ES2819398T3 - Agente terapéutico para el cáncer resistente al inhibidor de FGFR - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido o una sal del mismo para usar en un tratamiento de un paciente tumoral resistente a al menos un inhibidor de FGFR seleccionado del grupo que consiste de ponatinib, regorafenib, intedanib, lactato de dovitinib, mesilato de lenvatinib, cediranib, oratinib, alaninato de brivanib, AZD4547, NVPBGJ398, sulfatinib, ARQ-087, S-49076, IMCA1, PRO001 y R3Mab, estando el compuesto de alquinilbenceno 3,5- disustituido representado por la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 es igual o diferente, y cada uno representa alquilo C1-C6; X1 y X2 representan independientemente N o CH; Y es un grupo representado por la Fórmula (A): **(Ver fórmula)** en la que el resto divalente representado por **(Ver fórmula)** es un grupo heterocicloalquileno C3-C10 que contiene nitrógeno, un grupo representado por la Fórmula (B): **(Ver fórmula)** en la que el resto divalente representado por **(Ver fórmula)** es un grupo cicloalquileno C3-C10, o un grupo representado por la Fórmula (C): **(Ver fórmula)** en la que el resto divalente representado por **(Ver fórmula)** es un grupo arileno C6-C12; R2 es hidrógeno, alquinilo C2-C6, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), hidroxialquilo-C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6 o heteroarilo C2-C9 que tiene opcionalmente R3; y R3 es alquilo C1-C6 o di (alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6; Z es -C(R4)=C(R5)(R6) o -C≡C-R7; R4, R5, y R6 son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente R8, o un grupo representado mediante la Fórmula (D): **(Ver fórmula)** en la que el resto monovalente representado mediante **(Ver fórmula)** es un grupo heterocicloalquilo C3-C10 que contiene nitrógeno, R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o hidroxialquilo C1-C6; R8 es -ORx o -N(Rx)(Ry); R9 es alquilo C1-C6, halógeno o -ORx; Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, di(alquil C1-C6)amino- alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6; l es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 1 a 3; y n es un número entero de 0 a 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico para el cáncer resistente al inhibidor de FGFR
Campo técnico
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente japonesa n.° 2013-149958 presentada el 18 de julio de 2013, cuyo contenido completo se ha incorporado por referencia en el presente documento.
La presente invención se refiere a un agente antitumoral que comprende un inhibidor de FGFR como principio activo.
Técnica anterior
Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) están implicados en la regulación de diversos procesos fisiológicos, tales como la proliferación celular, la quimiotaxia y la diferenciación. La actividad fisiológica de los FGF está mediada por los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), que son receptores específicos de la superficie celular. Los FGFR pertenecen a la familia de receptores de la proteína tirosina quinasa, y comprenden un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana individual y un dominio intracelular de la tirosina quinasa. Se han identificado hasta ahora cuatro tipos de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3, y FGFR4). Los FGFR se unen a los FGF para formar dímeros, y se activan mediante fosforilación. La activación de los receptores induce la dimerización y la activación de las moléculas específicas de transducción de la señalización en la dirección 3', desarrollando por tanto funciones fisiológicas.
Se han realizado muchos informes acerca de la relación entra la señalización anómala de FGF/FGFR y diversos cánceres humanos (por ejemplo, NPL 1, NPL 2 y NPL 3). La activación anómala de la señalización de FGF/FGFR en el cáncer humano se considera atribuible a la expresión en exceso de los FGFR y/o la amplificación génica, la mutación génica, translocación cromosómica, o un mecanismo autocrino o paracrino por sobreproducción de los FGF (ligandos). Además, se considera que dicha señalización anómala es parcialmente responsable de la resistencia terapéutica a los fármacos anticancerosos quimioterapéuticos existentes u otros inhibidores de los receptores de la tirosina quinasa en el cáncer humano (NPL 4). Adicionalmente, se sabe que la señalización anómala está asociada con diversas enfermedades producidas mediante procesos angiogénicos anómalos, tales como tumores sólidos, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía, y degeneración macular relacionada con la edad (NPL 5).
Por consiguiente, las terapias dirigidas a la señalización de FGF/FGFR no solo tienen un efecto antitumoral directo sobre las células tumorales que son muy dependientes de la señalización de FGF/FGFR, sino que presentan también un efecto inhibidor sobre la angiogénesis tumoral inducida por la señalización de FGF/FGFR; por lo tanto, se espera que dichas terapias sean prometedoras terapias dirigidas que tengan suficientes efectos antitumorales. Asimismo, se espera que dichas terapias proporcionen potenciadores de los efectos farmacológicos para los fármacos quimioterapéuticos anticancerosos ya existentes, u otros inhibidores de los receptores de la tirosina quinasa, o remedios terapéuticos eficaces para los tipos de cánceres que son resistentes o no sensibles a estos fármacos. El documento PTL 1 divulga una amplia gama de compuestos bicíclicos condensados que tienen actividad inhibidora de mTOR; sin embargo, los compuestos específicamente divulgados son todos compuestos de imidazopirazina, y no se menciona en ningún punto del documento PTL 1 la actividad inhibidora de FGFr . El documento PTL 2 divulga compuestos inhibidores de BTK que tienen un sustituyente característico en la posición 3 del anillo de pidirazolopirimidina, pero no dice nada acerca de la actividad inhibidora de FGFR. El documento PTL 3 divulga compuestos inhibidores de HSP90 que tienen un sustituyente característico en la posición 5 del anillo de pirrolopirimidina, pero no dice nada acerca de la actividad inhibidora de FGFR.
Además, en el tratamiento de un tumor utilizando un inhibidor de FGFR, el tumor se vuelve resistente al inhibidor debido a las mutaciones de FGFR, que pueden afectar negativamente al pronóstico del paciente con tumor (PTL 4).
Lista de citas
Referencias de patentes
PTL 1: WO 2007/087395
PTL 2: WO 2008/121742
PTL 3: WO 2010/043865
PTL 4: WO 2011/115937
Bibliografía no de patentes
NPL 1: J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671 (2006)
NPL 2: Mol. Cáncer Res. 3, 655-667 (2005)
NPL 3: Cancer Res. 70, 2085-2094 (2010)
NPL 4: Clin. Cancer Res. 17, 6130-6139 (2011)
NPL 5: Nat. Med. 1,27-31 (1995)
Sumario de la invención
Problema técnico
El problema a resolver por la presente invención es proporcionar un agente anticanceroso para tratar tumores resistentes a otros agentes antitumorales que inhiben FGFR y un método para tratar dichos tumores.
Solución al problema
Los presentes inventores llevaron a cabo además diversos estudios sobre métodos para tratar tumores resistentes a los inhibidores de FGFR convencionales, y por consiguiente descubrieron que un compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido o una sal del mismo presentaba efectos antitumorales, y es muy eficaz como método para tratar dichos tumores. La presente invención se basa en este novedoso hallazgo.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un agente antitumoral para su administración a un paciente con tumor resistente a al menos un inhibidor de FGFR seleccionado entre el grupo que consiste en ponatinib, regorafenib, intedanib, lactato de dovitinib, mesilato de lenvatinib, cediranib, oratinib, alaninato de brivanib, AZD4547, NVP-BGJ398, sulfatinib, ARQ-087, S-49076, IMCA1, PRO001, y R3Mab, comprendiendo el agente antitumoral un compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal del mismo,
en la que R1 es igual o diferente, y cada uno representa alquilo C1-C6;
X1 y X2 representan independientemente N o CH;
Y es un grupo representado por la Fórmula (A):
Figure imgf000003_0002
en la que el resto divalente representado por
Figure imgf000003_0003
es un grupo heterocicloalquileno C3-C10 que contiene nitrógeno, un grupo representado por la Fórmula (B):
Figure imgf000003_0004
en la que el resto divalente representado por
Figure imgf000004_0001
es un grupo cicloalquileno C3-C10, o
un grupo representado por la Fórmula (C):
Figure imgf000004_0002
en la que el resto divalente representado por
Figure imgf000004_0003
es un grupo arileno C6-C12;
R2 es hidrógeno, alquinilo C2-C6, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), hidroxialquilo-C1-C6 , di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6 , o heteroarilo C2-C9 que tiene opcionalmente R3; y
R3 es alquilo C1-C6 o di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6;
Z es -C(R4)=C(R5)(Ra) o -CEC-Ry;
R4 , R5, y Ra son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C1-Ca que tiene opcionalmente R8, o un grupo representado por la Fórmula (D):
Figure imgf000004_0004
en la que el resto monovalente representado por
Figure imgf000004_0005
es un grupo heterocicloalquilo C3-C10 que contiene nitrógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo CrCa, o hidroxialquilo CrCa;
R8 es -ORx o -N(Rx)(Ry);
R9 es alquilo C1-Ca, halógeno, o -ORx;
Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C10, di(alquil C1-Ca)amino-alquilo C1-Ca, o alcoxi C1-Ca-alquilo C1-Ca;
l es un número entero de 0 a 3;
m es un número entero de 1 a 3; y
n es un número entero de 0 a 2.
Efectos ventajosos de la invención
Se desveló que el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, que es el ingrediente activo de la presente invención, presentó inesperadamente efectos antitumorales sobre tumores resistentes a los inhibidores de FGFR convencionales. Por lo tanto, el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo es muy eficaz para, entre diversos tumores, tumores resistentes a inhibidores de FGFR convencionales.
Breve descripción de la figura
La Fig. 1 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 1) codificada por el número de registro del GenBank NP 075259.
Descripción de realizaciones
La presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende un compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido representado por la Fórmula (I) anterior o una sal del mismo para su administración a pacientes con tumores resistentes a los inhibidores de FGFR anteriormente mencionados.
El tumor resistente a un inhibidor de FGFR que se va a prevenir y/o tratar en la presente invención se refiere a un tumor que había respondido a un inhibidor de FGFR convencionalmente conocido, pero se ha vuelto resistente al efecto antitumoral del inhibidor debido a su administración continua y un tumor que no ha respondido a un inhibidor de FGFR convencionalmente conocido desde el comienzo de la administración del inhibidor. En el presente documento, los inhibidores de FGFR convencionales se seleccionan entre ponatinib, regorafenib, intedanib, lactato de dovitinib, mesilato de lenvatinib, cediranib, oratinib, alaninato de brivanib, AZD4547, NVP-BGJ398, sulfatinib, ARQ 087, S-49076, IMCA1, PRO001, R3Mab, y similares; y normalmente AZD4547, NVP-BGJ398. Por lo tanto, en la presente invención, los tumores resistentes a inhibidores de FGFR se refieren a tumores resistentes a al menos uno de estos inhibidores de FGFR.
Los ejemplos de pacientes con tumores resistentes a inhibidores de FGFR en la presente invención incluyen pacientes con una mutación en al menos uno de N550, V565, E566, y K660 de FGFR2. En particular, V565 corresponde a un resto de aminoácido característico denominado "gatekeeper" en la quinasa. Se incluyen también pacientes con una mutación en el resto gatekeeper. En la presente memoria descriptiva, el término "FGFR2" incluye una proteína que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 1; Fig. 1) codificada por el número de registro del GenBank NP_075259, un homólogo, una isoforma, un mutante, o uno de sus derivados, una proteína de corte procedente de la proteína precursora, y similares. En la presente invención, la posición de la mutación FGFR2 denota una posición que corresponde a la posición en la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 1. La "mutación en N550" en FGFR2 indica que la asparagina en FGFR2 en una posición que corresponde al 550° aminoácido de la SEQ ID NO: 1 está mutada. Los ejemplos de dichas mutaciones FGFR2 incluyen N550H, V565I, E566G, K660M, y similares. Por lo tanto, incluso si la posición de la mutación en un determinado FGFR2 es diferente de la posición de la mutación de número de aminoácido codificado por NP_075259 debido a la presencia de variantes de corte y empalme, deleciones, inserciones, etc., la mutación en la posición correspondiente a la secuencia de aminoácidos codificada por NP_075259 también está incluida.
El compuesto representado por la Fórmula (I) anterior, que es el ingrediente activo del agente antitumoral de la presente invención, es un compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido que contiene un grupo heteroarilo condensado sustituido por una amida a,p-insaturada mediante un resto espaciador, y que no se divulga en ninguno de los documentos de la técnica anterior.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquilo C1-C6" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ces-butilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, y similares. El alquilo C1-C6 es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (un grupo alquilo C1-C4), y más preferiblemente metilo, etilo, isopropilo, y ferc-butilo.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo C3-C10" se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, y es preferiblemente un grupo cicloalquilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (un grupo cicloalquilo C3-C6). Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalilo, y similares. Ciclopropilo y ciclobutilo son preferibles. En la presente memoria descriptiva, el resto divalente representado por
Figure imgf000005_0001
del grupo representado por la Fórmula (A)
Figure imgf000005_0002
(en la que R2 e l son como se ha definido anteriormente)
es un grupo heterocicloalquileno C3-C10 divalente que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y que contiene además 0 a 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre átomos de oxígeno y azufre en el anillo (un grupo heterocicloalquileno C3-C10 que contiene nitrógeno), y es preferentemente un grupo heterocicloalquileno C3-C5 que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene además 0 a 1 átomo de oxígeno en el anillo (un grupo heterocicloalquileno 3-C5 que contiene nitrógeno). Los ejemplos de los mismos incluyen azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, morfolinileno, octahidroquinolinileno, octahidroindolileno, y similares. Entre ellos, azetidinilena, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, y morfolinileno son preferibles.
El grupo representado por la Fórmula (A)
Figure imgf000005_0003
se refiere a un grupo heterocicloalquileno C3-C10 que contiene nitrógeno representada por
Figure imgf000005_0004
en el que el átomo de nitrógeno tiene un brazo y el otro brazo está conectado a un sustituyente (-(CH2)1-), y un sustituyente R2 está presente en el anillo.
En la presente memoria descriptiva, el resto divalente representado por
Figure imgf000006_0001
del grupo representado por la Fórmula (B)
Figure imgf000006_0002
(en la que R2 e l son como se ha definido anteriormente)
se refiere a un grupo cicloalquileno divalente monocíclico o policíclico que tiene 3 a 10 átomos de carbono (un grupo cicloalquileno C3-C10), y preferentemente un grupo cicloalquileno divalente monocíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono (un grupo cicloalquileno C3-C6). Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, decalileno, y similares. Ciclopropileno y (1,2- o 1,3-)ciclobutileno son preferibles.
La Fórmula (B)
Figure imgf000006_0003
se refiere a un grupo cicloalquileno C3-C10 divalente representado por
Figure imgf000006_0004
en el que un brazo está conectado a un grupo amino adyacente (NH) y el otro brazo está conectado a un sustituyente (-(CH2)1-), y un sustituyente R2 está presente en el anillo.
En la presente memoria descriptiva, el resto divalente representado por
Figure imgf000006_0005
del grupo representado por la Fórmula (C)
Figure imgf000006_0006
(en la que R2 e l son como se ha definido anteriormente)
se refiere a un grupo arileno divalente que tiene de 6 a 12 átomos de carbono (un grupo arileno C6-C12). Los ejemplos específicos del mismo incluyen fenileno, naftileno, bifenileno, y similares. Fenileno es preferible.
La Fórmula (C)
Figure imgf000006_0007
se refiere a un grupo arileno C6-C12 representado mediante
Figure imgf000006_0008
en el que un brazo está conectado a un grupo amino adyacente (NH) y el otro brazo está conectado a un sustituyente (-(CH2)1-), y un sustituyente R2 está presente en el anillo.
En la presente memoria descriptiva, el resto monovalente representado por
Figure imgf000006_0009
del grupo representado por la Fórmula (D)
Figure imgf000007_0001
(en la que Rg, m, y n son como se han definido anteriormente)
se refiere a un grupo heterocicloalquilo C3-C10 que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y que contiene además 0 a 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre átomos de oxígeno y azufre en el anillo (un grupo heterocicloalquilo C3-C10 que contiene nitrógeno), y es preferentemente un grupo heterocicloalquilo C3-C5 que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene además 0 a 1 átomo de oxígeno en el anillo (un grupo heterocicloalquilo C3-C5 que contiene nitrógeno). Ejemplos específicos de los mismos incluyen, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, octahidroquinolinilo, octahidroindolilo, y similares. Azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinileno, y morfolinilo son preferibles.
La Fórmula (D)
Figure imgf000007_0002
denota un grupo heterocicloalquilo C3-C10 que contiene nitrógeno representado por
Figure imgf000007_0003
en el que el átomo de nitrógeno está unido a un sustituyente (-(CH2)m-), y n sustituyentes (-(R9)n) están presentes en el anillo.
En la presente memoria descriptiva, el "heteroarilo C2-C9" se refiere a un grupo heteroarilo C2-C9 monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; y es preferentemente un grupo heteroarilo C2-C5 monocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre (un grupo heteroarilo C2-C5). Los ejemplos específicos de los mismos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isobenzofurilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y similares. 1,3,4-Oxadiazolilo es preferible.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquinilo C2-C6 " se refiere a un grupo alquinilo C2-C6 que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen etinilo, 2-propinilo, 2-hexinilo y similares. Etinilo es preferible.
En la presente memoria descriptiva, el término "hidroxialquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene un grupo hidroxi. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, y similares. Entre ellos, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, y 2 -hidroxibutilo son preferibles.
En la presente memoria descriptiva, el término "di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene un grupo amino que tiene dos grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados. Es preferible un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado que tiene un grupo amino que tiene dos grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados (un grupo di(alquil C1-C4)amino-alquilo C1-C4). Los ejemplos específicos de los mismos incluyen dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, dimetilaminopentilo, dimetilaminohexilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo, dietilaminobutilo, dietilaminopentilo, dietilaminohexilo, dipropilaminometilo, dibutilaminometilo, dipentilaminometilo, dihexilaminometilo, etil(metil)aminometilo, y similares. Dimetilaminometilo y dietilaminometilo son preferibles.
En la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado. Es preferible un grupo C1-C4 alquilo lineal o ramificado que tiene un grupo alcoxi C1-C4 lineal o ramificado (un grupo alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4). Los ejemplos específicos de dichos grupos incluyen metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propoximetilo, butoximetilo, pentiloximetilo, hexiloximetilo, y similares. Entre ellos, 2-metoxietilo es preferible.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "halógeno" incluyen cloro, bromo, flúor, y yodo. El flúor es preferible.
En la Fórmula (I), son preferibles las siguientes combinaciones de X1 y X2. (1) Cuando X2 es N, X 1 es N o CH. (2) Cuando X2 es CH, X1 es CH.
En la Fórmula (I), l es preferentemente 0 o 1.
En la Fórmula (I), Y es preferentemente un grupo representado por la Fórmula (A)
Figure imgf000008_0001
(en la que R2 e l son como se ha definido anteriormente) o un grupo representado por la Fórmula (C)
Figure imgf000008_0002
(en la que R2 e l son como se ha definido anteriormente). Más preferentemente, el resto divalente representado por
Figure imgf000008_0003
de un grupo representado por la Fórmula (A) es pirrolidinileno, azetidinileno, o piperidinileno, o el resto divalente representado por
Figure imgf000008_0004
de un grupo representado por la Fórmula (C) es fenileno.
En la Fórmula (I), las siguientes combinaciones de Y y Z son preferibles. Cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (A)
Figure imgf000008_0005
(en la que R2 e l son como se ha definido anteriormente), Z es -C(R4)=C(R5) (Re) o - CEC-R7. Cuando Y un grupo representado por la Fórmula (B) o (C):
Figure imgf000008_0006
(en la que R2 e l son como se ha definido anteriormente), Z es -C(R4)=C(Rs) (Re)
En la Fórmula (I), R1 es preferiblemente alquilo C1-C4, y más preferiblemente metilo o etilo.
En la Fórmula (I), R2 es preferentemente hidrógeno, alquinilo C2-C6 , -C(=O)ORx, hidroxialquilo C1-C4 , o heteroarilo C2-Cg que tiene opcionalmente R3, y más preferentemente etinilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, o 1,3,4-oxadiazolilo que tiene opcionalmente R3.
En la Fórmula (I), R3 es preferentemente alquilo C1-C4 o di-(alquil C1-C4)amino-alquilo C1-C4, y más preferentemente metilo o dimetilaminometilo.
En la Fórmula (I), R4 es preferentemente hidrógeno o halógeno, más preferiblemente hidrógeno o flúor, e incluso más preferiblemente hidrógeno.
En la Fórmula (I), R5 y Re son preferentemente hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente R8, o un grupo representado por la Fórmula (D)
Figure imgf000008_0007
(en la que Rg, m y n son como se ha definido anteriormente), y más preferentemente hidrógeno, metilo que tiene R8, o un grupo representado por la Fórmula (D)
Figure imgf000009_0007
Figure imgf000009_0001
(en la que Rg, m, y n son como se ha definido anteriormente).
En la Fórmula (I), m es preferiblemente 1.
En la Fórmula (I), Rg es preferentemente alquilo C1-C4 , flúor, o hidroxi, y más preferiblemente metilo, flúor, o hidroxi. En la Fórmula (I), n es preferiblemente 0 o 1.
En la Fórmula (I), R7 es preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C4, o hidroxialquilo C1-C4 , y más preferiblemente hidrógeno, hidroximetilo, metilo, o 2-hidroxi-2-metil-etilo.
En la Fórmula (I), R8 es preferentemente hidroxi o -N(Rx) (Ry). En esta fórmula, Rx y Ry son preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C10, o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 , y más preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o 2-metoxietilo.
Los compuestos preferibles (I) son compuestos representados por la Fórmula (I) en la que R1 es alquilo C1-C4 ; X1 y X2 son independientemente N o CH; Y es un grupo representado por la Fórmula (A) o (C):
Figure imgf000009_0002
R2 es hidrógeno, alquinilo C2-C6 , -C(=O)ORx, hidroxialquilo C1-C4 , o heteroarilo C2-Cg que tiene opcionalmente R3 ; R3 es alquilo C1-C4 o di(alquil C1-C4 ) amino-alquilo C1-C4; Z es -C(R4)=C(Rs) (R6) o -CEC-R7 ; R4 es hidrógeno o halógeno; R5 y R6 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente R8, o un grupo representado por la Fórmula (D)
Figure imgf000009_0003
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C4 , o hidroxialquilo C1-C4 ; R8 es hidroxi o -N(Rx) (Ry); Rg es alquilo C1-C4, flúor, o hidroxi; Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 ; e l es 0 o 1, m es 1, y n es 0 o 1.
Más preferentemente, los Compuestos (I) son compuestos representados por la Fórmula (I) en la que R1 es alquilo C1-C4 ; X1 y X2 son tales que (1) cuando X2 es N, X1 es N o CH, y (2) cuando X2 es CH, X1 es CH; en Y, el resto divalente representado por
Figure imgf000009_0004
del grupo representado por la Fórmula (A)
Figure imgf000009_0005
es pirrolidinileno, azetidinileno, o piperidinileno, o el resto divalente representado por
Figure imgf000009_0006
del grupo representado por la Fórmula (C)
Figure imgf000009_0008
— (C H 2 ),-® “ n ( C )
es fenileno;
(a) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (A)
g
Figure imgf000010_0001
(en la que R2 es hidrógeno, etinilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, o 1,3,4-oxadiazolilo que tiene opcionalmente R3 ; R3 es alquilo C1-C4; e l es 0 o 1), Z es -C(R4)=C(R5) (Re) o -CEC-R7 , (b) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (C)
Figure imgf000010_0002
(en la que R2 es hidrógeno; e l es 0 o 1), Z es -C(R4)=C(R5) (Re); R4 es hidrógeno o flúor; R5 y Re son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente R8, o un grupo representado por la Fórmula (D)
Figure imgf000010_0003
R7 es hidrógeno, hidroximetilo, metilo, o 2-hidroxi-2-metiletilo; R8 es -N(Rx) (Ry); R9 es alquilo C1-C4, flúor, o hidroxi; Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, o alcoxi C1-C4 -alquilo C1-C4 , m es 1, y n es 0 o 1.
De forma incluso más preferida, los Compuestos (I) son compuestos representados por la Fórmula (I) en la que R1 es metilo o etilo; X1 y X2 son tales que (1) cuando X2 es N, X1 es N o CH, y (2) cuando X2 es CH, X 1 es CH; en Y, el resto divalente representado por
Figure imgf000010_0004
es pirrolidinileno, azetidinilena, piperidinileno, o el resto divalente representado mediante
es fenileno;
(a) cuando Y es un grupo representado por la Fórmul
Figure imgf000010_0005
Figure imgf000010_0006
(en la que R2 es hidrógeno, etinilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, o 1,3,4-oxadiazolilo que tiene opcionalmente metilo; e l es 0 o 1), Z es -C(R4)=C(R5) (Re) o -CEC-R7, (b) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (C)
Figure imgf000010_0007
(en la que R2 es hidrógeno; e l es 1),
Z es -C(R4)=C(R5) (Re); R4 es hidrógeno; R5 y Re son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, metilo que tiene R8, o el resto monovalente representado mediante
del grupo representado por la Fórmula (D)
Figure imgf000010_0008
Figure imgf000010_0009
es pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R7 es hidrógeno, hidroximetilo, metilo, o 2-hidroxi-2-metiletilo; R8 es -N(Rx) (Ry); R9 es metilo, flúor, o hidroxi y; Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, metilo, etilo, tere-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o 2-metoxietilo; y m es 1, y n es 0 o 1.
Los ejemplos específicos de Compuestos (I) preferibles incluyen los siguientes:
(1) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d)pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 2),
(2) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifeml)etiml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona (Compuesto del Ejemplo 5),
(3) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 8),
(4) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifeml)etiml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 9),
(5) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-hidroxibut-2-in-1-ona (Compuesto del Ejemplo 10),
(6) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona (Compuesto del Ejemplo 12),
(7) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxi feml)etmil)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ddopropilamino)but-2- en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 13),
(8) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 14),
(9) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxi feml)etiml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 15),
(10) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxi feml)etmil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ddobutilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 16),
(11) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino) but-2-en-1- ona (Compuesto del Ejemplo 17),
(12) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifeml)etiml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(terc-butilamino)but-2- en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 18),
(13) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifeml)etmil)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 19),
(14) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 20),
(15) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 22),
(16) (R)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluoropirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 23),
(17) 1-((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 28),
(18) 1-(2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 32),
(19) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2- en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 38),
(20) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 39),
(21) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 40),
(22) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1- il)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 42),
(23) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona (Compuesto del Ejemplo 46),
(24) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1-ona (Compuesto del Ejemplo 47),
(25) 1-((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (Compuesto del Ejemplo 49),
(26) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2- en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 50),
(27) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 51),
(28) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 52),
(29) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 53),
(30) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(azetidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto de Ejemplo 55),
(31) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 56),
(32) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 57),
(33) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1 ona (Compuesto del Ejemplo 59),
(34) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-((2-metoxietilo)(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 60),
(35) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 61),
(36) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 62),
(37) (R)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 63),
(38) (2S,4S)-metil-1 -acriloil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato (Compuesto del Ejemplo 66),
(39) 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 68), y
(40) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del Ejemplo 73).
A continuación, el método para producir el Compuesto (I), que es el ingrediente activo del agente antitumoral de acuerdo con la presente invención, se va a explicar. El Compuesto (I) se puede producir, por ejemplo, según los siguientes métodos de producción o según los métodos descritos en los Ejemplos. Sin embargo, el método para producir el Compuesto (I) no se limita a estos ejemplos de reacción.
Método de producción 1
Figure imgf000012_0001
(en el que P1 es un grupo protector, del grupo amino contenido en Y; y R1, X1, X2, Y, y Z son como se han definido anteriormente).
(Etapa 1) En esta etapa, el grupo amino protegido del compuesto de Fórmula (II) se desprotege para producir el compuesto de Fórmula (III). El método para la desprotección se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido, tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981); o métodos similares a los mismos. Un ejemplo del grupo protector es ferc-butiloxicarbonilo. Si se usa un grupo ferc-butiloxicarbonilo como un grupo protector, la desprotección se lleva a cabo preferentemente en condiciones ácidas. Los ejemplos de ácidos que se pueden usar incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido tósico, y similares. Dicho ácido se utiliza preferentemente en una cantidad de 1 a 100 moles por mol de Compuesto (II).
Se puede usar cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano y tetrahidrofurano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y hexametilfosforamida), o una mezcla de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C a 120 °C, y preferiblemente de 0 °C a 90 °C.
El compuesto de Fórmula (III) así obtenido se puede someter a la etapa posterior tras aislamiento, o sin el mismo, y purificación por métodos de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
(Etapa 2) En esta etapa, el compuesto de Fórmula (III) está amidado con un ácido carboxílico representado por Z-COOH o con un haluro ácido representado por Z-C(=o )-L (en el que L es cloro o bromo) para producir el compuesto de Fórmula (I).
Cuando se usa un ácido carboxílico representado por Z-COOH como reactivo de amidación, la reacción se realiza usando el ácido carboxílico en una cantidad de 0,5 a 10 moles, y preferiblemente 1 a 3 moles, por mol del compuesto de Fórmula (III) en presencia de un agente de condensación adecuado. El ácido carboxílico puede ser un producto comercialmente disponible. o se puede producir de acuerdo con un método conocido.
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes preferibles incluyen isopropanol, alcohol terc-butílico, tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, y una mezcla de disolventes de los mismos. La temperatura de reacción es usualmente de -78 a 200 °C, y preferentemente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción es habitualmente de 5 minutos a 3 días, y preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
Los ejemplos del agente de condensación incluyen difenilfosforil azida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, sales de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmofolinio, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una combinación de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazo-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y similares.
Se puede añadir opcionalmente una base a la reacción. Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato sódico, metóxido sódico, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butillitio; y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Dicha base se añade en una cantidad de 1 a 100 moles, y preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto de Fórmula (III).
Cuando un haluro de ácido representado por Z-C(=O)-L (en las que L es cloro o bromo) se usa como reactivo de amidación, el haluro de ácido se usa en una cantidad de 0,5 a 5 moles, y preferentemente de 0,9 a 1,1 moles, por mol del compuesto de Fórmula (III). El haluro de ácido puede ser un producto comercialmente disponible, o se puede producir de acuerdo con un método conocido.
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes preferibles incluyen tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, y sus disolventes mixtos. La temperatura de reacción es, de forma típica, de -78 a 200 °C, y preferentemente de -20 a 50 °C. EL tiempo de reacción es preferentemente de 5 minutos a 3 días, y preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
Se puede añadir opcionalmente una base a la reacción. Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, tercbutirato sódico, metóxido sódico, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butillitio; y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Dicha base se añade en una cantidad de 1 a 100 moles, preferentemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto de Fórmula (III).
El compuesto de Fórmula (I) así obtenido se puede aislar y purificar por medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Entre los Compuestos (I), el compuesto de Fórmula (I') o (I") puede también producirse mediante el método de producción 2 usando, por ejemplo, el Compuesto (III) obtenido en la etapa 1 del método de producción 1 como compuesto de partida, y usando una amina específica.
Método de producción 2
(en la que Li y L2 son halógeno; H de Y-H es hidrógeno directamente unido a un átomo de nitrógeno; y X1, X2 , Y, Rx, Ry, R1,
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m, y n son como se han definido anteriormente).
(Etapa 3) En esta etapa, el compuesto de Fórmula (III) se amida con un haluro de ácido representado mediante la Fórmula (IV) para producir el compuesto de Fórmula (V).
Los ejemplos de átomos de halógeno representados por L1 o L2 en la Fórmula (IV) incluyen bromo y cloro. El compuesto representado mediante la Fórmula (IV) puede ser un producto comercialmente disponible, o se puede producir de acuerdo con un método conocido.
El compuesto de Fórmula (IV) se usa en una cantidad de 0,5 a 5 moles, y preferentemente de 0,9 a 1,1 moles, por mol de Compuesto (III).
Se puede añadir opcionalmente una base a la reacción. Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato sódico, metóxido sódico, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butillitio; y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Dicha base se puede añadir en una cantidad de 1 a 100 moles, y preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto de Fórmula (III).
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes de reacción preferibles incluyen tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, y una mezcla de disolventes de los mismos. La temperatura de reacción es habitualmente de -78 a 200 °C, y preferentemente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción es habitualmente de 5 minutos a 3 días, y preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
El compuesto de Fórmula (V) así obtenido se puede someter a la etapa posterior tras aislamiento, o sin el mismo, y purificación por métodos de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
(Etapa 4) En esta etapa, el compuesto de Fórmula (V) está alquilado con una amina representada por la Fórmula (VI) o (VI') para producir el compuesto de Formula (I') o (I'').
El compuesto de Fórmula (VI) o (VI') se puede usar en una cantidad de 1 a 20 moles, y preferentemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto de Fórmula (V).
Además, se puede añadir opcionalmente una base a la reacción. Los ejemplos de dichas bases incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato sódico, metóxido sódico, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butillitio; y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Dicha base se puede añadir en una cantidad de 1 a 100 moles, y preferiblemente de 1 a 20 moles, por mol del compuesto de Fórmula (V).
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte negativamente a la reacción. Por ejemplo, N,N-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo, y similares, que se pueden usar en solitario o como una mezcla. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 a 100 °C.
El compuesto de Fórmula (I') o (I") así obtenido se puede aislar y purificar por medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
El compuesto de Fórmula (II) usado para producir el Compuesto (I) se puede producir, por ejemplo, según el método de producción 3 o 4.
Método de producción 3
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(en la que L3 y L4 son grupos salientes; y R1, X1, X2, Y, y P1 son como se han definido anteriormente.)
(Etapa 5) En esta etapa, el compuesto de Fórmula (VII) se somete a una reacción de acoplamiento (Sonogashira) con el compuesto de Fórmula (VIII) para producir el compuesto de Fórmula (IX). Esta etapa se puede realizar de acuerdo con un método conocido de forma general (véase, por ejemplo, Chemical Reviews, vol. 107, p. 874, 2007), por ejemplo, en presencia de un catalizador de metal de transición y una base en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
En la Fórmula (VII), el grupo saliente representado por L3 es bromo o yodo. El compuesto de Fórmula (VII) puede ser un producto comercialmente disponible, o se puede producir según un método conocido.
En esta etapa, el compuesto de Fórmula (VIII) se puede usar en una cantidad de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 3 moles, por mol del compuesto de Fórmula (VII).
Los ejemplos de catalizadores de metal de transición que se pueden usar en esta etapa incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, y dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) formando complejo con diclorometano). Si es necesario, se puede añadir un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina y tri-terc-butilfosfina) y se puede usar un reactivo de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre y acetato de cobre) como catalizadores auxiliares. La cantidad del catalizador de metal de transición utilizado puede variar dependiendo del tipo del catalizador. El catalizador de metal de transición se utiliza, de forma típica, en una cantidad de 0,0001 a 1 mol, y preferentemente de 0,01 a 0,5 moles, por mol del compuesto de Fórmula (VII). La cantidad del ligando utilizado es, de forma típica, de 0,0001 a 4 moles, y preferentemente de 0,01 a 2 moles, por mol del compuesto de Fórmula (VII). La cantidad del catalizador auxiliar usado es, de forma típica, de 0,0001 a 4 moles, y preferentemente de 0,01 a 2 moles, por mol del compuesto de Fórmula (VII).
Se puede añadir opcionalmente una base a la reacción. Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato sódico, metóxido sódico, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butillitio; y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Entre ellos, son preferibles las bases orgánicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina. La cantidad de la base usada es, de forma típica, de 0,1 a 50 moles, preferentemente de 1 a 20 moles, por mol del compuesto de Fórmula (VII).
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes útiles incluyen agua, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes apróticos polares (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida), agua, y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 a 150 °C.
El compuesto de Fórmula (IX) así obtenido se puede someter a la etapa posterior tras aislamiento, o sin el mismo, y purificación por métodos de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
(Etapa 6 ) En esta etapa, el compuesto de Fórmula (IX) se usa con el compuesto de Fórmula (X) o (XI) para producir el compuesto de Fórmula (II).
Cuando el compuesto de Fórmula (X) se usa como agente alquilante, el compuesto de Fórmula (II) se puede producir en presencia de una base. En la Fórmula (X), L4 puede ser un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, un éster del ácido metanosulfónico, o un éster del ácido p-toluenosulfónico. El agente alquilante puede ser un producto comercialmente disponible, o se puede producir de acuerdo con un método conocido. El compuesto de Fórmula (X) se puede usar en una cantidad de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto de Fórmula (IX).
Los ejemplos de bases útiles incluyen bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina. Dicha base se puede usar en una cantidad de 1 a 100 moles, preferentemente de 2 a 10 moles, por mol del compuesto de Fórmula (IX).
Como disolvente, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo, y similares, que se pueden usar en solitario o como una mezcla. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 a 100 °C.
Cuando el compuesto de Fórmula (XI) se usa como agente alquilante, el compuesto de Fórmula (II) se puede producirse usando la reacción de Mitsunobu. Esta etapa se puede realizar de acuerdo con un método conocido de forma general (véase, por ejemplo, Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551, 2009), por ejemplo, en presencia de reactivos de Mitsunobu y un reactivo de fosfina en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Esta etapa se lleva a cabo usando el compuesto de Fórmula (XI) en una cantidad de 1 a 10 moles por mol de compuesto de Fórmula (IX).
Los ejemplos de reactivos de Mitsunobu incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, y similares. Dichos reactivos de Mitsunobu se utilizan en una cantidad de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto de Fórmula (IX).
Los ejemplos de reactivos electrófilos de fosfina incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina, y similares. Dicho reactivo de fosfina se usa en una cantidad de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto de Fórmula (IX).
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes de reacción preferibles incluyen tolueno, bencenotetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, y una mezcla de disolventes de los mismos.
La temperatura de reacción es, de forma típica, de -78 a 200 °C, y preferentemente de 0 a 50 °C. EL tiempo de reacción es preferentemente de 5 minutos a 3 días, y preferentemente de 10 minutos a 10 horas.
El compuesto de Fórmula (II) así obtenido se puede utilizar después del aislamiento y purificación, o sin los mismos, por métodos de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía, para producir el Compuesto (I).
Método de producción 4
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(Etapa 7) Esta etapa se puede llevar a cabo de una manera similar a la etapa 6.
(Etapa 8) Esta etapa se puede llevar a cabo de una manera similar a la etapa 5.
El compuesto de Fórmula (XII) utilizado en la producción del Compuesto (I) también se puede producir, por ejemplo, según el método de producción 5.
Método de producción 5
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(Etapa 9) Esta etapa se puede llevar a cabo de una manera similar a la etapa 6.
(Etapa 10) En esta etapa, el compuesto de Fórmula (XIV) se hace reaccionar con amoniaco o una sal del mismo para producir el compuesto de Fórmula (XII).
El amoniaco o una sal del mismo se utiliza de forma típica en una cantidad de equimolar a en exceso por mol del compuesto de Fórmula (XIII) en esta etapa. Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes de reacción preferibles incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, alcohol ferc-butílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, W-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, y una mezcla de disolventes de los mismos.
La temperatura de reacción es habitualmente de 0 a 200 °C, y preferentemente de temperatura ambiente a 150 °C. El tiempo de reacción es habitualmente de 5 minutos a 7 días, y preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
El compuesto de Fórmula (XIV) así obtenido se puede someter a la etapa posterior 8 tras aislamiento, o sin el mismo, y purificación por métodos de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
El compuesto de Fórmula (IX) utilizado en la producción del Compuesto (I) también se puede producir, por ejemplo, según el método de producción 6.
Método de producción 6
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(Etapa 11) En esta etapa, el compuesto de Fórmula (XIII) se hace reaccionar con SEMCl (cloruro de trimetilsililetoximetilo) en presencia de una base para producir el compuesto de Fórmula (XV). El compuesto de Fórmula (XIII) puede ser un producto comercialmente disponible, o se puede producir de acuerdo con un método conocido.
SEMCl se usa habitualmente en una cantidad equimolar a molar en exceso por mol del compuesto de Fórmula (XIII) en esta etapa. Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes de reacción preferibles incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, y sus disolventes mixtos.
Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, y 4-dimetilaminopiridina; y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidruro sódico, y terc-butirato de potasio.
Dicha base se utiliza de forma típica en una cantidad de equimolar a en exceso, y preferentemente de 1 a 3 moles, por mol del compuesto de Fórmula (XIII).
La temperatura de reacción es normalmente de -78 a 50 °C, y preferentemente de 0 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es preferentemente de 5 minutos a 7 días, y preferentemente de 10 minutos a 24 horas.
El compuesto de Fórmula (XV) así obtenido se puede someter a la etapa posterior tras aislamiento, o sin el mismo, y purificación por métodos de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
(Etapa 12) Esta etapa se puede realizar de una forma similar a la etapa 10.
El compuesto de Fórmula (XVI) así obtenido se puede someter a la etapa posterior tras aislamiento, o sin el mismo, y purificación por métodos de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
(Etapa 13) Esta etapa se puede realizar de una forma similar a la etapa 5.
(Etapa 14) En esta etapa, el compuesto de Fórmula (XVII) se desprotege en condiciones ácidas para producir el compuesto de Fórmula (IX). La desprotección se puede llevar a cabo por un método conocido, tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981); o un método similar al anterior.
Los ejemplos de ácidos útiles incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido tósico, y similares. Dicho ácido se utiliza en una cantidad de 1 a 100 moles por mol de compuesto de Fórmula (XVII).
Se puede usar cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes útiles incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y hexametilfosforamida), y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 a 100 °C.
El compuesto de Fórmula (IX) así obtenido se puede utilizar en la etapa 6 tras aislamiento, o sin el mismo, y purificación por métodos de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
En los métodos de producción 1 a 6 anteriores, para los grupos funcionales que tienen un protón activo, tales como amino, imino, hidroxi, carboxi, y grupos amida, e indol, se pueden usar reactivos de protección, o bien se introduce un grupo protector en dicho grupo funcional de acuerdo con un método habitual y, después, el grupo protector se puede eliminar en una etapa adecuada en cada método de producción.
El "grupo protector de un grupo amino o grupo protector de un grupo imino" no está especialmente limitado siempre que tenga función protectora. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzohidrilo, tritilo, y cumilo; grupos alcanoílo inferiores tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, trifluoroacetilo, y tricloroacetilo; benzoílo; grupos arilalcanoilo tales como fenilacetilo y fenoxiacetilo; grupos alcoxicarbonilo inferior tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo, tales como un grupo pnitrobenciloxicarbonilo y un grupo fenetiloxicarbonilo; grupos alquilsililo inferior tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos alquilsulfonilo inferiores tales como metilsulfonilo, etilsulfonilo, y terc-butilsulfonilo; grupos alquilsulfinilo inferiores, tales como terc-butilsulfinilo; grupos arilsulfonilo tales como bencenosulfonilo y toluenosulfonilo; y grupos imido tales como ftalimido. En particular, trifluoroacetilo, acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trimetilsililetoximetilo, cumilo, y similares son preferibles.
El "grupo protector de un grupo hidroxi" no está especialmente limitado siempre que tenga función protectora. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen grupos alquilo inferior tales como bencilo, etilo, propilo, isopropilo, y terc-butilo; grupos alquilsililo inferiores tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; grupos alcoximetilo inferiores, tales como metoximetilo y 2-metoxietoximetilo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, y tritilo; y grupos acilo tales como formilo, acetilo, y trifluoroacetilo. En particular, metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, terc-butildimetilsililo, acetilo y similares son preferibles.
El "grupo protector de un grupo carboxi" no está especialmente limitado siempre que tenga función protectora. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen grupos alquilo inferior tales como bencilo, etilo, propilo, isopropilo, y terc-butilo; grupos haloalquilo inferior tales como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquenilo inferior tales como alilo; trimetilsililetoximetilo; y grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzohidrilo, y tritilo. En particular, metilo, etilo, terc-butilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, trimetilsililetoximetilo, y similares son preferibles.
El "grupo protector de un grupo carbonilo" no está especialmente limitado siempre que tenga función protectora. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen cetales y acetales, tales como etilen cetal, trimetilen cetal, dimetil cetal, etilen acetal, trimetilen acetal, y dimetil acetal.
El método para eliminar dicho grupo protector puede variar dependiendo del tipo de grupo protector, estabilidad del compuesto deseado (I), etc. Por ejemplo, se pueden utilizar los siguientes métodos: solvolisis usando un ácido o una base de acuerdo con el método divulgado en una publicación (Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T. W. Green, John Wiley & Sons (1999)) o un método similar al mismo, es decir, un método de reacción que utiliza, por ejemplo, 0,01 moles o un importante exceso de un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico, o ácido clorhídrico, o una cantidad de equimolar a importante exceso de una base, preferentemente hidróxido de sodio o hidróxido de calcio; reducción química usando un complejo de hidruro metálico o similar; o una reducción catalítica usando un catalizador de paladio sobre carbono, catalizador de níquel Raney, o similar.
El Compuesto (I) se puede aislar y purificar fácilmente por medios de aislamiento y purificación habituales. Ejemplos de tales medios incluyen extracción con disolvente, recristalización, cromatografía de líquidos de alto rendimiento preparativa de fase invertida, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina preparativa, y similares.
Cuando el Compuesto (I) tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros posicionales e isómeros rotacionales, cualesquiera de los isómeros y mezclas de los mismos están incluidas dentro del alcance del Compuesto (I). Por ejemplo, cuando el Compuesto (I) tiene isómeros ópticos, se incluyen también isómeros ópticos separados de una mezcla racémica en el alcance del Compuesto (I). Cada uno de estos isómeros se puede obtener como un compuesto individual mediante síntesis y medios de separación conocidos (por ejemplo, concentración, extracción con disolvente, cromatografía en columna, y recristalización).
el Compuesto (I) o una sal del mismo puede ser cristalina. Una forma cristalina individual de los mismos y una mezcla polimórfica de los mismos están ambas incluidas dentro del alcance del Compuesto (I) o una sal del mismo. Estos cristales se pueden producir mediante cristalización de acuerdo con un método de cristalización conocido per se en la técnica. El Compuesto (I) o una sal del mismo puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Cualquiera de estas formas están incluidas dentro del alcance del Compuesto (I) o una sal del mismo. Los compuestos marcados con un isótopo (tales como 3H, 14C, 35S, o 125I) también están incluidos dentro del alcance del Compuesto (I) o una sal del mismo.
Un profármaco del Compuesto (I) o una sal del mismo se refiere a un compuesto que se puede convertir en el Compuesto (I) o una sal del mismo a través de a reacción con una enzima, ácido gástrico, o similares en condiciones fisiológicas in vivo, es decir, un compuesto que se puede convertir en el Compuesto (I) o una sal del mismo por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, o similar; o un compuesto que se puede convertir en el Compuesto (I) o una sal del mismo con ácido gástrico o similar. Además, el profármaco del Compuesto (I) o una sal del mismo pueden ser compuestos que se pueden convertir en el Compuesto (I) o una sal del mismo en condiciones fisiológicas, tales como los descritos en "Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]", Vol. 7, Molecular Design, publicado en 1990 por Hirokawa Shoten Co., pp. 163-198.
La sal del Compuesto (I) se refiere a una sal común utilizada en el campo de la química orgánica. Los ejemplos de dichas sales incluyen base sales de adición de base al carboxilo cuando el compuesto tiene carboxilo, y sales de adición de ácidos a un grupo heterocíclico básico o amino cuando el compuesto tiene un grupo heterocíclico básico o amino.
Los ejemplos de sales de adición de base incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína, y sales de W,W'-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, y percloratos; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, formiatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, y trifluoroacetatos; y sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos.
El Compuesto (I) o una sal del mismo tiene una excelente actividad inhibidora de FGFR, y es útil como agente antitumoral. Además, el Compuesto (I) o una sal del mismo tiene excelente selectividad hacia FGFR y tiene, de forma ventajosa, pocos efectos secundarios producidos por otras quinasas. Aunque el cáncer diana no está especialmente limitado, sus ejemplos incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de endometrio, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, osteosarcoma, sarcoma de partes blandas, cáncer de sangre, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral, y mesotelioma. Preferentemente, el cáncer diana son los cánceres de la sangre tales como el linfoma de linfocitos B, leucemia linfocítica crónica, linfoma de linfocitos T periféricos, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda y leucemia linfocítica aguda.
Cuando el Compuesto (I) o una sal del mismo se usa como preparación farmacéutica, se puede añadir un transportador farmacéutico, si así se requiere, formando de esta manera una forma farmacéutica adecuada para los fines de prevención y tratamiento. Los ejemplos de forma farmacéutica incluyen preparaciones orales, inyecciones, supositorios, pomadas, parches, y similares. De estos, las preparaciones orales son preferibles. Dichas formas farmacéuticas se pueden conformar por métodos convencionalmente conocidos de las personas expertas en la materia.
Como transportador farmacéutico, varios materiales transportadores convencionales orgánicos o inorgánicos utilizados como materiales de preparación se pueden combinar como excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante, o colorante en preparaciones sólidas; o como disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente isotónico, tampón, o agente suavizante en preparaciones líquidas. Además, aditivos de preparación farmacéutica, tales como antisépticos, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, y estabilizantes, también se pueden usar, si es necesario.
Las preparaciones orales sólidas se pueden producir de la siguiente forma. Un excipiente, opcionalmente junto con un aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, agente enmascarante del sabor, o agente aromatizante, etc., se añade al Compuesto (I) o una sal del mismo para producir comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas, o similares, usando un método habitual.
Cuando se prepara un agente de inyección, un regulador del pH, tampón, estabilizante, agente isotónico, anestésico local, etc., se pueden añadir al Compuesto (I) o una sal del mismo; y la mezcla se puede procesar para obtener una inyección subcutánea, intramuscular, o intravenosa de acuerdo con un método habitual.
La cantidad del Compuesto (I) o una sal del mismo a incluir en dicha forma farmacéutica unitaria varía dependiendo de la dolencia del paciente, la forma farmacéutica, etc. La cantidad deseable en una forma farmacéutica unitaria es generalmente de 0,05 a 1,000 mg en el caso de una preparación oral, de 0,01 a 500 mg en el caso de una inyección, y de 1 a 1.000 mg en el caso de un supositorio.
Además, la dosis diaria de la medicina que tiene la dosificación anteriormente descrita puede variar dependiendo de la dolencia, peso corporal, edad y sexo del paciente, etc., y no se puede generalizar. Por lo general, la dosis diaria es preferentemente de 0,05 a 5000 mg por adulto (peso corporal: 50 kg) por día, y más preferentemente 0,1 a 1000 mg por adulto (peso corporal: 50 kg) al día. Dicha dosis de la medicina se administra preferentemente en una dosis, o en dos a tres dosis divididas, al día.
Ejemplos
La presente invención se explica más detalladamente a continuación con referencia a los Ejemplos y a los Ejemplos de ensayo; sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a dichos Ejemplos.
En los ejemplos, se usan reactivos comercialmente disponibles, salvo que se especifique otra cosa. SI Purif-Pack (marca comercial registrada), producido por Moritex Corp.; columna de sílice preempaquetada KP-Sil (marca comercial registrada), producida por Biotage; o una columna preempaquetada de sílice HP-Sil (marca comercial registrada), producida por Biotage se usó en la cromatografía en columna sobre gel de sílice. NH Purif-Pack (marca comercial registrada), producido por Moritex Corp; o columna preempaquetada KP-NH (marca comercial registrada), producida por Biotage se usó en la cromatografía en columna sobre gel de sílice básica. Kieselgel TM 60F 254, Art. 5744, producido por Merck, o gel de sílice NH260F254 Plate, producido por Wako, se usó en la cromatografía en capa fina preparativa. El espectro de RMN se midió utilizando un AL400 (400 MHz; producido por JEOL), un espectrómetro Mercury 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.) o un espectrómetro Inova 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.) equipado con una sonda OMNMR (producida por Protasis). Cuando el disolvente deuterado contiene tetrametilsilano, el tetrametilsilano se usó como referencia interna; y cuando el tetrametilsilano no estaba incluido, el disolvente de la RMN se usó como referencia. Todos los valores delta se muestran en ppm. La reacción de microondas se realizó usando Discover S-class, producido por CEM Corporation.
El espectro de CLEM se midió usando un Acquity SQD (cuadripolo), producido por Waters Corporation, en las siguientes condiciones.
Columna: YMC-Triart C18, 2,0 x 50 mm, 1,9 pm (producida por YMC)
Detección de EM: ESI positiva
Detección UV: 254 y 2 I 0 nm
Caudal en la columna: 0,5 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)
Volumen de inyección: 1 j l
Gradiente (Tabla 1)
Tiempo (min)Agua Acetonitrilo
0 95 5
0 ,1 95 5
2,1 5 95
3,0 PARADA
La purificación mediante HPLC preparativa en fase invertida se realizó usando un sistema de separación preparativo disponible de Waters Corporation, en las siguientes condiciones. Columna: YMC-Actus Triart conectada C l8, 20 x 50 mm, 5 jm (producida por YMC) e YMC-Actus Triart C18, 20 x 10 mm, 5 jm (producida por YMC).
Detección UV: 254 nm
Detección de EM: ESI positiva
Caudal en la columna: 25 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (0,1 % de ácido fórmico). Volumen de inyección: de 0,1 a 0,5 ml
Cada símbolo representa lo siguiente.
s: singlete
d: doblete
t: triplete
c: cuartete
dd: doble doblete
dt: doble triplete
td: triple doblete
tt: triple triplete
ddd: doble doblete doble
ddt: doble doblete triple
dtd: doble triplete doble
tdd: triple doblete doble
m: multiplete
a: ancho
sa: singlete ancho
DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado
CDCh: cloroformo deuterado
CD3OD: metanol deuterado
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
NMP: 1 -Metil-2-pirrolidinona
DMSO: Dimetilsulfóxido
TFA: Ácido trifluoroacético
SEMCl: cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
PdCl2 (dppf) CH2Cl2 : complejo de dicloruro-diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) WSC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBt: monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
DIPEA: diisopropiletilamina
Boc2O: dicarbonato de di-ferc-butilo
DMAP: dimetilaminopiridina
Ejemplo 1
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 1)
(Etapa 1) Síntesis de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se añadió PdCh (dppf) CH2CI2 (163 mg) a una mezcla de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (520 mg) sintetizada por el método divulgado en el documento WO 2007/126841, 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (504 mg), yoduro de cobre (I) (57,3 mg), y trietilamina (0,56 ml) en DMF (10 ml). Después de la purga con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 6 horas. Se añadieron cloroformo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró después por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón oscuro (120 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 296.0
(Etapa 2) Síntesis de 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo
N-Boc-3-pirrolidinol (1000 mg) se disolvió en cloroformo (20 ml). se añadieron trietilamina (1,15 ml) y cloruro de metanosulfonilo (498 pl) al anterior a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,0 hora, se añadieron acetato de etilo y agua al anterior para separar la capa orgánica. Después de lavarse con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un compuesto oleoso incoloro (1,2 g). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 266.1
(Etapa 3) síntesis de ferc-butil 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato
Una suspensión de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (62 mg) obtenida en la Etapa 1, 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (217 mg) obtenido en la Etapa 2, y carbonato potásico (221 mg) en DMF (2,0 ml) se agitó a 70 °C durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y agua al anterior para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (36,2 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 465.1
(Etapa 4) Síntesis del compuesto del Ejemplo 1
ácido 4N-clorhídrico/1,4-dioxano (4 ml) se añadió al 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (32 mg) obtenido en la Etapa 3, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de eliminar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida, se realizó a continuación una destilación azeotrópica con tolueno para obtener un producto en bruto de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (32 mg). Se añadieron cloroformo (2,0 ml) y trietilamina (20 pl) a una porción del producto en bruto resultante (12 mg). Después de enfriar a 0 °C, se añadió cloruro acrílico (2,3 pl) disuelto en cloroformo (100 pl) al anterior, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de detener la reacción usando una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secar el resultado con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,5 mg). La Tabla 1 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 2
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 2)
(Etapa 1) Síntesis de (R)-3-(metilsulfoniloxi) pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
(R)-N-Boc-3-pirrolidinol (935 mg) se disolvió en cloroformo (15 ml), y se añadieron trietilamina (1,04 ml) y cloruro de metanosulfonilo (467 pl) al anterior a 0 °C. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se añadieron acetato de etilo y agua al anterior para separar la capa orgánica. Después de lavarse con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título como un compuesto oleoso incoloro (1,1 g). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 266.1
(Etapa 2) Síntesis de (S)-3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Una suspensión de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (334 mg) obtenida en el Ejemplo 1 (Etapa 1), (R)-3-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (379 mg) obtenido en (Etapa 1) anterior, y carbonato potásico (391 mg) en DMF (4.0 ml) se agitó a 70 °C durante 3 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua al anterior para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró después por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (149 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 465.1
(Etapa 3) Síntesis del compuesto del Ejemplo 2
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 4), excepto que el (S)-3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo obtenido en la (Etapa 2) anterior se usó en lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo, un producto en bruto de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina se obtuvo eliminando un grupo Boc en condiciones ácidas. Posteriormente, se realizó la amidación para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 1 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 3
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 3)
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 4), salvo que se usó cloruro de 2-butenoílo en lugar de cloruro acrílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 1 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 4
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 4)
El producto en bruto (5,6 mg) of (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo 2 como intermedio, clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico (6,3 mg), y HATU (15 mg) se disolvieron en DMF (1.0 ml). Se añadió DIPEA (50 pl) al anterior, seguido de agitación durante la noche. Se añadieron cloroformo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró después por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante purificación por HPLC preparativa en fase invertida (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)) % ácido fórmico)) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (2,3 mg). La Tabla 1 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 5
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona (compuesto del Ejemplo 5)
El producto en bruto (16 mg) of (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo 2 como intermedio, ácido 3-(trimetilsilil)propiónico (10 mg), HATU (28 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml). Se añadió DIPEA (31 pl) al anterior, seguido de agitación durante la noche. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 mg). La Tabla 2 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 6
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-2-fluoroprop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 6)
De acuerdo con el Ejemplo 4, salvo que se usó ácido 2-fluoroacrílico en lugar de clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 2 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 7
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 7)
De acuerdo con el Ejemplo 4, salvo que el ácido 2-(pirrolidin-1-ilmetil)acético (Synth. Commun. 1995, 641) se usó en lugar del clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 2 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 8
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 8)
(Etapa 1) Síntesis de 1,3-dietoxi-5-etinilbenceno
Se disolvió tetrabromuro de carbono (4,78 g) en dicloroetano (14 ml), y se añadió trifenilfosfina (7,56 g) al anterior a 0 °C. Tras agitar a 0°C durante 5 minutos, se añadió una solución de 3,5-dietoxibenzaldehído (1,40 g) en diclorometano (7 ml) al anterior, seguido de agitación durante 20 minutos. Sin realizar tratamiento adicional, La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener 1-(2,2-dibromovinil)-3,5-dietoxibenceno. El compuesto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El compuesto obtenido anteriormente se disolvió en THF (30 ml). Una solución de n-butillitio 1,63 M en hexano (10,5 ml) se añadió al anterior a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se sometió a extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia oleosa incolora (1,31 g). Propiedades físicas: m/z [M+H]+191.0
(Etapa 2) De acuerdo con el Ejemplo 1, salvo que el 1,3-dietoxi-5-etinilbenceno obtenido en la Etapa 1 se usó en lugar de 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 2 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 9
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 9)
(Etapa 1) Síntesis de 3-(metilsulfoniloxi)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo
N-Boc-3-hidroxiazetidina (1,73 g) se disolvió en cloroformo (20 ml). Se añadieron trietilamina (2,09 ml) y cloruro de metanosulfonilo (856 pl) al anterior a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se añadieron acetato de etilo y agua al anterior para separar la capa orgánica. Después de lavarse con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y agua, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro. A continuación, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un compuesto oleoso incoloro (2,32 g). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 252.0
(Etapa 2) Síntesis de 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Una suspensión de 3-(metilsulfoniloxi)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,32 g) obtenida en la Etapa 1 anterior, 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,37 g), y carbonato de cesio (3,47 g) en DMF (10 ml) se agitó a 90 °C durante 10 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua al anterior para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (482 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 417.0
(Etapa 3) síntesis de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
PdCl2 (dppf) CH2Cl2 (39 mg) se añadió a una mezcla de 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg) obtenido en la Etapa 2 anterior, 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (117 mg), yoduro de cobre (I) (14 mg), y trietilamina (0,5 ml) en THF (5 ml). Después de la purga con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (185 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 451.1
(Etapa 4) Síntesis del compuesto del Ejemplo 9
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 4), excepto que el 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la Etapa 3 anterior se usó en lugar del 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo un producto en bruto de la 1-(azetidin 3- il)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina eliminando un grupo Boc en condiciones ácidas. Posteriormente, se realizó la amidación para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 2 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 10
Síntesis de la 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-hidroxibut-2-in-1- ona (compuesto del Ejemplo 10)
Un producto en bruto (6,0 mg) de la 1-(azetidin-3-il)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo 9 como un intermedio, ácido 4-hidroxibut-2-inoico (3,7 mg), y HATU (11 mg) se disolvieron en DMF (1,0 ml). Se añadió DIPEA (30 j l ) al anterior, seguido de agitación durante la noche.
Se añadieron cloroformo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante purificación por HpLC preparativa en fase invertida (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)) % ácido fórmico)) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (1,4 mg). La Tabla 3 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 11
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1-ona (compuesto del Ejemplo 11)
De acuerdo con el Ejemplo 10, salvo que se usó el ácido 4-hidroxi-4-metilpent-2-inoico usó en lugar del ácido 4-hidroxibut-2-inoico, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 3 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 12
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2- en-1-ona (compuesto del Ejemplo 12)
De acuerdo con el Ejemplo 10, salvo que se usó el clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico en lugar del ácido 4-hidroxibut-2-inoico, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 3 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 13
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclopropilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 13)
(Etapa 1) Síntesis de cloruro de 4-bromobut-2-enoilo
Cloruro de tionilo (3.0 ml) se añadió a ácido 4-bromocrotónico (329 mg), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se llevó a cabo posteriormente la destilación azeotrópica del tolueno para obtener el compuesto del título como un producto en bruto (394 mg).
(Etapa 2) Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1 -ona
Un producto en bruto (140 mg) de la 1-(azetidin-3-il)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo 9 como un intermedio se suspendió en THF (4,5 ml), Se añadió DIPEA (178 j l) al anterior, y la mezcla se enfrió a 0 °C. Una solución de cloruro de 4-bromobut-2-enoílo (66 mg) obtenido en la Etapa 1 anterior en THF (0,5 ml) se añadió a la mezcla gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de detener la reacción usando una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secar el resultado con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un producto en bruto (160 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 497,0, 499,0
(Etapa 3) Síntesis del compuesto del Ejemplo 13
El producto en bruto (12 mg) de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4- bromobut-2-en-1-ona obtenida en la Etapa 2 anterior se disolvió en DMF (0,5 ml). Se añadieron ciclopropilamina (5 j l) y DIPEA (10 j l) a lo anterior, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante purificación por HPLC preparativa en fase invertida (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)) % ácido fórmico)) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (3,4 mg). La Tabla 3 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 14
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 14)
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), salvo que se usó isopropilamina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 4 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 15
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil) amino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 15)
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), salvo que se usó etilamina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 4 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 16
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclobutilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 16)
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), salvo que se usó ciclobutilamina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 4 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 17
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 17)
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), salvo que se usó dietilamina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 5 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 18
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-( terc-butilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 18)
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), excepto que usó terc-butilamina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 5 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 19
Síntesis de la 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropil(metil) amino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 19)
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), salvo que se usó isopropilmetilamina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 5 muestra sus propiedades físicas. Ejemplo 20
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 20)
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), excepto que usó piperidina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 5 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 21
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 21)
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), salvo que se usó morfolina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 6 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 22
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), salvo que se usó (S)-3-fluoropirrolidina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 6 muestra sus propiedades físicas. Ejemplo 23
Síntesis de (R)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
De acuerdo con el Ejemplo 13 (Etapa 3), salvo que se usó (R)-3-fluoropirrolidina en lugar de ciclopropilamina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 6 muestra sus propiedades físicas. Ejemplo 24
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 24)
De acuerdo con el Ejemplo 9, salvo que se usó 1,3-dietoxi-5-etinilbenceno en lugar de 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 7 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 25
Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 25)
De acuerdo con el Ejemplo 12, salvo que se usó 1,3-dietoxi-5-etinilbenceno en lugar de 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 7 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 26
Síntesis de 1-(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 26)
(Etapa 1) Síntesis de 3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
se añadió DIAD (197 j l) a una suspensión de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (148 mg) obtenida en el Ejemplo 1 (Etapa 1), N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina (154 mg), trifenilfosfina soportada sobre polímero (hasta 3,0 mmol/g, 334 mg) en THF (5.0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El material insoluble se eliminó por filtración, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (94,5 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 479,1 (Etapa 2) Síntesis del compuesto del Ejemplo 26
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 4), salvo que se usó 3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la Etapa 1 anterior en lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 7 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 27
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 27)
De acuerdo con el Ejemplo 26, salvo que se usó (R)-1-Boc-3-hidroxipiperidina en lugar de N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 7 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 28
Síntesis de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 28)
(Etapa 1) Síntesis de (2S,4R)-2-((ferc-butildifenilsililoxi)metil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato deferc-butilo
Se disolvió 1-N-Boc-(2S,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)-pirrolidina (500 mg) en DMF (4,0 ml), y se añadió imidazol (164 mg) a la disolución. Después de enfriar a 0 °C, se añadió ferc-butilclorodifenilsilano (616 j l) a la mezcla, y se agitó durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia oleosa incolora (655 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 456,2
(Etapa 2) Síntesis de (2S,4S)-2-((ferc-butildifenilsililoxi)metil)-4-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1 -carboxilato deferc-butilo
(2S,4R)-2-((ferc-butildifenilsililoxi)metil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en la Etapa 1 anterior se disolvió en cloroformo (3.0 ml). Se añadieron trietilamina (137 j l ) y cloruro de metanosulfonilo (56 j l) a una solución a 0 °C. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2,0 horas, se añadieron cloroformo y agua al anterior para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un compuesto oleoso incoloro (389 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 534,1
(Etapa 3) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-((fercbutildifenilsililoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo
(25.45) -2-((ferc-butildifenilsililoxi)metil)-4-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (389 mg) obtenido en la Etapa 2 anterior, 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (188 mg), y carbonato potásico (363 mg) se suspendieron en DMF (4.0 ml), seguido de agitación durante una noche a 80 °C. Se añadieron acetato de etilo y agua al anterior para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia oleosa incolora (191 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 699,1
(Etapa 4) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-((fercbutildifenilsililoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato deferc-butilo
Se añadió PdCh (dppf) CH2Ch (13 mg) a una mezcla de (2S,4S)-4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2- ((ferc-butildifenilsililoxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (113 mg) obtenido en la Etapa 3 anterior, 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (52 mg), yoduro de cobre (I) (6 mg), y trietilamina (0,4 ml) en THF (4 ml). Después de la purga con nitrógeno, la mezcla se agitó a 85 °C durante 3 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (100 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 733,3
(Etapa 5) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato deferc-butilo
(25.45) -4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-((fercbutildifenilsililoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato deferc-butilo (25 mg) obtenido en la Etapa 4 anterior se disolvió en THF (1,0 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio soportado sobre gel de sílice (hasta 1,5 mmol/g, 34 mg) al anterior, seguido de agitación durante la noche. Se añadió más cantidad de fluoruro de tetrabutilamonio soportado sobre gel de sílice (hasta 1,5 mmol/g, 30 mg), y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 días. Después de eliminar el reactivo por filtración, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (62 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 495,1
(Etapa 6) Síntesis del compuesto del Ejemplo 28
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 4), excepto que 4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato obtenido en la Etapa 5 anterior se usó en lugar de 3-(4-amino-3-((3, 5-dimetoxifenil) etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato deferc-butilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 8 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 29
Síntesis de 1-(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 29)
De acuerdo con el Ejemplo 26, salvo que se usó 1-Boc-3-hidroximetilazetidina en lugar de N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 8 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 30
Síntesis de N-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclobutil)acrilamida (compuesto del Ejemplo 30)
De acuerdo con el Ejemplo 1, salvo que se usó 3-hidroxiciclobutilcarbamato de ferc-butilo en lugar de N-Boc-3-hidroxipirrolidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 8 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 31
Síntesis de 1-(4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 31)
De acuerdo con el Ejemplo 1, excepto que se usó 4-bromopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato deferc-butilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 8 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 32
Síntesis de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 32)
(Etapa 1) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
3-((3,5-Dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (14 mg) obtenida en el Ejemplo 1 (Etapa 1), se suspendieron (2S,4R)-2-etinil-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato deferc-butilo (15 mg) sintetizado mediante el método divulgado en el documento WO2005/007083, y trifenilfosfina (23 mg) en THF (1,0 ml). Se añadió DIAD (18 j l ) a la suspensión, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en una solución de DMSO. La solución resultante se purificó mediante purificación por HPLC preparativa en fase invertida (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)) % ácido fórmico)) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (5,0 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 489,2
(Etapa 2) Síntesis del compuesto del Ejemplo 32
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 4), excepto que el (2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidina-1-carboxilato deferc-butilo obtenido en la Etapa 1 anterior se usó en lugar del 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato deferc-butilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 9 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 33
Síntesis de 1-(4-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 33)
De acuerdo con el Ejemplo 26, salvo que se usó 1-Boc-4-hidroximetilpiperidina en lugar de N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 9 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 34
Síntesis de N-(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)fenil)acrilamida (compuesto del Ejemplo 34)
De acuerdo con el Ejemplo 26, salvo que se usó (3-aminofenil)metanol en lugar de N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 9 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 35
Síntesis de 1-(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 35)
De acuerdo con el Ejemplo 4, salvo que se usó 1-(azetidin-3-ilmetil)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermedio obtenido en el Ejemplo 29) en lugar de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 9 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 36
Síntesis de 1-(4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 36)
De acuerdo con el Ejemplo 4, excepto que se usó la 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermedio obtenido en el Ejemplo 31) en lugar de la (S)-3-((3,5-dimetoxi-fenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 9 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 37
Síntesis de 1-(4-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 37)
De acuerdo con el Ejemplo 4, excepto que se usó la 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermedio obtenido en el Ejemplo 33) en lugar de la (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 10 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 38
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 38)
(Etapa 1) Síntesis de (S)-3-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo Se añadió DIAD (1,41 ml) a una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,00 g), (R)-N-Boc-3-pirrolidinol (1,01 g), y trifenilfosfina (1,88 g) en tetrahidrofurano (40 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y lavo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,04 g). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 448,9
(Etapa 2) Síntesis de (S)-3-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo Se añadieron tetrahidrofurano (2,5 ml) y una solución acuosa de amoniaco al 28 % (2,5 ml) a (S)-3-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg) obtenido en la Etapa 1 anterior. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1,5 horas usando un reactor de microondas. Se añadieron cloroformo y agua al anterior para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título como un compuesto sólido de color blanco (382 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 430,3
(Etapa 3) Síntesis de (S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
se añadió PdCh(dppf)2CH2Cl2 (122 mg) a una mezcla de (S)-3-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1 -carboxilato deferc-butilo (660 mg) obtenido en la Etapa 2 anterior, 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (374 mg), yoduro de cobre (I) (44 mg), y trietilamina (2,0 ml) en THF (15 ml). Después de la purga con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3,5 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (714 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 464,1 (Etapa 4) Síntesis del compuesto del Ejemplo 38
Ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió al (S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (30 mg) obtenido en la Etapa 3 anterior, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de eliminar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida, se realizó a continuación una destilación azeotrópica con tolueno para obtener un producto en bruto de (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (30 mg). Una porción del producto en bruto resultante (10 mg), se disolvieron clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico (5,9 mg), y HATU (14 mg) en DMF (1,0 ml). Se añadió DIPEA (50 j l ) al anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadieron cloroformo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante purificación por HPLC preparativa en fase invertida (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0 ,1 %)) % ácido fórmico)) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (3,9 mg). La Tabla 10 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 39
Síntesis de la (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 39)
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 4), salvo que se usó (S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 38 (Etapa 3) en lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo un producto en bruto de (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina por eliminación de un grupo Boc en condiciones ácidas. Posteriormente, se realizó la amidación para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 10 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 40
Síntesis de la (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 40)
(Etapa 1) Síntesis del clorhidrato del ácido 4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico
se disolvió 4-bromocrotonato de metilo (1,79 g) en tetrahidrofurano (40 ml), se añadió pirrolidina (1,67 ml) al anterior a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron dietil éter y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 3 N (40 ml) al producto resultante, y la mezcla se calentó a reflujo a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y después el residuo resultante se lavó con un disolvente mixto de isopropanol y acetato de etilo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (939 mg). Propiedades físicas: m/z [M+h ]+ 156,0
(Etapa 2) Síntesis del compuesto del Ejemplo 40
De acuerdo con el Ejemplo 4 (Etapa 1), salvo que se usaron (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (el intermedio obtenido en el Ejemplo 38 (Etapa 4)) y clorhidrato del ácido 4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico obtenido en la Etapa 1 anterior, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 10 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 41
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 41)
(Etapa 1) Síntesis de la (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenilo)etinilo)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-bromobut-2 -en-1 -ona
El producto en bruto (100 mg) de (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermedio obtenido en el Ejemplo 38 (Etapa 4)) se suspendió en cloroformo (3,0 ml). se añadió DIPEA (117 jl) a la suspensión, y se enfrió la mezcla a 0 °C. Una solución de cloruro de 4-bromobut-2-enoílo (46 mg) obtenido en el Ejemplo 16 (Etapa 1) en cloroformo (0,3 ml) se añadió al anterior gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de detener la reacción usando una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un producto en bruto 140 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 509,9, 511,9
(Etapa 2) Síntesis del compuesto del Ejemplo 41
El producto en bruto (12 mg) de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona obtenida en la Etapa 1 anterior se disolvió en DMF (0,5 ml). N-metilpiperazina (4 mg) y DIPEA (10 |jl) se añadieron al anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de concentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante purificación por HPLC preparativa en fase invertida (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)) % ácido fórmico)) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (3,0 mg). La Tabla 11 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 42
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 42)
De acuerdo con el Ejemplo 41 (Etapa 2), salvo que se usó 4-hidroxipiperidina en lugar de N-metilpiperazina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 11 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 43
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 43)
De acuerdo con el Ejemplo 41 (Etapa 2), salvo que se usó 4-fluoropiperidina en lugar de N-metilpiperazina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 11 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 44
Síntesis de la (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-l-il)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 44)
De acuerdo con el Ejemplo 41 (Etapa 2), excepto que se usó la 3,3-difluoropirrolidina en lugar de N-metilpiperazina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 12 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 45
Síntesis de la (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 45)
De acuerdo con el Ejemplo 41 (Etapa 2), excepto que se usó 4,4-difluoropiperidina en lugar de N-metilpiperazina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 12 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 46
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona (compuesto del Ejemplo 46)
De acuerdo con el Ejemplo 4 (Etapa 1), salvo que se usaron (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermedio obtenido en el Ejemplo 38 (Etapa 4)) y ácido 2-butinoico, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 12 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 47
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1-ona (compuesto del Ejemplo 47)
De acuerdo con el Ejemplo 4 (Etapa 1), salvo que se usaron (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermedio obtenido en el Ejemplo 38 (Etapa 4)) y ácido 4-hidroxi-4-metilpent-2-inoico, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 12 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 48
Síntesis de 1-((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del Ejemplo 48)
De acuerdo con el Ejemplo 41 (Etapa 2), excepto que se usó (R)-3-fluoropirrolidina en lugar de N-metilpiperazina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 13 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 49
Síntesis de la 1-((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del Ejemplo 49)
De acuerdo con el Ejemplo 41 (Etapa 2), excepto que se usó la (S)-3-fluoropirrolidina en lugar de N-metilpiperazina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 13 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 50
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 50)
De acuerdo con el Ejemplo 41 (Etapa 2), salvo que se usó piperidina en lugar de N-metilpiperazina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 13 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 51
Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del Ejemplo 51)
(Etapa 1) Síntesis de 3-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il) azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Se añadió DIAD (1,41 ml) a una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,00 g), N-Boc-3-hidroxiazetidina (930 mg), y trifenilfosfina (1,85 g) en tetrahidrofurano (40 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de concentrar, la mezcla de reacción se lavo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,07 g). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 435,0
(Etapa 2) Síntesis de 3-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Se añadieron tetrahidrofurano (2,5 ml) y una solución acuosa de amoniaco al 28 % (2,5 ml) al 3-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (350 mg) obtenido en la Etapa 1 anterior. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1,5 horas usando un reactor de microondas. Se añadieron cloroformo y agua al anterior para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (340 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 416,0
(Etapa 3) Síntesis de 3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo
se añadió PdCh(dppf)CH2Cl2 (122 mg) a una mezcla de 3-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (639 mg) obtenido en la Etapa 2 anterior, 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (374 mg), yoduro de cobre (I) (44 mg), y trietilamina (2,0 ml) en THF (15 ml). Después de la purga con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3,5 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (704 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 450,1
(Etapa 4) Síntesis del compuesto del Ejemplo 51
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 4), excepto que se usó el 3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la Etapa 3 en lugar del 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo, un producto en bruto de 7-(azetidin-3-y)-5-((3,5-)dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina por eliminación de un grupo Boc en condiciones ácidas. Posteriormente, se realizó la amidación para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 13 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 52
Síntesis de la1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino) but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 52)
De acuerdo con el Ejemplo 4 (Etapa 1), excepto que se usó el 3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el ejemplo 51 (Etapa 3) en lugar del 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 14 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 53
Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona(Compuesto de ejemplo 53)
De acuerdo con el Ejemplo 4 (Etapa 1), la 7-(azetidin-3-il)-5-((3,5-)dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en el Ejemplo 51 (Etapa 4) como intermedio, y el clorhidrato del ácido 4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico obtenido en el Ejemplo 40 (Etapa 1) se usaron para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. La Tabla 14 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 54
Síntesis de la 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il) azetidin-1 -il)but-2-in-1 -ona (Compuesto de ejemplo 54)
De acuerdo con el Ejemplo 4 (Etapa 1), la 7-(azetidin-3-il)-5-((3,5-)dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida como un intermedio en el Ejemplo 51 (Etapa 4) y el ácido 2-butinoico se usaron para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 14 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 55
Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(azetidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 55)
(Etapa 1) Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona
Un producto en bruto de 7-(azetidin-3-il)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (160 mg) obtenida en el Ejemplo 52 (Etapa 4) como intermedio se suspendió en THF (3,0 ml). Se añadió DIPEA (202 j l) al anterior, y la mezcla se enfrió a 0 °C. Una solución de cloruro de 4-bromobut-2-enoílo (75 mg) obtenido en el Ejemplo 16 (Etapa 1) en THF (0,5 ml) se añadió a la mezcla gota a gota, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de detener la reacción usando una solución saturada de bicarbonato sódico, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secar el resultado con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un producto en bruto (204 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 496,0, 498,0
(Etapa 2) Síntesis del Compuesto de Ejemplo 55
El producto en bruto de la 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (10 mg) obtenida en la Etapa 1 anterior se suspendió en THF (0,5 ml). Se añadió azetidina (7 j l) a lo anterior, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de concentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante purificación por HPLC en fase invertida (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)) % ácido fórmico)) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (1,6 mg). La Tabla 14 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 56
Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 56)
De acuerdo con el Ejemplo 55 (Etapa 2), salvo que se usó etilmetilamina en lugar de azetidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 15 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 57
Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 57)
De acuerdo con el Ejemplo 55 (Etapa 2), salvo que se usó isopropilamina en lugar de azetidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 15 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 58
Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4(isopropil(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 58)
De acuerdo con el Ejemplo 55 (Etapa 2), salvo que se usó isopropilmetilamina en lugar de azetidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 15 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 59
Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino) but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 59)
De acuerdo con el Ejemplo 55 (Etapa 2), salvo que se usó dietilamina en lugar de azetidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 16 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 60
Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 60)
De acuerdo con el Ejemplo 55 (Etapa 2), salvo que se usó 2-metoxi-N-metiletanamina en lugar de azetidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 16 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 61
Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1- il)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 61)
De acuerdo con el Ejemplo 55 (Etapa 2), salvo que se usó 4-hidroxipiperidin en lugar de azetidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 16 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 62
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 62)
De acuerdo con el Ejemplo 55 (Etapa 2), salvo que se usó (S)-3-hidroxipirrolidina en lugar de azetidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 17 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 63
Síntesis de (R)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 63)
De acuerdo con el Ejemplo 55 (Etapa 2), salvo que se usó (R)-3-hidroxipirrolidina en lugar de azetidina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 17 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 64
Síntesis de 1-(4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 64)
De acuerdo con el Ejemplo 39, salvo que se usó N-Boc-4-piperidinol en lugar de (R)-N-Boc-3-pirrolidinol, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 17 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 65
Síntesis de 1-(4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2- en-1-ona (Compuesto de ejemplo 65)
De acuerdo con el Ejemplo 38, salvo que se usó N-Boc-4-piperidinol en lugar de (R)-N-Boc-3-pirrolidinol, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 17 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 66
Síntesis de (2S,4S)-1-acriloil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (Compuesto de ejemplo 66)
(Etapa 1) Síntesis de 4-doro-5-yodo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
4-Cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7,01 g) sintetizada de acuerdo con el método divulgado en el documento WO 2005/042556 se disolvió en THF anhidro (125 ml). Después de enfriar a 0 °C, se añadió hidruro sódico al 60 % (4,02 g) al resultado, y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Posteriormente, se añadió SEMCl (13,3 ml) al anterior, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de enfriar a 0 °C de nuevo, se añadió agua a la mezcla, y la reacción se detuvo. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar el resultado con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,28 g). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 410,0
(Etapa 2) Síntesis de 5-yodo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina
La 4-cloro-5-yodo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg) obtenida en la Etapa 1 anterior se disolvió en THF (2,0 ml). Se añadió una solución acuosa de amoniaco al 28 % (2 ml) a lo anterior, y la mezcla de reacción se agitó después a 105 °C durante 1,5 horas usando un reactor de microondas. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar el resultado con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólida de color blanco (192 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 391,0
(Etapa 3) Síntesis de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 1), excepto que se usó la 5-yodo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la Etapa 2 anterior en lugar de la 3-yodo-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 425,4
(Etapa 4) Síntesis de la 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina
Una solución de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (4,27 g) obtenida en la Etapa 3 en cloruro de metileno (20 ml) se enfrió a 0 °C, y se añadió TFA (10 ml) al anterior. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se añadió THF (50 ml) al residuo, y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (12,5 ml) al anterior, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El resultado se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y se añadió cloroformo al residuo resultante. La mezcla se sometió a filtración para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,60 g). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 295,3
(Etapa 5) Síntesis del 1-ferc-butiléster-2-metiléster del ácido (2S,4R)-4-(metilsulfoniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 2), excepto que se usó el 1-terc-butilester-2-metilester del ácido (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxílico en lugar del N-Boc-3-pirrolidinol, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora.
(Etapa 6) Síntesis de (2S,4S)-2-metil 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-íerc-butilo
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 3), excepto que la 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la Etapa 4, el 1-ferc-butilester-2-metilester del ácido (2S,4S)-4-(metilsulfoniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico obtenido en la Etapa 5, hidruro sódico, y NMP se utilizaron individualmente en lugar de la 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo, carbonato potásico, y DMF, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 522,4
(Etapa 7) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo
Una solución de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo (24 mg) obtenido en la Etapa 6 anterior en cloruro de metileno (2.0 ml) y TFA (2.0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna básica sobre gel de sílice (disolvente de revelado: cloroformo/metanol). el compuesto del título se obtuvo, por tanto, como una sustancia amorfa de color amarillo claro (11,9 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+422,1
(Etapa 8) Síntesis del Compuesto de Ejemplo 66
Se añadieron cloruro de metileno (2,0 ml) y trietilamina (16 |jl) al (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (12 mg) obtenido en la Etapa 7 anterior. Después de enfriar a 0 °C, cloroformo (100 j l ) en que se había disuelto cloruro de acriloílo (5 j l ) se añadió a la mezcla resultante, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de detener la reacción usando una solución saturada de bicarbonato sódico, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secar el resultado con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (4,2 mg). La Tabla 18 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 67
Síntesis de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 67)
(Etapa 1) Síntesis de (2S,4S)-2-((terc-butildifenilsililoxi)metil)-4-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo
Una solución de trifenilfosfina (443 mg) en THF (25 ml) se enfrió a 0 °C, y se añadió DIAD (340 j l ) gota a gota al anterior. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadieron 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (363 mg) y el (2S,4R)-2-((ferc-butildifenilsililoxi)metil)-4-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (651,6 mg) obtenido en el Ejemplo 28 (Etapa 1) al anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (400 mg). m/z [M+H]+ 718,5
(Etapa 2) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((tercbutildifenilsililoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo
se añadieron THF (10 ml) y una solución amoniacal de metanol 8N (5 ml) al (2S,4S)-2-((terc-butildifenilsililoxi)metil)-4-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg) obtenido en la Etapa 1. La mezcla se agitó a 120 °C durante 2 horas con irradiación con microondas, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: cloroformo/etanol) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (293 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 698,5
(Etapa 3) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((tercbutildifenilsililoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo
se añadieron Boc2O (188 mg) y DMAP (7 mg) a una solución de (2S,4S)-4-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((terc-butildifenilsililoxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg) obtenida en la Etapa 2 en THF (5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (238 mg). m/z [M+H]+ 898,5
(Etapa 4) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo
Se añadió gel de sílice que contenía fluoruro de tetrabutilamonio (700 mg) (hasta 1,5mmol/g) a una solución de (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((tercbutildifenilsililoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (237,5 mg) obtenido en la Etapa 3 en THF (5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El gel de sílice se separó por filtración, y el disolvente del filtrado se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (185 mg). Propiedades físicas: m/z [M+ H]+ 660,2
(Etapa 5) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (51 mg) a una solución de (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (66 mg) obtenido en la Etapa 4 en cloruro de metileno (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió adicionalmente periodinano de Dess-Martin (100 mg) a la mezcla, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más peryodinano de Dess-Martin (70 mg) a lo anterior, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa de tiosulfato sódico al 10 %, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (68 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 658,1
(Etapa 6) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron una solución de dimetilamina 1 M en THF (0,3 ml) y ácido acético (0,2 ml) a una solución de (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (68 mg) obtenida en la Etapa 5 en cloruro de metileno (2 ml), y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg) a la mezcla de reacción, y se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó usando una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, y la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (31,9 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 687,2
(Etapa 7) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 1), excepto que se uso el (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la Etapa 6 en lugar de la 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 721,5
(Etapa 8) Síntesis de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la Etapa 7 en lugar del (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+421,1
(Etapa 9) Síntesis del Compuesto de Ejemplo 67
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 8), excepto que se usó la 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la Etapa 8 en lugar del (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 18 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 68
Síntesis de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 68)
(Etapa 1) Síntesis del ácido (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico
El (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tercbutil 2-metilo (393,8 mg) obtenido en el Ejemplo 66 (Etapa 6) se disolvió en metanol (6 ml). Después de enfriar a 0 °C, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 4 N (3 ml) al anterior. La suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 5 N a la mezcla de reacción hasta pH 5, y se añadieron acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (280 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 508,3
(Etapa 2) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidrazina carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron DIPEA (73 pl) e hidrazina monohidrato (46 pl) a una solución de ácido (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (106 mg) obtenido en la Etapa 1 anterior y TBTU (100 mg) en DMF (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica, y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (93,6 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 522,4
(Etapa 3) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Se añadieron tolueno (3 ml) y ortoformiato de trimetilo (79 pl) al (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidrazina carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (93,6 mg) obtenido en la Etapa 2, y la mezcla resultante se agitó a 110 °C durante la noche. Se añadió ácido acético (400 pl) a la mezcla de reacción, y se agitó a 110 °C durante 6 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (50 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 532,2
(Etapa 4) Síntesis de 7-((3S,5S)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (50 mg) obtenido en la Etapa 3 en lugar del (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butl 2-metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro (30,3 mg). m/z [M+H]+ 432,0
(Etapa 5) Síntesis del Compuesto de Ejemplo 68
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 8), excepto que se usó la 7-((3S,5S)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la Etapa 4 en lugar del (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3, 5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 18 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 69
Síntesis de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 69)
(Etapa 1) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
De acuerdo con el Ejemplo 68 (Etapa 3), salvo que se usó ortoacetato de trietilo en lugar de ortoformiato de trimetilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 546,5
(Etapa 2) Síntesis de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo obtenido en la Etapa 1 en lugar del (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 466,0
(Etapa 3) Síntesis del Compuesto de Ejemplo 69
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 8), excepto que se usó la 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la Etapa 2 en lugar del (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 18 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 70
Síntesis de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 70)
(Etapa 1) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-7-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)acetil)hidrazina carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
De acuerdo con el Ejemplo 68 (Etapa 2), salvo que se usó 2-(dimetilamino)acetohidrazida en lugar de hidrazina monohidrato, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 607,3
(Etapa 2) Síntesis del (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Se añadieron DIPEA (105 j l) y cloruro de tosilo cloruro (56 mg) a una solución de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)acetil)hidrazina carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg) obtenido en la Etapa 1 en acetonitrilo (3 ml), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (40,5 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 589,2
Síntesis de (Etapa 3) 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la Etapa (2) en lugar del (2S,4S)-1-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de ferc-butil 2-metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 489,2
(Etapa 4) Síntesis del Compuesto de Ejemplo 70
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 8), excepto que se usó la 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en la Etapa 3 en lugar del (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 19 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 71
Síntesis de (2S,4S)-1-acriloil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo 71)
(Etapa 1) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Una solución de ácido (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(fercbutoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (25,4 mg) obtenido en el Ejemplo 68 (Etapa 1), TBTU (17,7 mg), se agitó N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina (13 jl), y DIPEA (26 j l ) en acetonitrilo (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (3 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 592,4
(Etapa 2) Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((2-(dimetilamino)etil) (metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la Etapa 1 anterior en lugar del (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 492,4
(Etapa 3) Síntesis del Compuesto de Ejemplo 71
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 8), excepto que se usó (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida obtenida en la Etapa 2 en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 19 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 72
Síntesis de 1-(4-((4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo 72)
De acuerdo con el Ejemplo 38, salvo que se usó N-Boc-4-hidroximetilpiperidina en lugar de (R)-N-Boc-3-pirrolidinol, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 19 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo 73
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto de Ejemplo 73)
(Etapa 1) Síntesis de 4-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
La 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (247 mg) sintetizada por el método divulgado en el documento WO2007/095223 se disolvió en DMF (7,0 ml). Después de enfriar a 0 °C, se añadió N-yodosuccinimida (382 mg) al anterior. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y a continuación se añadieron cloroformo y agua al anterior para separar la capa orgánica. Después de la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón oscuro (455 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 279,1
(Etapa 2) Síntesis de (S)-3-(4-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo
La 4-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (225 mg) obtenida en la Etapa 1 se disolvió en DMF (3.0 ml). Después de enfriar a 0 °C, hidruro sódico al 60 % (64,5 mg) se añadió al anterior. El (R)-3-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (322 mg) obtenido en el Ejemplo 2 (Etapa 1) se añadió a la mezcla de reacción usando DMF (2.0 ml), y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió más cantidad de hidruro sódico al 60 % (64,5 mg) y la mezcla se agitó a 85 °C durante la noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de un producto en bruto (192 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 448,3
(Etapa 3) Síntesis de (S)-3-(4-cloro-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se añadió PdCh(dppf)CH2Cl2 (33 mg) a una mezcla del producto en bruto de (S)-3-(4-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (180 mg) obtenido en la Etapa 2, 1-etinil 3,5-dimetoxibenceno (97 mg), yoduro de cobre(I) (15 mg) y trietilamina (1,0 ml) en THF (4,0 ml). Después de la purga con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro sódico, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró después por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (133 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 482,4
(Etapa 4) Síntesis de (S)-3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo
En una atmósfera de nitrógeno, el (S)-3-(4-cloro-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (120 mg) obtenido en la Etapa 3, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) (26 mg), ferc-butóxido de sodio (72 mg), benzofenona imina (92 mg) y tris (dibencilidenoacetona)di paladio (36 mg) se suspendieron en tolueno (10 ml), y el resultado se agitó a 115 °C durante 90 minutos. Tras dilución con acetato de etilo, se llevó a cabo la filtración con celite. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se añadieron clorhidrato de hidroxiamina (366 mg), bicarbonato sódico (442 mg), metanol (16 ml), y agua (4 ml) al residuo resultante, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Posteriormente, se añadieron acetato de etilo y una solución saturada de cloruro sódico para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (35 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 463,4
(Etapa 5) Síntesis del Compuesto de Ejemplo 73
De acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 4), salvo que se usó el (S)-3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirrolo[3,2 c]piridin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la Etapa (3) en lugar del 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 19 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto de referencia del Ejemplo 1)
El compuesto se sintetizó de acuerdo con el método divulgado en el documento WO2008/121742. La Tabla 20 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de 3-ciclobutil-1-(feniletinil)imidazo [1,5-a]pirazin-8-amina (Compuesto de referencia del Ejemplo 2)
El compuesto se sintetizó de acuerdo con el método divulgado en el documento WO2007/087395. La Tabla 20 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)propan-1-ona (Compuesto de ejemplo de referencia 3)
De acuerdo con el Ejemplo 1, (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina y cloruro de propionilo se usaron para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. La Tabla 20 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo de referencia 4
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-diisopropilfenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo de referencia 4)
(Etapa 1) Síntesis de 1-etinil-3,5-diisopropilbenceno
Se añadió PdCh(dppf)CH2Ch (163 mg) a una mezcla de trimetilsililacetileno (589 mg), 1-bromo-3,5-diisopropilbenceno (480 mg), yoduro de cobre(I) (76 mg), y trietilamina (0,11 ml) en THF (4 ml). Después de la purga con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de secar el resultado con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Una solución de hidróxido potásico al 2% en metanol (10 ml) se añadió al residuo resultante, y el resultado se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron cloroformo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. Después de secar el resultado con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color amarillo (181 mg).
(Etapa 2) Síntesis de (S)-3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (446 mg), (R)-3-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (450 mg), carbonato potásico (692 mg) en DMF (5,0 ml) se agitó a 85 °C durante 6 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua al anterior para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (354 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 431,1
(Etapa 3) Síntesis de (S)-3-(4-amino-3-((3,5-diisopropilfenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Se añadió PdCh(dppf)CH2Ch (8,2 mg) a una mezcla de 1-etinil-3,5-diisopropilbenceno (56 mg) obtenido en la Etapa 1, (S)-3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (43 mg) obtenido en la Etapa 2, yoduro de cobre (I) (3,8 mg), y trietilamina (0,2 ml) en THF (2,0 ml). Después de la purga con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar el resultado con sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica (disolvente de revelado: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (42 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 489,2
(Etapa 4) Síntesis de (S)-3-((3,5-diisopropilfenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
De acuerdo con el Ejemplo 66 (Etapa 7), excepto que se usó (S)-3-(4-amino-3-((3,5-diisopropilfenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la Etapa (3) en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo 2-metilo, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro.
(Etapa 5) Síntesis del Compuesto de ejemplo de referencia 4
De acuerdo con el Ejemplo 4, salvo que se usó la (S)-3-((3,5-diisopropilfenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtenida en la Etapa (4) en lugar de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro. La Tabla 20 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo de referencia 5
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3-metoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo de referencia 5)
(Etapa 1) Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona
Ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió al (S)-3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (488 mg) obtenido en el Ejemplo de referencia 4 (Etapa 2), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Una solución de clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico (281 mg) y HATU (647 mg) en DMF (5.0 ml) se añadió al residuo resultante. Además, se añadió DIPEA (0,78 ml) al anterior, y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron cloroformo (50 ml) y etanol (50 ml) al residuo resultante. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con acetato de etilo (5,0 ml) y se secó para obtener el producto en bruto del compuesto del título (458 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 442,0
(Etapa 2) Síntesis del Compuesto de ejemplo de referencia 5
Se añadió PdCh(dppf)CH2Ch (1.3 mg) a una mezcla de (S)-1-(3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (8,0 mg) obtenida en la Etapa 1, 1-etinil-3-metoxibenceno (4,0 mg), yoduro de cobre(I) (0,6 mg) y trietilamina (8,6 pl) en THF (1,0 ml). Después de la purga con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y metanol. La solución diluida resultante se trató con un gel de sílice básico, y después se concentró. El residuo resultante se purificó mediante purificación por HPLC en fase invertida (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)) % ácido fórmico)) para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora (1,4 mg). La Tabla 20 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo de referencia 6
Síntesis de (S)-N-(3-((4-amino-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)etinil)fenil)acetamida (Compuesto de ejemplo de referencia 6)
De acuerdo con el Ejemplo de referencia 5, salvo que se usó N-(3-etinilfenil)acetamida en lugar de 1 -etinil-3-metoxibenceno, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 20 muestra sus propiedades físicas.
Ejemplo de referencia 7
Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-(piridin-3-iletinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto de ejemplo de referencia 7)
De acuerdo con el Ejemplo de referencia 5, 3-etinil piridina en lugar de 1-etinil-3-metoxibenceno, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora. La Tabla 20 muestra sus propiedades físicas.
Tabla 1
Figure imgf000044_0001
Tabla 2
Figure imgf000045_0001
Tabla 3
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Tabla 4
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Tabla 5
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Tabla 6
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Tabla 7
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Tabla 8
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Tabla 9
Figure imgf000052_0001
Tabla 10
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Tabla 11
Figure imgf000054_0001
Tabla 12
Figure imgf000055_0001
Tabla 13
Figure imgf000056_0001
Tabla 14
Figure imgf000057_0001
Tabla 15
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Tabla 16
Figure imgf000059_0001
Tabla 17
Figure imgf000060_0001
Tabla 18
Figure imgf000061_0001
Tabla 19
Figure imgf000062_0001
Tabla 20
Figure imgf000062_0002
continuación
Figure imgf000063_0002
Ejemplo de ensayo 1
Medición del efecto inhibidor sobre la actividad de la quinasa FGFR2
Cuando se ajustaron las condiciones para medir el efecto inhibidor de los compuestos sobre la actividad de la quinasa FGFR2, El FL-Péptido 22 (Caliper Life Sciences, Inc.) se usó como sustrato. La proteína FGFR2 humana recombinante purificada usada en el ensayo se adquirió de Carna Biosciences, Inc. En la medición del efecto inhibidor de los compuestos, en primer lugar, un compuesto de ensayo se diluyó gradualmente con dimetilsulfóxido (DMSO) hasta una concentración que era 20 veces mayor que la concentración final. A continuación, la proteína FGFR2 humana purificada, FL-Péptido 22 (concentración final: 1,5 j M), cloruro de magnesio (concentración final: 5 mM), ATP (concentración final: 75 j M), y la solución en DMSO del compuesto de ensayo (concentración final de DMSO: 5 %) se añadieron a un tampón de reacción (Tris-HCl 15 mM pH 7.5, Tween-20 al 0,01 %, DTT 2 mM), y la mezcla se incubó a 25 °C durante 120 minutos para realizar una reacción de la quinasa. EDTA (concentración final: 30 mM) diluido con un tampón de separación (Caliper Life Sciences, Inc.) se añadió a lo anterior para finalizar la reacción de la quinasa. Finalmente, usando un sistema LabChip (marca comercial registrada) 3000 (Caliper Life Sciences, Inc.; longitud de onda de excitación: 488 nm, longitud de onda de detección: 530 nm), se separaron los péptidos fosforilados y los péptidos no fosforilados, y se midió la cantidad de cada péptido. Se determinó el nivel de fosforilación a partir de la relación cuantitativa. La concentración del compuesto a la que se inhibió la fosforilación en un 50 % se definió como el valor de CI50 (nM). La Tabla 21 muestra los resultados.
Los resultados demostraron que todos los compuestos de la presente invención, representados por los compuestos de ensayo, que tenían un grupo dialcoxi benceno etinilo y una estructura parcial de amida a,p-insaturada, presentaron un elevado efecto inhibidor de FGFR2. Por el contrario, los compuestos de los Ejemplos de referencia, que no tenían un grupo dialcoxibencenoetinilo o una estructura parcial de amida a,p insaturada, mostraron un efecto inhibidor de FGFR2 notablemente menor.
Tabla 21
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0003
continuación
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0003
Ejemplo de ensayo 2
Cell Growth-Inhibitory Effect on Human-Derived Gastric Cáncer
Cell Line with High Expression of FGFR
Células OCUM-2MD3 de cáncer gástrico derivadas de ser humano, que expresaban en exceso FGFR2, se subcultivaron diariamente en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de feto de bovino al 10% (FBS) a una densidad celular no superior al 80%. Para iniciar un ensayo del efecto inhibidor del crecimiento celular de los compuestos, las células OCUM-2MD3 se suspendieron en el medio DMEM anterior y se sembraron en una placa de fondo plano de 96 pocillos de tal manera que cada pocillo contenía 3.000 células. A continuación, las células se cultivaron en una estufa incubadora que contenía dióxido de carbono gaseoso al 5 % a 37 °C durante un día. El día siguiente, el compuesto de ensayo se diluyó gradualmente con DMSO hasta una concentración 100 veces mayor que la concentración final. La solución en DMSO del compuesto de ensayo se diluyó con el medio utilizado para el cultivo, y la solución diluida se añadió a cada pocillo de la placa de cultivo de células de tal manera que la concentración final de DMSO fue del 0,5 %. A continuación, las células se cultivaron en una estufa incubadora que contenía dióxido de carbono gaseoso al 5 % a 37 °C durante 72 horas. Se midió el número de células en el momento de la adición del compuesto de ensayo y 72 horas después del cultivo usando un de recuento de células Kit-8 (fabricado por Dojindo Laboratories) de acuerdo con un protocolo recomendado por Dojindo Laboratories. Se añadió el reactivo del kit a cada placa, y se realizó una reacción colorimétrica en una estufa incubadora que contenía dióxido de carbono gaseoso al 5% a 37 °C durante un tiempo predeterminado. Tras completarse la reacción, la absorbancia se midió a una longitud de onda de 450 nm mediante un lector de microplacas. La tasa de inhibición del crecimiento celular se calculó mediante la siguiente fórmula, y se determinó la concentración del compuesto de ensayo a la que se inhibía el crecimiento celular en un 50 % (GI50 (nM)). La Tabla 22 muestra los resultados.
Los resultados demostraron que todos los compuestos de la presente invención, representados por los compuestos de ensayo, mostraron un elevado efecto inhibidor del crecimiento sobre la línea de células OCUM-2MD3 de cáncer gástrico derivada de ser humano.
Tasa de inhibición del crecimiento (%) = (C-T) / (C-C0) X 100
T: absorbancia del pocillo al cual se añadió el compuesto de ensayo
C: absorbancia del pocillo al cual no se añadió el compuesto de ensayo
C0: absorbancia del pocillo antes de la adición del compuesto
Tabla 22
Figure imgf000064_0002
continuación
Figure imgf000065_0001
Ejemplo de ensayo 3
Medición del efecto inhibidor sobre la actividad de la quinasa FGFR1
Cuando se ajustaron las condiciones para medir el efecto inhibidor de los compuestos sobre la actividad de la quinasa FGFR1, se sintetizó un péptido biotinilado (biotina-EEPLYWSFPAKKK) para usar como sustrato usando la secuencia de aminoácidos del FL-Péptido 22 (Caliper Life Sciences, Inc.) con biotina. La proteína FGFR1 humana recombinante purificada usada en el ensayo se adquirió de Carna Biosciences, Inc. En la medición del efecto inhibidor de los compuestos, en primer lugar, un compuesto de ensayo se diluyó gradualmente con dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración 20 veces mayor que la de la concentración final. A continuación, la proteína FGFR1 humana purificada, péptido sustrato (concentración final: 250 nM), cloruro de magnesio (concentración final: 5 mM), ATP (concentración final: 190 pM), y la solución del compuesto de ensayo en DMSO (concentración final de DMSO: 5 %) se añadieron a un tampón de reacción (Tris-HCl 15 mM pH 7.5, Tween-20 al 0,01 %, DTT 2 mM), y la mezcla se incubó a 25 °C durante 120 minutos para realizar una reacción de la quinasa. Se añadió EDTA a la anterior a una concentración final de 40 mM para finalizar de esta forma la reacción. A continuación, se añadió una solución de detección que contenía anticuerpo PT66 dirigido contra tirosina fosforilada marcado con Eu (PerkinElmer) y SureLight APC-SA (PerkinElmer), y la mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas o más. Finalmente, se midió la intensidad de la fluorescencia cuando se irradió una longitud de onda de 337 nm mediante PHERAstar FS (BMG LABTECH) a dos longitudes de onda de 620 nm y 665 nm. La cantidad de la fosforilación se determinó a partir de la relación de intensidad de la fluorescencia de las dos longitudes de ondas. La concentración del compuesto a la que se inhibió la fosforilación en un 50% se definió como el valor de CI50 (nM). La Tabla 23 siguiente muestra los resultados.
Ejemplo de ensayo 4
Medición del efecto inhibidor sobre la actividad de la quinasa FGFR3
Se midió el efecto inhibidor de los compuestos sobre la actividad de la quinasa FGFR3 de acuerdo con el método del Ejemplo de ensayo 3. La proteína FGFR3 humana recombinante purificada usada en el ensayo se adquirió de Carna Biosciences, Inc. La concentración final de ATP fue 50 pM. La Tabla 23 muestra los resultados.
Ejemplo de ensayo 5
Medición del efecto inhibidor sobre la actividad de la quinasa FGFR4
Se midió el efecto inhibidor de los compuestos sobre la actividad de la quinasa FGFR4 de acuerdo con el método del Ejemplo de ensayo 3. La proteína FGFR4 humana recombinante purificada usada en el ensayo se adquirió de Carna Biosciences, Inc. La concentración final de ATP fue 200 pM. La Tabla 23 muestra los resultados.
Los resultados de los Ejemplos de ensayo 3 a 5 demostraron que todos los compuestos de la presente invención, representados por el compuesto de ensayo, mostraron un elevado efecto inhibidor sobre FGFR1, FGFR3, y FGFR4, y sirvieron como inhibidores pan-FGFR.
Tabla 23
Figure imgf000066_0001
Ejemplo de ensayo 6
Se establecieron células HEK293 en las se expresó un mutante de FGFR2, N550H o E566G o K660M resistente a dovitinib, que es conocido como una mutación del cáncer de útero. Además, también se establecieron líneas de células HEK293 en las que se expresó V565I, que es una mutación de la 565a valina en el sitio gatekeeper de la isoleucina. Estas líneas celulares se incubaron con el compuesto del Ejemplo 2 y adicionalmente con un inhibidor de FGFR conocido, AZD4547 o BGJ-398. A continuación, el efecto de inhibir la fosforilación intracelular de FGFR2 y se estudió el crecimiento celular.
Los resultados de la Tabla 24 revelaron que la actividad inhibitoria tanto de AZD4547 como de BGJ-398 sobre el mutante de FGFR2, N550H o E566G, resistente a dovitinib era menor que el del FGFR2 natural. Los resultados demostraron que los mutantes conocidos por ser resistentes al inhibidor de FGFR dovitinib también mostraron resistencia cruzada a otros inhibidor de FGFR. Se ha mostrado que la actividad inhibidora del compuesto del Ejemplo 2, que es un novedoso inhibidor de FGFR, sobre estos mutantes de FGFR2 resistentes era equivalente a la del tipo natural. La actividad inhibidora tanto de AZD4547 como de BGJ-398 sobre el mutante gatekeeper V565I fue significativamente menor que sobre el tipo natural; sin embargo, el compuesto del Ejemplo 2 mantuvo la actividad inhibitoria sobre este mutante casi equivalente a la del tipo natural. Estos resultados demuestran que el compuesto del Ejemplo 2 tuvo actividad inhibidora sobre los mutantes resistentes a dovitinib, AZD4547, y BGJ-398, equivalente a la del tipo natural.
Se realizó el mismo experimento sobre K660M, que es un mutante descubierto en el cáncer de útero. Los resultados indican que la actividad inhibidora tanto de AZD4547 como de BGJ-398 sobre este mutante fue menor que sobre el tipo natural, mientras que la actividad inhibidora del compuesto del Ejemplo 2 sobre este mutante fue equivalente a la del tipo natural. Estos resultados demuestran que la actividad inhibitoria del compuesto del Ejemplo 2 sobre líneas tumorales que tienen mutaciones FGFR resistentes a dovitinib, AZD4547, y BGJ-398 fue equivalente a la del FGFR2 natural.
Tabla 24
pFGFR2 inhibición_Cl50 (nM)
FGFR2 natural N550H E566G K660M V565I
Compuesto de Ej. 2 0,9 3,6 2,4 5,2 1,3
AZD4547 11,1 > 300 189,1 167,0 93,8
BGJ398 6,0 > 300 33,6 118,9 > 3000
Ejemplo de ensayo 7
Células OCUM-2MD3 de cáncer gástrico, en las que se había notificado la amplificación del gen de FGFR2, se cultivaron durante aproximadamente 3 meses en presencia de AZD4547, y se aislaron los clones resistentes a este fármaco. El gen de FGFR2 se aisló de los clones resistentes, y la secuencia de bases del gen se decodificó y se comparó con la del FGFR2 natural. Además, las líneas celulares resistentes se incubaron con el compuesto del Ejemplo 2. A continuación, el efecto de inhibir la fosforilación intracelular de FGFR2 y se estudió el crecimiento celular.
Células OCUM-2MD3 de cáncer gástrico, en las que se había notificado la amplificación del gen de FGFR2, se cultivaron durante aproximadamente 3 meses en presencia de AZD4547, y se aisló una pluralidad de clones resistentes a este fármaco. Cuando se estudió la secuencia de bases del gen de FGFR2 de estas líneas de células, se observó una mutación en el 660° aminoácido K a N. Estas líneas celulares se incubaron con AZD4547, y se estudió la inhibición de la fosforilación intracelular de FGFR2. Como resultado, la inhibición de estas líneas de células fue menor que en líneas de células naturales. Se considera que las mutaciones en el gen de FGFR2 son una causa de resistencia adquirida. Cuando estos clones se trataron con el compuesto del Ejemplo 2, la fosforilación de FGFR2 y el crecimiento se inhibieron en la misma medida que en el tipo natural (Tablas 25 y 26).

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido o una sal del mismo para usar en un tratamiento de un paciente tumoral resistente a al menos un inhibidor de FGFR seleccionado del grupo que consiste de ponatinib, regorafenib, intedanib, lactato de dovitinib, mesilato de lenvatinib, cediranib, oratinib, alaninato de brivanib, AZD4547, NVP-BGJ398, sulfatinib, ARQ-087, S-49076, IMCA1, PRO001 y R3Mab, estando el compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000072_0001
en la que R1 es igual o diferente, y cada uno representa alquilo C1-C6;
X1 y X2 representan independientemente N o CH;
Y es un grupo representado por la Fórmula (A):
Figure imgf000072_0002
en la que el resto divalente representado por
Figure imgf000072_0003
es un grupo heterocicloalquileno C3-C10 que contiene nitrógeno, un grupo representado por la Fórmula (B):
Figure imgf000072_0004
en la que el resto divalente representado por
Figure imgf000072_0007
es un grupo cicloalquileno C3-C10, o
un grupo representado por la Fórmula (C):
Figure imgf000072_0005
en la que el resto divalente representado por
Figure imgf000072_0006
es un grupo arileno C6-C12;
R2 es hidrógeno, alquinilo C2-C6, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), hidroxialquilo-C1-C6 , di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6 o heteroarilo C2-C9 que tiene opcionalmente R3; y
R3 es alquilo C1-C6 o di (alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6 ;
Z es -C(R4)=C(Ra)(R6) o -CEC-Ry;
R4 , R5, y R6 son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente R8, o un grupo representado mediante la Fórmula (D):
Figure imgf000073_0005
en la que el resto monovalente representado mediante
Figure imgf000073_0001
es un grupo heterocicloalquilo C3-C10 que contiene nitrógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , o hidroxialquilo C1-C6 ;
R8 es -ORx o -N(Rx)(Ry);
R9 es alquilo C1-C6, halógeno o -ORx;
Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno,
alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10, di(alquil Ci-C6)amino- alquilo C1-C6, o
alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6;
l es un número entero de 0 a 3;
m es un número entero de 1 a 3; y
n es un número entero de 0 a 2.
2. El compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente tumoral tiene una mutación en uno o más de N550, V565, E566 y K660 de FGFR2.
3. El compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el paciente tumoral tiene una mutación en K660 de FGFR2.
4. El compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, en la Fórmula (I), (1) cuando X2 es N, X1 es N o CH, y (2) cuando X2 es Ch , X1 es CH; l es 0 o 1; y (1) cuando Y es un grupo representado mediante la Fórmula (A), el grupo representado por
Figure imgf000073_0002
es azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, o morfolinileno, (2) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (B), el grupo representado por
Figure imgf000073_0003
es ciclopropileno o ciclobutileno, y (3) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (C), el grupo representado por
Figure imgf000073_0004
es fenileno.
5. El compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido o una sal del mismo es (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-1-ona o una sal del mismo.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6084292B2 (ja) 2013-07-18 2017-02-22 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ阻害剤耐性癌の治療薬
JP6084291B2 (ja) 2013-07-18 2017-02-22 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ阻害剤の間歇投与用抗腫瘍剤
CN105837575B (zh) * 2015-01-13 2019-01-15 四川大学 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CA2980888C (en) * 2015-03-31 2018-03-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound
EP3365335B1 (en) 2015-10-23 2024-02-14 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3424505A4 (en) * 2016-03-04 2019-10-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PREPARATION AND COMPOSITION FOR TREATING MALIGNANT TUMORS
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
CN107513068A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
CN107698593A (zh) 2016-08-09 2018-02-16 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN107840842A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US11130761B2 (en) 2016-12-29 2021-09-28 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines as FGFR inhibitors
CN108503593B (zh) * 2017-02-28 2021-04-27 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
EP3670513B1 (en) 2017-08-15 2023-09-20 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Fgfr inhibitor and medical application thereof
EP3680236A4 (en) * 2017-09-05 2021-04-21 Bioardis LLC AROMATIC DERIVATIVE, MANUFACTURING PROCESS FOR IT AND MEDICAL APPLICATION OF IT
EP3769765B1 (en) 2018-03-19 2024-04-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
US20210388002A1 (en) 2018-11-09 2021-12-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Dimethoxybenzene compound analogs, methods for analyzing said compounds and standard products of said compounds
AU2018448845B2 (en) 2018-11-09 2022-03-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing dimethoxybenzene compound
KR20210095659A (ko) 2018-11-26 2021-08-02 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 섬유아세포 증식 인자 수용체 저해제와 내분비 요법의 병용에 의한 내분비 요법이 적용되는 종양의 치료 및 예방 방법
EP3925960B1 (en) 2019-02-15 2023-07-26 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Fgfr inhibitor compound in solid form and preparation method therefor
WO2020170355A1 (ja) * 2019-02-20 2020-08-27 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ１変異腫瘍の治療方法
US20220184082A1 (en) * 2019-02-28 2022-06-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and pembrolizumab
WO2021138392A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Aminopyrimidine compounds
US20230115528A1 (en) 2019-12-30 2023-04-13 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
EP4098263A4 (en) * 2020-01-31 2024-03-20 Univ Kyoto TREATMENT AGAINST CHONDRODYSTROPHY
EP4161656A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
AU2021285974A1 (en) * 2020-06-05 2023-01-19 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
TWI797711B (zh) * 2020-08-13 2023-04-01 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種fgfr及其突變抑制劑，其製備方法和應用
KR20230152654A (ko) 2020-12-30 2023-11-03 타이라 바이오사이언시스, 인크. 키나아제 억제제로서의 인다졸 화합물
CN114748479B (zh) * 2021-01-08 2023-10-20 轩竹生物科技股份有限公司 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物
CN114805359B (zh) * 2021-01-28 2023-10-27 药雅科技(上海)有限公司 炔代杂环化合物fgfr抑制剂的制备方法和用途
BR112023016986A2 (pt) 2021-02-26 2023-11-07 Tyra Biosciences Inc Compostos de aminopirimidina e métodos de seu uso
CN115028634B (zh) * 2021-03-08 2023-11-28 药雅科技(上海)有限公司 一种炔代吡嗪并杂环类fgfr抑制剂及其制备方法和用途
WO2023107980A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kinnate Biopharma Inc. Solid state forms of an fgfr inhibitor
WO2024006897A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
WO2024006883A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Tyra Biosciences, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005007083A2 (en) 2003-06-18 2005-01-27 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7776865B2 (en) 2005-10-06 2010-08-17 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
CA2632194C (en) 2005-11-15 2012-01-03 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2007087395A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
CN101848909A (zh) 2006-02-14 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶
CA2647543A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of alpha-synuclein toxicity
EP1939197A1 (en) 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
EP2561875A3 (en) 2007-03-28 2013-06-12 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EA201100030A1 (ru) 2008-06-19 2011-08-30 Астразенека Аб Пиразольные соединения 436
GB0819105D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Chroma Therapeutics Ltd Pyrrolo-pyrimidine compounds
ES2458872T3 (es) 2009-04-30 2014-05-07 Novartis Ag Derivados de imidazol y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina
KR101483215B1 (ko) * 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011115937A1 (en) 2010-03-14 2011-09-22 The Translational Genomics Research Institute Methods of determining susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors
DE102011015188A1 (de) 2010-03-29 2011-09-29 Herbert Kannegiesser Gmbh Verfahren zur Nassbehandlung, insbesondere zum Reinigen, von Gegenständen
MX342405B (es) * 2010-06-03 2016-09-28 Pharmacyclics Inc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
TWI525097B (zh) 2011-04-06 2016-03-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel imidazole and A compound or a salt thereof
UY34484A (es) 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
MX351513B (es) * 2012-01-19 2017-10-17 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sales del mismo.
CA2865021C (en) 2012-02-23 2020-06-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
KR101671761B1 (ko) 2012-07-02 2016-11-02 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 이미다조옥사진 화합물에 의한 항종양 효과 증강제
CN103570725B (zh) 2012-08-01 2017-03-22 中国科学院上海药物研究所 哌嗪并***类化合物及其制备方法和用途
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
MY181497A (en) 2013-04-19 2020-12-23 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR102279579B1 (ko) 2013-06-20 2021-07-21 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 ＰＨＬＤＡ１ 또는 ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ의 발현에 기초한 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ 저해제의 치료 효과의 예측 방법
JP2015008844A (ja) 2013-06-27 2015-01-19 テルモ株式会社 バルーンコーティング方法
JP6084291B2 (ja) 2013-07-18 2017-02-22 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ阻害剤の間歇投与用抗腫瘍剤
JP6084292B2 (ja) 2013-07-18 2017-02-22 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ阻害剤耐性癌の治療薬
AR100187A1 (es) 2014-04-25 2016-09-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composición farmacéutica que contiene un inhibidor de alk (quinasa de linfoma anaplásico)
CN105017256A (zh) 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105859721B (zh) 2015-01-22 2018-04-17 浙江京新药业股份有限公司 一种伊布鲁替尼的制备方法
CN107428779A (zh) 2015-02-27 2017-12-01 大鹏药品工业株式会社 咪唑并噁嗪晶体、含有所述晶体的药物组合物和制备所述晶体的方法
CA2980888C (en) 2015-03-31 2018-03-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
EP3313404A4 (en) 2015-06-29 2019-08-07 Verastem, Inc. THERAPEUTIC COMPOSITIONS, ASSOCIATIONS AND METHODS OF USE
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
EP3424505A4 (en) 2016-03-04 2019-10-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PREPARATION AND COMPOSITION FOR TREATING MALIGNANT TUMORS

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