ES2666701T3 - Nuevos lípidos y composiciones para el suministro de agentes terapéuticos - Google Patents

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ES2666701T3 ES09825609.2T ES09825609T ES2666701T3 ES 2666701 T3 ES2666701 T3 ES 2666701T3 ES 09825609 T ES09825609 T ES 09825609T ES 2666701 T3 ES2666701 T3 ES 2666701T3
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Muthiah Manoharan
Muthusamy Jayaraman
Kallanthottathil G Rajeev
Laxman Eltepu
Steven Ansell
Jianxin Chen
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura **Fórmula** o sus sales, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente para cada caso alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-C30 opcionalmente sustituido, o alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido, en donde el término "sustituido" se refiere al remplazo de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente específico seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, oxo, tioxi, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo aminoalquilamino, hidroxilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente con amino, alquilamino, dialquilamino, o compuestos amino cíclicos; R3 es ω-amino-n-butilo, o ω-(sustituido)amino-n-butilo, en donde un ω-(sustituido)amino-n-butilo es un ω-amino-n-butilo en el que al menos uno de los H en N ha sido reemplazado por alquilo; y E es C(O)O.

Description

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Nuevos lípidos y composiciones para el suministro de agentes terapéuticos
La presente invención se refiere al campo del suministro de agentes terapéuticos utilizando partículas lipídicas. En particular, la presente invención proporciona lípidos catiónicos y partículas lipídicas que comprenden estos lípidos, que son ventajosos para el suministro in vivo de ácidos nucleicos, así como composiciones de partículas de ácido nucleico-lípido adecuadas para el uso terapéutico in vivo. Adicionalmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y vacunas que comprenden dichas partículas lipídicas.
Los ácidos nucleicos terapéuticos incluyen, p.ej., ARN de interferencia pequeño (ARNip), microARN (miARN), oligonucleótidos antisentido, ribozimas, plásmidos, ácidos nucleicos estimuladores del sistema inmunitario, antisentido, antagomir, antimir, miméticos de micro ARN, supermir, adaptador U1 y aptámero. Estos ácidos nucleicos actúan a través de una variedad de mecanismos. En el caso de ARNip o miARN, estos ácidos nucleicos pueden regular a la baja los niveles intracelulares de proteínas específicas a través de un procedimiento denominado interferencia de ARN (ARNi). Después de la introducción de ARNip o miARN en el citoplasma de la célula, estas construcciones de ARN de doble hebra se pueden unir a una proteína llamada RISC. La hebra sentido del ARNip o miARN se desplaza del complejo RISC proporcionando un molde dentro de RISC que puede reconocer y unir el ARNm con una secuencia complementaria a la del ARNip o miARN unidos. Habiendo unido el ARNm complementario, el complejo RISC escinde el ARNm y libera las hebras escindidas. La ARNi puede proporcionar una regulación a la baja de proteínas específicas dirigiendo a la destrucción específica del ARNm correspondiente que codifica la síntesis de proteínas.
Las aplicaciones terapéuticas de la ARNi son extremadamente amplias, ya que las construcciones de ARNip y miARN se pueden sintetizar con cualquier secuencia de nucleótidos dirigida contra una proteína diana. Hasta la fecha, las construcciones de ARNip han demostrado la capacidad de regular a la baja las proteínas diana en modelos tanto in vitro como in vivo. Además, las construcciones de ARNip están siendo evaluadas actualmente en estudios clínicos.
Sin embargo, dos problemas con los que se enfrentan actualmente las construcciones de ARNip o miARN son, primero, su susceptibilidad a la digestión con nucleasas en el plasma y, segundo, su capacidad limitada para acceder al compartimento intracelular donde se pueden unir al RISC cuando se administra sistémicamente en forma de ARNip o miARN libres. Estas construcciones de doble hebras se pueden estabilizar mediante la incorporación de conectores de nucleótidos químicamente modificados dentro de la molécula, por ejemplo, grupos fosfotioato. Sin embargo, estas modificaciones químicas proporcionan solamente una protección limitada frente a la digestión con nucleasas y pueden disminuir la actividad de la construcción. El suministro intracelular de ARNip o miARN se puede facilitar mediante el uso de sistemas de soporte tales como polímeros, liposomas catiónicos o mediante modificación química de la construcción, por ejemplo mediante el anclaje covalente de moléculas de colesterol. Sin embargo, se requieren sistemas de suministro mejorados para aumentar la potencia de las moléculas de ARNip y miARN y reducir o eliminar el requisito de modificación química.
Los oligonucleótidos antisentido y las ribozimas también pueden inhibir la traducción del ARNm a la proteína. En el caso de construcciones antisentido, estos ácidos desoxinucleicos de hebra sencilla tienen una secuencia complementaria a la del ARNm de la proteína diana y pueden unirse al ARNm mediante emparejamiento de bases de Watson-Crick. Esta unión impide la traducción del ARNm diana y/o desencadena la degradación por ARNasa H de los transcritos de ARNm. En consecuencia, los oligonucleótidos antisentido tienen un tremendo potencial para la especificidad de acción (es decir, regulación a la baja de una proteína relacionada con una enfermedad específica). Hasta la fecha, se ha demostrado que estos compuestos son prometedores en varios modelos in vitro e in vivo, incluyendo modelos de enfermedades inflamatorias, cáncer y VIH (revisado en Agrawal, Trends in Biotech. 14: 376387 (1996)). Las moléculas antisentido también pueden afectar a la actividad celular hibridando específicamente con ADN cromosómico. Se encuentran actualmente en curso evaluaciones clínicas avanzadas en seres humanos de varios medicamentos antisentido. Las dianas de estos fármacos incluyen los genes de bcl2 y apolipoproteína B y los productos de ARNm.
Los ácidos nucleicos inmunoestimuladores incluyen ácidos desoxirribonucleicos y ácidos ribonucleicos. En el caso de los ácidos desoxirribonucleicos, se ha demostrado que ciertas secuencias o motivos provocan la estimulación inmunitaria en los mamíferos. Estas secuencias o motivos incluyen el motivo CpG, las secuencias ricas en pirimidina y las secuencias palindrómicas. Se cree que el motivo CpG en los ácidos desoxirribonucleicos es específicamente reconocido por un receptor endosomal, receptor 9 de tipo Toll (TLR-9), que a continuación desencadena la ruta de estimulación inmunitaria tanto innata como adquirida. También se ha informado sobre ciertas secuencias de ácido ribonucleico estimuladoras del sistema imunitario. Se cree que estas secuencias de ARN desencadenan la activación inmunitaria al unirse a los receptores 6 y 7 de tipo Toll (TLR-6 y TLR-7). Además, también se informa de que el ARN de doble hebra es inmunoestimulador y se cree que se activa mediante la unión a TLR-3.
Un problema bien conocido con el uso de ácidos nucleicos terapéuticos se refiere a la estabilidad del enlace internucleotídico fosfodiéster y a la susceptibilidad de este conector a las nucleasas. La presencia de exonucleasas y
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endonucleasas en el suero da como resultado la digestión rápida de ácidos nucleicos que poseen enlaces fosfodiéster y, por lo tanto, los ácidos nucleicos terapéuticos pueden tener semividas muy cortas en presencia de suero o dentro de las células. (Zelphati, O., et al., Antisense. Res. Dev. 3:323-338 (1993); y Thierry, A.R., et al., pág. 147-161 en Gene Regulation: Biology of Antisense RNA and DNA (Eds. Erickson, RP e Izant, JG; Raven Press, NY (1992)). El ácido nucleico terapéutico que se está desarrollando actualmente no emplea la química básica del fosfodiéster que se encuentra en los ácidos nucleicos naturales, debido a estos y otros problemas conocidos.
Este problema ha sido parcialmente superado por modificaciones químicas que reducen la degradación sérica o intracelular. Se han sometido a ensayo modificaciones en el puente fosfodiéster internucleotídico (p.ej., utilizando enlaces fosforotioato, metilfosfonato o fosforamidato), en la base nucleotídica (p.ej., 5-propinil-pirimidinas), o en el azúcar (p.ej., azúcares modificados en 2') (Uhlmann E., et al. Antisense: Chemical Modifications. Encyclopedia of Cancer, Vol. X., pág 64-81 Academic Press Inc. (1997)). Otros han intentado mejorar la estabilidad utilizando enlaces azúcar 2'-5' (véase, p.ej., la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.532.130). Se han intentado otros cambios. Sin embargo, se ha demostrado que ninguna de estas soluciones es completamente satisfactoria, y los ácidos nucleicos terapéuticos libres in vivo todavía tienen una eficacia limitada.
Además, como se indicó anteriormente en relación con el ARNip y el miRNA, persisten los problemas con la capacidad limitada de los ácidos nucleicos terapéuticos para atravesar las membranas celulares (véase, Vlassov, et al., Biochim. Biophys. Acta 1197:95-1082 (1994)) y los problemas asociados con la toxicidad sistémica, tales como la anafilaxia mediada por el complemento, las propiedades coaguladoras alteradas y la citopenia (Galbraith, et al., Antisense Nucl. Acid Drug Des. 4:201-206 (1994)).
Para intentar mejorar la eficacia, los investigadores también han empleado sistemas portadores basados en lípidos para suministrar ácidos nucleicos terapéuticos químicamente modificados o no modificados. En Zelphati, O y Szoka, F.C., J. Contr. Rel. 41:99-119 (1996), los autores se refieren al uso de liposomas aniónicos (convencionales), liposomas sensibles al pH, inmunoliposomas, liposomas fusogénicos y productos agregados de lípidos catiónicos/moléculas antisentido. De forma similar, el ARNip se ha administrado sistémicamente en liposomas catiónicos, y se ha informado de que estas partículas de ácido nucleico-lípido proporcionan una regulación a la baja mejorada de las proteínas diana en mamíferos, incluyendo los primates no humanos (Zimmermann et al., Nature 441: 111-114 (2006)).
En este contexto, el documento DE 34 02 146 A1 describe ciertos compuestos de amonio cuaternario, métodos para su producción, así como su uso como emolientes textiles. En este contexto, dicho documento describe un éster 2- (dimetilamino)etílico de ácido 2-hexadecileicosanoico. Adicionalmente, el documento WO 2010/068816 A1 describe moléculas de ARN de doble hebra que se dirigen a un gen G heterotrimérico, así como los métodos para utilizarlas. En este contexto, dicho documento describe un éster (10Z,13Z)-1-(9Z,12Z)-9,12-octadecadien-1-il-10,13- nonadecadien-1-ílico de ácido 4-(dimetilamino)-butanoico. Además, el documento WO 2010/042877 A1 describe composiciones basadas en lípidos y métodos para el suministro de agentes terapéuticos a las células. En este contexto, dicho documento describe un éster (10Z,13Z)-1-(9Z,12Z)-9,12-octadecadien-1-il-10,13-nonadecadien-1- ílico de N,N-dimetil-beta-alanina.
A pesar de este progreso, sigue existiendo la necesidad en la técnica de composiciones de lípido-ácido nucleico terapéuticas mejoradas que sean adecuadas para el uso terapéutico general. Preferiblemente, estas composiciones encapsularían los ácidos nucleicos con una alta eficacia, tendrían razones de fármaco:lípido elevadas, protegerían al ácido nucleico encapsulado de la degradación y aclaramiento en el suero, serían adecuadas para el suministro sistémica y proporcionarían el suministro intracelular del ácido nucleico encapsulado. Además, estas partículas de lípido-ácido nucleico deberían ser bien toleradas y proporcionar un índice terapéutico adecuado, de modo que el tratamiento del paciente a una dosis eficaz del ácido nucleico no esté asociado con una toxicidad y/o riesgo significativos para el paciente. La presente invención proporciona tales composiciones y usos de las mismas para introducir ácidos nucleicos en células, incluyendo el tratamiento de enfermedades.
La presente invención proporciona nuevos lípidos catiónicos, así como partículas lipídicas que comprenden los mismos. Estas partículas lipídicas pueden comprender adicionalmente un agente activo y utilizarse de acuerdo con los métodos relacionados descritos en la presente memoria para suministrar el agente activo a una célula.
En particular, la presente invención se refiere a los siguientes apartados:
1. Un compuesto que tiene la estructura
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o sus sales, en donde:
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Ri y R2 son cada uno independientemente para cada caso alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-C30 opcionalmente sustituido, o alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido, en donde el término "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente específico seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, oxo , tioxi, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente con amino, alquilamino, dialquilamino, o compuestos amino cíclicos;
R3 es w-amino-n-butilo, o w-(sustituido)amino-n-butilo, en donde un (w-(sustituido)amino-n-butilo es un w- amino-n-butilo en donde al menos uno de los H en N ha sido reemplazado por alquilo; y E es C(O)O.
2. Una partícula lipídica que comprende un compuesto del apartado 1.
3. La partícula lipídica del apartado 2, en donde la partícula comprende adicionalmente un lípido neutro y un lípido capaz de reducir la agregación.
4. La partícula lipídica del apartado 3, en donde la partícula lipídica consiste esencialmente en
a. un compuesto del apartado 1;
b. un lípido neutro seleccionado entre DSPC, DPPC, POPC, 1,2-dioleoil-sn-3-fosfoetanolamina (DOPE) y esfingomielina;
c. esterol; y
d. PEG-DMG o PEG-DMA;
a una razón molar de lípido a aproximadamente 20-60%: lípido neutro al 5-25%: esterol al 25-55%: PEG-DMG o PEG-DMA al 0,5-15%.
5. La partícula lipídica del apartado 2, que comprende adicionalmente un agente terapéutico.
6. La partícula lipídica del apartado 5, en donde el agente terapéutico es un ácido nucleico, seleccionado del grupo que consiste en un plásmido, un oligonucleótido inmunoestimulador, un ARNip, un oligonucleótido antisentido, un microARN, un antagomir, un aptámero y una ribozima.
7. La partícula lipídica del apartado 5 o 6 para su uso en la modulación de la expresión de un gen diana en una célula.
8. La partícula lipídica para el uso del apartado 7, en donde el agente terapéutico se selecciona entre un ARNip, un antagomir, un oligonucleótido antisentido, un plásmido capaz de expresar un ARNip, una ribozima, un aptámero o un oligonucleótido antisentido, y un plásmido que codifica el polipéptido o una variante funcional o fragmento del mismo, de manera que la expresión del polipéptido o la variante funcional o fragmento del mismo se incrementa.
9. La partícula lipídica para el uso del apartado 8, en donde el gen diana se selecciona del grupo que consiste en Factor VII, Eg5, PCSK9, TPX2, apoB, SAA, TTR, RSV, gen PDGF beta, gen Erb-B, gen Src, gen CRK, gen GRB2, gen RAS, gen MEKK, gen jNk, gen RAF, gen Erk1/2, gen PCNA(p21), gen MYB, gen JUN, gen FOS, gen BCL-2, gen de Ciclina D, gen VEGF, gen EGFR, gen de Ciclina A, gen de Ciclina E, gen WNT-1, gen de beta-catenina, gen c-MET, gen PKC, gen NFKB, gen STAT3, gen de survivina, gen Her2/Neu, gen SORT1, gen XBP1, gen de topoisomerasa I, gen de topoisomerasa alfa II, gen p73, gen p21(WAF1/CIP1), gen p27(KIP1), gen PPM1D, gen de caveolina I, gen MIB I, gen MTAI, gen M68, genes supresores tumorales y gen supresor tumoral p53.
10. Una composición farmacéutica que comprende una partícula lipídica del apartado 6 y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.
11. La composición farmacéutica del apartado 10 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizados por la expresión en exceso de un polipéptido en un sujeto, en donde el agente terapéutico se selecciona entre un ARNip, un microARN, un oligonucleótido antisentido y un plásmido capaz de expresar un ARNip, un microARN, o un oligonucleótido antisentido, y en donde el ARNip, ARNm o ARN antisentido comprenden un polinucleótido que se une específicamente a un polinucleótido que codifica el polipéptido, o un
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complemento del mismo.
12. La composición farmacéutica del apartado 10 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizados por la expresión anormalmente baja de un polipéptido en un sujeto, en donde el agente terapéutico es un plásmido que codifica el polipéptido o una variante funcional o fragmento del mismo.
13. La composición farmacéutica del apartado 10 para su uso en la inducción de una respuesta inmunitaria en un sujeto, en donde el agente terapéutico es un oligonucleótido inmunoestimulador.
14. Una vacuna que comprende la partícula lipídica del apartado 6 y un antígeno asociado con una enfermedad o patógeno, en donde el ácido nucleico es un plásmido, y dicho antígeno es un antígeno tumoral, un antígeno viral, un antígeno bacteriano o un antígeno parásito.
Las figuras muestran:
Figura 1. Representación esquemática de un lípido ópticamente puro con ligandos de direccionamiento conjugados.
Figura 2. Representación esquemática de las características de los lípidos de la presente invención.
Figura 3. Muestra una tabla que representa los valores de CE50 y pKa de lípidos ilustrativos sometidos a ensayo utilizando el método descrito en los Ejemplos.
La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de lípidos catiónicos que proporcionan ventajas cuando se utilizan en partículas lipídicas para el suministro in vivo de un agente terapéutico. En particular, como se ilustra mediante los Ejemplos adjuntos, la presente invención proporciona composiciones de partículas de ácido nucleico-lípido que comprenden un lípido catiónico de acuerdo con la presente invención. En algunas realizaciones, una composición descrita en la presente memoria proporciona un aumento de la actividad del ácido nucleico y/o una mejor tolerabilidad de las composiciones. in vivo, que puede dar como resultado un aumento significativo en el índice terapéutico en comparación con las composiciones de partículas de lípido-ácido nucleico previamente descritas. Adicionalmente, se describen composiciones y métodos de uso que pueden proporcionar una mejora de la toxicidad observada con ciertas partículas terapéuticas de ácido nucleico-lípido.
En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona específicamente composiciones mejoradas para el suministro de moléculas de ARNip. En la presente memoria se muestra que estas composiciones son eficaces para regular a la baja los niveles de proteína y/o los niveles de ARNm de las proteínas diana. Además, se muestra que la actividad de estas composiciones mejoradas depende de la presencia de ciertos lípidos catiónicos y que la razón molar de lípidos catiónicos en la formulación puede influir en la actividad.
Las partículas lipídicas y las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para una variedad de propósitos, que incluyen el suministro de agentes terapéuticos asociados o encapsulados a las células, tanto in vitro como in vivo. Por consiguiente, se describen en la presente memoria métodos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en un sujeto que lo necesita, poniendo en contacto al sujeto con una partícula lipídica de la presente invención asociada con un agente terapéutico adecuado.
Como se describe en la presente memoria, las partículas lipídicas de la presente invención son particularmente útiles para el suministro de ácidos nucleicos, incluyendo, p.ej., moléculas de ARNip y plásmidos. Por lo tanto, las partículas lipídicas y las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para modular la expresión de genes y proteínas diana tanto in vitro como in vivo poniendo en contacto células con una partícula lipídica de la presente invención asociada con un ácido nucleico que reduce la expresión del gen diana (p.ej., un ARNip) o un ácido nucleico que se puede utilizar para aumentar la expresión de una proteína deseada (p.ej., un plásmido que codifica la proteína deseada).
Varias realizaciones ilustrativas de los lípidos catiónicos descritos en la presente memoria, así como partículas lipídicas y composiciones que las comprenden, y su uso para suministrar agentes terapéuticos y modular la expresión de genes y proteínas se describen con más detalle a continuación.
LÍPIDOS
En la presente memoria, se describen nuevos lípidos que tienen ciertas características de diseño. Como se muestra en la Figura 2, las características de diseño de lípidos incluyen al menos uno de los siguientes: un grupo de cabeza con pKa variable, un catiónico, 1°, 2° y 3°, monoamina, di y triamina, oligoamina/poliamina, un grupo de cabeza de bajo pKa - imidazoles y piridina, guanidinio, colas aniónicas, zwitteriónicas e hidrófobas pueden incluir cadenas simétricas y/o asimétricas, largas y cortas, cadenas saturadas e insaturadas, la cadena principal incluye glicéridos de cadena principal y otros análogos acíclicos, cíclicos, espiro, bicíclicos y policíclicos enlaces con éteres, ésteres, fosfato y análogos, sulfonato y análogos, disulfuros, enlaces sensibles al pH como acetales y cetales, ¡minas e hidrazonas y oximas.
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En la presente memoria se describen lípidos novedosos que se usan ventajosamente en partículas lipídicas descritas en la presente memoria para el suministro in vivo de agentes terapéuticos a células, que incluyen lípidos que tienen la siguiente estructura. En un aspecto, el lípido es un compuesto de fórmula XXXIII,
XXXIII
sales o isómeros de los mismos, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente para cada caso alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido, acilo C10-C30 opcionalmente sustituido, o -conector-ligando;
R3 es H, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquilheterociclo, alquilfosfato, alquilfosforotioato, alquilfosforoditioato, alquilfosfonatos, alquilaminas, hidroxialquilos, w-aminoalquilos, w-aminoalquilos (sustituidos), w-fosfoalquilos, w-tiofosfoalquilos, polietilenglicol opcionalmente sustituido (PEG, pm 100-40K), mPEG opcionalmente sustituido (pm 120-40K), heteroarilo, heterociclo o conector-ligando; y E es C(O)O o OC(O).
En una realización, R1 y R2 son cada uno independientemente para cada caso alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alcoxi C10-C30 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C10-C30 opcionalmente sustituido, alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquinil(C10-C30)oxi opcionalmente sustituido, o acilo C10-C30 opcionalmente sustituido.
En otra realización, R3 es H, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquilheterociclo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, alquilfosfato opcionalmente sustituido, fosfoalquilo opcionalmente sustituido, alquilfosforotioato opcionalmente sustituido, fosforotioalquilo opcionalmente sustituido, alquilfosforoditioato opcionalmente sustituido, fosforoditioalquilo opcionalmente sustituido, alquilfosfonato opcionalmente sustituido, fosfonoalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, di(alquil)amino opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalquilo opcionalmente sustituido, di(alquil)aminoalquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, polietilenglicol opcionalmente sustituido (PEG, pm 100-40K), mPEG opcionalmente sustituido (pm 120-40K), heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o conector-ligando.
En una realización, donde el lípido es un compuesto de fórmula XXXIII, siempre que cuando E sea C(0)0 y R3 sea
R1 y R2 no son ambos linoleilo
En una realización, el lípido es un compuesto de fórmula XXXIII, en donde R3 es H, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquilheterociclo, alquilfosfato, alquilfosforotioato, alquilfosforoditioato, alquilfosfonatos, alquilaminas, hidroxialquilos, w-aminoalquilos, w-aminoalquilos(sustituidos), w- fosfoalquilos, w-tiofosfoalquilos, polietilenglicol opcionalmente sustituido (PEG, pm 100-40K), mPEG opcionalmente sustituido (pm 120-40K), heteroarilo, heterociclo o conector-ligando.
En otra realización más, el lípido es un compuesto de fórmula XXXIII, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente para cada caso alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido, acilo C10-C30 opcionalmente sustituido, o conector-ligando.
En un aspecto, se describe en la presente memoria un lípido de fórmula XXXVIII:
imagen2
en donde
E es C(O)O o OC(O);
R1 y R2 y RX son cada uno independientemente para cada caso H, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido, acilo C10-C30 opcionalmente sustituido o conector-ligando, siempre que al menos uno de R1, R2 y Rx no sea H;
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R3 es H, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquilheterociclo, alquilfosfato, alquilfosforotioato, alquilfosforoditioato, alquilfosfonatos, alquilaminas, hidroxialquilos, w-aminoalquilos, w-aminoalquilos(sustituidos), w-fosfoalquilos, w-tiofosfoalquilos, polietilenglicol opcionalmente sustituido (PEG, pm 100-40K), mPEG opcionalmente sustituido (pm 120-40K), heteroarilo, heterociclo o conector-ligando; n es 0, 1, 2 o 3.
En una realización, donde el lípido es un compuesto de fórmula XXXVIII, siempre que cuando E es C(0)0, R3 es
imagen4
y uno de R1, R2 o Rx es H, el resto de R1, R2 o Rx no son ambos linoleilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R2 es independientemente para cada caso alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido, acilo C10-C30 opcionalmente sustituido o conector-ligando.
En algunas realizaciones, Rx es H o alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, Rx es alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido, acilo C10-C30 opcionalmente sustituido o conector-ligando.
En una realización, R1 y R2 son cada uno independientemente para cada caso alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alcoxi C10-C30 opcionalmente sustituido, alquenil(C10-C30)oxi opcionalmente sustituido, alquenil(C10- C30)oxi opcionalmente sustituido, alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquinil(C10-C30)oxi opcionalmente sustituido, o acilo C10-C30 opcionalmente sustituido o ligando-ligando.
En una realización, R3 es independientemente para cada caso H, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquilheterociclo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilfosfato opcionalmente sustituido, fosfoalquilo opcionalmente sustituido, alquilfosforotioato alquilo opcionalmente sustituido, fosforotioalquilo opcionalmente sustituido, alquilfosforoditioato opcionalmente sustituido, fosforoditioalquilo opcionalmente sustituido, alquilfosfonato opcionalmente sustituido, fosfonoalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, di(alquil)amino opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalquilo opcionalmente sustituido, di(alquil)aminoalquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, polietilenglicol opcionalmente sustituido (PEG, pm 100-40K), mPEG opcionalmente sustituido (pm 120-40K), heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclo opcionalmente sustituido, o ligando- conector.
En una realización, E es -C(O)O- o -OC(O)-.
En una realización, Z' es -O-, -S-, -N(Q)- o alquileno.
En algunas circunstancias, R3 es w-aminoalquilo, w-aminoalquilo(sustituido), w-fosfoalquilo o w-tiofosfoalquilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos w-aminoalquilo(sustituido) incluyen 2- (dimetilamino)etilo, 3-(diisopropilamino)propilo o 3-(N-etil-N-isopropilamino)-1-metilpropilo.
Se ha encontrado que los lípidos catiónicos que comprenden cadenas de alquilo insaturadas son particularmente útiles para formar partículas de ácido nucleico y lípido con un aumento de la fluidez de membrana. En una realización, al menos uno de R1 o R2 comprende al menos uno, al menos dos o al menos tres sitios de insaturación, p.ej. doble enlace o triple enlace.
En una realización, solamente uno de R1 o R2 comprende al menos uno, al menos dos o al menos tres sitios de insaturación.
En una realización, R1 y R2 comprenden ambos al menos uno, al menos dos o al menos tres sitios de insaturación.
En una realización, R1 y R2 comprenden diferentes números de insaturación, p.ej., uno de R1 y R2 tiene un sitio de insaturación y el otro tiene dos o tres sitios de insaturación.
En una realización, R1 y R2 comprenden ambos el mismo número de sitios de insaturación.
En una realización, R1 y R2 comprenden diferentes tipos de insaturación, p.ej. la insaturación en uno de R1 y R2 es un doble enlace y en el otro la insaturación es un triple enlace.
En una realización, R1 y R2 comprenden ambos el mismo tipo de instauración, p.ej. un doble enlace o un triple
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enlace.
En una realización, al menos uno de Ri o R2 comprende al menos un doble enlace y al menos un triple enlace.
En una realización, solamente uno de R1 o R2 comprende al menos un doble enlace y al menos un triple enlace.
En una realización, R1 y R2 comprenden ambos al menos un doble enlace y al menos un triple enlace.
En una realización, R1 y R2 son ambos iguales, p.ej. R1 y R2 son ambos linoleilo (C18) o R1 y R2 son ambos
heptadeca-9-enilo.
En una realización, R1 y R2 son diferentes el uno del otro.
En una realización, al menos uno de R1 y R2 es colesterol En una realización, uno de R1 y R2 es un conector-ligando.
En una realización, uno de R1 y R2 es un -conector-ligando y el ligando es un lipófilo.
En una realización, al menos uno de R1 o R2 comprende al menos un grupo CH2 grupo con uno o ambos H reemplazados por F, p.ej. CHF o CF2. En una realización, R1 y R2 comprenden ambos al menos un grupo CH2 con uno o dos H reemplazados por F, p.ej. CHF o CF2.
En una realización, solamente uno de R1 y R2 comprende al menos un grupo CH2 con uno o ambos H reemplazados por F.
En una realización, al menos uno de R1 o R2 termina en CH2F, CHF2 o CF3. En una realización, R1 y R2 terminan ambos en CH2F, CHF2 o CF3.
En una realización, al menos uno de R1 o R2 es -(CF2)y-Z"-(CH2)y-CH3, en donde cada y es independientemente 1-10 y Z" es O, S o N(Q).
En una realización, R1 y R2 son ambos -(CF2)y-Z"-(CH2)y-CH3, en donde cada y es independientemente 1-10 y Z" es O, S o N(Q).
En una realización, al menos uno de R1 o R2 es -(CH2)y-Z"-(CF2)y-CF3, en donde cada y es independientemente 1-10 y Z" es O, S o N Q).
En una realización, R1 y R2 son ambos -(CH2)y-Z"-(CF2)y-CF3, en donde cada y es independientemente 1-10 y Z" es O, S o N(Q).
En una realización, al menos uno de R1 o R2 es -(CF2)y-(CF2)y-CF3, en donde cada y es independientemente 1-10.
En una realización, R1 y R2 son ambos -(CF2)y-(CF2)y-CF3, en donde cada y es independientemente 1-10.
En una realización, R3 se selecciona de un grupo que consiste en metilo, etilo, poliamina, -(CH2)h-heteroarilo, - (CH2)h-N(Q)2, -O-N(Q)2, -(CH2)h-Z'-(CH2)h-heteroarilo, conector-ligando, -(CH2)h-heterociclo, y -(CH2)h-Z"-(CH2)h- heterociclo, en donde cada h es independientemente 0-13 y Z" es O, S o N(Q).
En una realización, cuando Z es C(R3), al menos un R3 es w-aminoalquilo o w-aminoalquilo(sustituido).
En una realización, cuando Z' es O, S o alquilo, al menos un R3 es w-aminoalquilo o w-aminoalquilo (sustituido).
En una realización, Q es conector-ligando.
En una realización, el ligando es un péptido fusogénico.
En una realización, el lípido es una mezcla racémica.
En una realización, el lípido está enriquecido en un diastereómero, p.ej. el lípido tiene al menos 95%, al menos 90%, al menos 80% o al menos 70% de exceso diastereomérico.
En una realización, el lípido está enriquecido en un enantiómero, p.ej. el lípido tiene al menos 95%, al menos 90%, al menos 80% o al menos 70% de exceso de enantiómero.
En una realización, el lípido es quiralmente puro, p.ej. es un solo isómero óptico.
8
En una realización, el lípido está enriquecido en un isómero óptico.
Cuando está presente un doble enlace (p.ej., un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono- 5 nitrógeno), puede haber isomería en la configuración sobre el doble enlace (es decir, isomería cis/trans o E/Z). Cuando se ilustra la configuración de un doble enlace en una estructura química, se entiende que el isómero correspondiente también puede estar presente. La cantidad de isómero presente puede variar, dependiendo de las estabilidades relativas de los isómeros y de la energía requerida para la conversión entre los isómeros. De acuerdo con esto, algunos enlaces dobles están, para fines prácticos, presentes en una sola configuración, mientras que 10 otros (p.ej., cuando las estabilidades relativas son similares y la energía de conversión es baja) pueden estar presentes en forma de una mezcla de configuraciones en equilibrio inseparables.
En la presente memoria se describe la síntesis de lípidos descrita en la presente memoria en forma racémica así como en forma ópticamente pura.
15
En una realización, el lípido catiónico se elige de un grupo que consiste en lípidos que se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Algunos lípidos catiónicos.
O^^oocccCCCC
(>^:>cccccccc
n = 1-10
o _
——^^ 0 .
■o^-'rxcccCCCC
»^N^>ccocOCCC
n = 0-6
NH i 2 H
\N
>-v£°>CCCCO^^
m„2N^ccccocee
'-----/ X^/X/x/\/X==y/x-==^X/x^
Racémico y ópticamente puro
Racémico y ópticamente puro
0 1
1 0
V'V-cXCCCCC
5 ,? }=o o ( ) ( /
XN r0\^x^Xx/XvX-^XX^X^^v^^ / \A0Ax^XXvXc=/XzXvX/
Xn_vI°XXx/^^/^
Kj^ccCCOCu^x
J^lxtvxccCXIXA
HN^N H >v£cccccccC
OfL^'^ccccCXIXX
^XxOXXCX^^xXZXCXX
n = 0-6
Q es O
/X^A ^VXXvXXXyXXvX/
Q es O
Q es O
O r z— /
'^1
Q es O
Q es O
x^qX^XXXLXZ^CC 0
Q es O
Q es O
0 I /vxxAy=\/\yw
Q es O
Q es O
.íA.XCCCCCC^
Q es O
Q es O
o /Nx
Q es O
Q es O
0
Q es O
Q es O
l1
Q es O
Q es O
i1
i1
Q es O
Q es O
I*
\
Q es O
Q es O
0 —N \
— \
Q es O
Q es O
N
N
0
v x=^ v ^ v ^ 'cr
x = O, S, NH, NMe; n = 0-6
X = O, S, NH, NMe; n = 0-6
^-cxccr;
1
o>^XCCCIZX^C N 1

Claims (13)

  1. 5
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    1. Un compuesto que tiene la estructura
    imagen1
    (XXXIII)
    o sus sales, en donde:
    R1 y R2 son cada uno independientemente para cada caso alquilo C10-C30 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-C30 opcionalmente sustituido, o alquinilo C10-C30 opcionalmente sustituido,
    en donde el término "sustituido" se refiere al remplazo de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente específico seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, oxo, tioxi, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo aminoalquilamino, hidroxilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente con amino, alquilamino, dialquilamino, o compuestos amino cíclicos;
    R3 es w-amino-n-butilo, o w-(sustituido)amino-n-butilo, en donde un w-(sustituido)amino-n-butilo es un w- amino-n-butilo en el que al menos uno de los H en N ha sido reemplazado por alquilo; y E es C(O)O.
  2. 2. Una partícula lipídica que comprende un compuesto de la reivindicación 1.
  3. 3. La partícula lipídica de la reivindicación 2, en donde la partícula comprende adicionalmente un lípido neutro y un lípido capaz de reducir la agregación.
  4. 4. La partícula lipídica de la reivindicación 3, en donde la partícula lipídica consiste esencialmente en
    a. un compuesto de la reivindicación 1;
    b. un lípido neutro seleccionado entre DSPC, DPPC, POPC, 1,2-dioleoil-sn-3-fosfoetanolamina (DOPE) y esfingomielina;
    c. esterol; y
    d. PEG-DMG o PEG-DMA;
    a una razón molar de aproximadamente 20-60% de lípido: 5-25% de lípido neutro: 25-55% de esterol: 0,5- 15% de PEG-DMG o PEG-DMA.
  5. 5. La partícula lipídica de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente un agente terapéutico.
  6. 6. La partícula lipídica de la reivindicación 5, en donde el agente terapéutico es un ácido nucleico, seleccionado del grupo que consiste en un plásmido, un oligonucleótido inmunoestimulador, un ARNip, un oligonucleótido antisentido, un microARN, un antagomir, un aptámero y una ribozima.
  7. 7. La partícula lipídica de la reivindicación 5 o 6 para uso en la modulación de la expresión de un gen diana en una célula.
  8. 8. La partícula lipídica para uso de la reivindicación 7, en donde el agente terapéutico se selecciona entre un ARNip, un antagomir, un oligonucleótido antisentido, un plásmido capaz de expresar un ARNip, una ribozima, un aptámero o un oligonucleótido antisentido, y un plásmido que codifica el polipéptido o una variante funcional o fragmento del mismo, tal que se aumenta la expresión del polipéptido o la variante funcional o fragmento de la misma.
  9. 9. La partícula lipídica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el gen diana se selecciona del grupo que consiste en Factor VII, Eg5, PCSK9, TPX2, apoB, SAA, TTR, RSV, gen PDGF beta, gen Erb-B, gen Src, gen CRK, gen GRB2, gen RAS, gen MEKK, gen JNK, gen RAF, gen Erk1/2, gen PCNA(p21), gen MYB, gen JUN, gen FOS, gen BCL-2, gen de Ciclina D, gen VEGF, gen EGFR, gen de Ciclina A, gen de Ciclina E, gen WNT-1, gen de beta-catenina, gen c-MET, gen PKC, gen NFKB, gen STAT3, gen de survivina, gen Her2/Neu, gen SORT1, gen XBP1, gen de topoisomerasa I, gen de topoisomerasa II alfa , gen p73, gen p21(WAF1/CIP1), gen p27(KIP1), gen PPM1D, gen de caveolina I, gen MIB I, gen MTAI, gen M68, genes supresores tumorales y gen supresor tumoral
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende una partícula lipídica de la reivindicación 6 y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
    5
  11. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por expresión anormalmente alta de un polipéptido en un sujeto, en donde el agente terapéutico se selecciona entre un ARNip, un microARN, un oligonucleótido antisentido y un plásmido capaz de expresar un ARNip, un ARNmic o un oligonucleótido antisentido, y en donde el ARNip, el microARN o el ARN antisentido comprenden un
    10 polinucleótido que se une específicamente a un polinucleótido que codifica el polipéptido, o un complemento del mismo.
  12. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por la expresión anormalmente baja de un polipéptido en un sujeto, en donde el agente terapéutico
    15 es un plásmido que codifica el polipéptido o una variante funcional o fragmento del mismo.
  13. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 para su uso en la inducción de una respuesta inmunitaria en un sujeto, en donde el agente terapéutico es un oligonucleótido inmunoestimulador.
    20 14. Una vacuna que comprende la partícula lipídica de la reivindicación 6 y un antígeno asociado con una
    enfermedad o patógeno, en donde el ácido nucleico es un plásmido, y dicho antígeno es un antígeno tumoral, un antígeno viral, un antígeno bacteriano o un antígeno parasitario.
    imagen2
    Y = (CH2)n-GalNac, Mañosa, Lactosa, Glucosa, Fucosa
    Y = (CH2)n-(GalNac)2, (Manosa)2, (Lactosa)2, (Glucosa)2, (Fucosa)2
    Y = (CH2)n-(GalNac)3, (Manosa)3, (Lactosa)3, (Glucosa)3, (Fucosa)3
    Y = (CH2-CH2-O)a-GalNac, Manosa, Lactosa, Glucosa, Fucosa
    Y = (CH2-CH2-O)a-(GalNac)2, (Manosa)2, (Lactosa)2, (Glucosa)2, (Fucosa)2
    Y = (CH2-CH2-O)a-(GalNac)3, (Manosa)3, (Lactosa)3, (Glucosa^, (Fucosa)3
    a = 1-100
    imagen3
    Y = (CH2)n-GalNac, Manosa, Lactosa, Glucosa, Fucosa
    Y = (CH2)n-(GalNac)2, (Manosa)2, (Lactosa)2, (Glucosa)2, (Fucosa)2
    Y = (CH2)n-(GalNac)3, (Manosa)3, (Lactosa)3, (Glucosa)3, (Fucosa)3
    Y = (CH2-CH2-O)a-GalNac, Manosa, Lactosa, Glucosa, Fucosa
    Y = (CH2-CH2-O)a-(GalNac)2, (Manosa)2, (Lactosa)2, (Glucosa)2, (Fucosa)2
    Y = (CH2-CH2-O)a-(GalNac)3, (Manosa)3, (Lactosa)3, (Glucosa^, (Fucosa)3 a = 1-100
    imagen4
    Figura 3 (1 de 2)
    Compuesto
    Estructura DESO pKu
    DJ.in-M- C3-DMA
    <0,1 6,44
    DLin-M- C4-DMA
    1 0,15 6,93
    DLin-M* C3-DEA
    -r-rcxc^ccr' 0,3 6,17
    DLir-M- C5DMA
    %--wyY.V',AA./-v,-NA.^ 0,65 7,16
    DUji-M" C3-DIPA
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    Figura 3 (2 de 2)
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Families Citing this family (438)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9228186B2 (en) 2002-11-14 2016-01-05 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
EP2899278A1 (en) 2004-03-12 2015-07-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc. iRNA agents targeting VEGF
ATE536418T1 (de) 2004-06-07 2011-12-15 Protiva Biotherapeutics Inc Lipidverkapselte interferenz-rna
CN101484588B (zh) 2006-05-11 2013-11-06 阿尔尼拉姆医药品有限公司 抑制pcsk9基因表达的组合物和方法
CA2739170A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of serum amyloid a gene
EP2350043B9 (en) 2008-10-09 2014-08-20 TEKMIRA Pharmaceuticals Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
ES2656516T3 (es) 2008-10-20 2018-02-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para inhibir la expresión de transtiretina
KR102264822B1 (ko) 2008-11-10 2021-06-14 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물
AU2009324534B2 (en) 2008-12-10 2015-07-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. GNAQ targeted dsRNA compositions and methods for inhibiting expression
JP5889783B2 (ja) * 2009-05-05 2016-03-22 テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイションＴｅｋｍｉｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法
EA028860B1 (ru) 2009-06-10 2018-01-31 Арбутус Биофарма Корпорэйшн Улучшенная липидная композиция
WO2010148013A2 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene
WO2010147992A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for increasing efficacy of lipid formulated sirna
WO2011000108A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein b
US9018187B2 (en) 2009-07-01 2015-04-28 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
WO2011000106A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Protiva Biotherapeutics, Inc. Improved cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
JP5766188B2 (ja) 2009-07-01 2015-08-19 プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド 固形腫瘍に治療剤を送達するための脂質製剤
US8716464B2 (en) 2009-07-20 2014-05-06 Thomas W. Geisbert Compositions and methods for silencing Ebola virus gene expression
AP3574A (en) 2009-08-14 2016-02-08 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
ES2579936T3 (es) 2009-08-20 2016-08-17 Sirna Therapeutics, Inc. Nuevos lípidos catiónicos con diversos grupos de cabeza para el suministro oligonucleotídico
WO2011038031A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dual targeting sirna agents
CA2775092A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing genes expressed in cancer
US9101643B2 (en) 2009-11-03 2015-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin (TTR)
CA2816925C (en) 2009-11-04 2023-01-10 The University Of British Columbia Nucleic acid-containing lipid particles and related methods
RS58405B1 (sr) 2009-12-01 2019-04-30 Translate Bio Inc Stereoidni derivati za isporuku irnk u humanim genetskim oboljenjima
EP3296398A1 (en) 2009-12-07 2018-03-21 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
AU2010330814B2 (en) * 2009-12-18 2017-01-12 Acuitas Therapeutics Inc. Methods and compositions for delivery of nucleic acids
SG10201407996PA (en) 2009-12-23 2015-01-29 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
WO2011127255A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of lipid nanoparticles
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
JP5902617B2 (ja) * 2010-04-28 2016-04-13 協和発酵キリン株式会社 カチオン性脂質
EP2567951B1 (en) 2010-04-28 2018-09-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cationic lipid
WO2011143230A1 (en) * 2010-05-10 2011-11-17 Alnylam Pharmaceuticals Methods and compositions for delivery of active agents
WO2011141703A1 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Protiva Biotherapeutics Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein b
EP2569276B1 (en) * 2010-05-12 2021-02-24 Arbutus Biopharma Corporation Novel cationic lipids and methods of use thereof
WO2011141704A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Protiva Biotherapeutics, Inc Novel cyclic cationic lipids and methods of use
US8802863B2 (en) 2010-05-24 2014-08-12 Sirna Therapeutics, Inc. Amino alcohol cationic lipids for oligonucleotide delivery
IL300109A (en) * 2010-06-03 2023-03-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Biodegradable lipids for the transfer of active substances
EP2590626B1 (en) 2010-07-06 2015-10-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Liposomes with lipids having an advantageous pka-value for rna delivery
ES2646669T3 (es) 2010-07-06 2017-12-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Procedimientos de aumento de una respuesta inmunitaria mediante el suministro de ARN
WO2012006369A2 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Immunisation of large mammals with low doses of rna
US20130202652A1 (en) 2010-07-30 2013-08-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012016184A2 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
EP2601293B1 (en) * 2010-08-02 2017-12-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9233997B2 (en) 2010-08-26 2016-01-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of prolyl hydroxylase domain 2 (PHD2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
KR20130100278A (ko) 2010-08-31 2013-09-10 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 올리고뉴클레오티드의 전달을 위한 신규 단일 화학 존재물 및 방법
PL3981427T3 (pl) 2010-08-31 2022-09-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pegylowane liposomy do dostarczania rna kodującego immunogen
US8466122B2 (en) 2010-09-17 2013-06-18 Protiva Biotherapeutics, Inc. Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof
BR112013004585B1 (pt) 2010-09-20 2021-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp Lipídeo catiônico, composição de lnp, e, uso de um lipídeo catiônico
CA2811430A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
HUE058896T2 (hu) 2010-10-01 2022-09-28 Modernatx Inc N1-metil-pszeudo-uracilt tartalmazó ribonukleinsavak és azok felhasználásai
TR201903651T4 (tr) 2010-10-11 2019-04-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antijen uygulama platformları.
CN103153347A (zh) 2010-10-21 2013-06-12 默沙东公司 用于寡核苷酸递送的新型低分子量阳离子脂质
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
DK2635265T3 (en) 2010-11-05 2018-07-16 Sirna Therapeutics Inc New low molecular weight cyclic amine-containing cationic lipids for oligonucleotide delivery
WO2012068176A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Life Technologies Corporation Amine-containing transfection reagents and methods for making and using same
US8853377B2 (en) 2010-11-30 2014-10-07 Shire Human Genetic Therapies, Inc. mRNA for use in treatment of human genetic diseases
IT1404011B1 (it) * 2010-12-03 2013-11-08 Uni Degli Studi Magna Graecia Di Catanzaro Nanovettore coniugato con tsh per il trattamento del cancro della tiroide
AU2012207606B2 (en) 2011-01-11 2017-02-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Pegylated lipids and their use for drug delivery
JP2014511687A (ja) 2011-03-31 2014-05-19 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド 工学操作された核酸の送達および製剤
EA039892B1 (ru) * 2011-05-23 2022-03-24 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. Биоразлагаемые липиды для доставки активных агентов
RS59037B1 (sr) 2011-06-08 2019-08-30 Translate Bio Inc Kompozicije lipidnih nanočestica i postupci za isporuku irnk
CN103748078B (zh) * 2011-06-08 2016-11-09 夏尔人类遗传性治疗公司 可裂解脂质
CA3191066A1 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for inhibition of expression of apolipoprotein c-iii (apoc3) genes
WO2012177949A2 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes
CA2840989A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Novartis Ag Immunogenic combination compositions and uses thereof
EP3640332A1 (en) 2011-08-29 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
KR20140067070A (ko) * 2011-08-31 2014-06-03 말린크로트 엘엘씨 Ｈ-포스포네이트에 의한 나노입자 ｐｅｇ 개질
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP3456317A1 (en) 2011-09-27 2019-03-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted pegylated lipids
RU2648950C2 (ru) 2011-10-03 2018-04-02 Модерна Терапьютикс, Инк. Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение
EP3960726A1 (en) * 2011-10-18 2022-03-02 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Amine cationic lipids and uses thereof
EP2594575A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-22 Université de Strasbourg Mannosylated compounds useful for the prevention and the treatment of infectious diseases
WO2013073480A1 (ja) 2011-11-18 2013-05-23 日油株式会社 細胞内動態を改善したカチオン性脂質
IN2014CN03463A (es) 2011-11-18 2015-10-09 Alnylam Pharmaceuticals Inc
EP3988537A1 (en) 2011-12-07 2022-04-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable lipids for the delivery of active agents
WO2013086373A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipids for the delivery of active agents
CA3170051A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents
JP2015502365A (ja) 2011-12-12 2015-01-22 オンコイミューニン，インコーポレイティド オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達
EP2791160B1 (en) 2011-12-16 2022-03-02 ModernaTX, Inc. Modified mrna compositions
WO2013126803A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Protiva Biotherapeutics Inc. Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof
US8546617B1 (en) 2012-03-23 2013-10-01 Empire Technology Development Llc Dioxaborinanes and uses thereof
JP6283655B2 (ja) 2012-03-29 2018-02-21 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド イオン化可能なカチオン性脂質
AU2013237874B2 (en) 2012-03-29 2018-01-18 Translate Bio, Inc. Lipid-derived neutral nanoparticles
US10501513B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of oncology-related proteins and peptides
WO2013151666A2 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
AU2013243951A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of secreted proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
CA2870941C (en) 2012-04-19 2021-05-25 Sirna Therapeutics, Inc. Diester and triester based low molecular weight, biodegradable cationic lipids for oligonucleotide delivery
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
EP2859102A4 (en) 2012-06-08 2016-05-11 Shire Human Genetic Therapies NUCLEASE RESISTANT POLYNUCLEOTIDES AND USES THEREOF
EA201492055A1 (ru) 2012-06-08 2015-11-30 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. ИНГАЛЯЦИОННАЯ ДОСТАВКА мРНК В НЕЛЕГОЧНЫЕ КЛЕТКИ-МИШЕНИ
TW201408625A (zh) 2012-07-06 2014-03-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 陽離子性脂質
US9415109B2 (en) 2012-07-06 2016-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Stable non-aggregating nucleic acid lipid particle formulations
US9120938B2 (en) 2012-07-31 2015-09-01 Empire Technology Development Llc Polymerizable organoboron alkyd resin anti fouling coatings
US9512456B2 (en) 2012-08-14 2016-12-06 Modernatx, Inc. Enzymes and polymerases for the synthesis of RNA
EP2922554B1 (en) 2012-11-26 2022-02-23 ModernaTX, Inc. Terminally modified rna
ES2887254T3 (es) * 2013-03-08 2021-12-22 Novartis Ag Lípidos y composiciones lipídicas para el suministro de agentes activos
CA2903880A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Methods and compositions for delivering mrna coded antibodies
EP3446712A1 (en) 2013-03-14 2019-02-27 Translate Bio Ma, Inc. Cftr mrna compositions and related methods and uses
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
AU2014236396A1 (en) 2013-03-14 2015-08-13 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Methods for purification of messenger RNA
ES2967701T3 (es) 2013-03-15 2024-05-03 Translate Bio Inc Mejora sinergística de la entrega de ácidos nucleicos mediante formulaciones mezcladas
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP2983804A4 (en) 2013-03-15 2017-03-01 Moderna Therapeutics, Inc. Ion exchange purification of mrna
CA2906732C (en) 2013-03-15 2023-08-08 The University Of British Columbia Lipid nanoparticles for transfection and related methods
EP2971161B1 (en) 2013-03-15 2018-12-26 ModernaTX, Inc. Ribonucleic acid purification
NZ631552A (en) 2013-05-01 2017-02-24 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for modulating hbv expression
TW201534578A (zh) * 2013-07-08 2015-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 新穎脂質
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EA201690675A1 (ru) 2013-10-03 2016-08-31 Модерна Терапьютикс, Инк. Полинуклеотиды, кодирующие рецептор липопротеинов низкой плотности
WO2015061461A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Cns delivery of mrna and uses thereof
EA034103B1 (ru) 2013-10-22 2019-12-27 Транслейт Био, Инк. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ мРНК
US11224642B2 (en) 2013-10-22 2022-01-18 Translate Bio, Inc. MRNA therapy for argininosuccinate synthetase deficiency
MX2016005238A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Shire Human Genetic Therapies Formulaciones de lipidos para la administracion de acido ribonucleico mensajero.
KR101647178B1 (ko) * 2013-11-28 2016-08-23 충남대학교산학협력단 효소 절단성 링커 또는 올리고 라이신을 포함하는 폴리에틸렌글리콜-리피드를 이용한 안정화된 플라스미드-지질 입자
EP3556353A3 (en) 2014-02-25 2020-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems
PT3134131T (pt) 2014-04-23 2022-03-24 Modernatx Inc Vacinas de ácidos nucleicos
BR112016024632A2 (pt) 2014-04-25 2018-01-30 Shire Human Genetic Therapies métodos de purificação de rna mensageiro
WO2015168172A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified oligomeric compounds
AU2015252917B2 (en) 2014-05-01 2019-09-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating PKK expression
CN106232804B (zh) 2014-05-01 2019-10-25 Ionis制药公司 用于调节补体因子b表达的组合物和方法
EP3757215A3 (en) 2014-05-01 2021-03-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating growth hormone receptor expression
CA2946003A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
CN105085437B (zh) * 2014-05-23 2018-07-03 上海交通大学 3-(1-叔丁氧羰酰哌嗪-4-yl)丙酸的两亲性衍生物及其用途
CN105085292B (zh) * 2014-05-23 2017-12-15 上海交通大学 3‑((2‑(二甲氨基)乙烷基)(甲基)氨基)丙酸的两亲性衍生物及其用途
CN105085295A (zh) * 2014-05-23 2015-11-25 上海交通大学 氨甲环酸的两亲性衍生物及其用途
EP3148552B1 (en) 2014-05-30 2019-07-31 Translate Bio, Inc. Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids
AU2015279968B2 (en) 2014-06-24 2019-11-14 Translate Bio, Inc. Stereochemically enriched compositions for delivery of nucleic acids
CN106795096B (zh) 2014-06-25 2020-05-29 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
KR20170023004A (ko) 2014-06-30 2017-03-02 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 양이온성 지질
CN114344275A (zh) 2014-07-02 2022-04-15 川斯勒佰尔公司 信使rna的包封
ES2949172T3 (es) 2014-07-16 2023-09-26 Novartis Ag Método de encapsulamiento de un ácido nucleico en un hospedante de nanopartículas lipídicas
AU2015300046B2 (en) 2014-08-07 2019-05-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cationic lipid
JP6672270B2 (ja) 2014-08-29 2020-03-25 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． トランスサイレチン（ｔｔｒ）媒介アミロイドーシスの治療方法
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
WO2016081444A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
EP3226912B1 (en) 2014-12-05 2021-01-20 Translate Bio, Inc. Messenger rna therapy for treatment of articular disease
US10172924B2 (en) 2015-03-19 2019-01-08 Translate Bio, Inc. MRNA therapy for pompe disease
AU2016237148A1 (en) * 2015-03-24 2017-11-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nucleic acid-containing lipid nanoparticles
CN104892473B (zh) * 2015-04-16 2017-01-11 武汉工程大学 一种4-巯基-1-丁醇的合成工艺
EP3283125B1 (en) 2015-04-17 2021-12-29 CureVac Real Estate GmbH Lyophilization of rna
CN107530448A (zh) 2015-05-20 2018-01-02 库瑞瓦格股份公司 包含长链rna的干粉组合物
US10517827B2 (en) 2015-05-20 2019-12-31 Curevac Ag Dry powder composition comprising long-chain RNA
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
DK3313829T3 (da) 2015-06-29 2024-06-17 Acuitas Therapeutics Inc Lipider og lipide nanopartikelformuleringer til levering af nukleinsyrer
KR102640776B1 (ko) 2015-07-10 2024-02-23 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 아실전이효소 2(dgat2) 조절제
JP2018150239A (ja) * 2015-07-15 2018-09-27 協和発酵キリン株式会社 β２ＧＰＩ遺伝子発現抑制ＲＮＡｉ医薬組成物
WO2017015463A2 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Modernatx, Inc. Infectious disease vaccines
US11364292B2 (en) 2015-07-21 2022-06-21 Modernatx, Inc. CHIKV RNA vaccines
WO2017019568A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 Fibralign Corporation Composition for targeted delivery of nucleic acid-based therapeutics
MA43335B1 (fr) 2015-07-31 2021-01-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions d'arni de transthyrétine (ttr) et procédés pour les utiliser pour le traitement ou la prévention de maladies associées à ttr
EP3336094A4 (en) * 2015-08-25 2018-07-18 Kyushu University Novel sugar derivative gelling agent
PE20181131A1 (es) 2015-09-02 2018-07-17 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSICIONES DE ARNi PARA LIGANDO 1 DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA 1 (PD-L1) Y METODOS DE USO DE LAS MISMAS
LT3350157T (lt) 2015-09-17 2022-02-25 Modernatx, Inc. Junginiai ir kompozicijos terapinei medžiagai teikti intraceliuliniu būdu
US20180273577A1 (en) 2015-09-24 2018-09-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of kras expression
US10940201B2 (en) * 2015-09-30 2021-03-09 Shionogi & Co., Ltd. Nucleic acid derivative having immunostimulatory activity
KR102230325B1 (ko) * 2015-09-30 2021-03-19 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 면역 부활 활성을 갖는 핵산 유도체
JP6990176B2 (ja) 2015-10-05 2022-02-03 モデルナティエックス インコーポレイテッド メッセンジャーリボ核酸薬物の治療投与のための方法
CA3001852A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Translate Bio, Inc. Modification of rna-related enzymes for enhanced production
AU2016342376A1 (en) 2015-10-22 2018-06-07 Modernatx, Inc. Sexually transmitted disease vaccines
WO2017070613A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
HUE059127T2 (hu) 2015-10-22 2022-10-28 Modernatx Inc Légúti vírusok elleni vakcinák
WO2017070601A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Nucleic acid vaccines for varicella zoster virus (vzv)
EP3364950A4 (en) 2015-10-22 2019-10-23 ModernaTX, Inc. VACCINES AGAINST TROPICAL DISEASES
AU2016341311B2 (en) * 2015-10-22 2023-11-16 Modernatx, Inc. Respiratory syncytial virus vaccine
CA3201644A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
BR122023026882A2 (pt) 2015-11-06 2024-01-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc Uso de um composto oligomérico
EP3371201A4 (en) 2015-11-06 2019-09-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds for use in therapy
AU2016366978B2 (en) 2015-12-10 2022-07-28 Modernatx, Inc. Compositions and methods for delivery of therapeutic agents
AU2016377681B2 (en) 2015-12-22 2021-05-13 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
EP3395797A4 (en) 2015-12-25 2019-09-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. COMPOUNDS AS CATIONIC LIPIDS
TWI783434B (zh) 2016-03-07 2022-11-11 美商愛羅海德製藥公司 治療性化合物之標靶性配體
EP3436066A1 (en) 2016-04-01 2019-02-06 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Fc receptor-mediated drug delivery
KR102369898B1 (ko) 2016-04-08 2022-03-03 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 다량체 코딩 핵산 및 그 용도
WO2017186711A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
CN115837014A (zh) 2016-05-18 2023-03-24 摩登纳特斯有限公司 编码松弛素的多核苷酸
CN106046118A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 首都医科大学 含S‑β‑咔啉‑3‑酰基‑RGDV的siRNA递送***的制备及其在SURVIVIN基因沉默上的应用
EP3469074B1 (en) 2016-06-13 2020-12-09 Translate Bio, Inc. Messenger rna therapy for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
US10927383B2 (en) 2016-06-30 2021-02-23 Ethris Gmbh Cas9 mRNAs
EP3484524B1 (en) 2016-07-15 2022-11-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of smn2
EP3500295A2 (en) 2016-08-19 2019-06-26 CureVac AG Rna for cancer therapy
JOP20170056B1 (ar) 2016-09-02 2021-08-17 Arrowhead Pharmaceuticals Inc مركبات ترابطية مستهدفة
CA3035473A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Allergan, Inc. Non-protein clostridial toxin compositions
TW201815736A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 日商協和醱酵麒麟有限公司 作為陽離子性脂質之化合物
TW201813632A (zh) * 2016-09-28 2018-04-16 日商協和醱酵麒麟有限公司 含有核酸之脂質奈米粒子
CN109661233A (zh) 2016-10-06 2019-04-19 Ionis 制药公司 缀合低聚化合物的方法
CN108779115B (zh) 2016-10-14 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 五元杂芳环并桥环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018075980A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
EP3532103A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
EP3538515B1 (en) * 2016-11-08 2022-07-20 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Cationic lipids for nucleic acid delivery and preparation thereof
MA46766A (fr) 2016-11-11 2019-09-18 Modernatx Inc Vaccin antigrippal
CN110582304A (zh) 2016-12-08 2019-12-17 库尔维科公司 用于治疗或预防肝脏疾病的rna
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
MA50335A (fr) 2016-12-08 2020-08-19 Modernatx Inc Vaccins à acide nucléique contre des virus respiratoires
WO2018112282A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Ligandal, Inc. Compositions and methods for nucleic acid and/or protein payload delivery
EP3558355A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 CureVac AG Henipavirus vaccine
WO2018115527A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Curevac Ag Mers coronavirus vaccine
EP3558354A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 CureVac AG Lassa virus vaccine
EP3582790A4 (en) 2017-02-16 2020-11-25 ModernaTX, Inc. VERY POWERFUL IMMUNOGENIC COMPOSITIONS
MX2019010155A (es) 2017-02-27 2020-12-10 Translate Bio Inc Arnm de cftr optimizado por codón novedoso.
WO2018170256A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Herpes simplex virus vaccine
CA3055653A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
WO2018170245A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine
WO2018170322A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Crystal forms of amino lipids
RS63953B1 (sr) 2017-03-15 2023-02-28 Modernatx Inc Jedinjenje i kompozicije za intracelularnu isporuku terapeutskih sredstava
US11045540B2 (en) 2017-03-15 2021-06-29 Modernatx, Inc. Varicella zoster virus (VZV) vaccine
EP3595713A4 (en) 2017-03-15 2021-01-13 ModernaTX, Inc. RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS VACCINE
US20200030432A1 (en) 2017-03-17 2020-01-30 Modernatx, Inc. Zoonotic disease rna vaccines
CA3050614A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Curevac Ag Rna vaccine and immune checkpoint inhibitors for combined anticancer therapy
EP3601576A1 (en) 2017-03-24 2020-02-05 CureVac AG Nucleic acids encoding crispr-associated proteins and uses thereof
JOP20190215A1 (ar) 2017-03-24 2019-09-19 Ionis Pharmaceuticals Inc مُعدّلات التعبير الوراثي عن pcsk9
US11433026B2 (en) * 2017-03-31 2022-09-06 University Of Rhode Island Board Of Trustees Nanoparticle-induced fusogenicity between liposome and endosome membranes for targeted delivery through endosomal escape
MA48047A (fr) 2017-04-05 2020-02-12 Modernatx Inc Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée
WO2018191657A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for delivery of active agents
WO2018191719A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid delivery of therapeutic agents to adipose tissue
CN110913898B (zh) 2017-04-18 2024-04-05 阿尔尼拉姆医药品有限公司 具有乙肝病毒(hbv)感染的受试者的治疗方法
AU2018256877B2 (en) 2017-04-28 2022-06-02 Acuitas Therapeutics, Inc. Novel carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
MA49138A (fr) 2017-05-16 2020-03-25 Translate Bio Inc Traitement de la fibrose kystique par administration d'arnm à codons optimisés codant pour la cftr
WO2018222890A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Arcturus Therapeutics, Inc. Synthesis and structure of high potency rna therapeutics
WO2018222925A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Therapeutics for phenylketonuria
KR102636537B1 (ko) 2017-05-31 2024-02-15 울트라제닉스 파마수티컬 인코포레이티드 글리코겐 축적 질환 유형 iii에 대한 치료제
US11786607B2 (en) 2017-06-15 2023-10-17 Modernatx, Inc. RNA formulations
CN111328287A (zh) 2017-07-04 2020-06-23 库瑞瓦格股份公司 新型核酸分子
US20210228738A1 (en) 2017-07-17 2021-07-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions and methods for increasing or enhancing transduction of gene therapy vectors and for removing or reducing immunoglobulins
CA3071968A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Kyowa Kirin Co., Ltd. Nucleic acid-containing lipid nanoparticle
WO2019036008A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Acuitas Therapeutics, Inc. LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICULAR FORMULATIONS
US11524932B2 (en) 2017-08-17 2022-12-13 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
US11542225B2 (en) 2017-08-17 2023-01-03 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
EP3673069A1 (en) 2017-08-22 2020-07-01 CureVac AG Bunyavirales vaccine
AU2018326799A1 (en) 2017-08-31 2020-02-27 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
US10653767B2 (en) 2017-09-14 2020-05-19 Modernatx, Inc. Zika virus MRNA vaccines
US11806360B2 (en) 2017-09-19 2023-11-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating transthyretin (TTR) mediated amyloidosis
WO2019077001A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Curevac Ag NEW ARTIFICIAL NUCLEIC ACID MOLECULES
WO2019089828A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Acuitas Therapeutics, Inc. Lamellar lipid nanoparticles
WO2019092153A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Curevac Ag Rna sequence adaptation
EP3714054A1 (en) 2017-11-20 2020-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
EP3723796A1 (en) 2017-12-13 2020-10-21 CureVac AG Flavivirus vaccine
AU2018392716A1 (en) 2017-12-20 2020-06-18 Translate Bio, Inc. Improved composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
SG11202006033YA (en) 2017-12-27 2020-07-29 Takeda Pharmaceuticals Co Nucleic acid-containing lipid nano-particle and use thereof
RU2020127049A (ru) 2018-01-15 2022-02-17 Айонис Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы экспрессии dnm2
US11911453B2 (en) 2018-01-29 2024-02-27 Modernatx, Inc. RSV RNA vaccines
AU2019218987A1 (en) 2018-02-12 2020-07-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified compounds and uses thereof
CN108310455B (zh) * 2018-03-20 2021-07-30 嘉兴尔云信息科技有限公司 纳米羟基磷灰石、pgs-m复合骨修复材料及其制备方法
EP3773702A2 (en) 2018-04-05 2021-02-17 CureVac AG Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination
CN112292395A (zh) 2018-04-17 2021-01-29 库瑞瓦格股份公司 用于疫苗接种的新型rsv rna分子和组合物
CU20200082A7 (es) 2018-05-09 2021-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y métodos para la reducción de la expresión de fxi
CA3102985C (en) 2018-06-08 2023-03-28 Fujifilm Corporation Compound or salt thereof and lipid particles
EP3813874A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 CureVac AG Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination
EP3833397A4 (en) 2018-08-08 2023-06-14 Arcturus Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND AGENTS AGAINST NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS
WO2020033791A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
AU2019325702A1 (en) 2018-08-24 2021-02-25 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger RNA
TW202023573A (zh) 2018-09-19 2020-07-01 美商Ionis製藥公司 Pnpla3表現之調節劑
WO2020061426A2 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Acuitas Therapeutics, Inc. Systems and methods for manufacturing lipid nanoparticles and liposomes
US20210324002A1 (en) 2018-09-28 2021-10-21 Nutcracker Therapeutics, Inc. Tertiary amino lipidated cationic peptides for nucleic acid delivery
AU2019351809A1 (en) * 2018-10-01 2021-05-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable lipids for the delivery of active agents
RS65449B1 (sr) 2018-10-09 2024-05-31 The Univ Of British Columbia Supstance i sistemi koji obuhvataju vezikule kompetentne za transfekciju bez organskih rastvarača i deterdženata i metode za to
WO2020080475A1 (ja) 2018-10-18 2020-04-23 武田薬品工業株式会社 Ｔ細胞の活性化／増殖方法
EP3867225A1 (en) * 2018-10-18 2021-08-25 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents
EP3883917B1 (en) * 2018-11-21 2024-01-24 Translate Bio, Inc. Cationic lipid compounds and compositions thereof for use in the delivery of messenger rna
CA3122080A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ornithine transcarbamylase deficiency
TW202039534A (zh) 2018-12-14 2020-11-01 美商美國禮來大藥廠 KRAS變體mRNA分子
AU2019410737A1 (en) 2018-12-21 2021-06-10 CureVac SE RNA for malaria vaccines
CN113474328A (zh) 2019-01-11 2021-10-01 爱康泰生治疗公司 用于脂质纳米颗粒递送活性剂的脂质
WO2020161342A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Curevac Ag Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophtalmic diseases
US11351242B1 (en) 2019-02-12 2022-06-07 Modernatx, Inc. HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition
CN112010995A (zh) * 2019-05-30 2020-12-01 株式会社大赛璐 壳聚糖衍生物及光学异构体用分离剂
CN110041223B (zh) * 2019-06-03 2021-10-22 西北师范大学 以肼类化合物为原料氧化合成偶氮类化合物的方法
CN113924128A (zh) 2019-06-07 2022-01-11 富士胶片株式会社 脂质组合物
EP3986452A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 CureVac AG Rotavirus mrna vaccine
DK3986866T3 (da) * 2019-06-20 2024-03-04 Prec Nanosystems Ulc Ioniserbare lipider til nukleinsyrelevering
CA3143578A1 (en) * 2019-06-29 2021-01-07 Precision Nanosystems Inc. Ionizable lipids for nucleic acid delivery
JP2022542839A (ja) 2019-07-19 2022-10-07 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ シックス，エルエルシー リコンビナーゼ組成物及び使用方法
WO2021030522A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
DE112020003843T5 (de) 2019-08-14 2022-05-19 Acuitas Therapeutics, Inc. Verbesserte Lipid-Nanopartikel zur Zuführung von Nukleinsäuren
CA3144902A1 (en) 2019-08-14 2022-01-19 Andreas Thess Rna combinations and compositions with decreased immunostimulatory properties
CA3154618A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Modernatx, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2021074772A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Astrazeneca Ab Modulators of pnpla3 expression
AU2020376840A1 (en) 2019-11-01 2022-04-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (HTT) iRNA agent compositions and methods of use thereof
CN114728016A (zh) 2019-11-15 2022-07-08 富士胶片株式会社 脂质组合物
EP4061945A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
CN115151641A (zh) 2019-12-13 2022-10-04 阿尔尼拉姆医药品有限公司 人类染色体9开放阅读框72(C9ORF72)iRNA剂组合物及其使用方法
AU2020407285A1 (en) 2019-12-20 2022-08-11 CureVac SE Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
BR112022014627A2 (pt) 2020-02-04 2022-09-27 Curevac Ag Vacina contra coronavírus
CN115279379A (zh) 2020-02-28 2022-11-01 Ionis 制药公司 用于调节smn2的化合物和方法
EP4114947A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
CA3171219A1 (en) 2020-03-09 2021-09-16 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inducing immune responses
CA3172591A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Douglas Anthony KERR Non-viral dna vectors and uses thereof for expressing gaucher therapeutics
WO2021195214A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Generation Bio Co. Non-viral dna vectors and uses thereof for expressing factor ix therapeutics
JP2023519274A (ja) 2020-03-26 2023-05-10 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド コロナウイルスｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
IL296781A (en) 2020-03-30 2022-11-01 BioNTech SE RNA compositions targeting claudin-18.2
EP4133077A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
WO2021206917A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CN115955972A (zh) 2020-04-27 2023-04-11 阿尔尼拉姆医药品有限公司 载脂蛋白E(APOE)iRNA剂组合物及其使用方法
CN111575310B (zh) * 2020-05-14 2022-12-13 江南大学 表达小窝蛋白的重组酿酒酵母及其应用
EP4153224A1 (en) 2020-05-20 2023-03-29 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Coronavirus antigen compositions and their uses
TW202208629A (zh) 2020-05-20 2022-03-01 美商旗艦先鋒創新有限責任公司 免疫原性組成物及其用途
EP4158032A2 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Trem compositions and methods relating thereto
CA3180101A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trem compositions and methods relating thereto
EP3993828A1 (en) 2020-05-29 2022-05-11 CureVac AG Nucleic acid based combination vaccines
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
JP2023530974A (ja) 2020-06-15 2023-07-20 リサーチ インスティチュート アット ネイションワイド チルドレンズ ホスピタル 筋ジストロフィーのためのアデノ随伴ウイルスベクター送達
EP4165012A1 (en) * 2020-06-16 2023-04-19 Rhodia Operations New ammonium compounds useful as surfactants
CN116367854A (zh) 2020-07-08 2023-06-30 杨森科学爱尔兰无限公司 针对hbv的rna复制子疫苗
EP4182297A1 (en) 2020-07-16 2023-05-24 Acuitas Therapeutics, Inc. Cationic lipids for use in lipid nanoparticles
WO2022023284A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Anjarium Biosciences Ag Compositions of dna molecules, methods of making therefor, and methods of use thereof
US20230272052A1 (en) 2020-07-31 2023-08-31 CureVac SE Nucleic acid encoded antibody mixtures
US11406703B2 (en) 2020-08-25 2022-08-09 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
CA3170743A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Susanne RAUCH Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines
MX2023002439A (es) 2020-09-03 2023-05-09 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Composiciones immunogénicas y usos de las mismas.
EP4212162A4 (en) 2020-09-14 2024-02-28 Fujifilm Corp LIPID COMPOSITION
WO2022058965A1 (en) * 2020-09-17 2022-03-24 Enzychem Lifesciences Corporation Glycerol compounds and methods of use
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
JP2023544413A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇタンパク質共役受容体７５（ＧＰＲ７５）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
EP4225322A1 (en) * 2020-10-09 2023-08-16 Adarx Pharmaceuticals, Inc. N-acetylgalactosamine(galnac)-derived compounds and oligonucleotides
AU2021360494A1 (en) * 2020-10-14 2023-05-18 George Mason Research Foundation, Inc. Ionizable lipids and methods of manufacture and use thereof
WO2022087329A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
IL302817A (en) 2020-11-18 2023-07-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating angiotensinogen expression
KR20230124927A (ko) 2020-11-25 2023-08-28 아카제라 메디신즈, 인크. 핵산 전달을 위한 지질 나노입자, 및 관련 사용 방법
CN116867500A (zh) * 2020-12-22 2023-10-10 康奈尔大学 两性离子脂质纳米颗粒组合物和使用方法
WO2022137133A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Curevac Ag Rna vaccine against sars-cov-2 variants
CA3171051A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Curevac Ag Pharmaceutical composition comprising lipid-based carriers encapsulating rna for multidose administration
EP4267732A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions of modified trems and uses thereof
JP2024501022A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 アークトゥルス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｈｂｖを標的とする転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ｔａｌｅｎ）
EP4277929A1 (en) * 2021-01-14 2023-11-22 Translate Bio, Inc. Methods and compositions for delivering mrna coded antibodies
WO2022162027A2 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Curevac Ag Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna
JPWO2022168884A1 (es) 2021-02-04 2022-08-11
TW202245835A (zh) 2021-02-04 2022-12-01 美商默沙東有限責任公司 用於肺炎球菌結合物疫苗之奈米乳化液佐劑組合物
IL304880A (en) 2021-02-12 2023-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Superoxide dismutase 1 (SOD1) IRNA compositions and methods of using them to treat or prevent superoxide dismutase 1- (SOD1-) associated neurodegenerative diseases
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
CN117222739A (zh) 2021-02-25 2023-12-12 阿尔尼拉姆医药品有限公司 朊病毒蛋白(prnp)irna组合物和其使用方法
EP4305169A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
US20240181038A1 (en) 2021-03-26 2024-06-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions
JP2024512635A (ja) 2021-03-29 2024-03-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ハンチンチン（ＨＴＴ）ｉＲＮＡ剤組成物およびその使用方法
WO2022207862A2 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Curevac Ag Syringes containing pharmaceutical compositions comprising rna
EP4313109A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
EP4319803A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Vaxthera SAS Coronavirus vaccine comprising a mosaic protein
US20240148664A1 (en) * 2021-04-09 2024-05-09 Sogo Pharmaceutical Co., Ltd. Lipid and composition
KR20240012370A (ko) 2021-04-20 2024-01-29 안자리움 바이오사이언시스 아게 아밀로-알파-1, 6-글루코시다제, 4-알파-글루카노트랜스퍼라제를 인코딩하는 dna 분자의 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이를 사용하는 방법
WO2022232286A1 (en) 2021-04-27 2022-11-03 Generation Bio Co. Non-viral dna vectors expressing anti-coronavirus antibodies and uses thereof
WO2022232289A1 (en) 2021-04-27 2022-11-03 Generation Bio Co. Non-viral dna vectors expressing therapeutic antibodies and uses thereof
KR20230162043A (ko) 2021-04-28 2023-11-28 후지필름 가부시키가이샤 화합물 또는 그 염, 지질 입자 및 의약 조성물
EP4330396A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
EP4334446A1 (en) 2021-05-03 2024-03-13 CureVac SE Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression
WO2022245583A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof
JPWO2022244815A1 (es) * 2021-05-19 2022-11-24
CA3220372A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Marco A. Ciufolini Method for producing an ionizable lipid
JP2024521852A (ja) * 2021-05-28 2024-06-04 ナノベーション・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｍｃ３型脂質及び脂質ナノ粒子の調製におけるその使用
JP2024521907A (ja) 2021-06-04 2024-06-04 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヒト９番染色体オープンリーディングフレーム７２（Ｃ９ＯＲＦ７２）ｉＲＮＡ剤組成物及びその使用方法
WO2022260480A1 (ko) 2021-06-11 2022-12-15 주식회사 나이벡 타겟 세포 내로 올리고뉴클레오티드를 전달하기 위한 펩타이드-지질의 결합체를 포함하는 나노입자 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP4377457A1 (en) 2021-07-26 2024-06-05 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Trem compositions and uses thereof
CA3171750A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Tim SONNTAG Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
CN117795074A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 阿尔尼拉姆医药品有限公司 转甲状腺素蛋白（TTR）iRNA组合物和其使用方法
WO2023023055A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Renagade Therapeutics Management Inc. Compositions and methods for optimizing tropism of delivery systems for rna
AU2022336664A1 (en) 2021-09-03 2024-01-18 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids comprising phosphatidylserine
IL309505A (en) 2021-09-03 2024-02-01 CureVac SE Lipid nanoparticles for nucleic acid delivery
CN115772089A (zh) * 2021-09-07 2023-03-10 广州谷森制药有限公司 新型阳离子脂质化合物
CA3232386A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Renagade Therapeutics Management Inc. Cyclic lipids and methods of use thereof
WO2023044343A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Renagade Therapeutics Management Inc. Acyclic lipids and methods of use thereof
AR127073A1 (es) 2021-09-17 2023-12-13 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Composiciones y métodos para producir polirribonucleótidos circulares
TW202322826A (zh) 2021-10-18 2023-06-16 美商旗艦先鋒創新有限責任公司 用於純化多核糖核苷酸之組成物及方法
WO2023073228A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 CureVac SE Improved circular rna for expressing therapeutic proteins
WO2023076450A2 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. HUNTINGTIN (HTT) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2023081756A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Precise genome editing using retrons
CA3236235A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Orna Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle compositions for delivering circular polynucleotides
KR20230068047A (ko) 2021-11-10 2023-05-17 주식회사 에스엠엘바이오팜 트레할로즈 유도체 및 신규 구조 유지 화합물을 포함하는 핵산 의약품 전달용 지질나노입자의 약학 조성물
AU2022394985A1 (en) 2021-11-16 2024-05-30 Sail Biomedicines, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
CA3238758A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Sail Biomedicines, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
CA3238735A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Jennifer A. Nelson Immunogenic compositions and their uses
AU2022398478A1 (en) 2021-11-24 2024-06-13 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Coronavirus immunogen compositions and their uses
AU2022397292A1 (en) 2021-11-24 2024-05-30 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Varicella-zoster virus immunogen compositions and their uses
WO2023107648A2 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of ester, carbonate, and carbamate-derived novel biodegradable ionizable lipids from methyl ricinoleate or methyl 12-hydroxystearate and its applications
TW202340460A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商旗艦先鋒創新有限責任公司 用於在變性條件下富集環狀ｒｎａ之方法
TW202340461A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美商旗艦先鋒創新有限責任公司 用於純化多核糖核苷酸之組成物和方法
TW202342064A (zh) 2021-12-23 2023-11-01 美商旗艦先鋒創新有限責任公司 編碼抗融合多肽之環狀多核糖核苷酸
WO2023122752A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Renagade Therapeutics Management Inc. Constrained lipids and methods of use thereof
WO2023135273A2 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Anjarium Biosciences Ag Compositions of dna molecules encoding factor viii, methods of making thereof, and methods of use thereof
WO2023141602A2 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Renagade Therapeutics Management Inc. Engineered retrons and methods of use
WO2023141314A2 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023147090A1 (en) 2022-01-27 2023-08-03 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus antigens and related methods
WO2023144330A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 CureVac SE Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023177655A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Generation Bio Co. Heterologous prime boost vaccine compositions and methods of use
WO2023183616A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Senda Biosciences, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
CN114933569A (zh) * 2022-04-07 2022-08-23 澳门科技大学 鞘脂类化合物、含有鞘脂类化合物的脂质体和应用
WO2023196931A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Renagade Therapeutics Management Inc. Cyclic lipids and lipid nanoparticles (lnp) for the delivery of nucleic acids or peptides for use in vaccinating against infectious agents
WO2023196634A2 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Vaccines and related methods
US20230346977A1 (en) 2022-04-13 2023-11-02 Universitat Autònoma De Barcelona Treatment of neuromuscular diseases via gene therapy that expresses klotho protein
WO2023220083A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trem compositions and methods of use for treating proliferative disorders
WO2023218431A1 (en) 2022-05-13 2023-11-16 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
WO2023216232A1 (zh) * 2022-05-13 2023-11-16 南方科技大学 一种含有二硫键的脂质化合物及其组合物
WO2023218420A1 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Mrna compositions for inducing latent hiv-1 reversal
WO2023220729A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Double stranded dna compositions and related methods
WO2023230573A2 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods for modulation of immune responses
WO2023230295A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 BioNTech SE Rna compositions for delivery of monkeypox antigens and related methods
WO2023230570A2 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods for modulating genetic drivers
WO2023230566A2 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods for modulating cytokines
WO2023230549A2 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods for modulation of tumor suppressors and oncogenes
WO2023230578A2 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods for modulating circulating factors
WO2023227608A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide
WO2023232747A1 (en) 2022-05-30 2023-12-07 BioNTech SE Complexes for delivery of nucleic acids
WO2023239756A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Generation Bio Co. Lipid nanoparticle compositions and uses thereof
WO2023250112A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions of modified trems and uses thereof
WO2024026308A2 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Massachusetts Institute Of Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF THE SIGNAL REGULATORY PROTEIN ALPHA (SIRPα) GENE
US20240042021A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunomodulatory proteins and related methods
WO2024035952A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Remix Therapeutics Inc. Methods and compositions for modulating splicing at alternative splice sites
WO2024040222A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Generation Bio Co. Cleavable closed-ended dna (cedna) and methods of use thereof
WO2024049979A2 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Senda Biosciences, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
WO2024063788A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
WO2024063789A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
WO2024064931A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of liver stage antigens and related methods
WO2024064934A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium csp antigens and related methods
WO2024064910A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Chroma Medicine, Inc. Compositions and methods for epigenetic regulation of hbv gene expression
WO2024068545A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024074211A1 (en) 2022-10-06 2024-04-11 BioNTech SE Rna compositions targeting claudin-18.2
WO2024074634A1 (en) 2022-10-06 2024-04-11 BioNTech SE Rna compositions targeting claudin-18.2
DE202023106198U1 (de) 2022-10-28 2024-03-21 CureVac SE Impfstoff auf Nukleinsäurebasis
WO2024097664A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for purifying polyribonucleotides
WO2024102762A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Orna Therapeutics, Inc. Lipids and lipid nanoparticle compositions for delivering polynucleotides
WO2024102730A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Orna Therapeutics, Inc. Lipids and nanoparticle compositions for delivering polynucleotides
WO2024102677A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions
WO2024102799A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for producing circular polyribonucleotides
WO2024102954A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Massachusetts Institute Of Technology Activation induced clipping system (aics)
WO2024119103A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Generation Bio Co. Lipid nanoparticles comprising nucleic acids and lipid-anchored polymers
WO2024119074A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Generation Bio Co. Stealth lipid nanoparticle compositions for cell targeting
WO2024119039A2 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Generation Bio Co. Stealth lipid nanoparticles and uses thereof
WO2024119051A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Generation Bio Co. Novel polyglycerol-conjugated lipids and lipid nanoparticle compositions comprising the same
WO2024121814A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Modified immunomodulators
GB202404607D0 (en) 2024-03-29 2024-05-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa RNA formulation

Family Cites Families (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5218A (en) 1847-08-07 Improvement in plows
US105A (en) 1836-12-15 knight
US3288774A (en) * 1963-12-03 1966-11-29 Universal Oil Prod Co Reaction product of substituted-aminoalkyl alkanolamine and polycarboxylic acid or the like
GB1277947A (en) 1968-08-22 1972-06-14 Armour Ind Chem Co Compositions and method for controlling insect pests
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3993754A (en) 1974-10-09 1976-11-23 The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy
US4086257A (en) 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
CH624011A5 (es) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4522803A (en) 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
JPS5927900A (ja) 1982-08-09 1984-02-14 Wakunaga Seiyaku Kk 固定化オリゴヌクレオチド
US4603044A (en) 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
FR2540122B1 (fr) 1983-01-27 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application
US4605735A (en) 1983-02-14 1986-08-12 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Oligonucleotide derivatives
US4948882A (en) 1983-02-22 1990-08-14 Syngene, Inc. Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis
US4824941A (en) 1983-03-10 1989-04-25 Julian Gordon Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems
US4588578A (en) 1983-08-08 1986-05-13 The Liposome Company, Inc. Lipid vesicles prepared in a monophase
US4587044A (en) 1983-09-01 1986-05-06 The Johns Hopkins University Linkage of proteins to nucleic acids
US5118802A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside
DE3402146A1 (de) * 1984-01-23 1985-07-25 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Neue quartaere ammoniumverbindungen, deren herstellung und verwendung als textilweichmacher
US5258506A (en) 1984-10-16 1993-11-02 Chiron Corporation Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains
AU587989B2 (en) 1984-10-16 1989-09-07 Mitsubishi Chemical Corporation DMA fragments, expression vectors, proteins, hosts, and process for production of the proteins
US5430136A (en) 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US4828979A (en) 1984-11-08 1989-05-09 Life Technologies, Inc. Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection
WO1986004920A1 (en) 1985-02-13 1986-08-28 Biotechnology Research Partners, Limited Human metallothionein-ii promoter in mammalian expression system
DE3650699T2 (de) 1985-03-15 1999-04-15 Antivirals Inc Immunotestmittel für Polynukleotid und Verfahren
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US4762779A (en) 1985-06-13 1988-08-09 Amgen Inc. Compositions and methods for functionalizing nucleic acids
EP0239631A4 (en) 1985-10-04 1989-01-12 Biotech Res Partners Ltd RECOMBINANT APOLIPOPROTEINS AND METHODS.
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5317098A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Hiroaki Shizuya Non-radioisotope tagging of fragments
US5453566A (en) 1986-03-28 1995-09-26 Calgene, Inc. Antisense regulation of gene expression in plant/cells
JPS638396A (ja) 1986-06-30 1988-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体
US5714166A (en) 1986-08-18 1998-02-03 The Dow Chemical Company Bioactive and/or targeted dendrimer conjugates
US4987071A (en) 1986-12-03 1991-01-22 University Patents, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
GB8712540D0 (en) 1987-05-28 1987-07-01 Ucb Sa Expression of human proapolipoprotein a-i
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
US5585481A (en) 1987-09-21 1996-12-17 Gen-Probe Incorporated Linking reagents for nucleotide probes
US5525465A (en) 1987-10-28 1996-06-11 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same
DE3738460A1 (de) 1987-11-12 1989-05-24 Max Planck Gesellschaft Modifizierte oligonukleotide
US5082830A (en) 1988-02-26 1992-01-21 Enzo Biochem, Inc. End labeled nucleotide probe
US5109124A (en) 1988-06-01 1992-04-28 Biogen, Inc. Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine
US5149782A (en) 1988-08-19 1992-09-22 Tanox Biosystems, Inc. Molecular conjugates containing cell membrane-blending agents
US5262536A (en) 1988-09-15 1993-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides
CA1340323C (en) 1988-09-20 1999-01-19 Arnold E. Hampel Rna catalyst for cleaving specific rna sequences
GB8822492D0 (en) 1988-09-24 1988-10-26 Considine J Apparatus for removing tumours from hollow organs of body
US4910310A (en) * 1988-10-03 1990-03-20 G. D. Searle & Co. Synthesis of N-substituted 1,5-dideoxy-1,5-imino-L-fucitol derivatives
US5512439A (en) 1988-11-21 1996-04-30 Dynal As Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof
US4957773A (en) 1989-02-13 1990-09-18 Syracuse University Deposition of boron-containing films from decaborane
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5599923A (en) 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
US5391723A (en) 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US4958013A (en) 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US5177189A (en) 1989-08-18 1993-01-05 The Scripps Research Institute Polypeptide analogs of Apolipoprotein E
US5473039A (en) 1989-08-18 1995-12-05 The Scripps Research Institute Polypeptide analogs of apolipoprotein E, diagnostic systems and methods using the analogs
US5168045A (en) 1989-08-18 1992-12-01 The Scripps Research Institute Diagnostic systems and methods using polypeptide analogs of apolipoprotein e
US5182364A (en) 1990-02-26 1993-01-26 The Scripps Research Institute Polypeptide analogs of apolipoprotein E
US5451463A (en) 1989-08-28 1995-09-19 Clontech Laboratories, Inc. Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides
WO1991003162A1 (en) 1989-08-31 1991-03-21 City Of Hope Chimeric dna-rna catalytic sequences
US5254469A (en) 1989-09-12 1993-10-19 Eastman Kodak Company Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures
US5286634A (en) 1989-09-28 1994-02-15 Stadler Joan K Synergistic method for host cell transformation
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5292873A (en) 1989-11-29 1994-03-08 The Research Foundation Of State University Of New York Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5486603A (en) 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US6153737A (en) 1990-01-11 2000-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
AU7579991A (en) 1990-02-20 1991-09-18 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
JPH0662966B2 (ja) * 1990-03-14 1994-08-17 花王株式会社 燃料油添加剤組成物
DE69032425T2 (de) 1990-05-11 1998-11-26 Microprobe Corp Teststreifen zum Eintauchen für Nukleinsäure-Hybridisierungsassays und Verfahren zur kovalenten Immobilisierung von Oligonucleotiden
US6365730B1 (en) 1990-06-19 2002-04-02 Gene Shears Pty. Limited DNA-Armed ribozymes and minizymes
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
WO1992002258A1 (en) 1990-07-27 1992-02-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5245022A (en) 1990-08-03 1993-09-14 Sterling Drug, Inc. Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides
US5789573A (en) 1990-08-14 1998-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of ICAM-1, E-selectin, and CMV IE1/IE2
JPH04108178A (ja) * 1990-08-22 1992-04-09 Kao Corp 柔軟仕上剤
US5512667A (en) 1990-08-28 1996-04-30 Reed; Michael W. Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides
ES2061416T3 (es) 1990-10-12 1997-03-01 Max Planck Gesellschaft Ribozimas modificadas.
ATE198598T1 (de) 1990-11-08 2001-01-15 Hybridon Inc Verbindung von mehrfachreportergruppen auf synthetischen oligonukleotiden
DE4216134A1 (de) 1991-06-20 1992-12-24 Europ Lab Molekularbiolog Synthetische katalytische oligonukleotidstrukturen
WO1993000443A1 (en) 1991-06-26 1993-01-07 Bio-Technology General Corp. Purification of recombinant apolipoprotein e from bacteria
US5371241A (en) 1991-07-19 1994-12-06 Pharmacia P-L Biochemicals Inc. Fluorescein labelled phosphoramidites
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
SE9103701D0 (sv) 1991-12-13 1991-12-13 Kabi Pharmacia Ab Apolipoprotein
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5565552A (en) 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
US5595726A (en) 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
US5652094A (en) 1992-01-31 1997-07-29 University Of Montreal Nucleozymes
JPH08500481A (ja) 1992-05-11 1996-01-23 リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ウイルスの複製を阻害するための方法および薬剤
US6372886B1 (en) 1992-06-23 2002-04-16 Arch Development Corp. Expression and purification of kringle domains of human apolipoprotein (a) in E. coli
US6172208B1 (en) 1992-07-06 2001-01-09 Genzyme Corporation Oligonucleotides modified with conjugate groups
US5272250A (en) 1992-07-10 1993-12-21 Spielvogel Bernard F Boronated phosphoramidate compounds
CA2140343A1 (en) 1992-07-17 1994-02-03 Sean M. Sullivan Method and reagent for treatment of animal diseases
SE9203753D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Kabi Pharmacia Ab Expression system for producing apolipoprotein ai-m
US5574142A (en) 1992-12-15 1996-11-12 Microprobe Corporation Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery
IL108367A0 (en) 1993-01-27 1994-04-12 Hektoen Inst For Medical Resea Antisense polynzcleotide inhibition of human growth factor-sensitive cancer cells
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
GB9304620D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Compounds
US5532130A (en) 1993-07-20 1996-07-02 Dyad Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for sequence-specific hybridization of RNA by 2'-5' oligonucleotides
CA2170869C (en) 1993-09-03 1999-09-14 Phillip Dan Cook Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5591317A (en) 1994-02-16 1997-01-07 Pitts, Jr.; M. Michael Electrostatic device for water treatment
US5539083A (en) 1994-02-23 1996-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis
US5631359A (en) 1994-10-11 1997-05-20 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Hairpin ribozymes
CA2185450A1 (en) 1994-03-22 1995-09-28 Patrick Tso Eating suppressant peptides
WO1995025764A1 (fr) * 1994-03-23 1995-09-28 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Derive bicatenaire de lipide contenant un polyoxyethylene
US5491152A (en) 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
US5534499A (en) 1994-05-19 1996-07-09 The University Of British Columbia Lipophilic drug derivatives for use in liposomes
US5597696A (en) 1994-07-18 1997-01-28 Becton Dickinson And Company Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates
US5580731A (en) 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US5892071A (en) 1994-09-30 1999-04-06 The Reagents Of The University Of California Cationic transport reagents
US5527928A (en) * 1994-09-30 1996-06-18 Nantz; Michael H. Cationic transport reagents
AU3559695A (en) 1994-09-30 1996-04-26 Inex Pharmaceuticals Corp. Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation
US5820873A (en) 1994-09-30 1998-10-13 The University Of British Columbia Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof
US5885613A (en) 1994-09-30 1999-03-23 The University Of British Columbia Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes
AU3889595A (en) 1994-10-05 1996-05-02 Amgen, Inc. Method for inhibiting smooth muscle cell proliferation and oligonucleotides for use therein
US5783683A (en) 1995-01-10 1998-07-21 Genta Inc. Antisense oligonucleotides which reduce expression of the FGFRI gene
JP3413303B2 (ja) 1995-01-20 2003-06-03 花王株式会社 液体柔軟仕上剤組成物
JP3563473B2 (ja) * 1995-02-24 2004-09-08 花王株式会社 新規な第４級アンモニウム塩及びその製造法
JP3221811B2 (ja) 1995-02-27 2001-10-22 花王株式会社 液体柔軟仕上剤組成物
SE9500778D0 (sv) 1995-03-03 1995-03-03 Pharmacia Ab Process for producing a protein
US5801155A (en) 1995-04-03 1998-09-01 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Covalently linked oligonucleotide minor grove binder conjugates
JP3583505B2 (ja) 1995-05-10 2004-11-04 花王株式会社 新規な第４級アンモニウム塩及びそれを含有する柔軟剤組成物
ES2231819T3 (es) 1995-06-07 2005-05-16 Inex Pharmaceuticals Corp Particulas de lipido-acido nucleico preparadas a traves de un intermedio complejo de lipido-acido nucleico hidrofobo y uso para transferir genes.
CA2223088A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Bob Dale Brown Novel carbamate-based cationic lipids
US5747470A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Gen-Probe Incorporated Method for inhibiting cellular proliferation using antisense oligonucleotides to gp130 mRNA
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
US5672685A (en) 1995-10-04 1997-09-30 Duke University Source of apolipoprotein E and method of isolating apolipoprotein E
JP3469974B2 (ja) 1995-10-09 2003-11-25 花王株式会社 液体柔軟仕上剤組成物
US6444806B1 (en) 1996-04-30 2002-09-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Conjugates and methods of forming conjugates of oligonucleotides and carbohydrates
US5739119A (en) 1996-11-15 1998-04-14 Galli; Rachel L. Antisense oligonucleotides specific for the muscarinic type 2 acetylcholine receptor MRNA
US6235310B1 (en) * 1997-04-04 2001-05-22 Valentis, Inc. Methods of delivery using cationic lipids and helper lipids
AU733310C (en) 1997-05-14 2001-11-29 University Of British Columbia, The High efficiency encapsulation of charged therapeutic agents in lipid vesicles
US6004925A (en) 1997-09-29 1999-12-21 J. L. Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6046166A (en) 1997-09-29 2000-04-04 Jean-Louis Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6037323A (en) 1997-09-29 2000-03-14 Jean-Louis Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US20020169138A1 (en) * 1997-10-24 2002-11-14 Southern Research Institute Delivery vehicles for bioactive agents and uses thereof
US6320017B1 (en) 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6037113A (en) * 1998-08-14 2000-03-14 Eastman Kodak Company Photographic element and process for its use
US6335437B1 (en) 1998-09-07 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of conjugated oligomers
EP1829856A3 (en) * 1998-11-12 2009-02-25 Invitrogen Corporation Transfection reagents
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
NZ513829A (en) 1999-03-02 2001-09-28 Liposome Co Inc Encapsulation of bioactive complexes in liposomes
IL145388A0 (en) * 1999-03-26 2002-06-30 Pennzoil Quaker State Co Lubricant for magnetic recording medium and use thereof
US7112337B2 (en) * 1999-04-23 2006-09-26 Alza Corporation Liposome composition for delivery of nucleic acid
US6395437B1 (en) 1999-10-29 2002-05-28 Advanced Micro Devices, Inc. Junction profiling using a scanning voltage micrograph
AU2669501A (en) * 1999-11-30 2001-06-12 Smithkline Beecham Plc New use
GB9930533D0 (en) * 1999-12-23 2000-02-16 Mitsubishi Tokyo Pharm Inc Nucleic acid delivery
WO2001057064A2 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Roche Diagnostics Corporation Cationic amphiphiles for use in nucleic acid transfection
EP2345742B1 (en) 2000-03-30 2014-06-11 The Whitehead Institute for Biomedical Research RNA sequence-specific mediators of RNA interference
US6559279B1 (en) 2000-09-08 2003-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing peptide derivatized oligomeric compounds
US7427394B2 (en) 2000-10-10 2008-09-23 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
ES2728168T3 (es) 2000-12-01 2019-10-22 Max Planck Gesellschaft Moléculas pequeñas de ARN que median en la interferencia de ARN
KR100475649B1 (ko) * 2001-01-29 2005-03-10 배석철 항암활성을 나타내는 ｒｕｎｘ３ 유전자 및 그의 용도
JP2002258450A (ja) * 2001-02-28 2002-09-11 Fuji Photo Film Co Ltd 発色現像主薬、ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成方法
GB0106466D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Unilever Plc Fabric softening compositions
JP2003212950A (ja) * 2002-01-17 2003-07-30 Asahi Denka Kogyo Kk チキソトロピー剤及びこれを含有するスプレー剤組成物
US20030235916A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-25 Monahan Sean D. Novel methods for the delivery of polynucleotides to cells
JP3994835B2 (ja) * 2002-09-13 2007-10-24 三菱自動車工業株式会社 内燃機関用可変動弁装置のバルブクリアランス調整方法
JP2006512906A (ja) * 2002-09-28 2006-04-20 マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー インフルエンザ治療剤
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
EP2145957B1 (en) * 2004-04-20 2013-12-25 Marina Biotech, Inc. Compositions for enhancing delivery of double-stranded RNA to regulate gene expression in mammalian cells
CA2562685C (en) 2004-04-27 2013-09-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a 2-arylpropyl moiety
ATE536418T1 (de) 2004-06-07 2011-12-15 Protiva Biotherapeutics Inc Lipidverkapselte interferenz-rna
WO2006002053A2 (en) 2004-06-15 2006-01-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Helicases
WO2006007712A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-26 Protiva Biotherapeutics, Inc. Methods comprising polyethylene glycol-lipid conjugates for delivery of therapeutic agents
WO2007086883A2 (en) * 2005-02-14 2007-08-02 Sirna Therapeutics, Inc. Cationic lipids and formulated molecular compositions containing them
US7404969B2 (en) * 2005-02-14 2008-07-29 Sirna Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules
EP2476756A1 (en) * 2005-06-15 2012-07-18 Massachusetts Institute of Technology Amine-containing lipids and uses thereof
WO2007022030A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 University Of Massachusetts Methods and compositions for the efficient delivery of therapeutic agents to cells and animals
KR20080064169A (ko) * 2005-10-20 2008-07-08 조지타운 유니버시티 암의 초기 ｍｒｉ 검출을 개선하기 위한 종양-표적화나노전달 시스템
US7294730B2 (en) 2005-11-30 2007-11-13 Xerox Corporation Colorant compounds
DE102006005767A1 (de) * 2006-02-07 2007-08-09 Henkel Kgaa Oxidative Haarbehandlungsmittel mit Ginsengextrakt
EP1986697B1 (en) 2006-02-17 2016-06-29 GE Healthcare Dharmacon, Inc. Compositions and methods for inhibiting gene silencing by rna interference
US7879344B2 (en) * 2006-06-29 2011-02-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Transdermal delivery of oleocanthal for relief of inflammation
AU2007299705B2 (en) 2006-09-22 2012-09-06 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference
AU2007303205A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Lipid containing formulations
US8039010B2 (en) * 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
JP5666763B2 (ja) 2007-04-11 2015-02-12 味の素株式会社 油中水型乳化組成物
CN101066924B (zh) * 2007-06-08 2011-01-12 中国科学院上海有机化学研究所 2-己基-3-羟基-5-r1氧基十六羧酸r2酯,制备方法及用于制备减肥药物奥利司他的用途
US20090247608A1 (en) * 2007-12-04 2009-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Targeting Lipids
WO2009082817A1 (en) * 2007-12-27 2009-07-09 Protiva Biotherapeutics, Inc. Silencing of polo-like kinase expression using interfering rna
WO2009086558A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-09 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
EP2350043B9 (en) * 2008-10-09 2014-08-20 TEKMIRA Pharmaceuticals Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
KR102264822B1 (ko) 2008-11-10 2021-06-14 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물
AU2009324534B2 (en) 2008-12-10 2015-07-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. GNAQ targeted dsRNA compositions and methods for inhibiting expression
WO2010080065A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Affinity chromatography matrix
CN102421900B (zh) * 2009-03-12 2015-07-22 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制Eg5和VEGF基因表达的脂质配制的组合物以及方法
EA028860B1 (ru) 2009-06-10 2018-01-31 Арбутус Биофарма Корпорэйшн Улучшенная липидная композиция
WO2010148013A2 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene
WO2011005793A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cell-based bioprocessing
WO2011003834A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Marina Biotech, Inc. Amphoteric liposomes comprising imino lipids
DE102009039097B3 (de) 2009-08-27 2010-11-25 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum Übertragen von Daten in einem Sensornetzwerk, Sensorknoten und Zentral-Rechner
EP3296398A1 (en) 2009-12-07 2018-03-21 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
EP2569276B1 (en) 2010-05-12 2021-02-24 Arbutus Biopharma Corporation Novel cationic lipids and methods of use thereof
WO2011141704A1 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Protiva Biotherapeutics, Inc Novel cyclic cationic lipids and methods of use
WO2012005769A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Telecommunication Systems, Inc. Location privacy selector
US9788835B2 (en) 2014-09-02 2017-10-17 Ethicon Llc Devices and methods for facilitating ejection of surgical fasteners from cartridges
US10833934B2 (en) 2015-06-30 2020-11-10 British Telecommunications Public Limited Company Energy management in a network
CN111845757A (zh) 2019-04-30 2020-10-30 通用汽车环球科技运作有限责任公司 分心驾驶消除***
CN110649043B (zh) 2019-09-30 2021-11-19 厦门天马微电子有限公司 阵列基板、显示面板、显示装置及阵列基板的制备方法
KR102318555B1 (ko) 2020-03-19 2021-10-29 한국과학기술연구원 광소자용 역나노콘과 그 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
PT2355851T (pt) 2018-05-23
AU2017254919A1 (en) 2017-11-23
KR20210158864A (ko) 2021-12-31
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US20210162053A1 (en) 2021-06-03
EP3238738A1 (en) 2017-11-01
EA201170553A1 (ru) 2012-05-30
CN105152939A (zh) 2015-12-16
AU2018201038A1 (en) 2018-03-01
IL238884A0 (en) 2015-06-30
MX351819B (es) 2017-10-30
AU2009313205B2 (en) 2016-06-16
US10821186B2 (en) 2020-11-03
US20180092971A1 (en) 2018-04-05
MX347860B (es) 2017-05-16
EA037285B1 (ru) 2021-03-04
IL238885A0 (en) 2015-06-30
CN105709229A (zh) 2016-06-29
IL212801A0 (en) 2011-07-31
MX2011004974A (es) 2011-07-29
HUE037082T2 (hu) 2018-08-28
JP5832898B2 (ja) 2015-12-16
US20110311583A1 (en) 2011-12-22
JP2012508261A (ja) 2012-04-05
CN111909020A (zh) 2020-11-10
CA3029724A1 (en) 2010-05-14
EP2367571A1 (en) 2011-09-28
JP2015214560A (ja) 2015-12-03
WO2010054401A1 (en) 2010-05-14
AU2016216582A1 (en) 2016-09-01
KR20190039346A (ko) 2019-04-10
AU2009313201B2 (en) 2016-06-16
EP3757090A9 (en) 2023-07-19
CA2743135C (en) 2019-05-21
JP7227288B2 (ja) 2023-02-21
EP3207944A1 (en) 2017-08-23
CN105709229B (zh) 2020-07-28
JP2020063281A (ja) 2020-04-23
US20240042039A1 (en) 2024-02-08
JP6273234B2 (ja) 2018-01-31
AU2023255012A1 (en) 2023-11-16
JP6189461B2 (ja) 2017-08-30
CN102281899A (zh) 2011-12-14
MX2011004973A (es) 2011-07-29
AU2009313205A1 (en) 2010-05-14
IL283459B (en) 2022-10-01
JP2023164871A (ja) 2023-11-14
AU2016208434A1 (en) 2016-08-18
JP2021152033A (ja) 2021-09-30
AU2009313206B2 (en) 2016-05-19
EP3284482B1 (en) 2020-06-03
SG10201901106WA (en) 2019-03-28
SG195653A1 (en) 2013-12-30
EP2355851B1 (en) 2018-04-04
EP2355658A4 (en) 2012-03-28
KR102042721B1 (ko) 2019-11-11
EA037404B1 (ru) 2021-03-24
EP3284482A1 (en) 2018-02-21
DK2355851T3 (en) 2018-06-25
KR20210072142A (ko) 2021-06-16
IL212802A0 (en) 2011-07-31
EP4241767A2 (en) 2023-09-13
EP3207944B1 (en) 2020-01-15
JP2016047832A (ja) 2016-04-07
NO2355851T3 (es) 2018-09-01
JP6726149B2 (ja) 2020-07-22
US10117941B2 (en) 2018-11-06
JP2016128498A (ja) 2016-07-14
WO2010054406A1 (en) 2010-05-14
EP2355658A1 (en) 2011-08-17
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KR102264822B1 (ko) 2021-06-14
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MX359674B (es) 2018-10-05
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CA2743136A1 (en) 2010-05-14

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