ES2785551T3 - Derivado de sacárido de una carga útil tóxica y sus conjugados con anticuerpos - Google Patents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
Un conjugado anticuerpo-fármaco que comprende un anticuerpo unido covalentemente a una molécula con carga útil tóxica, opcionalmente a través de un grupo enlazador, y un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula con carga útil tóxica, en donde la molécula con carga útil tóxica es monometilauristatina E, en donde el conjugado anticuerpo-fármaco se representa por la fórmula VII: **(Ver fórmula)** en donde AB es un anticuerpo; L está ausente o es un grupo enlazador; R1 es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a la monometilauristatina E; y n es al menos 1.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de sacárido de una carga útil tóxica y sus conjugados con anticuerpos
Campo de la invención
La invención se refiere a una molécula, a un conjugado anticuerpo-fármaco, a métodos para preparar la molécula y el conjugado anticuerpo-fármaco y a una composición farmacéutica.
Antecedentes
Los conjugados anticuerpo-fármaco pueden ser útiles, por ejemplo, en la terapia contra el cáncer. Se conocen varios fármacos potenciales, y los conjugados actualmente disponibles utilizan diversos procesos químicos para conjugar el fármaco; sin embargo, muchos de ellos pueden no ser óptimos, por ejemplo, en términos de la actividad del fármaco o la solubilidad acuosa y la estabilidad del conjugado. Muchos fármacos son poco solubles en soluciones acuosas, y por lo tanto, conjugar una gran cantidad de moléculas del fármaco con una sola molécula de anticuerpo tiende a ser un desafío. Un conjugado que no tiene una solubilidad óptima puede no ser suministrado eficientemente a su objetivo. Es posible que la liberación de un fármaco a partir de la proteína y/o el suministro de este a las células o a varias partes de las células no siempre sean eficientes. La actividad, tal como la toxicidad, de la molécula de carga útil puede reducirse como resultado de la conjugación. En algunos casos, el conjugado puede no ser estable frente a la degradación química o bioquímica durante la fabricación o en condiciones fisiológicas, por ejemplo, en sangre, suero, plasma o tejidos.
Los fármacos citotóxicos utilizados en conjugados anticuerpo-fármaco pueden ser tóxicos para las células normales que no son objetivo. La hidrofobicidad de los fármacos puede permitir que un fármaco liberado del conjugado ingrese a cualquier célula del cuerpo. El desarrollo de enlazadores hidrofílicos no escindibles para unir el fármaco citotóxico y el anticuerpo ha contribuido a mejorar la seguridad de las células no objetivo. Sin embargo, sería conveniente un efecto espectador en un fármaco que se va a utilizar en un conjugado de anticuerpo, es decir, la capacidad de difundir desde la primera célula objetivo a otra célula objetivo. Esto es especialmente útil cuando las células cancerosas muestran una expresión heterogénea del antígeno objetivo. Sin embargo, para el efecto espectador, la hidrofilia no es beneficiosa (Doronina et al. 2006, Bioconjug. Chem. 17(1 ):114-24).
El documento WO 2014/096551 describe moléculas de carga útil tóxicas y sus conjugados anticuerpo-fármaco.
Por lo tanto, se necesitan fármacos y conjugados que comprendan fármacos con propiedades beneficiosas.
Resumen
El conjugado anticuerpo-fármaco se caracteriza por lo que se presenta en la reivindicación 1.
La molécula se caracteriza por lo que se presenta en la reivindicación 7.
El método para preparar el conjugado anticuerpo-fármaco o la molécula se caracteriza por lo que se presenta en la reivindicación 10.
La composición farmacéutica se caracteriza por lo que se presenta en la reivindicación 11.
El conjugado anticuerpo-fármaco o la composición farmacéutica para usar como un medicamento se caracteriza por lo que se presenta en la reivindicación 13.
El conjugado anticuerpo-fármaco o la composición farmacéutica para usar en el tratamiento del cáncer se caracteriza por lo que se presenta en la reivindicación 14 o 15.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Análisis por MALDI de fragmentos Fc de compuestos ADC. El panel superior es un Fc de un anticuerpo anti-EGFR y el panel inferior es un Fc de un anticuerpo anti-HER2.
Figura 2. Análisis por MALDI-TOF de un conjugado de fármaco y MMAG-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo digerido con FabRICATOR.
Figura 3. Análisis por HPLC de exclusión por tamaño de la agregación de conjugados anticuerpo-fármaco con una alta relación fármaco a anticuerpo (DAR>8 ADC) bajo estrés por calor. Los ADC con DAR>8 y el anticuerpo de control se incubaron a 40 °C durante dos días y después se analizaron. Los cromatogramas muestran la absorbancia a 214 nm. Panel (A) Anticuerpo de control trastuzumab (Herceptin®), que eluyó en la posición de un anticuerpo monomérico aproximadamente a los 12 minutos y sin mostrar agregación; panel (B) ADC trastuzumab-MMAE, donde todos los ADC
agregados en componentes de alto peso molecular eluyeron aproximadamente a los 8 minutos; y panel (C) ADC trastuzumab-MMAG, donde el 5 % (A214 nm) de los ADC agregados en componentes de alto peso molecular eluyeron aproximadamente a los 8 minutos, y el 95 % de los ADC no agregados eluyeron aproximadamente a los 12 minutos. Figura 4. Análisis por MALDI-TOF de fragmentos de conjugados de fármaco y MMAG-PAB-CV-maleimidoil-2G12-anticuerpo. *, señal no identificada.
Figura 5. Análisis por MALDI-TOF de fragmentos de conjugados de fármaco y MMAG-PAB-CV-maleimidoil-nimotuzumabanticuerpo.
Figura 6. Análisis por MALDI-TOF de fragmentos de conjugados de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo y fármaco. *, señal no identificada.
Figura 7. Análisis por MALDI-TOF de fragmentos de conjugados MMAU-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo y fármaco. *, señales no identificadas
Figura 8. Análisis por MALDI-TOF de fragmentos de conjugados de MMAX-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo y fármaco. *, señales no identificadas
Descripción detallada
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
Se describe una molécula que comprende un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de una auristatina.
En una modalidad, el sacárido se une mediante un enlace O-glucosídico a un grupo enlazador éster unido a través de un enlace éster a un grupo hidroxilo de la auristatina, y el grupo enlazador éster tiene una estructura de acuerdo con la fórmula XII
Fórmula XII
en donde
X es el enlace a la auristatina;
R1' es el sacárido unido a través del enlace O-glucosídico; y
RE se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, C1-C4 alquilo, heteroalquilo, alquilo ramificado, heteroalquilo ramificado, alquilo cíclico, heteroalquilo cíclico, C1-C4 alquilo sustituido, heteroalquilo, alquilo ramificado, heteroalquilo ramificado, alquilo cíclico y heteroalquilo cíclico.
En el contexto de esta descripción, el término "enlazador de éster" debe entenderse como un grupo que puede unirse mediante un enlace O-glucosídico al sacárido (por ejemplo, R1 o R1' definido en esta descripción) y mediante un enlace éster a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica. El enlace éster es relativamente estable en el suero, pero puede hidrolizarse dentro de las células y en microambientes tumorales.
En una modalidad, la molécula está representada por la fórmula I
R2-A-R1 Fórmula I
en donde A es una auristatina;
R1 es un sacárido unido a un grupo hidroxilo de la auristatina a través de un enlace O-glucosídico; y
R2 es H o un grupo enlazador.
En una modalidad, la molécula está representada por la fórmula I
R2-A-R1 Fórmula I
en donde A es una auristatina;
R1 es L''-R1', en donde R1' es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a L” , y L” está unido mediante un enlace éster a un grupo hidroxilo de la auristatina y tiene una estructura de acuerdo con la fórmula XII
Fórmula XII
en donde X es el enlace a la molécula de carga útil tóxica; R1' es el sacárido unido a través del enlace O-glucosídico; y RE se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, C1-C4 alquilo, heteroalquilo, alquilo ramificado, heteroalquilo ramificado, alquilo cíclico, heteroalquilo cíclico, C1-C4 alquilo sustituido, heteroalquilo, alquilo ramificado, heteroalquilo ramificado, alquilo cíclico, y heteroalquilo cíclico; y
R2 es H o un grupo enlazador.
En una modalidad, el sacárido es un monosacárido, un disacárido o un oligosacárido.
En el contexto de esta descripción, el término "auristatina" puede referirse a cualquier auristatina o derivado de auristatina que comprenda un grupo hidroxilo. También puede referirse al resto auristatina de la molécula de acuerdo con una o más modalidades; dicho resto de auristatina puede modificarse como se describe en esta descripción, por ejemplo, mediante la adición de un grupo enlazador.
En una modalidad, la auristatina es monometilauristatina E. La monometilauristatina E comprende un grupo hidroxilo libre, al que se pueden agregar sacáridos.
En una modalidad, la auristatina es monometilauristatina F, W o M, o una auristatina modificada en el terminal carboxilo con un péptido que comprende un hidroxi aminoácido. En una modalidad, el hidroxi aminoácido es serina o treonina. Estas auristatinas comprenden un grupo hidroxilo libre, al que se pueden agregar sacáridos.
El sacárido se une a un grupo hidroxilo de la auristatina a través de un enlace O-glucosídico. En otras palabras, el enlace O-glucosídico se forma por una reacción entre un grupo hidroxilo de la auristatina y un grupo funcional del sacárido. El grupo funcional del sacárido puede ser, por ejemplo, el grupo hidroxilo o un grupo tricloroacetimidato que sustituye el carbono anomérico. Un enlace O-glucosídico es un enlace glucosídico formado entre el grupo hemiacetal o hemicetal de un sacárido (o una molécula derivada de un sacárido) y el grupo hidroxilo de la auristatina. El enlace O-glucosídico une el carbono anomérico (carbono 1 o carbono 2 en algunos sacáridos, por ejemplo, ácidos neuramínicos) del sacárido al grupo hidroxilo de la auristatina.
También se describe una molécula que comprende un sacárido unido mediante un enlace glucosídico a una molécula de carga útil tóxica. En una modalidad, el enlace glucosídico es escindible en células humanas o animales de modo que se libera la molécula de carga útil tóxica.
También se describe una molécula que comprende un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de una molécula de carga útil tóxica.
En una modalidad, el sacárido se une mediante un enlace O-glucosídico a un grupo enlazador éster unido mediante un enlace éster a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica, y el grupo enlazador éster tiene una estructura de acuerdo con la fórmula XII
Fórmula XII
en donde X es el enlace a la molécula de carga útil tóxica; R1' es el sacárido unido a través del enlace O-glucosídico; y RE se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, C1-C4 alquilo, heteroalquilo, alquilo ramificado, heteroalquilo ramificado, alquilo cíclico, heteroalquilo cíclico, C1-C4 alquilo sustituido, heteroalquilo, alquilo ramificado, heteroalquilo ramificado, alquilo cíclico, y heteroalquilo cíclico.
En una modalidad, la molécula está representada por la fórmula I, en donde A es una molécula de carga útil tóxica; R1 es un sacárido unido a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica a través de un enlace O-glucosídico; y R2 es H, un grupo enlazador, o un sacárido unido a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica a través de un enlace O-glucosídico.
En una modalidad, la molécula está representada por la fórmula I, en donde
A es una molécula de carga útil tóxica;
R1 es L''-R1', en donde R1' es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a L” , y L” está unido mediante un enlace éster a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica y tiene un estructura de acuerdo con la fórmula XII; y
R2 es H, un grupo enlazador, o un sacárido unido a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica a través de un enlace O-glucosídico.
En el contexto de esta descripción, el término "molécula de carga útil tóxica" puede referirse a cualquier molécula de carga útil tóxica o derivado de una molécula de carga útil tóxica que comprenda un grupo hidroxilo. También puede referirse al resto de molécula de carga útil tóxica de la molécula de acuerdo con una o más modalidades; dicho resto de molécula de carga útil tóxica puede modificarse como se describe en esta descripción, por ejemplo, mediante la adición de un grupo enlazador. El término "molécula de carga útil tóxica" también puede referirse a un agente citotóxico.
La molécula de carga útil tóxica puede ser cualquier compuesto que provoque la muerte de una célula, o induzca la muerte celular, o de alguna manera disminuya la viabilidad celular. La molécula de carga útil tóxica puede ser cualquiera de muchos fármacos de molécula pequeña, incluidas las dolastatinas; auristatinas; epotilonas; daunorrubicinas y doxorrubicinas; agentes alquilantes, tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN™); alquil sulfonatos tales como busulfano, improsulfán y piposulfán; aziridinas, tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, que incluyen altretamina, trietilenomelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); camptotecinas (incluido el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y c BI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; sarcodictinas; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos, como los antibióticos enediyne (p. ej., calicheamicinas, especialmente calicheamicina y1; dinemicina, incluida la dinemicina A; esperamicina; así como el cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos enediyne relacionados a cromoproteína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina; cromomicinas, dactinomicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, otros derivados de doxorrubicina incluidos morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina, epirubicina, esorrubicina, idarubicina, marcelomicina, nitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-fluorouracilo; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glucósido; ácido
aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; maytansinoides, tales como maytansina y N-glucosilmaytansinoides, ansamitocinas, DM-1, DM-4; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; phenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) y doxetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DMFO); ácido retinoico; capecitabina; agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores, como los antiestrógenos que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; ARNip; tubulisinas; amanitinas, tales como a-amanitina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, así como análogos y derivados de estos, algunos de los cuales se describen a continuación.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una dolastatina, auristatina, doxorrubicina, DM1, epirubicina, duocarmicina o cualquier análogo o derivado de estos.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una dolastatina, auristatina, doxorrubicina o cualquier análogo o derivado de estas.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 10 o cualquier derivado de esta.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 15 o cualquier derivado de esta.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es auristatina F o cualquier derivado de esta.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 10, dolastatina 15 o auristatina F.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 10.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 15.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es auristatina F.
Las dolastatinas que pueden usarse son bien conocidas en la técnica y pueden aislarse de fuentes naturales de acuerdo con métodos conocidos o prepararse sintéticamente de acuerdo con métodos conocidos.
Los ejemplos de dolastatinas adecuadas incluyen monometil y desmetil dolastatinas 10, 15, C, D y H, monometil y desmetil isodolastatina H, y análogos y derivados de estas. Las dolastatinas 10 y 15 son los agentes citotóxicos más potentes entre las dolastatinas naturales. Las monometil y desmetil dolastatinas 10 y 15 pueden prepararse mediante síntesis química de acuerdo con procesos químicos estándar de síntesis de péptidos.
Los ejemplos de auristatinas adecuadas que pueden usarse incluyen monometil y desmetil auristatinas E, F, EB, EFP, PY, PYE, PE, PHE, TP, 2-AQ y 6-AQ, por ejemplo, descritas en la patente de Estados Unidos núm. 5,635,483; Int. J. Oncol. 15:367-72 (1999); Mol. Cancer Ther. 3:921-32 (2004); solicitud de patente de Estados Unidos núm. de serie 11/134,826; publicaciones de patentes de Estados Unidos núms. 20060074008 y 2006022925; y Pettit, G.R., et al. (2011) J. Nat. Prod. 74:962-8; y monometil y desmetil auristatinas W y M, descritas en Doronina et al. (2008) Bioconj. Chem.
19:1960-3.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es daunorrubicina o doxorrubicina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es un maytansinoide. El maytansinoide puede ser un N-glucosilmaytansinoide. Cuando la molécula de carga útil tóxica es un N-glucosilmaytansinoide, el sacárido puede unirse mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo del resto N-glucosilo.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es maytansina, una ansamitocina, DM1 o DM4 (también conocida como DM-4).
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es DM1. DM1 también se conoce como DM-1 y mertansina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una rubicina. Las rubicinas adecuadas pueden ser, por ejemplo daunorrubicinas, doxorrubicinas, detorrubicina, otros derivados de doxorrubicina incluidos morfolino-doxorrubicina,
cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, desoxidoxorrubicina, epirubicina, esorrubicina, idarubicina, rodorrubicina, zorrubicina y pirarrubicina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es epirubicina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es duocarmicina. Las duocarmicinas adecuadas pueden ser, por ejemplo, duocarmicina A, duocarmicina B1, duocarmicina B2, duocarmicina C1, duocarmicina C2, duocarmicina D, duocarmicina SA, duocarmicina MA y CC-1065. El término "duocarmicina" debe entenderse como que se refiere también a análogos sintéticos de duocarmicinas, como adozelesina, bizelesina, carzelesina, KW-2189 y CBI-TMI.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica comprende un fragmento de duocarmicina que puede alquilar ADN. En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica comprende dos o más fragmentos de duocarmicina que pueden alquilar ADN. En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica comprende dos fragmentos de duocarmicina que pueden alquilar ADN.
Ejemplos de dolastatinas adecuadas incluyen monometil y desmetil dolastatinas 10, 15, C, D y H, monometil y desmetil isodolastatina H, y análogos y derivados de estas.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una tubulisina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una amanitina, tal como una a-amanitina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una criptoficina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica comprende un grupo hidroxilo libre, al que se pueden agregar sacáridos.
Un experto en la técnica de los agentes citotóxicos comprenderá fácilmente que cada uno de los agentes citotóxicos descritos en la presente descripción puede modificarse de tal manera que el compuesto resultante aún conserve la especificidad y/o actividad del compuesto de partida. En una modalidad, el agente citotóxico se modifica para que contenga un grupo hidroxilo al que se une un sacárido a través de un enlace O-glucosídico. La persona experta también comprenderá que muchos de estos compuestos pueden usarse en lugar de los agentes citotóxicos descritos en la presente descripción. Por lo tanto, debe entenderse que los agentes citotóxicos incluyen cualquier análogo y derivado de los compuestos descritos en la presente descripción.
En una modalidad, el sacárido está unido a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica a través de un enlace O-glucosídico. En otras palabras, el enlace O-glucosídico se forma por una reacción entre un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica y un grupo funcional del sacárido.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' es un monosacárido, un disacárido o un oligosacárido.
Debe entenderse que el término "oligosacárido" se refiere a un sacárido que comprende de 2 a 8 unidades de monosacáridos.
En el contexto de esta descripción, el término "grupo enlazador" puede referirse a cualquier grupo enlazador que pueda incorporarse en el conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades. Los enlazadores que, en principio, pueden utilizarse se describen, por ejemplo, en Dosio et al., Toxins 2011, 3, 848-883, y Sammet et al., Pharm. Pat. Analyst 2012, 1(1), 2046-8954. El grupo enlazador puede comprender uno o más grupos o restos enlazadores. También puede comprender uno o más grupos formados por una reacción entre dos grupos funcionales. Una persona experta se dará cuenta de que se pueden utilizar diversos procesos químicos diferentes al preparar el conjugado y, por lo tanto, una variedad de diferentes grupos funcionales y compuestos que los contienen pueden reaccionar para formar el grupo enlazador. El grupo enlazador también puede comprender un grupo funcional que permite conjugar el grupo enlazador a un anticuerpo.
En una modalidad, RE se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2-.
En una modalidad, la molécula está representada por la fórmula II
Fórmula II
en donde R1 es un sacárido unido a la auristatina a través de un enlace O-glucosídico, o L''-R1', en donde R1' es un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a L” , y L” está unido a través de un enlace éster a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica y tiene una estructura de acuerdo con la fórmula XII; y
R2 es H o un grupo enlazador.
En una modalidad, la molécula está representada por la Fórmula II', Fórmula II” o Fórmula II'” :
en donde R1 es un sacárido unido a la molécula de carga útil tóxica a través de un enlace O-glucosídico, o L''-R1', en donde R1' es un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a L” , y L” está unido mediante un enlace éster a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica y tiene una estructura de acuerdo con la fórmula XII;
AA es un péptido que comprende un grupo hidroxilo al que R1 se une mediante el enlace O-glucosídico; y
R2 es H o un grupo enlazador.
En una modalidad, AA es un péptido que comprende un dipéptido y un hidroxi aminoácido que comprende un grupo hidroxilo.
En una modalidad, el dipéptido es escindible por una peptidasa. En una modalidad, el dipéptido se selecciona del grupo de dipéptidos AA1 + AA2 descritos en Doronina et al. (2008) Bioconj. Chem. 19:1961, Tabla 1.
En una modalidad, el hidroxi aminoácido es serina o treonina.
En una modalidad, AA es Ile-Val-Ser.
En una modalidad, el sacárido comprende uno o más enlaces glucosídicos que pueden escindirse mediante una glucohidrolasa lisosómica o intracelular.
En el contexto de esta descripción, el término glicohidrolasa debe entenderse como una enzima capaz de escindir un enlace glucosídico, independientemente del mecanismo catalítico, por ejemplo, una hidrolasa, una liasa, una exoglucosidasa o una endoglicosidasa.
En una modalidad, el sacárido comprende uno o más enlaces glucosídicos que pueden escindirse por una glucohidrolasa humana.
En el contexto de esta descripción, la glucohidrolasa humana es cualquier enzima glucosidasa humana capaz de eliminar el sacárido de la auristatina o la carga útil tóxica.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' es un monosacárido, un disacárido o un oligosacárido.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos.
En una modalidad, la glucohidrolasa humana es cualquier enzima glucosidasa humana capaz de escindir el enlace glucosídico de un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos.
En una modalidad, el sacárido comprende o es un monosacárido que puede escindirse con una glucohidrolasa humana. En una modalidad, el sacárido comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos, y el monosacárido se une mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la auristatina.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil -p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos, y el monosacárido se une mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica.
El término "análogo" o "ser análogo a" debe entenderse de modo que el análogo o el monosacárido análogo (monosacárido de piranosa) puede ser escindido por la misma glucohidrolasa lisosómica o intracelular que el monosacárido de piranosa al que es análogo.
El término "modificación" o "modificación de un monosacárido" debe entenderse de modo que la modificación sea una modificación covalente de un monosacárido que resulta de la sustitución de un grupo funcional o un átomo del monosacárido.
En una modalidad, la modificación se selecciona del grupo de modificación de sulfato, fosfato, carboxilo, amino y O-acetilo. En una modalidad, el sacárido comprende un monosacárido neutro.
En una modalidad, el sacárido comprende un monosacárido cargado.
En una modalidad, el monosacárido cargado se selecciona del grupo de ácido neuramínico, ácido D-glucurónico, ácido L-idurónico y un monosacárido modificado con un grupo sulfato, fosfato, carboxilo y amino.
En una modalidad, el monosacárido comprende o es una p-D-galactosa o un ácido neuramínico.
En una modalidad, el disacárido comprende una p-D-galactosa o un ácido neuramínico.
En una modalidad, el disacárido comprende ácido neuramínico unido en a2,3- o a2,6 a p-D-galactosa, o el disacárido es ácido neuramínico unido en a2,3- o a2,6 a p-D-galactosa.
En el contexto de esta descripción, el término "ácido neuramínico" puede referirse a cualquier ácido siálico que sea escindible por una neuraminidasa humana, por ejemplo ácido N-acetilneuramínico (Neu5Ac), ácido N-glicolilneuramínico, ácido O-acetil-N-acetilneuramínico, ácido 2-ceto-3-desoxinonulosónico, y similares. En una modalidad, el ácido neuramínico está en forma de a-D-piranosa.
En una modalidad, el enlace O-glucosídico es el enlace anomérico de un monosacárido de piranosa comprendido en el sacárido que es, o es análogo a, p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa o ácido neuramínico, respectivamente.
En una modalidad, el sacárido comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos, y el monosacárido se une a la auristatina a través del enlace O-glucosídico.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil -p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos, y el monosacárido está unido a la molécula de carga útil tóxica a través del enlace O-glucosídico.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' comprende o es un di- o trisacárido seleccionado del grupo que consiste en Neu5Aca2-6Galp, Neu5Aca2-3Galp, Galp1-4Glcp, Neu5Aca2-6Galp1-4Glcp, Neu5Aca2-3Galp1-4Glcp, Galp1-4Glca, Neu5Aca2-6Galp1-4Glca, Neu5Aca2-3Galp1-4Glca, Neu5Aca2-6Galp1-4Xilp, Neu5Aca2-3Galp1-4Xilp, Neu5Aca2-6Galp1-4GlcNAcp y Neu5Aca2-3Galp1-4GlcNAcp; en donde todos los monosacáridos son D-piranosas.
En una modalidad, el enlace O-glucosídico puede ser hidrolizado por una glucohidrolasa lisosómica o intracelular. Esta modalidad tiene la utilidad de que las glucohidrolasas lisosómicas o intracelulares pueden eliminar el sacárido dentro de una célula. Una persona experta es capaz de seleccionar un enlace O-glucosídico que puede ser hidrolizado por una glucohidrolasa lisosómica o intracelular sobre la base de la literatura bioquímica; se conocen diversas glicohidrolasas de este tipo que tienen especificidades diferentes. Por ejemplo, actualmente no se conocen glucohidrolasas lisosomales o intracelulares capaces de eliminar una molécula de ácido neuramínico unida mediante un enlace p-O-glucosídico (una pneuraminidasa) en humanos, por lo que en modalidades en donde el sacárido comprende un ácido neuramínico, el ácido neuramínico puede unirse mediante un enlace a-O-glucosídico al grupo hidroxilo de la auristatina o al grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica.
En una modalidad, la glucohidrolasa lisosómica o intracelular puede eliminar todo el sacárido dentro de una célula.
En una modalidad, uno o más de los enlaces glucosídicos del sacárido son esencialmente estables en pH neutro y/o en suero. En una modalidad, todos los enlaces glucosídicos del sacárido son esencialmente estables en pH neutro y/o en suero.
En una modalidad, uno o más de los enlaces glucosídicos del sacárido son hidrolizables en el microambiente tumoral fuera de una célula. Esta modalidad tiene la utilidad adicional de que el sacárido puede ser eliminado de manera más eficiente dentro de un tumor que en el tejido normal y la molécula puede ser absorbida más eficientemente por las células cancerosas que por las células normales.
En una modalidad, la glucohidrolasa lisosómica o intracelular se selecciona del grupo que consiste en p -galactosidasa, phexosaminidasa, a-N-acetilgalactosaminidasa, p-N-acetilglucosaminidasa, p-glucuronidasa, a-L-iduronidasa, agalactosidasa, a-glucosidasa, p-glucosidasa, a-manosidasa, p-manosidasa, a-fucosidasa, p-xilosidasa y neuraminidasa.
En una modalidad, la glucohidrolasa humana se selecciona del grupo que consiste en p-galactosidasa, p-hexosaminidasa, a-N-acetilgalactosaminidasa, p-N-acetilglucosaminidasa, p-glucuronidasa, a-L-iduronidasa, a-galactosidasa, aglucosidasa, p-glucosidasa, a-manosidasa, p-manosidasa, a-fucosidasa, p-xilosidasa y neuraminidasa.
En una modalidad, el grupo enlazador es un grupo enlazador representado por la fórmula III
en donde
X es F-E, en donde F es un grupo funcional que puede reaccionar con una amina, tiol, azida, alqueno, alquino, aldehido, cetona, ácido carboxílico o hidroxilamina, y E está ausente o es una unidad polietilenoxi de fórmula (CH2CH2O)p , en donde p es un número entero de 2 a aproximadamente 20;
Y es un oxígeno, azufre, amina, amida, péptido o está ausente, en donde el péptido es una unidad E1-P-E2 en la que E1 y E2 son independientemente C=O, O o NRp, en donde Rp es H, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido, P es una unidad peptídica de 2 a 5 aminoácidos de longitud, y E1 y E2 independientemente pueden estar unidos al péptido a través del nitrógeno terminal, el carbono terminal o a través de una cadena lateral de uno de los aminoácidos del péptido;
Z es un sacárido o está ausente;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 y R9 son cada uno independientemente H, hidroxilo, amina, C2-C6 acilamida, carboxilo, carboxilo sustituido, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido;
W es H, CH2OH, CH3 , carboxilo, carboxilo sustituido, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido;
a es un número entero de 0 a 6;
b es 0 o 1;
c y e son cada uno independientemente un número entero de 0 a 7; y
d es un número entero de 1 a 7.
Se describen varios grupos enlazadores según la fórmula III en los documentos WO 2014/096551 y WO 2014/177771. En una modalidad, el grupo enlazador es un grupo enlazador representado por la fórmula IV
en donde
X es F-E, en donde F es un grupo funcional que puede reaccionar con una amina, tiol, azida, alqueno, alquino, aldehído, cetona, ácido carboxílico o hidroxilamina en un ligando celular, y E está ausente o es una unidad polietilenoxi de fórmula (CH2CH2O)p, en donde p es un número entero de 2 a aproximadamente 20;
Y es un oxígeno, azufre, amina, amida, péptido o está ausente, en donde el péptido es una unidad E1-P-E2 en la que E1 y E2 son independientemente C=O, O o NRp, en donde Rp es H, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido, P es una unidad peptídica de 2 a 5 aminoácidos de longitud, y E1 y E2 independientemente pueden estar unidos al péptido a través del nitrógeno terminal, el carbono terminal o a través de una cadena lateral de uno de los aminoácidos del péptido;
Z es un sacárido o está ausente;
Ri , R2 , R9 y R10 son cada uno independientemente H, hidroxilo, amina, C2-C6 acilamida, carboxilo, carboxilo sustituido, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido;
a es un número entero de 0 a 6;
e es un número entero de 0 a 3; y
d y f son números enteros de 0 a 4 con la condición de que su suma sea de 1 a 4.
En una modalidad, el grupo enlazador es un grupo enlazador representado por la fórmula V
Fórmula V
en donde
X es F-E, en donde F es un grupo funcional que puede reaccionar con una amina, tiol, azida, alqueno, alquino, aldehído, cetona, ácido carboxílico o hidroxilamina en un ligando celular, y E está ausente o es una unidad polietilenoxi de fórmula (CH2CH2O)p, en donde p es un número entero de 2 a aproximadamente 20;
Y es un oxígeno, azufre, amina, amida, péptido o está ausente, en donde el péptido es una unidad E1-P-E2 en la que E1 y E2 son independientemente C=O, O o NRp, en donde Rp es H, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido, P es una unidad peptídica de 2 a 5 aminoácidos de longitud, y E1 y E2 independientemente pueden estar unidos al péptido a través del nitrógeno terminal, el carbono terminal o a través de una cadena lateral de uno de los aminoácidos del péptido;
Z es un sacárido o está ausente;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, hidroxilo, amina, C2-C6 acilamida, carboxilo, carboxilo sustituido, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido;
a es un número entero de 0 a 6; y
c y e son cada uno independientemente un número entero de 0 a 3.
En una modalidad, X es un grupo que reacciona con amina, un grupo reactivo con tiol, un grupo reactivo con azida, un grupo reactivo con alquino, un grupo reactivo con carbonilo o un grupo reactivo con hidroxilamina.
En una modalidad, X es un grupo que reacciona con amina, tal como un éster de N-hidroxisuccinimida, éster de pnitrofenilo, éster de dinitrofenilo o éster de pentafluorofenilo.
En una modalidad, X es un grupo reactivo con tiol, tal como sulfuro de piridilo, sulfuro de nitropiridilo, maleimida, haloacetato o cloruro de ácido carboxílico.
En una modalidad, X es un grupo reactivo con azida, tal como alquinilo.
En una modalidad, X es un alquinilo.
En una modalidad, X es CHeC.
En una modalidad, X es un grupo alquinilo cíclico, tal como dibenzociclooctilo (DBCO).
En una modalidad, X es un grupo reactivo con alquino, tal como azida.
En una modalidad, X es azida.
En una modalidad, X es un grupo reactivo con carbonilo, tal como hidroxilamina.
En una modalidad, X es un grupo reactivo con hidroxilamina, tal como aldehído o cetona.
En una modalidad, X es isotiocianato, isocianato, cloruro de sulfonilo, glioxal, epóxido, oxirano, carbonato, haluro de arilo, imidoéster, carbodiimida o anhídrido.
En una modalidad, Z está ausente.
En una modalidad, Z es un sacárido.
En una modalidad, Z es un oligosacárido con un grado de polimerización de 1 a aproximadamente 20; de 1 a 10; de 1 a 8; de 1 a 6; de 1 a 5; de 1 a 4; de 1 a 3; de 1 a 2; o 1,2, 3, 4 o 5.
En una modalidad, Z es un monosacárido, disacárido o trisacárido.
En una modalidad, Z es OH.
En una modalidad, Z es H.
En una modalidad, a es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En una modalidad, a es 1.
En una modalidad, b es 0.
En una modalidad, b es 1.
En una modalidad, c es 0.
En una modalidad, c es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7.
En una modalidad, d es 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7.
En una modalidad, d es 3, 4 o 5.
En una modalidad, d es 3.
En una modalidad, d es 4.
En una modalidad, d es 5.
En una modalidad, d es 6.
En una modalidad, e es 0.
En una modalidad,
3, 4, 5, 6 o 7.
En una modalidad,
R7 es H.
En una modalidad,
R7 es H.
En una modalidad, b e
R3 y R4 son cada uno H.
En una modalidad, a es 1; 
R1 y R2 son cada uno H.
En una modalidad, e es 1; 
s y R9 son cada uno H.
En una modalidad, a, b, c o e es 0.
En una modalidad, a, b, c, y/o e es 0.
En una modalidad, W es H.
En una modalidad, a es 2 o 3; y R1 y R2 son ambos H.
En una modalidad, Y es un oxígeno.
En una modalidad, Y es un azufre.
En una modalidad, R1, R2 , R3, R4 y R7 son cada uno H; W es H; a es 1; b es 1; c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, R3 , R4 y R7 son cada uno H; W es H; b es 1; a, c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, X es un alquino; Y es un oxígeno; Z está ausente; R1, R2, R3 , R4 y R7 son cada uno H; W es H; a es 1; b es 1; c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, X es azida; Y es un oxígeno; Z está ausente; R1, R2 , R3 , R4 y R7 son cada uno H; W es H; a es 1; b es 1; c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un péptido y opcionalmente un grupo autoinmolativo que une el péptido y la auristatina.
El término "autoinmolativo" se refiere a un resto químico funcional que puede unir covalentemente restos químicos (por ejemplo, auristatina a un grupo enlazador peptídico o una molécula de carga útil tóxica a un grupo enlazador peptídico) y que se separará espontáneamente, por ejemplo, de la auristatina o la molécula de carga útil tóxica si su enlace con el enlazador peptídico se escinde.
En una modalidad, el grupo enlazador es el enlazador valina-citrulina.
En una modalidad, el péptido es un péptido escindible por una peptidasa lisosómica, como la catepsina B, opcionalmente que se selecciona del grupo que consiste en L-Gly-L-Gly, L-Val-L-Cit, L-Phe-L-Leu, L-Leu-L-Ala-L-Leu, L-Leu-L-Ala-L-Ala y L-Ala-L-Leu-L-Ala-L-Leu.
En una modalidad, el grupo autoinmolativo es un grupo para-aminobenzoilo (PAB).
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un grupo maleimidilo. Dicho grupo puede reaccionar, por ejemplo, con un grupo sulfhidrilo de un anticuerpo; el anticuerpo puede comprender dicho grupo sulfhidrilo de forma natural o mediante manipulación química. En una modalidad, el enlazador comprende un grupo maleimidocaproilo.
En una modalidad, el enlazador es un enlazador maleimidocaproil valina-citrulina para-aminobenzoilo que comprende un grupo maleimidocaproilo unido con un enlace amida al grupo amino del resto del enlazador valina.
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un sacárido unido a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica a través de un enlace O-glucosídico.
Se describe un conjugado anticuerpo-fármaco que comprende un anticuerpo unido covalentemente a una auristatina, opcionalmente a través de un grupo enlazador, y un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la auristatina.
Se describe además un conjugado anticuerpo-fármaco que comprende un anticuerpo unido covalentemente a una molécula de carga útil tóxica, opcionalmente a través de un grupo enlazador, y un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende un anticuerpo unido covalentemente a una molécula de carga útil tóxica, opcionalmente a través de un grupo enlazador, y un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica,
en donde el sacárido se une mediante un enlace O-glucosídico a un grupo enlazador éster unido a través de un enlace éster a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica, y en donde el grupo enlazador éster tiene una estructura de acuerdo con la fórmula XII
Fórmula XII
en donde X es el enlace a la molécula de carga útil tóxica; R1' es el sacárido unido a través del enlace O-glucosídico; y RE se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, C1-C4 alquilo, heteroalquilo, alquilo ramificado, heteroalquilo ramificado, alquilo cíclico, heteroalquilo cíclico, y alquilo C1-C4 sustituido, heteroalquilo, alquilo ramificado, heteroalquilo ramificado, alquilo cíclico, y heteroalquilo cíclico.
En este contexto, debe entenderse que el término "fármaco" se refiere al resto de auristatina del conjugado, que incluye o no el sacárido unido mediante el enlace O-glucosídico. El término "fármaco" también debe entenderse que se refiere al resto de la carga útil tóxica del conjugado, que incluye o no el sacárido unido mediante el enlace O-glucosídico.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco está representado por la fórmula VI
AB-[L-A-R1]n Fórmula VI
en donde
AB es un anticuerpo;
L está ausente o es un grupo enlazador;
A es una auristatina;
R1 es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la auristatina; y
n es al menos 1.
En una modalidad, la auristatina es monometilauristatina E.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco está representado por la fórmula VI en donde AB es un anticuerpo; L está ausente o es un grupo enlazador; A es una molécula de carga útil tóxica; R1 es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica; y n es al menos 1. En el contexto de esta modalidad, la molécula de carga útil tóxica puede ser cualquier molécula de carga útil tóxica descrita en esta descripción; el anticuerpo puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción; y el sacárido puede ser cualquier sacárido descrito en esta descripción.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco está representado por la fórmula VI
AB-[L-A-R1]n Fórmula VI
en donde
AB es un anticuerpo;
L está ausente o es un grupo enlazador;
A es una molécula de carga útil tóxica;
R1 es L''-R1', en donde R1' es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a L” , y L” está unido mediante un enlace éster a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica y tiene una estructura de acuerdo con la fórmula XII; y
n es al menos 1.
En el contexto de esta modalidad, la molécula de carga útil tóxica puede ser cualquier molécula de carga útil tóxica descrita en esta descripción; el anticuerpo puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción; y el sacárido puede ser cualquier sacárido descrito en esta descripción.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco está representado por la fórmula VI en donde L es L'-R2, en donde R2 es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica, L' es un grupo enlazador, y el sacárido R2 está unido al grupo enlazador L' a través de un enlace covalente.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco está representado por la fórmula XI:
AB-[L'-R2-A]n Fórmula XI
en donde
AB es un anticuerpo;
L' está ausente o es un grupo enlazador;
A es una molécula de carga útil tóxica;
R2 es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica; y n es al menos 1.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco está representado por la fórmula XI', XI” , XI'” u XI” ” :
en donde
AB es un anticuerpo;
L' está ausente o es un grupo enlazador;
A es una molécula de carga útil tóxica;
R2 es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica; y
n es al menos 1.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una dolastatina; una auristatina; una epotilona; una daunorrubicina, una doxorrubicina, un agente alquilante, una tiotepa, una ciclofosfamida (CYTOXAN™); un alquilsulfonato, un busulfano, un improsulfán, un piposulfán, una aziridina, una benzodopa, una carboquona, una meturedopa, una uredopa; una etilenimina, una metilamelamina, una altretamina, una trietilenomelamina, una trietilenofosforamida, una trietilentiofosforamida, una trimetilolomelamina, una acetogenina, una bullatacina, una bullatacinona, una camptotecina, un topotecán, una briostatina; una calistatina; un CC-1065, una adozelesina, una carzelesina, una bizelesina, una criptoficina, una criptoficina 1, una criptoficina 8, una duocarmicina, un análogo sintético de duocarmicina, un KW-2189, un CBI-TMI, una eleuterobina, una pancratistatina, una sarcodictina, una espongistatina, una mostaza nitrogenada, un clorambucilo, una cloromafazina, una clorofosfamida, una estramustina, una ifosfamida, una mecloretamina, un clorhidrato de óxido de mecloretamina, un melfalan, una novembicina, una fenesterina, una prednimustina, una trofosfamida, una mostaza de uracilo, una nitrosurea, una carmustina, una clorozotocina, una fotemustina, una lomustina, una nimustina, una ranimustina, un antibiótico, un antibiótico enediyne, una calicheamicina, una calicheamicina y1, una dinemicina, una dinemicina A, una esperamicina, un cromóforo neocarzinostatina, un cromóforo antibiótico cromoproteína enediyne, una aclacinomisina, una actinomicina, una autramicina, una azaserina, una bleomicina, una cactinomicina, una carabicina, una caminomicina, una carzinofilina, una cromomicina, una dactinomicina, una detorrubicina, una 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, un derivado de doxorrubicina, una morfolino-doxorrubicina, una cianomorfolino-doxorrubicina, una 2-pirrolinodoxorrubicina, una desoxidoxorrubicina, una epirubicina, una esorrubicina, una idarrubicina, una marcellomicina, una nitomicina, un ácido micofenólico, una nogalamicina, una olivomicina, una peplomicina, una potfiromicina, una puromicina, una quelamicina, una rodorrubicina, una estreptonigrina, una estreptozocina, una tubercidina, un ubenimex, una zinostatina, una zorrubicina, un antimetabolito, un metotrexato, un 5-fluorouracilo (5-FU), un análogo de ácido fólico, una denopterina, una pteropterina, un trimetrexato; un análogo de purina, una fludarabina, una 6-mercaptopurina, una tiamiprina, una tioguanina; un análogo de pirimidina, una ancitabina, una azacitidina, una 6-azauridina, un carmofur, una citarabina, una didesoxiuridina, una doxifluridina, una enocitabina, una floxuridina, un 5-fluorouracilo, un andrógeno, una calusterona, un propionato de dromostanolona, un epitiostanol, un mepitiostano, una testolactona; un anti-suprarrenal, una aminoglutetimida, un mitotano, un trilostano, un reabastecedor de ácido fólico, un ácido frolínico, una aceglatona, un glucósido de aldofosfamida, un ácido aminolevulínico, un amsacrino, un bestrabucil, un bisantreno, un edatraxato, una defofamina, demecolcina, una diaziquona, una elfomitina, un acetato de eliptinio, un etoglúcido, un nitrato de galio, una hidroxiurea, un lentinan, una lonidamina, un maytansinoide, una maytansina, un N-glucosilmaytansinoide, una ansamitocina, un DM-1, un DM-4, una mitoguazona, una mitoxantrona, un mopidamol, una nitracrina, una pentostatina, un phenamet, una pirarubicina, un ácido podofilínico, una 2-etilhidrazida, una procarbazina, un PSK®, un razoxano, una rizoxina, un sizofurano, un espirogermanio, un ácido tenuazónico, una triaziquona, una 2,2',2"- triclorotrietilamina, un tricoteceno, una toxina T-2, una verracurina A, una roridina A, una anguidina, un uretano, una vindesina, una dacarbazina, una mannomustina, un mitobronitol, un mitolactol, un pipobromano, una gacitosina, un arabinósido ("Ara-C"), una ciclofosfamida, una tiotepa, un taxoide, un paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), un doxetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia), un clorambucil, una gemcitabina, una 6-tioguanina, una mercaptopurina, un metotrexato, un análogo de platino, un cisplatino, un carboplatino, una vinblastina, un platino, un etopósido (VP-16), una ifosfamida, una mitomicina C, una mitoxantrona, una vincristina, una vinorelbina, una navelbina,
una novantrona, un tenipósido, una daunomicina, una aminopterina, una xeloda, un ibandronato, un CPT-11, un inhibidor de topoisomerasa RFS 2000, una difluorometilomitina (DMFO), un ácido retinoico, una capecitabina, un agente anti hormonal que actúa para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores, un antiestrógeno, un tamoxifeno, un raloxifeno, un 4(5)-imidazol inhibidor de aromatasa, un 4-hidroxitamoxifeno, un trioxifeno, un keoxifeno, un LY117018, una onapristona, un toremifeno (Fareston), un antiandrógeno, una flutamida, una nilutamida, una bicalutamida, una leuprolida, una goserelina, un ARNip, una tubulisina, una amanitina o una a-amanitina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una dolastatina, auristatina, doxorrubicina, DM1, epirubicina, duocarmicina o cualquier análogo o derivado de estos.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una dolastatina, auristatina, doxorrubicina o cualquier análogo o derivado de estas.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 10 o cualquier derivado de esta.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 15 o cualquier derivado de esta.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es auristatina F o cualquier derivado de esta.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 10, dolastatina 15 o auristatina F.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 10.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es dolastatina 15.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es auristatina F.
Las dolastatinas que pueden usarse son bien conocidas en la técnica y pueden aislarse de fuentes naturales de acuerdo con métodos conocidos o prepararse sintéticamente de acuerdo con métodos conocidos.
Los ejemplos de dolastatinas adecuadas incluyen monometil y desmetil dolastatinas 10, 15, C, D y H, monometil y desmetil isodolastatina H, y análogos y derivados de estas. Las dolastatinas 10 y 15 son los agentes citotóxicos más potentes entre las dolastatinas naturales. Las monometil y desmetil dolastatinas 10 y 15 pueden prepararse mediante síntesis química de acuerdo con procesos químicos estándar de síntesis de péptidos.
Los ejemplos de auristatinas adecuadas que se pueden usar incluyen (pero no se limitan a) monometil y desmetil auristatinas E, F, EB, EFP, PY, PYE, PE, PhE, tP, 2-AQ y 6-AQ, por ejemplo, descritas en la patente de los Estados Unidos núm. 5,635,483; Int. J. Oncol. 15:367-72 (1999); Mol. Cancer Ther. 3:921-32 (2004); solicitud de patente de Estados Unidos núm. de serie 11/134,826; publicaciones de patentes de Estados Unidos núms. 20060074008 y 2006022925; y Pettit, G.R., et al. (2011) J. Nat. Prod. 74:962-8; y monometil y desmetil auristatinas W y M, descritas en Doronina et al. (2008) Bioconj. Chem. 19:1960-3.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es daunorrubicina o doxorrubicina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es un maytansinoide.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es maytansina, una ansamitocina, DM1 o DM4 (también conocida como DM-4).
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es DM1. DM1 también se conoce como DM-1 y mertansina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es una rubicina. Las rubicinas adecuadas pueden ser, por ejemplo daunorrubicinas, doxorrubicinas, detorrubicina, otros derivados de doxorrubicina incluidos morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, desoxidoxorrubicina, epirubicina, esorrubicina, idarubicina, rodorrubicina, zorrubicina y pirarrubicina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es epirubicina.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica es duocarmicina. Las duocarmicinas adecuadas pueden ser, por ejemplo, duocarmicina A, duocarmicina B1, duocarmicina B2, duocarmicina C1, duocarmicina C2, duocarmicina D, duocarmicina SA, duocarmicina MA y CC-1065. El término "duocarmicina" debe entenderse como que se refiere también a análogos sintéticos de duocarmicinas, como adozelesina, bizelesina, carzelesina, KW-2189 y CBI-TMI. En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica comprende un fragmento de duocarmicina que puede alquilar ADN. En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica comprende dos o más fragmentos de duocarmicina que pueden alquilar ADN. En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica comprende dos fragmentos de duocarmicina que pueden alquilar ADN.
Los ejemplos de dolastatinas adecuadas incluyen monometil y desmetil dolastatinas 10, 15, C, D y H, monometil y desmetil isodolastatina H, y análogos y derivados de estas.
En una modalidad, la molécula de carga útil tóxica comprende un grupo hidroxilo libre, al que se pueden agregar sacáridos. Un experto en la técnica de los agentes citotóxicos comprenderá fácilmente que cada uno de los agentes citotóxicos descritos en la presente descripción puede modificarse de tal manera que el compuesto resultante aún conserve la especificidad y/o actividad del compuesto de partida. En una modalidad, el agente citotóxico se modifica para que contenga un grupo hidroxilo al que se une un sacárido a través de un enlace O-glucosídico. La persona experta también comprenderá que muchos de estos compuestos pueden usarse en lugar de los agentes citotóxicos descritos en la presente descripción. Por lo tanto, debe entenderse que los agentes citotóxicos incluyen cualquier análogo y derivado de los compuestos descritos en la presente descripción.
En una modalidad, el sacárido está unido a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica a través de un enlace O-glucosídico. En otras palabras, el enlace O-glucosídico se forma por una reacción entre un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica y un grupo funcional del sacárido.
En una modalidad, RE se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2-. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco está representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las fórmulas VII, VII' y VII” :
Fórmula Vil"
en donde
AB es un anticuerpo;
L está ausente o es un grupo enlazador;
R1 es un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a la auristatina o R1 es un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a la molécula de carga útil tóxica;
AA es un péptido que comprende un grupo hidroxilo al que R1 se une mediante el enlace O-glucosídico; y n es al menos 1.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco está representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las fórmulas VII, VII' y VII” :
Fórmula VII”
en donde
AB es un anticuerpo;
L está ausente o es un grupo enlazador;
R1 es L''-R1', en donde R1' es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a L” , y L” está unido mediante un enlace éster a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica y tiene una estructura de acuerdo con la fórmula XII;
AA es un péptido que comprende un grupo hidroxilo al que R1 se une mediante el enlace O-glucosídico; y n es al menos 1.
En una modalidad, AA es un péptido que comprende un dipéptido y un hidroxi aminoácido que comprende un grupo hidroxilo.
En una modalidad, el dipéptido es escindible por una peptidasa. En una modalidad, el dipéptido se selecciona del grupo de dipéptidos AA1 + AA2 descritos en Doronina et al. (2008) Bioconj. Chem. 19:1961, Tabla 1.
En una modalidad, el hidroxi aminoácido es serina o treonina.
En una modalidad, AA es Ile-Val-Ser.
En una modalidad, el sacárido es un monosacárido, un disacárido o un oligosacárido.
En una modalidad, el sacárido comprende uno o más enlaces glucosídicos que pueden escindirse mediante una glucohidrolasa lisosómica o intracelular.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos.
En una modalidad, el sacárido comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos, y el monosacárido se une mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la auristatina.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil -p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos, y el monosacárido se une mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica.
En una modalidad, la modificación se selecciona del grupo que consiste en una modificación de sulfato, fosfato, carboxilo, amino y O-acetilo.
En una modalidad, el monosacárido comprende una p-D-galactosa o un ácido neuramínico, o el monosacárido es una p-D-galactosa o un ácido neuramínico.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' comprende un monosacárido neutro.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' comprende un monosacárido cargado.
En una modalidad, el sacárido R1 o R1' comprende o es un disacárido.
En una modalidad, el disacárido comprende un monosacárido neutro y un monosacárido cargado.
En una modalidad, el sacárido R2 comprende un monosacárido neutro.
En una modalidad, el sacárido R2 comprende un monosacárido cargado.
En una modalidad, el monosacárido cargado se selecciona del grupo de ácido neuramínico, ácido D-glucurónico, ácido L-idurónico y un monosacárido modificado con un grupo sulfato, fosfato, carboxilo o amino.
En una modalidad, el enlace O-glucosídico es el enlace anomérico de un monosacárido de piranosa comprendido en el sacárido que es, o es análogo a, p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa o ácido neuramínico, respectivamente.
En una modalidad, el disacárido comprende ácido neuramínico unido en a2,3- o a2,6 a p-D-galactosa, o el sacárido es un disacárido, en donde el ácido neuramínico está unido en a2,3- o a2,6 a p-D-galactosa. Estos disacáridos son muy hidrófilos, y la presencia del ácido neuramínico puede reducir la tendencia del conjugado anticuerpo-fármaco a liberarse en el hígado.
En una modalidad, el sacárido comprende o es un di- o trisacárido seleccionado del grupo que consiste en Neu5Aca2-6Galp, Neu5Aca2-3Galp, Galp1-4Glcp, Neu5Aca2-6Galp1-4Glcp, Neu5Aca2-3Galp1-4Glcp, Galp1-4Glca, Neu5Aca2-6Galp1-4Glca, Neu5Aca2-3Galp1-4Glca, Neu5Aca2-6Galp1-4Xylp, Neu5Aca2-3Galp1-4Xylp, Neu5Aca2-6Galp1-4GlcNAcp y Neu5Aca2-3Galp1-4GlcNAcp; en donde todos los monosacáridos son D-piranosas.
En una modalidad, el sacárido comprende o consiste en al menos dos monosacáridos seleccionados del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico, o cualquier modificación de estos.
En una modalidad, la modificación es una modificación de sulfato, fosfato, carboxilo, amino u O-acetilo de un monosacárido.
En una modalidad, el sacárido comprende o es un oligosacárido y el oligosacárido se une a la molécula de carga útil tóxica a través del enlace O-glucosídico. El oligosacárido también puede unirse mediante un enlace O-glucosídico a L'', de modo que L'' se une mediante un enlace éster a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica y tiene una estructura de acuerdo con la fórmula XII.
En una modalidad, el enlace O-glucosídico puede ser hidrolizado por una glucohidrolasa lisosómica o intracelular. Esta modalidad tiene la utilidad de que las glucohidrolasas lisosómicas o intracelulares pueden eliminar el sacárido dentro de una célula, cuando el conjugado anticuerpo-fármaco entra en la célula.
En una modalidad, la glucohidrolasa lisosómica o intracelular puede eliminar todo el sacárido dentro de una célula. En una modalidad, uno o más de los enlaces glucosídicos del sacárido son esencialmente estables en pH neutro y/o en suero.
En una modalidad, todos los enlaces glucosídicos del sacárido son esencialmente estables en pH neutro y/o en suero. En una modalidad, uno o más de los enlaces glucosídicos del sacárido son hidrolizables en el microambiente tumoral fuera de una célula. Esta modalidad tiene la utilidad adicional de que el sacárido puede ser eliminado de manera más eficiente dentro de un tumor que en el tejido normal y la molécula puede ser absorbida más eficientemente por las células cancerosas que por las células normales.
En una modalidad, la glucohidrolasa lisosómica o intracelular se selecciona del grupo que consiste en p -galactosidasa, phexosaminidasa, a-N-acetilgalactosaminidasa, p-N-acetilglucosaminidasa, p-glucuronidasa, a-L-iduronidasa, agalactosidasa, a-glucosidasa, p-glucosidasa, a-manosidasa, p-manosidasa, a-fucosidasa, p-xilosidasa y neuraminidasa.
El anticuerpo puede ser, en principio, un anticuerpo, por ejemplo una IgG, un scFv, un anticuerpo de dominio único, un Fv, un anticuerpo VHH, un diacuerpo, un diacuerpo en tándem, un Fab, un Fab', un F(ab')2 , un Db, un dAb-Fc, un taFv, un scDb, un dAb2 , un DVD-Ig, un Bs(scFv)4-IgG, un taFv-Fc, un scFv-Fc-scFv, un Db-Fc, un scDb-Fc, un scDb-CH3, o un dAb-Fc-dAb.
En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado. En este contexto, el término "anticuerpo humano", como se usa comúnmente en la técnica, debe entenderse que significa anticuerpos que tienen regiones variables en las que tanto el marco como las regiones determinantes de complementariedad (CDR) se derivan de secuencias de origen humano. En este contexto, el término "anticuerpo humanizado", como se usa comúnmente en la técnica, debe entenderse que significa anticuerpos en donde los residuos de una CDR de un anticuerpo de origen humano se reemplazan por residuos de una CDR de una especie no humana (tales como ratón, rata o conejo) que tienen la especificidad, afinidad y capacidad convenientes.
En una modalidad, el anticuerpo puede unirse a un antígeno de la superficie celular.
En una modalidad, el antígeno de la superficie celular es un antígeno tumoral y/o un antígeno canceroso.
En una modalidad, el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en bevacizumab, tositumomab, etanercept, trastuzumab, adalimumab, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, efalizumab, rituximab, infliximab, abciximab, basiliximab, palivizumab, omalizumab, daclizumab, cetuximab, panitumumab, epratuzumab, 2G12, lintuzumab, nimotuzumab e ibritumomab tiuxetan.
En una modalidad, el anticuerpo puede unirse a una molécula objetivo seleccionada del grupo que consiste en CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD11, CD8, CD11a, CD19, CD20, CD22, CD25, CD26, CD30, CD33, CD34, CD37, CD38, CD40, CD44, CD46, CD52, CD56, CD79, CD105, CD138, receptor 1 del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), receptor HER3 o HER4, LFA-1, Mac1, p150.95, VLA-4, ICAM-1, VcAM, EpCAM, integrina alfa4/beta7, integrina alfa v/beta3 incluidas las subunidades alfa o beta de esta (por ejemplo, anticuerpos anti-CD11a, anti-CD18 o anti-CD11b), factor tisular (TF), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF), glucoproteína IIb/IIIa, TGF-beta, alfa interferón (alfa-IFN), IL-8, receptor de IL-2, IgE, virus sincitial respiratorio (VSR), glicoproteína de la envoltura del VIH-1 gp120, N-glucanos de alto contenido en manosa asociados al cáncer, antígeno del grupo sanguíneo Apo2, receptor de muerte, receptor flk2/flt3, receptor de obesidad (OB), receptor mpl, CTLA-4, receptor de transferrina, Lewis y, gD3 y proteína C.
En una modalidad, el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en abagovomab, actoxumab, adecatumumab, afutuzumab, altumomab, amatuximab, anifrolumab, apolizumab, atinumab, atlizumab, atorolimumab, bapineuzumab, basiliximab, bavituximab, belimumab, benralizumab, bertilimumab, besilesomab, bezlotoxumab, bimagrumab, bivatuzumab, blinatumomab, blosozumab, brentuximab, briakinumab, brodalumab, canakinumab, cantuzumab, caplacizumab, capromab, carlumab, catumaxomab, CC49, cedelizumab, cixutumumab, clazakizumab, clenoliximab, clivatuzumab, conatumumab, concizumab, crenezumab, CR6261, dacetuzumab, dalotuzumab, daratumumab, demcizumab, denosumab, detumomab, drozitumab, duligotumab, dupilumab, dusigitumab, ecromeximab, eculizumab, edobacomab, edrecolomab, eldelumab, elotuzumab, elsilimomab, enavatuzumab, enlimomab, enokizumab, enoticumab, ensituximab, epitumomab, epratuzumab, ertumaxomab, etaracizumab, etrolizumab, evolocumab, exbivirumab, fanolesomab, faralimomab, farletuzumab, fasinumab, felvizumab, fezakinumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, fontolizumab, foralumab, foravirumab, fresolimumab, fulranumab, futuximab, galiximab, ganitumab, gantenerumab, gavilimomab, gevokizumab, girentuximab, glembatumumab, golimumab, gomiliximab, guselkumab, ibalizumab, icrucumab, imciromab, imgatuzumab, inclacumab, indatuximab, intetumumab, inolimomab, inotuzumab, ipilimumab, iratumumab, itolizumab, ixekizumab, keliximab, labetuzumab, lambrolizumab, lampalizumab, lebrikizumab, lemalesomab, lerdelimumab, lexatumumab, libivirumab, ligelizumab, lintuzumab, lirilumab, lodelcizumab, lorvotuzumab, lucatumumab, lumiliximab, mapatumumab, margetuximab, maslimomab, mavrilimumab, matuzumab, mepolizumab, metelimumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, mogamulizumab, morolimumab, motavizumab, moxetumomab, muromonab, namilumab, narnatumab, natalizumab, nebacumab, necitumumab, nerelimomab, nesvacumab, nimotuzumab, nivolumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, odulimomab, ofatumumab, olaratumab, olokizumab, onartuzumab, oregovomab, orticumab, otelixizumab, oxelumab, ozanezumab, ozoralizumab, pagibaximab, panobacumab, parsatuzumab, pascolizumab, pateclizumab, patritumab, pemtumomab, perakizumab, pertuzumab, pi-dilizumab, pinatuzumab, pintumomab, placulumab, po-latuzumab, ponezumab, priliximab, pritoxaximab, pritumumab, quilizumab, racotumomab, radretumab, rafivirumab, ramucirumab, raxibacumab, regavirumab, reslizumab, rilotumumab, robatumumab, roledumab, romosozumab, rontalizumab, rovelizumab, ruplizumab, samalizumab, sarilumab, satumomab, secukinumab, seribantumab, setoxaximab, sevirumab, sibrotuzumab, sifalimumab, siltuximab, simtuzumab, siplizumab, sirukumab, solanezumab, solitomab, sonepcizumab, sontuzumab, stamulumab, suvizumab, tabalumab, taca-tuzumab, talizumab, tanezumab, taplitumomab, tefiba-zumab, tenatumomab, teneliximab, teplizumab, tepro-tumumab, TGN1412, ticilimumab, tildrakizumab, tiga-tuzumab, tocilizumab, toralizumab, tovetumab, tralokinumab, TRBS07, tregalizumab, tremelimumab, tucotuzumab, tuvirumab, ublituximab, urelumab, urtoxazumab, ustekinumab, vantictumab, vapaliximab, vatelizumab, vedolizumab, veltuzumab, vepalimomab, vesencumab, visilizumab, volociximab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, zanolimumab, zatuximab, ziralimumab, 2G12 (glicoproteína gp120de la envoltura anti-HIV-1) y zolimomab.
En una modalidad, el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFRI, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33, y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo anti-EGFR.
En una modalidad, el anticuerpo anti-EGFR1 es cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, o zalutumumab.
En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu). En una modalidad, un anticuerpo anti-HER2 es margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab y 520C9XH22. En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo anti-CD22.
En una modalidad, un anticuerpo anti-CD22 es bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab o pinatuzumab. En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo anti-CD30.
En una modalidad, un anticuerpo anti-CD30 es brentuximab vedotin (o la porción de anticuerpo de brentuximab vedotin) o iratumumab.
En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo anti-CD33.
En una modalidad, un anticuerpo anti-CD33 es gemtuzumab, SGN-CD33A o lintuzumab.
En una modalidad, el anticuerpo está modificado genéticamente para comprender uno o más sitios de N-glucosilación adicionales. Dichos sitios de N-glucosilación adicionales pueden estar en sitios que son accesibles para el disolvente y a una distancia de los sitios del anticuerpo de unión al antígeno o de unión al receptor, tal como un anticuerpo monoclonal. Dichos sitios están modificados genéticamente para comprender la secuencia consenso de N-glucosilación Asn-Xaa-Ser/Thr, en donde Xaa es cualquier aminoácido codificado en el código genético humano, excepto que Xaa t Pro. En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo modificado genéticamente para comprender uno o más sitios de N-glucosilación adicionales en el dominio Fc.
En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo modificado genéticamente para comprender uno o más sitios de N-glucosilación adicionales en la región variable.
En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo modificado genéticamente para comprender uno o más sitios de N-glucosilación adicionales en una región distinta del dominio Fc y la región variable.
En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo que puede modificarse mediante la adición, deleción o sustitución de uno o más residuos de aminoácidos para introducir uno o más sitios de glucosilación unidos a N, que da como resultado una "glucoforma del anticuerpo". Los sitios adicionales de N-glucosilación pueden modificarse en las cadenas ligeras y pesadas mediante métodos descritos, por ejemplo, en los documentos WO97/34632, WO95/15769 o WO2014/177771. En el documento WO97/34632, los sitios de N-glucosilación adicionales pueden ser los representados en la Fig. 12 y correspondientes a HCN1, HCN2, HCN3, HCN4 y/o HCN5 para la cadena pesada, y KCN1, KCN2, KCN3 y/o KCN4 para la cadena ligera kappa. Los sitios de N-glucosilación adicionales en un anticuerpo se refieren a uno o más sitios de N-glucosilación diferentes de Asn297. Los sitios de N-glucosilación diferentes de Asn297 pueden existir o introducirse en una cadena pesada y/o ligera.
En una modalidad, n está en el intervalo de 1 a aproximadamente 20, o 1 a aproximadamente 15, o 1 a aproximadamente 10, o 2 a 10, o 2 a 6, o 2 a 5, o 2 a 4; o n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, n está en el intervalo de 3 a aproximadamente 20, o de 3 a aproximadamente 15, o de 3 a aproximadamente 10, o de 3 a aproximadamente 9, o de 3 a aproximadamente 8, o de 3 a aproximadamente 7, o de 3 a aproximadamente 6, o de 3 a 5, o de 3 a 4.
En una modalidad, n está en el intervalo de 4 a aproximadamente 20, o de 4 a aproximadamente 15, o de 4 a aproximadamente 10, o de 4 a aproximadamente 9, o de 4 a aproximadamente 8, o de 4 a aproximadamente 7, o de 4 a aproximadamente 6 o de 4 a 5.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco tiene una alta relación glucósido a anticuerpo. Esta modalidad tiene la utilidad de que el conjugado anticuerpo-fármaco es más soluble en agua y biocompatible y menos propenso, por ejemplo, a la agregación. Esta modalidad también tiene la utilidad de que la relación de fármaco a anticuerpo puede ser mayor cuando la relación de glucósido a anticuerpo es mayor, sin comprometer la eficacia, la seguridad u otras
propiedades del conjugado. En el contexto de esta descripción, la relación glucósido a anticuerpo se define como el número total de unidades de monosacárido por anticuerpo, en donde las unidades de monosacárido se unen mediante los enlaces O-glucosídicos a la molécula de carga útil tóxica.
La relación de glucósido a anticuerpo se define como la relación de unidades de monosacáridos conjugados (el número total de unidades de monosacáridos en los sacáridos conjugados) al anticuerpo (el número de moléculas de anticuerpo en el conjugado). Cualquier N- y O-glucano presente en la(s) molécula(s) de anticuerpo no se incluyen al determinar la relación glucósido a anticuerpo. Por lo tanto, la relación glucósido a anticuerpo es igual a n veces el número total de unidades de monosacárido comprendidas en los grupos R1 y/o R2 del conjugado anticuerpo-fármaco. Cualquiera de las unidades de monosacáridos posiblemente presentes en L' o en L (fuera de R2) tampoco se incluyen al determinar la relación glucósido a anticuerpo.
Como ejemplo, si n es 1, R1 es un disacárido (dos unidades de monosacárido) y R2 está ausente, la relación glucósido a anticuerpo es 1 x 2 = 2. Como otro ejemplo, si n es 8, R1 es un monosacárido y R2 está ausente, la relación glucósido a anticuerpo es 8 x 1 = 8. Como otro ejemplo más, si n es 2, R1 es un disacárido (dos unidades de monosacárido), R2 es un monosacárido y L' comprende una unidad de monosacárido en algún lugar de su estructura (fuera de R2), la relación glucósido a anticuerpo es 2 x (2 1) = 6; el monosacárido compuesto por L' no se incluye. Como otro ejemplo más, si n es 1, R1 es un disacárido (dos unidades de monosacárido), R2 está ausente y L' comprende una unidad de monosacárido en algún lugar de su estructura (fuera de R2), la relación glucósido a anticuerpo es 1 x 2 = 2; el monosacárido compuesto por L' no se incluye.
Como n puede variar en una composición que comprende varias moléculas conjugadas de anticuerpo-fármaco dependiendo, por ejemplo, de cuántas moléculas de carga útil tóxica se conjugan, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco o una composición que comprende una mezcla del conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades puede no ser un número entero. Experimentalmente, la relación glucósido a anticuerpo puede determinarse, por ejemplo, mediante MALDI-MS, por ejemplo como en el Ejemplo 23, o ESI-MS. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo está en el intervalo de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 60, o de 1 a aproximadamente 20, o de 1 a aproximadamente 10; 2 a aproximadamente 40, o 2 a aproximadamente 20, o 2 a aproximadamente 12, o 2 a aproximadamente 10, o 2 a aproximadamente 8, o 2 a aproximadamente 6, o 2 a aproximadamente 4; 3 a aproximadamente 60, o 3 a aproximadamente 40, o 3 a aproximadamente 30, o 3 a aproximadamente 20, o 3 a aproximadamente 15, o 3 a aproximadamente 10, o 3 a aproximadamente 8, o 3 a aproximadamente 6, o 3 a 4; 4 a aproximadamente 60, o 4 a aproximadamente 40, o 4 a aproximadamente 20, o 4 a aproximadamente 16, o 4 a aproximadamente 12, o 4 a aproximadamente 10, o 4 a aproximadamente 8, o 4 a aproximadamente 7, o 4 a aproximadamente 6, o de 4 a 5; más de 3, más de 4, más de 5, más de 6, más de 7, más de 8, más de 9, más de 10, más de 11, más de 12, más de 13, más de 14, más de 15, o más de 16; o la relación glucósido a anticuerpo es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 52, 54, 55, 56, 58, 60, 62, 63, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100 o más de 100.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es al menos 5, o al menos 6, o al menos 7, o al menos 8. Estas relaciones de glucósido a anticuerpo pueden tener la utilidad adicional de que son relativamente solubles y pueden ser menos propensos a agregarse.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 5.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 6.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 7.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 8.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 9.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 10.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 11.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 12.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 13.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 14.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 15.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 16.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 17.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 18.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 19.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 20.
En una modalidad, n, la relación fármaco a anticuerpo y/o la relación glucósido a anticuerpo de un conjugado anticuerpofármaco puede determinarse mediante el uso de una MS MALDI-TOF.
En una modalidad, n, la relación de fármaco a anticuerpo y/o la relación de glucósido a anticuerpo de un conjugado anticuerpo-fármaco se puede determinar mediante el uso de una ESI-MS.
En el Ejemplo 23 se describe un método ilustrativo para determinar n, la relación fármaco a anticuerpo y/o la relación glucósido a anticuerpo para un conjugado anticuerpo-fármaco (composición).
Métodos ilustrativos para determinar n, la relación fármaco a anticuerpo y/o la relación glucósido a anticuerpo se describen en Chen J, Yin S, Wu Y, Ouyang J. Development of a native nanoelectrospray mass spectrometry method for determination of the drug-to-antibody ratio of antibody-drug conjugates. Anal Chem. 5 de febrero de 2013; 85(3):1699-1704. doi:10.1021/ac302959p.
La auristatina y el anticuerpo pueden unirse directamente, a través de un enlace, o indirectamente a través de, por ejemplo, un grupo enlazador. La molécula de carga útil tóxica y el anticuerpo pueden unirse directamente, a través de un enlace, o indirectamente a través de, por ejemplo, un grupo enlazador. En este contexto, el grupo enlazador puede ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción.
El resto de la molécula de carga útil tóxica A puede unirse al anticuerpo a través del enlazador L. Los conjugados de anticuerpo-fármaco pueden prepararse mediante el uso de un reactivo de reticulación que tiene una funcionalidad reactiva capaz de unirse tanto al resto de la molécula de carga útil tóxica como al anticuerpo. Por ejemplo, una cisteína, tiol o una amina, por ejemplo, N-terminal o una cadena lateral de un aminoácido, como una lisina del anticuerpo, puede formar un enlace con un grupo funcional de un reactivo de reticulación.
En una modalidad, L es un enlazador escindible. En una modalidad, L es un enlazador no escindible. En una modalidad, el enlazador escindible es un enlazador lábil a ácidos, enlazador fotolábil, enlazador escindible por peptidasa, enlazador escindible por esterasa, un enlazador escindible por enlace disulfuro, un enlazador hidrófilo, un enlazador cargado o un enlazador basado en ácido dicarboxílico.
Los enlazadores lábiles a ácidos son enlazadores escindibles a pH ácido. Por ejemplo, ciertos compartimentos intracelulares, como los endosomas y los lisosomas, tienen un pH ácido (pH 4-5) y proporcionan condiciones adecuadas para escindir los enlazadores lábiles a ácidos.
Los enlazadores fotolábiles son enlazadores que son útiles en la superficie del cuerpo y en muchas cavidades corporales a las que se puede acceder con luz. Además, la luz infrarroja puede penetrar en el tejido.
Algunos enlazadores pueden ser escindidos por peptidasas, es decir, enlazadores escindibles por peptidasas. Solo ciertos péptidos son escindidos fácilmente dentro o fuera de las células, véase, por ejemplo, Trout et al., 79 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 626-629 (1982) y Umemoto et al. 43 Int. J. Cancer, 677-684 (1989). Además, los péptidos están compuestos de aaminoácidos y enlaces peptídicos, que químicamente son enlaces amida entre el carboxilato de un aminoácido y el grupo amino de un segundo aminoácido. Se entiende que otros enlaces amida, como el enlace entre un carboxilato y el grupo s-amino de lisina, no son enlaces peptídicos y se consideran no escindibles.
Algunos enlazadores pueden ser escindidos por esterasas, es decir, enlazadores escindibles por esterasas. Nuevamente, solo ciertos ésteres pueden ser escindidos por esterasas presentes dentro o fuera de las células. Los ésteres se forman por la condensación de un ácido carboxílico y un alcohol. Los ésteres simples son ésteres producidos con alcoholes simples, tales como alcoholes alifáticos y alcoholes cíclicos pequeños y aromáticos pequeños.
Los enlazadores cargados se derivan de reactivos de reticulación cargados que retienen su carga después de su incorporación en un conjugado de fármaco y anticuerpo. Se pueden encontrar ejemplos de enlazadores cargados en el documento US 2009/0274713.
Los reactivos de reticulación adecuados que forman un enlazador escindible entre el resto de molécula de carga útil tóxica, por ejemplo auristatina, y el anticuerpo son bien conocidos en la técnica. Los enlazadores que contienen disulfuro son enlazadores escindibles a través del intercambio de disulfuro, que puede ocurrir en condiciones fisiológicas. Se dice que
dichos enlazadores escindibles se derivan de restos basados en disulfuro. Los reactivos de reticulación de disulfuro adecuados incluyen N-succinimidil-3-(2-piridilditio)propionato (SPDP), N-succinimidil-4-(2-piridilditio)pentanoato (SPP), N-succinimidil-4-(2-piridilditio)butanoato (SPDB) y N-succinimidil-4-(2-piridilditio)-2-sulfo-butanoato (sulfo-SPDB). Estos reactivos de reticulación disulfuro forman un enlazador escindible derivado de restos basados en disulfuro.
En una modalidad, el enlazador L se deriva de N-succinimidil-4-(2-piridilditio)butanoato (SPDB).
Los reactivos de reticulación adecuados que forman un enlazador cargado entre el resto del fármaco, por ejemplo auristatina, y el anticuerpo se conocen como reactivos de reticulación cargados. En una modalidad, el enlazador L se deriva del reactivo de reticulación cargado 2,5-dioxopirrolidin-1-il 17-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-5,8,11,14-tetraoxo-4,7,10,13-tetraazaheptadecan-1 -oato (CX1 -1).
Los reactivos de reticulación adecuados que forman un enlazador no escindible entre el resto de la molécula de carga útil tóxica, por ejemplo auristatina, y el anticuerpo son bien conocidos en la técnica, y pueden formar enlazadores no escindibles que comprenden un átomo de azufre (como SMCC) o los que no tienen un átomo de azufre.
En una modalidad, el enlazador se deriva de un reactivo de reticulación tal como N-succinimidil-3-(2-piridilditio)propionato (SPDP), N-succinimidil 4-(2-piridilditio)pentanoato (SPP), N-succinimidil 4-(2-piridilditio)butanoato (s Pd B), N-succinimidil-4-(2-piridilditio)-2-sulfo-butanoato (sulfo-SPDB), N-succinimidil yodoacetato (SIA), N-succinimidil(4-yodoacetil)aminobenzoato (SIAB), maleimida PEG NHS, N-succinimidil 4-(maleimidometil)ciclohexanocarboxilato (SMCC), N-sulfosuccinimidil 4-(maleimidometil)ciclohexanocarboxilato (sulfo-SMCC) o 2,5-dioxopirrolidin-1-il 17-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-5,8,11,14-tetraoxo-4,7,10,13-tetraazaheptadecan-1-oato (CX1-1).
En una modalidad, el enlazador se deriva de N-succinimidil-4-(maleimidometil)ciclohexano-1-carboxi-(6-amidocaproato)-, que es un análogo de "cadena larga" de SMCC (LC-SMCC), N-succinimidil éster del ácido K-maleimidoundeconoico (KMUA), N-succinimidil éster del ácido Y-maleimidobutírico (GMBS), N-succinimidil éster del ácido £-maleimidocaproico (EMCS), m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida éster (MBS), éster de N-(a- maleimidoacetoxi)-succinimida (AMSA), succinimidil-6-(p-maleimidopropionamido)hexanoato (SMPH), N-succinimidil-4-(p-maleimidofenil)-butirato (SMPB), N-(-pmaleomidofenil)isocianato (PMIP) o reactivos de reticulación basados en maleimido que contienen un espaciador de polietilenglicol, como MAL-PEG-NHS. Estos reactivos de reticulación forman enlazadores no escindibles derivados de restos basados en maleimido.
Los reactivos de reticulación que comprenden un resto a base de haloacetilo incluyen yodoacetato de N-succinimidilo (SIA), N-succinimidil(4-yodoacetil)aminobenzoato (SIAB), N-succinimidil bromoacetato (SBA) y N-succinimidilo 3-(bromoacetamido)propionato (SBAP). Estos reactivos de reticulación forman un enlazador no escindible derivado de restos basados en haloacetilo.
En una modalidad, el enlazador L se deriva de N-succinimidil yodoacetato (SIA) o N-succinimidil(4-yodoacetil)aminobenzoato (SIAB).
Las moléculas y restos enlazadores incluyen los siguientes: separadores de ácido amino benzoico (véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos núms. 7,091,186 y 7,553,816); maleimidocaproilo; p-aminobencilcarbamoilo (pAb ); enlazadores escindibles por enzimas lisosomales (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos núm. 6,214,345); maleimidocaproil-polietilen 20 glicol (MC(PEG)6-OH); valina-citrulina; y otros compuestos enlazadores (véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos núms. 7,090,843 (Sección 5.7 Conjugados y Proteínas de Fusión), 7,223,837 (columnas 1-14 y Ejemplos) y 7,659,241 (Columnas 1 a 151 y Ejemplos), y la Publicación de Patente de los Estados Unidos núms. 2004/0018194 (párrafos 232-309 y 329-330 y ejemplos), 2004/0121940 (párrafos 1-105 y ejemplos), 2006/0116422 (párrafos 39-202 y ejemplos), 2007/0258987 (párrafos 222-292 y ejemplos), 2008/0213289 (párrafos 225 281 y ejemplos), 2008/0241128 (párrafos 11-216 y 303-306, y ejemplos), 2008/0311136 (párrafos 16-365 y ejemplos), 2008/0317747 (párrafos 226-282 y 299-300 y ejemplos), y 2009/0010945 (párrafos 82-148 y ejemplos)).
En la técnica se conocen diversos tipos de moléculas de carga útil tóxicas, enlazadores y métodos para conjugar moléculas de carga útil tóxicas con anticuerpos, véase, por ejemplo, Saito et al., (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215; Trail et al., (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Payne, (2003) Cancer Cell 3:207-212; Allen, (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763; Pastan y Kreitman, (2002) Cuff. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; Senter y Springer, (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53: 247-264; Tranoy-Opalinski et al. (2014) p-Glucuronidase-responsive prodrugs for selective cancer chemotherapy: an update. Eur J Med Chem. 74: 302-313. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.12.045; Jeffrey et al. (2006) Development and properties of beta-glucuronide linkers for monoclonal antibody-drug conjugates. Bioconjug Chem. 17: 831-840; Chen et al. (2013) Selective cancer therapy by extracellular activation of a highly potent glycosidic duocarmycin analogue. Mol Pharm. 10:1773-1782, doi: 10.1021/mp300581u; Tietze et al. (2013) Photoactivatable prodrugs of highly potent duocarmycin analogues for a selective cancer therapy. Chemistry. 19: 1726-1731, doi: 10.1002/chem.201202773; Tietze y Schmuck (2011) Prodrugs for targeted tumor therapies: recent developments in ADEPT, GDEPT and PMT. Curr Pharm Des. 17: 3527-3547; Tietze y col. (2011) Synthesis and biological evaluation of prodrugs based on the natural antibiotic duocarmycin for use in Ad EpT and PMT. Chemistry 17: 1922-1929, doi: 10.1002/chem.201002798; Seubert et al. (2011) Enhanced tumor therapy using vaccinia virus strain GLV-1 h68 in combination with a p-galactosidase-activatable prodrug seco-analog of duocarmycin SA. Cancer Gene Ther. 18:42-52, doi: 10.1038/cgt.2010.49; Tietze et al. (2010)
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Los conjugados anticuerpo-fármaco se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica, como los descritos en las patentes de Estados Unidos núms. 7,811,572, 6,411,163, 7,368,565 y 8,163,888, y las publicaciones de solicitudes de los Estados Unidos 2011/0003969, 2011/0166319, 2012/0253021, 2012/0259100 y 2014/0288280. Otros ejemplos de métodos de conjugación se describen en la patente de Estados Unidos núm. 7,837,980 (Seattle Genetics), Carter y Senter (2008) Cancer J, 14(3):154, así como las solicitudes publicadas en los Estados Unidos núms.
2004/0157782 y 2005/0238649 y la solicitud de patente internacional núm. PCT/US04/038392.
Los conjugados anticuerpo-fármaco se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica, como los descritos en el documento WO 2014/177771 (por ejemplo, páginas 34-51 y 59-77 y Ejemplos).
Los conjugados de fármacos y anticuerpos pueden caracterizarse y seleccionarse por sus propiedades físicas/químicas y/o actividades biológicas mediante diversos ensayos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, un anticuerpo y ADC pueden analizarse para determinar su actividad de unión al antígeno mediante métodos conocidos como ELISA, FACS, transferencia Western o Biacore.
Los animales transgénicos y las líneas celulares son particularmente útiles en la detección de conjugados de fármacos y anticuerpos (ADC) que tienen potencial como tratamientos profilácticos o terapéuticos del cáncer de antígenos asociados a tumores y receptores de la superficie celular. La selección de un ADC útil puede implicar administrar un ADC candidato en un intervalo de dosis al animal transgénico, y analizar en varios puntos de tiempo el (los) efecto(s) del ADC en la enfermedad o trastorno que se evalúa. Alternativa o adicionalmente, el fármaco puede administrarse antes o
simultáneamente con la exposición a un inductor de la enfermedad, si corresponde. El ADC candidato puede seleccionarse en serie e individualmente, o en paralelo bajo un formato de selección de rendimiento medio o alto.
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un grupo enlazador representado por la fórmula VIII
Fórmula VIII
en donde
Y es un oxígeno, azufre, amina, amida, péptido o está ausente, en donde el péptido es una unidad E1-P-E2 en la que E1 y E2 son independientemente C=O, O o NRp, en donde Rp es H, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido, P es una unidad peptídica de 2 a 5 aminoácidos de longitud, y E1 y E2 independientemente pueden estar unidos al péptido a través del nitrógeno terminal, el carbono terminal o a través de una cadena lateral de uno de los aminoácidos del péptido;
Z es un sacárido o está ausente;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 y R9 son cada uno independientemente H, OH, amina, C2-C6 acilamida, carboxilo, carboxilo sustituido, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido;
W es H, CH2OH, CH3 , carboxilo, carboxilo sustituido, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido;
a es un número entero de 0 a 6;
b es 0 o 1;
c y e son cada uno independientemente un número entero de 0 a 7;
d es un número entero en el intervalo de 1 a 7; y
Q es E'-F'-E, en donde F' es una amina, amida, disulfuro, tioéter, tioéster, hidrazona, base de Schiff, oxima, producto de reacción de metátesis olefínica, grupo triazol o fosfina, u otro grupo generado por la reacción del grupo funcional F-E y el grupo funcional F' , en donde F es un grupo funcional que puede reaccionar con una amina, tiol, azida, alqueno, alquino, aldehído, cetona, ácido carboxílico o hidroxilamina, y F' es una amina, tiol, azida, alqueno, alquino, aldehído, cetona, ácido carboxílico o hidroxilamina; y E está ausente o es una unidad polietilenoxi de fórmula (CH2CH2O)p, en donde p es un número entero de 2 a aproximadamente 20; y E y E' están cada uno independientemente ausentes o son una unidad polietilenoxi de fórmula (CH2CH2O)p, en donde p es un número entero de 2 a aproximadamente 20. En una modalidad, Z está ausente.
En una modalidad, Z es un sacárido.
En una modalidad, Z es un oligosacárido con un grado de polimerización de 1 a aproximadamente 20; de 1 a 10; de 1 a 8; de 1 a 6; de 1 a 5; de 1 a 4; de 1 a 3; de 1 a 2; o 1, 2, 3, 4 o 5.
En una modalidad, Z es un monosacárido, disacárido o trisacárido.
En una modalidad, Z es OH.
En una modalidad, Z es H.
En una modalidad, a es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En una modalidad, a es 1.
En una modalidad, b es 0.
En una modalidad, b es 1.
En una modalidad,
c es 0.
En una modalidad, c es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7.
En una modalidad, d es 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7.
En una modalidad, d es 3, 4 o 5.
En una modalidad,
d es 3.
En una modalidad,
d es 4.
En una modalidad,
d es 5.
En una modalidad,
d es 6.
En una modalidad,
e es 0.
En una modalidad, e es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7.
En una modalidad,
es H.
En una modalidad,
es H.
En una modalidad, b es 1; y R3 y R4 son cada uno H.
En una modalidad, a es 1; y R1 y R2 son cada uno H.
En una modalidad, e es 1; y R8 y R9 son cada uno H.
En una modalidad, a, b, c o e es 0.
En una modalidad, a, b, c, y/o e es 0.
En una modalidad, W es H.
En una modalidad, a es 2 o 3; y R1 y R2 son ambos H.
En una modalidad, Y es un oxígeno.
En una modalidad, Y es un azufre.
En una modalidad, R1, R2 , R3, R4 y R7 son cada uno
1; c y e son cada uno 0; y d e En una modalidad, R3 , R4 y R7 son cada uno H; W es H;
cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, X es un alquino; Y es un oxígeno; Z está ausente; R1, R2, R3 , R4 y R7 son cada uno H; W es H; a es 1;
b es 1; c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, X es azida; Y es un oxígeno; Z está ausente; R1, R2 , R3 , R4 y R7 son cada uno H; W es H; a es 1; b es
1; c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un péptido y opcionalmente un grupo autoinmolativo que une el péptido y la auristatina.
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un péptido y opcionalmente un grupo autoinmolativo que une el péptido y la molécula de carga útil tóxica.
En una modalidad, el grupo enlazador es el enlazador valina-citrulina.
En una modalidad, el péptido es un péptido escindible por una peptidasa lisosómica, opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en L-Gly-L-Gly, L-Val-L-Cit, L-Phe-L-Leu, L-Leu- L-Ala-L-Leu, L-Leu-L-Ala-L-Ala y L-Ala-L-Leu-L-Ala-L-Leu.
En una modalidad, el grupo autoinmolativo es un grupo para-aminobenzoilo (PAB).
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un grupo tioéter formado por una reacción entre un grupo maleimidilo
y un grupo sulfhidrilo. En una modalidad, el enlazador comprende un grupo tioéter formado por una reacción entre un grupo maleimidocaproilo y un grupo sulfhidrilo.
Se describe un método para preparar el conjugado anticuerpo-fármaco o la molécula de acuerdo con una o más modalidades, que comprende
hacer reaccionar un donante de sacárido con un grupo hidroxilo de una auristatina para que se forme un enlace O-glucosídico entre el sacárido y la auristatina.
En una modalidad, la auristatina es monometil auristatina E.
En una modalidad, el grupo enlazador L comprende un sacárido unido a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica a través de un enlace O-glucosídico.
En una modalidad, L es L'-R2, en donde R2 es un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo
de la molécula de carga útil tóxica, L' es un grupo enlazador, y el sacárido R2 está unido al grupo enlazador L' a través de un enlace covalente.
En una modalidad, el sacárido R2 comprende o consiste en un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos, y el monosacárido se une a la molécula de carga útil tóxica a través del enlace O-glucosídico, y el sacárido R2 se une al grupo enlazador L' a través de Un enlace covalente.
En una modalidad, la modificación es una modificación de sulfato, fosfato, carboxilo, amino u O-acetilo del monosacárido.
En una modalidad, el sacárido R2 comprende ácido neuramínico unido en a2,3 o a2,6 a p-D-galactosa, o el sacárido R2 es un disacárido, en donde el ácido neuramínico está unido en a2,3 o a2,6 a p-D-galactosa.
En una modalidad, el sacárido R2 está unido al grupo enlazador L' a través de un enlace covalente desde la posición 9 del ácido neuramínico.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende el sacárido R2 y R1 está ausente.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es n veces el número total de unidades de monosacárido
6, 7, 8, 9, 10, 
, 60, 62, 63, 6
Se describe un método para preparar el conjugado anticuerpo-fármaco o la molécula de acuerdo con una o más modalidades, que comprende
hacer reaccionar un donante de sacárido con un grupo hidroxilo de una molécula de carga útil tóxica de modo que se
forma un enlace O-glucosídico entre el sacárido y la molécula de carga útil tóxica.
Se describe un método para preparar el conjugado anticuerpo-fármaco o la molécula de acuerdo con una o más modalidades, que comprende
hacer reaccionar un donante de sacárido con el grupo hidroxilo de la norefedrina para que se forme un enlace O-glucosídico entre el sacárido y la norefedrina para obtener un intermediario representado por la fórmula IX
en donde
R1 es un sacárido unido a la norefedrina a través de un enlace O-glucosídico; y
hacer reaccionar el intermediario representado por la fórmula IX con el compuesto representado por la fórmula X
Fórmula X
en donde
R3 es H o un grupo protector de N.
El intermediario representado por la fórmula IX reacciona con el compuesto representado por la fórmula X mediante la formación de un enlace amida.
En una modalidad, el intermediario representado por la fórmula IX se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula X en presencia de un agente de activación y un catalizador base en un disolvente adecuado. Un agente de activación adecuado puede ser, por ejemplo, DMT-MM, una carbodiimida como EDAC o DCC, o HBTU. Un catalizador básico adecuado puede ser, por ejemplo, DIPEA. Un disolvente adecuado puede ser, por ejemplo, acetonitrilo (ACN), diclorometano, piridina, dimetilformamida. Pueden hacerse reaccionar, por ejemplo, a temperatura ambiente, o a una temperatura de hasta aproximadamente 60 °C. Un tiempo de reacción adecuado puede ser, por ejemplo, en el intervalo de 2 horas a 3 días.
En una modalidad, el grupo amina de norefedrina está protegido por un grupo protector de N, y el grupo protector de N se elimina para obtener un intermediario representado por la fórmula IX.
En una modalidad, R3 es un grupo protector de N.
En una modalidad, R3 es un grupo protector, y el grupo protector se elimina después de hacer reaccionar el intermediario representado por la fórmula IX con el compuesto representado por la fórmula X.
Una persona experta conoce muchos grupos protectores de N adecuados para proteger un grupo amino. Por ejemplo, Boc (terc-butiloxicarbonilo) o Fmoc (fluorenilmetiloxicarbonilo) son grupos protectores de N adecuados. Otros posibles grupos protectores de N pueden ser, por ejemplo, carbobenciloxi, carbamato de bencilo, metoxifenilo o grupo tosilo.
Las siguientes modalidades pueden combinarse con cualquier método para preparar el conjugado anticuerpo-fármaco o la molécula de acuerdo con una o más modalidades.
En una modalidad, el sacárido es un monosacárido, un disacárido o un oligosacárido.
En una modalidad, el sacárido comprende uno o más enlaces glucosídicos que pueden escindirse mediante una glucohidrolasa lisosómica o intracelular.
En una modalidad, el sacárido comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier análogo o modificación de estos.
En una modalidad, el enlace O-glucosídico es el enlace anomérico de un monosacárido de piranosa comprendido en el sacárido que es, o es análogo a, p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa o ácido neuramínico, o modificación, respectivamente.
En una modalidad, el enlace O-glucosídico puede ser hidrolizado por una glucohidrolasa lisosómica o intracelular. En una modalidad, la glucohidrolasa lisosómica o intracelular puede eliminar todo el sacárido dentro de una célula. En una modalidad, uno o más de los enlaces glucosídicos del sacárido son esencialmente estables en pH neutro y/o en suero.
En una modalidad, todos los enlaces glucosídicos del sacárido son esencialmente estables en pH neutro y/o en suero. En una modalidad, uno o más de los enlaces glucosídicos del sacárido son hidrolizables en el microambiente tumoral fuera de una célula. Esta modalidad tiene la utilidad adicional de que el sacárido puede ser eliminado de manera más eficiente dentro de un tumor que en el tejido normal y la molécula puede ser absorbida más eficientemente por las células cancerosas que por las células normales.
En una modalidad, la glucohidrolasa lisosómica o intracelular se selecciona del grupo que consiste en p -galactosidasa, phexosaminidasa, p-N-acetilglucosaminidasa, a-N-acetilgalactosaminidasa, p-glucuronidasa, a-L-iduronidasa, agalactosidasa, a-glucosidasa, p-glucosidasa, a-manosidasa, p-manosidasa, a-fucosidasa, p-xilosidasa y neuraminidasa. En el contexto de esta descripción, el término "donante de sacárido" debe entenderse como una molécula que comprende un sacárido y un grupo funcional que puede reaccionar con un grupo hidroxilo de modo que el sacárido se une mediante un enlace O-glucosídico al grupo hidroxilo. En una modalidad, el carbono anomérico del sacárido está sustituido por el grupo funcional. El donante de sacárido puede ser un donante de glucosilo. Ejemplos del donante de sacárido son, por ejemplo, tricloroacetimidato de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D-glucopiranosilo o 2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa. En una modalidad, el donante de sacárido comprende un grupo funcional que puede reaccionar con un grupo hidroxilo, tal como un grupo hidroxilo o un grupo tricloroacetimidato.
En una modalidad, el grupo funcional se selecciona del grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo tricloroacetimidato.
En una modalidad, el donante de sacárido es un tricloroacetimidato de sacárido.
En una modalidad, el donante de sacárido se hace reaccionar con el grupo hidroxilo de norefedrina o de auristatina en presencia de un disolvente anhidro, por ejemplo CH2Cl2 seco: ACN y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo.
En una modalidad, el donante de sacárido se hace reaccionar con el grupo hidroxilo de norefedrina o de la auristatina a una temperatura de aproximadamente o inferior a 0 °C, o inferior a -10 °C, o inferior a -20 °C.
En una modalidad, el donante de sacárido se hace reaccionar con el grupo hidroxilo de norefedrina o de una auristatina en presencia de eterato de BF3. En esta reacción, el grupo hidroxilo del carbono anomérico reacciona con el grupo hidroxilo de la norefedrina o de la auristatina. Otros grupos hidroxilo del donante de sacárido, por ejemplo, grupos hidroxilo de los carbonos 2, 3, 4 y 6, pueden protegerse mediante un grupo protector de hidroxilo adecuado, tal como acetilo.
La reacción en presencia de eterato de BF3 se puede llevar a cabo a baja temperatura, por ejemplo, como se describe en Stahelin y von Wartburg 1991, Cancer Res. 51: 5-15.
En una modalidad, los grupos hidroxilo libres del donante de sacárido están protegidos por grupos protectores de hidroxilo antes de reaccionar con el grupo hidroxilo de norefedrina o de la auristatina. Una persona experta conoce muchos grupos protectores de hidroxilo adecuados para proteger un grupo hidroxilo libre. Por ejemplo, el benzoilo es un grupo protector de hidroxilo adecuado. Otros posibles grupos protectores de hidroxilo pueden ser, por ejemplo, un grupo acetilo o trimetilacetilo.
En una modalidad, los grupos protectores de hidroxilo se eliminan después de reaccionar con el grupo hidroxilo de norefedrina o de la auristatina.
En una modalidad, el sacárido unido a la auristatina a través del enlace O-glucosídico es D-galactosa; y el método comprende además sialilar la galactosa. La molécula que puede obtenerse de este modo comprende un sacárido, en donde el sacárido comprende ácido neuramínico unido a la galactosa, por ejemplo el disacárido Neu5Aca2,6Galp o Neu5Aca2,3Galp, y la galactosa se une a la auristatina a través del enlace O-glucosídico.
En una modalidad, el sacárido unido a la auristatina a través del enlace O-glucosídico es D-glucosa; y el método comprende además galactosilar la glucosa. La molécula que puede obtenerse de este modo comprende un sacárido, en donde el sacárido comprende D-galactosa unida a la glucosa, por ejemplo el disacárido Galp1,4Glcp o Galp1,4Glca, y la glucosa se une a la auristatina a través del enlace O-glucosídico.
En una modalidad, el método comprende además sialilar la galactosa o el disacárido. La molécula que puede obtenerse de este modo comprende un disacárido o un trisacárido que comprende ácido neuramínico unido a galactosa, y el sacárido se une a la auristatina a través del enlace O-glucosídico. En una modalidad, el trisacárido sialilado es a2,6-sialilactosa (Neu5Aca2,6Galp1,4Glc) o a2,3-sialilactosa (Neu5Aca2,3Galp1,4Glc), y el sacárido se une a la auristatina mediante un enlace a-O-glucosídico o enlace p-O-glucosídico.
La sialilación y/o la galactosilación pueden llevarse a cabo mediante el uso de una glicosiltransferasa, tal como una sialiltransferasa o una galactosiltransferasa.
En este contexto, el término "glicosiltransferasa" debe entenderse como una enzima que puede transferir un residuo glucosilo de una molécula donante adecuada al sacárido.
En una modalidad, la sialiltransferasa es una a2,6-sialiltransferasa, tal como ST6GAL1 humana o a2,6-sialiltransferasa de P. dam se la , o una a2,3-sialiltransferasa, tal como a2,3-N-sialiltransferasa de rata.
Una molécula donante adecuada para la sialiltransferasa es, por ejemplo, CMP-Neu5Ac.
En una modalidad, la galactosiltransferasa es p1,4-GalT1 humana, p1,4-GalT2 humana, p1,4-GalT de leche bovina o p1,4-GalT1 bovina.
Una molécula donante adecuada para la galactosiltransferasa es, por ejemplo, UDP-D-Gal.
También se describe una molécula que puede obtenerse por el método de acuerdo con una o más modalidades.
Se describe un método para preparar el conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades, que comprende
conjugar la molécula de acuerdo con una o más modalidades a un anticuerpo, opcionalmente a través de un grupo enlazador.
Se conocen muchas formas de conjugar fármacos con anticuerpos, y en principio se puede utilizar cualquier forma adecuada para conjugar una auristatina con un anticuerpo. La molécula de acuerdo con una o más modalidades puede conjugarse con el anticuerpo directa o indirectamente, por ejemplo a través de un grupo enlazador. En una modalidad, el grupo amina de auristatina se conjuga con un grupo adecuado del anticuerpo, por ejemplo, un grupo funcional que puede reaccionar con la amina que se introduce en el anticuerpo antes de la conjugación. Alternativamente, el grupo amina de la auristatina puede derivatizarse, por ejemplo, con un grupo enlazador que comprende un grupo funcional adecuado que puede conjugarse con otro grupo funcional del anticuerpo u otro grupo funcional introducido en el anticuerpo.
En este contexto, el anticuerpo puede ser en principio cualquier anticuerpo, y en particular cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
En una modalidad, el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en bevacizumab, tositumomab, etanercept, trastuzumab, adalimumab, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, efalizumab, rituximab, infliximab, abciximab, basiliximab, palivizumab, omalizumab, daclizumab, cetuximab, panitumumab, epratuzumab, 2G12, lintuzumab, nimotuzumab e ibritumomab tiuxetan.
En una modalidad, el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33, y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un grupo enlazador representado por la fórmula VIII
en donde
Y es un oxígeno, azufre, amina, amida, péptido o está ausente, en donde el péptido es una unidad E1-P-E2 en la que Ei y E2 son independientemente C=O, O o NRp, en donde Rp es H, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido, P es una unidad peptídica de 2 a 5 aminoácidos de longitud, y E1 y E2 independientemente pueden estar unidos al péptido a través del nitrógeno terminal, el carbono terminal o a través de una cadena lateral de uno de los aminoácidos del péptido;
Z es un sacárido o está ausente;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 y R9 son cada uno independientemente H, OH, amina, C2-C6 acilamida, carboxilo, carboxilo sustituido, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido;
W es H, CH2OH, CH3 , carboxilo, carboxilo sustituido, C1-C6 alquilo o C1-C6 alquilo sustituido;
a es un número entero de 0 a 6;
b es 0 o 1;
c y e son cada uno independientemente un número entero de 0 a 7;
d es un número entero en el intervalo de 1 a 7; y
Q es E'-F'-E, en donde F' es una amina, amida, disulfuro, tioéter, tioéster, hidrazona, base de Schiff, oxima, producto de reacción de metátesis olefínica, grupo triazol o fosfina, u otro grupo generado por la reacción del grupo funcional F-E y el grupo funcional F' , en donde F es un grupo funcional que puede reaccionar con una amina, tiol, azida, alqueno, alquino, aldehído, cetona, ácido carboxílico o hidroxilamina, y F' es una amina, tiol, azida, alqueno, alquino, aldehído, cetona, ácido carboxílico o hidroxilamina; y E está ausente o es una unidad polietilenoxi de fórmula (CH2CH2O)p, en donde p es un número entero de 2 a aproximadamente 20; y E y E' están cada uno independientemente ausentes o son una unidad polietilenoxi de fórmula (CH2CH2O)p, en donde p es un número entero de 2 a aproximadamente 20. En una modalidad, R1, R2 , R3, R4 y R7 son cada uno H; W es H; a es 1; b es 1; c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, R3 , R4 y R7 son cada uno H; W es H; b es 1; a, c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, X es un alquino; Y es un oxígeno; Z está ausente; R1, R2, R3 , R4 y R7 son cada uno H; W es H; a es 1; b es 1; c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, X es azida; Y es un oxígeno; Z está ausente; R1, R2 , R3 , R4 y R7 son cada uno H; W es H; a es 1; b es 1; c y e son cada uno 0; y d es 4.
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un péptido y opcionalmente un grupo autoinmolativo que une el péptido y la auristatina.
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un péptido y opcionalmente un grupo autoinmolativo que une el péptido y la molécula de carga útil tóxica.
En una modalidad, el grupo enlazador es el enlazador valina-citrulina.
En una modalidad, el péptido es un péptido escindible por una peptidasa lisosómica, opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en L-Gly-L-Gly, L-Val-L-Cit, L-Phe-L-Leu, L-Leu- L-Ala-L-Leu, L-Leu-L-Ala-L-Ala y L-Ala-L-Leu-L-Ala-L-Leu.
En una modalidad, el grupo autoinmolativo es un grupo para-aminobenzoilo (PAB).
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un grupo tioéter formado por una reacción entre un grupo maleimidilo y un grupo sulfhidrilo. En una modalidad, el enlazador comprende un grupo tioéter formado por una reacción entre un grupo maleimidocaproilo y un grupo sulfhidrilo.
En una modalidad, el grupo enlazador comprende un sacárido unido a un grupo hidroxilo de la molécula de carga útil tóxica a través de un enlace O-glucosídico.
En una modalidad, la molécula comprende O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG). En una modalidad, la molécula es MMAG. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o de un grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende Val-Cit-PAB-MMAG. En una modalidad, la molécula es Val-Cit-PAB-MMAG. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende Val-Cit-PAB-MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Val-Cit-PAB-MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpofármaco de Val-Cit-PAB-MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG. En una modalidad, la molécula es N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20. En una modalidad, la molécula comprende O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS). En una modalidad, la molécula es MMAS. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende MMAS y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de MMAS y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAS y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAS y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o de un grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende Val-Cit-PAB-MMAS. En una modalidad, la molécula es Val-Cit-PAB-MMAS. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende Val-Cit-PAB-MMAS y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Val-Cit-PAB-MMAS y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpofármaco de Val-Cit-PAB-MMAS y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab,
necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o de un grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende N-(6 -azido-6 -desoxi-D-galactosil)-MMAS. En una modalidad, la molécula es N-(6 -azido-6 -desoxi-D-galactosil)-MMAS. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAS y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de N-(6 -azido-6 -desoxi-D-galactosil)-MMAS y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado de N-(6 -azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAS y un anticuerpo es 2 , 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11 , 12 , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado de N-(6 -azido-6 -desoxi-D-galactosil)-MMAS y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o de un grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende MMAG y un anticuerpo anti-EGFR. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende MMAS y un anticuerpo anti-EGFR. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de MMAG y un anticuerpo anti-EGFR. En una modalidad, el conjugado anticuerpofármaco es un conjugado de MMAS y un anticuerpo anti-EGFR. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de m Ma G y un anticuerpo anti-EGFR es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAG y un anticuerpo anti-EGFR es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo de cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab y zalutumumab. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAS y un anticuerpo anti-EGFR es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAS y un anticuerpo anti-EGFR es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo de cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab y zalutumumab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22 , un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende p-D-4'-desmetilepipodofilotoxina p-D-4-galactopiranosilglucopiranósido (Galp1,4Glc-PT). En una modalidad, la molécula es Galp1,4Glc-PT. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o de un grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR^ un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un a anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende a2,6-N-acetilneuraminil-p-D-4-galactopiranosilgluco-piranósido (NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT). En una modalidad, la molécula es NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o de un grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22 , un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende a2,6-N-acetil-9-azidoneuraminil-p-D-4-galactopiranos-ilglucopiranósido (9-azido- NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT). En una modalidad, la molécula es 9-azido-NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende 9-azido-NeuAca2,6Galp1, 4Glc-PT y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 9-azido-NeuAca2, 6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 9-azido-NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo modificado con DBCO. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 9-azido-NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 9-azido-NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o de un grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende galactopiranosil-DM1. En una modalidad, la molécula es galactopiranosil-DM1. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpofármaco de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende a2,6-NeuAc-galactopiranosyl-DM1. En una modalidad, la molécula es a2,6-NeuAc-galactopiranosyl-DM1. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende a2,6-NeuAcgalactopiranosyl-DM1 y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de a2,6-NeuAc-galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de a2,6-NeuAc-galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de a2,6-NeuAc-galactopiranosil-DM1 y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende un derivado de 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1. En una modalidad, la molécula es un derivado de 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco el derivado de 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpofármaco es un conjugado de un derivado de 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de un derivado de 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo modificado con DBCO. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco del derivado de 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,
17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco del derivado de 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende dexametasona 21-O-beta-D-galactopiranósido (Gal-Dexa). En una modalidad, la molécula es Gal-Dexa. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende Gal-Dexa y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Gal-Dexa y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Gal-Dexa y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpofármaco de Gal-Dexa y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti- EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende NeuAca2,6Gal-Dexa. En una modalidad, la molécula es NeuAca2,6Gal-Dexa. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpofármaco de NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende 9N3NeuAca2,6Gal-Dexa. En una modalidad, la molécula es 9N3NeuAca2,6Gal-Dexa. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es 9N3NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 9N3NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 9N3NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo modificado con DBCO. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 9N3NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 9N3NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende Xil-taxol p-1,4-galactosilado (Galpl ,4Xyl-Taxol). En una modalidad, la molécula es Galp1,4Xyl-Taxol. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del
conjugado anticuerpo-fármaco de Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol. En una modalidad, la molécula es NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de NeuAca2,6Galpi,4Xyl-Taxol y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende 9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol. En una modalidad, la molécula es 9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es 9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo modificado con DBCO. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 9-N3-NeuAca2,6Galpi,4Xyl-Taxol y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser. En una modalidad, la molécula es N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser y un anticuerpo modificado con DBCO. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende ValCitPAB-MMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser. En una modalidad, la molécula es ValCitPAB-MMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende ValCitPABMMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de ValCitPAB-MMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de ValCitPAB-MMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de ValCitPAB-MMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico. En una modalidad, la molécula es duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende duocarmicina sialilgalactósido dimérico. En una modalidad, la molécula es duocarmicina sialilgalactósido dimérico. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende duocarmicina sialilgalactósido dimérico y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido dimérico y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido dimérico con modificación 9-azido. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido dimérico con modificación 9-azido y un anticuerpo modificado con DBCO. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de duocarmicina sialilgalactósido dimérico o duocarmicina sialilgalactósido dimérico con modificación 9-azido y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de duocarmicina sialilgalactósido dimérico o duocarmicina sialilgalactósido dimérico con modificación 9-azido y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33, y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende duocarmicina p-D-galactopiranósido. En una modalidad, la molécula es duocarmicina p-D-galactopiranósido. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de duocarmicina p-D-galactopiranósido y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de duocarmicina p-D-galactopiranósido y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de duocarmicina p-D-galactopiranósido y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de duocarmicina p-D-galactopiranósido y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab,
nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFRI, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende duocarmicina sialilgalactósido. En una modalidad, la molécula es duocarmicina sialilgalactósido. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido. En una modalidad, la molécula es Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco del Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende Neu5Aca2,6Gal-duocarmicina. En una modalidad, la molécula es Neu5Aca2,6Gal-duocarmicina. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Neu5Aca2,6Galduocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Neu5Aca2,6Galduocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Neu5Aca2,6Gal-duocarmicina y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Neu5Aca2,6Gal-duocarmicina y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO. En una modalidad, la molécula es Galduocarmicina-PAB-CV-DBCO. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Galduocarmicina-PAB-CV-DBCO y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Galduocarmicina-PAB-CV-DBCO y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab,
nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFRI, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende Neu5Aca2,6MMAG. En una modalidad, la molécula es Neu5Aca2,6MMAG. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Neu5Aca2,6MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Neu5Aca2,6MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Neu5Aca2,6MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Neu5Aca2,6MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende Neu5Aca2,3MMAG. En una modalidad, la molécula es Neu5Aca2,3MMAG. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Neu5Aca2,3MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Neu5Aca2,3MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Neu5Aca2,3MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Neu5Aca2,3MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG. En una modalidad, la molécula es maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina. En una modalidad, la molécula es beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo
anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE. En una modalidad, la molécula es beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE. En una modalidad, la molécula es sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de sialilbeta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y un anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina. En una modalidad, la molécula es 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina. En una modalidad, la molécula es 2- N-acetil-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 2-acetamido-2-desoxi-p-Dglucopiranosil duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende 2-acilamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina. En una modalidad, la molécula es 2-acilamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende 2-acilamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 2-acilamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 2-acilamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 2-acilamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende glucuronil-duocarmicina. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende glucuronil-duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de glucuronil-duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de glucuronil-duocarmicina y trastuzumab. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpofármaco de glucuronil-duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de glucuronil-duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo de un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende beta-glucuronil-monometilauristatina E (MMAU), maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU o MMAU-PAB-CV-maleimidoilo. En una modalidad, la molécula es MMAU, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU o MMAU-PAB-CV-maleimidoilo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende MMAU, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU o MMAU-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de MMAU, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU o MMAU-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado comprende o es un conjugado de MMAU, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU o MMAU-PAB-CV-maleimidoilo y trastuzumab. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAU, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU o MMAU-PAB-CV-maleimidoilo y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAU, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU o MMAU-PAB-CV-maleimidoilo y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende beta-glucosil-monometilauristatina E (MMAX), maleimidocaproil-VC-PAB-MMAX o MMAX-PAB-CV-maleimidoilo. En una modalidad, la molécula es MMAX, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAX o MMAX-PAB-CV-maleimidoilo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende MMAX, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAX o MMAX-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de MMAX, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAX o MMAX-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de MMAX, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAX o MMAX-PAB-CV-maleimidoilo y trastuzumab. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAX, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAX o MMAX-PAB-CV-maleimidoilo y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAX, maleimidocaproil-VC-PAB-MMAX o MMAX-PAB-CV-maleimidoilo y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende MMAG-PAB-CV-maleimidoilo. En una modalidad, la molécula es MMAG-PAB-CV-maleimidoilo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende MMAG-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo y trastuzumab, 2G12 o nimotuzumab. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina. En una modalidad, la molécula es 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende Gal-duocarmicina o Gal- duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo. En una modalidad, la molécula es Gal-duocarmicina o Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende Gal-duocarmicina o Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Gal-duocarmicina o Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de Gal-duocarmicina o Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo y trastuzumab. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Gal-duocarmicina o Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de Gal-duocarmicina o Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33, y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende glucosil-maytansinoide, glucosil-N-glucosilmaytansinoide, Gal-N-glucosilmaytansinoide o NeuAc-Gal-N-glucosilmaytansinoide. En una modalidad, la molécula es glucosil-maytansinoide, glucosil-N-glucosilmaytansinoide, Gal-N-glucosilmaytansinoide o NeuAc-Gal-N-glucosilmaytansinoide. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende glucosil-maytansinoide, glucosil-N-glucosilmaytansinoide, Gal-N-glucosilmaytansinoide o NeuAc-Gal-N-glucosilmaytansinoide y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpofármaco es un conjugado de glucosil-maytansinoide, glucosil-N-glucosilmaytansinoide, Gal-N-glucosilmaytansinoide o NeuAc-Gal-N-glucosilmaytansinoide y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de glucosil-maytansinoide, glucosil-N-glucosilmaytansinoide, Gal-N-glucosilmaytansinoide o NeuAc-Gal-N-glucosilmaytansinoide y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de glucosil-maytansinoide, glucosil-N-glucosilmaytansinoide, Gal-N- glucosilmaytansinoide o NeuAc-Gal-N-glucosilmaytansinoide y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende glucosil-tubulisina, Gal-tubulisina o NeuAc-Gal-tubulisina. En una modalidad, la molécula es glucosil-tubulisina, Gal-tubulisina o NeuAc-Gal-tubulisina. En una modalidad, el conjugado anticuerpofármaco comprende glucosil-tubulisina, Gal-tubulisina o NeuAc-Gal-tubulisina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de glucosil-tubulisina, Gal-tubulisina o NeuAc-Gal-tubulisina y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de glucosil-tubulisina, Gal-tubulisina o NeuAc-Gal-tubulisina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de glucosil-tubulisina, Galtubulisina o NeuAc-Gal-tubulisina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33, y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende glucosil-a-amanitina, Gal-a-amanitina o NeuAc-Gal-a-amanitina. En una modalidad, la molécula es glucosil-a-amanitina, Gal-a-amanitina o NeuAc-Gal-a-amanitina. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende glucosil-a-amanitina, Gal-a-amanitina o NeuAc-Gal-a-amanitina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de glucosil-a-amanitina, Gal-a-amanitina o NeuAc-Gal-a-amanitina y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpofármaco de 2-glucosil-a-amanitina, Gal-a-amanitina o NeuAc-Gal-a-amanitina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpofármaco de glucosil-a-amanitina, Gal-a-amanitina o NeuAc-Gal-a-amanitina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula comprende glucosil-criptoficina, Gal-criptoficina o NeuAc-Gal-criptoficina. En una modalidad, la molécula es glucosil-criptoficina, Gal-criptoficina o NeuAc-Gal-criptoficina. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende glucosil-criptoficina, Gal-criptoficina o NeuAc-Gal-criptoficina y un anticuerpo. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado de glucosil-criptoficina, Gal-criptoficina o NeuAc-Galcriptoficina y un anticuerpo. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de glucosil-criptoficina, Gal-criptoficina o NeuAc-Gal-criptoficina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo del conjugado anticuerpo-fármaco de glucosilcriptoficina, Gal-criptoficina o NeuAc-Gal-criptoficina y el anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, cetuximab, imgatuzumab, matuzumab, nimotuzumab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), margetuximab, pertuzumab, trastuzumab, ertumaxomab, 520C9XH22, un anticuerpo anti-CD22, bectumomab, moxetumomab, epratuzumab, inotuzumab, pinatuzumab, un anticuerpo anti-CD30, brentuximab, iratumumab, un anticuerpo anti-CD33, gemtuzumab, SGN-CD33A, lintuzumab, tositumomab, alemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20, rituximab, epitumomab, ublituximab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab, nofetumomab e ibritumomab o del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
En una modalidad, la molécula es una molécula representada por la fórmula 38
Fórmula 38
en donde X es Cl o H; R1 es H o un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico; y Rx es H, un grupo acilo o L. L puede ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado representado por la fórmula 38'
Fórmula 38'
en donde X es Cl o H; R1 es un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico; y Rx es L-Ab. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
En una modalidad, la molécula es una molécula representada por la fórmula 40
Fórmu la 40
en donde R1 es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a cualquiera de los grupos hidroxilo del resto glucosilo del N-glucosilmaytansinoide; y Rx es H, grupo acilo o L. L puede ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado representado por la fórmula 40'
en donde R1 es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a cualquiera de los grupos hidroxilo del resto glucosilo del N-glucosilmaytansinoide; y Rx es L-Ab. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
En una modalidad, la molécula es una molécula representada por la fórmula 41
Formula 41
en donde R1 es un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico; Ra es H, metilo o L; Rb es H o L; y Ra t Rb. L puede ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado representado por la fórmula 41'
Fórmula 41'
en donde R1 es un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico; Ra es H, metilo o L-Ab; Rb es H o L-Ab; y Ra t Rb. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción
En una modalidad, la molécula es una molécula representada por la fórmula 42a
Fórmula 42a
en donde R1 es H o un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico; R2 es H o un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico o L; Ra es H o metilo; y Rb es CH o N. L puede ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción. En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado representado por la fórmula 42a'
en donde R1 es H o un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico; R2 es L-Ab o un sacárido, el sacárido se une a L-Ab y se une mediante un enlace O-glucosídico a la duocarmicina; Ra es H o metilo; y Rb es CH o N. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
En una modalidad, la molécula es una molécula representada por la fórmula 43
Fórmula 43
en donde Ra es H, un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico, o L; Rb es H, un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico, o L; y Ra t Rb. L puede ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado representado por la fórmula 43'
Fórmula 43'
en donde Ra es H, un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico, o L-Ab; Rb es H, un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico, o L-Ab; y Ra t Rb. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
En una modalidad, la molécula es una molécula representada por la fórmula 44
Fórmula 44
en donde R1 es H o un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico; R es H, OH, amino o L. L puede ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco es un conjugado representado por la fórmula 44'
Fórmula 44'
en donde R1 es H o un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico; R es L-Ab. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG) y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG) y trastuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG) y cetuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG) y brentuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG) y nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y trastuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y cetuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y brentuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS) y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS) y trastuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS) y cetuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS) y brentuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS) y nimotuzumab, y la relación glucósido-anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y trastuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y cetuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y brentuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina p-D-galactopiranósido y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina P-D-galactopiranósido y trastuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina P-D-galactopiranósido y cetuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina P-D-galactopiranósido y brentuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina P-D-galactopiranósido y nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido y trastuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido y cetuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido y brentuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido y nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y trastuzumab, y la relación glucósido-anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y cetuximab, y la relación glucósido-anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y brentuximab, y la relación glucósido-anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y trastuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y cetuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y brentuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y trastuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y cetuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y brentuximab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y nimotuzumab, y la relación glucósido a anticuerpo es 8 o 16.
En una modalidad, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente:
conjugado de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG) y un anticuerpo;
conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y un anticuerpo;
conjugado de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG y un anticuerpo;
un conjugado de O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS) y un anticuerpo;
un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y un anticuerpo;
un conjugado de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAS y un anticuerpo;
un conjugado de MMAG y un anticuerpo anti-EGFR;
un conjugado de MMAS y un anticuerpo anti-EGFR;
un conjugado de p-D-4'-demetilepipodofilotoxina p-D-4-galactopiranosilglucopiranósido (Galp1,4Glc-PT) y un anticuerpo;
un conjugado de NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo;
un conjugado de a2,6-N-acetil-9-azidoneuraminil-p-D-4-galactopiranosilglucopiranósido (9-azido-NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT) y un anticuerpo;
un conjugado de 9-azido-NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT y un anticuerpo modificado con DBCO;
un conjugado de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo;
un conjugado de a2,6-NeuAc-galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo;
un conjugado de un derivado de 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1 y un anticuerpo;
un conjugado de un derivado de 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DMI y anticuerpo modificado con DBCO; un conjugado de dexametasona 21-O-beta-D-galactopiranósido (Gal-Dexa) y un anticuerpo;
un conjugado de NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo;
un conjugado de 9N3NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo;
un conjugado de 9N3NeuAca2,6Gal-Dexa y un anticuerpo modificado con DBCO;
un conjugado de X-taxol p-1,4-galactosilado (Galp1,4Xyl-Taxol) y un anticuerpo;
un conjugado de NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo;
un conjugado de 9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo;
un conjugado de 9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol y un anticuerpo modificado con DBCO;
un conjugado de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser y un anticuerpo;
un conjugado de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser y un anticuerpo modificado con DBCO; un conjugado de ValCitPAB-MMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser y un anticuerpo;
un conjugado de duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico y un anticuerpo;
un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido dimérico y un anticuerpo;
un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido dimérico con modificación 9-azido y un anticuerpo;
un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido dimérico con modificación 9-azido y un anticuerpo modificado con DBCO;
un conjugado de duocarmicina p-D-galactopiranósido y un anticuerpo;
un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo;
un conjugado de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y un anticuerpo;
un conjugado de Neu5Aca2,6Gal-duocarmicina y un anticuerpo;
un conjugado de Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO y un anticuerpo;
un conjugado de Neu5Aca2,6MMAG y un anticuerpo;
un conjugado de Neu5Aca2,3MMAG y un anticuerpo;
un conjugado de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG y un anticuerpo;
un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y un anticuerpo;
un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y un anticuerpo;
un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y un anticuerpo;
un conjugado de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG) y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS) y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de duocarmicina p-D-galactopiranósido y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab; un conjugado de duocarmicina sialilgalactósido y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab; un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab; y
un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y un anticuerpo;
un conjugado de glucuronil-duocarmicina y un anticuerpo;
un conjugado de glucuronil-duocarmicina y trastuzumab;
un conjugado de 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo;
un conjugado de 2-acilamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo;
un conjugado de beta-glucuronil-monometilauristatina E (MMAU) y un anticuerpo;
un conjugado de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU y un anticuerpo;
un conjugado de MMAU-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo;
un conjugado de MMAU-PAB-CV-maleimidoilo y trastuzumab;
un conjugado de beta-glucosil-monometilauristatina E (MMAX) y un anticuerpo;
un conjugado de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAX y un anticuerpo;
un conjugado de MMAX-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo;
un conjugado de MMAX-PAB-CV-maleimidoilo y trastuzumab;
un conjugado de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo;
un conjugado de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo y trastuzumab;
un conjugado de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo y 2G12, nimotuzumab o trastuzumab;
un conjugado de 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina y un anticuerpo;
un conjugado de Gal-duocarmicina y un anticuerpo;
un conjugado de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo y un anticuerpo;
un conjugado de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo y trastuzumab;
un conjugado de glucosil-maytansinoide y un anticuerpo;
un conjugado de glucosil-N-glucosilmaytansinoide y un anticuerpo;
un conjugado de Gal-N-glucosilmaytansinoide y un anticuerpo;
un conjugado de NeuAc-Gal-N-glucosilmaytansinoide y un anticuerpo;
un conjugado de glucosil-tubulisina y un anticuerpo;
un conjugado de gal-tubulisina y un anticuerpo;
un conjugado de NeuAc-Gal-tubulisina y un anticuerpo;
un conjugado de glucosil-a-amanitina y un anticuerpo;
un conjugado de Gal-a-amanitina y un anticuerpo;
un conjugado de NeuAc-Gal-a-amanitina y un anticuerpo;
un conjugado de glucosil-criptoficina y un anticuerpo;
un conjugado de Gal-criptoficina y un anticuerpo; y
un conjugado de NeuAc-Gal-criptoficina y un anticuerpo.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En una modalidad, la molécula comprende o es una molécula seleccionada del grupo que consiste en los siguientes: O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG);
Val-Cit-PAB-MMAG;
N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG;
O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS);
Val-Cit-PAB-MMAS;
N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAS;
p-D-4'-desmetilepipodofilotoxina p-D-4-galactopiranosilglucopiranósido (Galp1,4Glc-PT);
a2,6-N-acetilneuraminil-p-D-4-galactopiranosilgluco-piranósido (NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT);
a2,6-N-acetil-9-azidoneuraminil-p-D-4-galactopiranos-ilglucopiranósido (9-azido-NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT); galactopiranosil-DM1;
a2,6-NeuAc-galactopiranosil-DM1;
Derivado 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1;
dexametasona 21-O-beta-D-galactopiranósido (Gal-Dexa);
NeuAca2,6Gal-Dexa;
9N3NeuAca2,6Gal-Dexa;
Xyl-taxol p-1,4-galactosilado (Galp1,4-Xyl-taxol);
NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol;
9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-Taxol;
N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-IleVal(GlcNAcp-)Ser;
ValCitPAB-MMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser;
duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico;
duocarmicina sialilgalactósido dimérico;
duocarmicina p-D-galactopiranósido;
duocarmicina sialilgalactósido;
Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido;
Neu5Aca2,6Gal-duocarmicina;
Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO;
Neu5Aca2,6MMAG;
Neu5Aca2,3MMAG;
maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG;
beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina;
sialil-beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-duocarmicina;
beta-D-Galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE;
2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina;
2-acilamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina;
beta-glucuronil-monometilauristatina E (MMAU);
beta-glucosil-monometilauristatina E (MMAX);
2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina;
gal-duocarmicina;
glucosil-maytansinoide;
glucosil-N-glucosilmaytansinoide;
Gal-N-glucosilmaytansinoide;
NeuAc-Gal-N-glucosilmaytansinoide;
glucosil-tubulisina;
gal-tubulisina;
NeuAc-Gal-tubulisina;
glucosil-a-amanitina;
Gal-a-amanitina;
NeuAc-Gal-a-amanitina;
glucosil-criptoficina;
Gal-criptoficina ; y
NeuAc-Gal-criptoficina.
También se describe un conjugado anticuerpo-fármaco que puede obtenerse por el método de acuerdo con una o más modalidades.
Se describe una composición farmacéutica que comprende la molécula de acuerdo con una o más modalidades o el conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades.
La composición farmacéutica puede comprender, además, un vehículo aceptable farmacéuticamente. Los ejemplos de vehículos aceptables farmacéuticamente y adecuados son bien conocidos en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, soluciones salinas tamponadas con fosfato, agua, emulsiones de aceite/agua, agentes humectantes, y liposomas. Las composiciones que comprenden tales vehículos pueden formularse mediante métodos bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede comprender, además, otros componentes tales como vehículos, aditivos, conservantes, otras composiciones farmacéuticas administradas simultáneamente, y similares.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende el conjugado anticuerpo-fármaco, en donde n es al menos 1, al menos 1,1, al menos 1,2, al menos 1,3, al menos 1,4, al menos 1,5, al menos 1,6, al menos 1,7, al menos 1,8, al menos 1,9, al menos 2, al menos 2,1, al menos 2,2, al menos 2,3, al menos 2,4, al menos 2,5, al menos 2,6, al menos 2,7, al menos 2,8, al menos 2,9, al menos 3, al menos 3,1, al menos 3,2, al menos 3,3, al menos 3,4, al menos 3,5, al menos 3.6, al menos 3,7, al menos 3,8, al menos 3,9, al menos 4, al menos 4,1, al menos 4,2, al menos 4,3, al menos 4,4, al menos 4,5, al menos 4,6, al menos 4,7, al menos 4,8, al menos 4,9, al menos 5, al menos 5,1, al menos 5,2, al menos 5,3, al menos 5,4, al menos 5,5, al menos 5,6, al menos 5,7, al menos 5,8, al menos 5,9, al menos 6, al menos 6,1, al menos 6,2, al menos 6,3, al menos 6,4, al menos 6,5, al menos 6,6, al menos 6,7, al menos 6,8, al menos 6,9, al menos 7, al menos 7,1, al menos 7,2, al menos 7,3, al menos 7,4, al menos 7,5, al menos 7,6, al menos 7,7, al menos 7,8, al menos 7,9, al menos 8, al menos 8,1, al menos 8,2, al menos 8,3, al menos 8,4, al menos 8,5, al menos 8,6, al menos 8.7, al menos 8,8, al menos 8,9, al menos 9, al menos 9,1, al menos 9,2, al menos 9,3, al menos 9,4, al menos 9,5, al menos 9,6, al menos 9,7, al menos 9,8, al menos 9,9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19 o al menos 20.
En una modalidad, la relación glucósido a anticuerpo de la composición farmacéutica está en el intervalo de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 60, o de 1 a aproximadamente 20, o de 1 a aproximadamente 10; de 2 a aproximadamente 40, o de 2 a aproximadamente 20, o de 2 a aproximadamente 12, o de 2 a aproximadamente 10, o de 2 a aproximadamente 8, o de 2 a aproximadamente 6, o de 2 a aproximadamente 4; de 3 a aproximadamente 60, o de 3 a aproximadamente 40, o de 3 a aproximadamente 30, o de 3 a aproximadamente 20, o de 3 a aproximadamente 15, o de 3 a aproximadamente 10, o de 3 a aproximadamente 8, o de 3 a aproximadamente 6, o de 3 a 4; de 4 a aproximadamente 60, o de 4 a aproximadamente 40, o de 4 a aproximadamente 20, o de 4 a aproximadamente 16, o de 4 a aproximadamente 12, o de 4 a aproximadamente 10, o de 4 a aproximadamente 8, o de 4 a aproximadamente 7, o de 4 a aproximadamente 6, o de 4 a 5; más de 3, más de 4, más de 5, más de 6, más de 7, más de 8, más de 9, más de 10, más de 11, más de 12, más de 13, más de 14, más de 15, o más de 16; o la relación glucósido a anticuerpo es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21,22, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 52, 54, 55, 56, 58, 60, 62, 63, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100 o más de 100. La relación glucósido a anticuerpo puede determinarse a partir de la composición farmacéutica, por ejemplo, por MS MALDI-TOF o ESI-MS.
En una modalidad, n, la relación fármaco a anticuerpo y/o la relación glucósido a anticuerpo de un conjugado anticuerpofármaco puede determinarse mediante el uso de una MS MALDI-TOF.
En una modalidad, n, la relación de fármaco a anticuerpo y/o la relación de glucósido a anticuerpo de un conjugado anticuerpo-fármaco se puede determinar mediante el uso de una ESI-MS.
En el Ejemplo 23 se describe un método ilustrativo para determinar n, la relación fármaco a anticuerpo y/o la relación glucósido a anticuerpo para un conjugado anticuerpo-fármaco (composición).
En Chen J, Yin S, Wu Y, Ouyang J. “Development of a native nanoelectrospray mass spectrometry method for determination of the drug-to-antibody ratio of antibody-drug conjugates” se describen métodos ilustrativos para determinar n, la relación fármaco a anticuerpo y/o la relación glucósido a anticuerpo. Anal Chem. 5 de febrero de 2013; 85(3):1699-1704. doi:10.1021/ac302959p.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz del conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende una cantidad con eficacia terapéutica del conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades.
El término "cantidad con eficacia terapéutica" o "cantidad eficaz" del conjugado anticuerpo-fármaco debe entenderse como el régimen de dosificación para modular el crecimiento de células cancerosas y/o tratar la enfermedad de un paciente. La cantidad con eficacia terapéutica puede determinarse, además, mediante la referencia a textos médicos estándar, tal como el Physicians Desk Reference 2004. El paciente puede ser hombre o mujer, y puede ser un bebé, un niño o un adulto.
El término "tratamiento" o "tratar" se usa en el sentido convencional y significa atender, cuidar y asistir a un paciente con el objetivo de combatir, reducir, atenuar o aliviar una enfermedad o anormalidad de salud y mejorar las condiciones de vida deterioradas por esta enfermedad, tal como, por ejemplo, con una enfermedad cancerosa.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende una composición para, por ejemplo, administración oral, parenteral, transdérmica, intraluminal, intraarterial, intratecal y/o intranasal o para inyección directa en el tejido. La administración de la composición farmacéutica puede llevarse a cabo de diferentes maneras, por ejemplo, mediante administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral, tópica o intradérmica.
Se describe un conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades o la composición farmacéutica de acuerdo con una o más modalidades para su uso como medicamento.
Se describe un conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades o la composición farmacéutica de acuerdo con una o más modalidades para uso en el tratamiento del cáncer.
En una modalidad, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia, linfoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer escamoso, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer resistente a múltiples fármacos, glioma, melanoma y cáncer testicular.
Las modalidades descritas anteriormente en la presente descripción pueden usarse en cualquier combinación entre sí. Varias de las modalidades pueden combinarse entre sí para formar una modalidad adicional. Un producto o un método pueden comprender al menos una de las modalidades descritas anteriormente en la presente descripción.
La molécula y el conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades tienen una serie de propiedades ventajosas.
La presencia del sacárido hace que la auristatina u otro resto de molécula de carga útil tóxica, que de otro modo es relativamente poco soluble en agua, sea más soluble en soluciones acuosas y fisiológicas. La solubilidad mejorada también mejora la retención del conjugado anticuerpo-fármaco en suero. También puede tener una alta absorción en las células a las que se dirige y una baja absorción en las células y órganos a los que no se dirige.
El conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades es menos tóxico cuando la actividad de las glucohidrolasas lisosómicas e intracelulares está ausente o es baja. Dado que las células cancerosas típicamente muestran una alta actividad de glucohidrolasas lisosómicas y/o intracelulares, el resto de auristatina u otro resto de carga útil tóxica se libera preferentemente en las células cancerosas en comparación con las células no cancerosas.
El conjugado tiene baja antigenicidad.
El conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades también exhibe una buena farmacocinética. Tiene una retención adecuada en la sangre, una alta absorción en las células a las que se dirige y una baja absorción en las células y órganos a los que no se dirige.
La auristatina y otras moléculas de carga útil tóxica son fármacos altamente tóxicos con un historial conocido en aplicaciones clínicas.
El proceso de producción es relativamente simple.
El conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con una o más modalidades es suficientemente estable frente a la degradación química o bioquímica durante la fabricación o en condiciones fisiológicas, por ejemplo, en sangre, suero, plasma o tejidos.
EJEMPLOS
A continuación, la presente invención se describirá con más detalle. Ahora se hará referencia en detalle a las modalidades, cuyos ejemplos se ilustran en los dibujos adjuntos. La descripción más adelante describe algunas modalidades con tal detalle que una persona experta en la técnica puede utilizar la invención sobre la base de la descripción. No todas las etapas de las modalidades se discuten en detalle, ya que muchas de las etapas serán obvias para el experto en la técnica basándose en esta descripción. Los ejemplos que no están cubiertos por las reivindicaciones son solo de referencia. Ejemplo 1. Síntesis de monometilauristatina E galactosilada
Síntesis de O-B-D-galactopiranosil-norefedrina
La norefedrina (Sigma; compuesto 1 en el Esquema 1) está protegida en N por la adición del grupo de protección Boc mediante el uso de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O) (V. Perron, S. Abbott, N. Moreau, D Lee, C. Penney, B. Zacharie, S yn thes is , 2009, 283-289; A. Sarkar, SR Roy, N. Parikh, A.K. Chakraborti, J. O rg. C hem , 2011, 76, 7132-7140). El producto de N-Boc-norefedrina (compuesto 2) se purifica mediante HPLC preparativa en columna de fase inversa NX-AXIA-C18 Gemini de 5 pm (21,2 x 250 mm, 110 A (Fenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
A una solución que contiene N-Boc-norefedrina y tamices moleculares preactivados de 4 A en CH2Cb :ACN seco se agrega TMSOTf 0,15 mol equiv. a -20 °C. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos y se agrega 1,2 mol equiv. de tricloroacetimidato de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D-galactopiranosilo (Carbosynth) predisuelto CH2Cl2 gota a gota a la solución. La mezcla resultante se agita durante 1-3 h a -20 °C, se lleva a RT, se diluye con CH2Cl2 y se lava con solución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se seca después y la O-(p-2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D-galactopiranosil)-N-Boc-efedrina
se purifica por HPLC preparativa como se indicó anteriormente. Los grupos O-benzoilo se eliminan al disolver la O-(p-2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D-galactopiranosil)-N-Boc-efedrina en solución metanólica y ajustar el pH a aproximadamente 9 con metóxido de sodio. La reacción de eliminación de grupos benzoilo se deja correr durante varias horas o durante la noche hasta que se complete según se analiza, por ejemplo, por espectrometría de masas por MALDI-TOF. El producto sin grupo benzoilo (compuesto 3) se purifica mediante HPLC preparativa como se indicó anteriormente.
Para obtener O-p-D-galactopiranosil-norefedrina (compuesto 4), el compuesto 3 se trata con una solución de ácido trifluoroacético para eliminar el grupo protector N-Boc.
Esquema 1. Síntesis de O-p-D-galactopiranosil-norefedrina
Síntesis de O-p-D-galactopiranosil-(N-Boc)-norefedrina
N-Boc-(N-Me)-Val-Val-Dil-Dap-OH (Concortis; compuesto 1 en el Esquema 2) se disuelve en acetonitrilo. Se agrega un exceso molar de 5x de cada uno de O-p-D-galactopiranosil-norefedrina y DMT-MM, seguido de 25 pl de diisopropiletilamina. Las mezclas de reacción se agitan durante la noche a temperatura ambiente. El producto, N-Boc-O-p-D-galactopiranosil-monometilauristatina E (compuesto 2, Esquema 2) se aísla por cromatografía de fase inversa como se indicó anteriormente.
Para obtener O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG; compuesto 3, Esquema 2), el compuesto 2 se disuelve en TFA/DCM y se incuba hasta que se alcanza un nivel aceptable de desprotección según se analiza por MS MALDI-TOF. El producto MMAG se purifica por cromatografía de fase inversa como se indicó anteriormente.
Esquema 2. Síntesis de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG)
Ejemplo 2. O-p-D-galactosilación de monometilauristatina E
La monometilauristatina E (MMAE; Concortis; compuesto 1 en el Esquema 3) tiene protección de N con Boc como se describe en el Ejemplo 1. A una solución que contiene N-Boc-MMAE y tamices moleculares pre-activados de 4 A en CH2Cl2 :ACN seco se añade TMSOTf 0,15 mol equiv a -20 °C. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos, y 1,2 mol equiv. de tricloroacetimidato de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D-galactopiranosilo (Carbosynth) predisuelto en CH2Cl2 se agrega gota a gota a la solución. La mezcla resultante se agita durante 1-3 h a -20 °C, se lleva a RT, se diluye con CH2Cl2 y se lava con solución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se seca después y el O-(p-2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D-galactopiranosil)-N-Boc-MMAE se purifica mediante HPLC preparativa como se indicó anteriormente. Los grupos O-benzoilo se eliminan al disolver la O-(p-2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D-galactopiranosil)-N-Boc-efedrina en solución metanólica y ajustar el pH a aproximadamente 9 con metóxido de sodio. La reacción de eliminación de grupos benzoilo se deja correr durante varias horas o durante la noche hasta que se complete según se analiza, por ejemplo, por espectrometría de masas por MALDI-TOF. El producto sin grupos benzoilo se purifica mediante HPLC preparativa como se indicó anteriormente.
Para obtener O-p-D-galactopiranosil-MMAE (compuesto 2 en el Esquema 3), se trata O-(p-2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D-galactopiranosil)-N-Boc-MMAE con solución de ácido trifluoroacético para eliminar el grupo protector N-Boc. El producto desprotegido se aísla mediante HPLC preparativa como se indicó anteriormente.
Esquema 3. Síntesis de O-p-D-galactopiranosil-monometilauristatina E (MMAG) mediante el uso de MMAE.
Ejemplo 3. Sialilación de MMAE galactosilada
Se disuelve 1 pmol de MMAE galactosilada, 20 pmoles de CMP-Neu5Ac (Sigma) y 300 mU de alfa-2,6-sialiltransferasa de P. d a m se la (Sigma) en 1 ml de Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5. La mezcla de reacción se deja agitar a 37 °C hasta que se observa un nivel aceptable de sialilación por análisis por MS MALDI-TOF. El producto sialilado, O-(a2,6-N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE, se aísla con HPLC preparativa como se indicó anteriormente.
Ejemplo 4. Preparación de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E
Se disuelven 1 pmol de O-p-D-galactopiranosilmonometil-auristatina E (Ejemplo 1), 160 pmol de cianoborohidruro de sodio y 95 pmol de 6-azido-6-desoxi-D-galactosa (Carbosynth) en 0,6 ml de DMSO que contiene 1 % de diisopropiletilamina. La mezcla se agita a 60 °C durante tres días. El producto alquilado (Esquema 4) se aísla con HPLC preparativa como se describe en el Ejemplo 1.
Esquema 4. Estructura de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactos-il)-O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E Ejemplo 5. Preparación de Val-Cit-PAB-MMAG
1 pmol de MMAG (Ejemplo 1) en DMF, 2 pmol de Fmoc-Val-Cit-PAB-pnp (Concortis), 2 pmol de HOBt en DMF y 40 pmol de diisopropiletilamina se disuelven en 0,5 ml de DMF, y se agita durante dos días a temperatura ambiente. Se elimina el Fmoc del producto bruto al agregar 150 pl de dietilamina y agitar a temperatura ambiente durante la noche.
El producto Val-Cit-PAB-MMAG (Esquema 5) se purifica con HPLC preparativa como se describe en el Ejemplo 1.
Esquema 5. Estructura de Val-Cit-PABC-(O-p-D-galacto-piranosil)monometilauristatina E
Ejemplo 6. Derivados de podofilotoxina y derivado de 9-azido-sialilo de glucopiranósido de beta-D-4'-desmetilepipodofilotoxina
Los glucósidos se pueden incorporar al grupo o grupos hidroxilo de podofilotoxina y epipodofilotoxina y sus análogos y derivados. Tales glucósidos están disponibles comercialmente, por ejemplo, la estructura 3 en el Esquema 6.
Esquema 6. Estructuras de podofilotoxina (1), epipodofilotoxina (2) y glucopiranósido de beta-D-4'-desmetilepipodofilotoxina (3).
Síntesis del derivado de 9-azido-sialilo del glucopiranósido de beta-D-4'-desmetilepipodofilo-toxina: 1 pmol de glucopiranósido de beta-D-4'-desmetilepipodofilo-toxina (Glc-PT) (Toronto Research Chemicals) fue beta-galactosilado en una reacción que contenía 10 pmol de UDP-galactosa, 0,5 U de beta-galactosiltransferasa de leche bovina, 0,9 mg de alfa-lactoalbúmina, MnCl220 mM y MOPS 50 mM, pH 7,2, en un volumen total de 250 pl. Después de 120 h, la mezcla
de reacción se aplicó a un cartucho Bond-Elut C18, se lavó con agua y se eluyó con acetonitrilo en agua. El análisis por MS MALDI-TOF reveló el producto esperado (Galp1,4Glc-PT) a m/z 747,26 [M+Na]+ , no se observó Glc-PT en el espectro.
El producto Galp1,4Glc-PT fue 9-azido-sialilado por incubación con 4 pmol de CMP-9-N3-ácido siálico, 125 mU de alfa2,6-sialiltransferasa de P. d a m se la (Sigma) y Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5, en un volumen total de 200 pl. Después de 24 h, el análisis por MS MALDI-TOF mostró el producto 9-azidosialilado esperado (9N3 NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT) (Esquema 7) a m/z 1063,3 [M+Na]+. El producto se aisló por HPLC mediante el uso de una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (4,6 x 250 mm (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
El derivado de NeuAca2,6Galp1,4Glc-PT correspondiente se prepara por incubación con 4 pmol de CMP-ácido siálico, 125 mU de alfa2,6-sialiltransferasa de P. d a m se la (Sigma) y Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5, en un volumen total de 200 pl, y se purifica como se describió anteriormente.
Esquema 7. Derivado de 9-azido-sialilo de beta-D-4'-desmetilepipodofilotoxina glucopiranósido
Ejemplo 7. Derivado de sialilo de galactopiranosil-DM1
Galactopiranósido protegido (10). A una solución que contenía 49 mg (0,25 mmol) de 9 (Esquema 8) y MS 4 A preactivado en 4,0 ml de CH2Cb :ACN seco 3:1 se agregaron 7,0 p l de TMSOTf (0,15 equiv., 0,038 mmol) a -20 ° C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se añadieron 0,23 g (1,2 equiv., 0,3 mmol) de 3 disueltos en 2,5 ml de CH2Cl2 seco gota a gota a la solución. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h, se llevó a rt, se diluyó con 20 ml de CH2Cl2 y se lavó con 20 ml de solución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se secó en Na2SO4 , se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (hexano:EtOAc 2:1 ^ 1:1) para dar 10 como un aceite incoloro (0,15 g, 77 %). HRMS: calculado para C44 H39 O12 NNa [M+Na]+ 796,236; encontrado 796,252.
Galactopiranósido desprotegido (11). Se disolvieron 0,15 g (0,19 mmol) de 10 en 5 ml de MeOH:THF 3:1. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8/9 con NaOMe y la mezcla se dejó agitar durante una noche hasta que TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se neutralizó con Ag 50w8 (forma H+), se filtró y se concentró para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH:CH2Cl2 1:5) para producir el producto intermediario (desbenzoilado) como un aceite incoloro (48 mg, 70 %). HRMS: calculado para C16 H23 O8 NNa [M+Na]+ 380,132; encontrado 380,137. El producto intermediario se disolvió en 3 ml de MeOH seco y se añadieron 16 mg de Pd/C (10 % de Pd). La mezcla de reacción se colocó dentro de un recipiente de hidrogenación (con agitación) y el reactor se cerró. El aire se evacuó y el recipiente se llenó con gas hidrógeno (40 psi). La mezcla de reacción se mantuvo durante la noche, se filtró a través de Celite y se concentró para dar 11 como un aceite incoloro (19 mg, 65 %). Datos de RMN seleccionados; 1 H NMR (600MHz, D2O, 22°C): ó 4,37 (d, 1 H, J = 7,9 Hz, H-1), 3,92 (m, 1 H), 3,89 (ap d, 1 H, J = 3,2 Hz, H-4), 3,78 - 3,64 (m, 4 H), 3,61 (dd, 1 H, J = 3,2, 9,9 Hz, H-3), 3,49 (dd, 1 H, J = 7,9, 9,9 Hz, H-2) y 2,86 - 2,77 (m, 2 H) ppm.
Esquema 8. i) 1) TMSOTf, ACN, DCM, -20 °C; 2) 3 , 77 %; ii) 1) NaOMe, MeOH:THF 3:1, 70 %; 2) Pd/C, H2 , MeOH, 65 %.
Galactopiranosil-DMI. Se preparó DM-1 S-carboximetilado (CM-DM1) como se describe en el documento WO2014/177771. Para sintetizar galactopiranosil-DM1, 1 jm ol CM-DM1 en DMF (20 |jl), 3 jm ol de galactosa-betaaminoetil glucósido (11), 19 jm ol de DMT-MM en MQ (60 j l ) y 50 j l de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se analizó mediante espectros de masas por MALDI-TOF mediante el uso de una matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico, que muestra la masa esperada para galactopiranosil-DM1 (m/z 1023 [M+Na]+). El galactopiranosil-DM1 se purificó por HPLC con una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 jm (4,6 x 250 mm, 110 A (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
El galactopiranosil-DM1 se 9-azido-sialila mediante incubación con CMP-9-N3-ácido siálico y alfa2,6-sialiltransferasa de P. damsela en Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5. El producto 9-azidosialilado (Esquema 9) se purifica mediante HPLC en una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 jm (4,6 x 250 mm, 110 A (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
El derivado de sialilo correspondiente NeuAc-galactopiranosil-DM1 se prepara mediante incubación con CMP-ácido siálico y alfa2,6-sialiltransferasa de P. da m se la en Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5, y se purifica como se describió anteriormente.
Esquema 9. Derivado 9-azido-sialilo de galactopiranosil-DM1
Ejemplo 8. Derivados de sialilo de dexametasona 21-O-beta-D-galactopiranósido
3 jm ol de dexametasona 21-O-beta-D-galactopiranósido (Gal-DEXA) (Carbosynth) fue 9-azido-sialilada por incubación con 10 jm ol CMP-9-N3-ácido siálico, 150 mU de alfa2,6 -sialiltransferasa de P. damsela (Sigma) y Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5, en un volumen total de 300 jl. Después de 24 h, el análisis por MS MALDI-TOF mostró el producto 9-azido-sialilado esperado (9N3 NeuAca2,6Gal-Dexa) a m/z 893,4 [M+Na]+. El producto se purificó mediante HPLC en columna de fase
inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (4,6 x 250 mm, 110 A (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
El derivado de sialilo correspondiente se prepara mediante incubación de 3 pmol de dexametasona 21-O-beta-D-galactopiranósido (Gal-Dexa) con 10 pmol de CMP-ácido siálico, 150 mU de alfa2,6-sialiltransferasa de P. da m se la (Sigma) y Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5, en un volumen total de 300 pl, y purificado como se indicó anteriormente.
Esquema 10. Derivado de 9-azido-sialilo de dexametasona 21-O-beta-D-galactopiranósido
Ejemplo 9. p-1,4-galactosilación de 10-desacetil-xilosiltaxol
10-desacetil-xilosiltaxol (Xyl-taxol) se sometió a galactosilación mediante el uso de p-1,4-galactosiltransferasa de leche bovina (Sigma). Xil-taxol 2 mM (Santa Cruz Biotechnology, 65,34 % puro), UDP-Gal 40 mM, 2 mU/pl de p-1,4-galactosiltransferasa, a-lactalbúmina 0,22 mM y MnCh 20 mM en MOPS 50 mM pH 7,2 se incubaron en presencia de DMSO al 5 %, 10 % o 20 % o/we a 37 °C. El análisis por MS MALDI-TOF de las tres mezclas de reacción después de las reacciones o/we reveló una señal principal a m/z 1128 correspondiente a Xyl-taxol p-1,4-galactosilado (Gal-Xyl-taxol). Las mezclas de reacción se purificaron con cartucho Bond Elut C18 (Varian). Los productos de reacción retenidos en el cartucho se eluyeron con acetonitrilo acuoso al 60 %. El producto Gal-Xyl-taxol se aisló por HPLC mediante el uso de una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (4,6 x 250 mm (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
El Gal-Xyl-taxol es 9-azidos-sialilado por incubación con CMP-9-N3-ácido siálico y alfa2,6-sialiltransferasa de P. da m se la en T ris-HCl 0,1 M, pH 7,5. El producto 9-azidosialilado (Esquema 11) se purifica por HPLC en una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (4,6 x 250 mm, 110 A (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso. El derivado sialilo correspondiente se preparó de forma similar mediante el uso de CMP-ácido siálico en lugar de CMP-9-N3-ácido siálico en la reacción.
Esquema 11. Estructura de 9-N3-NeuAca2,6Galp1,4Xyl-taxol
Ejemplo 10. Generación de conjugados anticuerpo-fármaco mediante conjugación a cadenas laterales de lisina o cisteína.
El anticuerpo se hace reaccionar con el éster dibenzociclooctil-NHS (NHS-DBCO; Jena Bioscience) según las instrucciones del proveedor para formar DBCO-anticuerpo conjugado a cadenas laterales de lisina. Según la relación molar de NHS-DBCO y el anticuerpo, se logran relaciones DBCO a anticuerpo seleccionadas de valores de 1:1 a aproximadamente 10:1, o 1,0-10,0 o mayor.
Alternativamente, el anticuerpo reacciona con DBCO-maleimida (Jena Bioscience) según las instrucciones del proveedor, después de la reducción de puentes de disulfuro del anticuerpo con un reactivo reductor adecuado, para formar DBCO-anticuerpo conjugado con cadenas laterales de cisteína. Según la cantidad de cadenas laterales de cisteína libres por anticuerpo y la relación molar de NHS-DBCO y anticuerpo, se logran relaciones de DBCO a anticuerpo seleccionadas de valores entre 2:1 a 8:1 o 2,0-8,0. Cuando la reacción de reducción se controla a una reducción leve, se logran relaciones DBCO a anticuerpo de 2:1 a 4:1, o aproximadamente 4:1. Al utilizar una reducción más fuerte, se logran relaciones de DBCO a anticuerpo de 6:1 a 8:1, o aproximadamente 8:1.
El DBCO-anticuerpo se purifica, por ejemplo, por filtración. Los derivados del fármaco 9-azidosialilados, como los preparados en los presentes ejemplos, se conjugan con DBCO-anticuerpo en una reacción de clic sin cobre en PBS con un exceso molar de 1,5 a 10 veces del fármaco frente a las unidades de DBCO como se describe en el documento WO2014/177771. Los conjugados anticuerpo-fármaco se aíslan con ultrafiltración.
Según la relación DBCO a anticuerpo, se logran conjugados anticuerpo-fármaco con una relación fármaco a anticuerpo seleccionada de valores entre 1:1 a aproximadamente 10:1 o mayor.
Ejemplo 11. Preparación de derivados de monometilauristatina F modificados en C terminal
N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF (enlazador PCT), NH2-Ile-Val-(GlcNAc(Ac3 )-p-D-)Ser-OtBu (que puede obtenerse de síntesis personalizada), activador de ácido carboxílico EDC e hidroxibenzotriazol se disuelven en DMF y se deja reaccionar para generar un enlace amida entre el C-terminal de la unidad MMAF -COOH y el tripéptido glicosilado. Después de la eliminación del grupo protector del C-terminal y la desacetilación de la unidad N-acetilglucosamina, se aísla el producto N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-NeVal(GlcNAcp-)Ser (Esquema 12) mediante HPLC en columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (4,6 x 250 mm, 110 A (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
Fmoc-ValCitPAB-MMAF (WO2014/177771), NH2-Ile-Val-(GlcNAc-p-D-)Ser-OtBu (que puede obtenerse de la síntesis personalizada y desacetilación de la unidad GlcNAc), el activador de ácido carboxílico EDC y el hidroxibenzotriazol se disuelven en DMF y se dejan reaccionar para generar un enlace amida entre el C-terminal de la unidad MMAF -COOH y el tripéptido glicosilado. Después de la eliminación del grupo protector de C-terminal por catálisis ácida, el producto Fmoc-ValCitpAB-MMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser (Esquema 12) se aísla mediante HPLC en una columna de fase inversa NX-C18 de Gemini de 5 pm (4,6 x 250 mm, 110 A (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
Los conjugados anticuerpo-fármaco de estos derivados de MMAF pueden prepararse con los métodos descritos en el documento WO2014/177771.
Esquema 12. Estructura de (A) N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAF-NeVal(GlcNAcp-)Ser y (B) Fmoc-ValCitPAB-MMAF-IleVal(GlcNAcp)Ser
Ejemplo 12. Generación de conjugados anticuerpo-fármaco mediante conjugación a glucanos de los anticuerpos.
Para generar conjugados anticuerpo-fármaco conjugados con glucano, se introducen grupos azida a los N-glucanos del anticuerpo como se describe en el documento WO2014/177771: los N-glucanos se galactosilan y 9-azidosialializan por incubación secuencial con 1) p1,4-galactosiltransferasa (Sigma-Aldrich) y UDP-galactosa y 2) a2,6-sialiltransferasa (Roche) y CMP-9-azido-NeuAc (WO2014/177771). El anticuerpo azido-sialilado así obtenido se incuba con un exceso de DBCO-enlazador-fármaco en PBS, DMSO al 2,5 %. Se deja que la reacción se complete a temperatura ambiente, después de lo cual se elimina el enlazador-fármaco no conjugado mediante adiciones repetidas de PBS y centrifugaciones a través del filtro centrífugo 30 k Ultracel Amicon. Con el anticuerpo expresado en células de mamífero que contiene solo los N-glucanos del dominio Fc conservados, se logra una relación fármaco a anticuerpo de 2,0.
Alternativamente, se utiliza un anticuerpo con glucanos N-unidos adicionales. Dichos anticuerpos se pueden obtener y recortar en buenas estructuras aceptoras, por ejemplo, como se describe en el documento (WO2014/177771). Con un anticuerpo con un sitio adicional de N-glucosilación (por ejemplo, cetuximab), se logran relaciones de fármaco a anticuerpo de aproximadamente 4 a 6, o aproximadamente 6,0. Con un anticuerpo con dos sitios de N-glucosilación adicionales, se logran relaciones de fármaco a anticuerpo de aproximadamente 6 a 10, o aproximadamente 8 a 10. Con un anticuerpo con tres sitios de N-glucosilación adicionales, se logran relaciones de fármaco a anticuerpo de aproximadamente 10 a 14, o de aproximadamente 12 a 14, o aproximadamente 14.
Por lo tanto, según la relación de glucano a anticuerpo, se logran conjugados anticuerpo-fármaco con una relación de fármaco a anticuerpo seleccionada de los valores entre 2:1 a aproximadamente 14:1 o mayor.
Ejemplo 13. Generación de conjugados anticuerpo-MMAG
Fmoc-Val-Cit-PAB-monometil auristatina G (Fmoc-Val-Cit-PAB-MMAG, Fmoc-VC-PAB-MMAG) se sintetizó a partir de MMAG (Concortis, San Diego, Estados Unidos) y Fmoc-Val-Cit-PAB-PNP (Concortis) al disolverlos en DMF y permitir que reaccionen para generar un enlace amida entre la amina secundaria N-terminal de MMAG y el grupo autoinmolativo de PAB. Se eliminó Fmoc y se aisló el producto VC-PAB-MMAG mediante HPLC en columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 |jm (4,6 x 250 mm, 110 A (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso. Para obtener DBc O-v C-PAB-MMAG, se agitaron 2 jm ol de VC-PAB-MMAG y un exceso molar de 3x de éster DBCO-NHS (Jena Bioscience) en 295 j l de DMF/5 j l de diisopropiletilamina a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se analizó mediante espectros de masas de MALDI-TOF con el uso de una matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico, que muestra la masa esperada para DBCO-VC-PAB-MMAG (m/z 1594,9 [M+Na]+) (Esquema 13).
Para generar un conjugado anticuerpo-fármaco Cetuximab-VC-PAB-MMAG (Esquema 14), se introdujeron grupos azida en N-glucanos de cetuximab (Merck KGaA) como se describe en el documento WO2014/177771: los N-glucanos fueron galactosilados y 9-azidosialilados mediante incubación secuencial con 1) p1,4-galactosiltransferasa (Sigma-Aldrich) y UDP-galactosa y 2) a2,6-sialiltransferasa (Roche) y CMP-9-azido-NeuAc (WO2014/177771). El anticuerpo azidosialilado así obtenido se incubó con un exceso molar de 20x de DBCO-VC-PAB-MMAG en PBS, DMSO al 2,5 %. Se permitió que la reacción continuara 16 h a temperatura ambiente, después de lo cual se eliminó DBCO-VC-PAB-MMAG no conjugado mediante adiciones repetidas de PBS y centrifugaciones a través de un filtro centrífugo 30 k Ultracel Amicon. Se tomó una muestra para el análisis de Fc, que reveló la señal principal esperada a m/z 27444 correspondiente al fragmento de cadena pesada Fc que portaba el grupo DBCO-VC-PAB-Mm a G.
Esquema 13. Estructura de DBCO-VC-PAB-MMAG.
Esquema 14. Estructura del conjugado anticuerpo-fármaco Cetuximab-VC-PAB-MMAG. Para mayor claridad, solo se muestran los residuos de ácido siálico y galactosa del N-glucano.
Ejemplo 14. Citotoxicidad de conjugados de glucósido-fármaco y anticuerpo-fármaco
El conjugado anticuerpo-fármaco Cetuximab-VC-PAB-MMAG se preparó como se describió anteriormente pero con una relación fármaco a anticuerpo de 1:1. Su citotoxicidad contra las células cancerosas se comparó con cetuximab, MMAG y MMAE como monómeros libres. La línea celular de cáncer de ovario humano SKOV-3 (ATCC, Manassas, Virginia, Estados Unidos) y la línea celular de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello HSC-2 (Colección japonesa de recursos biológicos de investigación, Osaka, Japón) se cultivaron de acuerdo con las recomendaciones de los proveedores. Los cultivos en fase logarítmica se cosecharon y las células se sembraron en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 24 h. Se añadieron diluciones en serie de moléculas de prueba a las células y los cultivos se incubaron adicionalmente durante 96 h. La viabilidad celular se evaluó utilizando el reactivo de viabilidad celular PrestoBlue (Life Technologies, Carlsbad, California, Estados Unidos) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células se incubaron durante 2 h, y la reducción de colorante se midió por absorbancia a 570 nm. Los compuestos se analizaron 1 2 veces por triplicado.
Los resultados se expresan en la Tabla 1 como valores de IC50. MMAE fue citotóxico para las células con un valor de IC50 de aproximadamente 10 nM, mientras que MMAG no lo fue cuando se aplicó al medio de cultivo en concentraciones de hasta 100 nM. Además, el cetuximab como anticuerpo desnudo no fue citotóxico para las células en estas concentraciones. Sin embargo, el conjugado anticuerpo-fármaco de MMAG (Cet-MMAG) mostró una citotoxicidad aumentada en comparación con MMAE. En conclusión, MMAG tiene una alta citotoxicidad como conjugado anticuerpofármaco contra células objetivo, a la vez que es relativamente no tóxico para las células si no se conjuga con el anticuerpo.
Tabla 1. Citotoxicidad para las células cancerosas de monometilauristatina E (MMAE), O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG), cetuximab (Cet) y conjugado anticuerpo-fármaco cetuximab-VC-PAB-MMAG con relación fármaco a anticuerpo de 1:1 (Cet-MMAG). Los valores de IC 50 se determinaron como el intervalo de concentración en donde la viabilidad de las células cancerosas cae al 50 %. n.d. indica que no se alcanzó la IC50 en una concentración de 100 nM.
Ejemplo 15. Preparación de derivados de duocarmicina.
Duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico (Esquema 15.A) se prepara, por ejemplo, como se describe en Tietze et al. (2010) Angew. Chem. Int. Ed. 49:7336-9. El p-D-galactopiranósido dimérico después es 9-azido-sialilado con a 2 ,6 -sialiltransferasa de P. da m se la y aproximadamente un equivalente de CMP-9-azido-NeuAc esencialmente como se describió anteriormente. Después de 16 h de reacción, se añaden aproximadamente diez equivalentes de CMP-NeuAc y se deja que la reacción se complete durante 16 h para obtener duocarmicina sialilgalactósido dimérico (Esquema 15.B). El conjugado anticuerpo-fármaco de duocarmicina sialilgalactósido dimérico aislado y el anticuerpo modificado con DBCO se prepara esencialmente como se describió anteriormente.
Duocarmicina A-anillo p-D-galactopiranósido (Esquema 16.A) se prepara, por ejemplo, como se describe en Tietze et al. (2010) Angew. Chem. Int. Ed. 49:7336-9. El anillo B se une al anillo A mediante la formación de un enlace amida y la duocarmicina p-D-galactopiranósido se sialila con a 2 ,6 -sialiltransferasa de P. d a m se la y CMP-NeuAc esencialmente como se describió anteriormente y se aísla para obtener duocarmicina sialilgalactósido. El péptido Fmoc-Val-Cit-Gly protegido en N-terminal se une al grupo de la amina aromática mediante la formación de enlaces amida para obtener el sialilgalactósido de Fmoc-Val-Cit-Gly-duocarmicina (Esquema 16.B) que se modifica con azida o DBCO para la generación de un conjugado anticuerpo-fármaco esencialmente como se describió anteriormente.
Según la relación DBCO a anticuerpo, se logran conjugados anticuerpo-fármaco con una relación fármaco a anticuerpo seleccionada de valores entre 1:1 a aproximadamente 10:1 o mayor. Según la relación fármaco-anticuerpo, estos conjugados anticuerpo-fármaco tienen relaciones glucósido a anticuerpo entre 2:1 y aproximadamente 40:1 o mayores.
Esquema 15. Estructura de (A) duocarmicina p-D-galactopiranósido dimérico y (B) duocarmicina sialilgalactósido dimérico para la conjugación de anticuerpo-fármaco
Esquema 16. Estructura de (A) anillo A de duocarmicina p-D-galactopiranósido y (B) Fmoc-Val-Cit-Gly-duocarmicina sialilgalactósido para la conjugación de anticuerpo-fármaco
Ejemplo 16. Síntesis de neu5aca2,6gal-duocarmicina.
La preparación de tricloroacetimidato de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-pil-D-galactopiranosilo (1) se ha descrito previamente en la literatura (véase, por ejemplo: B.N.A. Mbadugha, F.M. Menger Org. Lett. 2003, 5, 4041) y rutas sintéticas similares a
las utilizadas por Brimble et al. (M.A. Brimble, R. Kowalczyk, P.W.R. Harris, P.R. Dunbar, V.J. Muir Org. Biomol. Chem.
2008, 6, 112) se emplearon en la síntesis actual. El 5-benciloxi-3-(terc-butiloxicarbonil)-1-(10-cloroetil)-1,2-dihidro-3H-benz[e]indol (2) se adquirió de Concortis Inc.
Esquema 17. i) 1) Pd/C, H2 (35 psi), EtOAc:MeOH; 2) Boc-Gly-OH, EDC, DMF; ii) MeOH, NaOH.
Compuesto 4. Se disolvieron 60 mg (0,27 mmol) de 5-nitroindol-2-carboxilato de etilo (3) en 5 ml de EtOAc:MeOH (5:1) y se añadieron 15 mg de Pd/C. El recipiente de reacción se colocó dentro de un reactor de hidrogenación y la presión de hidrógeno se ajustó a 35 psi. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtoAc:MeOH (5:1), se filtró a través de Celite y se concentró. El producto bruto se utilizó como tal en la siguiente etapa.
El producto bruto se disolvió en 6 ml de DMF y se añadieron 140 mg (3 equiv.) de Boc-Gly-OH y 151 mg (3 equiv.) de EDC. La mezcla resultante se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con 15 ml de solución NH4Cl y 15 ml de salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con Na2 SO4 , se filtró y se concentró para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC mediante el uso de una columna de fase inversa NX-AXIA-C18 Gemini de 5 pm (21,2 x 250 mm (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
El producto bruto se utilizó como tal en la siguiente etapa. HRMS: calculado para C 18H23 N3 O5 Na [M+Na]+ 384,153; encontrado 384,342.
Compuesto 5. Se disolvieron ~200 pmol (4) en 1 ml de MeOH y se añadió 1 ml de NaOH 2 M. La mezcla resultante se agitó 2 x durante la noche y se neutralizó con 300 pmol de ácido acético 6 M. El producto bruto se purificó por HPLC mediante el uso de una columna de fase inversa NX-AXIA-C18 Gemini de 5 pm (21,2 x 250 mm (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
El producto bruto se utilizó como tal en la siguiente etapa. HRMS: calculado para C16H1gN3OsNa [M+Na]+ 356,122; encontrado 356,177
Esquema 18. i) Pd/C, H2 (35 psi), EtOAc:DCM:MeOH, 75 %; ii) 1) 1, BFa -OEfc, DCM, 0 °C; 2) BFa OEt2 , DCM; 3) 5 , EDC, DMF; 4) NaOMe, MeOH (10 % de rendimiento en 4 etapas en un recipiente).
Compuesto 6. Se disolvieron 32 mg (0,08 mmol) de 2 en EtOAc y se filtraron a través de una capa de sílice con hexano:EtOAc 3:1 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para producir un sólido blanco. El sólido se disolvió en DCM:EtOAc:MeOH 4:2:1 y se añadieron 13 mg de Pd/C. El recipiente de reacción se colocó dentro de un reactor de hidrogenación y la presión se ajustó a 35 psi. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetona, se filtró a través de Celite y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para producir 6 como un sólido blanco (19 mg, 75 %). HRMS: calculado para C1sH20ClNO3 [M] 333,113; encontrado 333,139. Datos de RMN seleccionados: 1H NMR (600 MHz, CDCla, 22°C): 68,17 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,73 (br s, 1 H), 7,64 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,50 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 4,30-3,30 (m, 5 H), 1,60 (s, 9 H) ppm.
Compuesto 7. Se disolvieron 20 mg (0,06 mmol) de 6 en 3,5 ml de DCM seco (en argón) y la solución se añadió a un matraz que contenía 65 mg (1,45 equiv.) de 1 (en argón). La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 4 pl (0,5 equiv.) de BF3OEt2. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas y se añadieron 28 pl (3,5 equiv.) de BF3OEt2. La mezcla de reacción se llevó a RT y la agitación continuó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío. El producto bruto se disolvió en 4 ml de DMF seco y se añadieron 16 mg (0,8 equiv.) de 5 y 20 mg (1,5 equiv.) de EDC. La mezcla resultante se agitó durante la noche a RT (en la oscuridad). La mezcla de reacción se concentró y el material bruto se disolvió en 5 ml de MeOH. El pH se elevó a 9 con NaOMe (solución 5 M en MeOH) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se neutralizó con AcOH y se concentró para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC mediante el uso de una columna de fase inversa NX-AXIA-C18 Gemini de 5 pm (21,2 x 250 mm (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
HRMS: calculado para C35H39ClN4Oi0Na [M+Na]+ 733,225; encontrado 733,424.
La a2,6-sialilación del compuesto 7 se llevó a cabo al incubar 320 nmol del compuesto 7 en un volumen total de 80 pl de DMSO al 10 %/Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5 que contenía CMP-NeuAc 30 mM y 92 mU de a2,6-sialiltransferasa de P. dam se la . La mezcla de reacción se incubó a 37 °C durante 64 h. El análisis espectrométrico de masas por MALDI-TOF de la mezcla de reacción reveló la presencia de producto sialilado (Neu5Aca2,6Gal-duocarmicina; m/z 1024 [M+Na]+, m/z 1046 [M-H 2Na]+) (Esquema 19).
Esquema 19. Estructura de Neu5Aca2,6Gal-duocarmicina
Ejemplo 17. Síntesis de Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO
Gal-duocarmicina
Se eliminó Boc de Gal-Duocarmicina (300 nmol) mediante la adición de 300 pl de HCl 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 0,5 horas. El análisis de masa por MALDI-TOF mediante el uso de una matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico mostró la generación del producto desprotegido esperado (m/z 633 [M+Na]+). El producto bruto se secó en speedvac antes de la siguiente etapa.
Gal-duocarmicina-PAB-CV
~1 pmol de Gal-duocarmicina, 4,6 molar en exceso de Fmoc-Val-Cit-PAB-pnp, 0,4 pmol de HOBt en DMF (4 pl), 2 pl de DIPEA y 200 pl DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción bruta se analizó mediante espectros de masas de MALDI-TOF mediante el uso de una matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico, que muestra la masa esperada para Gal-duocarmicina-PAB-VC-Fmoc (m/z 1260 [M+Na]+).
Fmoc se eliminó al agregar 100 pl de dietilamina y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. El análisis de masa por MALDI-TOF mediante el uso de una matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico mostró la generación del producto desprotegido esperado (m/z 1038 [M+Na]).
Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO
~ 1 pmol de Gal-duocarmicina-PAB-CV, exceso de ~ 3 molar de éster DBCO-NHS en DMF (200 pl) y 6 pl de DIPEA se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se analizó mediante espectros de masas de MALDI-TOF con el uso de una matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico, que muestra la masa esperada para Galduocarmicina-PAB-CV-DBCO (m/z 1325 [M+Na]+) (Esquema 20).
El producto bruto se purificó por HPLC mediante el uso de una columna de fase inversa NX-AXIA-C18 Gemini de 5 pm (21,2 x 250 mm (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en bicarbonato de amonio acuoso.
Esquema 20. Estructura de Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO
Ejemplo 18. Síntesis del conjugado anticuerpo-fármaco Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO.
200 pg de anticuerpo azidosialilado (un anti-EGFR o un anti-HER2), preparado como en los ejemplos 21 y 45 del documento WO 2014/17771, se incubaron con un exceso molar de 19x de Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO en manitol al 5 %, Tween al 0,1 % en PBS, DMSO al 6,9 %. Se permitió que la reacción continuara 17 h a temperatura ambiente, después de lo cual Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO no conjugado se retiró mediante adiciones repetidas de manitol al 5 %, Tween al 0,1 % en PBS y centrifugaciones a través de un filtro centrífugo 30 k Ultracel Amicon. Se tomaron 30 pg de muestra para un análisis de Fc. Los fragmentos Fc se liberaron mediante la enzima FabRICATOR (34 U) a 37 °C durante 2 horas y se purificaron con puntas Poros R1. Los fragmentos Fc se eluyeron con ACN al 60 %, TFA al 0,1 % (5 pl).Los fragmentos Fc se analizaron mediante espectros de masas de MALDI-TOF con el uso de una matriz DHAP. La señal esperada reveló en m/z 27176 (Anti-EGFR) y 27178 (Anti-HER) correspondiente al fragmento de cadena pesada Fc que porta el grupo Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO. (Figura 1)
Esquema 21. Estructura del conjugado anticuerpo-fármaco Gal-duocarmicina-PAB-CV-DBCO. Para mayor claridad, solo se muestran los residuos de ácido siálico y galactosa del N-glucano.
Ejemplo 19. Síntesis de Neu5Aca2,6MMAG
MMAG a2,6-sialilado preparado por incubación de 8,7 mg de MMAG en un volumen total de 1500 pl de DMSO al 5 %/Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5 que contiene CMP-NeuAc 30 mM y 920 mU de a2,6-sialiltransferasa de P. dam se la . La mezcla de reacción se incubó a 37 °C durante 64 h. El análisis espectrométrico de masas por MALDI-TOF de la mezcla de reacción reveló la presencia de producto sialilado a m/z 1193,7, [M+Na]+. El producto Neu5Aca2,6MMAG (Esquema 22) se aisló por cromatografía de fase inversa en HPLC mediante el uso de una columna de fase inversa NX-AXIA-C18 Gemini de 5 pm (21,2 x 250 mm (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en bicarbonato de amonio acuoso.
Esquema 22. Estructura de Neu5Aca2,6MMAG
Ejemplo 20. Síntesis de Neu5Aca2,3MMAG
MMAG a2,3-sialilado se preparó de la siguiente manera: MMAG se disolvió en 35 pl de DMSO, y se añadieron 14,3 mg de CMP-NeuAc en 300 pl de Tris-HCl 0,1 M, pH 8,5. 50 pl de suspensión de a2,3-sialiltransferasa de P. m u lto c id a en sulfato de amonio 3,2 M (Prozomix) se intercambiaron a Tris-HCl 0,1 M, pH 8,5, mediante ultrafiltración en filtros centrífugos Amicon (10 K) y se añadieron a la mezcla de reacción. Se añadió Tris-HCl 0,1 M, pH 8,5 a la mezcla de
reacción para alcanzar un volumen final de 750 pl. La mezcla de reacción se incubó a 37 °C durante 18 h. El producto Neu5Aca2,3MMAG (Esquema 23) se aisló por cromatografía de fase inversa en HPLC mediante el uso de una columna de fase inversa NX-AXIA-C18 Gemini de 5 pm (21,2 x 250 mm (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en bicarbonato de amonio acuoso. El análisis espectrométrico de masas de MALDI-TOF de la fracción del producto mostró la masa esperada (m/z 1193,6, [M+Na]+).
Esquema 23. Estructura de Neu5Aca2,3MMAG
Ejemplo 21. Síntesis de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG
4,1 mg (4,1 pmol) de MMAG en DMF (40 pl), un exceso de 2 molar de MC-Val-Cit-PAB-pnp (Concortis), 0,14 mg (1 pmol) de HOBt en DMF (8 pl), 2 pl (11,4 pmol) de diisopropiletilamina y 50 pl de DMF se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El maleimidocaproil-Val-Cit-PAB-MMAG (Esquema 24) se purificó mediante un instrumento HPLC con purificador Ákta (GE Healthcare) con una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con Gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
El análisis espectrométrico de masas por MALDI-TOF de la fracción del producto mostró la masa esperada (m/z 1501,2,
Esquema 24. Estructura de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG
Ejemplo 22. Síntesis de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAE
3,3 mg (4 pmol) de MMAE en DMF (40 pl), un exceso de 2 molar de MC-Val-Cit-PAB-pnp, 0,14 mg (1 pmol) de HOBt en DMF (8 pl), 2 pl (11,4 pmol) de diisopropiletilamina y 50 pl de DMF se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El maleimidocaproil Val-Cit-PAB-MMAE (Esquema 25) se purificó mediante un instrumento HPLC con purificador Ákta (GE Healthcare) con una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso. El análisis espectrométrico de masas por MALDI-TOF de la fracción del producto mostró la masa esperada (m/z 1339,0, [M+Na]+).
Esquema 25. Estructura de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAE.
Ejemplo 23. Síntesis de conjugados del fármaco MMAE-PAB-CV-maleimidoil- y MMAG-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo
Los puentes disulfuro intercatenarios de trastuzumab (Herceptin®) se redujeron con TCEP. El anticuerpo 0,1 mM se incubó con TCEP 1 mM y DTPA 1 mM en PBS durante 1,5 h a 37 °C. El TCEP se eliminó mediante adiciones repetidas de DTPA 1 mM, manitol al 5 %, Tween al 0,1 % en PBS y centrifugaciones a través del filtro centrífugo Amicon Ultracel 30 K.
Los conjugados anticuerpo-fármaco (Esquemas 26 y 27) se sintetizaron mediante la incubación de anticuerpo 0,1 mM con un exceso molar de 50x de MMAE-PAB-CV-maleimida o MMAG-PAB-CV-maleimida en presencia de 1,2-propanodiol al 20 %, DTPA 0,8 mM, manitol al 4 %, Tween al 0,08 % en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Las toxinas de conjugación previa se disolvieron en DMSO para alcanzar un máximo de 10 % de d Ms O en el vol. de la reacción final. La toxina adicional se eliminó mediante adiciones repetidas de manitol al 5 %, Tween al 0,1 % en PBS y centrifugaciones a través del filtro centrífugo Amicon Ultracel 30 K. Se tomaron 30 pg de muestra para un análisis de Fc. Los fragmentos Fc se liberaron mediante la enzima FabRICATOR (34 U) a 37 °C durante 2 horas y se purificaron con puntas Poros R1. Los fragmentos Fc se eluyeron con ACN al 60 %, TFA al 0,1 % (5 pl) y se analizaron con espectrometría de masas por MALDI-TOF.
La Figura 2 muestra el espectro de masas de los fragmentos de conjugados del fármaco MMAG-PAB-CV-maleimidoilanticuerpo. Las cadenas ligeras (LC) se observaron a m/z 24915 (LC un MMAG) y m/z 26392 (LC dos MMAG). Las intensidades de señal relativas de los dos conjugados fueron 71 % y 29%, respectivamente, y el cálculo del promedio ponderado produce un promedio de 1,29 MMAG para cada LC. Los fragmentos de la cadena pesada (Fab-HC) se observaron a m/z 29809 (Fab-HC y tres MMAG), m/z 31282 (Fab-HC y cuatro MMAG) y m/z 32765 (Fab-HC y cinco MMAG). Las intensidades de señal relativas de los tres conjugados fueron 37 %, 44 % y 29%, respectivamente, y el cálculo del promedio ponderado produce un promedio de 4,32 MMAG para cada Fab-HC. Los fragmentos Fc de la cadena pesada se observaron a m/z 25229 y 25390 (G0F-Fc y G1F-Fc) y m/z 26708 y 26867 (G0F-Fc un MMAG y G1F-Fc un MMAG), y el 76% de los Fc-HC portaban un MMAG. Estas masas corresponden a masas con lisina recortada. Por lo tanto, el análisis demostró que los ocho residuos de cisteína accesibles se habían reducido y modificado (produciendo un ADC con relaciones de fármaco a anticuerpo de hasta 16, en promedio 12,7 y relaciones de glucósido a anticuerpo de hasta 16, en promedio 12,7).
Por lo tanto, se formaron moléculas de ADC de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo conjugado con trastuzumab que tienen una relación de glucósido a anticuerpo de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16.
Del mismo modo, el análisis de espectrometría de masas y el cálculo para los fragmentos de conjugados del fármaco MMAE-PAB-CV-maleimidoilo-anticuerpo demostraron que los ocho residuos de cisteína accesibles se habían reducido y modificado (produciendo ADC con una relación fármaco a anticuerpo de hasta 14, en promedio 9,6, pero con una relación glucósido a anticuerpo de 0).
Esquema 26. Estructura del conjugado del fármaco MMAG-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo.
Esquema 27. Estructura del conjugado del fármaco MMAE-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo.
EJEMPLO 25. Ensayo in v itro con los ADC del Esquema 26 y el Esquema 27.
La citotoxicidad de los conjugados anticuerpo-fármaco se realizó esencialmente como se describe en el ejemplo 14, excepto que el cultivo de la línea celular de cáncer de ovario humano SKOV-3 (ATCC, Manassas, Virginia, Estados Unidos) se incubó con conjugados anticuerpo-fármaco durante 72 h. La tabla 2 muestra los resultados.
Tabla 2. Viabilidad de las células de cáncer de ovario SKOV-3 (ATCC) después del tratamiento con los ADC del esquema 26 y el esquema 27. Los perfiles toxicológicos tanto del esquema 26 como del esquema 27 son idénticos. ADC 1 es MMAE-PAB-CV-maleimidoil-Herceptin y ADC 2 es MMAG-PAB-CV-maleimidoil-Herceptin.
Ejemplo 26. Síntesis de CBI-glucosil-ésteres.
Esquema 28. i) glicolato de metilo, TMSOTf, DCM; ii) 1) NaOMe, MeOH; 2) NaH, BnBr, DMF; iii) 1) NaOMe, MeOH:H2O; 2) NHS, EDC, DMF.
Glucósido 2. El glicolato de metilo se disuelve en DCM seco (en argón) y se enfría a -20 °C. Se agrega 0,3 equiv. de TMSOTf y la mezcla resultante se agita durante 10 min. Se disuelve 1,3 equiv. de 1 en DCM seco y se agrega gota a gota a la mezcla de reacción. Cuando la reacción se completa, como se indica por TLC, la mezcla de reacción se lleva a RT, se diluye con DCM y se lava con solución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se separa, se seca en Na2 SO4 , se filtra y se concentra para producir el producto bruto. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (por ejemplo, Hexano:EtOAc 5:1 como eluyente) para producir el compuesto objetivo.
Glucósido 3.2 se disuelve en MeOH y el pH se ajusta a 9/10 con NaOMe (solución 5 M en MeOH). Cuando la reacción se completa según se determina por TLC, la mezcla de reacción se neutraliza con DOWEX (forma H+), se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (por ejemplo, DCM:MeOH 5:1) para producir el producto intermediario. Este material se disuelve en DMF seco, se enfría en un baño de hielo y se agregan 6 equiv. de NaH. La mezcla resultante se agita durante 15 minutos y se agregan 6 equiv. de BnBr. El progreso de la reacción se controla por TLC. Una vez que se completa la reacción, la reacción se enfría en un baño de hielo y se inactiva con MeOH. La mezcla se diluye luego con EtOAc y se lava con NaHCO3 sat., H2O y salmuera. La fase orgánica se separa, se seca en Na2 SO4 , se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (por ejemplo, Hexano:EtOAc 6:1) para producir 3.
Glucósido 4.3 se disuelve en MeOH:H2O y se añade NaOMe. El progreso de la reacción se controla por TLC. Una vez que se completa la reacción, la mezcla se neutraliza con DOWEX (forma H+), se filtra y se concentra. El producto se purifica por cromatografía en columna. El producto intermediario se disuelve en DMF seco y se agrega 1,5 equiv. de EDC y NHS. La mezcla resultante se agita durante la noche, se diluye con EtOAc y se lava con NH4 Cl y salmuera. La fase orgánica se separa, se seca en Na2 SO4 , se filtra y se concentra para producir el producto bruto que se utiliza como tal en la siguiente secuencia de reacción.
Esquema 29. i) 4, piridina (o Et3 N), DCM; ii) 1) HCl (4 M, en dioxano), DCM; 2) anillo B, EDC, DMF; ¡II) Pd/C, H2 , EtOAc:MeOH.
CBI-glucósido 6. A una solución que contiene 4 (3 equiv.) y piridina o Et3 N en DCM seco (a 0 °C) se añade 5. El progreso de la reacción se controla por TLC. Cuando se completa la reacción, la mezcla se concentra y se purifica por cromatografía en columna o HPLC.
Duocarmicina-glucósido 7.6 se disuelve y se agrega HCl (4 M en dioxano) a la solución. El progreso de la reacción se controla por TLC. Una vez que se elimina el grupo Boc, la mezcla de reacción se concentra y se seca para producir el producto intermediario que se usa como tal en la siguiente etapa.
El producto intermediario se disuelve en DMF seco y se agrega 1,5 equiv. del anillo B y 1,5 equiv. de EDC. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y se lava con H2O y salmuera. La fase orgánica se seca en Na2 SO4 , se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna o HPLC.
Duocarmicina-glucósido 8. El compuesto 7 se disuelve en EtOAc:MeOH 4:1 y se agrega Pd/C. El recipiente de reacción se coloca dentro de un reactor de hidrogenación y la presión de hidrógeno se ajusta a 35 psi. La mezcla de reacción se agita durante la noche, se diluye con EtOAc:MeOH (por ejemplo, 4:1), se filtra a través de Celite y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna o HPLC.
De manera similar, se pueden usar otros ácidos hidroxicarboxílicos para preparar análogos del glucósido 4 descritos anteriormente. Estos incluyen, por ejemplo, ácido 3-hidroxipropanoico, ácido 4-hidroxibutanoico, ácido 5-hidroxipentanoico, N-acetilserina, ácido 2-hidroxibutanoico, N-acetil-treonina, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico y ácido 3-hidroxiglutárico. Los glucósidos de ácido hidroxicarboxílico así obtenidos pueden esterificarse con el compuesto 5 para obtener los correspondientes ésteres de CBI-glucósido.
Ejemplo 27. Ensayos de estabilidad de conjugados con sacárido
La estabilidad del conjugado con sacárido se evalúa mediante incubación a 37 °C durante períodos de tiempo variables de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 semana en suero humano o animal preparado mediante la incubación de sangre a temperatura ambiente y centrifugación para eliminar el coágulo, o incubación de manera similar en plasma humano o animal preparado mediante recolección de sangre fresca en tubos heparinizados. El conjugado se aísla y analiza como se describió anteriormente para detectar la relación de conjugado intacto.
Ejemplo 28. Ensayos de hidrólisis de conjugados con sacárido
La velocidad de hidrólisis del conjugado con sacárido se evalúa mediante incubación a 37 °C durante períodos de tiempo variables de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 día en presencia de una fuente de enzima a pH ácido, preferiblemente a pH 4,5. La fuente de la enzima es, por ejemplo, una peptidasa recombinante o una enzima glucohidrolasa, como la p-galactosidasa o la p-hexosaminidasa lisosómicas humanas disponibles de R&D Systems, o un lisado de células humanas o animales como fuente de todas las enzimas lisosómicas, o un preparado de membrana de glóbulos rojos humanos como fuente de sialidasa lisosómica. El conjugado se aísla y analiza como se describió anteriormente para detectar la relación de conjugado intacto.
Ejemplo 29. Ensayo de agregación de ADC
El conjugado del fármaco MMAE-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo (ADC de MMAE) y el conjugado del fármaco MMAG-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo (ADC de MMAG) se sintetizaron a partir de trastuzumab (Herceptin®, Roche) como se describe en el Ejemplo 23. Se demostró que los ADC tenían altas relaciones de fármaco a anticuerpo (DAR>8) mediante análisis espectrométrico de masas de fragmentos de anticuerpos liberados como se describe en el Ejemplo 23: ADC de MMAE tenía DAR = 9,6, y ADC de MMAG tenía DAR = 12,7 y una relación glucósido a anticuerpo de 12,7. Los ADC se formularon en manitol al 5 %, Tween al 0,1 % en PBS (pH 7,4) y se mantuvieron a 4 °C.
La agregación de los ADC se indujo con estrés por calor, en donde los ADC y el anticuerpo de control (Herceptin) se incubaron a 40 °C durante dos días. Después de la incubación, se analizaron por HPLC de exclusión por tamaño en una columna Superdex 200 10/300 (GE Healthcare) en tampón de fosfato de potasio 200 mM, cloruro de potasio 250 mM. Al eluato le siguió la detección de absorbancia a 214 nm y 280 nm. Los cromatogramas en la Figura 3 muestran absorbancia a 214 nm. Como se muestra en la Figura, el anticuerpo de control no mostró ninguna agregación. El ADC de MMAE se agregó completamente en componentes de alto peso molecular, mientras que solo el 5 % del ADC de MMAG (5,4 % según la detección a A214nm) se agregó, lo que demuestra que el glucósido hidrófilo presente en MMAG pero no en MMAE fue beneficioso para la resistencia a la agregación de a Dc de alta DAR bajo estrés por calor.
Ejemplo 30. Síntesis de conjugados del fármaco Gal-éster-Duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo y conjugados sialilados del fármaco NeuAc-Gal-Duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo
Se prepara Gal-éster-duocarmicina-PAB-CV-maleimida empezando desde duocarmicina-glucósido 8 del Esquema 29 (Gal-éster-duocarmicina-NH2 protegido con Boc) que se prepara como en el Ejemplo 26. El grupo protector Boc se elimina y el conjugado de maleimida se prepara después como se describe en el Ejemplo 21, al hacer reaccionar el Gal-ésterduocarmicina-NH2 con MC-Val-Cit-PAB-pNP. La Gal-éster-Duocarmicina-PAB-CV-maleimida así obtenida se purifica por cromatografía de fase inversa mediante el uso de una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso. El Gal-éster-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC (Esquema 30) se prepara como se describe en el Ejemplo 23: Los puentes disulfuro intercatenarios de trastuzumab (Herceptin) se reducen con TCEP, y el anticuerpo sin tiol se purifica con un filtro centrífugo Amicon Ultracel 30 K. Los conjugados fármaco-anticuerpo se sintetizan mediante la incubación de anticuerpo 0,1 mM con un exceso molar de 20-50x de Gal-éster-duocarmicina-PAB-CV-maleimida en presencia de 1,2-propanodiol al 20 %, DTPA 0,8 mM, manitol al 4 %, Tween al 0,08 % en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Las toxinas de conjugación previa se disuelven en DMSO para alcanzar un máximo de 10 % de DMSO en el vol. de la reacción final. La toxina no conjugada se elimina mediante adiciones repetidas de manitol al 5 %, Tween al 0,1 % en PBS y centrifugaciones a través del filtro centrífugo Amicon Ultracel 30 K. La relación fármaco a anticuerpo se mide mediante análisis de MS MALDI-TOF como se describe en el Ejemplo 23.
Neu5Aca2,6Gal-Duocarmicina se prepara como se muestra en el Ejemplo 16. Boc se elimina mediante la incubación del compuesto en HCl 4 M en 1,4-dioxano, y el compuesto sin amina NeuAc-Gal-duocarmicina-NH2 así obtenido se secó a presión reducida. NeuAc-Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida se prepara como se describe en el Ejemplo 21, por reacción de NeuAc -Gal-duocarmicina-NH2 con MC-Val-Cit-PAB-pNP. La NeuAc-Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida así obtenida se purifica por cromatografía de fase inversa mediante el uso de una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
Alternativamente, NeuAc-Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida puede producirse por 2,6-sialilación de la Galduocarmicina-PAB-CV-maleimida de la siguiente manera: Gal-Duocarmicina (Ejemplo 16) se hace reaccionar con MC-Val-Cit-PAB-pNP como se describe en el Ejemplo 21. La Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida así obtenida se purifica por cromatografía de fase inversa mediante el uso de columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 25o mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso. La Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida purificada se disuelve en DMSO y se lleva a cabo la a2,6-sialilación al mezclar la solución de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida con a2,6-sialiltransferasa de P. d a m se la y CMP-NeuAc en Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5 como se describe en el Ejemplo 16. La concentración final de DMSO en la reacción de sialilación puede variar entre 5-50 %, según la concentración y la solubilidad del compuesto aceptor de duocarmicina en la reacción. La NeuAc-Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida así obtenida se purifica por cromatografía de fase inversa mediante el uso de una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
El NeuAc-Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC se prepara como se describe en el Ejemplo 23: los puentes disulfuro intercatenarios de trastuzumab (Herceptin) se reducen con TCEP, y el anticuerpo sin tiol se purifica con un filtro centrífugo Amicon Ultracel 30 K. Los conjugados de anticuerpos y fármacos se sintetizan mediante la incubación de los anticuerpos 0,1 mM con un exceso molar de 20-50x de NeuAc-Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida en presencia de 1,2-propanodiol al 20 %, DTPA 0,8 mM, manitol al 4 %, Tween al 0,08 % en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Las toxinas de conjugación previa se disuelven en DMSO para alcanzar un máximo de 10 % de DMSO en el vol. de la reacción final. La toxina no conjugada se elimina mediante adiciones repetidas de manitol al 5 %, Tween al 0,1 % en PBS y centrifugaciones a través del filtro centrífugo Amicon Ultracel 30 K. La relación fármaco a anticuerpo se mide mediante análisis de MS MALDI-TOF como se describe en el Ejemplo 23.
Alternativamente, el NeuAc-Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC se puede producir por sialilación de Galduocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC: la Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida se prepara como se describió anteriormente, y el fármaco-maleimida se conjuga con los puentes disulfuro intercatenarios de trastuzumab (Herceptin) como se describió anteriormente. La toxina no conjugada se elimina con el filtro centrífugo Amicon Ultracel 30 K como se indicó anteriormente. La relación fármaco a anticuerpo se mide mediante análisis de MS MALDI-TOF como se describe en el Ejemplo 23. El Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC así obtenido se sialila mediante la incubación con a2,6-sialiltransferasa de P. da m se la y CMP-NeuAc en Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5 como se describe en el Ejemplo 16. El NeuAc-Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC se purifica por cromatografía de afinidad en una columna de proteína A o proteína G de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
NeuAc-Gal-éster-duocarmicina, NeuAc-Gal-éster-duocarmicina-PAB-CV-maleimida y NeuAc-Gal-éster-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC se preparan de manera similar a la anterior para NeuAc-Gal-duocarmicina, NeuAc-Gal-ésterduocarmicina-PAB-CV-maleimida y NeuAc-Gal-éster-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC, respectivamente, al sustituir la molécula con la molécula correspondiente que contiene el enlazador éster.
Esquema 30. Estructura del ADC Gal-éster-duocarmicina-PAB-CV-maleimida.
Ejemplo 31. Síntesis de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida
Gal-Duocarmicina (Ejemplo 16) se hizo reaccionar con MC-Val-Cit-PAB-pNP como se describe en el Ejemplo 21. La Galduocarmicina-PAB-CV-maleimida así obtenida (Esquema 31) se purificó por cromatografía de fase inversa mediante el uso de una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
Esquema 31. Estructura de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida.
Ejemplo 32. Síntesis de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC
El Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-ADC (Esquema 32) se preparó de la siguiente manera: los puentes disulfuro intercatenarios de trastuzumab (Herceptin) se redujeron con TCEP, y el anticuerpo sin tiol se purificó mediante un filtro centrífugo Amicon Ultracel 30 K. Los conjugados anticuerpo-fármaco se sintetizaron mediante la incubación del anticuerpo 0,1 mM con un exceso molar 10x de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida en presencia de 1,2-propanodiol al 20 %, DTPA al 0,8 mM, manitol al 4 %, Tween al 0,08 % en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Las toxinas de conjugación previa se disolvieron en DMSO para alcanzar un máximo de 10 % de DMSO en el vol. de la reacción final. La toxina no conjugada se eliminó mediante adiciones repetidas de manitol al 5 %, Tween al 0,1 % en PBS y centrifugaciones a través del filtro centrífugo Amicon Ultracel 30 K. La relación fármaco/anticuerpo se midió mediante análisis de MS MALDI-TOF como se describe en el Ejemplo 23, y se encontró que el DAR promedio era 6.
Esquema 32. ADC Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida
Ejemplo 33. Síntesis de duocarmicina glucurónido.
2,9 mg (5,9 pmol) de duocarmicina MB (Concortis), un exceso molar de 2,9 de 2,3,4-tri-O-acetil-aD-glucurónido metil éster tricloro-acetimidato y 700 pl de CH2Cl2 seco se enfriaron en un baño de hielo. Se añadieron 2,5 pl (3,2 equiv.) de BF3 -OEt2 y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se llevó a RT y la agitación continuó durante toda la noche. La mezcla resultante se lavó con solución sat. al 50 %de NaHCO3 y solución sat. al 50 % de NaCl. La fase orgánica se secó con Na2 SO4 , se filtró y se concentró. El metil éster de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-glucurónido
Duocarmicina se purificó por HPLC con columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso. El análisis espectrométrico de masas por MALDI-TOF de la fracción del producto mostró la masa esperada (m/z 730,3, [M+Na]+). El producto se somete a hidrólisis alcalina como se describe en el Ejemplo 16 para obtener la glucuronil duocarmicina (Esquema 33)
Esquema 33. Estructura de la glucuronil duocarmicina.
Ejemplo 34. Síntesis de 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina.
Síntesis de 1 -h¡drox¡-3.4.6-tr¡-O-acet¡l-2-desoxi-2-ftal¡m¡do-b-D-glucop¡ranós¡do
Se añadieron 0,85 ml de etilendiamina y 0,85 ml de ácido acético a 80 ml de tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadieron 4,94 g de 1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-desoxi-2-ftalimido-b-D-gluco-piranósido y la suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de diclorometano y se lavó con 80 ml de agua, 80 ml de HCl 1 M, 80 ml de solución sat. De NaHCO3 y 80 ml de salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El análisis de masa por MALDI-TOF utilizando una matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico mostró la generación del producto desprotegido esperado (m/z 458,3 [M+Na]+). El producto se disolvió en 20 ml de diclorometano y se añadieron 40 ml de EtOAc:hexano 1:5. Después de 1,5 horas, el precipitado se separó por filtración para usarse en la siguiente etapa.
Síntesis de tricloroacetimidato de 3,4,6-tri-O-acetil-2-desoxi-2-ftalimido-P-D-glucopiranosilo
0,49 g de 1-hidroxi-3,4,6-tri-O-acetil-2-desoxi-2-ftalimido-b-D-glucopiranósido se disolvió en 5 ml de diclorometano seco y se enfrió en baño de hielo. Se añadieron 10 pl de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno y 1,35 ml de tricloroacetonitrilo y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se llevó a RT, se diluyó con 20 ml de diclorometano y se lavó con 15 ml de salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (hexano:EtOAc 2:3 trietilamina al 0,1 %) para producir un aceite incoloro.
Síntesis de 3,4,6-tri-O-acetil-2-desoxi-2-ftalimido-P-D-glucopiranosil duocarmicina.
1,8 mg (3,7 pmol) de duocarmicina MB, un exceso molar de 1,4 del donante tricloroacetimidato de 3,4,6-tri-O-acetil-2-desoxi-2-ftalimido-p-D-glucopiranosilo y 500 pl de CH2Cl2 seco se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió 1,0 pl de BF3-OEt2 (2,1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se llevó a RT y la agitación continuó durante toda la noche.
La mezcla resultante se lavó con solución sat. al 50 %de NaHCO3 y solución sat. al 50 % de NaCl. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. La TCA duocarmicina se purificó mediante un instrumento HPLC con purificador Ákta (GE Healthcare) con una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso. El análisis espectrométrico de masas por MALDI-TOF del producto 3,4,6-tri-O-acetil-2-desoxi-2-ftalimido-p-D-glucopiranosil duocarmicina mostró la masa esperada (m/z 831,4, [M+Na]+). Este producto se somete a reacción con dicarbonato de di-terc-butilo para obtener un derivado de N-Boc, seguido de tratamiento con etilendiamina en alcohol de n-butilo e hidrólisis del éster como se describe en el Ejemplo 16. Estas reacciones producen la 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina que se muestra en el Esquema 34, que puede acilarse, por ejemplo, con anhídrido acético para obtener 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina. Se pueden usar otros anhídridos de ácido carboxílico o haluros de acilo para obtener derivados de 2-acilo de glucosamina de manera análoga.
Esquema 34. Estructura de 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosil duocarmicina.
Ejemplo 35. Síntesis de amida del ácido glucuronil duocarmicina 4-(Boc-amino)benzoico.
1,1 mg (1,5 pmol) de glucuronil duocarmicina (Ejemplo 33) en DMF (84 pl), un exceso molar de 3,3 de Boc-4-Abz-OH, 6,4 mg (33 pmol) de EDAC en DMF (50 pl) y 3 pl (17 pmol) de diisopropiletilamina se agitaron durante 3 horas, a temperatura ambiente. El análisis de masas por MALDI-TOF mediante el uso de una matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico mostró la generación del producto esperado (m/z 949,3 [M+Na]+) (Esquema 35).
Esquema 35. Estructura de la amida del ácido glucuronil duocarmicina 4-(Boc-amino)benzoico.
La amida del ácido glucuronil duocarmicina 4-(Boc-amino)benzoico se desprotege mediante la eliminación de Boc y ásteres de unidades de glucuronilo como se describe en los Ejemplos 16 y 17. El producto se hace reaccionar con MC-Val-Cit-PAB-pNP como se describe en el Ejemplo 21 y la glucuronil duocarmicina- PAB-CV-maleimida así obtenida se purifica por cromatografía de fase inversa con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso.
Los puentes disulfuro de trastuzumab se reducen con TCEP como se describe en el Ejemplo 23, y los conjugados fármacoanticuerpo se sintetizan mediante la incubación del anticuerpo 0,1 mM con un exceso molar 50x de glucuronil duocarmicina- PAB-CV-maleimida en presencia de 1,2-propanodiol al 20 %, DTPA 0,8 mM, manitol al 4 %, Tween al 0,08 % en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. La relación glucósido a anticuerpo se analiza mediante la escisión de fabricator y el análisis de MS por MALDI-TOF como se describe en el Ejemplo 18. El análisis muestra que se forman moléculas de ADC de glucuronil duocarmicina-PAB-CV-maleimida conjugado con trastuzumab (Esquema 36) que tiene una relación glucósido a anticuerpo de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16.
Esquema 36. Estructura de ADC glucuronil duocarmicina-PAB-CV-maleimida
Se obtiene un ADC con DAR inferior mediante la reducción de trastuzumab con TCEP como en el Ejemplo 23, seguido de la adición de un exceso molar de 10x de glucuronil duocarmicina-PAB-CV-maleimida como en el Ejemplo 39. La DAR se analiza mediante la escisión de fabricator y el análisis de MS por MALDI-TOF, y muestra que se forman ADC con
relaciones de fármaco a anticuerpo de hasta 8, o moléculas ADC de glucuronil duocarmicina-PAB-CV-maleimida conjugadas con trastuzumab que tienen una relación de glucósido a anticuerpo de 4, 5, 6, 7 u 8.
Ejemplo 36. Síntesis de maleimidocaproil-VC-PAB-(beta-glucuronil)-monometilauristatina E
1.9 mg (2,2 pmol) de beta-glucuronil-monometilauristatina E (MMAU) (Concortis) en DMF (200 pl), un exceso molar de 1.9 de MC-Val-Cit-PAB-pnp, 2 pl de HOBt 0,5 M (1 pmol) y 3 pl (17 pmol) de diisopropiletilamina se agitaron a temperatura ambiente. La maleimidocaproil Val-Cit-PAB-MMAU (Esquema 36) se purificó por HpLC con columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso. El análisis espectrométrico de masas por MALDI-TOF de la fracción del producto mostró la masa esperada (m/z 1514,0, [M+Na]+).
Esquema 36. Estructura de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU.
Ejemplo 37. Síntesis de maleimidocaproil-VC-PAB-(beta-glucosil)-monometilauristatina E.
2,0 mg (2,0 pmol) de beta-glucosil-monometilauristatina E (Concortis) en DMF (200 pl), un exceso molar de 2,2 de MC-Val-Cit-PAB-pnp, 2 pl 0,5 M (1 pmol) de HOBt y 3 pl (17 pmol) de diisopropiletilamina se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente. La maleimidocaproil-Val-Cit-PAB-(beta-glucosil)-monometilauristatina E (MMAX; Esquema 37) se purificó mediante HPLC con una columna de fase inversa NX-C18 Gemini de 5 pm (21,1 x 250 mm, 110 A, AXIA (Phenomenex)) eluida con gradiente de ACN en acetato de amonio acuoso. El análisis espectrométrico de masas por MALDI-TOF de la fracción del producto mostró la masa esperada (m/z 1501,3, [M+Na]+).
Esquema 37. Estructura de maleimidocaproil-VC-PAB-(beta-glucosil)-monometilauristatina E (MMAX)
Ejemplo 38. Síntesis de conjugados de fármaco MMAG-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo.
Los puentes disulfuro intercatenarios de 2G12 (Anti-gp120 de HIV-1, Polymun) y nimotuzumab (Biocon) se redujeron con TCEP como se describe en el Ejemplo 23. El conjugado de anticuerpo y fármaco se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23, excepto que se usó un exceso molar de 20x de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimida y se realizó un análisis de Fc en una muestra de 30 pg.
La figura 4 muestra el espectro de masas de fragmentos de conjugados de fármaco MMAG-PAB-CV-maleimidoil-2G12-anticuerpo. Las cadenas ligeras (LC) se observaron a m/z 24796 (LC una MMAG). De este modo, se detectó un promedio de 1,0 de MMAG para cada LC. Los fragmentos de la cadena pesada (Fab-HC) se observaron a m/z 30418 (Fab-HC tres MMAG). Los fragmentos Fc de la cadena pesada se observaron a m/z 25227, 25393, 25555, 25716 y 25875 (G0F-Fc, G1F-Fc, G2F-Fc y dos fragmentos Fc con N-glucanos que contienen a-galactosa o tipo híbrido, respectivamente). Estas masas corresponden a masas con lisina recortada.
Por lo tanto, el análisis demostró que los ocho residuos de cisteína accesibles se habían reducido y modificado produciendo un ADC con una relación fármaco a anticuerpo de 8, o moléculas de ADC de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo conjugado a 2G12 con una relación glucósido a anticuerpo de 8.
La Figura 5 muestra el espectro de masas de los fragmentos de conjugados de fármaco MMAG-PAB-CV-maleimidoilanticuerpo nimotuzumab. Las cadenas ligeras (LC) se observaron a m/z 24132 (LC) y 25623 (LC una MMAG). Las intensidades de señal relativas de los dos fragmentos de LC fueron 22 % y 78 % respectivamente, y el cálculo del promedio ponderado produjo un valor de 0,78 MMAG por cada LC. Los fragmentos de la cadena pesada (Fab-HC) se observaron a m/z 28735 (Fab-HC dos MMAG) y 30220 (Fab-HC tres MMAG). Las intensidades de señal relativas de los dos fragmentos Fab HC fueron 22 % y 78 %. El cálculo del promedio ponderado produjo un valor de 2,78 MMAG por cada Fab-HC. Los fragmentos Fc de la cadena pesada se observaron a m/z 25222, 25393 (G0F-Fc y G1 F-Fc, respectivamente). Estas masas corresponden a masas con lisina recortada.
Por lo tanto, el análisis demostró que los ocho residuos de cisteína accesibles se habían reducido y modificado produciendo un ADC con relaciones de fármaco a anticuerpo de hasta 8 (promedio de 7,1) y relaciones de glucósido a anticuerpo de hasta 8 (promedio de 7,1). Por lo tanto, se formaron moléculas de ADC de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo conjugado con nimotuzumab que tienen una relación de glucósido a anticuerpo de 4, 5, 6, 7 u 8.
Ejemplo 39. Síntesis del conjugado de fármaco Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo.
Los puentes disulfuro intercatenarios de trastuzumab se redujeron con TCEP como en el Ejemplo 23. El conjugado de anticuerpo y fármaco se sintetizó como en el Ejemplo 23, excepto que se usó un exceso molar de 10x de Galduocarmicina-PAB-CV-maleimida. El análisis de Fc se realizó en una muestra de 30 pg como en el Ejemplo 23.
La Figura 6 muestra el espectro de masas de los fragmentos de conjugados de fármaco Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo. Las cadenas ligeras (LC) se observaron a m/z 23430 (LC) y 24647 (LC una Gal-Duocarmicina). Los fragmentos de la cadena pesada (Fab-HC) se observaron a m/z 27801 (Fab-HC dos Gal-Duocarmicina) y m/z 29002 (Fab-HC tres Gal-Duocarmicina). Los fragmentos Fc de la cadena pesada se observaron a m/z 25229, 25392 y 25556 (G0F-Fc, G1 F-Fc y G2F-Fc). Estas masas corresponden a masas con lisina recortada.
Por lo tanto, los ocho residuos de cisteína accesibles se habían reducido y modificado produciendo un ADC con relaciones de fármaco a anticuerpo de hasta 8, o se formaron moléculas de ADC de Gal-duocarmicina-PAB-CV-maleimidoilo conjugado con trastuzumab que tienen relaciones glucósido a anticuerpo de 4, 5, 6, 7 u 8.
Ejemplo 40. Síntesis de conjugados de fármaco MMAU-PAB-CV-maleimidoil-, MMAX-PAB-CV-maleimidoil y MMAG-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo.
Los puentes disulfuro intercatenarios de trastuzumab se redujeron con TCEP como en el Ejemplo 23. Los conjugados de anticuerpo y fármaco se sintetizaron como en el Ejemplo 23 mediante el uso de MMAU-PAB-CV-maleimida, MMAX-PAB-CV-maleimida o MMAG-PAB-CV-maleimida y trastuzumab reducido con TCEP. Los análisis de Fc se realizaron en una muestra de 30 pg como en el Ejemplo 23.
La Figura 7 muestra el espectro de masas de los fragmentos de conjugados de fármaco MMAU-PAB-CV-maleimidoiloanticuerpo. Las cadenas ligeras (LC) se observaron a m/z 24926 (LC MMAU). Los fragmentos de la cadena pesada (Fab-HC) se observaron a m/z 29854 (Fab-HC 3 MMAU). Los fragmentos Fc de la cadena pesada se observaron a m/z 25227, 25389 y 25551 (G0F-Fc, G1F-Fc y G2F-Fc). Estas masas corresponden a masas con lisina recortada. También se detectaron algunas señales no identificadas (m/z 24075, 27303, 28155 y 29005) (marcadas con *). El análisis demostró que los ocho residuos de cisteína accesibles se habían reducido y modificado, produciendo un ADC con una relación fármaco a anticuerpo de 8, o se formaron moléculas ADC de MMAU-PAB-CV-maleimidoilo conjugado con trastuzumab con una relación glucósido a anticuerpo de 8.
La Figura 8 muestra el espectro de masas de los fragmentos de conjugados del fármaco MMAX-PAB-CV-maleimidoilanticuerpo. Las cadenas ligeras (LC) se observaron a m/z 24912 (LC MMAX). Los fragmentos de la cadena pesada (Fab-HC) se observaron a m/z 29813 (Fab-HC 3 MMAX). Los fragmentos Fc de la cadena pesada se observaron a m/z 25227, 25388 y 25549 (G0F-Fc, G1F-Fc y G2F-Fc). Estas masas corresponden a masas con lisina recortada. También se detectaron algunas señales no identificadas (m/z 24005, 28099 y 28929) (marcadas con *). El análisis demostró que los ocho residuos de cisteína accesibles se habían reducido y modificado, produciendo un ADC con una relación fármaco a anticuerpo de 8, o se formaron moléculas ADC de MMAX-PAB-CV-maleimidoilo conjugado con trastuzumab con una relación glucósido a anticuerpo de 8.
En el espectro de masas de fragmentos del conjugado de fármaco MMAG-PAB-CV-maleimidoil-anticuerpo las cadenas ligeras (Lc ) se observaron a m/z 23,428 (LC) y 24911 (LC MMAG). Los fragmentos de la cadena pesada (Fab-HC) se observaron a m/z 29804 (Fab-HC 3 MMAG) y 31280 (Fab-HC 4 MMAG). Los fragmentos Fc de la cadena pesada se observaron a m/z 25224, 25386 y 25544 (G0F-Fc, G1F-Fc y G2F-Fc). Estas masas corresponden a masas con lisina recortada. También se detectaron algunas señales no identificadas (m/z 24136, 29016 y 30490). Por lo tanto, los residuos de cisteína accesibles se habían reducido y modificado produciendo un ADC con relaciones de fármaco a anticuerpo de hasta 10, o se formaron moléculas de ADC de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo conjugado con trastuzumab con una relación de glucósido a anticuerpo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
Ejemplo 41. Ensayo in v itro con ADC trastuzumab.
El ensayo in vitro se realizó como en el Ejemplo 14. Brevemente, la línea celular de cáncer de ovario humano SKOV-3 (ATCC, Manassas, Virginia, Estados Unidos) se sembró en una placa de 96 pocillos y se incubó durante la noche. Las series de dilución de conjugados anticuerpo-fármaco se incubaron con células durante 72 horas. Cada ADC se probó por triplicado. La viabilidad de las células se determinó con el reactivo de viabilidad celular PrestoBlue (Life Technologies, Carlsbad, California, Estados Unidos) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El reactivo se incubó con las células durante 2-2,5 h y se midió la absorbancia a 570 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Viabilidad de las células de cáncer de ovario SKOV-3 después del tratamiento con ADC trastuzumab. ADC 3 es ADC MMAX-PAB-CV-maleimidoil trastuzumab, ADC 4 es ADC MMAU-PAB-CV-maleimidoil trastuzumab y ADC 5 es ADC MMAG-PAB-CV-maleimidoil trastuzumab (del Ejemplo 39).
Ejemplo 42. Glucosil-maytansinoides y conjugados.
Se preparan 20-desmetilmaytansinoides de acuerdo con el Esquema 38 como se describe en la solicitud de patente europea EP19790300469. El grupo hidroxilo fenólico en la posición 20 en desmetilmaytansinoide (R1 = H) se hace reaccionar con un donante de glucosilo protegido en disolvente orgánico como se describió anteriormente para formar 20-glicosilmaytansinoide (R1 = sacárido). El grupo acilo Rx en la posición 3 se derivatiza con un grupo de enlace que porta un grupo reactivo, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 5,208,020, después de lo cual se eliminan los grupos protectores. Se prepara un conjugado anticuerpo-fármaco del compuesto glicosilmaytansinoide mediante la conjugación del compuesto con un enlazador L al anticuerpo Ab, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 6,441,163 (esquema 39). Un experto en la materia entenderá que los grupos de enlace con otros grupos químicos (como se describió anteriormente) también se pueden usar, al igual que otros maytansinoides.
Esquema 39. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
Alternativamente, los N-glucosilmaytansinoides de acuerdo con el Esquema 40 se preparan enzimáticamente como se describe en Zhao et al. 2008, Chemistry & Biology 15:863-74. El grupo Rx está de acuerdo con el Esquema 39. El grupo glucosilo está enzimáticamente p1,4-galactosilado y sialilado como se describió anteriormente. El compuesto se convierte en un conjugado anticuerpo-fármaco mediante conjugación a L-Ab como se describió anteriormente.
Esquema 40. Rx es como se describe en el Esquema 39. L- se conjuga con el anticuerpo y n es la relación fármacoanticuerpo. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción.
Ejemplo 43. Glucosil-tubulisinas y conjugados.
Se preparan glucósidos de tubulisina y sus conjugados con anticuerpos de acuerdo con el esquema 41. Un procedimiento está esencialmente de acuerdo con Cohen et al. 2014 (Cancer Res 74:5700-10) sin marcar con isótopos radiactivos, y en donde la tubulisina se glucosila con un donante de glucosilo como se describe en los ejemplos anteriores antes de acoplar al enlazador y al anticuerpo. La relación de fármaco a anticuerpo y la relación de glucósido a anticuerpo de al menos cuatro, entre 4-8, aproximadamente 8, al menos 8, entre 8-16, aproximadamente 12, aproximadamente 16 o al menos 16, se logran mediante la adición de la cantidad deseada de fármaco-enlazador activado al anticuerpo.
Esquema 41. R1 es OH u O-sacarido; Ra es H, metilo o L-Ab; Rb es H o L-Ab; y Ra r Rb. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
Ejemplo 44. Glucosil-duocarmicinas y conjugados.
Los análogos de duocarmicina se preparan como en van der Lee et al. 2015, Mol. Cancer Ther. 14:692-703, y se glicosilan con un donante de glucosilo al grupo hidroxilo fenólico como se describió anteriormente (Esquema 42a, Ra = metilo, Rb = N, y R1 es sacárido). Los conjugados anticuerpo-fármaco se preparan con un enlazador hidrofílico de valina-citrulina como se describe en van der Lee et al. 2015 (Esquema 42b) con una relación de fármaco a anticuerpo y una relación de glucósido a anticuerpo de al menos cuatro, entre 4-8, aproximadamente 8, al menos 8, entre 8-16, aproximadamente 12, aproximadamente 16 o al menos 16, mediante la adición de la cantidad deseada de fármaco-enlazador activado al anticuerpo (Esquema 42b).
Esquema 42a. R1 es H o sacárido; R2 es H o sacárido o L-Ab; Ra es H o metilo; y Rb es CH o N. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
Esquema 42b. R1 es H o sacárido. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
Ejemplo 45. Glucosil-a-amanitinas y conjugados.
Se preparan conjugados de glucosil-a-amanitinas y anticuerpo-fármaco de acuerdo con el Esquema 43. Para la modificación de la posición Ra con L-Ab y la posición Rb con el glucósido, un procedimiento esencialmente de acuerdo con Moldenhauer et al. 2012 (J. Natl. Cancer Inst. 104: 622-34), permite que la a-amanitina (Sigma) reaccione con anhídrido glutárico (Sigma-Aldrich) en piridina a temperatura ambiente en la oscuridad durante 24 horas y se lava con éter dietílico, y el éster de glutarato se convierte en el sustituyente Ra. La posición Rb es luego O-glicosilada con un donante de glucosilo como en los Ejemplos anteriores. El ácido carboxílico del glutarato se activa después como un éster de NHS y se une a un anticuerpo para formar un conjugado anticuerpo-fármaco como se describe en Moldenhauer et al. 2012. Se preparan ADC con una relación fármaco a anticuerpo y una relación glucósido a anticuerpo de al menos cuatro, entre 4 8, aproximadamente 8, al menos 8, entre 8-16, aproximadamente 12, aproximadamente 16 o al menos 16 mediante la adición de la cantidad deseada de fármaco-enlazador activado al anticuerpo (Esquema 43).
Esquema 43. Ra es H, sacárido o L-Ab; Rb es H, sacárido o L-Ab; y Ra t Rb. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
Ejemplo 46. Glucosil-criptoficinas y conjugados.
Los conjugados de glucosil-criptoficinas y anticuerpo-fármaco de acuerdo con el Esquema 44 se preparan esencialmente de acuerdo con Eissler et al. 2009 (Chem. Eur. J. 15:11273-87), en donde la unidad B (Esquema 1, Eissler et al. 2009) se basa en dimetil-O-glicosiltirosina y la unidad glucosilo está protegida. Después del cierre del anillo, los grupos protectores se eliminan para obtener glucosil-criptoficina y se producen conjugados anticuerpo-fármaco para obtener conjugados con una relación fármaco a anticuerpo y una relación glucósido a anticuerpo de al menos cuatro, entre 4-8, aproximadamente 8, al menos 8, entre 8-16, aproximadamente 12, aproximadamente 16, o al menos 16, mediante la adición de la cantidad deseada de fármaco-enlazador activado al anticuerpo (Esquema 44).
Esquema 44. R1 es H o sacárido; R es H, OH, amino o L-Ab. L puede estar ausente o ser cualquier grupo enlazador descrito en esta descripción; Ab puede ser cualquier anticuerpo descrito en esta descripción.
Es obvio para una persona experta en la técnica que con el avance de la tecnología, la idea básica de la invención puede implementarse de varias maneras. La invención y sus modalidades, por lo tanto, no se limitan a los ejemplos descritos anteriormente, sino que pueden variar dentro del alcance de las reivindicaciones.
Claims (15)
1. Un conjugado anticuerpo-fármaco que comprende un anticuerpo unido covalentemente a una molécula con carga útil tóxica, opcionalmente a través de un grupo enlazador, y un sacárido unido a través de un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de la molécula con carga útil tóxica, en donde la molécula con carga útil tóxica es monometilauristatina E,
en donde el conjugado anticuerpo-fármaco se representa por la fórmula VII:
en donde
AB es un anticuerpo;
L está ausente o es un grupo enlazador;
R1 es un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a la monometilauristatina E; y
n es al menos 1.
2. El conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier modificación de estos, y el monosacárido se une a la monometilauristatina E a través del enlace O-glucosídico, y en donde la modificación es una modificación de sulfato, fosfato, carboxilo, amino, u O-acetilo del monosacárido.
3. El conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en bevacizumab, tositumomab, etanercept, trastuzumab, adalimumab, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, efalizumab, rituximab, infliximab, abciximab, basiliximab, palivizumab, omalizumab, daclizumab, cetuximab, panitumumab, epratuzumab, 2G12, lintuzumab, nimotuzumab e ibritumomab tiuxetan, o el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-EGFR1, un anticuerpo contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2/neu), un anticuerpo anti-CD22, un anticuerpo anti-CD30, un anticuerpo anti-CD33 y un anticuerpo anti-CD20.
4. El conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n está en el intervalo de 1 a aproximadamente 20, o de 1 a aproximadamente 15, o de 1 a aproximadamente 10, o de 2 a 10, o de 2 a 6, o de 2 a 5, o de 2 a 4; de 3 a aproximadamente 20, o de 3 a aproximadamente 15, o de 3 a aproximadamente 10, o de 3 a aproximadamente 9, o de 3 a aproximadamente 8, o de 3 a aproximadamente 7, o de 3 a aproximadamente 6, o de 3 a 5, o de 3 a 4; de 4 a aproximadamente 20, o de 4 a aproximadamente 15, o de 4 a aproximadamente 10, o de 4 a aproximadamente 9, o de 4 a aproximadamente 8, o de 4 a aproximadamente 7, o de 4 a aproximadamente 6, o de 4 a 5; o n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
5. El conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el conjugado anticuerpo-fármaco comprende o es un conjugado seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente:
un conjugado de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG) y anticuerpo;
un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y anticuerpo;
un conjugado de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG y anticuerpo;
un conjugado de O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS) y anticuerpo;
un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y anticuerpo;
un conjugado de N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAS y anticuerpo;
un conjugado de MMAG y anticuerpo anti-EGFR;
un conjugado de MMAS y anticuerpo anti-EGFR;
un conjugado de Neu5Aca2,6MMAG y anticuerpo;
un conjugado de Neu5Aca2,3MMAG y anticuerpo;
un conjugado de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG y anticuerpo;
un conjugado de O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG) y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAG y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS) y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de Val-Cit-PAB-MMAS y trastuzumab, cetuximab, brentuximab o nimotuzumab;
un conjugado de beta-D-galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE y anticuerpo;
un conjugado de beta-glucuronil-monometilauristatina E (MMAU) y anticuerpo;
un conjugado de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAU y anticuerpo;
un conjugado de MMAU-PAB-CV-maleimidoilo y anticuerpo;
un conjugado de beta-glucosil-monometilauristatina E (MMAX) y anticuerpo;
un conjugado de maleimidocaproil-VC-PAB-MMAX y anticuerpo;
un conjugado de MMAX-PAB-CV-maleimidoilo y anticuerpo; y
un conjugado de MMAG-PAB-CV-maleimidoilo y anticuerpo.
El conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la relación glucósido a anticuerpo está en el intervalo de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 60, o de 1 a aproximadamente 20, o de 1 a aproximadamente 10; de 2 a aproximadamente 40, o de 2 a aproximadamente 20, o de 2 a aproximadamente 12, o de 2 a aproximadamente 10, o de 2 a aproximadamente 8, o de 2 a aproximadamente 6, o de 2 a aproximadamente 4; de 3 a aproximadamente 60, o de 3 a aproximadamente 40, o de 3 a aproximadamente 30, o de 3 a aproximadamente 20, o de 3 a aproximadamente 15, o de 3 a aproximadamente 10, o de 3 a aproximadamente 8, o de 3 a aproximadamente 6, o de 3 a 4; de 4 a aproximadamente 60, o de 4 a aproximadamente 40, o de 4 a aproximadamente 20, o de 4 a aproximadamente 16, o de 4 a aproximadamente 12, o de 4 a aproximadamente 10, o de 4 a aproximadamente 8, o de 4 a aproximadamente 7, o de 4 a aproximadamente 6, o de 4 a 5; más de 3, más de 4, más de 5, más de 6, más de 7, más de 8, más de 9, más de 10, más de 11, más de 12, más de 13, más de 14, más de 15, o más de 16; o la relación glucósido a anticuerpo es 1, 2, 3, 4, 5,
6,
7,
8,
9, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 52, 54, 55, 56, 58, 60, 62, 63, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100 o más de 100.
Una molécula que comprende un sacárido unido mediante un enlace O-glucosídico a un grupo hidroxilo de una molécula con carga útil tóxica, en donde la molécula con carga útil tóxica es monometilauristatina E,
en donde la molécula se representa por la Fórmula II:
en donde R1 es un sacárido unido a la monometilauristatina E a través de un enlace O-glucosídico; y
R2 es H o un grupo enlazador.
La molécula de conformidad con la reivindicación 7, en donde el sacárido R1 comprende o es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en p-D-galactosa, N-acetil-p-D-galactosamina, N-acetil-a-D-galactosamina, N-acetil-p-D-glucosamina, ácido p-D-glucurónico, ácido a-L-idurónico, a-D-galactosa, a-D-glucosa, p-D-glucosa, a-D-manosa, p-D-manosa, a-L-fucosa, p-D-xilosa, ácido neuramínico y cualquier modificación de estos, y el monosacárido se une a la monometilauristatina E a través del enlace O-glucosídico, y en donde la modificación es una modificación de sulfato, fosfato, carboxilo, amino, u O-acetilo del monosacárido.
La molécula de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en donde la molécula comprende o es una molécula seleccionada del grupo que consiste en lo siguiente:
O-p-D-galactopiranosilmonometilauristatina E (MMAG);
Val-Cit-PAB-MMAG;
N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAG;
O-(N-acetilneuraminil-p-D-galactopiranosil)-MMAE (MMAS);
Val-Cit-PAB-MMAS;
N-(6-azido-6-desoxi-D-galactosil)-MMAS;
Neu5Aca2,6MMAG;
Neu5Aca2,3MMAG;
maleimidocaproil-VC-PAB-MMAG;
beta-D-Galactopiranosil-(éster de ácido glicólico)-MMAE;
beta-glucuronil-monometilauristatina E (MMAU); y
beta-glucosil-monometilauristatina E (MMAX).
10. Un método para preparar el conjugado anticuerpo-fármaco o la molécula de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el método comprende
hacer reaccionar un donante de sacárido con un grupo hidroxilo de una molécula con carga útil tóxica de manera que se forme un enlace O-glicosídico entre el sacárido y la molécula con carga útil tóxica, en donde la molécula con carga útil tóxica es monometilauristatina E; o
en donde el método comprende conjugar la molécula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 a un anticuerpo, opcionalmente a través de un grupo enlazador.
11. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; o una composición farmacéutica que comprende la molécula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, en donde la composición farmacéutica comprende el conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y en donde n es al menos 1, al menos 1,1, al menos 1,2, al menos 1,3, al menos 1,4, al menos 1,5, al menos 1,6, al menos 1,7, al menos 1,8, al menos 1,9, al menos 2, al menos 2,1, al menos 2,2, al menos 2,3, al menos 2,4, al menos 2,5, al menos 2,6, al menos 2,7, al menos 2,8, al menos 2,9, al menos 3, al menos 3,1, al menos 3,2, al menos 3,3, al menos 3,4, al menos 3,5, al menos 3,6, al menos 3,7, al menos 3,8, al menos 3,9, al menos 4, al menos 4,1, al menos 4,2, al menos 4,3, al menos 4,4, al menos 4,5, al menos 4,6, al menos 4,7, al menos 4,8, al menos 4,9, al menos 5, al menos 5,1, al menos 5,2, al menos 5,3, al menos 5,4, al menos 5,5, al menos 5,6, al menos 5,7, al menos 5,8, al menos 5,9, al menos 6, al menos 6,1, al menos 6,2, al menos 6,3, al menos 6,4, al menos 6,5, al menos 6,6, al menos 6,7, al menos 6,8, al menos 6,9, al menos 7, al menos 7,1, al menos 7,2, al menos 7,3, al menos 7,4, al menos 7,5, al menos 7,6, al menos 7,7, al menos 7,8, al menos 7,9, al menos 8, al menos 8,1, al menos 8,2, al menos 8,3, al menos 8,4, al menos 8,5, al menos 8,6, al menos 8,7, al menos 8,8, al menos 8,9, al menos 9, al menos 9,1, al menos 9,2, al menos 9,3, al menos 9,4, al menos 9,5, al menos 9,6, al menos 9,7, al menos 9,8, al menos 9,9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19 o al menos 20.
13. El conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 o 12 para usar como un medicamento.
14. El conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 o 12 para usar en el tratamiento contra el cáncer.
15. El conjugado anticuerpo-fármaco de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 o 12 para usar en el tratamiento de leucemia, linfoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer escamoso, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer resistente a múltiples fármacos, glioma, melanoma o cáncer testicular.
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