또한,

[14] 본 발명의 일반식 (I), (Ⅱ), (IX)에 있어서, X가 N인 경우,

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

이며,

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

인 것이 바람직하다.

또한,

[15] 본 발명의 일반식 (I), (Ⅱ), (IX)에 있어서, X가 CR³(R³은 전술한 바와 같음)인 경우,

R¹은,

할로겐 원자,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 또는

이며

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,

인 것

이 바람직하다.

구체적인 본 발명 화합물로서는, 후술하는 실시예에서 제조되는 화합물을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.

적합한 화합물 (I)로서는, 구체적으로는 이하의 것을 예시할 수 있다 :

[16]

(1) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 1)

(2) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-(푸란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 2)

(3) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-(푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 3)

(4) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 4)

(5) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 5)

(6) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-시클로펜틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 6)

(7) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 7)

(8) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(3-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 8)

(9) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 9)

(10) 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 10)

(11) 4-아미노-1-시클로부틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 11)

(12) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 12)

(13) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 13)

(14) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 14)

(15) 4-아미노-1-(sec-부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 15)

(16) 4-아미노-1-(시클로부틸메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 16)

(17) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(시클로부틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 17)

(18) 4-아미노-1-(시클로프로필메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 18)

(19) 4-아미노-1-(시클로펜틸메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 19)

(20) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 20)

(21) 4-아미노-1-이소프로필-N-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 21)

(22) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 22)

(23) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 23)

(24) 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 24)

(25) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 25)

(26) 4-아미노-1-(3,3-디메틸시클로부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 26)

(27) 4-아미노-1-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 27)

(28) 4-아미노-1-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 28)

(29) 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 29)

(30) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((2S,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 30)

(31) 4-아미노-1-(3-플루오로프로프-1-엔-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 31)

(32) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-시클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 32)

(33) 4-아미노-1-시클로헥실-N-(5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 33)

(34) 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 34)

(35) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 35)

(36) 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 36)

(37) 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-(푸란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 37)

(38) 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-시아노-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 38)

(39) 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 39)

(40) 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 40)

(41) 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 41)

(42) 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-시클로부틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 42)

(43) 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 43)

(44) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드(실시예 화합물 44)

(45) 4-아미노-7-이소프로필-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 45)

(46) 4-아미노-7-(1-플루오로프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 46)

(47) 4-아미노-7-(4,4-디메틸시클로헥실)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 47)

(48) 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 48)

(49) 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(5-(푸란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 49)

(50) 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 50)

(51) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 51)

(52) 4-아미노-7-(2-시클로프로필프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 52)

(53) 4-아미노-7-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 53)

(54) 4-아미노-7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 54)

(55) 4-아미노-7-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 55)

(56) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(2-(티오펜-2-일)프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 56)

(57) 4-아미노-7-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 57)

(58) 4-아미노-7-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 58)

(59) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 59)

(60) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(2-페닐프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 60)

(61) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(2,3,3-트리메틸부탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 61)

(62) 4-아미노-7-(2,3-디메틸부탄-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 62)

(63) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 63)

(64) 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 64)

(65) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 65)

(66) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 66)

(67) 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 67)

(68) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 68)

(69) 4-아미노-7-시클로부틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 69)

(70) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(tert-펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 70)

(71) 4-아미노-7-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 71)

(72) 4-아미노-7-시클로펜틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 72)

(73) 4-아미노-7-(tert-부틸)-6-메틸-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 73)

(74) 7-([1,1'-비(시클로프로판)]-1-일)-4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 74)

(75) 4-아미노-6-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 75)

(76) 4-아미노-6-브로모-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 76)

(77) 4-아미노-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 77)

(78) 4-아미노-6-클로로-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 78)

(79) 4-아미노-6-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴-1-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 79)

(80) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 80)

(81) 4-아미노-6-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 81)

(82) 4-아미노-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 82)

(83) 4-아미노-6-((1-메틸-1H-이미다졸로-5-일)에티닐)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 83)

(84) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노-1-프로핀-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 84)

(85) 4-아미노-6-(3-(1-히드록시시클로부틸)-1-프로핀)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 85)

(86) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 86)

(87) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 87)

(88) 4-아미노-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 88)

(89) 4-아미노-6-에톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 89)

(90) (R)-4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드(실시예 화합물 90).

더욱 바람직하게는,

[17]

이며,

더욱 바람직하게는,

[18]

이다.

또한, 본 발명은 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 RET 저해제를 제공한다.

또한, 본 발명은 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 RET 저해에 의해 치료될 수 있는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것인, [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 제공한다.

또한, 본 발명은 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양을 치료하기 위한, [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 제공한다.

또한, 본 발명은 악성 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 악성 종양이 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양인, 악성 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 항종양제 제조를 위한 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 항종양제가 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양을 치료하기 위한 항종양제인, 항종양제 제조를 위한 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 RET 저해제 제조를 위한 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 포유 동물에 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 악성 종양이 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양인, 포유 동물에 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 포유 동물에 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 RET 저해 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은

[19] 하기 일반식 (I')

[식 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,

치환기를 가져도 되는 아미노기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,

또는

이고;

n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.

n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

[20] 일반식 (I') 중

A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자,

할로겐 원자,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다.

[21] 일반식 (I') 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;

R¹은,

할로겐 원자;

시아노기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기;

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C6 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;

또는

치환기로서,

를 가져도 되는, C1-C4 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 또는 2를 나타낸다.

또한, 본 발명의 다른 형태에서는, 상기 일반식 (I')에 있어서, 피라졸릴기가, 그 3위치에서 아미드 구조에 결합되어 있는 화합물이 바람직하다. 또한, 상기 일반식 (I')에 있어서, 피라졸릴기가, 그 3위치에서 아미드 구조에 결합되어 있는 화합물 중 바람직한 실시 형태로서, 본 발명은

[22] 하기 일반식 (Ⅱ')

[식 중,

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자,

할로겐 원자,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다.

n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 일반식 (Ⅱ')로 표시되는 화합물을 간단히 화합물(Ⅱ')로 표시하는 경우도 있다.

[23] 일반식 (Ⅱ') 중

R¹은,

할로겐 원자;

시아노기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기;

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C6 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;

또는

치환기로서,

를 가져도 되는, C1-C4 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 또는 2를 나타낸다.

n이 2인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다,

가 보다 바람직하다.

[24] 일반식 (Ⅱ') 중

R¹은,

할로겐 원자;

시아노기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 혹은

C4-C12 가교 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C4 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;

또는

C1-C4 알콕시기

를 나타낸다)

이고;

n은 1 또는 2를 나타낸다.

n이 2인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다,

가 보다 바람직하다.

[25] 일반식 (Ⅱ') 중

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

또는

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;

치환기로서,

할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 갖는, C2-C4 알키닐기

를 나타낸다)

이고;

n은 1의 정수를 나타낸다,

가 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 다른 형태에서는,

[26] 하기 일반식 (IX')

[식 중,

R¹은,

할로겐 원자;

시아노기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기;

C3-C7 시클로알킬기;

페닐기, 또는

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 혹은

C4-C12 가교 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

할로겐 원자;

C1-C4 알킬기;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;

또는

C1-C4 알콕시기

를 나타낸다)

이다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 일반식 (IX')로 표시되는 화합물을 간단히 화합물 (IX')로 표시하는 경우도 있다.

[27] 일반식 (IX') 중

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

또는

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;

치환기로서,

할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 갖는, C2-C4 알키닐기

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

[28] 일반식 (IX') 중

R¹은,

브롬 원자,

시아노기,

또는

치환기로서 불소 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서,

를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;

치환기로서,

불소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기

를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;

치환기로서 불소 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기;

또는

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

혹은,

를 갖는, C2-C4 알키닐기

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 다른 형태에서는,

[29] 일반식 (IX') 중

R¹은,

할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기

를 나타내고;

R²는,

치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기;

또는

비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자;

치환기로서,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,

히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C5 시클로알킬기,

혹은,

를 갖는, 에티닐기 또는 프로피닐기

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

[30] 일반식 (IX') 중

R¹은,

브롬 원자 또는 메틸기

를 나타내고;

R²는,

또는

치환기로서 메틸기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

[31] 일반식 (IX') 중

R¹은,

메틸기

를 나타내고;

R²는,

또는

치환기로서 메틸기를 가져도 되는 시클로프로필기

를 나타내고;

X는,

N 또는

CR³

(R³은,

수소 원자

를 나타낸다)

이 보다 바람직하다.

또한,

[32] 본 발명의 일반식 (I'), (Ⅱ'), (IX')에 있어서, X가 N인 경우,

R¹은,

할로겐 원자,

시아노기,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는

이며,

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,

치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,

또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기

인 것이 바람직하다.

또한,

[33] 본 발명의 일반식 (I'), (Ⅱ'), (IX')에 있어서, X가 CR³(R³은 전술한 바와 같음)인 경우,

R¹은,

할로겐 원자,

치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 또는

이며

R²는,

치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,

치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기, 또는

치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,

인 것

이 바람직하다.

적합한 화합물 (I')로서는, 구체적으로는 이하의 것을 예시할 수 있다 :

[34]

더욱 바람직하게는,

[35]

이며,

더욱 바람직하게는,

[36]

이다.

또한, 본 발명은 [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 RET 저해제를 제공한다.

또한, 본 발명은 [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 RET 저해에 의해 치료될 수 있는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것인, [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 제공한다.

또한, 본 발명은 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양을 치료하기 위한, [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 제공한다.

또한, 본 발명은 악성 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 악성 종양이 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양인, 악성 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 항종양제 제조를 위한 [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 항종양제가 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양을 치료하기 위한 항종양제인, 항종양제 제조를 위한 [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 RET 저해제 제조를 위한 [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 포유 동물에 [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 악성 종양이 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양인, 포유 동물에 [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 포유 동물에 [19] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 RET 저해 방법을 제공한다.

이어서, 본 발명에 관한 화합물의 제조법에 대하여 설명한다.

본 발명에 있어서의 화합물 (I)은, 예를 들어 하기의 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 본 발명에 있어서의 화합물 (I')도 화합물 (I)과 마찬가지로 하여 제조할 수 있다. 단, 화합물 (I) 및 화합물 (I')의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다.

[식 중, L₁은 탈리기를 나타내고, R², R³은 상기와 동의이다].

(공정 1)

본 공정은 일반식 (AA)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (BB)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다.

공정 1은, 일반식 (RE1)로 표시되는 아미노 화합물 또는 그의 염체를 일반식 (AA)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 0.9 내지 1.5몰 사용하여 행하여진다.

염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 염기의 사용량으로서는, 일반식 (AA)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10몰이다. 또한, 당해 아미노 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 본 반응에 필요에 따라 산을 첨가하여 반응을 진행시킬 수 있다. 산으로서는 예를 들어 포름산, 아세트산, 염산, 인산 등을 들 수 있다. 산의 사용량으로서는 일반식 (AA)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되는데, 예를 들어 알코올류(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화탄화수소류(예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물이 사용된다.

반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 48시간이다. 반응 온도로서는 0 내지 120℃이며, 바람직하게는 50 내지 120℃이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (BB)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

(공정 2)

본 공정은 일반식 (BB)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (CC)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다.

공정 2는, 통상 일반식 (BB)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 할로겐화 시약을 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.

할로겐화 시약은, 예를 들어 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 요오드, 브롬 등을 예시할 수 있다. 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.

L₁로 표시되는 탈리기로서는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.

반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 6일간, 바람직하게는 10분 내지 3일간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (CC)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

(공정 3)

본 공정은, 일반식 (CC)로 표시되는 화합물과, 암모니아 또는 그의 염과 반응시켜, 일반식 (DD)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다. 본 공정에 있어서 사용되는 암모니아 또는 그의 염의 양은, 일반식 (CC)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 등몰 내지 과잉몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.

반응 온도는, 통상 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상 5분간 내지 7일간, 바람직하게는 30분간 내지 48시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (DD)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

[식 중, L₁, L₂는 탈리기를 나타내고, R²는 상기와 동의이다].

(공정 4)

본 공정은, 일반식 (EE)와 일반식 (Ⅲ) 또는 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 사용하여, 일반식 (FF)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 염기 존재 하에서 제조할 수 있다. 일반식 (Ⅲ)에 있어서, L₂는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술폰산에스테르, p-톨루엔술폰산에스테르 등의 탈리기를 들 수 있고, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 염기의 사용량으로서는, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 10몰이다.

용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.

일반식 (Ⅳ)를 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 미츠노부 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 본 공정은, 통상 공지된 방법(예를 들어, Chemical Reviews, Vol.109, p.2551, 2009)에 준하여 행할 수 있는데, 예를 들어 미츠노부 시약(Mitsunobu Reagents), 포스핀 시약 존재 하에서, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다. 본 공정은, 통상 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.

미츠노부 시약은, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 예시할 수 있다. 미츠노부 시약의 사용량은, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.

포스핀 시약은, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 예시할 수 있다. 포스핀 시약은, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.

반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 10분 내지 10시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (FF)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

(공정 5)

본 공정은, 일반식 (FF)로 표시되는 화합물과, 암모니아 또는 그의 염을 반응시켜, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다. 본 공정에 있어서 사용되는 암모니아 또는 그의 염의 양은, 일반식 (FF)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 등몰 내지 과잉몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.

반응 온도는, 통상 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상 5분간 내지 7일간, 바람직하게는 30분간 내지 24시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (GG)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

(공정 6)

본 공정은, 일반식 (QQ)와 일반식 (Ⅲ) 또는 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 사용하여, 일반식 (WW)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 염기 존재 하에서 제조할 수 있다. 일반식 (Ⅲ)에 있어서, L₂는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술폰산에스테르, p-톨루엔술폰산에스테르 등의 탈리기를 들 수 있고, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 염기의 사용량으로서는, 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 10몰이다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

일반식 (Ⅳ)를 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 미츠노부 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 본 공정은, 통상 공지된 방법(예를 들어, Chemical Reviews, Vol.109, p.2551, 2009)에 준하여 행할 수 있는데, 예를 들어 미츠노부 시약(Mitsunobu Reagents), 포스핀 시약 존재 하에서, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다. 본 공정은, 통상 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.

미츠노부 시약은, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 예시할 수 있다. 미츠노부 시약의 사용량은, 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다. 포스핀 시약은, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 예시할 수 있다. 포스핀 시약은, 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (WW)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

[식 중, L₁은 탈리기를 나타내고, R² 및 X는 상기와 동의이다].

(공정 7)

본 공정은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물을, 일산화탄소 분위기 하에서, 알코올 존재 하에서, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (HH)로 표시되는 화합물은, 본원 제조법에 기재된 공정 1 내지 3, 공정 4 내지 5 또는 공정 6에 준하여 제조할 수 있다.

본 공정에 있어서, 일산화탄소의 압력은, 통상 1기압 내지 10기압이며, 바람직하게는 1기압 내지 7기압이다.

알코올 화합물의 사용량은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 과잉몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 200몰이다. 알코올 화합물의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 디에틸아미노에탄올, 이소부탄올, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 3-모르폴리노프로판올, 디에틸아미노프로판올 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착체, 탄소 담지 팔라듐 등)이며, 필요에 따라 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 전이 금속 촉매의 사용량은 촉매의 종류에 따라 다르지만, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.

또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 200℃이며, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.

이 반응 후에 사용한 알코올에 대응한 에스테르체와 카르복실산 화합물 (JJ)의 혼합물이 된 경우에는, 가수분해 반응을 행하여 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물로 변환 처리를 행할 수도 있다. 가수분해는 염기를 사용하여 행하며, 예를 들어 디에틸아민, 디이소프로필아민, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등의 무기 염기를 들 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

[식 중, L₁은 탈리기, E는 에스테르기, 시아노기, 카르복사미드기 등의 카르복실산 등가체를, Z는 할로겐 원자를 나타내고, R², R³은 상기와 동의이다]

(공정 8)

본 공정은, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물을, 일산화탄소 분위기 하에서, 알코올 존재 하, 또는 시안화구리, 시안화아연 등의 시아노 화합물을 사용하여, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (KK)로 표시되는 에스테르 유도체, 시아노 유도체를 제조하는 공정이다.

일반식 (GG)로 표시되는 화합물은, 본원 제조법에 기재된 공정 1 내지 3, 공정 4 내지 5에 준하여 제조할 수 있다.

에스테르 유도체의 제조에 대하여, 일산화탄소의 압력은, 통상 1기압 내지 10기압이며, 바람직하게는 1기압 내지 7기압이다. 반응 시제가 되는 알코올 화합물의 사용량은, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 과잉몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 200몰이다. 알코올 화합물의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 디에틸아미노에탄올, 이소부탄올, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 3-모르폴리노프로판올, 디에틸아미노프로판올 등을 들 수 있다.

시아노 유도체의 제조에 대하여, 반응 시제가 되는 시아노 화합물로서는, 예를 들어 시안화구리, 시안화아연, 트리-n-부틸시아노주석 등을 들 수 있다. 시제가 되는 시아노 화합물의 사용량은 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.

에스테르 유도체, 시아노 유도체 제조에 공통되고, 본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착체, 탄소 담지 팔라듐 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 전이 금속 촉매의 사용량은 촉매의 종류에 따라 다르지만, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.

또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 200℃이며, 바람직하게는 0 내지 150℃이다. 이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (KK)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

(공정 9)

본 공정은 일반식 (KK)로 표시되는 화합물에 할로겐화제를 처리하여 할로겐 화합물 (LL)을 제조하는 공정이다.

본 공정은, 통상 일반식 (KK)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 할로겐화 시약을 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.

할로겐화 시약은, 예를 들어 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트), N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 요오드, 브롬 등을 예시할 수 있다. 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.

Z로 표시되는 할로겐으로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (LL)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

또한, E는 필요에 따라 통상 공지된 방법에 의해 가수분해, 가용매분해 등의 방법에 의해 다른 E로 변환할 수 있다. 예를 들어 시아노기의 가수분해에 의한 카르복사미드기로의 변환, 시아노기, 카르복사미드기의 가용매분해에 의해 에스테르기로의 변환이 예시된다.

(공정 10)

본 공정은 일반식 (LL)로 표시되는 화합물에 R³의 붕산에스테르 유도체, 붕산 유도체, 주석 유도체, 아세틸렌 유도체, 알콕시드 유도체를, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 커플링 반응시킴으로써, 일반식 (MM)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

R³의 붕산에스테르 유도체, 붕산 유도체, 주석 유도체, 아세틸렌 유도체, 알콕시드 유도체의 사용량으로서는, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 20몰이다. 본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착체 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 구리 촉매로서는 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리를 들 수 있다. 전이 금속 촉매의 사용량은 촉매의 종류에 따라 다르지만, 일반식 (LL)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 전이 금속 촉매는 필요에 따라 조합하여 사용할 수 있다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (LL)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.

또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (LL)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 160℃이다.

또한 일반식 (LL)로 표시되는 화합물에, 적시에 Boc(tert-부톡시카르보닐기)로 예시되는 보호기로 보호해서 반응을 행할 수 있고, 그 후 탈보호할 수도 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (MM)으로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

[식 중, E, R² 및 R³은 상기와 동의이다]

(공정 11)

본 공정은 일반식 (MM)으로 표시되는 화합물을 가수분해 처리함으로써 일반식 (NN)으로 표시되는 카르복실산 화합물을 제조하는 공정이다.

가수분해는 염기 또는 산을 사용하여 행하고, 염기로서는 예를 들어 디에틸아민, 디이소프로필아민, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등의 무기 염기를 들 수 있다. 산으로서는 예를 들어, 염산, 황산, 인산 등을 들 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (NN)으로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.

[식 중, A, R² 및 X는 상기와 동의이다]

(공정 12)

본 공정은, 일반식 (JJ)와 일반식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물을 사용하여 아미드화 반응을 행하여, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 아미드화 시약으로서, 적당한 축합제, 또는 활성화제의 존재 하에서, 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반식 (Ⅶ)을 0.5 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 사용하여 행하여진다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 이소프로판올, tert-부틸알코올, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.

반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 7일간, 바람직하게는 5분 내지 3일간, 보다 바람직하게는 5분 내지 1일간이다.

축합제, 활성화제로서는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, (디메틸아미노)-NN-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄헥사플루오로포스페이트, 1,1-카르보닐디이미다졸, N-히드록시숙신산이미드 등을 들 수 있다.

또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로노넨, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰이며, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.

반응 종료 후에, 염기 예를 들어, 수산화나트륨 용액 등을 첨가하여 후처리할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

[식 중, L₁은 탈리기를 나타내고, A, R² 및 X는 상기와 동의이다]

(공정 13)

본 공정은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물을, 일산화탄소 분위기 하에서, 화합물 (Ⅶ) 존재 하에서, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시함으로써, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

본 공정에 있어서, 일산화탄소의 압력은 1기압 내지 10기압이며, 바람직하게는 1기압 내지 7기압이다.

본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 1,1비스-(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착체, 탄소 담지 팔라듐 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 전이 금속 촉매의 사용량은 촉매의 종류에 따라 다르지만, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.

또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 250℃이며, 바람직하게는 0 내지 200℃이다.

[식 중, A, R² 및 R³은 상기와 동의이다]

본 공정은 일반식 (RR)로 표시되는 화합물에 R³의 붕산에스테르 유도체, 붕산 유도체, 주석 유도체, 아세틸렌 유도체를, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 커플링 반응시킴으로써, 일반식 (SS)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

R³의 붕산에스테르 유도체, 붕산 유도체, 주석 유도체, 아세틸렌 유도체의 사용량으로서는, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 20몰이다. 본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착체 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 구리 촉매로서는 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리를 들 수 있다. 전이 금속 촉매의 사용량은 촉매의 종류에 따라 다르지만, 일반식 (RR)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 전이 금속 촉매는 필요에 따라 조합하여 사용할 수 있다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (RR)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.

또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (RR)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (SS)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

본 발명 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 이성체의 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 방법, 분리 방법(농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그의 염은 결정이어도 되고, 결정형이 단일이든 다형 혼합물이든 본 발명 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그의 염은 용매화물(예를 들어, 수화물 등)이어도, 무용매화물이어도 되고, 모두 본 발명 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 동위 원소(예를 들어, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명 화합물 또는 그의 염에 포함된다.

본 발명 화합물 또는 그의 염의 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명 화합물 또는 그의 염으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그의 염으로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그의 염으로 변화하는 화합물을 의미한다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그의 염의 프로드러그는, 히로가와 쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163페이지 내지 198페이지에 기재되어 있는 생리적 조건에서 본 발명 화합물 또는 그의 염으로 변화하는 것이어도 된다.

본 발명 화합물의 염이란, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염 또는 아미노기 혹은 염기성의 복소환기를 갖는 경우의 당해 아미노기 혹은 염기성 복소환기에 있어서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.

해당 염기 부가염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 예를 들어 암모늄염; 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.

해당 산 부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그의 염은 우수한 RET 저해 활성을 갖고, 항종양제로서 유용하다. 항종양제로서는, 바람직하게는 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양을 치료하기 위한 항종양제이다. 본 발명 화합물 또는 그의 염은 RET에 대한 우수한 선택성을 갖고 있으며, 다른 키나아제도 저해해 버리는 것에 의한 부작용이 적다는 이점을 갖는다.

본 명세서에 있어서 「RET」는 RET(Rearranged during transfection(형질감염 중 재배열)) 티로신 키나아제를 의미하고, 인간 또는 비인간 포유 동물의 RET를 포함하고, 바람직하게는 인간 RET이다. 또한, 「RET」의 단어에는 아이소폼이 포함된다.

또한, 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 그 우수한 RET 저해 활성에 의해, RET가 관여하는 질환의 예방이나 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 「RET가 관여하는 질환」이란, RET의 기능을 결실, 억제 및/또는 저해함으로써, 발병률의 저하, 증상의 관해, 완화 및/또는 완치하는 질환을 들 수 있다. 「RET가 관여하는 질환」이란, 바람직하게는 RET 저해에 의해 치료될 수 있는 질환이다. 이러한 질환으로서, 예를 들어 악성 종양 등을 들 수 있지만 이것에 한정은 되지 않는다. 악성 종양으로서는, 바람직하게는 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양이다. RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양이란, RET 유전자가 전좌, 변이(점변이나 유전자 융합형 변이를 포함한다) 및 과잉 발현(RET 유전자의 카피수가 증가되거나, RET의 메신저 RNA가 과잉으로 발현되거나, RET 단백질이 증가되거나, RET 단백질이 항상적으로 활성화되어 있는 상태를 포함한다)되거나 하여 활성화 상태가 항진되어 있는 악성 종양이다.

대상이 되는 악성 종양은 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어 상피성 암(호흡기계 암, 소화기계 암, 생식기계 암, 분비계 암 등), 육종, 조혈 세포계 종양, 중추신경계 종양, 말초신경 종양 등을 들 수 있다.

구체적인 암종으로서는, 두경부암, 갑상선암, 식도암, 위암, 십이지장암, 간암, 담도암(담낭·담관암 등), 췌장암, 결장직장암(결장암, 직장암 등), 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암, 중피종 등), 유방암, 난소암, 자궁암(자궁경암, 자궁체암 등), 신장암, 신우·요관암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 골·연부 종양, 피부암, 뇌종양, 부신 종양, 신경아종 등을 들 수 있다.

바람직하게는 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암, 중피종 등), 결장직장암(결장암, 직장암 등), 갑상선암, 유방암, 뇌종양, 백혈병이며, 더욱 바람직하게는 비소세포 폐암, 갑상선암이며, 더욱 바람직하게는 RET의 활성화 상태가 항진되어 있는 비소세포 폐암, 갑상선암이다. RET의 활성화 상태가 항진되어 있다란, 상기와 마찬가지의 의미이다.

본 발명 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물은, 바람직하게는 RET 저해에 의해 치료될 수 있는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물이다. 의약 조성물로서는, 바람직하게는 항종양제이다. 본 발명 화합물 또는 그의 염을 의약으로서 사용하는 데 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 해당 형태로서는, 예를 들어 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 부착제 등의 어느 것이든 좋다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.

약학적 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 등, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조절제·완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 교미·교취제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.

부형제로서는, 유당, 백당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 규산칼슘 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 엿분말(candy powder), 히프로멜로오스 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 전분 글리콜산나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 탈크, 스테아르산마그네슘, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.

코팅제로서는, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS, 히프로멜로오스, 백당 등을 들 수 있다.

용제로서는, 물, 프로필렌글리콜, 생리 식염액을 들 수 있다.

용해 보조제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, α-시클로덱스트린, 마크로골 400, 폴리소르베이트 80 등을 들 수 있다.

현탁화제로서는, 카라기난, 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.

등장화제로서는, 염화나트륨, 글리세린, 염화칼륨 등을 들 수 있다.

pH 조절제·완충제로서는, 시트르산나트륨, 염산, 락트산, 인산, 인산이수소나트륨 등을 들 수 있다.

무통화제로서는, 프로카인염산염, 리도카인 등을 들 수 있다.

방부제로서는, 파라옥시벤조산에틸, 크레졸, 벤잘코늄염화물 등을 들 수 있다.

항산화제로서는, 아황산나트륨, 아스코르브산, 천연 비타민 E 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 산화티타늄, 삼산화이철, 식용 청색 1호, 구리클로로필 등을 들 수 있다.

교미·교취제로서는 아스파탐, 사카린, 수크랄로스, l-멘톨, 민트 플레이버 등을 들 수 있다.

안정화제로서는, 피로아황산나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르브산, 산화마그네슘, 디부틸히드록시톨루엔 등을 들 수 있다.

경구용 고형 제제를 제조하는 경우는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.

주사제를 제조하는 경우는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.

상기한 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 내지 1000㎎, 주사제에서는 0.01 내지 500㎎, 좌제에서는 1 내지 1000㎎으로 하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 달라 일률적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명 화합물로서 통상 성인(체중 50㎏) 1일당 0.05 내지 5000㎎, 바람직하게는 0.1 내지 1000㎎으로 하면 되는데, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 화합물 (I) 또는 그의 염이 투여되는 포유 동물로서는, 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 등을 들 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.

실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스사제 퓨리프 팩(등록 상표) SI, 바이오타지사제 KP-Sil(등록 상표) Silica 프리팩드 칼럼, 바이오타지사제 HP-Sphere(등록 상표) Silica 프리팩드 칼럼, 또는 바이오타지사제 HP-Sil(등록 상표) Silica 프리팩드 칼럼을 사용했다. 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는 모리텍스사제 퓨리프 팩(등록 상표) NH 또는 바이오타지사제 KP-NH(등록 상표) 프리팩드 칼럼을 사용했다. 분취용 박층 크로마토그래피에는 머크사제 Kieselgel TM60F254, Art.5744 또는 와코사 NH2 실리카겔 60F254 플레이트를 사용했다. NMR 스펙트럼은, AL400(400㎒; 니혼덴시(JEOL)), Mercury 400(400㎒; 애질런트·테크놀로지)형 분광계, 또는 OMNMR 프로브(Protasis)를 장비한 Inova 400(400㎒; 애질런트·테크놀로지)형 분광계를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다. 마이크로웨이브 반응은, 바이오타지사제 Initiator를 사용하여 행했다.

또한, LCMS 스펙트럼은 Waters제 ACQUITY SQD(4중극형)를 사용하여 하기 조건에서 측정했다. 칼럼: Waters제 ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18, 2.1×50㎜, 1.7㎛ MS 검출: ESI positive(양성) UV 검출: 254 및 210㎚ 칼럼 유속: 0.5mL/min 이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 포름산) 인젝션량: 1μL 구배

시간(min) Water Acetonitrile(아세토니트릴)

0 95 5

0.1 95 5

2.1 5 95

3.0 STOP

또한, 역상 분취 HPLC 정제는 GILSON제 분취 시스템을 사용하여 하기 조건에서 실시했다. 칼럼: YMC제 CombiPrep Pro C18, 50×30㎜I.D., S-5㎛를 사용했다. UV 검출: 254㎚ 칼럼 유속: 40mL/min 이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 포름산) 인젝션량: 0.1 내지 1mL

약호의 의미를 이하에 기재한다.

s: 싱글렛

d: 더블렛

t: 트리플렛

q: 콰르텟

dd: 더블 더블렛

dt: 더블 트리플렛

td: 트리플 더블렛

tt: 트리플 트리플렛

ddd: 더블 더블 더블렛

ddt: 더블 더블 트리플렛

dtd: 더블 트리플 더블렛

tdd: 트리플 더블 더블렛

m: 멀티플렛

br: 브로드

brs: 브로드 싱글렛

CDI: 카르보닐디이미다졸

DMSO-d₆: 중디메틸술폭시드

CDCl₃: 중클로로포름

CD₃OD: 중메탄올

THF: 테트라히드로푸란

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMA: N,N-디메틸아세트아미드

NMP: 1-메틸-2-피롤리디논

DMSO: 디메틸술폭시드

HATU: (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄헥사플루오로포스페이트

DIAD: 디이소프로필아조디카르복실레이트

DIPEA: 디이소프로필에틸아민

DME: 1,2-디메톡시에탄.

참고예 1 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

(공정 1) 1-시클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성

국제 공개 WO2007/126841호 팸플릿에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 3.0g, 요오도시클로펜탄 3.4g, 탄산칼륨 4.8g을 DMF 30mL의 현탁 용액을 80℃로 가열하고, 18시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 물 200mL를 첨가하여 발생한 고체를 여과 취출하고, 물로 세정 후, 건조하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 3.7g 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺330.1.

(공정 2) 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

상기 공정 1에서 얻어진 1-시클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 21g, 2-디에틸아미노에탄올 42ml, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 2.24g을, NMP 120ml에 용해하고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120℃로 가열했다. 2시간 교반 후, 실온까지 냉각하여 메탄올을 50ml 첨가한 후, 5N의 수산화나트륨 수용액을 19ml 첨가하고 30분 교반했다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH3으로 조정하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 건조하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 9.8g 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺248.3.

참고예 2 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

(공정 1) 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성

3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 4g, 4,4-디메틸시클로헥산올 5.89g 및 트리페닐포스핀 8.0g의 THF 30mL 용액에, 실온 하에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 6.08mL를 첨가하고, 밤새 교반했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산→헥산/아세트산에틸=1/1) 백색 고체로서 표제 화합물을 3.9g 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺373.1.

(공정 2) 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

상기 공정 1에서 얻어진 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 3.14g, 2-디에틸아미노에탄올 5.61mL, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 297㎎을 NMP 15mL에 용해하고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120℃로 가열했다. 2시간 교반 후, 실온까지 냉각하여 메탄올을 15mL 첨가한 후, 5N의 수산화나트륨 수용액을 6.9mL 첨가하고 30분 교반했다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH3으로 조정하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 2.2g 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺290.3.

참고예 3 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

(공정 1) 메틸 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성

3-브로모-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 4.45g의 메탄올 45mL 현탁 용액에 트리에틸아민 3.33g 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착체 1.35g을 첨가한 후, 내압 용기 중에서 일산화탄소 분위기 하에서, 0.5㎫, 100℃에서 3시간 교반했다. 방랭 후, 클로로포름에 용해하고, 수세, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(헥산-아세트산에틸)하고, 얻어진 고체를 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정하고, 여과 후, 감압 하, 70℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 2.37g을 옅은 주황색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺250.1.

(공정 2) 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

참고예 3 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트 2.23g을 메탄올 33mL에 현탁하고, 5M 수산화나트륨 수용액 3.58mL 첨가한 후, 30분간 가열 환류 하에서, 교반했다. 방랭하고, 반응 용액을 5M 염산 수용액으로 중화 후, 물로 희석함으로써 석출된 고체를 여과 취출했다. 얻어진 고체를 감압 하, 60℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 2.05g을 무색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺236.3.

참고예 4 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

(공정 1) 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성

3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.6g, 4,4-디플루오로시클로헥산올 1.0g 및 트리페닐포스핀 2.1g의 THF 50mL 용액에, 실온 하에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 1.6mL를 첨가하고, 밤새 교반했다. 농축 후, 메탄올로 현탁 세정하고, 여과 취출했다. 얻어진 고체를 감압 하, 60℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 1.5g을 무색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺380.2.

(공정 2) 메틸 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성

참고예 4 공정 1에서 얻어진 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.5g, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착체 330㎎ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3mL의 메탄올 30mL의 혼합 용액을 내압 용기 중에서 일산화탄소 분위기 하에서, 0.45㎫, 100℃에서 2시간 교반했다. 방랭 후, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 농축 후 얻어진 조(粗)생성물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피에 의해 다시 정제하고(헥산-아세트산에틸), 얻어진 고체를 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정하고, 여과 취출, 감압 하에서 건조함으로써 표제 화합물 650㎎을 무색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺312.1.

(공정 3) 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

참고예 3의 공정 2에서 사용한 메틸 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트 대신 상기 공정 2에서 얻어진 메틸-4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트 653㎎을 사용하고, 참고예 3의 공정 2의 방법에 준하여 합성하여, 표제 화합물 605㎎을 무색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺298.1.

참고예 5 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성

5-메틸-1H-피라졸-3-아민 75g을 디클로로메탄 800mL에 용해하고, 5N NaOH 수용액 750mL를 첨가했다. 그 용액에 이탄산디-tert-부틸 184.5g을 첨가하고 실온에서 3일간 교반했다. 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 유기 용액을 감압 농축했다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 표제 화합물 68g을 백색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺198.1

NMR(DMSO-d6) δppm 1.51(s, 9H), 1.98(s, 3H), 5.13(s, 1H), 6.23(s, 2H).

참고예 6 4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성

(공정 1) 4-클로로-5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성

4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 4.0g, 프로판-2-올 2.58g, 트리페닐포스핀 7.51g의 테트라히드로푸란 용액 30mL 용액에, DIAD 5.79mL를 첨가하고, 반응액을 18시간 교반했다. 반응액을 농축한 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산→헥산/아세트산에틸=1/1) 담황색 고체로서 표제 화합물을 4.0g 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺322.0.

(공정 2) 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성

상기 공정 1에서 얻어진, 4-클로로-5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 3g에 1,2-디메톡시에탄 30mL 및 28％ 암모니아수 30mL를 첨가하고, 스테인리스제 내압관 내에서 115℃에서 18시간 교반했다. 반응액에 물 300mL를 첨가하고, 얻어진 고체를 물로 세정하여, 백색 고체의 표제 화합물 2.0g을 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺303.1.

(공정 3) 4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성

상기 공정 2에서 얻어진 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 3.8g, 2-디에틸아미노에탄올 8.3mL, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 0.44g을, NMP 10mL에 용해하고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120℃로 가열했다. 2시간 교반 후, 실온까지 냉각하여 메탄올을 7mL 첨가한 후, 5N의 수산화나트륨 수용액을 3.5mL 첨가하고 30분 교반했다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH3으로 조정하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 건조하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 0.670g 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺221.2.

참고예 7 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성

(공정 1) 7-(tert-부틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성

2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드 29.3g, tert-부틸아민 13.4g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 29.7g을 혼합한 에탄올 용액 200mL를 가열 환류 하에서, 2시간 교반했다. 방랭 후, 농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 물, 계속하여 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 21.5g을 무색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺210.0.

(공정 2) 7-(tert-부틸)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성

공정 1에서 얻어진 7-(tert-부틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 36g의 DMF 360mL 용액에 N-요오도숙신이미드 46.7g을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 아세트산에틸로 희석 후, 수세를 3회 반복한 후, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 고체를, 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정하고, 여과 취출 후, 감압 하에서 건조함으로써 표제 화합물 45.5g을 옅은 주황색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺335.9.

(공정 3) 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성

공정 2에서 얻어진 7-(tert-부틸)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 52g의 THF 180mL 및 28％ 암모니아수 180mL 현탁 용액을, 내압 용기를 사용하여 120℃, 14시간 교반했다. 방랭 후, 물로 희석함으로써 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 하, 60℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 52g을 무색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺317.3.

(공정 4) 메틸 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성

공정 3에서 얻어진 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 15g, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착체 1.94g 및 트리에틸아민 13.2mL의 메탄올 150mL 현탁 용액을 내압 용기를 사용하여 일산화탄소 분위기 하에서, 100℃, 0.45㎫로 1.5시간 교반했다. 방랭 후, 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제한, 얻어진 고체를 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정한 후, 여과 취출, 감압 하에서 건조하여, 표제 화합물 9.70g을 암적색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺249.3.

(공정 5) 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산

공정 4에서 얻어진 메틸 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 9.70g의 메탄올 97mL 현탁 용액에 5M 수산화나트륨 수용액 23.4mL를 첨가한 후, 가열 환류 하에서 2시간 교반했다. 방랭 후, 5M 염산 수용액을 사용하여, 중화함으로써, 갈색 고체가 석출되었다. 물로 희석 후, 여과 취출하고, 감압 하, 60℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 8.0g을 갈색 고체로서 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺235.2.

참고예 8 7-(tert-부틸)-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성

(공정 1) 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로판-2-올의 합성

2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드 1g을 THF 20mL에 용해하고, 반응 용기를 -78℃로 냉각했다. 거기에 메틸마그네슘브로마이드디에틸에테르 용액(3㏖/L) 4.36mL를 천천히 적하했다. 동일 온도에서 1시간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 가하여 반응을 정지했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반 후, 분액 깔때기에 옮겨 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매 제거했다. 잔사를 염기성 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/아세트산에틸=1/0→3/1), 표제 화합물을 무색 유상물(油狀物)로서 446㎎ 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺207.0.

(공정 2) 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로판-2-온의 합성

공정 1에서 얻어진 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로판-2-올 246㎎을 디클로로메탄 2.5mL에 용해하고, 데스·마틴 시약 1.0g을 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 10％ 티오황산나트륨 수용액 및 포화 중조수를 첨가하고, 30분 더 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하고 건조했다. 용매 제거 후의 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→3/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 198㎎ 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺205.0.

(공정 3) 1-(4-(tert-부틸아미노)-6-클로로피리미딘-5-일)프로판-2-온의 합성

공정 2에서 얻어진 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로판-2-온 198㎎, tert-부틸아민 122μL, 디이소프로필에틸아민 252μL를 에탄올 2mL에 용해하고, 90℃에서 밤새 교반했다.

반응 혼합물을 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→3/1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상물로서 64㎎ 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺242.1.

(공정 4) 7-(tert-부틸)-4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성

공정 3에서 얻어진 1-(4-(tert-부틸아미노)-6-클로로피리미딘-5-일)프로판-2-온 64㎎과 아세트산 42μL를 에탄올 5.5mL에 용해하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 120℃에서 1시간 반응시켰다. 용매 제거 후의 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→4/1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상물로서 54㎎ 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺224.1.

(공정 5) 7-(tert-부틸)-4-클로로-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성

공정 4에서 얻어진 7-(tert-부틸)-4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 DMF 1.5mL에 용해하고, N-요오도숙신이미드 64㎎을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액에 10％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→4/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 69㎎ 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺349.9.

(공정 6) 7-(tert-부틸)-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민

공정 5에서 얻어진 7-(tert-부틸)-4-클로로-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 60㎎을 내압관 중에서 DME 600μL 및 암모니아수 600μL와 115℃에서 12시간 반응시켰다. 공랭 후, 반응 혼합물에 물을 첨가했다. 얻어진 백색 고체를 여과 취출, 건조하여 표제 화합물을 45㎎ 얻었다.

물성값: m/z[M+H]⁺331.0.

실시예 1: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 2에서 얻어진 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 30㎎, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 16㎎, HATU 55㎎을 DMF 1mL에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 62μL를 첨가했다. 실온에서 18시간 교반 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 유기 용액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(클로로포름→클로로포름/메탄올=10/1), 백색 고체로서 표제 화합물을 29㎎ 얻었다.

실시예 2: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-(푸란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-(푸란-2-일)-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(55％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 3: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-(푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-(푸란-3-일)-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(76％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 4: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(60％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 5: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-페닐-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(77％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 6: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-시클로펜틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-시클로펜틸-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(63％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 7: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(68％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 8: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(3-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-프로필-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(70％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 9: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(28％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 10: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-이소프로필-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(89％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 11: 4-아미노-1-시클로부틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 브로모 시클로부탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(50％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 12: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신(1-메틸시클로프로필)메틸메탄술포네이트를 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-((1-메틸시클로프로필)메틸)-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-7-((1-메틸시클로프로필)메틸)-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(38％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 13: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 2,2,2-트리플루오로에틸메탄술포네이트를 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(51％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 14: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(84％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 15: 4-아미노-1-(sec-부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 2-브로모부탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(sec-부틸)-7H-피라졸로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-7-(sec-부틸)-7H-피라졸로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(62％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 16: 4-아미노-1-(시클로부틸메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 (브로모메틸)시클로부탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(시클로부틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(시클로부틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 갈색 고체(63％)로서 얻었다.

실시예 17: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(시클로부틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 (브로모메틸)시클로부탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(시클로부틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-브로모-1H-피라졸로-3-아민을, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(시클로부틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체(42％)로서 얻었다.

실시예 18: 4-아미노-1-(시클로프로필메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 갈색 고체(71％)로서 얻었다.

실시예 19: 4-아미노-1-(시클로펜틸메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 (브로모메틸)시클로펜탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(53％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 20: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 (브로모메틸)시클로펜탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-브로모-1H-피라졸-3-아민을 사용하고, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써, 표제 화합물(61％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 21: 4-아미노-1-이소프로필-N-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 2-브로모프로판을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민을 사용하고, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써, 표제 화합물(22％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 22: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 2-브로모프로판을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-브로모-1H-피라졸로-3-아민을 사용하고, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써, 표제 화합물(50％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 23: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 [(1S, 2R)-2-메틸시클로헥실]메탄술포네이트를 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(35％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 24: 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 2의 공정 2에서 얻어진 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 35㎎, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 14㎎, HATU 55㎎을 DMF 1mL에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 63μL를 첨가했다. 실온에서 18시간 교반 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 유기 용액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(클로로포름→클로로포름/메탄올=10/1) 백색 고체로서 표제 화합물을 27㎎ 얻었다.

실시예 25: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 24의 방법에 준하여, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-브로모-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써, 표제 화합물(53％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 26: 4-아미노-1-(3,3-디메틸시클로부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 2의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 4,4-디메틸시클로헥산올 대신 3,3-디메틸시클로부탄올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(3,3-디메틸시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 24에 준하여, 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(3,3-디메틸시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물(47％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 27: 4-아미노-1-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 2의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 4,4-디메틸시클로헥산올 대신 비시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(비시클로[2.2.1]헵탄)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 24에 준하여, 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(비시클로[2.2.1]헵탄)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물(57％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 28: 4-아미노-1-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 2의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 4,4-디메틸시클로헥산올 대신 비시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(비시클로[2.2.1]헵탄)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 24에 준하여, 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(비시클로[2.2.1]헵탄)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 3-브로모-1H-피라졸-5-아민을 사용함으로써 표제 화합물(61％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 29: 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 2의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 4,4-디메틸시클로헥산올 대신 아다만탄-2-올을 사용하여 합성을 행함으로써, 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 24에 준하여, 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물(69％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 30: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((2S,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 2의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 4,4-디메틸시클로헥산올 대신(2S,3S)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-((2S,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 24에 준하여, 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-((2S,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물(61％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 31: 4-아미노-1-(3-플루오로프로프-1-엔-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 2의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 4,4-디메틸시클로헥산올 대신 1,3-디플루오로프로판-2-올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(3-플루오로프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 24에 준하여, 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(3-플루오로프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물(65％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 32: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-시클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 2의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 4,4-디메틸시클로헥산올 대신 시클로헥산올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-시클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 24에 준하여, 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-시클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 3-브로모-1H-피라졸-5-아민을 사용함으로써 표제 화합물(23％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 33: 4-아미노-1-시클로헥실-N-(5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 2의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 4,4-디메틸시클로헥산올 대신 시클로헥산올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-시클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 24에 준하여, 4-아미노-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-시클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(41％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 34: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 3의 공정 2에서 얻어진 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 177㎎, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 109㎎ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.393mL의 DMF 4mL의 현탁 용액에, HATU 429㎎을 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 반응 용액에, 5M 수산화나트륨 수용액을 100μL 가하여, 1시간 교반했다. 그 후, 5M 염산 수용액으로 중화했다. 클로로포름으로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사를 메탄올로 현탁 세정하고, 여과 취출한 후, 감압 하, 60℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 97㎎을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 35: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34에 준하여, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 3-브로모-1H-피라졸-5-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 담갈색 고체(25％)로서 얻었다.

실시예 36: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34에 준하여, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(72％)을 담갈색 고체로서 얻었다.

실시예 37: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-(푸란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34에 준하여, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-아민을 사용하여, 표제 화합물(32％)을 담갈색 고체로서 얻었다.

실시예 38: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-시아노-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34에 준하여, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 5-아미노-1H-피라졸-3-카르보니트릴을 사용하여, 표제 화합물(22％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 39: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34에 준하여, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 3-에틸-1H-피라졸-5-아민을 사용하여 마찬가지의 방법으로 합성하고, 역상 분취 HPLC로 정제함으로써, 표제 화합물(55％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 40: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34에 준하여, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 3-이소프로필-1H-피라졸-5-아민을 사용하여, 마찬가지의 방법으로 합성하고, 역상 분취 HPLC로 정제함으로써, 표제 화합물(81％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 41: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34에 준하여, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민을 사용하여, 마찬가지의 방법으로 합성하고, 역상 분취 HPLC로 정제함으로써, 표제 화합물(69％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 42: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-시클로부틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34에 준하여, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 3-시클로부틸-1H-피라졸-5-아민을 사용하고, 역상 분취 HPLC로 정제함으로써, 표제 화합물(33％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 43: 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34의 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 참고예 4의 공정 3에서 얻어진 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 34의 방법에 준하여 합성함으로써, 표제 화합물(21％)을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 44: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 34의 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 참고예 4의 공정 3에서 얻어진 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 3-브로모-1H-피라졸-5-아민을 사용하여, 실시예 34의 방법에 준하여 합성함으로써, 표제 화합물(33％)을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 45: 4-아미노-7-이소프로필-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 6의 공정 2에서 얻어진 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 121㎎, 참고예 5에서 얻어진 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 197㎎, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 120μL를 DMA 2mL에 용해시키고, 또한 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 33㎎을 추가하고, 일산화탄소 분위기 하 110℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 농축한 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/아세트산에틸=1/1→아세트산에틸/메탄올=10/1) 담갈색 고체로서 표제 화합물을 52㎎ 얻었다.

실시예 46: 4-아미노-7-(1-플루오로프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 6의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 프로판-2-올 대신 1-플루오로프로판-2-올을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(1-플루오로프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 45에 준하여, 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(1-플루오로프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 갈색 고체(90％)로서 얻었다.

실시예 47: 4-아미노-7-(4,4-디메틸시클로헥실)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 6의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 프로판-2-올 대신 4,4-디메틸시클로헥산올을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 얻었다. 실시예 45에 준하여, 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(31％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 48: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 3에서 얻어진 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 6.0g, 참고예 5에서 얻어진 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-카르복실레이트 7.48g, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 5.67mL 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착체 1.55g의 DMA 200mL 용액을 100℃, 일산화탄소 분위기 하에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고(헥산-아세트산에틸-메탄올), 계속하여, 염기성 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 3.24g을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 49: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(5-(푸란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 48에서 사용한 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-카르복실레이트 대신 5-(푸란-2-일)-1H-피라졸-3-아민을 사용하여, 실시예 48과 마찬가지의 방법으로 표제 화합물(42％)을 담갈색 고체로서 얻었다.

실시예 50: 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-플루오로-2-메틸프로판-2-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(70％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 51: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-메틸시클로프로판아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 5-요오도-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 5-요오도-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(37％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 52: 4-아미노-7-(2-시클로프로필프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 2-시클로프로필프로판-2-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(60％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 53: 4-아미노-7-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 2-메톡시-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 5-요오도-7-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 5-요오도-7-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(50％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 54: 4-아미노-7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(60％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 55: 4-아미노-7-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-(디플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(40％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 56: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(2-(티오펜-2-일)프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 2-(티오펜-2-일)프로판-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 5-요오도-7-(2-(티오펜-2-일)프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 5-요오도-7-(2-(티오펜-2-일)프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(70％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 57: 4-아미노-7-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 3,3-디플루오로시클로펜탄아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(50％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 58: 4-아미노-7-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용함으로써 표제 화합물(36％)을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 59: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-메틸시클로펜탄아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 5-요오도-7-(1-메틸시클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 5-요오도-7-(1-메틸시클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(20％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 60: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(2-페닐프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 2-페닐프로판-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 5-요오도-7-(2-페닐프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 5-요오도-7-(2-페닐프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(41％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 61: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(2,3,3-트리메틸부탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 2,3,3-트리메틸부탄-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 5-요오도-7-(2,3,3-트리메틸부탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 5-요오도-7-(2,3,3-트리메틸부탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(60％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 62: 4-아미노-7-(2,3-디메틸부탄-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 2,3-디메틸부탄-2-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(2,3-디메틸부탄-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(2,3-디메틸부탄-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(50％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 63: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 5에서 얻은 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 40㎎을 DMF 2mL에 현탁시키고, 거기에 3-브로모-1H-피라졸-5-아민 33㎎, 디이소프로필에틸아민 89μL와 HATU 78㎎을 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1㏖/L 수산화나트륨 수용액 2mL 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물에 분배했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=1/0→10/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 6.5㎎ 얻었다.

실시예 64: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 63에 준하여, 3-브로모-1H-피라졸로-5-아민 대신 5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 표제 화합물(24％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 65: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 63에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 참고예 6의 공정 3에서 얻어진 4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물(20％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 66: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신에 실시예 50에서 사용한 7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용하여, 참고예 6의 공정 3에 준하여, 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5카르복실산을 얻었다. 실시예 63에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물(29％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 67: 4-아미노-N-(5-브로모-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신에 실시예 51에서 사용한 5-요오도-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용하여, 참고예 6의 공정 3에 준하여, 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 63에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물(19％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 68: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1 내지 공정 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-메틸시클로부탄아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(메틸시클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 63에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(메틸시클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을, 3-브로모-1H-피라졸-5-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(15％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 69: 4-아미노-7-시클로부틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1 내지 공정 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 시클로부탄아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-시클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 63에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-시클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을, 3-브로모-1H-피라졸-5-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(8％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 70: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(tert-펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1 내지 공정 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 2-메틸부탄-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(tert-펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 63에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(tert-펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을, 3-브로모-1H-피라졸-5-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(16％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 71: 4-아미노-7-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1 내지 공정 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 63에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을, 3-브로모-1H-피라졸-5-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(8％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 72: 4-아미노-7-시클로펜틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 프로판-2-올 대신 시클로펜탄올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 63에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을, 3-브로모-1H-피라졸-5-아민 대신 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 표제 화합물(15％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 73: 4-아미노-7-(tert-부틸)-6-메틸-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성 합성

실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 참고예 8의 공정 6에서 얻어진 7-(tert-부틸)-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용하여 반응을 행하여, 표제 화합물(6.7％)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 74: 7-([1,1'-비(시클로프로판)]-1-일)-4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

참고예 7의 공정 1, 공정 2, 공정 3의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-시클로프로필시클로프로판아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-([1,1'-비(시클로프로판)]-1-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 48에 준하여, 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-([1,1'-비(시클로프로판)]-1-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(59％)을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 75: 4-아미노-6-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

(공정 1) 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성

실시예 51의 중간체로서 얻어진 5-요오도-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 18.85g의 메탄올 180mL 현탁액에 트리에틸아민 12.1g 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드디클로로메탄 착체 2.25g을 첨가한 후, 내압 용기 중에서 일산화탄소 분위기 하에서, 0.5㎫, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 방랭 후, 용매 제거하고 잔사를 클로로포름 300mL에 용해하고 셀라이트 20g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과로 제거하고, 여과액을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(클로로포름/메탄올=100/1→20/1)하고, 용매 제거 후, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 현탁 세정하여, 표제 화합물 11.6g을 얻었다.

(공정 2) 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성

공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 1.71g을 DMF 17mL에 용해하고, N-클로로숙신이미드 1.39g을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 10％ 티오황산나트륨 수용액 80mL, 또한 물 120mL를 첨가하여 빙랭 하 3시간 교반하고, 그 후 실온에서 밤새 교반했다. 석출물을 여과 취출하고 물로 세정하여 표제 화합물을 1.13g 얻었다.

(공정 3) 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성

공정 2에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 272㎎을 THF 2.7mL, 메탄올 2.7mL에 용해하고, 4㏖/L 수산화리튬 수용액 1.45mL를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액에 물 20mL, 2N 염산 수용액을 첨가하고 산성으로 하여, 석출물을 얻었다. 유기 용매를 용매 제거 후, 빙랭 하에서 1시간 교반하고 여과 취출하여, 표제 화합물을 248㎎ 얻었다.

(공정 4) 4-아미노-6-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

공정 3에서 얻어진 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 48㎎에 DMF 2.5mL를 첨가하고, 1-히드록시벤조트리아졸 33㎎과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 38㎎을 더 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 용액에 참고예 5에서 합성한 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 106㎎을 추가하고, 0℃로 냉각한 후, 리튬헥사메틸디실라지드 용액(1M THF) 0.45mL를 첨가했다. 0℃에서 30분 교반 후, 반응 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 5mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 물로 3회, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여, 표제 화합물을 15㎎ 얻었다.

실시예 76: 4-아미노-6-브로모-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

(공정 1) 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성

실시예 75의 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 2.3g을 클로로포름 47mL에 용해하고, N-브로모숙신이미드 3.3g을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 용액을 클로로포름과 10％ 티오황산나트륨 수용액에 분배했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축했다. 잔사에 메탄올과 물을 첨가하고, 현탁 후, 메탄올을 용매 제거했다. 잔류물을 0℃에서 1시간 교반하고, 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물을 2.50g 얻었다.

(공정 2) 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성

실시예 75 공정 3의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 1.10g을 사용하여 표제 화합물(97％)을 얻었다.

(공정 3) 4-아미노-6-브로모-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 75 공정 4의 방법에 준하여, 공정 2에서 얻어진 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 238㎎을 사용하여 표제 화합물(26％)을 얻었다.

실시예 77: 4-아미노-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

(공정 1) 4-아미노-6-메톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성

실시예 75 공정 2에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 560㎎을 THF 10mL에 현탁시키고, 교반하면서 4-디메틸아미노피리딘 121㎎, 이탄산디-tert-부틸 1.52g을 첨가하고, 용액을 50℃에서 1시간 교반했다. 냉각 후, 반응 용액을 농축하고, 아세트산에틸과 물에 분배했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 여과 후, 농축했다. 잔사에 메탄올 10mL를 첨가하고, 교반하면서 나트륨메톡시드(약 5㏖/L 메탄올 용액) 1mL를 첨가하여 50℃에서 1시간 교반했다. 냉각 후 농축하고, 잔사를 클로로포름과 포화 염화암모늄에 분배했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 여과 후, 농축했다. 잔사에 디클로로메탄 1mL와 트리플루오로아세트산 2mL를 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 농축 후, 잔사를 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 여과 후, 농축했다. 잔사를 메탄올 20mL에 용해하고, 4㏖/L 수산화나트륨 수용액 2.3mL를 첨가하고, 50℃에서 1시간, 다시 80℃에서 1시간 교반했다. 냉각 후, 반응 용액에 물 20mL, 2N 염산 수용액을 첨가하고 산성으로 하여, 석출물을 얻었다. 유기 용매를 용매 제거 후, 빙랭 하에서 1시간 교반하고 여과 취출하여, 표제 화합물을 417㎎ 얻었다.

(공정 2) 4-아미노-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 75 공정 4의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 4-아미노-6-메톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 30㎎을 사용하여 표제 화합물(36％)을 얻었다.

실시예 78: 4-아미노-6-클로로-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 50의 중간체로서 얻어진, 7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민으로부터, 실시예 75의 공정 1 내지 3의 방법에 준하여 합성한 4-아미노-6-클로로-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 30㎎을 사용하여, 실시예 75 공정 4의 방법에 준하여 표제 화합물(16％)을 합성했다.

실시예 79: 4-아미노-6-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴-1-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 76에서 얻어진 4-아미노-6-브로모-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 35㎎을 DMF 1mL에 용해하고, 요오드화구리 1.7㎎, 2-메틸-3-부틴-1-올 87μL, 트리에틸아민 31μL, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 10㎎을 첨가하고, 탈기 후 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 클로로포름과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→4/1)으로 정제하여, 표제 화합물을 14㎎ 얻었다.

실시예 80: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 79의 방법에 준하여, 2-메틸-3-부틴-1-올 대신 3-에티닐피리딘을 사용하여, 표제 화합물(72％)을 얻었다.

실시예 81: 4-아미노-6-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 79의 방법에 준하여, 2-메틸-3-부틴-1-올 대신 1-에티닐시클로펜탄-1-올을 사용하여, 표제 화합물(18％)을 얻었다.

실시예 82: 4-아미노-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 79의 방법에 준하여, 2-메틸-3-부틴-1-올 대신 4-에티닐-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 표제 화합물(43％)을 얻었다.

실시예 83: 4-아미노-6-((1-메틸-1H-이미다졸로-5-일)에티닐)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 79의 방법에 준하여, 2-메틸-3-부틴-1-올 대신 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여, 표제 화합물(57％)을 얻었다.

실시예 84: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노-1-프로핀-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 79의 방법에 준하여, 2-메틸-3-부틴-1-올 대신 4-(2-프로핀-1-일)모르폴린을 사용하여, 표제 화합물(39％)을 얻었다.

실시예 85: 4-아미노-6-(3-(1-히드록시시클로부틸)-1-프로핀)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 79의 방법에 준하여, 2-메틸-3-부틴-1-올 대신 1-(2-프로핀-1-일)시클로부탄-1-올을 사용하여, 표제 화합물(58％)을 얻었다.

실시예 86: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 79의 방법에 준하여, 2-메틸-3-부틴-1-올 대신 4-에티닐테트라히드로-2H-피란을 사용하여, 표제 화합물(56％)을 얻었다.

실시예 87: 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 79의 방법에 준하여, 2-메틸-3-부틴-1-올 대신 3-에티닐-1-메틸-피라졸을 사용하여, 표제 화합물(28％)을 얻었다.

실시예 88: 4-아미노-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 79의 방법에 준하여, 2-메틸-3-부틴-1-올 대신 1-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진을 사용하여, 표제 화합물(19％)을 얻었다.

실시예 89: 4-아미노-6-에톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

(공정 1) 4-아미노-6-에톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성

실시예 76 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 630㎎을 THF 10mL에 현탁시키고, 교반하면서 4-디메틸아미노피리딘 119㎎, 이탄산디-tert-부틸 1.27g을 첨가하고, 용액을 50℃에서 1시간 교반했다. 냉각 후, 반응 용액을 농축하고, 아세트산에틸과 물에 분배했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 여과 후, 농축했다. 잔사에 에탄올 15mL를 첨가하고, 교반하면서 나트륨에톡시드(28％ 에탄올 용액) 2.28mL를 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액에 2N 염산 수용액을 첨가하여 중화하고 나서 농축하고, 잔사를 클로로포름과 물에 분배했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 여과 후, 농축했다. 잔사에 디클로로메탄 3mL와 트리플루오로아세트산 6mL를 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 농축 후, 잔사를 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 여과 후, 농축했다. 잔사를 메탄올 20mL에 용해하고, 4㏖/L 수산화나트륨 수용액 3.88mL를 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 냉각 후, 반응 용액에 물 50mL, 2N 염산 수용액을 첨가하고 산성으로 하여, 석출물을 얻었다. 유기 용매를 용매 제거 후, 빙랭 하에서 1시간 교반하고 여과 취출하여, 표제 화합물을 432㎎ 얻었다.

(공정 2) 4-아미노-6-에톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

공정 1에서 얻어진 4-아미노-6-에톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 67㎎에 DMF 1.2mL를 첨가하고, 1-히드록시벤조트리아졸 41㎎과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 51㎎을 더 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 참고예 5에서 합성한 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 143㎎을 첨가하고, 실온에서 나트륨tert-부톡시드 용액(2M THF) 0.60mL를 첨가했다. 30분 교반 후, 반응 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 5mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 물로 3회, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→5/1)으로 정제하여, 표제 화합물을 33㎎ 얻었다.

실시예 90: (R)-4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

(공정 1) 메틸 4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성

실시예 75 공정 2에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 351㎎을 THF 6.3mL에 현탁시키고, 교반하면서 4-디메틸아미노피리딘 76㎎, 이탄산디-tert-부틸 818㎎을 첨가하고, 용액을 60℃에서 1시간 교반했다. 냉각 후, 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=4/1→2/3)으로 정제하여, 표제 화합물을 523㎎ 얻었다.

(공정 2) (R)-메틸 4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성

수소화나트륨(60％) 35㎎을 DMF 1mL에 현탁시킨 교반 용액에 (R)-(-)-테트라히드로푸르푸릴알코올 86μL를 빙랭 하 첨가하고, 그 후 실온에서 30분 교반했다. 이 용액에 공정 1에서 얻어진 메틸 4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 212㎎을 DMF 1mL에 용해한 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 용액을 클로로포름과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 여과 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=4/1→2/3)으로 정제하여, 표제 화합물을 141㎎ 얻었다.

(공정 3) (R)-4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성

공정 2에서 얻어진 (R)-메틸 4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 141㎎을 클로로포름 1.5mL와 트리플루오로아세트산 2mL를 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 농축 후, 잔사에 메탄올 2mL, 테트라히드로푸란 2mL를 첨가하고, 4㏖/L 수산화나트륨 수용액 1.29mL를 더 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 냉각 후, 반응 용액에 물 10mL, 2N 염산 수용액을 첨가하고 산성으로 하여, 석출물을 얻었다. 유기 용매를 용매 제거 후, 빙랭 하에서 1시간 교반하고 여과 취출하여, 표제 화합물을 52㎎ 얻었다.

(공정 4) (R)-4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성

실시예 89 공정 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (R)-4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 52㎎을 사용하여 표제 화합물(39％)을 얻었다.

비교예 1: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

실시예 1의 방법에 준하여, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 4-플루오로-1H-인다졸-3-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(48％)을 갈색 고체로서 얻었다.

비교예 2: 4-아미노-1-시클로부틸-N-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 브로모 시클로부탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 4-메틸티아졸-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(83％)을 갈색 고체로서 얻었다.

비교예 3: 4-아미노-1-시클로부틸-N-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

참고예 1의 공정 1, 공정 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 브로모 시클로부탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸로[2,3-d]피리미딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 대신 4-메틸-1H-이미다졸-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(58％)을 갈색 고체로서 얻었다.

비교예 4: 1-(tert-부틸)-3-(p-톨릴)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성

Tetrahedron Letters, 52(44), 5761-5763; 2011의 방법에 준하여 합성하여, 표제 화합물(30％)을 백색 고체로서 얻었다.

표 1 내지 14에, 실시예 화합물 및 비교예 화합물의 구조식과 물성값을 나타낸다.

시험예 1 RET 저해 활성(인 비트로(in vitro))의 측정

RET 키나아제 활성에 대한 화합물의 인 비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, AnaSpec사의 웹 사이트에 Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)가 RET 키나아제 활성 측정 반응의 기질 펩티드로서 대응하고 있음이 기재되어 있었으므로, 그 아미노산 서열을 일부 개변하고, 또한 비오틴 수식을 부가한 비오틴화 펩티드(biotin-EEPLYWSFPAKKK)를 제작했다. 시험에 사용한 정제 재조합 인간 RET 단백질은 카르나 바이오 사이언스사로부터 구입했다.

화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 본 발명 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석했다. 이어서, 키나아제 반응용 완충액(13.5mM Tris(pH7.5), 2mM 디티오트레이톨(dithiothreitol), 0.009％ Tween-20) 중에 RET 단백질, 기질 펩티드(최종 농도는 250nM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 10μM)와 본 발명 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 2.5％)을 첨가하고 25℃에서 100분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행했다. 거기에 최종 농도 24mM이 되도록 EDTA를 첨가함으로써 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66(퍼킨 엘머사)과 SureLight APC-SA(퍼킨 엘머사)를 포함하는 검출액을 첨가하고 실온에서 2시간 이상 정치했다. 마지막으로, PHERAstar FS(BMG LABTECH사)로 파장 337㎚의 여기광 조사 시에 있어서의 형광량을 620㎚과 665㎚의 2파장에서 측정했다. 2파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)이라고 정의했다.

표 15에, 실시예 화합물, 비교예 화합물 1 내지 3의, RET(WT)에 대한 저해 활성의 IC50값(nM)을 나타낸다.

반데타닙(Vandetanib)은 RET에 대하여 높은 저해 활성이 있고, 높은 항종양 효과가 있음이 알려져 있다(Carlomagno F. Cancer Res. 2002 Dec 15; 62(24):7284-90., 기타). 본 발명 화합물은 인 비트로에서 반데타닙과 동등하거나 또는 그 이상의 RET 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

아미드기에 이은 피라졸릴기를 갖고 있지 않은 비교예 화합물 1 내지 3의 IC50값(nM)은 각각 451, 752, 486이며, 저해 활성이 약했다. 한편, 본 발명 화합물의 IC50값(nM)은 이들 화합물과 비교하여 약 40배 이상이며, 높은 RET 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

시험예 2 다른 키나아제 저해 활성과 비교한 RET 저해 선택성(인 비트로)

1) RET 저해 활성 측정

시험예 1과 마찬가지로 하여, RET 저해 활성 측정을 측정했다.

2) SRC 저해 활성 측정

SRC 키나아제 활성에 대한 화합물의 인 비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 퍼킨 엘머사의 LabChip 시리즈 시약 소모품 가격표에 FL-Peptide 4가 SRC 키나아제 활성 측정에 있어서 기질 펩티드로서 대응하고 있음이 기재되어 있었으므로, FL-Peptide 4를 기질에 사용했다. 시험에 사용한 정제 재조합 인간 SRC 단백질은 카르나 바이오 사이언스사로부터 구입했다.

화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 본 발명 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석했다. 이어서, 탈인산화효소 저해제 칵테일(PhosSTOP, Roche) 및 단백 분해효소 저해제 칵테일(Complete Mini, EDTA-free(EDTA-무), Roche)을 권장 농도로 첨가한 반응용 완충액(100mM HEPES(pH7.0), 1mM 디티오트레이톨, 0.003％ Brij35, 0.04％ Tween-20) 중에 SRC 단백질, FL-Peptide 4(최종 농도는 1.5μM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 15μM)와 본 발명 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 5％)을 첨가하여 30℃에서 90분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행했다. 거기에 퍼킨 엘머사의 분리 완충액(Separation Buffer)으로 희석한 EDTA(최종 농도는 30mM)를 첨가하여 키나아제 반응을 정지시켰다. 마지막으로, LabChip EZ Reader Ⅱ(퍼킨 엘머사)로, 인산화되지 않은 기질 펩티드(S)와 인산화된 펩티드(P)를 마이크로 유로 캐필러리 전기 영동에 의해 분리·검출했다. S와 P 각각의 피크의 높이로부터 인산화 반응량을 구하여, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)이라고 정의했다.

3) LCK 저해 활성 측정

LCK 키나아제 활성에 대한 화합물의 인 비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, AnaSpec사의 웹 사이트에 Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)가 LCK 키나아제 활성 측정 반응의 기질 펩티드로서 대응하고 있음이 기재되어 있었으므로, 그 아미노산 서열을 일부 개변하고, 또한 비오틴 수식을 부가한 비오틴화 펩티드(biotin-EEPLYWSFPAKKK)를 제작했다. 시험에 사용한 정제 재조합 인간 LCK 단백질은 카르나 바이오 사이언스사로부터 구입했다.

화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 본 발명 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석했다. 이어서, 키나아제 반응용 완충액(13.5mM Tris(pH7.5), 2mM 디티오트레이톨, 0.009％ Tween-20) 중에 LCK 단백질, 기질 펩티드(최종 농도는 250nM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 50μM)와 본 발명 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 5％)을 첨가하고 25℃에서 60분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행했다. 거기에 최종 농도 40mM이 되도록 EDTA를 첨가함으로써 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66(퍼킨 엘머사)과 SureLight APC-SA(퍼킨 엘머사)를 포함하는 검출액을 첨가하고 실온에서 2시간 이상 정치했다. 마지막으로, PHERAstar FS(BMG LABTECH사)로 파장 337㎚의 여기광 조사 시에 있어서의 형광량을 620㎚과 665㎚의 2파장에서 측정했다. 2파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)이라고 정의했다.

4) RET 저해 선택성

상기 1) 및 3)에서 얻어진 값을 바탕으로, 「SRC 저해 활성 IC50값(nM)/RET 저해 활성 IC50값(nM)」, 「LCK 저해 활성 IC50값(nM)/RET 저해 활성 IC50값(nM)」을 산출함으로써, 피검 화합물의 RET 저해 선택성을 확인했다.

표 16에 나타낸 바와 같이, SRC, LCK에 대한 RET 저해 선택성은, 비교예 화합물 4에서는 15배 정도였다.

이에 반하여, 본 발명 화합물의 RET 저해 선택성은, SRC, LCK의 어느 것에 대해서든 수백 배 내지 수천 배이며, 우수한 RET 저해 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이 결과로부터, 본 발명 화합물은 RET 이외의 키나아제도 저해해 버림으로써 발생할 수 있는 부작용의 우려가 낮은 것이 시사되었다.

시험예 3 RET 유전자 이상을 갖는 종양 세포에 대한 세포 증식 억제 효과의 평가 (1)

TT 세포(RET 활성화형 변이(C634W)를 갖는 인간 갑상선암주)에 대한 인 비트로 살세포 시험을 행했다.

10％의 FBS를 포함하는 Ham's F12K(kaighn's) 배지(라이프 테크놀로지 재팬가부시끼가이샤제) 중에 부유시킨 TT 세포 부유액을, 96웰 평저 마이크로 플레이트의 각 웰에 5×10³개(0.15mL)씩 파종하고, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중, 37℃에서 밤새 배양했다(day 0). 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드로 10mM의 농도로 용해하고, 또한, 10％의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지(와코 쥰야쿠 고교사제)를 사용하여, 본 발명 화합물의 최종 농도가 각각 40, 12, 4, 1.2, 0.4, 0.12, 0.04, 0.012μM이 되도록 희석을 행했다. 이것을 먼저 설명한 TT 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 0.05mL씩 첨가하고(day 1), 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중, 37℃에서 7일간 배양했다. 배양 후(day 8), 모든 웰로부터 0.1mL의 배지를 발취하고, 세포 내 ATP 발광 검출 시약인 CellTiter Glo 2.0Reagent(프로메가 가부시키가이샤)를 0.1mL 첨가하고, 1분간 진탕시켰다. 진탕 후, 실온에서 15분 정치하여 화학 발광을 루미노미터로 측정함으로써, 생세포수의 지표로 했다. T_day ₈과 C_day ₁의 값의 크기에 따라, 이하의 식으로부터 화합물의 각 농도에 있어서의 day 1로부터의 증식률을 산출하고, 세포의 증식을 50％ 억제하는 피험 화합물의 농도(GI₅₀(μM))를 구했다.

1) T_day ₈≥C_day ₁의 경우

증식률(％)=(T_{day 8}-C_{day 1})/(C_{day 8}-C_{day 1})×100

T: 피험 화합물을 첨가한 웰의 흡광도

C: 피험 화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도

day 1: 피험 화합물을 첨가하는 날

day 8: 평가일

2) T_day ₈<C_day ₁의 경우

증식률(％)=(T_{day 8}-C_{day 1})/(C_{day 1})×100

T: 피험 화합물을 첨가한 웰의 흡광도

C: 피험 화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도

day 1: 피험 화합물을 첨가하는 날

day 8: 평가일

결과를 표 17에 나타낸다. 본 발명 화합물은, 비교 화합물 4나 반데타닙과 비교하여, TT 세포에 대하여 높은 증식 억제 효과를 나타냈다.

시험예 4 RET 유전자 이상을 갖는 종양 세포에 대한 세포 증식 억제 효과의 평가 (2)

LC-2/ad 세포(CCDC6-RET 융합 유전자를 갖는 인간 폐선암주)에 대한 인 비트로 살세포 시험을 행했다.

10％의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지 중에 부유시킨 LC-2/ad 세포 부유액을, 96웰 평저 마이크로 플레이트의 각 웰에 5×10³개(0.15mL)씩 파종하고, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중, 37℃에서 밤새 배양했다(day 0). 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드로 10mM의 농도로 용해하고, 또한, 10％의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하여, 본 발명 화합물의 최종 농도가 각각 40, 12, 4, 1.2, 0.4, 0.12, 0.04, 0.012μM이 되도록 희석을 행했다. 이것을 먼저 설명한 LC-2/ad 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 0.05mL씩 첨가하고(day 1), 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중, 37℃에서 7일간 배양했다. 배양 후(day 8), 모든 웰로부터 0.1mL의 배지를 발취하고, 세포 내 ATP 발광 검출 시약인 CellTiter Glo 2.0Reagent(프로메가 가부시키가이샤)를 0.1mL 첨가하고, 5분간 진탕시켰다. 진탕 후, 실온에서 15분 정치하여 화학 발광을 루미노미터로 측정함으로써, 생세포수의 지표로 했다. T_day ₈과 C_day ₁의 값의 크기에 따라, 이하의 식으로부터 화합물의 각 농도에 있어서의 day 1로부터의 증식률을 산출하고, 세포의 증식을 50％ 억제하는 피험 화합물의 농도(GI₅₀(μM))를 구했다.

1) T_day ₈≥C_day ₁의 경우

증식률(％)=(T_{day 8}-C_{day 1})/(C_{day 8}-C_{day 1})×100

T: 피험 화합물을 첨가한 웰의 흡광도

C: 피험 화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도

day 1: 피험 화합물을 첨가하는 날

day 8: 평가일

2) T_day ₈<C_day ₁의 경우

증식률(％)=(T_{day 8}-C_{day 1})/(C_{day 1})×100

T: 피험 화합물을 첨가한 웰의 흡광도

C: 피험 화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도

day 1: 피험 화합물을 첨가하는 날

day 8: 평가일

결과를 표 18에 나타낸다. 본 발명 화합물은, 비교 화합물 4나 반데타닙과 비교하여, LC-2/ad 세포에 대하여 높은 증식 억제 효과를 나타냈다.

시험예 5 TT(RET 활성화형 변이를 갖는 인간 갑상선암주) 세포 피하 이식 인 비보(in vivo) 모델에 대한 항종양 효과의 평가

인간 갑상선암주(TT)를 생후 6 내지 7주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 흉부 피하에 이식했다. 세포 이식일부터 약 3주일 후에 종양 형성이 확인된 개체의 종양의 긴 직경(㎜) 및 짧은 직경(㎜)을 측정하고, 종양 부피(tumor volume: TV)를 산출 후, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 각 군(n=5 내지 6)으로 마우스를 할당했다. 이 마우스 할당일을 「군 분리일」(day 0 혹은 1)이라고 했다.

본 발명 화합물의 피험액은 100㎎/㎏/day가 되도록 제조하고, 투여 개시일을 day 1로 하고, 14일간 연일 경구 투여했다. 대조군에는 용매(0.5％ HPMC/0.1N HCl)를 투여했다.

항종양 효과의 지표로서, 각 약제 투여군에서 day 15에 있어서의 TV를 측정하고, 하기 식에 의해, 군 분리일(day 0 혹은 1)에 대한 상대 종양 부피(relative tumor volume: RTV) 및 T/C(％)를 산출하여 항종양 효과를 평가했다. 본 발명 화합물 투여군(피험액 투여군)의 평균 RTV값이 대조군의 평균 RTV값보다 통계학적으로 유의(던넷 검정(Dunnett's test) 또는 스튜던트 t-검정(Student's t-test), p<0.05)하게 작은 경우에 항종양 효과 있음으로서 판정했다. 결과를 도 1과 2 및 표 1과 2에 나타낸다. 도면 중, *표시는 통계학적 유의차가 확인된 것을 나타낸다.

TV(㎣)=(긴 직경×짧은 직경²)/2

RTV=(day 15에 있어서의 TV)/(day 0 혹은 day 1에 있어서의 TV)

T/C(％)=(피험액 투여군의 평균 RTV값)/(대조군의 평균 RTV값)×100

또한 독성의 지표로서 경시적으로 체중[body weight: BW]을 측정하고, 군 분리일(day 0 혹은 day 1)에 대한 day 15까지의 평균 체중 변화율[body weight change: BWC(％)]을 하기 식에 의해 산출했다(n: 2회/주 실시하는 체중 측정일이며, 최종 측정일은 최종 평가일인 day15에 해당한다). 결과를 도 3과 4에 나타낸다.

BWC(％)=[(day n에 있어서의 BW)-(day 0 혹은 day 1에 있어서의 BW)]/(day 0 혹은 day 1에 있어서의 BW)×100

도 1, 2 및 표 19와 20으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물은 누드 마우스의 피하에 이식한 RET 활성화 변이를 갖는 인간 갑상선암주 TT에 대하여 현저한 항종양 효과를 나타냈다. 또한 도 3, 4에 도시하는 바와 같이, 체중 감소 등의 독성은 확인되지 않았다.

시험예 6 간 마이크로솜 중에서의 안정성 평가

간 마이크로솜 혼합액(마우스 간 마이크로솜(최종 농도는 0.25㎎/mL), 인산칼륨 완충제(potassium phosphate buffer)(최종 농도는 100mM), 염화마그네슘(최종 농도는 3mM)) 중에 피험 화합물 DMSO/아세토니트릴 용액(피험 화합물의 최종 농도는 1μM, DMSO의 최종 농도는 0.01％, 아세토니트릴의 최종 농도는 1％)을 첨가하여 37℃에서 5분간 프리인큐베이션했다. 이 혼합액의 일부에 NADPH-생성 시스템(NADPH-generating system)(글루코오스-6-인산(최종 농도는 10mM), 산화형 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드 인산(최종 농도는 1mM), 글루코오스-6-인산 데히드로게나아제(최종 농도는 1Unit/mL))을 첨가하여 대사 반응을 개시하고, 37℃에서 30분간 인큐베이션 후 2배량의 에탄올을 가함으로써 반응을 정지시켜, 반응 후 샘플로 했다. 나머지의 혼합액은 2배량의 에탄올을 첨가한 후에 NADPH-생성 시스템을 첨가하여 반응 전 샘플로 했다. 반응 전 및 반응 후 샘플을 2000×g로 원심 후, 상청을 유리 필터로 여과한 것을 LC-MS/MS에 도입하고, 피험 화합물 유래의 MS/MS 피크를 검출했다. 반응 전과 반응 후의 피험 화합물 유래의 MS/MS 피크의 비로부터, 피험 화합물의 잔존율(remaining％)을 산출했다.

그 결과, 비교예 화합물 4는, 잔존율이 모두 0％였지만, 실시예 화합물로 대표되는 본 발명 화합물 또는 그의 염은 높은 잔존율을 나타냈다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그의 염은 비교 화합물에 대하여 마우스 간 마이크로솜 중에서 매우 안정됨을 알 수 있다.

시험예 7 경구 흡수성의 평가

본 발명 화합물을 0.5％ HPMC, 0.1N 염산에 현탁 또는 용해하고, BALB/cA 마우스에 경구 투여했다. 경구 투여 후, 0.5, 1, 2, 4 및 6시간 후에 안저 혹은 안면 정맥으로부터 채혈하고, 혈액을 원심 분리함으로써 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장 중의 화합물 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하고, 경구 흡수성의 평가를 행했다.

그 결과, 본 발명 화합물은 충분한 혈장 중 농도가 관측되어, 양호한 경구 흡수성을 나타냈다.

Claims

하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 항종양제.

[식 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;
R¹은,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기
를 나타내고;
R²는,
치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 아미노기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,
또는
치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기를 나타낸다)
이고;
n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다].
제1항에 있어서, 일반식 (I) 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;
R¹은,
할로겐 원자;
시아노기;
치환기로서, 할로겐 원자 혹은 C1-C4 알콕시기를 가져도 되는, C1-C6 알킬기;
C3-C7 시클로알킬기;
페닐기, 또는
산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, C1-C4 알콕시기, 또는 산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 가져도 되는, 직쇄상의 C1-C6 알킬기 또는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기;
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기
를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기;
또는
치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자;
할로겐 원자;
C1-C6 알킬기;
치환기로서,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,
혹은,
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기
를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;
또는
치환기로서,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기
를 가져도 되는, C1-C4 알콕시기
를 나타낸다)
이고;
n은 1 또는 2를 나타내고;
n이 2인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 되는,
항종양제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 하기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인, 항종양제.

[식 중,
R¹은,
할로겐 원자;
시아노기;
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기;
C3-C7 시클로알킬기;
페닐기, 또는
산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, C1-C4 알콕시기, 또는 산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 가져도 되는, 직쇄상의 C1-C6 알킬기 또는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기;
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기
를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 혹은
C4-C12 가교 시클로알킬기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자;
할로겐 원자;
C1-C4 알킬기;
치환기로서,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,
혹은,
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기
를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;
또는
C1-C4 알콕시기
를 나타낸다)
이고;
n은 1 또는 2를 나타낸다.
n이 2인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다].
제3항에 있어서, 일반식 (Ⅱ) 중
R¹은,
할로겐 원자,
시아노기,
또는
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서 C3-C7 시클로알킬기를 갖는 직쇄상의 C1-C4 알킬기;
치환기로서,
할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기, 혹은 C1-C4 알콕시기
를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기
를 가져도 되는, C3-C7 시클로알킬기;
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
또는
비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기 혹은 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기로부터 선택되는 C4-C12 가교 시클로알킬기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자; 또는
치환기로서,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,
혹은,
C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 갖는, C2-C4 알키닐기
를 나타낸다)
이고;
n은 1의 정수를 나타내는,
항종양제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 하기 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인, 항종양제.

[식 중,
R¹은,
할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서, 할로겐 원자 혹은 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;
치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기;
또는
비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자; 또는
치환기로서,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C5 시클로알킬기,
질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,
혹은,
메틸기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 갖는, 에티닐기 또는 프로피닐기
를 나타낸다)
이다].
제5항에 있어서, 일반식 (IX) 중
R¹은,
브롬 원자 또는 메틸기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서, 불소 원자 혹은 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기,
또는
치환기로서 메틸기를 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자
를 나타낸다)
인,
항종양제.
하기 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

[식 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;
R¹은,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기
를 나타내고;
R²는,
치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 포화 혹은 불포화 복소환기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 아미노기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,
또는
치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기를 나타낸다)
이고;
n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
n이 2 또는 3인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다].
제7항에 있어서, 일반식 (I') 중, A는 치환기로서 R¹을 n개 갖는 피라졸릴기이며;
R¹은,
할로겐 원자;
시아노기;
치환기로서, 할로겐 원자 혹은 C1-C4 알콕시기를 가져도 되는, C1-C6 알킬기;
C3-C7 시클로알킬기;
페닐기, 또는
산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, C1-C4 알콕시기, 또는 산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 가져도 되는, 직쇄상의 C1-C6 알킬기 또는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기;
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기
를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기;
또는
치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자;
할로겐 원자;
C1-C6 알킬기;
치환기로서,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,
혹은,
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기
를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;
또는
치환기로서,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기
를 가져도 되는, C1-C4 알콕시기
를 나타낸다)
이고;
n은 1 또는 2를 나타내고;
n이 2인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염.
제7항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅱ')로 표시되는, 화합물 또는 그의 염.

[식 중,
R¹은,
할로겐 원자;
시아노기;
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기;
C3-C7 시클로알킬기;
페닐기, 또는
산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, C1-C4 알콕시기, 또는 산소 원자 혹은 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 가져도 되는, 직쇄상의 C1-C6 알킬기 또는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기;
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기
를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기; 혹은
C4-C12 가교 시클로알킬기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자;
할로겐 원자;
C1-C4 알킬기;
치환기로서,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,
혹은,
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 10의 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환기
를 가져도 되는, C2-C4 알키닐기;
또는
C1-C4 알콕시기
를 나타낸다)
이고;
n은 1 또는 2를 나타낸다.
n이 2인 경우, R¹은 동일해도 상이해도 된다].
제9항에 있어서, 일반식 (Ⅱ') 중
R¹은,
할로겐 원자,
시아노기,
또는
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C4 알킬기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서 C3-C7 시클로알킬기를 갖는 직쇄상의 C1-C4 알킬기;
치환기로서,
할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 황 원자를 1개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기, 혹은 C1-C4 알콕시기
를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;
치환기로서,
할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기
를 가져도 되는, C3-C4 시클로알킬기;
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
또는
비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기 혹은 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기로부터 선택되는 C4-C12 가교 시클로알킬기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자; 또는
치환기로서,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,
혹은,
C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 갖는, C2-C4 알키닐기
를 나타낸다)
이고;
n은 1의 정수를 나타내는,
화합물 또는 그의 염.
제7항에 있어서, 하기 일반식 (IX')로 표시되는, 화합물 또는 그의 염.

[식 중,
R¹은,
할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서, 할로겐 원자 혹은 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기;
치환기로서 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기;
또는
비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자; 또는
치환기로서,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C5 시클로알킬기,
질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 포화 복소환기,
혹은,
메틸기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 3 내지 6의 단환식의 불포화 복소환기
를 갖는, 에티닐기 또는 프로피닐기
를 나타낸다)
이다].
제11항에 있어서, 일반식 (IX') 중
R¹은,
브롬 원자 또는 메틸기
를 나타내고;
R²는,
치환기로서, 불소 원자 혹은 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는, 분지쇄상의 C3-C6 알킬기,
또는
치환기로서 메틸기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기
를 나타내고;
X는,
N 또는
CR³
(R³은,
수소 원자
를 나타낸다)
인,
화합물 또는 그의 염.
제7항에 있어서, (34) 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
(48) 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
(50) 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
(51) 4-아미노-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
(52) 4-아미노-7-(2-시클로프로필프로판-2-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
및 이들 화합물의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 화합물 또는 그의 염.
제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 항종양제.
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