TWI797711B

TWI797711B - 一種fgfr及其突變抑制劑，其製備方法和應用

Info

Publication number: TWI797711B
Application number: TW110129491A
Authority: TW
Inventors: 鄧海兵; 應海燕; 紅平喻; 椎陳; 耀昌徐
Original assignee: 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司
Priority date: 2020-08-13
Filing date: 2021-08-10
Publication date: 2023-04-01
Also published as: BR112022026386A2; CN115485281A; KR20230015419A; MX2023000008A; AU2021323844B2; JP2023530768A; US20230303575A1; CN115485281B; CA3184247A1; AU2021323844A1; TW202206433A; EP4169922A1; WO2022033532A1; EP4169922A4

Abstract

本發明涉及一種FGFR及其突變抑制劑，其製備方法和應用。特別地，本發明涉及一種具有式(I)結構的FGFR及其突變抑制劑、其製備方法、含有其的藥物組合物，以及其作為FGFR及其突變抑制劑的用途和其在製備治療和/或預防至少部分由FGFR激酶媒介的腫瘤或癌症以及FGFR抑制劑具有耐受性的腫瘤患者的藥物中的用途，特別是在製備治療和/或預防FGFR信號途徑的V561、V565、N550、N540、V555、E566、K660和/或V550具有突變的腫瘤患者的藥物中的用途。其中式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

一種FGFR及其突變抑制劑，其製備方法和應用

本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種FGFR及其突變抑制劑，其製備方法和應用。

成纖維細胞生長因子受體(FGFR)是和成纖維細胞生長因子配體相結合的酪胺酸激酶受體。目前已經有4種FGFR受體被發現能夠結合配體。成纖維細胞生長因子(FGF)信號途徑被認為在很多過程中起著重要的作用，比如胚胎生成，組織分化，傷口癒合，代謝調節，也被認為和很多腫瘤的特徵強相關。當FGF和其受體相結合時，受體會發生二聚化和磷酸化，刺激蛋白激酶活性活化，並幫助一系列胞內信號傳導途徑的活化，包括Ras-MAPK，AKT-PI3K，以及磷酸酯酶C這些對細胞生長，增殖以及生存非常重要的信號途徑。

在FGFR家族成員中的基因變化通常和腫瘤的生長，轉移，血管生成以及存活相關。有很多FGFR抑制劑在臨床實驗中，在有FGFR異常的病人中表現出了臨床上的響應，最近也有FGFR抑制劑獲批上市。但是，在臨床實驗中發現，有獲得性的對FGFR抑制劑的抗性的迅速出現，使得無進展的生存期相對較短。影響FGFR胺基酸的突變，可能會引起對FGFR抑制劑的抗性或者使FGFR抑制劑的活性降低。在FGFR抑制劑的作用下產生次生的FGFR激酶結構域突變是獲得對FGFR抑制抗性的重要機制。相對應的FGFR點突變也在腫瘤中存在。守門突變被報導是對於酪胺酸激酶產生抗性的主要機制之一，FGFR有抗性的突變在體外細胞系統和臨床實驗中均有報導。守門突變包括FGFR3V555M，FGFR2V565F/V565I/V565L等等。最近的研究報導了在BGJ398治療的膽管癌患者中有三位都發現了FGFR2V565F的守門突變，其中兩位還有其他FGFR2激酶區域其他突變的發生。因此，為了突破在臨床上對於一代FGFR抑制劑治療產生的獲得性的抗性，目前臨床上急需新一代FGFR抑制劑能在具有FGFR信號途徑中基因突變的腫瘤中具有更為持久的活性。而這樣的二代的FGFR抑制劑需要能在維持對FGFR抑制活性的同時，對那些一代抑制劑活性減弱的守門突變也能維持同樣的活性。

本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種FGFR及其突變抑制劑，其製備方法和應用。本發明系列化合物針對突變的FGFR，特別是針對具有守門突變的FGFR，特別是針對FGFR3 V555M，FGFR2 V565I，FGFR2 V565F，FGFR2 V565L以及非守門突變的FGFR2 N550K突變具有很好的活性，有望開發出新一代FGFR抑制劑。

本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

，其中，“

”是雙鍵或單鍵； X為O或S；Y為CR₄ 或N； Z₁ 和Z₄ 各自獨立地為N或CR₇ ； Z₂ 和Z₃ 各自獨立地為N或C；環A為3-12員含氮雜環基，所述氮原子與羰基連接； R₁ 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代； R₂ 、R₃ 和R₄ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ； R₅ 和R₇ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代； R₆ 選自C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C(O)R₁₀ 、-NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代；每個R₈ 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基和-NR₁₁ R₁₂ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C_1-10 烷基、C_1-10 烷氧基、C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10 芳基、C_5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；每個R₉ 各自獨立地選自氫、氘、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基和5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C_1-10 烷基、C_1-10 烷氧基、C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10 芳基、C_5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；每個R₁₀ 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-10 烷基、C_1-10 烷氧基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10 芳基、C_5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR₁₁ R₁₂ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-10 烷基、C_1-10 烷氧基、C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10 芳基、C_5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；每個R₁₁ 和R₁₂ 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-10 烷氧基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-10 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_1-10 烷氧基、C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10 芳基、C_5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-10 烷醯基的取代基所取代；或者，R₁₁ 和R₁₂ 與其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_1-10 烷氧基、C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10 芳基、C_5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-10 烷醯基的取代基所取代； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4；每個r各自獨立地為0、1或2。

作為優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R₅ 、R₇ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、C_5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C_0-4 烷基-SF₅ 、-C_0-4 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-4 烷基-O-R₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-4 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ；其中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ 和r如式(I)化合物所定義。

作為優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、C_5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C_0-4 烷基-SF₅ 、-C_0-4 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-4 烷基-O-R₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-4 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ；其中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ 和r如式(I)化合物所定義。

作為優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R₆ 選自C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-C(O)R₁₀ 、-NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、C_5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C_0-4 烷基-SF₅ 、-C_0-4 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-4 烷基-O-R₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-4 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代；其中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ 和r如式(I)化合物所定義。

作為優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R₁ 選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、C_5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C_0-4 烷基-SF₅ 、-C_0-4 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-4 烷基-O-R₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-4 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、C_5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C_0-4 烷基-SF₅ 、-C_0-4 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-4 烷基-O-R₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-4 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-4 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-4 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-4 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-C_0-4 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代；其中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ 和r如式(I)化合物所定義。

作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，所述的式(I)化合物具有式(Ⅱ)化合物結構：

，其中，“

”是雙鍵或單鍵； X為O或S；Y為CR₄ 或N； Z₁ 和Z₄ 各自獨立地為N或CR₇ ； Z₂ 和Z₃ 各自獨立地為N或C；環A為3-8員含氮雜環基，所述氮原子與羰基連接； R₁ 選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-S(O)_r R₈ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 、-NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、C_5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF₅ 、-S(O)_r R₈ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 、-NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代；每個R₂ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-S(O)_r R₈ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 、-NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ；每個R₃ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-S(O)_r R₈ 、-CH₂ -O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 、-NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ； R₄ 選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-S(O)_r R₈ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 、-NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ； R₆ 選自C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-C(O)R₁₀ 、-NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 和-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、=O、-SF₅ 、-S(O)_r R₈ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 、-CH₂ -NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代；每個R₇ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-S(O)_r R₈ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 、-NR₁₁ R₁₂ 、-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C(O)NR₁₁ R₁₂ 和-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ；其中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ 、m、n和r如式(I)化合物所定義。

作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，所述的式(I)化合物具有式(Ⅲa)或式(Ⅲb)化合物結構：

或

，其中，每個X各自獨立地為O或S；每個Y各自獨立地為CH或N；式(Ⅲb)化合物中，Z₁ 為N或CR₇ ；每個Z₄ 各自獨立地為N或CR₇ ；每個環A各自獨立地為4-6員含氮雜環基，所述氮原子與羰基連接；每個R₁ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-NR₁₁ R₁₂ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、=O、-SF₅ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；每個R_2a 和R_2b 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-NR₁₁ R₁₂ ；每個R₃ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-CH₂ -O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-NR₁₁ R₁₂ ；每個R₆ 各自獨立地選自乙烯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、=O、-SF₅ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-CH₂ -NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；每個R₇ 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-NR₁₁ R₁₂ ；其中，R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 、R₁₂ 和n如式(I)化合物所定義。

作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，環A與-(R₃ )_n 一起形成如下結構：

、

或

； R₃ 選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4 烷基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-CH₂ -O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-NR₁₁ R₁₂ ；其中，R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 和R₁₂ 如式(I)化合物所定義。

作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，所述的式(I)化合物具有式(Ⅳa₁ )或式(Ⅳa₂ )化合物結構：

或

，其中，每個X各自獨立地為O或S；每個Y各自獨立地為CH或N；環A與-R₃ 一起形成如下結構：

、

或

； R₃ 選自氫、氘、鹵素、C_1-4 烷基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基和-CH₂ -O-R₉ ；每個R₁ 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、-SF₅ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-NR₁₁ R₁₂ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、C_1-4 烷基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、=O、-SF₅ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；每個R_2a 和R_2b 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C_1-4 烷基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、-SF₅ 、-O-R₉ 、-C(O)OR₉ 、-C(O)R₁₀ 、-O-C(O)R₁₀ 和-NR₁₁ R₁₂ ；每個R₆ 各自獨立地選自乙烯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氰基、甲基、乙基、正丙基和-CH₂ -NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；其中，R₉ 、R₁₀ 、R₁₁ 和R₁₂ 如式(I)化合物所定義。

作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，所述的式(I)化合物具有式(Ⅳb₁ )或式(Ⅳb₂ )化合物結構：

或

、

或

作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，每個R₈ 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、C_5-8 芳基、5-8員雜芳基和-NR₁₁ R₁₂ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8 芳基、C_5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；每個R₉ 各自獨立地選自氫、氘、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、C_5-8 芳基和5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8 芳基、C_5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；每個R₁₀ 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8 芳基、C_5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR₁₁ R₁₂ ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8 芳基、C_5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR₁₁ R₁₂ 的取代基所取代；每個R₁₁ 和R₁₂ 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、C_5-8 芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-4 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8 芳基、C_5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-4 烷醯基的取代基所取代；或者，R₁₁ 和R₁₂ 與其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C_1-4 烷基、C_2-4 鏈烯基、C_2-4 鏈炔基、鹵取代C_1-4 烷基、氘取代C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8 芳基、C_5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-4 烷醯基的取代基所取代。

作為最優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物：

或

。

本發明第二方面提供式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：

，或者，

；其中，環A、X、Y、Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Z₄ 、R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₅ 、R₆ 、m和n如式(I)化合物所定義。

本發明第三方面提供一種藥物組合物，其包括式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。

本發明還涉及式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療FGFR抑制劑具有耐受性的腫瘤患者的藥物中的應用。

作為優選的方案，所述腫瘤患者為在FGFR V561、V565、N550、N540、V555、E566、K660和/或V550具有突變的腫瘤患者。

作為進一步優選的方案，所述腫瘤患者為優選的，所述腫瘤患者為在具有FGFR2 V565F、V565I、V565L、V565M、N550K、N550H、E566A、E566G、K660M和/或K660Q突變的腫瘤患者。

作為更進一步優選的方案，所述腫瘤患者為具有在FGFR3 V555M/L和/或N540K突變的腫瘤患者。

本發明還涉及式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於預防或治療由FGFR激酶媒介的疾病狀態或病症。

本發明還涉及式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於預防或治療由FGFR激酶媒介的腫瘤或癌症。

作為優選的方案，所述腫瘤或癌症選自膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、大腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、***癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛髮樣淋巴瘤、細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤或橫紋肌肉瘤。

本發明還涉及式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療骨髓增生性疾病、骨骼或軟骨細胞紊亂、低磷血症藥物中的應用。

本發明還涉及所述的骨髓增生性疾病選自紅細胞增多症、原發性血小板增多症或原發性骨髓纖維化；所述的骨骼或軟骨細胞紊亂選自發育不良、軟骨發育不良、侏儒症、致死性畸胎(TD)、阿佩爾氏綜合症、克魯松氏綜合症、Jackson-Weiss綜合症、Beare-Stevenson皮膚回紋綜合症、Pfeiffer綜合症或顱肌萎縮綜合症；所述的低磷血症選自X-連鎖低磷性佝僂病、常染色體隱性低磷性佝僂病、常染色體顯性低磷性佝僂病或腫瘤誘發的卵巢軟化症。

本發明還涉及式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或跟前述藥物組合物，其用於選擇性的FGFR 2和/或FGFR 3抑制劑來治療和FGFR2或FGFR3受體異常表達，突變或相應配體異常表達及活性異常相關的疾病的用途。

本發明還涉及一種治療FGFR抑制劑具有耐受性的腫瘤患者的方法，包括對需要的患者施用式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。

本發明還涉及一種治療FGFR2 V565F、V565I、V565L、V565M、N550K、N550H、E566A、E566G、K660M和/或K660Q具有突變的腫瘤患者的方法，包括對需要的患者施用式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。

本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種FGFR及其突變抑制劑，其製備方法和應用。本發明系列化合物針對突變的FGFR，特別是針對具有守門突變的FGFR，特別是針對FGFR3 V555M，FGFR2 V565I，FGFR2 V565F，FGFR2 V565L以及FGFR2 N550K突變具有很好的活性。

詳細說明：除非有相反陳述或特別說明，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。

“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基團，優選包括1至10個或1至6個碳原子或1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。“C_1-10 烷基”指包括1至10個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C_1-4 烷基”指包括1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C_0-8 烷基”指包括0至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C_0-4 烷基”指包括0至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基。

烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，所述部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，環烷基分為單環環烷基、多環環烷基，優選包括3至12個或3至8個或3至6個碳原子的環烷基，例如，“C_3-12 環烷基”指包括3至12個碳原子的環烷基，“C_3-6 環烷基”指包括3至6個碳原子的環烷基，其中：

單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。

多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π 電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：

。

“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：

。

“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：

。

所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。

環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，所述部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，雜環基其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳，優選包括3至12個或3至8個或3至6個環原子的雜環基，例如，“3-6員雜環基”指包含3至6個環原子的環基，“4-6員雜環基”指包含4至6個環原子的環基，“4-10員雜環基”指包含4至10個環原子的環基，“3-12員雜環基”指包含3至12個環原子的環基。

單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。

多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子( 稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)_r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵(優選1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：

。

“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個(優選1、2、3或4個)環可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)_r (其中r是整數0 、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：

。

“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)_r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：

。

所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：

。

雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“芳基”或“芳環”指全碳單環或稠合多環 (也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π 電子體系的多環 (即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，優選含有5-10個或5-8個碳的全碳芳基，例如，“C_5-10 芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“C_5-8 芳基”指含有5-8個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：

。

“芳基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“雜芳基”指包含一個或多個(優選1、2、3或4個)雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)_r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，優選含有5-10個或5-8個或5-6個環原子的雜芳族體系，例如，“5-8員雜芳基”指含有5-8個環原子的雜芳族體系，“5-10員雜芳基”指含有5-10個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：

。

“雜芳基”可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“鏈烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，優選含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基，例如，“C_2-10 鏈烯基”指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈烯基，“C_2-4 鏈烯基”指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。

“鏈烯基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“鏈炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，優選含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基，例如，“C_2-10 鏈炔基”指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈炔基，“C_2-4 鏈炔基”指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。

“鏈炔基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定義如上所述，例如，“C_1-10 烷氧基”指含1-10個碳的烷基氧基，“C_1-4 烷氧基”指含1-4個碳的烷基氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。

“烷氧基”可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“環烷氧基”指-O-環烷基，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C_3-12 環烷氧基”指含3-12個碳的環烷基氧基，“C_3-6 環烷氧基”指含3-6個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。

“環烷氧基”可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“雜環氧基”指-O-雜環基，其中雜環基的定義如上所述，雜環基氧基，包括但不限於氮雜環丁基氧基、氧雜環丁氧基、氮雜環戊基氧基、氮、氧雜環己基氧基等。

“雜環氧基”可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10 烷基、C_2-10 鏈烯基、C_2-10 鏈炔基、鹵取代C_1-10 烷基、氘取代C_1-10 烷基、C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8 烷基-SF₅ 、-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ 、-C_0-8 烷基-O-R₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ 、-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-O-C(O)R₁₀ 、-C_0-8 烷基-NR₁₁ R₁₂ 、-C_0-8 烷基-C(=NR₁₁ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 、-C_0-8 烷基-C(O)NR₁₁ R₁₂ 或-C_0-8 烷基-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 的取代基所取代。

“C_1-10 烷醯基”指C_1-10 烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C_0-9 -C(O)-”， “C_0-9 ”是指C_0-9 烷基，例如，“C₁ -C(O)-”是指乙醯基；“C₂ -C(O)-” 是指丙醯基；“C₃ -C(O)-” 是指丁醯基或異丁醯基。

“-C_0-8 烷基-S(O)_r R₈ ”指-S(O)_r R₈ 中的硫原子連接在C_0-8 烷基上，C_0-8 烷基的定義如上所述。

“-C_0-8 烷基-O-R₉ ”指-O-R₉ 中的氧原子連接在C_0-8 烷基上，C_0-8 烷基的定義如上所述。

“-C_0-8 烷基-C(O)OR₉ ”指-C(O)OR₉ 中的羰基連接在C_0-8 烷基上，C_0-8 烷基的定義如上所述。

“-C_0-8 烷基-C(O)R₁₀ ”指-C(O)R₁₀ 中的羰基連接在C_0-8 烷基上，其中C₀ 烷基是指碳原子個數為0，C_1-8 烷基的定義如上所述。

“-C_0-8 -O-C(O)R₁₀ ”指-O-C(O)R₁₀ 中的氧原子連接在C_0-8 烷基上，C_0-8 烷基的定義如上所述。

“-C_0-8 -NR₁₁ R₁₂ ”指-NR₁₁ R₁₂ 中的氮原子連接在C_0-8 烷基上，C_0-8 烷基的定義如上所述。

“-C_0-8 -C(=NR₁₁ )R₁₀ ”指-C(=NR₁₁ )R₁₀ 中的氮原子連接在C_0-8 烷基上，C_0-8 烷基的定義如上所述。

“-C_0-8 -N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ ”指-N(R₁₁ )-C(=NR₁₂ )R₁₀ 中的氮原子連接在C_0-8 烷基上，C_0-8 烷基的定義如上所述。

“-C_0-8 -C(O)NR₁₁ R₁₂ ”指-C(O)NR₁₁ R₁₂ 中的羰基連接在C_0-8 烷基上，C_0-8 烷基的定義如上所述。

“-C_0-8 -N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ ”指-N(R₁₁ )-C(O)R₁₀ 中的氮原子連接在C_0-8 烷基上，C_0-8 烷基的定義如上所述。

“鹵取代C_1-10 烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷基團，包括但不限於二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。

“鹵取代C_1-10 烷氧基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷氧基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。

“氘取代C_1-10 烷基”指烷基上的氫任選的被氘原子取代的1-10個碳烷基團。包括但不限於一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。

“鹵素”指氟、氯、溴或碘。“PE”指石油醚。“EtOAc”指乙酸乙酯。“DCM”指二氯甲烷。

“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合，也即包括取代的或未取代的兩種情形。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個“氫原子”彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，符合化學上的價鍵理論，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。

“立體異構體”，其英文名稱為stereoisomer，是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，它可分為順反異構體、對映異構體兩種，也可分為對映異構體和非對映異構體兩大類。由於單鍵的旋轉而引起的立體異構體稱為構象異構體(conformational stereo-isomer)，有時也稱為旋轉異構體(rotamer)。因鍵長、鍵角、分子內有雙鍵、有環等原因引起的立體異構體稱為構型異構體(configuration stereo-isomer)，構型異構體又分為兩類。其中因雙鍵或成環碳原子的單鍵不能自由旋轉而引起的異構體成為幾何異構體(geometric isomer)，也稱為順反異構體(cis-trans isomer)，分為Z、E兩種構型。例如：順-2-丁烯和反-2-丁烯是一對幾何異構體，因分子中沒有反軸對稱性而引起的具有不同旋光性能的立體異構體稱為旋光異構體(optical isomer)，分為R、S構型。在本發明中所述“立體異構體”如未特別指明，可理解為包含上述對映異構體、構型異構體和構象異構體中的一種或幾種。

“藥學上可接受鹽”在本發明中是指藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽，包括無機酸鹽和有機酸鹽，這些鹽可通過本專業已知的方法製備。

“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。

本發明的化合物結構是通過核磁共振(NMR)或/和液相層析串聯質譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d₆ )，氘代甲醇 (CD₃ OD)和氘代氯仿(CDCl₃ )，內標為四甲基矽烷(TMS)。

液相層析串聯質譜LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150 × 4.6 mm層析管柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150 × 4.6 mm層析管柱)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。

本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。

在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。

一、中間體的製備

中間體 1 ： 2- 環丙基 -5- 乙炔基苯并 [d] 噁唑的製備

第一步： N-(5- 溴 -2- 羥基苯基 ) 環丙甲醯胺的合成

將2-胺基-4-溴苯酚(2.0 g，10.6 mmol)溶於DCM (30 mL)中，0℃下依次加入三乙胺(1.29 g，12.8 mmol)，環丙基甲醯氯(1.11 g，10.6 mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時，用碳酸氫鈉水溶液稀釋並用DCM萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用管柱層析分離得到N-(5-溴-2-羥基苯基)環丙甲醯胺(1.34 g，收率：49%)。MS m/z (ESI): 256/258 [M+H]⁺ 。

第二步： 5- 溴 -2- 環丙基苯并 [d] 噁唑的合成

將N-(5-溴-2-羥基苯基)環丙甲醯胺(1.04 g，4.06 mmol)溶於乙腈(30 mL)中，室溫下依次加入三苯基膦(4.26 g，16.2 mmol)，四氯化碳(1.25 g，8.1 mmol)。混合物在60℃下攪拌1小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用管柱層析分離得到5-溴-2-環丙基苯并[d]噁唑(548 mg，收率：55%)。MS m/z (ESI): 238/240 [M+H]⁺ 。

第三步： 2- 環丙基 -5-(( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯并 [d] 噁唑的合成

將5-溴-2-環丙基苯并[d]噁唑(200 mg，0.84 mmol)置於DMF(3 mL)中，室溫下依次加入三乙胺(1 mL)，碘化亞銅(16 mg，0.08 mmol)，三甲基矽乙炔(825 mg，8.4 mmol)，四三苯基膦鈀(49 mg，0.04 mmol)。混合物在80℃下攪拌16小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用管柱層析分離得到2-環丙基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯并[d]噁唑(204 mg，收率：95%)。MS m/z (ESI): 256 [M+H]⁺ 。

第四步： 2- 環丙基 -5- 乙炔基苯并 [d] 噁唑的合成

將2-環丙基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯并[d]噁唑(204 mg，0.8 mmol置於甲醇(8 mL)中，室溫下加入碳酸鉀(1.1 g，8 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用管柱層析分離得到2-環丙基-5-乙炔基苯并[d]噁唑(112 mg，收率：76%)。MS m/z (ESI): 184 [M+H]⁺ 。

中間體 2-7 可參照中間體 1 的全部或部分合成方法選擇相應原料製備：

中間體編號	結構式	化學名稱	[M+H]⁺
2		2-乙基-5-乙炔基苯并[d]噁唑	172
3		5-乙炔基-2-異丙基苯并[d]噁唑	186
4		2-環丁基-5-乙炔基苯并[d]噁唑	198
5		2-環丁基-5-乙炔基-6-氟苯并[d]噁唑	216
6		5-乙炔基-6-氟-2-環丙基苯并[d]噁唑	202
7		6-乙炔基-2-甲基苯并[d]噁唑	158

中間體 8: 5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噁唑的製備

第一步： N-(5- 溴 -2- 羥基苯基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺的合成

將2-胺基-4-溴苯酚(2.0 g，10.6 mmol)溶於DCM(30 mL)中，0℃下依次加入三乙胺(1.29 g，12.8 mmol)，三氟乙酸酐(2.23 g，10.6 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，用碳酸氫鈉水溶液稀釋並用DCM萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用管柱層析分離得到N-(5-溴-2-羥基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(2.7 g，收率：89%)。

¹ HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.6 (s，1H), 10.3 (s, 1H), 7.55-7.54 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (dd,J = 4, 8Hz, 1H), 6.92-6.91(d,J = 4Hz, 1H).

第二步： 5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噁唑的合成

將N-(5-溴-2-羥基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(500 mg，1.76 mmol)溶於甲苯(20 mL)中，加入對甲苯磺酸(303 mg，1.76 mmol)。混合物在120℃下攪拌24小時，反應液直接濃縮後用管柱層析分離得到5-溴-2-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(200 mg，收率：43%)。

¹ HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.25-8.23 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.92-7.88 (dd,J = 8,16 Hz, 1H), 7.79-7.77 (d,J = 8Hz, 1H).

中間體 9: 5- 乙炔基 -N- 甲基苯并 [d] 噁唑 -2- 胺的製備

第一步： 1-(5- 溴 -2- 羥基苯基 )-3- 甲硫基脲的合成

將2-胺基-4-溴苯酚(1.0 g，5.3 mmol)置於四氫呋喃(20 mL)中，0℃下加入異硫氰基甲烷(324 mg，4.43 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用管柱層析分離得到1-(5-溴-2-羥基苯基)-3-甲硫基脲(1.05 g，收率：90%)。MS m/z (ESI): 261/263 [M+H]⁺ 。

第二步： 5- 溴 -N- 甲基苯并 [d] 噁唑 -2- 胺的合成

將1-(5-溴-2-羥基苯基)-3-甲硫基脲(970 mg，3.71 mmol)置於四氫呋喃(20 mL)中，室溫下依次加入四丁基碘化胺(14 mg，0.04 mmol)，30%雙氧水(841 mg，7.42 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，用亞硫酸鈉水稀釋並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用管柱層析分離得到5-溴-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺(604 mg，收率：72%)。MS m/z (ESI): 227/229 [M+H]⁺ 。

第三步： N- 甲基 -5-(( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺的合成

將5-溴-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺(600 mg，2.64 mmol)置於DMF(5 mL)中，室溫下依次加入三乙胺(1.5 mL)，碘化亞銅(50 mg，0.26 mmol)，三甲基矽乙炔(2.6 g，26.4 mmol)，四三苯基膦鈀(153 mg，0.13 mmol)。混合物在100℃下攪拌16小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用管柱層析分離得到N-甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯并[d]噁唑-2-胺(230 mg，收率：36%)。MS m/z (ESI): 245 [M+H]⁺ 。

第四步： 5- 乙炔基 -N- 甲基苯并 [d] 噁唑 -2- 胺的合成

將N-甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯并[d]噁唑-2-胺(100 mg，0.4 mmol)置於甲醇(8 mL)中，室溫下加入碳酸鉀(566 mg，4 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用管柱層析分離得到5-乙炔基-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺(54 mg，收率：77%)。MS m/z (ESI): 173 [M+H]⁺ 。

中間體 10-14 可參照中間體 9 的全部或部分合成方法選擇相應原料製備：

中間體編號	結構式	化學名稱	[M+H]⁺
10		5-乙炔基-6-氟-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺	191
11		5-乙炔基-6-氟-N,N-二甲基苯并[d]噁唑-2-胺	205
12		N-環丙基-5-乙炔基-6-氟苯并[d]噁唑-2-胺	217
13		2-(吖丁啶-1-基)-5-乙炔基-6-氟苯并[d]噁唑	217
14		N-乙基-5-乙炔基-6-氟苯并[d]噁唑-2-胺	205

中間體 15: 2- 環丙基 -5- 乙炔基 -6- 氟苯并 [d] 噻唑的製備

第一步： N-(5- 溴 -2,4- 二氟苯基 ) 環丙甲醯胺的合成

將5-溴-2,4-二氟苯胺(1.04 g，5.0 mmol)，溶於二氯甲烷(20 mL)，加入環丙基甲醯氯(572 mg，5.5 mmol)，室溫下攪拌過夜，直接旋乾後管柱層析分離得到N-(5-溴-2,4-二氟苯基)環丙甲醯胺(1.0 g，收率：72%)。MS m/z (ESI): 276/278[M+H]⁺ 。

第二步： N-(5- 溴 -2,4- 二氟苯基 ) 環丙甲硫代醯胺的合成

將N-(5-溴-2,4-二氟苯基)環丙甲醯胺(1.0 g，3.6 mmol)，勞森試劑(750 mg，1.85 mmol)，溶於乙腈(25 mL)，加熱至85℃，攪拌過夜。反應結束後直接將該N-(5-溴-2,4-二氟苯基)環丙甲硫代醯胺溶液用於下一步實驗。MS m/z (ESI): 292/294[M+H]⁺ 。

第三步： 5- 溴 -2- 環丙基 -6- 氟苯并 [d] 噻唑的合成

將第三丁醇鈉(1.7 g，18 mmol)加入冷卻後的N-(5-溴-2,4-二氟苯基)環丙甲硫代醯胺溶液中，加熱到50℃攪拌16小時。濃縮後管柱層析分離得到5-溴-2-環丙基-6-氟苯并[d]噻唑(0.82 g，收率：83%)。MS m/z (ESI): 272/274 [M+H]⁺ 。

第四步： 2- 環丙基 -5- 乙炔基 -6- 氟苯并 [d] 噻唑的合成

將5-溴-2-環丙基-6-氟苯并[d]噻唑(0.82 g，3.0 mmol)溶於DMF(15mL)，加入三丁基(乙炔基)錫烷(1.9 g，6.0 mmol)和四三苯基膦鈀(173 mg，0.15 mmol)並在微波反應器中130℃攪拌半小時。濃縮後管柱層析分離得到2-環丙基-5-乙炔基-6-氟苯并[d]噻唑(0.16 g，收率：25%)。MS m/z (ESI): 218 [M+H]⁺ 。

中間體 16-23 可參照中間體 15 的全部或部分合成方法選擇相應原料製備：

中間體編號	結構式	化學名稱	[M+H]⁺
16		5-乙炔基-6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑	192
17		2-(二氟甲基)-5-乙炔基-6-氟苯并[d]噻唑	228
18		2-環丁基-5-乙炔基苯并[d]噻唑	214
19		2-環丙基-5-乙炔基苯并[d]噻唑	200
20		2-乙基-5-乙炔基苯并[d]噻唑	188
21		5-乙炔基-2-甲基苯并[d]噻唑	174
22		2-(二氟甲基)-5-乙炔基苯并[d]噻唑	210
23		2-環丁基-5-乙炔基-6-氟苯并[d]噻唑	232

中間體 24: (S)-1-(3-(4- 胺基 -5- 碘 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的製備

第一步：第三丁基 (S)-3-(4- 胺基 -5- 碘 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(520 mg，2 mmol)，第三丁基 (R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯(561 mg，3 mmol)，三苯基膦(786 mg，3 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)，加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.6 mL，3 mmol)，室溫下攪拌16小時，反應結束後，將反應液濃縮至乾，然後管柱層析分離得到第三丁基 (S)-3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(300 mg，收率：35%)。MS m/z (ESI): 430 [M+H]⁺ 。

第二步： (S)-5- 碘 -7-( 吡咯烷 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺的合成

將第三丁基 (S)-3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(300 mg，0.69 mmol)，溶於二氯甲烷(10 mL)，加入鹽酸二氧六環溶液(5 mL)，室溫攪拌4小時，反應結束後，將反應液濃縮至乾，得到(S)-5-碘-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(230 mg，收率：100%)。MS m/z (ESI): 330 [M+H]⁺ 。

第三步： (S)-1-(3-(4- 胺基 -5- 碘 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的合成

將(S)-5-碘-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(230 mg，0.70mmol)，溶於四氫呋喃(4 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)，冷卻到0℃，加入丙烯醯氯(65 mg，0.7 mmol)，冰浴下攪拌0.5小時，反應結束後，將反應液逆相層析分離得到(S)-1-(3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(50 mg，收率：18%)。MS m/z (ESI): 384 [M+H]⁺ 。

中間體 25: (S)-1-(3-(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的製備

第一步：第三丁基 (S)-3-(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1000 mg，3.82 mmol)，第三丁基 (R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯(1070 mg，5.73 mmol)，三苯基膦(1500 mg，5.73 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)，加入偶氮二甲酸二異丙酯(1150 mL，5.73 mmol)，室溫下攪拌16小時，反應結束後，將反應液濃縮至乾，然後管柱層析分離得到第三丁基 (S)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1100 mg，收率：67%)。MS m/z (ESI): 431 [M+H]⁺ 。

第二步： (S)-3- 碘 -1-( 吡咯烷 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺的合成

將第三丁基 (S)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(2000 mg，4.65 mmol)，溶於二氯甲烷(50 mL)，加入鹽酸二氧六環溶液(10 mL)，室溫攪拌1小時，反應結束後，將反應液濃縮至乾，得到(S)-3-碘-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1540 mg，收率：100%)。MS m/z (ESI): 331 [M+H]⁺ 。

第三步： (S)-1-(3-(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的合成

將(S)-3-碘-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.54 mg，4.65 mmol)，溶於四氫呋喃(20 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)，冷卻到0℃，加入丙烯醯氯(473 mg，5.11 mmol)，冰浴下攪拌1小時，反應結束後，將反應液逆相層析分離得到(S)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(500 mg，收率：28%)。MS m/z (ESI): 385 [M+H]⁺ 。

中間體 26: (S)-1-(3-(8- 胺基 -1- 碘咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的製備

第一步：苯甲基 (S)-3-(((3- 氯吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲醯 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將3-氯吡嗪-2-甲胺二鹽酸(4.45 g，20.55 mmol)，(S)-1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-羧酸(5.12 g，20.55 mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.2 g，21.57 mmol)，三乙胺(8.3 g，82.20 mmol)溶於無水二氯甲烷(100 mL)，室溫攪拌過夜。加入碳酸氫鈉飽和溶液(50 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50 mL)萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水(50 mL)洗滌後硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到粗品苯甲基 (S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺基甲醯)吡咯烷-1-羧酸酯(8 g，收率：95%)。MS m/z (ESI): 375 [M+H]⁺ 。

第二步：苯甲基 (S)-3-(8- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將苯甲基 (S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺基甲醯)吡咯烷-1-羧酸酯(8 g，21.4 mmol)溶於無水乙腈(100 mL)，冰浴下滴加三氯氧磷(16.4 g，107.0 mmol)，緩慢加熱至80℃，攪拌5小時。反應液冷卻，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(保持內溫不超過5℃)，乙酸乙酯(60 mL)萃取三次，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並過濾，濃縮後管柱層析分離得到苯甲基 (S)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(3.8 g，收率：50%)。MS m/z (ESI): 357 [M+H]⁺ 。

第三步：苯甲基 (S)-3-(8- 氯 -1- 碘咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將苯甲基 (S)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.65 g，1.82 mmol)，N-碘代丁二醯亞胺(1.43 g，6.37 mmol)溶於DMF(10 mL)，室溫攪拌過夜。加入去離子水，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮後管柱層析分離得到苯甲基 (S)-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.76 g，收率：86%)。MS m/z (ESI): 483 [M+H]⁺ 。

第四步：苯甲基 (S)-3-(8- 胺基 -1- 碘咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將苯甲基 (S)-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.76 g，1.57 mmol)溶於二氧六環(10 mL)，在封管中加入濃氨水(20 mL)，加熱至80℃，攪拌過夜。反應液濃縮後管柱層析分離得到苯甲基 (S)-3-(8-胺基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.64 g，收率：88%)。MS m/z (ESI): 464 [M+H]⁺ 。

第五步： (S)-1- 碘 -3-( 吡咯烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -8- 胺的合成

將苯甲基 (S)-3-(8-胺基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.64 g，1.38 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)，冷卻至0℃，滴加三甲基碘矽烷(0.7 g，2.76 mmol)，保持0℃攪拌2小時，滴加飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相用硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮後管柱層析分離得到(S)-1-碘-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(95 mg，收率：21%)。MS m/z (ESI): 330 [M+H]⁺ 。

第六步： (S)-1-(3-(8- 胺基 -1- 碘咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的合成

將(S)-1-碘-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(95 mg，0.29 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)，冰浴下加入丙烯醯氯(31 mg，0.35 mmol)，冰浴下反應30分鐘，反應液直接通過逆相層析分離，所得水相冷凍乾燥得到(S)-1-(3-(8-胺基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(72 mg，收率：65%)。MS m/z (ESI): 384 [M+H]⁺ 。

中間體 27: 1-(3-(4- 胺基 -5- 碘吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的製備

第一步： 7- 碘吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 胺的合成

將4-氯-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1 g，3.58 mmol)溶於異丙醇(10 mL)，在封管中加入濃氨水(10 mL)，加熱至70℃，攪拌3小時。冷卻後直接濃縮得到粗品7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1 g，收率：100%)。MS m/z (ESI): 261 [M+H]⁺ 。

第二步：第三丁基 3-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 羧酸酯的合成

將7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.55g，2.11 mmol)，第三丁基 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯(0.75 g，2.54 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(172 mg，0.21 mmol)，碳酸鉀(0.87 g，6.33 mmol)溶於二氧六環(10 mL)和水(2 mL)，加熱至80℃，攪拌過夜。濃縮後管柱層析得到第三丁基3-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯(0.5 g，收率：79%)。MS m/z (ESI): 302 [M+H]⁺ 。

第三步：第三丁基 3-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將第三丁基 3-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯(0.5 g，1.66 mmol)溶於甲醇(10 mL)，加入10%濕鈀碳(100 mg)，氫氣氛圍下加熱至50℃，攪拌過夜。過濾，濾液濃縮後乾燥得到第三丁基 3-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(460 mg，收率：91%)。MS m/z (ESI): 304 [M+H]⁺ 。

第四步：第三丁基 3-(4- 胺基 -5- 碘吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將第三丁基 3-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.46 g，1.52 mmol)，N-碘代丁二醯亞胺(1.02 g，4.55 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，室溫攪拌過夜。加入去離子水(50 mL)，大量固體析出，過濾，濾餅用丙酮(10 mL)洗滌兩次，乾燥後得到第三丁基 3-(4-胺基-5-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.74 g，收率：95%)。MS m/z (ESI): 430 [M+H]⁺ 。

第五步： 5- 碘 -7-( 吡咯烷 -3- 基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 胺的合成

將第三丁基 3-(4-胺基-5-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(300 mg，0.70 mmol)溶於乙酸乙酯(10 mL)，滴加4N 氯化氫二氧六環溶液(1 mL)，室溫下攪拌4小時，反應液濃縮，乾燥得到5-碘-7-(吡咯烷-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300 mg，收率：100%)。MS m/z (ESI): 330 [M+H]⁺ 。

第六步： 1-(3-(4- 胺基 -5- 碘吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的合成

將5-碘-7-(吡咯烷-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300 mg，0.91 mmol)，溶於四氫呋喃(10 mL)和飽和碳酸氫鈉(5 mL)，冷卻至0℃後滴加丙烯醯氯(90 mg，0.99 mmol)，攪拌30分鐘，直接用逆相層析分離，所得水相冷凍乾燥得到1-(3-(4-胺基-5-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(300 mg，收率：85%)。MS m/z (ESI): 384 [M+H]⁺ 。

中間體 28 ： 2- 環丙基 -5- 乙炔基 -4,6- 二氟苯并 [d] 噻唑的製備

第一步： N-(2,4- 二氟苯基 ) 環丙甲醯胺的合成

將2,4-二氟苯胺(10 g，77.45 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，加入三乙胺(15.64 g，154.9 mmol)，冰浴下滴加環丙基甲醯氯(8.1 g，77.45 mmol)，室溫下攪拌過夜。反應液分別用適量飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，矽膠管柱層析分離得到N-(2,4-二氟苯基)環丙甲醯胺(10.1 g，收率：66%)。MS m/z (ESI): 196 [M+H]⁺ 。

第二步： N-(2,4- 二氟苯基 ) 環丙甲硫代醯胺的合成

將N-(2,4-二氟苯基)環丙甲醯胺(5 g，25.36 mmol)溶於二甲苯(80 mL)，加入勞森試劑(7.18 g，17.75 mmol)，加熱至120℃並攪拌過夜。濃縮後直接矽膠管柱層析分離得到N-(2,4-二氟苯基)環丙甲硫代醯胺(4.1 g，收率：75%)。MS m/z (ESI): 212 [M+H]⁺ 。

第三步： 2- 環丙基 -4,6- 二氟苯并 [d] 噻唑的合成

將N-(2,4-二氟苯基)環丙甲硫代醯胺(1 g，4.69 mmol)溶於氫氧化鈉溶液(1.69 g，42.21 mmol)，溶於5 mL乙醇和10mL水(大約30%質量濃度)中，所得溶液滴加到預加熱到90℃的鐵氰化鉀水溶液(6.18 g，18.78 mmol，溶於10 mL水)中，攪拌2小時後立刻停止加熱，冷卻後用濃鹽酸調節至弱酸性，用乙酸乙酯萃取，所得萃取液用飽和食鹽水洗滌，濃縮後矽膠管柱層析分離得到2-環丙基-4,6-二氟苯并[d]噻唑(500 mg，收率51%)。MS m/z (ESI): 212 [M+H]⁺ 。

第四步： 2- 環丙基 -4,6- 二氟苯并 [d] 噻唑 -5- 甲醛的合成

將2-環丙基-4,6-二氟苯并[d]噻唑(980 mg，4.64 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)並冷卻至-70℃，滴加二異丙基胺基鋰(2.55 mL，5.104 mmol，2 M)，保持該溫度2小時後加入N, N -二甲基甲醯胺(1.01 g，13.92 mmol)，保持該溫度2小時後，加入適量氯化銨水溶液淬滅反應並升至室溫，乙酸乙酯萃取反應液，無水硫酸鈉乾燥後過濾並濃縮，矽膠管柱層析分離得到2-環丙基-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-甲醛(675 mg，收率：65%)。MS m/z (ESI): 240 [M+H]⁺ 。

第五步： 2- 環丙基 -5- 乙炔基 -4,6- 二氟苯并 [d] 噻唑的合成

將2-環丙基-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-甲醛(122 mg，0.51 mmol)溶於甲醇(10 mL)，依次加入碳酸鉀(211 mg，1.53 mmol)和(1-重氮-2-氧代-丙醇)-膦酸二甲酯(159 mg，0.76 mmol)，室溫下攪拌過夜。濃縮後矽膠管柱層析分離得到2-環丙基-5-乙炔基-4,6-二氟苯并[d]噻唑(73 mg，收率：61%)。MS m/z (ESI): 236 [M+H]⁺ 。

中間體 29 可參照中間體 28 的全部或部分合成方法選擇相應原料製備：

中間體編號	結構式	化學名稱	[M+H]⁺
29		5-乙炔基-4,6-二氟-2-甲基苯并[d]噻唑	210

中間體 30 ： 2-( 吖丁啶 -1- 基 )-5- 乙炔基 -4,6- 二氟苯并 [d] 噁唑的製備

第一步： 2- 胺基 -3,5- 二氟苯酚的合成

將3,5-二氟-2-硝基苯酚(10 g，57.11 mmol)溶於甲醇(100 mL)中，加入鈀碳(1 g)，室溫攪拌過夜，過濾，濾液旋乾，得到2-胺基-3,5-二氟苯酚(8.5 g，收率：100%)，MS m/z (ESI): 146 [M+H]⁺ 。

第二步： 4,6- 二氟苯并 [d] 噁唑 -2- 硫醇的合成

將2-胺基-3,5-二氟苯酚(8.5 g，58.62 mmol)溶於乙醇(100 mL)中，加入O-乙基二硫酸鉀(1.13 g，70.34 mmol)，加熱至95℃過夜。冷卻過濾，濾液濃縮後矽膠管柱層析分離得到4,6-二氟-1,3-苯并噁唑-2-硫醇(11 g，95.31%)。MS m/z (ESI): 188 [M+H]⁺ 。

第三步： 2- 氯 -4,6- 二氟苯并 [d] 噁唑的合成

將4,6-二氟-1,3-苯并噁唑-2-硫醇(4 g，21.371 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，加入草醯氯(10.85 g，85.48 mmol)和N, N -二甲基甲醯胺(0.16 g，2.14 mmol)，室溫攪拌2小時，旋乾，得到2-氯-4,6-二氟苯并[d]噁唑的粗品(4.05 g，收率：100%)，直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 190 [M+H]⁺ 。

第四步： 2-( 吖丁啶 -1- 基 )-4,6- 二氟苯并 [d] 噁唑的合成

將2-氯-4,6-二氟苯并[d]噁唑的粗品(4.05 g，21.36 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(5.51 g，42.72 mmol)和雜氮環丁烷鹽酸鹽(2.40 g，25.63 mmol)，室溫攪拌2小時，反應液旋乾，加入乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液洗滌兩次，飽和食鹽水洗滌兩次後，加入硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮後矽膠管柱層析分離得到2-(吖丁啶-1-基)-4,6-二氟苯并[d]噁唑(3.2 g，收率：72%)。MS m/z (ESI): 211 [M+H]⁺ 。

第五步： 2-( 吖丁啶 -1- 基 )-4,6- 二氟苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛的合成

將2-(吖丁啶-1-基)-4,6-二氟苯并[d]噁唑(3 g，14.28 mmol)溶於四氫呋喃(100 ml)，冷卻到-70℃，滴加二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(10.7 mL，21.41 mmol，2 M)，保持低溫攪拌1個小時，然後一次性加入N, N -二甲基甲醯胺(11.04 mL, 142.73 mmol)，低溫攪拌2小時，加入適量飽和氯化銨水溶液淬滅反應，升至室溫後，乙酸乙酯萃取兩次，合併乙酸乙酯相，用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥後過濾得到濾液，濃縮後矽膠管柱層析分離得到2-(吖丁啶-1-基)-4,6-二氟苯并[d]噁唑-5-甲醛(0.8 g，收率：24%)。MS m/z (ESI): 239 [M+H]⁺ 。

第六步： 2-( 吖丁啶 -1- 基 )-5- 乙炔基 -4,6- 二氟苯并 [d] 噁唑的合成

將2-(吖丁啶-1-基)-4,6-二氟苯并[d]噁唑-5-甲醛(0.8 g，3.40 mmol)溶於甲醇(10 mL)和四氫呋喃(10 mL)，加入碳酸鉀(1.17g，8.5 mmol)和 (1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.31g，6.801 mmol)，室溫攪拌兩個小時，濃縮，加入適量飽和氯化銨水溶液淬滅反應，升至室溫後，乙酸乙酯萃取兩次，合併後用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥後過濾得到濾液，濃縮後矽膠管柱層析分離得到2-(吖丁啶-1-基)-5-乙炔基-4,6-二氟苯并[d]噁唑(0.75 g，收率：94%)。MS m/z (ESI): 235 [M+H]⁺ 。

中間體 31 ： 5- 乙炔基 -4,6- 二氟 -N- 甲基苯并 [d] 噁唑 -2- 胺的製備

第一步： 2- 胺基 -3,5- 二氟苯酚的合成

將3,5-二氟-2-硝基苯酚(10 g，57.11 mmol)溶於甲醇(100 mL)，加入鈀碳(1 g)，室溫攪拌過夜，過濾，濾液旋乾，得到2-胺基-3,5-二氟苯酚(8.5 g，收率：100%)。MS m/z (ESI): 146 [M+H]⁺ 。

第三步： 2- 氯 -4,6- 二氟苯并 [d] 噁唑的合成

將4,6-二氟-1,3-苯并噁唑-2-硫醇(4 g，21.37 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，加入草醯氯(10.85 g，85.48 mmol)和N, N -二甲基甲醯胺(0.16 g，2.14 mmol)，室溫攪拌2小時，反應結束後直接旋乾，得到2-氯-4,6-二氟苯并[d]噁唑的粗品(4.05 g)，直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 190 [M+H]⁺ 。

第四步： 4,6- 二氟 -N- 甲基苯并 [d] 噁唑 -2- 胺的合成

將2-氯-4,6-二氟苯并[d]噁唑(1 g，5.28 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，加入甲胺乙醇溶液(7.92 mL，15.84 mmol)，室溫攪拌2小時，反應液濃縮後，直接矽膠管柱層析分離得到4,6-二氟-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺(0.4 g，收率：29%)。MS m/z (ESI): 190 [M+H]⁺ 。

第五步： 4,6- 二氟 -2-( 甲基胺基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛的合成

將4,6-二氟-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺(0.25 g，1.36 mmol)溶於四氫呋喃(25 mL)，冷卻到-70℃，滴加二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(2.0 mL，4.07 mmol，2 M)，保持低溫攪拌1個小時，然後一次性加入N, N -二甲基甲醯胺(2.1 mL，27.15 mmol)，低溫攪拌2小時，加入適量飽和氯化銨水溶液淬滅反應，升至室溫後，乙酸乙酯萃取兩次，合併乙酸乙酯用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥後過濾得到濾液，濃縮後矽膠管柱層析分離得到4,6-二氟-2-(甲基胺基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(0.12 g，收率：41%)。MS m/z (ESI): 213 [M+H]⁺ 。

第六步： 5- 乙炔基 -4,6- 二氟 -N- 甲基苯并 [d] 噁唑 -2- 胺的合成

將4,6-二氟-2-(甲基胺基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(120 mg，0.57 mmol)溶於甲醇(5 mL)和四氫呋喃(5 mL)中，加入碳酸鉀(195 mg，1.41 mmol)和 (1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(217 mg，1.13 mmol)，室溫攪拌兩個小時，濃縮，加入適量飽和氯化銨水溶液淬滅反應，升至室溫後，乙酸乙酯萃取兩次，合併乙酸乙酯並用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥後過濾得到濾液，濃縮後矽膠管柱層析分離得到5-乙炔基-4,6-二氟-N-甲基苯并[d]噁唑-2-胺(110 mg，收率：91%)。MS m/z (ESI): 209[M+H]⁺ 。

中間體 32 ： 1-((2R,4S)-4-(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的製備

第一步： 1-( 第三丁基 ) 2- 甲基 (2R,4R)-4-( 苄氧基 ) 吡咯烷 -1,2- 二羧酸酯的合成

將1-第三丁基 2-甲基 (2R,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10 g，40.77 mmol)溶於N, N -二甲基甲醯胺(120 mL)，置於冰水中，加入鈉氫(1.63 g，40.77 mmol)，攪拌0.5小時後，加入苄溴(6.5 mL，54.36 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後加入稀鹽酸淬滅反應，適量乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮後矽膠管柱層析分離得到1-(第三丁基) 2-甲基 (2R,4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(11.8 g，收率：97%)。MS m/z (ESI): 336[M+H]⁺ 。

第二步：第三丁基 (2R,4R)-4-( 苄氧基 )-2-( 羥甲基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將1-(第三丁基) 2-甲基 (2R,4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(11.8 g，26.39 mmol)溶於四氫呋喃(150 mL)，冰浴下加入硼氫化鋰(0.86 g，39.58 mmol)，室溫攪拌過夜。稀鹽酸淬滅反應，適量乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮後矽膠管柱層析分離得到第三丁基 (2R,4R)-4-(苄氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(8 g，收率：98%)。MS m/z (ESI): 308[M+H]⁺ 。

第三步：第三丁基 (2R,4R)-4-( 苄氧基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯酯的合成

將第三丁基 (2R,4R)-4-(苄氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(8.00 g，26.03 mmol)溶於N, N -二甲基甲醯胺(120 mL)，置於冰水中，加入鈉氫(3.12 g，78.08 mmol)，攪拌0.5小時後，加入碘甲烷(16.2 mL，260.26 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後加入稀鹽酸淬滅反應，適量乙酸乙酯萃取兩次，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮後矽膠管柱層析分離得到第三丁基 (2R,4R)-4-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯酯(8 g，收率：95%)。MS m/z (ESI): 322[M+H]⁺ 。

第四步：第三丁基 (2R,4R)-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將第三丁基 (2R,4R)-4-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯酯(1.0 g，3.11 mmol)溶於乙醇(20 mL)，加入10% 鈀碳(0.15 g)，在氫氣氛圍下置換氫氣三次，室溫攪拌過夜，過濾，濾液旋乾得到第三丁基 (2R,4R)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.7 g，收率：99%)。MS m/z (ESI): 232[M+H]⁺ 。

第五步：第三丁基 (2R,4R)-2-( 甲氧基甲基 )-4-(( 甲磺醯 ) 氧基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將第三丁基 (2R,4R)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(300 mg，1.30 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入N, N -二異丙基乙胺(1 mL，6.49 mmol)和甲磺醯氯(0.3 mL，3.89 mmol)，室溫攪拌過夜。反應濃縮後得到第三丁基 (2R,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-((甲磺醯)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(355 mg，收率：88%)，該粗品不再純化而直接用於下一步。MS m/z (ESI): 310[M+H]⁺ 。

第六步：第三丁基 (2R,4S)-4-(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯的合成

將第三丁基(2R,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-((甲磺醯)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(355 mg，1.15 mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300 mg，1.15 mmol)依次溶於N, N -二甲基甲醯胺(15 mL)，加入碳酸銫(1.12 g，3.45 mmol)，升溫至80℃攪拌過夜。反應結束後冷卻至室溫，加入適量碳酸氫鈉飽和水溶液，用適量乙酸乙酯萃取水相三次，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮後矽膠管柱層析分離得到第三丁基(2R,4S)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(456 mg，收率：96%)。MS m/z (ESI): 475[M+H]⁺ 。

第七步： 3- 碘 -1-((3S,5R)-5-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺的合成

將第三丁基(2R,4S)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(456 mg，0.96 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(3.2 mL，19.23 mmol)，室溫攪拌3個小時，反應完成後直接濃縮，乾燥後得到3-碘-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300 mg，收率：69%)。MS m/z (ESI): 375[M+H]⁺ 。

第八步： 1-((2R,4S)-4-(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的合成

將3-碘-1-((3S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300 mg，0.67 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)和水(5 mL)，加入碳酸氫鈉(281.84 mg，3.35 mmol)，該反應體系置於冰浴下，緩慢滴加丙烯醯氯(0.07 mL，0.87 mmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液，滴加完畢，攪拌10分鐘，加入適量飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鈉乾燥後過濾，矽膠管柱層析分離得到1-((2R,4S)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(180 mg，收率：63%)。MS m/z (ESI): 429[M+H]⁺ 。

中間體 33: 第三丁基 3-(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 吖丁啶 -1- 羧酸酯的製備

將4-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2500 mg，10.16 mmol)，第三丁基 3-(甲磺氧基)吖丁啶-1-羧酸酯(2550 mg，10.16 mmol)，碳酸銫(4970 mg，15.24 mmol)溶於N, N -二甲基甲醯胺(30 mL)，80℃下攪拌16小時，反應結束後，將反應液加入60 mL水，過濾得到第三丁基 3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯(2000 mg，收率：47%)。MS m/z (ESI): 417 [M+H]⁺ 。

二、具體實施例的製備

實施例 1 ： (S)-1-(3-(4- 胺基 -5-((2- 環丙基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的製備

將(S)-1-(3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(40 mg，0.1 mmol)，2-環丙基-5-乙炔基苯并[d]噁唑(23 mg，0.12 mmol)，三乙胺(0.4 mL)，碘化亞銅(2 mg，0.01mmol)，四三苯基膦鈀(12 mg，0.01 mmol)置於DMF (2 mL)中，氮氣保護下混合物在80℃下攪拌1小時，反應液直接用逆相管柱層析分離凍乾後得到(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(29.5 mg，收率：65%)。MS m/z (ESI): 439 [M+H]⁺ 。

¹ HNMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.11 (s, 1H), 7.78-7.77 (d,J = 4Hz ,1H), 7.69-7.65 (d,J = 16Hz, 1H), 7.61-7.59 (d,J = 8Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.85-6.48 (m, 3H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.31-5.18 (m, 1H), 4.06-3.79 (m, 2H), 3.71-3.43 (m, 2H), 2.38-2.19 (m, 3H), 1.17-1.07 (m, 4H)。

實施例 2 ～ 75 可參照實施例 1 的全部或部分合成方法選擇相應的原料進行製備 :

實施例編號	結構式	化學名稱	[M+H] ⁺
2		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	413
3		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-乙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	427
4		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-異丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	441
5		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-環丁基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	453
6		(S)-1-(3-(4-胺基-5-(苯并[d]噁唑-5-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	399
7		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(甲基胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	428
8		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(乙胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	442
9		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(環丙基胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	454
10		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(二甲胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	442
11		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	454
12		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((6-氟-2-(甲基胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	446
13		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(二甲胺基)-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	460
14		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(乙胺基)-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	460
15		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(環丙基胺基)-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	472
16		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	472
17		1-(3-(4-胺基-5-((2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮	425
18		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	439
19		(S)-1-(3-(8-胺基-1-((2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	439
20		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	440
21		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-環丁基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	454
22		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-異丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	442
23		1-(3-(4-胺基-3-((2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮	426
24		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(甲基胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	429
25		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(二甲胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	443
26		(S)-1-(3-( 4-胺基-3-((2-(乙胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	443
27		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(環丙基胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	455
28		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(吖丁啶-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	455
29		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((6-氟-2-(甲基胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	447
30		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(乙胺基)-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	461
31		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(二甲胺基)-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	461
32		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(異丙基胺基)-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	473
33		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(環丙基胺基)-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	473
34		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(吖丁啶-1-基)-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	473
35		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-環丙基-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	458
36		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((6-氟-2-(1-氟環丙基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	476
37		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((6-氟-2-(1-甲基環丙基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	472
38		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-環丁基-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	472
39		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(1-甲基環丙基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	454
40		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(1-氟環丙基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	458
41		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-甲硫基唑并[5,4-b]吡啶-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	431
42		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	429
43		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-環丙基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	455
44		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-乙基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	443
45		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	465
46		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-環丁基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	469
47		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	447
48		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-環丙基-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	473
49		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-環丁基-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	487
50		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(二氟甲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	483
51		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-環丙基-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	490
52		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	430
53		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-乙基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	444
54		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-環丙基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	456
55		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	466
56		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-環丁基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	470
57		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	448
58		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-乙基-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	462
59		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-環丙基-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	474
60		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(二氟甲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	484
61		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-環丁基-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	488
62		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-環丙基-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	492
63		1-(3-(4-胺基-5-((2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	439
64		1-(3-(4-胺基-5-((2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮	425
65		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-環丙基-6-氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	457
67		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((4,6-二氟-2-(甲基胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	465
68		1-((2R,4S)-4-(4-胺基-3-((2-環丙基-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	536
69		1-((2R,4S)-4-(4-胺基-3-((2-(吖丁啶-1-基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	551
70		1-(3-(4-胺基-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	429
71		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(二氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	449
72		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((6-氟-2-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	485
73		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-4,6-二氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	490
74		(S)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(吖丁啶-1-基)-4,6-二氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	491
75		(S)-1-(3-(4-胺基-5-((4,6-二氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮	465

上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：

實施例編號	¹ H NMR
2	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 8.07 (s, 1H), 7.66 (d,J = 1.5Hz, 1H), 7.51-7.33 (m, 3H), 6.69-6.41 (m, 1H), 6.32-6.14 (m, 1H), 5.76-5.59 (m, 1H), 5.38-5.16 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 1H), 3.91-3.55 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.50-2.33 (m, 2H).
3	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.11 (s, 1H), 7.86-7.85 (d,J = 4.0Hz, 1H), 7.70-7.63 (t,J = 12Hz , 2H), 7.51-7.48 (d,J =12Hz, 1H), 6.78-6.48 (m, 3H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.33-5.19 (m, 1H), 4.06-3.79 (m, 2H), 3.71-3.43 (m, 2H), 2.94-2.88 (q,J = 8Hz, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.30-1.27 (t,J = 8Hz, 3H).
4	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.65 (t,J = 16 Hz, 2H), 7.52-7.49 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.02-6.48 (m, 3H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.34-5.21 (m, 1H), 4.07-3.79 (m, 2H), 3.71-3.41 (m, 2H), 3.24-3.18 (t,J = 8 Hz , 1H), 2.41-2.28 (m, 2H), 1.33-1.31 (d,J = 8Hz, 6H).
5	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.11 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.79-6.48 (m, 3H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.33-5.19 (m, 1H), 4.06-3.44 (m, 5H), 2.40-2.28 (m, 6H), 2.09-1.86 (m, 2H).
6	(400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.18 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 1.7Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.5Hz, 1H), 7.75 (d,J = 16.0Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.2, 1.5Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.69-6. 55 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.13-3.52 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
7	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.11 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.66-7.62 (d,J =16Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.78-6.48 (m, 3H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.32-5.18 (m, 1H), 4.06-3.79 (m, 2H), 3.70-3.43 (m, 2H), 2.85-2.84 (d,J = 4Hz, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H).
20	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80-7.49 (m, 3H), 6.73-6.51 (m, 1H), 6.24-6.10 (m, 1H), 5.78-5.64 (m, 1H), 5.57-5.42 (m, 1H), 4.12-3.63 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.39-2.16 m, 3H), 1.32-1.11 (m, 4H).
29	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.29 (s, 1H), 8.05 (q,J = 4.4 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.70-6.50 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.73-5.65 (m, 1H), 5.60-5.41 (m, 1H), 4.12-3.78 (m, 3H), 3.75-3.56 (m, 1H), 2.91 (d,J = 4.7 Hz, 3H), 2.47-2.30 (m, 2H).
30	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.72-6.53 (m, 1H), 6.22-6.12 (m, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 5.58-5.42 (m, 1H), 4.16-3.56 (m, 4H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
31	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.29 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 6.70-6.50 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.73-5.65 (m, 1H), 5.60-5.41 (m, 1H), 4.12-3.79 (m, 3H), 3.74-3.56 (m, 1H), 3.14 (s, 6H), 2.46-2.30 (m, 2H).
33	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 9.0 Hz, 1H) 6.70-6.55 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.73-5.65 (m, 1H), 5.60-5.41 (m, 1H), 4.12-3.79 (m, 3H), 3.73-3.58 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H).
34	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.29 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 13.8, 7.6 Hz, 2H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.73-5.65 (m, 1H), 5.60-5.41 (m, 1H), 4.22 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 4.12-3.76 (m, 3H), 3.71-3.58 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 4H).
35	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.72- 6.53 (m, 1H), 6.22-6.12 (m, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 5.59-5.43 (m, 1H), 4.17-3.56 (m, 4H), 2.47-2.26 (m, 3H), 1.28-1.12 (m, 4H).
36	(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.28-8.17 (m, 2H), 7.94 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.67- 6.46 (m, 1H), 6.16-6.06 (m, 1H), 5.69-5.56 (m, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.14-3.48 (m, 4H), 2.40-2.21 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H).
38	(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd,J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.76-6.49 (m, 1H), 6.22-6.10 (m, 1H), 5.78-5.62 (m, 1H), 5.60-5.41 (m, 1H), 4.16- 3.56 (m, 5H), 3.02-2.78 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 6H), 2.19-1.92 (m, 2H).
39	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.28 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 6.71-6.55 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 0.5H), 3.99 – 3.71 (m, 3H), 3.70-3.61 (m, 0.5H), 2.48 -2.33 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 2H).
41	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.76-6.51 (m, 1H), 6.26-6.10 (m, 1H), 5.78-5.62 (m, 1H), 5.62-5.42 (m, 1H), 4.20-3.58 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.48-2.30 (m, 2H).
42	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.94-6.61 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 1H), 6.23-6.12 (m, 1H), 5.76-5.63 (m, 1H), 5.43-5.23 (m, 1H), 4.16-3.86 (m, 2H), 3.78-3.51 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50-2.32 (m, 2H).
43	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.63-6.48 (m, 1H), 6.27-6.20 (m, 1H), 5.73-5.66 (m, 1H), 5.36-5.24 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.89-3.57 (m, 3H), 2.55-2.34 (m, 3H), 1.27-1.08 (m, 4H).
44	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 8.10 (s, 1H), 7.94 (dd,J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 7.59-7.37 (m, 2H), 6.67-6.44 (m, 1H), 6.27-6.20 (m, 1H), 5.73-5.05 (m, 1H), 5.37-5.20 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.93-3.57 (m, 3H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.55-2.31 (m, 2H), 1.37 (t,J = 7.5 Hz, 3H).
45	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 8.18 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 13.6, 3.1 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 54.2 Hz, 1H), 6.62-6.48 (m, 1H), 6.26-6.20 (m, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.90-3.57 (m, 3H), 2.51-2.38 (m, 2H).
47	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.23-8.15 (m, 2H), 8.11 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 6.71-6.54 (m, 1H), 6.23-6.12 (m, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.16-3.48 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.47-2.30 (m, 2H).
48	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.21 (s, 1H), 8.15-8.01 (m, 2H), 7.81 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.80 (brs, 2H), 6.73-6.52 (m, 1H), 6.27-6.14 (m, 1H), 5.81-5.66 (m, 1H), 5.42-5.22 (m, 1H), 4.18-3.86 (m, 2H), 3.79-3.49 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.49-2.29 (m, 2H), 1.27-1.09 (m, 4H).
50	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.50 (dd,J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 53.6 Hz, 1H), 7.00-6.68 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.73-5.67 (m, 1H), 5.39-5.27 (m, 1H), 4.12-3.88 (m, 2H), 3.72-3.52 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H).
51	(400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (d,J = 17.8 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 6.71-6.52 (m, 1H), 6.25- 6.11 (m, 1H), 5.73-5.66 (m, 2H), 5.43-5.23 (m, 1H), 4.19 -3.84 (m, 2H), 3.80-3.49 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 2H), 1.33-1.13 (m, 4H).
52	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.74-6.53 (m, 1H), 6.24-6.11 (m, 1H), 5.75-5.63 (m, 1H), 5.60-5.42 (m, 1H), 4.18-3.57 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.47-2.30 (m, 2H).
53	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.64-6.49 (m, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 5.76-5.63 (m, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.12-3.66 (m, 4H), 3.12-3.07 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 1.39 (t,J = 7.5 Hz, 3H).
54	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.48 (m, 1H), 6.29-6.18 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 4.12-3.65 (m, 4H), 2.55-2.34 (m, 3H), 1.27-1.08 (m, 4H).
55	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 54.2 Hz, 1H), 6.64-6.48 (m, 1H), 6.33-6.13 (m, 1H), 5.71-6.65 (m, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 4.00-3.63 (m, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H).
57	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.40 (dd,J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.73-6.54 (m, 1H), 6.23-6.12 (m, 1H), 5.76-5.64 (m, 1H), 5.60-5.44 (m, 1H), 4.17-3.57 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.48-2.31 (m, 2H).
59	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.47-8.25 (m, 2H), 8.12 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.76-6.51 (m, 1H), 6.29-6.07 (m, 1H), 5.79-5.61 (m, 1H), 5.62-5.43 (m, 1H), 4.15-3.62 (m, 4H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 1.38-1.02 (m, 4H).
60	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.73 (dd,J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.68-7.38 (m, 1H), 7.52 (t,J = 53.6 Hz, 1H), 7.00-6.70 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 4.12-3.92 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 2.53-2.32 (m, 2H).
62	(400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.91-6.54 (brs, 2H), 6.73-6.55 (m, 1H), 6.25-6.11 (m, 1H), 5.76-5.63 (m, 1H), 5.61-5.44 (m, 1H), 4.22 -3.88 (m, 4H), 2.69 -2.56 (m, 2H), 2.47- 2.30 (m, 1H), 1.43-1.05 (m, 4H).
63	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 6.68-6.56 (m, 1H), 6.23-6.13 (m, 1H), 5.83-5.60 (m, 1H), 4.12-3.58 (m, 4H), 3.54-2.03 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.29-1.12 (m, 4H).
64	(400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.19 (s, 1H), 7.90-7.8 (m, 1H), 7.82-7.7 (m, 2H), 6.85-6.5 (m, 3H), 6.21-6.10 (m, 1H), 5.74-5.6 (m, 1H), 5.38-5.21 (m, 1H), 4.13-3.86 (m, 2H), 3.77-3.50 (m, 2H), 2.47-2.26 (m, 3H), 1.24-1.13 (m, 3H).
65	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.19 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.83-.74 (m, 2H), 6.68-6.55 (m, 3H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 0.5H), 3.96-3.87 (m,1.5H), 3.77-3.67 (m, 1.5H), 3.57-3.50 (m, 0.5H), 2.46-2.42 (m,1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H).
67	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.29 (s, 1H),8.31-8.26(m, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.71-6.55 (m, 1H), 6.71(brs, 2H), 6.24-6.12 (m, 1H), 6.74-5.64 (m, 1H), 5.61-5.38 (m, 1H), 4.17-3.57 (m, 4H), 2.93 (d,J = 4.7 Hz, 3H), 2.49-2.30 (m, 2H).
68	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 8.29 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.88-6.55 (m, 1H), 6.38-6.27 (m, 1H), 5.83-5.67 (m, 2H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.44 (d,J = 2.3 Hz, 3H), 2.93-2.66 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 4H).
69	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 8.28 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.90-6.54 (m, 1H), 6.38- 6.24 (m, 1H), 5.84-5.67 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.35 (t,J = 7.7 Hz, 4H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.59 (td,J = 5.9, 5.3, 3.5 Hz, 1H), 3.43 (d,J = 2.2 Hz, 3H), 2.94-2.69 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H).
70	(400 MHz, MeOH-d ₄ ): δ 7.94 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 4.02-3.54 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.48-2.30 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H)
71	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.28-8.15 (m, 2H), 7.95 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.85-7.71 (m, 2H), 7.44 (t,J = 51.9 Hz, 1H), 6.92-6.51 (m, 3H), 6.24-6.11 (m, 1H), 5.78-5.61 (m, 1H), 5.44-5.22 (m, 1H), 4.18-3.50 (m, 4H), 2.45-2.27 (m, 2H).
72	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.40-8.37 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.83 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 6.81-6.55 (m, 3H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.74-5.66 (m,1H), 5.39-5.26 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 0.5H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 0.5H), 2.48-2.32 (m, 2H).
73	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.13 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 17.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 6.61-6.47 (m, 1H) , 6.19-6.01 (m, 1H), 5.74-5.55 (m, 1H), 5.37-5.15 (m, 1H), 4.17 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 4.09-3.78 (m, 2H), 3.69-3.46 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 4H).
74	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.30 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (brs, 2H), 6.72-6.52 (m, 1H), 6.22-6.11 (m, 1H), 5.75-5.62 (m, 1H), 5.60-5.42 (m, 1H), 4.25 (t,J = 7.7 Hz, 4H), 4.15-3.86 (m, 2H), 3.87-3.58 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 4H).
75	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.14 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 7.06-6.41 (m, 3H), 6.20-6.04 (m, 1H), 5.73-5.53 (m, 1H), 5.39-5.14 (m, 1H), 4.16-3.41 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 2H).

實施例 76 (S)-1-(3-(4- 胺基 -5-((2-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮的製備

將(S)-1-(3-(4-胺基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(30 mg，0.1mmol)，5-溴-2-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(28 mg，0.1mmol)，三乙胺(0.2 mL)，碘化亞銅(2 mg，0.01mmol)，四三苯基膦鈀(12 mg，0.01mmol)置於DMF(1 mL)中，氮氣保護下混合物在80℃下攪拌12小時，反應液直接用反相管柱層析分離凍乾後得到(S)-1-(3-(4-胺基-5-((2-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(3.5 mg，收率：6%)。MS m/z (ESI): 467 [M+H]⁺ 。

¹ HNMR (400 MHZ, DMSO-d₆ ): δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96-7.94 (d,J = 8Hz, 1H), 7.81-7.79 (d,J = 8Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, 1HJ = 8Hz, 1H), 6.85-6.48 (m, 3H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.34-5.18 (m, 1H), 4.06-3.43 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 2H).

實施例 77 ：((E)-1-(3-(4- 胺基 -3-((2-( 吖丁啶 -1- 基 )-4,6- 二氟苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙炔基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 吖丁啶 -1- 基 )-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮的製備

第一步： (1-( 吖丁啶 -3- 基 )-3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺的合成

將第三丁基 3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯(2000 mg，4.81 mmol)，溶於二氯甲烷(20 mL)，加入鹽酸二氧六環溶液(5 mL)，室溫攪拌2小時，反應結束後，將反應液濃縮至乾，得到(1-(吖丁啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1400 mg，收率：82.64%)。MS m/z (ESI): 317 [M+H]⁺ 。

第二步： (E)-1-(3-(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 吖丁啶 -1- 基 )-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮的合成

將(1-(吖丁啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(700 mg，1.99 mmol)，溶於N, N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入(2E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸(394.59 mg，2.38 mmol) 2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1132.38mg，2.98 mmol)和N, N -二異丙基乙胺(769.79 mg，5.96 mmol)，室溫下攪拌2小時，反應結束後，將反應液用逆相層析分離得到(E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮(400 mg，收率：47%)。MS m/z (ESI): 428 [M+H]⁺ 。

第三步： ((E)-1-(3-(4- 胺基 -3-((2-( 吖丁啶 -1- 基 )-4,6- 二氟苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙炔基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 吖丁啶 -1- 基 )-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮的合成

將((E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮(100 mg，0.23 mmol)，2-(吖丁啶-1-基)-5-乙炔基-4,6-二氟-1,3-苯并噁唑(65.77 mg，0.28 mmol)，三乙胺(1 mL)，碘化亞銅(4.46 mg，0.02 mmol)，二[5-(二苯基磷烷基)環戊-1,3-二烯-1-基]鐵；二氯鈀(8.56 mg，0.01 mmol)置於DMF(5 mL)中，氮氣保護下混合物在60℃下攪拌2小時，反應液直接用逆相管柱層析分離得到((E)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(吖丁啶-1-基)-4,6-二氟苯并[d]噁唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮(30 mg，收率：24%)。MS m/z (ESI): 534 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.51-7.86 (m, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.28 (m, 2H), 6.11 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 5.82-5.52 (m, 1H), 4.67 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.18 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.97 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 6H).

實施例 78 可參照實施例 77 的全部或部分合成方法選擇相應的原料進行製備 :

實施例編號	結構式	化學名稱	[M+H]⁺
78		(E)-1-(3-(4-胺基-3-((2-(2-環丙基-4,6-二氟苯并[d]噻唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮	535

上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：

實施例編號	¹ H NMR
78	(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.51-8.17 (m, 2H), 8.04 (dd,J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.89-6.29 (m, 2H), 6.33-6.10 (m, 1H), 5.88-5.54 (m, 1H), 4.76 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.36-1.15 (m, 4H).

生物學測試評價

一、 Baf3-Tel-FGFR2 WT 及各種突變 FGFR2 細胞增殖測定

在Baf細胞中通過轉染的方法穩定的表達TEL-FGFR2WT 胞內激酶結構域融合蛋白，或是包含FGFR2V564I，V564F，V564L，N549K，K659M突變的胞內結構域融合蛋白的細胞株。第1天，將90μL細胞懸液在生長培養基(含有1%Glutamax、10%FBS和1%Pen/Strep的DMEM)中每孔總共2000~4000個細胞)接種在96孔板中，然後在37℃和5%CO₂ 下溫育過夜。在第2天，將10 μL含有測試化合物的10倍儲備溶液的生長培養基添加到細胞培養物中(9個劑量點，3x連續稀釋，從1μM開始，最終0.3%DMSO)。在37℃和5%CO₂ 下溫育48小時之後，在第3天，將50μL體積的CellTiter Glo(CTG)試劑添加到含有細胞的96孔板中，將該板在室溫下溫育10分鐘，之後在具有發光檢測模組的微板讀數器上測量RLU(相對光單位)。將RLU值標準化為存活%，並且使用Prism繪製濃度-響應曲線，以計算IC₅₀ (nM)。

表 1 ：生物學測試結果

實施例編號	BaF3 IC₅₀ (nM)
WT (FGFR2)	V564F (FGFR2)	V564L (FGFR2)	V564I (FGFR2)	N549K (FGFR2)	K659M (FGFR2)
1	++++	++++	++++	+++++	++++	++++
2	++++	+++++	++++	NT	++++	NT
3	++++	++++	++++	NT	++++	NT
4	++++	++++	NT	NT	NT	NT
5	++++	++++	NT	NT	NT	NT
6	NT	NT	NT	NT	NT	NT
7	++++	++++	+++	NT	+++	NT
8	NT	NT	NT	NT	NT	NT
9	NT	NT	NT	NT	NT	NT
10	NT	NT	NT	NT	NT	NT
11	NT	NT	NT	NT	NT	NT
12	NT	NT	NT	NT	NT	NT
13	NT	NT	NT	NT	NT	NT
14	NT	NT	NT	NT	NT	NT
15	NT	NT	NT	NT	NT	NT
16	NT	NT	NT	NT	NT	NT
17	NT	NT	NT	NT	NT	NT
18	++++	NT	NT	NT	NT	NT
19	NT	NT	NT	NT	NT	NT
20	++++	++++	++++	+++++	++++	+++
21	NT	NT	NT	NT	NT	NT
22	NT	NT	NT	NT	NT	NT
23	NT	NT	NT	NT	NT	NT
24	NT	NT	NT	NT	NT	NT
25	NT	NT	NT	NT	NT	NT
26	NT	NT	NT	NT	NT	NT
27	NT	NT	NT	NT	NT	NT
28	NT	NT	NT	NT	NT	NT
29	+++	++++	NT	NT	NT	NT
30	+++	++++	NT	NT	NT	NT
31	+++	++++	NT	NT	NT	NT
32	NT	NT	NT	NT	NT	NT
33	+++	++++	NT	NT	NT	NT
34	++++	++++	NT	NT	NT	NT
35	++++	+++++	NT	NT	NT	NT
36	+++++	+++++	NT	+++++	NT	++++
37	NT	NT	NT	NT	NT	NT
38	++++	++++	NT	NT	NT	NT
39	++++	++++	NT	NT	NT	NT
40	NT	NT	NT	NT	NT	NT
41	++	+++	++++	NT	+++	NT
42	++++	+++++	++++	NT	++++	+++
43	+++	++++	NT	NT	NT	NT
44	++++	++++	++++	+++++	++++	NT
45	+++	++++	++++	NT	++++	NT
46	NT	NT	NT	NT	NT	NT
47	++++	+++++	NT	NT	NT	NT
48	++++	++++	++++	+++++	++++	NT
49	NT	NT	NT	NT	NT	NT
50	++++	++++	NT	NT	NT	NT
51	++++	+++++	++++	+++++	++++	NT
52	++++	++++	+++	NT	+++	NT
53	++++	++++	++++	+++++	++++	NT
54	+++	++++	++++	NT	++++	NT
55	+++	+++	+++	NT	++++	NT
56	NT	NT	NT	NT	NT	NT
57	++++	+++++	++++	+++++	++++	NT
58	NT	NT	NT	NT	NT	NT
59	++++	++++	++++	+++++	++++	NT
60	+++	++++	NT	NT	NT	NT
61	NT	NT	NT	NT	NT	NT
62	++++	+++++	++++	+++++	++++	+++
63	+++	++++	NT	NT	NT	NT
64	NT	NT	NT	NT	NT	NT
65	+++++	+++++	NT	NT	NT	NT
67	+++	++++	NT	NT	NT	NT
68	+++++	+++++	+++++	NT	+++++	++++
69	++++	+++++	++++	NT	++++	+++
70	+++	++++	NT	NT	NT	NT
71	++++	++++	+++	NT	++++	NT
72	+++	+++	NT	NT	NT	NT
73	+++++	+++++	NT	NT	NT	NT
74	++++	+++++	++++	+++++	++++	+++
75	++++	++++	NT	+++++	NT	++++
76	NT	NT	NT	NT	NT	NT
77	++++	+++++	++++	NT	++++	+++
78	++++	+++++	++++	NT	++++	+++
備註	1、“NT”是“Not Tested”縮寫，指暫未檢測。 2、“+++++”是指IC₅₀ 值≤0.5 nM； “++++”是指0.5 nM＜IC₅₀ 值≤5.0 nM； “+++”是指5.0 nM＜IC₅₀ 值≤50.0 nM； “++”是指50.0 nM＜IC₅₀ 值≤500.0 nM； “+”是指500.0 nM＜IC₅₀ 值。

二、 BaF3-Tel-FGFR3 WT 及 FGFR3V555M 細胞增殖測定

本發明實施例化合物採用在Baf細胞中通過轉染的方法穩定的表達TEL-FGFR3WT 胞內激酶結構域融合蛋白，或是包含FGFR3V555M或者FGFR3N540K突變的胞內結構域融合蛋白的細胞株來測定BaF3-Tel-FGFR3 WT，FGFR3V555M或者FGFR3N540K細胞增殖效果。具體試驗過程如下： 1）將90μL細胞懸液在生長培養基(含有1% Glutamax、10% FBS和1% Pen/Strep的DMEM)中每孔總共2000~4000個細胞)接種在96孔板中，然後在37℃和5% CO₂ 下溫育過夜。 2）將10 μL含有測試化合物的10倍儲備溶液的生長培養基添加到細胞培養物中(9個劑量點，3x連續稀釋，從1μM開始，最終0.3% DMSO)。 3）在37℃和5%CO₂ 下溫育48小時。 4）將50μL體積的CellTiter Glo(CTG)試劑添加到含有細胞的96孔板中，將該板在室溫下溫育10分鐘。 5）在具有發光檢測模組的微板讀數器上測量RLU(相對光單位)。將RLU值標準化為存活%，並且使用Prism繪製濃度-響應曲線，以計算IC₅₀ (單位：nM)，試驗結果如下表所示。

表 2 ：生物學測試結果

實施例編號	BaF3 IC₅₀ (nM)
WT(FGFR3)	V555M(FGFR3)	N540K(FGFR3)
1	++++	++++	++++
2	++++	+++	NT
3	++++	+++	NT
4	NT	NT	NT
5	NT	NT	NT
6	NT	NT	NT
7	+++	+++	NT
8	NT	NT	NT
9	NT	NT	NT
10	NT	NT	NT
11	NT	NT	NT
12	NT	NT	NT
13	NT	NT	NT
14	NT	NT	NT
15	NT	NT	NT
16	NT	NT	NT
17	NT	NT	NT
18	NT	NT	NT
19	NT	NT	NT
20	++++	++++	++++
21	NT	NT	NT
22	NT	NT	NT
23	NT	NT	NT
24	NT	NT	NT
25	NT	NT	NT
26	NT	NT	NT
27	NT	NT	NT
28	NT	NT	NT
29	+++	+++	NT
30	+++	+++	NT
31	+++	+++	NT
32	NT	NT	NT
33	+++	++	NT
34	+++	++++	NT
35	++++	++++	NT
36	+++++	++++	NT
37	NT	NT	NT
38	++++	+++	NT
39	NT	NT	NT
40	NT	NT	NT
41	++	++	NT
42	++++	+++	NT
43	NT	NT	NT
44	+++	+++	NT
45	+++	+++	NT
46	NT	NT	NT
47	++++	+++	NT
48	++++	++++	NT
49	NT	NT	NT
50	+++	+++	NT
51	++++	++++	NT
52	++++	+++	NT
53	+++	+++	NT
54	+++	+++	NT
55	+++	+++	NT
56	NT	NT	NT
57	++++	+++	NT
58	NT	NT	NT
59	++++	++++	NT
60	NT	NT	NT
61	NT	NT	NT
62	++++	++++	++++
63	+++	+++	NT
64	NT	NT	NT
65	++++	++++	NT
67	++++	++++	+++
68	+++++	+++++	++++
69	++++	+++++	NT
70	NT	NT	NT
71	++++	+++	NT
72	+++	++	NT
73	++++	++++	NT
74	++++	+++++	++++
75	+++++	++++	NT
76	++	++	NT
77	++++	++++	+++
78	+++++	+++++	+++
備註	1、“NT”是“Not Tested”縮寫，指暫未檢測。 2、“+++++”是指IC₅₀ 值≤0.5 nM； “++++”是指0.5 nM＜IC₅₀ 值≤5.0 nM； “+++”是指5.0 nM＜IC₅₀ 值≤50.0 nM； “++”是指50.0 nM＜IC₅₀ 值≤500.0 nM； “+”是指500.0 nM＜IC₅₀ 值。

從具體實施例化合物生物活性數據來看，本發明系列化合物在細胞水準上對野生型的FGFR和突變型的FGFR都具有很強的抑制作用，且在突變中的抑制作用沒有被削弱。

在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述公開內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。

無。

Claims

一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，“
”是雙鍵或單鍵；X為O或S；Y為CR₄或N；Z₁和Z₄各自獨立地為N或CR₇；Z₂和Z₃各自獨立地為N或C；環A為3-12員含氮雜環基，所述氮原子與羰基連接；R₁選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-S(O)_rR₈、-C_0-8烷基-O-R₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₉、-C_0-8烷基-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-8烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-8烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、鹵取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-S(O)_rR₈、-C_0-8烷基-O-R₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₉、-C_0-8烷基-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-8烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-8烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀的取代基所取代；R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、鹵取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-S(O)_rR₈、-C_0-8烷基-O-R₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₉、-C_0-8烷基-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-8烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-8烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀；R₅和R₇各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-S(O)_rR₈、-C_0-8烷基-O-R₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₉、-C_0-8烷基-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-8烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-8烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、鹵取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-S(O)_rR₈、-C_0-8烷基-O-R₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₉、-C_0-8烷基-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-8烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-8烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀的取代基所取代；R₆選自C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、-C(O)R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C(=NR₁₁)R₁₀、-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C(O)NR₁₁R₁₂和-N(R₁₁)-C(O)R₁₀，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、鹵取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C_0-8烷基-SF₅、-C_0-8烷基-S(O)_rR₈、-C_0-8烷基-O-R₉、-C_0-8烷基-C(O)OR₉、-C_0-8烷基-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-8烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-8烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-8烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-8烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀的取代基所取代；每個R₈各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_5-10芳基、5-10 員雜芳基和-NR₁₁R₁₂，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12環烷基、C_3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10芳基、C_5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R₉各自獨立地選自氫、氘、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_5-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12環烷基、C_3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10芳基、C_5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R₁₀各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、C_3-12環烷基、C_3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10芳基、C_5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR₁₁R₁₂，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12環烷基、C_3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10芳基、C_5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R₁₁和R₁₂各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-10烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、鹵取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12環烷基、C_3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10芳基、C_5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-10烷醯基的取代基所取代；或者，R₁₁和R₁₂與其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C_1-10烷基、C_2-10鏈烯基、C_2-10鏈炔基、鹵取代C_1-10烷基、氘取代C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-12環烷基、C_3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C_5-10芳基、C_5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-10烷醯基的取代基所取代；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；每個r各自獨立地為0、1或2；當沒有特別定義時，“雜環基”、“雜環氧基”、“雜芳基”和“雜芳氧基”中雜原子的種類和數量為“1-2個氮、氧或硫”。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R₅和R₇各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、C_5-8芳基、5-8員雜芳基、-C_0-4烷基-SF₅、-C_0-4烷基-S(O)_rR₈、-C_0-4烷基-O-R₉、-C_0-4烷基-C(O)OR₉、-C_0-4烷基-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-4烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-4烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀；其中，R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和r如請求項1所定義。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、C_5-8芳基、5-8員雜芳基、-C_0-4烷基-SF₅、-C_0-4烷基-S(O)_rR₈、-C_0-4烷基-O-R₉、-C_0-4烷基-C(O)OR₉、-C_0-4烷基-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-4烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-4烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀；其中，R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和r如請求項1所定義。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R₆選自C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-C(O)R₁₀、-NR₁₁R₁₂、 -C(=NR₁₁)R₁₀、-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C(O)NR₁₁R₁₂和-N(R₁₁)-C(O)R₁₀，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、C_5-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C_0-4烷基-SF₅、-C_0-4烷基-S(O)_rR₈、-C_0-4烷基-O-R₉、-C_0-4烷基-C(O)OR₉、-C_0-4烷基-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-4烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-4烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀的取代基所取代；其中，R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和r如請求項1所定義。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R₁選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、C_5-8芳基、5-8員雜芳基、-C_0-4烷基-SF₅、-C_0-4烷基-S(O)_rR₈、-C_0-4烷基-O-R₉、-C_0-4烷基-C(O)OR₉、-C_0-4烷基-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-4烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-4烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、C_5-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C_0-4烷基-SF₅、-C_0-4烷基-S(O)_rR₈、-C_0-4烷基-O-R₉、-C_0-4烷基 -C(O)OR₉、-C_0-4烷基-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-O-C(O)R₁₀、-C_0-4烷基-NR₁₁R₁₂、-C_0-4烷基-C(=NR₁₁)R₁₀、-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C_0-4烷基-C(O)NR₁₁R₁₂和-C_0-4烷基-N(R₁₁)-C(O)R₁₀的取代基所取代；其中，R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和r如請求項1所定義。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述的式(I)化合物具有式(Ⅱ)化合物結構：
其中，“
”是雙鍵或單鍵；X為O或S；Y為CR₄或N；Z₁和Z₄各自獨立地為N或CR₇；Z₂和Z₃各自獨立地為N或C；環A為3-8員含氮雜環基，所述氮原子與羰基連接；R₁選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-S(O)_rR₈、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀、-NR₁₁R₁₂、 -C(=NR₁₁)R₁₀、-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C(O)NR₁₁R₁₂和-N(R₁₁)-C(O)R₁₀，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、C_5-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF₅、-S(O)_rR₈、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C(=NR₁₁)R₁₀、-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C(O)NR₁₁R₁₂和-N(R₁₁)-C(O)R₁₀的取代基所取代；每個R₂各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-S(O)_rR₈、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C(=NR₁₁)R₁₀、-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C(O)NR₁₁R₁₂和-N(R₁₁)-C(O)R₁₀；每個R₃各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-S(O)_rR₈、-CH₂-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C(=NR₁₁)R₁₀、-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C(O)NR₁₁R₁₂和-N(R₁₁)-C(O)R₁₀；R₄選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-S(O)_rR₈、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C(=NR₁₁)R₁₀、 -N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C(O)NR₁₁R₁₂和-N(R₁₁)-C(O)R₁₀；R₆選自C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-C(O)R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C(=NR₁₁)R₁₀和-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、=O、-SF₅、-S(O)_rR₈、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀、-CH₂-NR₁₁R₁₂、-C(=NR₁₁)R₁₀、-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C(O)NR₁₁R₁₂和-N(R₁₁)-C(O)R₁₀的取代基所取代；每個R₇各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-S(O)_rR₈、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C(=NR₁₁)R₁₀、-N(R₁₁)-C(=NR₁₂)R₁₀、-C(O)NR₁₁R₁₂和-N(R₁₁)-C(O)R₁₀；其中，R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、m、n和r如請求項1所定義。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述的式(I)化合物具有式(Ⅲa)或式(Ⅲb)化合物結構：
其中，每個X各自獨立地為O或S；每個Y各自獨立地為CH或N；式(Ⅲb)化合物中，Z₁為N或CR₇；每個Z₄各自獨立地為N或CR₇；每個環A各自獨立地為4-6員含氮雜環基，所述氮原子與羰基連接；每個R₁各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、=O、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R_2a和R_2b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、 -O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂；每個R₃各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-CH₂-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂；每個R₆各自獨立地選自乙烯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、=O、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-CH₂-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R₇各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂；其中，R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和n如請求項1所定義。
如請求項7所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環A與-(R₃)n一起形成如下結構：
R₃選自氫、氘、鹵素、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-CH₂-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂；其中，R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如請求項1所定義。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述的式(I)化合物具有式(Ⅳa₁)或式(Ⅳa₂)化合物結構：
其中，每個X各自獨立地為O或S；每個Y各自獨立地為CH或N；環A與-R₃一起形成如下結構：
R₃選自氫、氘、鹵素、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基和-CH₂-O-R₉；每個R₁各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、=O、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R_2a和R_2b各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂；每個R₆各自獨立地選自乙烯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氰基、甲基、乙基、正丙基和-CH₂-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；其中，R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如請求項1所定義。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，所述的式(I)化合物具有式(Ⅳb₁)或式(Ⅳb₂)化合物結構：
其中，每個X各自獨立地為O或S；每個Y各自獨立地為CH或N；環A與-R₃一起形成如下結構：
R₃選自氫、氘、鹵素、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基和-CH₂-O-R₉；每個R₁各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、=O、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R_2a和R_2b各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C_1-4烷基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6環烷基、-SF₅、-O-R₉、-C(O)OR₉、-C(O)R₁₀、-O-C(O)R₁₀和-NR₁₁R₁₂；每個R₆各自獨立地選自乙烯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氰基、甲基、乙基、正丙基和-CH₂-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；其中，R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如請求項1所定義。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，每個R₈各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、C_5-8芳基、5-8員雜芳基和-NR₁₁R₁₂，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8芳基、C_5-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R₉各自獨立地選自氫、氘、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、C_5-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8芳基、C_5-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R₁₀各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8芳基、C_5-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR₁₁R₁₂，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8芳基、C_5-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR₁₁R₁₂的取代基所取代；每個R₁₁和R₁₂各自獨立地選自氫、氘、羥基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基、C_5-8芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-4烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8芳基、C_5-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-4烷醯基的取代基所取代；或者，R₁₁和R₁₂與其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基、C_2-4鏈炔基、鹵取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C_5-8芳基、C_5-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基和C_1-4烷醯基的取代基所取代。
如請求項1-11任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
一種如請求項1-12任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
或者，
其中，環A、X、Y、Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、m和n如請求項1所定義。
一種藥物組合物，其包括請求項1-12任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
一種如請求項1-12任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療FGFR抑制劑具有耐受性的腫瘤患者的藥物中的應用。
如請求項15所述的應用，其中，所述腫瘤患者為在FGFR V561、V565、N550、N540、V555、E566、K660和/或V550具有突變的腫瘤患者。
如請求項16所述的應用，其中，所述腫瘤患者為在具有FGFR2 V565F、V565I、V565L、V565M、N550K、N550H、E566A、E566G、K660M和/或K660Q突變的腫瘤患者。
如請求項16所述的應用，其中，所述腫瘤患者為具有FGFR3 V555M、V555L和/或N540K突變的腫瘤患者。
一種如請求項1-12任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防或治療由FGFR激酶媒介的疾病狀態或病症的藥物中的應用。
一種如請求項1-12任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防或治療由FGFR激酶媒介的腫瘤或癌症的藥物中的應用。
如請求項20所述的應用，其中，所述的腫瘤或癌症選自膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、大腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、***癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛髮樣淋巴瘤、細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤或橫紋肌肉瘤。
一種如請求項1-12任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療由FGFR激酶媒介的骨髓增生性疾病、骨骼或軟骨細胞紊亂、低磷血症藥物中的應用。
如請求項22所述的應用，其中，所述的骨髓增生性疾病選自紅細胞增多症、原發性血小板增多症或原發性骨髓纖維化；所述的骨骼或軟骨細胞紊亂選自發育不良、軟骨發育不良、侏儒症、致死性畸胎(TD)、阿佩爾氏綜合症、克魯松氏綜合症、Jackson-Weiss綜合症、Beare-Stevenson皮膚回紋綜合症、Pfeiffer綜合症或顱肌萎縮綜合症；所述的低磷血症選自X-連鎖低磷性佝僂病、常染色體隱性低磷性佝僂病、常染色體顯性低磷性佝僂病或腫瘤誘發的卵巢軟化症。
一種如請求項1-12任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如請求項14所述的藥物組合物在製備選擇性的FGFR2和/或FGFR3抑制劑來治療與FGFR2或FGFR3受體異常表達，突變或相應配體異常表達及活性異常相關的疾病的藥物中的應用。