ES2730890T3 - Nuevos derivados de azetidina útiles como moduladores de la neurotransmisión catecolaminérgica cortical - Google Patents

Nuevos derivados de azetidina útiles como moduladores de la neurotransmisión catecolaminérgica cortical Download PDF

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ES2730890T3 ES16724046T ES16724046T ES2730890T3 ES 2730890 T3 ES2730890 T3 ES 2730890T3 ES 16724046 T ES16724046 T ES 16724046T ES 16724046 T ES16724046 T ES 16724046T ES 2730890 T3 ES2730890 T3 ES 2730890T3
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es F o CH3, R5 es H o alquilo C1-C4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 F, y n es 0, 1, 2 ó 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de azetidina útiles como moduladores de la neurotransmisión catecolaminérgica cortical Campo de la invención
La presente descripción se refiere a nuevos derivados de 3-bencil-azetidina, útiles para modular los niveles de monoaminas, tales como la dopamina, norepinefrina y serotonina, en áreas corticales cerebrales del cerebro de los mamíferos y, más específicamente, para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. La presente descripción también se refiere al uso de estos compuestos en un método terapéutico y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente descripción.
Antecedentes de la invención
La corteza cerebral abarca varias regiones principales que están involucradas en funciones superiores como el pensamiento, los sentimientos, la memoria y la planificación. Las monoaminas, tales como la dopamina, la noradrenalina y la serotonina son importantes como neurotransmisores para la función cortical de los mamíferos. Las vías serotoninérgicas y noradrenérgicas ascendentes inervan prácticamente todas las regiones del cerebro, incluida la corteza cerebral. Las neuronas dopaminérgicas del SNC tienen proyecciones más distintas, incluida la vía meso-cortical que inerva principalmente la corteza frontal, además de una serie de vías subcorticales específicas. Las disfunciones primarias o secundarias en la actividad de las vías de monoamina que inervan la corteza cerebral conducen a aberraciones de la actividad en los receptores de dopamina cortical, norepinefrina y serotonina y, posteriormente, a manifestaciones de síntomas psiquiátricos y neurológicos.
Las monoaminas de la corteza modulan varios aspectos de las funciones corticales que controlan el afecto, la ansiedad, la motivación, la cognición, la atención, la excitación y la vigilia. De este modo, las catecolaminas dopamina y norepinefrina ejercen una fuerte influencia en las áreas corticales frontales, cuya integridad es esencial para las llamadas funciones cognitivas ejecutivas, relacionadas, por ejemplo, con las funciones cognitivas diligentes, relacionadas, p. ej. con la atención, la planificación de acciones y el control de los impulsos. La norepinefrina es una parte importante en los circuitos que regulan la ansiedad y el miedo y, por lo tanto, se cree que está desregulada en los trastornos de ansiedad como los trastornos del pánico, el trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y fobias específicas. En lo que respecta al estado de ánimo y las funciones afectivas, la utilidad de los compuestos que facilitan particularmente la neurotransmisión de la norepinefrina y la serotonina en el tratamiento de la depresión y la ansiedad ha contribuido en gran medida al concepto ampliamente aceptado de que estos neurotransmisores participan en la regulación de las funciones afectivas.
Hamon et al. (Prog Neuro-Psychopharm & Bio Psych, 2013, 45, 54-63) describe que los compuestos afectan específicamente a la transmisión de monoaminas; más precisamente, la norepinefrina, la dopamina y la serotonina se usan con éxito para aliviar los síntomas afectivos, cognitivos o de atención en pacientes que sufren, p. ej. de depresión, ansiedad y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Además, Arnsten (Biol Psych, 2011, 69 (12); 89-99) describe que todos los tratamientos farmacológicos actuales para el TDAH facilitan la transmisión de catecolaminas. Además, Wang (Front Cell Neurosci, 2015, 9; 1 -23) describe que la modulación de la transmisión monoaminérgica se ha sugerido como un principio prometedor para el tratamiento de los trastornos del espectro autista.
Trillo et al. (Neurosci & Biobehav Rev, 2013, 37; 1363-79) describe que en la enfermedad de Alzheimer, la degeneración progresiva de los sistemas de monoaminas ascendentes se ha relacionado con síntomas cognitivos y no cognitivos, y se han sugerido intervenciones farmacológicas que conducen a una mayor transmisión de las monoaminas como estrategia tanto para los síntomas como para los tratamientos modificantes de la enfermedad de la enfermedad de Alzheimer.
Además, se sabe que los sistemas de monoaminas en el córtex están directa o indirectamente involucrados en los síntomas centrales de la esquizofrenia. Se ha propuesto que este trastorno emerge a medida que diversas etiologías patológicas convergen en procesos sinápticos corticales que conducen a la desregulación del microcircuito cortical, que se manifiesta clínicamente como síntomas en la esquizofrenia (Harrison et al., Mol Psych, 2005, 10; 40-68). Este microcircuito cortical está regulado por varios neurotransmisores, incluidos el glutamato, el GABA y la dopamina. Además, se ha propuesto que la mejora farmacológica de la transmisión de dopamina cortical podría restablecer la función de este microcircuito, proporcionando una estrategia útil para un mejor tratamiento de la esquizofrenia (Abi-Dargham et al., Eur Psych, 2005, 20; 15-27).
El documento WO 2004/113297 describe derivados de anillos aza y su uso como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores de monoamina. El documento EP 2754653 describe derivados de azetidina y su uso como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores de monoamina.
Sumario
Un objeto de la presente descripción es proporcionar nuevos compuestos terapéuticamente activos, especialmente útiles en el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central. Otro objeto es la provisión de compuestos para la modulación de la dopamina y la neurotransmisión de norepinefrina en el cerebro de los mamíferos, incluido el cerebro humano. Otro objeto adicional es la provisión de nuevos compuestos con un perfil potenciador cortical. Un objeto adicional es proporcionar compuestos con efectos terapéuticos después de la administración oral. Otro objeto adicional es la provisión de compuestos con propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas más óptimas, tales como, p. ej. la semivida plasmática, biodisponibilidad, solubilidad y eficacia in vitro e in vivo. Un objeto adicional es proporcionar compuestos que sean superiores a los compuestos actualmente conocidos en el tratamiento de varios trastornos relacionados con las disfunciones del SNC, en términos de eficacia y/o efectos secundarios.
La presente descripción se refiere a los compuestos que se describen en el presente documento que muestran ciertos efectos sobre las monoaminas en la corteza cerebral, y al uso de estos compuestos en el tratamiento para ciertos trastornos del SNC. Inesperadamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente descripción producen aumentos selectivos regionalmente en los niveles de catecolamina en la corteza frontal, pero también incrementos en los niveles de serotonina en regiones del cerebro, incluida la corteza frontal. Debido a los efectos moduladores específicos de las monoaminas en las funciones corticales relacionadas con la cognición, la atención y el afecto, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en el tratamiento de trastornos caracterizados por el deterioro de tales funciones. Por lo tanto, los compuestos que se describen en el presente documento pueden usarse en el tratamiento de trastornos cognitivos, afectivos y de ansiedad. Los compuestos también se pueden utilizar para tratar los síntomas de la esquizofrenia, que se caracteriza por disfunciones de la corteza cerebral que se manifiestan en el deterioro cognitivo y la psicosis.
La presente descripción proporciona compuestos de Fórmula I, incluyendo un enantiómero o mezcla de enantiómeros de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
R1 es F,
R2 es F,
R3 es F,
R4 es F o CH3,
R5 es H o alquilo C1-C4 , sustituido con 0, 1, 2 ó 3 F, y
n es 0, 1, 2 ó 3.
La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I de la presente descripción, que incluye cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Además, también se proporciona un compuesto de Fórmula I de la presente descripción, que incluye cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como un medicamento. El medicamento puede ser un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, trastorno y/o condición en el que la enfermedad, trastorno o condición responde a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral.
También se proporciona un compuesto de Fórmula I como se describe en el presente documento, que incluye cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, trastorno y/o afección, en el que la enfermedad, trastorno o afección responde a la modulación de las monoaminas en la corteza cerebral.
También se proporciona un uso de un compuesto de Fórmula I como se describe en el presente documento, incluyendo cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, trastorno y/o afección en la cual la enfermedad, trastorno o afección responde a la modulación de las monoaminas en la corteza cerebral.
También se proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento y/o la prevención o alivio de una enfermedad, trastorno y/o condición de un ser humano, cuyo trastorno, enfermedad o condición es sensible a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral, los compuestos de Fórmula I de la presente descripción, incluyendo cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otros aspectos de la presente descripción serán evidentes para el experto en la materia a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.
Descripción detallada
Las siguientes abreviaturas se utilizarán en la presente descripción:
NA: norepinefrina, NM: normetanefrina; DA: dopamina, DOPAC: ácido 3,4-dihidroxifenilacético; 3-MT: 3-metoxitiramina; 5-HT: serotonina (5-hidroxitriptamina), TEA: trietilamina.
La presente descripción proporciona compuestos de Fórmula I, incluyendo un enantiómero o mezcla de enantiómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000004_0001
Fórmula I;
donde
R1 es F,
R2 es F,
R3 es F,
R4 es F o CH3,
R5 es H o alquilo C1-C4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 F, y
n es 0, 1, 2 ó 3.
Dado que R1, R2 y R3 son todos F, los compuestos de Fórmula I también pueden representarse como:
Figure imgf000004_0002
En la Fórmula I, n puede tener el valor 0 ó 1.
Los compuestos de Fórmula I para los que n es 0 son compuestos que están sustituidos con dos F en el anillo de fenilo. Por lo tanto, se proporcionan compuestos de Fórmula II, que incluyen un enantiómero o una mezcla de sus enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000005_0001
donde R1, R2, R4 y R5 pueden tener los valores indicados para los compuestos de Fórmula I. Dado que R1 y R2 son F, los compuestos de Fórmula II también pueden debe representarse como:
Figure imgf000005_0002
Los compuestos de Fórmula II pueden seleccionarse del grupo que consiste en compuestos de Fórmula Ila, Fórmula lib, Fórmula lIb, Fórmula lIc, Fórmula IId y Fórmula Ilf, incluyendo un enantiómero o mezcla de enantiómeros de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000006_0001
donde R1, R2, R4 y R5 pueden tener los valores indicados para los compuestos de Fórmula I.
Dado que R1 y R2 son ambos F, los compuestos de Fórmula IIa, Fórmula lIb, Fórmula lIc, Fórmula lId, Fórmula IIe y Fórmula Ilf también pueden representarse como:
Figure imgf000007_0001
En un ejemplo, R4 puede ser F, y R5 puede ser H, proporcionando así compuestos de Fórmula II':
Figure imgf000007_0002
donde R1 y R2 son ambos F.
Dado que R1 y R2 son ambos F, los compuestos de Fórmula II' también pueden representarse como:
Figure imgf000008_0001
Fórmula II'
Los compuestos de Fórmula II' pueden seleccionarse del grupo que consiste en compuestos de Fórmula Il'a, Fórmula lI'b, Fórmula II'c, Fórmula II'd, Fórmula II'e y Fórmula II'f, incluyendo un enantiómero o mezcla de enantiómeros de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000008_0002
Los compuestos de Fórmula I para los que n es 1 son compuestos que están sustituidos con tres F en el anillo de fenilo. Por lo tanto, se proporcionan compuestos de Fórmula III, que incluyen un enantiómero o una mezcla de sus enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000009_0001
Formula III,
donde R1, R2, R3, R4 y R5 pueden tener los valores indicados para los compuestos de Fórmula I. Dado que R1, R2 y R3 son todos F, los compuestos de Fórmula III también pueden representarse como:
Figure imgf000009_0002
Los compuestos de Fórmula III pueden seleccionarse del grupo que consiste en compuestos de Fórmula IlIa, Fórmula Illb, Fórmula IIIc, Fórmula IIId y Fórmula IIIe, un enantiómero o una mezcla de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000010_0001
donde R1, R2, R3, R4 y R5 pueden tener los valores indicados para los compuestos de Fórmula I.
Como R1, R2 y R3 son todos F, los compuestos de Fórmula IlIa, Fórmula Illb, Fórmula IIIc, Fórmula IIId y Fórmula IIIe también se representan como:
Figure imgf000010_0002
Fórmula IIIa Fórmula IIIb
Figure imgf000011_0001
En los compuestos de Fórmula I, n puede tener el valor 2 ó 3.
Los compuestos de Fórmula I para los que n es 2 son compuestos que están sustituidos con cuatro F en el anillo de fenilo. Por lo tanto, se proporcionan compuestos de Fórmula IVa, Fórmula IVb o Fórmula IVc, que incluyen un enantiómero o mezcla de enantiómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000011_0002
donde R4 y R5 pueden tener los valores indicados para los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I para los que n es 3 son compuestos que están sustituidos con cinco F en el anillo de fenilo. Por lo tanto, se proporcionan compuestos de Fórmula V, que incluyen un enantiómero o mezcla de sus enantiómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000012_0001
También se proporciona un compuesto como se describe en el presente documento, en el que R34 es F. Como alternativa o adicionalmente, se proporciona un compuesto como se describe en el presente documento, en el que R4 es CH3. Para cada uno de estos valores de R4, R5 puede ser H o alquilo C1-C4 sustituido con 0,1, 2 ó 3 F. En un ejemplo, el alquilo C1-C4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 F puede seleccionarse del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, es decir, t-butilo y ciclobutilo. En un ejemplo adicional, el alquilo C1-C4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 F puede seleccionarse del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo y nbutilo. R5 también puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, es decir, t-butilo y ciclobutilo. Además, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo y n-butilo.
También se proporciona un compuesto como se describe en este documento, que incluye un enantiómero o mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
Figure imgf000012_0002
3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metilo],
3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metilo],
3-[(3,4-difluorofenil) (fluoro) metilo],
3-[(2,5-difluorofenil) (fluoro) metilo],
3-[(2,6-difluorofenil) (fluoro) metilo],
3-[(2,4-difluorofenil) (fluoro) metilo],
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metilo],
3-[fluoro(2,4,6-trifluorofenil)metilo],
3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metilo],
3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil)metilo],
3-[fluoro(2,3,5,6-tetrafluororfenil)metilo], y
3-[fluoro(pentafluorofenil)metilo]
y
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y propilo.
Se entenderá que, como se usa en el presente documento, todas las referencias a los compuestos de Fórmula I, tales como los compuestos de Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IVa, Fórmula IVb, Fórmula IVc, Fórmula V y Fórmula VI pretenden incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables posibles, co-cristales, solvatos, hidratos, polimorfos, estereoisómeros e isómeros tautoméricos de los mismos.
Además, los compuestos de Fórmula I, tales como los compuestos de Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IVa, Fórmula IVb, Fórmula IVc, Fórmula V y Fórmula VI pueden administrarse en forma de un profármaco. Un profármaco es un compuesto que puede tener poca o ninguna actividad farmacológica, pero cuando dicho compuesto se administra en el cuerpo de un paciente o sobre éste, se convierte en un compuesto de Fórmula I que tiene la actividad deseada. Se conocen varios profármacos dentro de la técnica (por ejemplo, Rautio et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7 (3); 255-70).
También se incluyen dentro del alcance de la presente descripción los metabolitos de los compuestos de Fórmula I, tales como los compuestos de Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IVa, Fórmula IVb, Fórmula IVc, Fórmula V y Fórmula VI, que son compuestos formados in vivo tras la administración de compuestos de fórmula I.
La presente descripción proporciona un compuesto seleccionado de:
(-)-3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
(+)-3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
(-)-3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
(+)-3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(3,4-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(2,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(2,6-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(2,4-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,4,6-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-etilazetidina,
3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-propilazetidina,
3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-metilazetidina,
3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-etilazetidina,
3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-propilazetidina,
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]-1-metilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]-1-propilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metil]-1-propilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil)metil]-1-propilazetidina,
3-[fluoro(2,3,5,6-tetrafluororfenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(pentafluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]-1-metilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]-azetidina, y
3-[fluoro(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]-1-propilazetidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores. la presente descripción proporciona un compuesto seleccionado de:
(-)-3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
(+)-3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
(-)-3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
(+)-3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(3,4-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(2,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(2,6-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(2,4-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,4,6-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,5,6-tetrafluororfenil)metil]azetidina, y
3-[fluoro(pentafluorofenil)metil]azetidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores. en un ejemplo más, se proporciona un compuesto seleccionado de:
3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-metilazetidina,
3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-etilazetidina,
3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-propilazetidina,
3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-metilazetidina,
3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-etilazetidina,
3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]-1-propilazetidina,
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]-1-metilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]-1-propilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metil]-1-propilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil)metil]-1-propilazetidina,
3-[fluoro(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]-1-metilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]-azetidina, y
3-[fluoro(2,3,5,6-tetrafluorofenil)metil]-1-propilazetidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
también se proporciona un compuesto seleccionado de:
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,4,6-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]-1-metilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil)metil]-1-propilazetidina,
1-etil-3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metil]azetidina,
3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil)metil]-1-propilazetidina, y
3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil)metil]-1-propilazetidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
ejemplos de compuestos específicos de acuerdo con la fórmula II' son:
(±)-3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina;
(±)-3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina;
(±)-3-[(3,4-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
además, ejemplos de compuestos específicos de acuerdo con la fórmula II' son:
(+)-3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina;
(-)-3-[(2,3-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina;
(+)-3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina;
(-)-3-[(3,5-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina;
(+)-3-[(3,4-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina;
(-)-3-[(3,4-difluorofenil)(fluoro)metil]azetidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
También se proporciona un compuesto como se describe en el presente documento en forma de un enantiómero (+). Además, se proporciona un compuesto como se describe en el presente documento en forma de un enantiómero (-). Se cree que los compuestos de la presente descripción poseen un perfil farmacológico satisfactorio y propiedades biofarmacéuticas prometedoras, tales como perfil toxicológico, metabolismo y propiedades farmacocinéticas, solubilidad y permeabilidad, en particular para proporcionar una biodisponibilidad satisfactoria tras su administración oral.
Los compuestos de la presente descripción pueden tener propiedades ventajosas en comparación con los compuestos de la técnica anterior, tales como potencia potenciada y/o selectividad mejorada. Tales ventajas pueden proporcionar propiedades útiles correspondientes en la práctica. Por ejemplo, cuando se usan como un medicamento, los compuestos de Fórmula I pueden tener una dosis clínica diaria más baja, una mayor duración de la acción y/o un mejor perfil de efectos secundarios en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Compuestos monosustituidos
La presente descripción también abarca compuestos en los que R1 es H, es decir, compuestos en los que el anillo de fenilo solo porta un sustituyente. Por lo tanto, se proporcionan compuestos de Fórmula VI, que incluyen un enantiómero o mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000016_0001
donde
R1 es H,
R2 es F
R4 es F o CH3, y
R5 es H o alquilo C1-C4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 F.
Dado que R1 es H y R2 es F, los compuestos de Fórmula VI se pueden representar como:
Figure imgf000016_0002
Fórmula VI'
Compuestos de Fórmula VI' también se puede representar como:
Figure imgf000016_0003
Los compuestos de Fórmula VI se pueden seleccionar del grupo que consiste en compuestos de Fórmula VIa, Fórmula VIb y Fórmula VIc:
Figure imgf000017_0001
donde
R4 es F o CH3, y
R5 es H o alquilo C1-C4 sustituido con 0,1, 2 ó 3 F.
En un ejemplo, R4 puede ser F y R5 puede ser H para compuestos de Fórmula VIa, Fórmula VIb y/o Fórmula VIc. En un ejemplo particular, R4 puede ser F y R5 puede ser H para compuestos de Fórmula VIb.
Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos de la presente descripción pueden proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración prevista. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables de un compuesto como se describe en el presente documento (Paulekuhn GS et al., J Med Chem, 2007, 50; 6665-72 y Berge SM et al., J Pharm Sci, 1977, 66; 1 -19). Como se usa en el presente documento, "sal farmacéuticamente aceptable", cuando tales sales son posibles, incluye sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, es decir, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, borato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, tartrato, tolato-p-sulfonato, etc. También se pueden formar hemisales de ácidos, por ejemplo, hemisulfatos. Dichas sales pueden formarse mediante procedimientos muy conocidos y descritos en la técnica.
Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que pueden no considerarse farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener un compuesto de la presente descripción y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Co-cristales
En una sal, la transferencia de protones puede ocurrir entre el ingrediente farmacéutico activo y el contraión de la sal. Sin embargo, en algunos casos no hay transferencia parcial de protones, o solo hay una, y, por lo tanto, el sólido no es una verdadera sal. Se acepta que la transferencia de protones es de hecho un continuo, y puede cambiar con la temperatura, y por lo tanto, el punto en el cual una sal se describe mejor como un "co-cristal" puede ser subjetivo. El término "co-cristal", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema multicomponente en el que existe una molécula o moléculas huésped (ingrediente farmacéutico activo) y una molécula o moléculas huésped (o co-formadora). La molécula huésped o coexistente se define como existente como un sólido a temperatura ambiente para distinguir el co-cristal de los solvatos. Sin embargo, un co-cristal puede formar solvatos. En un co-cristal generalmente hay un predominio para la interacción a través de fuerzas no iónicas, como el enlace de hidrógeno. Solvatos
También debe entenderse que ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en formas solvatadas, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto, así como en formas no solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la presente descripción y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Por lo tanto, las formas solvatadas pueden incluir formas hidratadas tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares.
Polimorfos
Los compuestos de la presente descripción pueden existir en un continuo de estados sólidos que van desde completamente amorfos hasta totalmente cristalinos. Por lo tanto, debe entenderse que todos los polimorfos, tales como mezclas de diferentes polimorfos, se incluyen dentro del alcance de los compuestos reivindicados.
Isómeros
Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en diferentes formas enantioméricas. Los compuestos de la presente descripción incluyen todos tales enantiómeros, mezclas racémicas de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados. Las formas racémicas se pueden resolver en antípodas ópticas mediante métodos y técnicas conocidas. Una forma de separar los compuestos enantioméricos (como los intermedios enantioméricos) es, en el caso de que el compuesto sea una base quiral- mediante el uso de un ácido ópticamente activo y la liberación de la sal resuelta enantiomérica mediante un tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía en una matriz óptica activa. Los compuestos racémicos de la presente descripción pueden resolverse así en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de D­ o L-tartratos, mandelatos o sales de alcanforsulfonato, por ejemplo.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden resolverse mediante la formación de amidas diastereoméricas por reacción de los compuestos químicos de la presente descripción con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos por reacción de un compuesto de la presente descripción con un cloroformiato ópticamente activo o similar.
Compuestos marcados
Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en su forma marcada o no marcada. En el contexto de la presente descripción, el compuesto marcado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. El marcado permitirá una fácil detección cuantitativa de dicho compuesto.
Los compuestos marcados de la presente descripción pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, marcadores radioeléctricos o agentes de monitoreo en diversos métodos de diagnóstico y para la obtención de imágenes de receptores in vivo.
Los compuestos marcados de la presente descripción pueden contener al menos un radionucleido como marcador. Los radionucleidos emisores de positrones son todos candidatos para su uso. En el contexto de la presente descripción, el radionucleido puede seleccionarse de isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, flúor y oxígeno, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 18O, 17O, 19F y 18F. Se sabe que la sustitución con isótopos más pesados, como la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno con deuterio (2H) podría proporcionar ventajas farmacológicas en algunos casos, como una mayor estabilidad metabólica.
El método físico para detectar un compuesto marcado de la presente descripción puede ser seleccionado de la Tomografía por Emisión de Posición (PET), Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único (SPECT), Espectroscopía de Resonancia Magnética (MRS), Resonancia Magnética (MRI) y Tomografía Computerizada por Rayos X (CAT), o combinaciones de los mismos.
Métodos de preparación
Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar por métodos convencionales para su síntesis química, p. ej. los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden prepararse fácilmente mediante métodos convencionales a partir de productos químicos disponibles comercialmente.
También, un compuesto de la presente descripción se puede convertir en otro compuesto de la presente descripción usando métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas en el presente documento pueden aislarse mediante técnicas convencionales, p. ej. por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Los expertos en la materia apreciarán que, para obtener los compuestos de la presente descripción en una manera alternativa, y en algunas ocasiones, de la manera más conveniente, los pasos del procedimiento individual mencionados anteriormente en este documento pueden realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en diferentes etapas de la ruta general (es decir, las transformaciones químicas se pueden convertir en diferentes intermedios a los asociados de aquí en adelante con una reacción particular).
Descripción de los modelos animales utilizados.
El cambio en el recambio de la dopamina en las áreas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro de los mamíferos se puede ilustrar midiendo los cambios en los índices bioquímicos en el cerebro, p. ej. cambios en las concentraciones de los metabolitos de la dopamina, como el ácido 3,4-dihidroxifenil-acético (DOPAC) en el cuerpo estriado y la corteza frontal.
La medición del contenido de tejido de DOPAC está bien establecida en el campo de la investigación desde la década de 1960. En resumen, a ratas Sprague-Dawley macho se les administra el compuesto de ensayo 60 minutos antes de la decapitación. El cerebro es rápidamente sacado y diseccionado. El cuerpo estriado se congela rápidamente, y posteriormente se analiza cuantitativamente con respecto a su contenido de DOPAC mediante HPLC y detección electroquímica. El número de animales utilizados para cada compuesto/vehículo de prueba es 5/grupo. La técnica de microdiálisis (ver, por ejemplo, Collin y Ungerstedt, Microdialysis: user's guide, Carnegie Medicin, Estocolmo, 1988) es una técnica bien establecida para medir los niveles de neurotransmisores extracelulares (Ungerstedt, J Int Med, 1991, 230; 365-73). La técnica de microdiálisis se usó para medir el efecto de los compuestos descritos en el presente documento sobre el flujo de salida de transmisores de monoamina (NA, DA y 5-HT) en el estriado y la corteza frontal en ratas conscientes que se mueven libremente.
Sesack et al. (Anatom Substr Glut-Dopamine Inter. Annals of NY AcadSci, 2003, 1003; 36-52) describe que los sistemas dopaminérgicos del cerebro interactúan fuertemente con la neurotransmisión del glutamato central. Para investigar los efectos potenciales de los compuestos, como se describe en el presente documento, sobre la señalización sináptica relacionada con el receptor de glutamato tipo NMDA cortical y estriado, se evaluó la inducción del ARNm de Arc en la administración aguda. Arc (Arc/Arg3.1-actividad regulada por el citoesqueleto asociado a la proteína/actividad regulada por el gen 3.1; (Link W y otros, Proc Natl Acad Sci, USA, 1995, 92; 5734-8 y Lyford GL y otros, Neuron, 1995, 14; 433-45), es un gen temprano inmediato (IEG), inducido por actividad sináptica, cuya expresión y localización en los sitios sinápticos se desencadena específicamente por la activación del receptor NMDA y está fuertemente relacionada con la plasticidad neural (Steward y Worley, Neuron, 2001, 30; 227-40, Kawashima et al., PNAS, 2009, 106(1); 316-21 y Bramham et al., Exp Brain Res, 2010, 200; 125-40).
También se investigó el efecto de los compuestos en la presente descripción sobre la actividad locomotora en ratas atímicas. Los animales se colocaron en los medidores de motilidad inmediatamente después de la administración del fármaco y se registró la actividad locomotora durante 60 minutos (conteos/60 min ± SEM). Los resultados se presentan como porcentaje de control.
Actividad biológica
Los compuestos que se describen en el presente documento poseen efectos moduladores sobre las monoaminas en la corteza cerebral y tanto ellos como sus composiciones farmacéuticas son útiles para tratar numerosos trastornos del sistema nervioso central tales como los trastornos psiquiátricos. Particularmente, los compuestos que se describen en el presente documento y sus composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC en los que los sistemas monoaminérgicos corticales son disfuncionales debido a causas directas o indirectas. Los compuestos de acuerdo con la presente descripción se pueden usar para tratar trastornos afectivos y trastornos cognitivos tales como trastornos y/o enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo neurológico. Además, los compuestos con efectos moduladores en los sistemas dopaminérgicos se pueden usar para mejorar las funciones motoras en pacientes que sufren trastornos del movimiento.
Los compuestos con efectos moduladores sobre las monoaminas en la corteza cerebral pueden usarse para mejorar las funciones motoras y cognitivas y en el tratamiento de los trastornos emocionales relacionados con el envejecimiento, los trastornos neurodegenerativos y/o las enfermedades (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, deterioro cognitivo relacionado con la edad y demencia vascular) y trastornos del desarrollo (como los trastornos del espectro autista, TDAH, parálisis cerebral, síndrome de Gilles de la Tourette) y daños después de una lesión cerebral. Dicha lesión cerebral puede ser inducida por causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas, neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas o por reacciones tóxicas a sustancias químicas exógenas, donde las sustancias químicas exógenas se seleccionan del grupo que consiste en sustancias de abuso, compuestos farmacéuticos, compuestos ambientales, y también se pueden usar las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente descripción en trastornos del comportamiento que generalmente se diagnostican primero en la infancia, la niñez o la adolescencia, así como en trastornos del control de impulsos. Los trastornos del humor y la ansiedad, la depresión y la enfermedad obsesivo-compulsiva también pueden tratarse con compuestos y composiciones de acuerdo con la presente descripción.
Los compuestos de la presente descripción se pueden usar para tratar trastornos por abuso de sustancias así como trastornos caracterizados por la mala alimentación. Los compuestos de la presente descripción son además útiles para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad y dolores de cabeza y otros dolores en afecciones caracterizadas por un aumento del tono muscular.
Las indicaciones neurológicas incluyen el uso de los compuestos descritos en este documento y sus composiciones farmacéuticas para mejorar la función motora y mental en la enfermedad de Parkinson, y en los síndromes parkinsonianos relacionados, discinesias (tales como discinesias inducidas por L-DOPA) y distonías. Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden utilizar para mejorar los tics y el temblor de diferentes orígenes. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para aliviar el dolor en afecciones caracterizadas por un aumento del tono muscular.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento, así como trastornos del movimiento inducidos por fármacos. El síndrome de las piernas inquietas y los trastornos relacionados, así como la narcolepsia, también pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la presente descripción.
Los compuestos descritos en el presente documento se consideran útiles para el tratamiento y/o la prevención de todas las formas de psicosis, como la esquizofrenia y los trastornos esquizofreniformes y bipolares, así como los trastornos psicóticos inducidos por fármacos. También pueden tratarse psicosis y alucinosis iatrogénicas y no iatrogénicas.
Composiciones farmacéuticas
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto como se describe en el presente documento que es suficiente para inducir el efecto terapéutico deseado en un paciente al que se administra el compuesto.
La presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, y su uso en el tratamiento de trastornos del SNC. Se pueden emplear tanto ácidos orgánicos como inorgánicos para formar sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de acuerdo con la presente descripción. Las sales de adición de ácido adecuadas de los compuestos de la presente descripción incluyen aquellas formadas con sales farmacéuticamente aceptables tales como las mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente descripción también puede comprender excipientes usados para facilitar la producción de la preparación farmacéutica o la administración de las preparaciones. Tales excipientes son muy conocidos por los expertos en la materia y pueden ser, por ejemplo, adyuvantes, diluyentes, vehículos y conservantes farmacéuticamente aceptables.
En la práctica clínica, los compuestos de acuerdo con la presente descripción se administrarán normalmente por vía oral, rectal, nasal o por inyección, en forma de una preparación farmacéutica que comprende el ingrediente activo como una base libre o como una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de adición de ácido, por ejemplo clorhidrato, lactato, acetato o sal de sulfamato, en asociación con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo, excipiente o diluyente puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida. Normalmente, la sustancia activa constituirá entre 0,1 y 99% en peso de la preparación, más específicamente entre 0,5 y 20% en peso para preparaciones destinadas a inyección y entre 0,2 y 50% en peso para preparaciones adecuadas para la administración oral.
Para producir preparaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la presente descripción en forma de unidades de dosificación para aplicación oral, el compuesto seleccionado se puede mezclar con un excipiente sólido, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante como gelatina o polivinilpirrolidina y un lubricante como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina, etc., y luego comprimirse en forma de tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos (preparados como se describe anteriormente) se pueden recubrir con una solución de azúcar concentrada que puede contener, p. ej. goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, etc. Alternativamente, el comprimido puede recubrirse con un polímero conocido por los expertos en la materia, disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil o una mezcla de disolventes orgánicos. Se pueden agregar colorantes a estos recubrimientos para distinguir fácilmente entre tabletas que contienen diferentes principios activos o diferentes cantidades del compuesto activo.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, el compuesto se puede mezclar, p. ej. con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de la sustancia activa utilizando los excipientes mencionados para tabletas, p. ej. lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. También los líquidos o semisólidos del fármaco se pueden rellenar en cápsulas de gelatina dura.
A continuación se dan ejemplos de formulaciones de comprimidos y cápsulas de liberación inmediata adecuadas para la administración oral:
Tableta I mg/tableta
Compuesto 100
Lactosa Ph. Eur. 182,75
Croscarmelosa de sodio 2,0
Pasta de almidón de maíz (5% p/v pasta) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
Tableta II mg/tableta
Compuesto 50
Lactosa Ph. Eur 223,75
Croscarmelosa de sodio 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
Tableta III mg/tableta
Compuesto 1,0
Lactosa Ph. Eur. 93,25
Croscarmelosa de sodio 4,0
Pasta de almidón de maíz (5% p/v pasta) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
Cápsula mg/cápsula
Compuesto 10
Lactosa Ph. Eur 488,5
Magnesio 1,5
Las unidades de dosificación para la aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o pueden prepararse en forma de supositorios que comprenden la sustancia activa en una mezcla con una base grasa neutra, o cápsulas de gelatina rectal que comprenden la sustancia activa en mezcla con aceite vegetal o aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20% en peso de la sustancia activa descrita en este documento, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Las soluciones para aplicaciones parenterales por inyección se pueden preparar en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, de la sustancia activa, preferiblemente en una concentración de 0,5% a aproximadamente 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizantes y/o agentes tamponadores y pueden proporcionarse convenientemente en varias ampollas de dosis unitaria. El uso y la administración a un paciente a tratar son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
Para la administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de una solución, polvo seco o suspensión. La administración puede realizarse a través de un recipiente de pulverización con bomba que es comprimido o bombeado por el paciente o a través de una presentación de pulverización por aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorodifluorometano, diclorotetradifluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante un inhalador de polvo seco, ya sea como un polvo finamente dividido en combinación con una sustancia portadora (por ejemplo, un sacárido) o como microesferas. El inhalador, el aerosol con bomba o el pulverizador pueden ser de dosis única o múltiple. La dosificación puede controlarse a través de una válvula que administre una cantidad medida de compuesto activo.
Los compuestos de la presente descripción también pueden administrarse en una formulación de liberación controlada. El compuesto se libera luego a la velocidad requerida para mantener una actividad farmacológica constante durante un período de tiempo deseable. Dichas formas de dosificación proporcionan un suministro de un medicamento al cuerpo durante un período de tiempo predeterminado y, por lo tanto, mantienen los niveles del medicamento en el intervalo terapéutico durante períodos de tiempo más prolongados que las formulaciones no controladas convencionales. Los compuestos también pueden formularse en formulaciones de liberación controlada en las que se dirige la liberación del compuesto activo. Por ejemplo, la liberación del compuesto puede limitarse a una región específica del sistema digestivo a través de la sensibilidad del pH de la formulación. Tales formulaciones son muy conocidas por los expertos en la técnica.
Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar y de la vía de administración, las composiciones pueden administrarse a dosis variables. La dosificación también dependerá de la relación entre la potencia y la capacidad de absorción y la frecuencia y la vía de administración. Dichas dosis se pueden administrar una, dos o tres veces al día. Los compuestos de esta invención se pueden administrar a sujetos en dosis que varían de 0,01 mg a 500 mg por kg de peso corporal por día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso, sexo y condición del sujeto que se está tratando, el estado de la enfermedad es tratada y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, en un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal por día, se emplean más deseablemente dosis únicas o divididas en seres humanos para el tratamiento de las enfermedades. Alternativamente, el nivel de dosificación es tal que se obtiene una concentración sérica de entre 0,1 nM y 10 |jM del compuesto.
Además, se proporciona un compuesto como se describe en el presente documento y/o los compuestos específicos como se ejemplifica en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, trastorno y/o afección que responde a la modulación de las monoaminas en la corteza cerebral.
También se proporciona un uso de un compuesto descrito en el presente documento y/o los compuestos específicos como se ejemplifica en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, trastorno y/o afección, que es sensible a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral. Alternativa o adicionalmente, la enfermedad, trastorno y/o afección puede ser como se describe en otras partes de este documento.
También se describe un método para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, trastorno y/o afección que responde a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral, método que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento y/o los compuestos específicos como se ejemplifican en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a un paciente que los necesite. Alternativa o adicionalmente, la enfermedad, trastorno y/o afección puede ser como se describe en otras partes de este documento.
También se proporciona un uso de un compuesto, y/o los compuestos específicos como se ejemplifica en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad, trastorno y/o afección que puede seleccionarse del grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastornos y/o enfermedades cognitivas relacionados con la neurodegeneración, trastornos del espectro autista, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos de ansiedad y trastornos del pánico. Alternativa o adicionalmente, la enfermedad, el trastorno y/o la afección puede ser como se describe en otras partes de este documento.
Por ejemplo, la enfermedad, el trastorno y/o la afección pueden seleccionarse del grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo asociado con los trastornos y/o enfermedades neurodegenerativas, trastornos del espectro autista, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastornos afectivos, esquizofrenia, trastornos de ansiedad y trastornos del movimiento. Los ejemplos de demencia incluyen la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemperal. Los ejemplos de trastornos del espectro autista incluyen el autismo y el síndrome de Asperger. Ejemplos de trastornos afectivos incluyen el trastorno de depresión mayor, trastorno bipolar y la depresión. Los ejemplos de trastornos de ansiedad incluyen el trastorno del pánico, trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y fobia social. Los ejemplos de trastornos del movimiento incluyen la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Alternativa o adicionalmente, la enfermedad, el trastorno y/o la afección pueden ser como se describen en otras partes de este documento.
En un ejemplo adicional, la enfermedad, el trastorno y/o la condición pueden seleccionarse del grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo asociado con trastornos y/o enfermedades neurodegenerativas, trastornos del espectro autista, trastornos afectivos, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos del movimiento. En otro ejemplo adicional, la enfermedad, trastorno y/o afección pueden seleccionarse del grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad y esquizofrenia.
En este documento, el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, trastorno y/o condición pueden implicar el alivio de los síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno y/o condición. Por ejemplo, el alivio de los síntomas puede ser una reducción de los síntomas o hacer que los síntomas sean menos duros.
Terapia de combinación
Uno o más compuestos como se describen en el presente documento, tales como un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula II', Fórmula III, Fórmula IVa, IVb, IVc, Fórmula V o Fórmula VI, pueden combinarse con al menos otro agente terapéuticamente activo, siendo dicho agente terapéuticamente activo útil en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, trastorno y/o afección que responde a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral. Por ejemplo, la enfermedad, trastorno o afección puede seleccionarse del grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastornos y/o enfermedades cognitivas relacionadas con la neurodegeneración, trastornos del espectro autista, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos de ansiedad y trastorno del pánico. Alternativa o adicionalmente, la enfermedad, el trastorno y/o la afección pueden ser como se describe en otras partes de este documento.
La combinación de uno o más compuestos como se describe en el presente documento con al menos otro agente terapéuticamente activo se puede proporcionar como una única composición. Alternativamente, la combinación puede proporcionarse como un kit de partes.
Por lo tanto, se proporciona un kit de partes que comprende o consiste en:
(i) un compuesto como se describe en el presente documento, y
(ii) un agente terapéuticamente activo, siendo dicho agente terapéuticamente activo útil en el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección que responde a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral.
El compuesto del componente (i) del kit de partes se puede proporcionar junto con un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Además, el agente terapéuticamente activo del componente (ii) del kit de partes puede proporcionarse junto con un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El kit de partes puede comprender además instrucciones de uso, tales como instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada del compuesto del componente (i) y el agente terapéuticamente activo del componente (ii) del kit de partes.
También se proporciona una combinación, tal como una composición única o un kit de partes como se describe en el presente documento, para su uso como un medicamento.
Además, se proporciona una combinación tal como una composición única o un kit de partes como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, trastorno o afección que responde a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral.
Además, se proporciona una combinación tal como una composición única o un kit de partes como se describe en el presente documento para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno y/o afección que responde a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral.
Además, se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno y/o afección que responde a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de una composición única o los componentes de un kit de partes, como se describe en el presente documento a un paciente que lo necesite.
Se apreciará que el compuesto del componente (i) y el agente terapéutico del componente (ii) del kit de partes descritas en el presente documento pueden administrarse de manera simultánea, secuencial o por separado.
Además, se apreciará en el contexto de la combinación, tal como la composición única o el kit de partes descritas en el presente documento, que la enfermedad, trastorno y/o afección pueden seleccionarse del grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastornos cognitivos relacionados con la neurodegeneración y/o enfermedades, trastornos del espectro autista, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos de ansiedad y trastorno del pánico. Alternativa o adicionalmente, la enfermedad, trastorno o afección puede ser como se describe en otras partes de este documento.
EJEMPLOS
La invención se ilustra con más detalle en los ejemplos a continuación y como se describe a continuación, que de ninguna manera pretenden limitar el alcance de la invención.
Se utilizaron los siguientes procedimientos experimentales generales:
(i) Los espectros de masas de baja resolución se registraron en un instrumento HP 5970A que funcionaba a un potencial de ionización de 70 eV. El detector de masa se interconectó con un cromatógrafo de gases HP5700 equipado con una columna HP-5MS Ul GC (15 m, 0,25 mm, 0,25 |jm) con flujo de gas He a 40 cm/s.
(ii) Los experimentos de RMN se realizaron con un espectrómetro Bruker Avance II1HD con un imán Oxford 800 y con 4 canales, sonda fría de 5 mm TXO y ASTM 13C S/N 3300. * Protones de contraiones de ácido fumárico.
(iii) Los puntos de fusión se determinaron con un Buchi B-545 y no están corregidos.
(iv) Para la cromatografía flash, se usó Biotage Isolera Vers 1.2 con SNAP Cartucho KP-Sil, mezclas de gradiente de fase móvil de isooctano/acetato de etilo/metanol.
(v) La separación de los enantiómeros se realizó utilizando un Kromasil 10-Cellucoat con fase móvil (heptano/2-propanol/dietilamina, 98:2:0,1), muestreo a 255-265 nm medido con el detector UV HITACHI I-7400 de Merck (longitud de onda única) en un instrumento Nova Prep 200. El análisis de la pureza enantiomérica se cuantificó mediante una columna Kromasil 5-cellucoat CT8031 (4,6*250 mm) utilizando un detector de UV de longitud de onda única Gynotek con el software Chromeleon v.6.8. La rotación óptica se midió en un polarímetro Perkin-Elmer 241 utilizando una lámpara Na589 (integración 60-80 pAmp/5 s).
(vi) La evaporación de los disolventes se realizó utilizando una Laborota 4000 conectada a una bomba de vacío Vario PC2001.
La denominación de los compuestos como se describe en este documento se realizó utilizando el paquete de software J Chem for Excel, ver. 14.8.2600.753. En este documento, si el nombre químico y la estructura química son inconsistentes, la estructura química debe considerarse correcta.
Ejemplo 1
SAL DEL ÁCIDO (-)-3-[(2,3-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDINA CLORHÍDRICO
(-)-ENANTIÓMERO DE
Figure imgf000024_0001
Se disolvió 3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de (-)-terc-butilo (E1) (1,30 g, 4,32 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) y se agregó ácido trifluoroacsético (3 ml), después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se añadió a una columna SCX-3 SPE, se lavó con metanol y se extrajo con metanol/TEA en una proporción de 4:1. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto (0,55 g, 2,73 mmol) se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió ácido clorhídrico en etanol (1,25 M, 3,5 ml). El disolvente se evaporó y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en 2-propanol: p.f. 149-150°C (HCI). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 3), 171 (43), 153 (pb), 151 (44), 145 (38). 1H RMN (800 MHz, MeOD) 6 ppm 3,45 - 3,56 (m, 1 H) 4,00 -4,11 (m, 2 H), 4,11 -4,19 (m, 1 H) 4,14 (dd, J = 17,12, 10,27 Hz, 1 H) 5,95 -6,10 (m, 1 H) 7,26 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H). [a]o = -28,1 ° (medido en la base con conc. 10 mg/ml). Ejemplo 2
SAL DEL ACIDO (+)-3-[(2,3-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDINA CLORHÍDRICO (+)-ENANTIÓMERO DE
Figure imgf000025_0001
Se disolvió 3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de (+)-terc-butMo (E2) (1,00 g, 3,32 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (3 ml), después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se añadió a una columna SCX-3 SPE, se lavó con metanol y se extrajo con metanol/TEA en una proporción de 4:1. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto (0,5 g, 2,48 mmol) se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió ácido clorhídrico en etanol (1,25 M, 2,0 ml). El disolvente se evaporó y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en 2-propanol: p.f. 153-154°C (HCI). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 3), 171 (43), 153 (pb), 151 (44), 145 (38). 1H RMN (800 MHz, MeOD) 8 ppm 3,45 - 3,58 (m, 1 H) 4,07 -4,16 (m, 2 H) 4,11 (dd, J = 11,25, 4,89 Hz, 1 H) 4,16 -4,22 (m, 2 H) 5,97 -6,11 (m, 1 H) 7,26 (d, J = 3,42 Hz, 2 H) 7,33 (td, J = 10,27, 7,34 Hz, 1 H). [a]p = 18,4° (medido en la base con conc. 10 mg/ml).
Ejemplo 3
SAL DE (-)-3-[(3,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-FUMARATO
(-)-ENANTIÓMERO DE
Figure imgf000025_0002
Se disolvió 3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (E1) (0,38, 1,26 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (3 ml), después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se añadió a una columna SCX-3 SPE, se lavó con metanol y se extrajo con metanol/TEA en una proporción de 4:1. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto (0,20 g, 1,0 mmol) se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió ácido fumárico (0,11 g, 1,0 mmol). El disolvente se evaporó y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 146-147°C (Fumarato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 3), 171 (64), 153 (pb), 151 (63), 145 (43). 1H RMN (800 MHz, MeOD) 8 ppm 3,41 -3,52 (m, 1 H) 4,04 (t, J = 10,03 Hz, 1 H) 4,11 (dd, J = 13,20, 7,34 Hz, 2 H) 4,17 (t, J = 10,03 Hz, 1 H) 5,72 - 5,86 (m, 1 H) 6,67* (s, 1,5 H) 6,92 - 6,99 (m, 1 H) 6,99 - 7,05 (m, 2 H). [a]o = -34,4° (medido en la base con conc.
10 mg/ml).
Ejemplo 4
SAL DE (+)-3-[(3,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-FUMARATO
(+) -ENANTIÓMERO
Figure imgf000025_0003
Se disolvió 3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (E2) (0,41 g, 1,36 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (3 ml) después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se añadió a una columna SCX-3 SPE, se lavó con metanol y se extrajo con metanol/TEA en una proporción de 4:1. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto (0,25 g, 1,24 mmol) se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió ácido fumárico (0,16 g, 1,24 mmol). El disolvente se evaporó y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 155-156°C (Fumarato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 3), 171 (64), 153 (pb), 151 (63), 145 (43). 1H RMN (800 MHz, MeOD) 8 ppm 3,41 -3,52 (m, 1 H) 4,04 (t, J = 9,78 Hz, 1 H) 4,11 (dd, J = 16,14, 7,34 Hz, 2 H) 4,17 (t, J = 10,03 Hz, 1 H) 5,71 -5,86 (m, 1 H) 6,67* (s, 1,5 H) 6,94 - 6,98 (m, 1 H) 7,00 - 7,04 (m, 2 H) . [a]D = 28,5° (medido en la base con conc.
10 mg/ml).
Ejemplo 5
SAL DEL ÁCIDO 3-[(3,4-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-CLORHÍDRICO
Figure imgf000026_0001
El 3-[(3,4-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,66, 2,22 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (25 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El disolvente se evaporó y el producto crudo se añadió a una columna SCX-3 SPE, se lavó con metanol y se extrajo con Metanol/TEA en una proporción de 4:1. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto (0,41 g, 2,03 mmol) se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió ácido clorhídrico en etanol (1,25 M, 3,1 ml). El disolvente se evaporó y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 109-110°C (HCI). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (42) , 153 (pb), 151 (36), 145 (36). 1H RMN (800 MHz, MeOD) 8 ppm 3,47 (dddd, J = 18,65, 16,57, 9,05, 4,65 Hz, 1 H) 4,06 -4,11 (m, 2 H) 4,11 -4,19 (m, 2 H ) 5,70 - 5,88 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 7,82 Hz, 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H).
Ejemplo 6
SAL DE 3-[(2,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000026_0002
Se disolvió 3-[(2,5-difluorofenil) (fluoro) metil] -1 -(difenilmetil) azetidina (1,2 g, 3,27 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió cloroformiato de 1 -cloroetilo (0,7 g, 4,9 mmoles) que, después de la mezcla, se agitó a 0°C durante 18 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se volvió a disolver en metanol (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de metanol se añadió a una columna SCX-3 SPE, se lavó con metanol y se extrajo con metanol/trietilamina en una proporción de 4:1. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto (0,77 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 1:0 a 1:1) para dar el compuesto del título (0,28 g, 1,38 mmol). El compuesto del título se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (0,17 g, 1,38 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 149°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (54), 153 (pb), 151 (46), 145 (48). 1H RMN (800 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,43 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H) 4,01 - 4,09 (m, 3 H), 6,03-6,1 (m, 1 H), 7,31 -7,38 (m, 3 H).
Ejemplo 7
SAL DE 3-[(2,6-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000026_0003
Se disolvió 3-[(2,6-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 3,98 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (6 ml, 78 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó luego y el producto bruto se añadió a una columna SCX-3 SPE, se lavó con metanol y se extrajo con metanol/trietilamina en una proporción de 4:1. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto (0,82 g) se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 1:0 a 1:1) para dar el compuesto del título (0,74 g, 3,66 mmol). El compuesto del título se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (0,46 g, 3,66 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título)) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 169,4°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (42), 153 (pb), 151 (31), 145 (48). 1H RMN (800 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,6 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H) 4,17 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 6,06-6,22 (dd, 1 H), 7,05 (m, 2H), 7,48 (m, 1 H).
Ejemplo 8
SAL DE 3-[(2,4-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000027_0001
Se disolvió 3-[(2,4-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1 carboxilato de terc-butilo (0,54 g, 1,79 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (4 ml, 52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla se evaporó y el producto bruto se añadió a una columna SCX-3 SPE, se lavó con metanol y se extrajo con metanol/trietilamina en una proporción de 4:1. Los disolventes se evaporaron y el producto bruto (0,34 g, 1,71 mmol) se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (0,216 g, 1,71 mmol) en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 152,5°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 1), 171 (41), 153 (pb), 151 (34), 145 (47). 1H RMN (800 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,5 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 5,94/5,99 (dd, 1 H ), 7,03 (m, 2H), 7,48 (m, 1 H).
Ejemplo 9
SAL DE 3-[FLUORO (2,3,5-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000027_0002
Se disolvió 3-[fluoro(2,3,5-trifluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,62 g, 5,09 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (6 ml, 78 mmol ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla se evaporó y el producto bruto se volvió a disolver en Na2CO3 al 10% y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó (rendimiento 1,09 g, 5,0 mmol). El producto bruto se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (0,63 g, 5,0 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 138,2°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 219 (M+, 5), 189 (33), 171 (pb), 169 (40), 163 (43). 1H RMN (800 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,5 (m, 1 H), 4,1 (m, 2 H), 4,2 (m, 2 H), 6,01/6,07 (dd, 1 H), 7,09 (m, 1 H ), 7,23 (m, 1 H).
Ejemplo 10
SAL DE 3-[FLUORO (2,4,6-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000027_0003
Se disolvió 3-[fluoro(2,4,6-trifluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,995 g, 3,12 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (4 ml, 52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla entonces se evaporó y el producto crudo se volvió a disolver en Na2CO3 al 10% y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó (rendimiento 0,67 g, 3,06 mmol). El producto bruto se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (0,385 g, 3,06 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 149,6°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 219 (M+, 2), 171 (pb), 169 (24), 163 (56), 145 (25). 1H RMN (800 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,5 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 6,12/6,17 (dd, 1H), 7,31 (m, 2H).
Ejemplo 11
SAL DE 3-[FLUORO (2,3,4-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000028_0001
Se disolvió 3-[fluoro(2,3,4-trifluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 3,77 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (4 ml, 52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el producto bruto se volvió a disolver en Na2CO3 al 10% y la fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter y la fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó (0,67 g, 3,06 mmol). El producto bruto se disolvió en 5 ml. Se añadieron etanol y dihidrato de ácido oxálico (0,385 g, 3,06 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 157,7°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 219 (M+, 3), 189 (27), 171 (pb), 169 (29), 163 (41). 1H RMN (800 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,5 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 5,96/6,12 (dd, 1 H ), 7,20 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H).
Ejemplo 12
SAL DE 3-[FLUORO (3,4,5-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000028_0002
Se disolvió 3-[fluoro(3,4,5-trifluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 3,77 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (4 ml, 52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó luego y el producto crudo se volvió a disolver en Na2CO3 al 10% y la fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter y la fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó (rendimiento 0,64 g, 2,92 mmol). El producto bruto se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (0,37 g, 2,92 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 123,2°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 219 (M+, 2), 189 (24), 171 (pb), 169 (30), 163 (34). 1H RMN (800 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,45 (m, 1 H), 4,04-4,13 (m, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 5,73/5,78 (dd, 1 H), 7,20 (t, 2H).
Ejemplo 13
3-[(3,5-DIFLUOROFENIL)FLUORO)METIL] AZETIDINA
Figure imgf000028_0003
Se disolvió 3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,32 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (4 ml, 52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el producto bruto se volvió a disolver en Na2CO3 al 10% y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó (0,54 g, 2,69 mmol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (63), 153 (pb), 151 (52), 145 (40).
Ejemplo 14
3-[(2,3-DIFLUOROFENIL)FLUORO)METIL] AZETIDINA
Figure imgf000029_0001
Se disolvió 3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,32 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (4 ml, 52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el producto bruto se volvió a disolver en Na2CO3 al 10% y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó (660 mg, 3,3 mmol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (41), 153 (pb), 151 (42), 145 (39).
Ejemplo 15
3-[(2,3-DIFLUOROFENIL) (FLUORO)METIL]-1-METILAZETIDINA
Figure imgf000029_0002
Se disolvió 3-[2,3-difluorofenil)(fluoro) metil] azetidina (90 mg, 0,45 mmol) en acetonitrilo (4 ml) y se añadió paraformaldehído (37% ac., 0,17 ml, 2,23 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (56 mg, 0,89 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se añadió agua y solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó (Na2CO3), se filtró y se evaporó hasta sequedad (5,1 mg). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 215 (M+, pb), 171 (62), 151 (82), 145 (81), 57 (49). ). 1H RMN (800 MHz, CDCl3) 8 ppm 2,36 (s, 3H), 3,0 (m, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,3 (t, 1 H) 3,43 (m, 2 H), 5,82/5,88 (dd, 1H), 7,13 (m, 3H) Ejemplo 16
SAL DEL ACIDO 3-[(2,3-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL]-1- ETILLAZETIDIN-CLORHÍDRICO
Figure imgf000029_0003
Se disolvió 3-[2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (250 mg, 1,24 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadieron NEt3 (0,52 ml, 3,73 mmol) y yodoetano (0,15 ml, 1,86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo crudo se volvió a disolver en una solución acuosa al 10% de HCl y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase acuosa se basificó luego con solución acuosa de Na2CO3 al 10% y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título (165 mg, 0,72 mmol). El producto bruto se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió ácido clorhídrico en etanol (1,25 M, 5 ml). El disolvente se evaporó y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 130,8°C (HCI). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 35), 214 (pb), 151 (29), 145 (56), 57 (67). 1H RMN (800 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,24 (t, 3H), 3,33 (m, 3H), 3,53 (m, 1 H), 4,03-4,44 (m, 3 H), 6,09 (m, 1 H ), 7,3 (m, 2H), 7,36 (m, 1 H)
Ejemplo 17
SAL DE 3-[(2,3-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL]-1-PROPILAZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000030_0001
Se disolvió 3-[2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (200 mg, 0,99 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y Se añadieron NEt3 (0,42 ml, 2,98 mmol) y 1-yodopropano (0,14 ml, 1,49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo crudo se volvió a disolver en una solución acuosa al 10% de HCl y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase acuosa se basificó luego con una solución acuosa de Na2CO3 al 10% y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 85:15) para dar el compuesto del título (101 mg, 0,41 mmol). El producto purificado se disolvió en 5 ml. Se añadieron etanol y dihidrato de ácido oxálico (52,4 mg, 0,41 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 137,4°C (oxalato) MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 243 (M+, 8), 215 (14), 214 (pb), 153 (11), 145 (25). 1H RMN (800 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,86 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,41 (m, 1 H), 3,83 (t, 1 H), 4,04-4,15 (m, 3 H), 6,09/6,15 (dd, 1 H), 7,29 (m, 2H), 7,51 (m, 1 H)
Ejemplo 18
3-[(3,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL]-1-METILAZETIDIN
Figure imgf000030_0002
Se disolvió 3-[3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (100 mg, 0,5 mmol) en acetonitrilo (4,5 ml) y se añadió paraformaldehído (37% ac., 0,19 ml, 2,48 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (62 mg, 0,99 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se añadió agua y solución saturada de NaHCO3 ac. y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 75:25) para dar el compuesto del título (5 mg, 0,023 mmol) MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 215 (M+, 76), 171 (67), 151 (pe), 145 (82), 57 (76).
Ejemplo 19
SAL DE 3-[(3,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL]-1-ETILAZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000030_0003
Se disolvió 3-[3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (285 mg, 1,42 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y NEt3 (0,59 ml, 4,25 mmol) y se añadió yodoetano (0,17 ml, 2,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo crudo se volvió a disolver en una solución de HCl al 10% y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase acuosa se basificó luego con solución acuosa de Na2CO3 al 10% y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título (rendimiento 117 mg, 0,51 mmol). El producto purificado se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (64 mg, 0,51 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 137,3°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 44), 214 (pb), 151 (39), 145 (54), 57 (87). 1H RMN (800 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,05 (t, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 4,0­ 4,06 (m, 3 H), 5,85/5,91 (dd, 1 H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (m, 1 H)
Ejemplo 20
SAL DE 3-[(3,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] -1-PROPILAZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000031_0001
Se disolvió 3-[3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (150 mg, 0,74 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y NEt3 (0,31 ml, 2,23 mmol) y fue añadido 1-yodopropano (0,11 ml, 1,11 mmol ). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo crudo se volvió a disolver en una solución acuosa al 10% de HCl y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase acuosa se basificó luego con solución acuosa de Na2CO3 al 10% y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (rendimiento 85 mg, 0,35 mmol). El producto purificado (80 mg) se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (41,5 mg, 0,329 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) fue recristalizada en metanol/éter dietílico: p.f. 156,9°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 243 (M+, 8), 215 (14), 214 (bp), 145 (22), 70 (11). 1H RMN (800 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,87 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,3 (m, 1 H), 3,9 (t, 1 H), 4,01-4,06 (m, 3 H), 5,84/5,90 (dd, 1 H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (m, 1 H)
Ejemplo 21
3-[(FLUORO (2,3,5-TRIFLUOROFENIL)METIL]-1-METILAZETIDINA
Figure imgf000031_0002
Se disolvió 3-[2,3,5-trifluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (135 mg, 0,61 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y se añadió paraformaldehído (37% ac., 0,23 ml, 3,08 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (77,4 mg, 1,23 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se añadió agua y solución saturada de NaHCO3 ac. y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título (0,74 g, 3,66 mmol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 233 (M+, pb), 171 (44), 169 (67), 163 (76), 57 (56). 1H RMN (800 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,35 (s, 3H), 2,95 (m, 1 H), 3,10 (t, 1 H), 3,26 (t, 1 H), 3,40 (m, 2H), 5,81/5,87 (dd, 1 H), 6,87-6,93 (m, 2H).
Ejemplo 22
SAL DE 1-ETIL-3-[FLUORO (2,3,5-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000031_0003
Se disolvió 3-[2,3,5-trifluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (250 mg, 1,14 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y se añadió NEt3 (0,48 ml, 3,42 mmol) y yodoetano (0,14 ml, 1,71 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo crudo se volvió a disolver en una solución de HCl al 10% y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase acuosa se basificó luego con solución acuosa de Na2CO3 al 10% y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 80:20) para dar el compuesto del título (77 mg, 0,31 mmol). El producto purificado (77 mg) se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (39,3 mg, 0,31 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se volvió a cristalizar a partir de metanol/éter dietílico: p.f. 127,1°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 247 (M+, 26), 232 (87), 169 (29), 163 (61), 57 (pb). 1H RMN (800 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,06 (t, 3H), 3,10 (q, 2H), 3,39 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 4,04-4,10 (m, 3 H), 6,10/6,16 (dd, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H)
Ejemplo 23
SAL DE 3-[FLUORO (2,3,5-TRIFLUOROFENIL)METIL]-1-PROPILAZETIDINA-OXALATO
Figure imgf000032_0001
Se disolvió 3-[2,3,5-trifluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (200 mg, 0,91 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y NEt3 (0,38 ml, 2,74 mmol) y fue añadido 1-yodopropano (0,13 ml, 1,37 mmol ). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo crudo se volvió a disolver en una solución acuosa al 10% de HCl y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase acuosa se basificó luego con solución acuosa de Na2CO3 al 10% y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (75 mg, 0,29 mmol). El producto purificado (75 mg) se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (36,2 mg, 0,29 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se volvió a cristalizar a partir de metanol/éter dietílico: p.f. 159°C (oxalato). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 261 (M+, 7), 233 (14), 232 (pb), 163 (22), 70 (9). 1H RMN (800 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,87 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,39 (m, 1 H), 3,83 (t, 1 H), 4,05-4,13 (m, 3 H), 6,09/6,15 (dd, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H)
Ejemplo 24
1-ETIL-3-[FLUORO (2,3,4-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDINA
Figure imgf000032_0002
Se disolvió 3-[2,3,4-trifluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (300 mg, 1,37 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se añadieron acetaldehído (0,090 ml, 1,64 mmol) y ácido acético (0,078 ml, 1,37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se añadió triacetoxi borohidruro de sodio (435 mg, 2,05 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se añadió una solución de NaHCO3 ac. al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad (0,33 g). El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título (144 mg). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 247 (M+, 20), 232 (62), 163 (68), 71 (24), 57 (pb).
Ejemplo 25
3-[FLUORO (2,3,4-TRIFLUOROFENIL) METIL]-1-PROPILAZETIDINA
Figure imgf000033_0001
Se disolvió 3-[2,3,4-trifluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (90 mg, 0,41 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) y propionaldehído (0,036 ml, 0,49 mmol) y se añadió ácido acético (0,024 ml, 0,41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se añadió triacetoxi borohidruro de sodio (130,5 mg, 0,62 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se añadió una solución de NaHCO3 ac. al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad (95 mg). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 261 (M+, 54), 189 (18), 171 (pb), 169 (22), 163 (38).
Ejemplo 26
SAL DE 1-ETIL-3-[FLUORO(3,4,5-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-OXALATO
Figure imgf000033_0002
Se disolvió 3-[3,4,5-trifluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (350 mg, 1,60 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) y acetaldehído (0,105 ml, 1,92 mmol) y fue agregado ácido acético (0,092 ml, 1,60 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se añadió triacetoxi borohidruro de sodio (508 mg, 2,39 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se añadió una solución de NaHCO3 ac. al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad (350 mg). El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 75:25) para dar el compuesto del título (208 mg). El producto purificado (195 mg) se disolvió en 5 ml. Se añadieron etanol y dihidrato de ácido oxálico (99,5 mg, 0,79 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se volvió a cristalizar a partir de metanol/éter dietílico: p.f.
129,8°C MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 247 (M+, 40), 232 (pb), 169 (29), 163 (58), 57 (82).
Ejemplo 27
3-[FLUORO (3,4,5-TRIFLUOROFENIL) METIL] -1 -PROPILAZETIDINA
Figure imgf000033_0003
Se disolvió 3-[3,4,5-trifluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (200 mg, 0,91 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y propionaldehído (0,079 ml, 1,095 mmol) y se agregó ácido acético (0,052 ml, 0,91 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego se añadió triacetoxi borohidruro de sodio (290 mg, 1,36 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se añadió una solución acuosa al 10% de Na2CO3 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad (193 mg). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 261 (M+, 61), 189 (18), 171 (pb), 169 (22), 163 (31).
Ejemplo 28
S A L DE 3 -[F L U O R O (2 ,3 ,5 ,6 -T E T R A F L U O R O F E N IL )M E T IL ] A Z E T ID IN -O X A L A T O
Figure imgf000034_0001
Se disolvió 3-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,27 g, 6,73 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (4 ml, 52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el producto bruto se volvió a disolver en Na2CO3 al 10% y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó (rendimiento 1,36 g, 5,72 mmol). El producto bruto (555 mg, 2,34 mmol) se disolvió en 10 ml de etanol y se añadió dihidrato de ácido oxálico (295 mg, 2,34 mmol) disuelto en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol caliente. Punto de fusión 181,6°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 237 (M+, 5), 217 (41), 189 (pb), 181 (49), 169 (46).
Ejemplo 29
3-[FLUORO (PENTAFLUOROFENIL)METIL] AZETIDINA
Figure imgf000034_0002
Se disolvió 3-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (3 g, 8,55 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml, 65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se evaporó y el producto bruto se volvió a disolver en Na2CO3 al 10% y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó (rendimiento 2,1 g). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 255 (M+, 3), 208 (24), 207 (pb), 199 (52), 187 (35). Ejemplo 30
3-[FLUORO (2,3,5,6-TETRAFLUOROFENIL)METIL]-1-METILAZETIDINA
Figure imgf000034_0003
Se disolvió 3-[2,3,5,6-tetrafluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (85 mg, 0,36 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) y paraformaldehído (37% ac., 0,08 ml, 1,07 mmol) y se añadió ácido acético (0,041 ml, 0,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se añadió triacetoxi borohidruro de sodio (227,8 mg, 1,08 mmol) en una porción a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió una solución de Na2CO3 al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad (67 mg, 0,27 mmol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 251 (M+, pb), 187 (38), 181 (66), 169 (35), 57 (60).
Ejemplo 31
SAL DE 1-ETIL-3-[FLUORO (2,3,5,6-TETRAFLUOROFENIL) METIL] -AZETIDINA-OXALATO
Figure imgf000035_0001
Se disolvió 3-[2,3,5,6-tetrafluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (300 mg, 1,265 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y acetaldehído (0,09 ml, 1,65 mmol) y se añadió ácido acético (0,072 ml, 1,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego se añadió triacetoxi borohidruro de sodio (402 mg, 1,9 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se añadió una solución de NaHCO3 ac. al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad (306 mg). El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 80:20) para dar el compuesto del título (133 mg). El producto purificado (130 mg, 0,49 mmol) se disolvió en 5 ml. Se añadieron etanol y dihidrato de ácido oxálico (61,8 mg, 0,49 mmol) disueltos en etanol (5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y la sal cruda (compuesto del título) se recristalizó en metanol/éter dietílico: p.f. 145,9°C MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 265 (M+, 30), 250 (pb), 181 (39), 163 (15), 57 (57)
Ejemplo 32
3-[FLUORO (2,3,5,6-TETRAFLUOROFENIL) METIL] -1-PROPILAZETIDINA
Figure imgf000035_0002
Se disolvió 3-[2,3,5,6-tetrafluorofenil) (fluoro) metil] azetidina (200 mg, 0,84 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y propionaldehído (0,09 ml, 1,26 mmol) y fue agregado ácido acético (0,048 ml, 0,84 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se añadió triacetoxi borohidruro de sodio (321 mg, 1,52 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se añadió una solución de NaHCO3 ac. al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad (204 mg). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 279 (M+, 94), 217 (27), 190 (29), 189 (pb), 181 (35)
Los intermedios como se describen a continuación se usaron en los ejemplos anteriores. Estos intermedios pueden prepararse utilizando las reacciones que se describen a continuación, pero los expertos en la técnica también pueden usar otros procedimientos y reacciones.
Preparación 1
3-[(2,3-DIFLUOROFENIL) (HIDROXI) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una solución de 2,3-difluorobromobenceno (10,0 g, 51,8 mmol) en dietil éter seco (120 ml), bajo nitrógeno a -78°C, se añadió gota a gota, n-hexil-litio (2,3 M en hexano, 22,5 ml, 51,8 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (12,2 g, 49,2 mmol) en dietil éter seco (30 ml). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 0,5 h y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, de 0:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (6,55 g). MS m/z (intensidad rel, 70 eV) 299 (M+, 2), 244 (36), 225 (29), 153 (99), 57 (pe).
Preparación 2
3 -[(2 ,3 -D IF L U O R O F E N IL ) (F L U O R O ) M E T IL ] A Z E T ID IN -1 -C A R B O X IL A T O DE T E R C -B U T IL O
Se disolvió 3-[(2,3-difluorofenil) (hidroxi) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,54 g, 18,5 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota desoxo-fluor (50%, 8,2 ml, 22,2 mmol) durante 10 minutos y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 0,5 h, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió agua (50 ml) y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, de 0:1 a 1:2) para dar el compuesto del título (2,8 g, 9,2 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 301 (M+, 2), 246 (62), 153 (66), 145 (34), 57 (pb).
Preparación 3
3-[(2,3-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE (-)-TERC-BUTILO
Los enantiómeros de 3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,8 g, 9,3 mmol) se separaron por HPLC en Kromasil 10-Cellucoat (heptano/2-propanol/dietilamina, 98:2:0,1). (-)-Enantiómero (1,0 g, 3,3 mmol). [a]o = -14,6° (metanol).
Preparación 4
3-[(2,3-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE (+)-TERC-BUTILO
Los enantiómeros de 3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,8 g, 9,3 mmol) se separaron por HPLC en Kromasil 10-Cellucoat (heptano/2-propanol/dietilamina, 98:2:0,1). (+)-Enantiómero (1,3 g, 4,3 mmol). [a]o = 29,6° (metanol).
Preparación 5
3-[(3,5-DIFLUOROFENIL) (HIDROXI) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una solución de 3,5-difluorobromobenceno (2,0 g, 10,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) en nitrógeno se añadió Mg (0,26 g, 10,8 mmol) y un grano de I2 y la mezcla se calentó suavemente hasta que comenzó la reacción exotérmica. La mezcla se agitó durante 2 h, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, 10,3 mmol) en dietil éter (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 0,5 h, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, de 0:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (1,92 g, 6,42 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 299 (M+, 2), 244 (34), 153 (54), 127 (23), 57 (pb).
Preparación 6
3-[(3,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 3-[(3,5-difluorofenil) (hidroxi) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,92 g, 6,42 mmol) en cloruro de metileno (90 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (1,72 ml, 13,02 mmol) disuelto en cloruro de metileno (10 ml) en 10 min y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0,5 h, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h. Se añadió agua (50 ml) y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, de 0:1 a 1:3 para dar el compuesto del título (1,04 g, 3,45 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 301 (M+, 1), 246 (56), 165 (31), 153 (40), 57 (pb).
Preparación 7
3-[(3,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO, E1
Los enantiómeros de 3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,04 g, 3,45 mmol) se separaron mediante HPLC en Kromasil 10-Cellucoat (heptano/2-propanol/dietilamina, 98:2:0,1).
Preparación 8
3-[(3,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO, E2
Los enantiómeros de 3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,04 g, 3,45 mmol) se separaron mediante HPLc en Kromasil 10-Cellucoat (heptano/2-propanol/dietilamina, 98:2:0,1).
Preparación 9
3 -[(3 ,4 -D IF L U O R O F E N IL ) (H ID R O X I) M E T IL ] A Z E T ID IN -1 -C A R B O X IL A T O DE T E R C -B U T IL O
A una solución de 3,4-difluorobromobenceno (4,0 g, 20,7 mimóles) en dietil éter seco (50 ml), se añadió Mg (0,50 g, 20,6 mmoles) bajo nitrógeno y un grano de I2 y la mezcla se calentó suavemente hasta que la reacción exotérmica empezó. La mezcla se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,8 g, 20,5 mmol) en dietil éter (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, se añadió agua (50 ml) y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con metil tercbutil éter (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, de 0:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (4,1 g, 13,7 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 299 (M+, 1), 244 (24), 225 (27), 153 (72), 57 (pb).
Preparación 10
3-[(3,4-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 3-[(3,4-difluorofenil) (hidroxi) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,1 g, 13,7 mmol) en cloruro de metileno (120 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (3,35 ml, 27,4 mmol) disuelto en cloruro de metileno (30 ml) en 10 min y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h. Se añadió agua (50 ml) y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, de 0:1 a 1:3 para dar el compuesto del título (1,04 g, 3,45 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 301 (M+, 2), 246 (49), 153 (54), 145 (30), 57 (pb).
Preparación 11
(2,5-DIFLUOROFENIL) [1 -(DIFENILMETIL) AZETIDIN-3-IL] METANOL
A una solución del complejo cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 12,5 ml, 16,3 mmol) se le añadió 1-bromo-2,5-difluorobenceno (3 g, 15,5 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (5 ml) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se añadió 1 -(difenilmetil) azetidin-3-carbaldehído (4,1 g, 16,3 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (5 ml) en una porción y la temperatura se elevó a 0°C y la mezcla se agitó durante 20 min y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (4,76 g) se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: metanol, 70:30) para dar el compuesto del título (1,56 g, 4,27 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 365 (M+, 15), 288 (72), 167 (pb), 165 (34), 152 (20)
Preparación 12
3-[(2,5-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL]-1-(DIFENILMETIL) AZETIDINA
Se disolvió (2,5-difluorofenil) [1-(difenilmetil)azetidin-3-il] metanol (1,55 g, 4,24 mmol) en cloruro de metileno seco (30 ml) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 1,04 ml, 8,48 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 ac. y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (1,66 g) se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, 80:20) para dar el compuesto del título (1,22 g, 3,31 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 367 (M+, 21), 291 (20), 290 (pb), 167 (84), 165 (34)
Preparación 13
3-[(2,4-DIFLUOROFENIL) (HIDROXI) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una solución del complejo cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 8,4 ml, 10,9 mmol) se le añadió 1-bromo-2,4-difluorobenceno (2,0 g, 10,4 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (5 ml) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se añadió 3-formilazetidin-1 carboxilato (2,17 g, 11,7 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (5 ml) en una porción y la temperatura se elevó a 0°C C y se agitó durante 20 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (2,27 g) se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, 50:50) para dar el compuesto del título (0,93 g, 3,11 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 299 (M+, 2), 244 (17), 225 (36), 153 (97), 57 (pb)
Preparación 14
3-[(2,4-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 3-[(2,4-difluorofenil)(hidroxi) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,92 g, 3,09 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió desoxo-fluor (50% en tetrahidrofurano, 1,59 ml, 3,7 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 1 hora y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió agua gota a gota para apagar la mezcla de reacción. La solución final de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo de 1:0 a 9:1) para dar el compuesto del título (0,54 g, 1,8 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 301 (M+, 2), 246 (47), 153 (73), 145 (33), 57 (pb)
Preparación 15
3-[(2,6-DIFLUOROFENIL) (HIDROXI) METIL] AZETIDIN-1 - CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una solución del complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 6,3 ml, 8,16 mmol) se le añadió 1-bromo-2,6-difluorobenceno (1,5 g, 7,77 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (3 ml ) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se añadió 3-formilazetidin-1 carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 8,16 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (5 ml) en una porción y la temperatura se elevó a 0°C y se agitó durante 20 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (2,47 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 65:35) para dar el compuesto del título (2,05 g, 6,85 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 299 (M+, 2), 225 (37), 154 (21), 153 (pb), 57 (76)
Preparación 16
3-[(2,6-DIFLUOROFENIL) (FLUORO) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 3-[(2,6-difluorofenil) (hidroxi) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 6,81 mmol) en cloruro de metileno seco (15 ml) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 1,8 ml, 13,6 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (1,74 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 85:15) para dar el compuesto del título (1,22 g, 4,03 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 301 (M+, 2), 246 (54), 153 (87), 145 (37), 57 (100) Preparación 17
3-[HIDROXI(2,3,5-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una solución del complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 5,6 ml, 7,3 mmol) se añadió 1-bromo-2,3,5-trifluorobenceno (1,5 g, 6,97 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (2 ml ) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se añadió 3-formilazetidin-1-carboxilato (1,4 g, 7,31 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (3 ml) en una porción y la temperatura se elevó a 0°C y se agitó durante 20 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo (2,56 g) se purificó después por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 80:20) para dar el compuesto del título (1,02 g, 3,2 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 317 (M+, 2), 262 (33), 199 (14), 171 (60), 57 (pb)
Preparación 18
3-[FLUORO (2,3,5-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 3-[hidroxi (2,3,5-trifluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,53 g, 4,82 mmol) en cloruro de metileno seco (25 ml) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 1,27 ml, 9,64 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (1,39 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 85:15) para dar el compuesto del título (0,98 g, 3,06 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 319 (M+, 2), 264 (52), 171 (60), 163 (31), 57 (pb) Preparación 19
3-[HIDROXI (3,4,5-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una solución del complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 5,68 ml, 7,4 mmol) se le añadió 1-bromo-3,4,5-trifluorobenceno (1,5 g, 7,04 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (3 ml) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se añadió 3-formilazetidin-1-carboxilato (1,41 g, 7,4 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (3 ml) en una porción y la temperatura se elevó a 0°C y se agitó durante 20 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (2,41 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 65:35) para dar el compuesto del título (1,89 g, 5,95 mmol).
MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 317 (M+, 2), 262 (29), 171 (52), 145 (16), 57 (bp)
Preparación 20
3-[FLUORO (3,4,5-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-1 - CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 3-[hidroxi (3,4,5-triifluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,59 g, 5,01 mmol) en cloruro de metileno seco (15 ml) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 1,32 ml, 10,02 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (1,6 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 85:15) para dar el compuesto del título (1,2 g, 3,77 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 319 (M+, 1), 264 (33), 171 (34), 163 (21), 57 (pb)
Preparación 21
-[HIDROXI (2,4,6-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una solución del complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 5,74 ml, 7,46 mmol) se le añadió 1-bromo-2,4,6-trifluorobenceno (1,5 g, 7,10 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (2 ml) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se añadió 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,38 g, 7,24 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (5 ml) en una porción y la temperatura se elevó a 0°C y se agitó durante 20 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (1,6 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 75:25) para dar el compuesto del título (1,46 g, ,6 mmol).
MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 317 (M+, 2), 262 (20), 243 (28), 171 (pe), 57 (90)
Preparación 22
3-[FLUORO (2,4,6-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 3-[hidroxi (2,4,6-triifluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,45 g, 4,57 mmol) en cloruro de metileno seco (15 ml) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 1,21 ml, 9,14 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (1,31 g) se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 85:15) para dar el compuesto del título (1,0 g, 3,13 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 319 (M+, 1), 264 (41), 171 (76), 163 (36), 57 (pb)
Preparación 23
3-[HIDROXI (2,3,4-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
A una solución del complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 5,68 ml, 7,4 mmol) se le añadió 1-bromo-2,3,4-trifluorobenceno (1,5 g, 7,04 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (3 ml) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se añadió 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,41 g, 7,4 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (3 ml) en una porción y la temperatura se elevó a 0°C y se agitó durante 20 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título (2,0 g, 6,3 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 317 (M+, 2), 262 (29), 243 (18), 171 (81), 57 (pb)
Preparación 24
3-[FLUORO (2,3,4-TRIFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
El 3-[hidroxi (2,3,4-triifluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 6,3 mmol) se disolvió en cloruro de metileno seco (25 ml) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno.
Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 1,66 ml, 12,6 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (1,55 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 85:15) para dar el compuesto del título (1,2 g, 3,8 mmoles). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 319 (M+, 2), 264 (45), 171 (55), 163 (27), 57 (pb).
Preparación 25
3-[HIDROXI (2,3,5,6-TETRAFLUOROFENL) METIL] AZETIDIN-1 - CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 1-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenceno (1,59 ml, 12,71 mmol) en dietil éter seco (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadieron magnesio (350 mg, 14,41 mmol) y unos pocos gránulos de I2. Se añadió 1,2-dibromoetano (0,011 ml, 0,13 mmol) y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió gota a gota 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,55 g, 13,34 mmol) disuelto en dietil éter seco (20 ml) más 15 ml de tetrahidrofurano seco y la mezcla final se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo añadiendo una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (4,58 g) se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título (2,8 g, 8,35 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 335 (M+, 1), 280 (36), 217 (17), 189 (67), 57 (pb).
Preparación 26
3-[FLUORO (2,3,5,6-TETRAFLUOROFENIL) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 3-[hidroxi (2,3,5,6-tetrafluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,79 g, 8,36 mmol) en cloruro de metileno seco (30 ml) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 2,2 ml, 16,6 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 ac. y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (2,72 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 85:15) para dar el compuesto del título (2,28 g, 6,76 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 337 (M+, 1), 282 (44), 189 (35), 181 (23), 57 (pb).
Preparación 27
3-[HIDROXI (2,3,4,5,6-PENTAFLUOROFENILO) METIL] AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Se disolvió 1-bromo-2,3,4,5,6-pentafluorobenceno (1,98 ml, 12,03 mmol) en dietil éter seco (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadieron magnesio (321 mg, 13,23 mmol) y algunos gránulos de I2. Se añadió 1,2-dibromoetano (0,0104 ml, 0,121 mmol) y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió gota a gota 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,41 g, 12,63 mmol) disuelto en dietil éter seco (20 ml) y la mezcla final se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (4,12 g) se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 65:35) para dar el compuesto del título (3,38 g, 9,58 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 353 (M+, 1), 298 (33), 235 (14), 207 (65), 57 (pb).
Preparación 28
3-[F L U O R O (2 ,3 ,4 ,5 ,6 -P E N T A F L U O R O F E N IL ) M E T IL ] A Z E T ID IN -1 -C A R B O X IL A T O DE T E R C -B U T IL O
Se disolvió 3-[hidroxi (2,3,4,5,6-pentafluorofenil) metil] azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,38 g, 9,57 mmol) en cloruro de metileno seco (30 ml) y se enfrió a -78°C C bajo nitrógeno. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 2,52 ml, 19,14 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y finalmente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (3,48 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (isooctano:acetato de etilo, de 100:0 a 85:15) para dar el compuesto del título (3,05 g, 8,58 mmol). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 355 (M+, 1), 300 (37), 207 (33), 199 (24), 57 (pb).
Los siguientes ensayos se usaron para evaluar los compuestos, tal como se describe en el presente documento. Prueba in vivo: Comportamiento
La actividad conductual se midió utilizando ocho monitores de actividad Digiscan (RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, EE. UU.), conectados a un analizador Omnitech Digiscan y una computadora Apple Macintosh equipada con una placa de interfaz digital (NB DIO-24, National Instrumentos, USA). Cada monitor de actividad consistía en un marco de metal cuadrático (W x L = 40 cm x 40 cm) equipado con sensores de haz de fotos. Durante las mediciones de la actividad del comportamiento, una rata se colocó en una jaula acrílica transparente (WxLxH, 40x40x30 cm) que a su vez se colocó en el monitor de actividad. Cada monitor de actividad estaba equipado con tres filas de sensores de haz de fotos infrarrojo, cada fila consta de 16 sensores. Se colocaron dos filas a lo largo del frente y el lado del piso de la jaula, en un ángulo de 90°, y la tercera fila se colocó a 10 cm por encima del piso para medir la actividad vertical. Los sensores de haz de foto estaban separados 2,5 cm. Cada monitor de actividad se colocó en una caja de atenuación de luz y sonido idéntica que contenía una luz débil del alojamiento y un ventilador.
El software de la computadora se escribió utilizando una programación orientada a objetos (LabVIEW™, National Instruments, Austin, tX, EE. UU.).
Los datos de comportamiento de cada monitor de actividad, que representaban la posición (centro de gravedad horizontal y actividad vertical) del animal en cada momento, se registraron a una frecuencia de muestreo de 25 Hz y se recopilaron utilizando una aplicación escrita particularizada LABView™. Los datos de cada sesión de grabación se almacenaron y analizaron con respecto a la distancia recorrida. Cada sesión de grabación de comportamiento duró 60 minutos, comenzando aproximadamente 5 minutos después de la inyección del compuesto de prueba. Los compuestos descritos en este documento se han probado para determinar los efectos sobre la actividad locomotora espontánea en ratas Sprague-Dawley no tratadas previamente (según la distancia acumulada recorrida 0-60 minutos después de la dosificación) y con dosis de hasta 33 pmol/kg (s.c.).
No hubo efectos significativos, lo que indica que no hay efectos principales de los compuestos ensayados sobre la capacidad sensoriomotora (Tabla 1)
Tabla 1: Efectos de los compuestos descritos en el presente documento sobre la actividad locomotora en ratas con fármacos.
Figure imgf000041_0001
Los animales se colocaron en los medidores de motilidad inmediatamente después de la administración del fármaco y se registró la actividad locomotora durante 60 minutos (conteos/60 min). Los resultados se presentan como porcentaje de los medios de control. La significación estadística se evaluó mediante la prueba de t de Student (2 colas) frente a los controles. * indica p <0,05, n = 5.
Prueba in vivo: Neuroquímica
Después de las sesiones de actividad de comportamiento, las ratas fueron decapitadas y sus cerebros se extrajeron rápidamente y se colocaron en una placa Petri helada. Los cerebros se diseccionaron en una parte derecha y una parte izquierda de la cual la parte derecha se analizó en busca de neuroquímicos con HPLC y la parte izquierda se analizó para determinar la expresión génica. El cerebro anterior límbico, el cuerpo estriado, la corteza frontal, el hipocampo y las partes hemisféricas restantes de cada rata se diseccionaron y se congelaron. Cada parte del cerebro se analizó posteriormente con respecto a su contenido de monoaminas y sus metabolitos.
Las sustancias transmisoras de monoamina (NA (noradrenalina), DA (dopamina), 5-HT (serotonina)), así como un ácido correspondiente, (DOPAC (ácido 3,4-dihidroxifenilacético), se cuantificaron en homogeneizados de tejido cerebral mediante separaciones por HPLC y detección electroquímica.
El método analítico se basa en dos separaciones cromatográficas dedicadas a las aminas o ácidos. Dos sistemas cromatográficos comparten un inyector automático común con una válvula de 10 puertos y dos bucles de muestra para la inyección simultánea en los dos sistemas. Ambos sistemas están equipados con una columna de fase inversa (Luna C18 (2), dp 3 pm, 50* 2mm id, Phenomenex) y la detección electroquímica se realiza a dos potenciales en electrodos de carbono vítreo (MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.). El efluente de la columna se pasa a través de una conexión en T a la celda de detección o a una salida de desechos. Esto se logra mediante dos válvulas de solenoide que bloquean la salida del desagüe o del detector. Al evitar que el frente cromatográfico alcance el detector, se logran mejores condiciones de detección. La fase móvil acuosa (0,4 ml/min) para el sistema ácido contiene ácido cítrico 14 mM, citrato de sodio 10 mM, metanol 15% (v/v) y EDTA 0,1 mM. Los potenciales de detección relativos a la referencia Ag/AgCI son 0,45 y 0,60V. La fase móvil de apareamiento iónico acuoso (0,5 ml/min) para el sistema de amina contiene ácido cítrico 5 mM, citrato de sodio 10 mM, metanol 9% (v/v), MeCN 10,5% v/v), ácido decanosulfónico 0,45 mM, y EDTA 0,1 mM. Los potenciales de detección en relación con Ag/AgCI de referencia son 0,45 y 0,65V.
Los compuestos descritos en el presente documento han demostrado aumentar los niveles de DOPAC con una preferencia regional por la corteza frontal (Tabla 2).
Tabla 2: Efectos en los niveles tisulares de DOPAC en dos regiones cerebrales diferentes después de la administración subcutánea a ratas (33 pmol/kg)
Figure imgf000042_0001
Cada compuesto del Ejemplo 1, Ejemplo 3 y Ejemplo 6, respectivamente, se administró por vía subcutánea (s.c.) 65 minutos antes de sacrificar a los animales. Los resultados de DOPAC se presentan como porcentaje de las medias de control ± SEM (error estándar de la media). La significación estadística se evaluó mediante la prueba t de Student (2 colas) frente a los controles.* Indica p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, n = 5.
Ensayo in vivo: biodisponibilidad oral
Los experimentos se realizan 48 horas después de la implantación de catéteres venosos y arteriales. El compuesto de prueba se administra por vía oral a 12,5 pmol/kg o por vía intravenosa a 5 pmol/kg utilizando los catéteres venosos, n = 3 por grupo. Las muestras de sangre arterial se toman luego durante seis horas a 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos después de la administración del compuesto de ensayo. La biodisponibilidad oral se calculó como la proporción del AUC (Área bajo la curva) obtenida después de la administración oral respecto al AUC obtenido después de la administración intravenosa para cada rata. El parámetro AUC se calculó de acuerdo con lo siguiente:
AUC: el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo desde el momento cero hasta la última concentración medida (Clast), calculada por el método de log/trapecio lineal.
Los niveles del compuesto de prueba se miden mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) (Hewlett-Packard 1100MSD Series). El módulo LC-MS incluye un sistema de bomba cuaternario, desgasificador al vacío, inyector automático termostatizado, compartimiento de columna termostatizado, detector de matriz de diodos y cámara de rociado API-ES. El manejo de los datos se realizó con un sistema HP ChemStation rev. A.06,03. Configuraciones del instrumento: Modo MSD: Monitoreo de iones seleccionados (SIM) Polaridad MSD: Positivo, Temperatura del gas: 350°C, Gas de secado: 13,0 l/min, Gas del nebulizador: 50 psig, Voltaje del capilar: 5000 V, Voltaje del fragmentador: 70 V
Columna analítica: ACE EXCEL 3 C18-PFP (3,0 * 100 mm, 3,0pm) a 20°C. La fase móvil fue ácido acético (0,03%) (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B). El caudal de la fase móvil fue de 0,5 ml/min. La elución comenzaba con un 5% de solvente B, luego aumentando la linealidad a un 70% durante 7 minutos.
Procedimiento de extracciones:
100 pl de muestras de plasma se mezclan con 400 pl de ACN que contienen estándar interno. Después de mezclar, las muestras se centrifugan 10 min, 4°C, 14000 rpm. Los sobrenadantes se transfieren a otros tubos y se evaporan bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió luego en 150 pl de 0,1% de HAc, se centrifugó y se transfirió a viales de vidrio de 100 |jl para su análisis por LC-MS (10 |jl inyectados). El ion selectivo (MH+) fue monitoreado. Se prepara una curva estándar en el intervalo de 1-500 pmol agregando las cantidades apropiadas de los compuestos de prueba a las muestras de plasma control.
Ensayo in vitro: Estabilidad metabólica en microsomas hepáticos de rata
Los microsomas de hígado de rata macho agrupados (RLM) (20 mg/ml) se compraron en BD Bioscience (N°.
452501). Los microsomas de hígado de perro macho agrupados (DLM) (20 mg/ml) se compraron en BD Bioscience (N° 452601).
Los microsomas de hígado humano agrupados (HLM) (20 mg/ml) se compraron en BD Bioscience (N° 452161). Se mezclaron 1 jL de una sustancia de ensayo 0,2 ó 1 mM diluida en agua, y se mezclaron 10 j l de 20 mg/ml de microsomas de hígado de rata con 149 j l de tampón 1 a 37°C y la reacción se inició mediante la adición de 40 j l de 4,1 mg/mL de NADPH. Después de 15 ó 60 minutos de incubación a 37°C en un bloque de calentamiento (LAB-LINE, MULTI-BLOK Heater o lab4you, TS-100 Termo-agitador a 700 rpm), la reacción se detuvo mediante la adición de 100 j l de acetonitrilo puro. La precipitación de proteínas se eliminó luego rechazando el sedimento después de la centrifugación a 10.000 g durante 10 minutos (Heraeus, Biofuge fresco) a 4°C. El compuesto de ensayo se analizó usando HPLC-MS (serie Hewlett-Packard 1100MSD) con una columna Zorbax SB-C18 (2,1 * 150 mm, 5 jm ) usando ácido fórmico al 0,03% y acetonitrilo como fase móvil (gradiente) o un ACE EXCEL 3 C18-PFP (3,0 * 100 mm, 3,0jm) utilizando ácido acético al 0,03% y acetonitrilo como fase móvil (gradiente). El recambio de 15 minutos se calculó como la fracción del compuesto de prueba eliminada después de 15 minutos, expresada en porcentajes de niveles de 0 minutos, es decir, 100* [conc. compuesto de ensayo a 0 min. - concentración a 15 min]/conc. a 0 min. Los protocolos para la incubación con microsomas hepáticos se mencionan en Crespi CL y Stresser DM, J Pharm Tox Meth, 2000, 44; 325-31 y Renwick AB et al., Xenobiotica, 2001, 31 (4); 187-204.
Microdiálisis
Se usaron ratas Sprague-Dawley macho que pesaban 280-320 g en todos los experimentos. Antes del experimento, los animales se alojaban en grupos, con un máximo de cinco animales en cada jaula, con acceso libre al agua y los alimentos. Los animales se alojaron al menos una semana antes de la cirugía y se usaron en los experimentos. Una versión modificada (Waters et al., J. Neural Transm Gen Sect, 1994, 98 (1); 39-55) de la sonda en forma de I (Santiago y Westerink, NS Arch Pharmacol, 1990, 342; 407-14) en los experimentos de microdiálisis se utilizó con el copolímero de poliacrilonitrilo/metilsulfonato sódico AN69 (HOSPAL; od/id 310/220 jm: membrana de diálisis (Gambro, Lund, Suecia). En el cuerpo estriado dorsal, se utilizaron sondas con una longitud expuesta de 3 mm de membrana de diálisis y en la corteza prefrontal la longitud correspondiente fue de 2,5 mm. Las ratas se operaron con anestesia por inhalación de isoflurano mientras se montaban en un instrumento estereotáxico Kopf. Las coordenadas se calcularon en relación con bregma; cuerpo estriado dorsal AP 1,0, ML ± 2,6, DV 6,2; Pf corteza, AP 3,2, ML ± 1,2, DV -4,08°, según Paxinos y Watson (New York, Academic Press, 1986; Figura 8 y Figura 14). La sonda de diálisis se colocó en un orificio de barrido bajo guía estereotáxica y se cementó con cemento dental fosfatina (DAB Dental).
Las ratas se alojaron individualmente en jaulas durante 48 h antes de los experimentos de diálisis, lo que les permitió recuperarse de la cirugía y minimizar el riesgo de interacciones farmacológicas con los anestésicos durante los siguientes experimentos. Durante este período las ratas tuvieron libre acceso a alimentos y agua. El día del experimento, las ratas se conectaron a una bomba de perfusión micro mediante un giro y se reemplazaron en la jaula donde podían moverse libremente dentro de sus confinamientos. El medio de perfusión era una solución de Ringer que contenía (en mmol/l): NaCl; 140, CaCh; 1,2, KCI; 3,0, MgCh; 1,0 (Moghaddam y Bunney. Neurochem., 1989, 53; 652-4). La bomba se ajustó a una velocidad de perfusión de 2 jl/min y se recogieron 40 j l de volumen de muestra cada 20 min.
Las ratas se perfundieron durante al menos 40 minutos antes de comenzar el muestreo. Se recogieron cinco fracciones cada 20 minutos y las tres últimas se utilizaron para establecer la línea de base. Después de la recolección de las fracciones de referencia, comenzó la exposición farmacológica al experimento de diálisis. Los compuestos de ensayo se administraron mediante inyección (s.c.) en un volumen de 5 ml/kg, con NaCl al 0,9% (solución salina) como vehículo.
El método analítico se basó en dos separaciones cromatográficas dedicadas a aminas o ácidos. Dos sistemas cromatográficos compartieron un auto inyector común con una válvula de 10 puertos y dos bucles de muestra para la inyección simultánea en los dos sistemas.
Los ácidos se separaron mediante cromatografía de fase inversa, mientras que las aminas se separaron mediante cromatografía de emparejamiento de iones de fase inversa precedida por una separación de fase inversa en una configuración de cambio de columna. Se utilizaron tres columnas de separación (Luna C18 (2), dp 3 jm, 2 mm i.d., Phenomenex) de diferentes longitudes. La detección electroquímica se realizó en electrodos de carbono vítreo (MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.)
La fase móvil acuosa (0,6 ml/min) para el sistema ácido contenía ácido cítrico (40 mM, hidrógeno fosfato dipotásico 10 mM, metanol 8-11% (v/v) y EDTa 0,1 mM. La longitud de la columna fue de 30 mm y la detección del potencial relativo a la referencia Ag/AgCl fue 0,74V.
La fase móvil de emparejamiento de iones (0,4 ml/min) para el sistema de amina contenía ácido cítrico 5 mM, citrato de sodio 10 mM, acetona al 9% (v/v), tetrahidrofurano al 3% (v/v), ácido dodecano sulfónico 0,025 mM, y EDTA 0,1 mM. La longitud de la columna era de 50 mm y la columna anterior era de 20 mm. Los potenciales de detección relativos a Ag/AgCI fueron 0,45 y 0,65V. La fase móvil acuosa para la separación de la fase inversa acoplada fue idéntica a la fase móvil de emparejamiento de iones, excepto que no se agregó ácido dodecano sulfónico.
Después del experimento, las ratas se desacoplaron de la bomba de perfusión y se sacrificaron con pentobarbital veterinario y se decapitaron. Los cerebros de las ratas se extrajeron rápidamente y se almacenaron a -20°C durante aproximadamente 30 minutos antes de la inspección posterior de la localización de la sonda. El Comité de Ética Animal en Gotemburgo, Suecia, aprobó los procedimientos aplicados en estos experimentos.
Análisis de los datos: solo se incluyeron en los análisis estadísticos los resultados de ratas con sondas de diálisis colocadas correctamente, según se verificó mediante un examen visual del tejido cerebral post mortem. Los valores de referencia previos al fármaco para cada analito y región se calcularon promediando los niveles medidos en tres fracciones consecutivas recolectadas inmediatamente antes de la administración del compuesto de prueba. El contenido de dializado de monoamina en cada punto de tiempo después de la dosificación se calculó como el porcentaje de los niveles de referencia. Los datos de todas las ratas se promediaron entonces, para cada punto de tiempo. En las tablas presentadas en este documento, se muestran los aumentos máximos observados después de la dosificación, es decir, el valor máximo de los porcentajes medios de la línea de base previa al fármaco. El número de ratas utilizadas para el cálculo de los porcentajes medios para cada analito y región también se proporciona en las tablas.
Usando la microdiálisis cerebral in vivo, se ha demostrado que los compuestos descritos en el presente documento aumentan los niveles extracelulares de dopamina y norepinefrina con una preferencia regional por la corteza frontal (FC) sobre el estriado (Stri). En algunos casos, la serotonina también aumenta en las regiones del cerebro (Tabla 3). Tabla 3: Efecto máximo en comparación con los valores de referencia (porcentaje de control ± SEM) a 16,7* y 50 pmol/kg s.c.
Figure imgf000044_0001
n = 1, b n = 2, c n = 3, d n = 4, e n = 7; ** nd = sin datos
Análisis de ARNm
Los animales se sacrificaron 60 min después de la inyección de los fármacos por decapitación y los cerebros se diseccionaron en cuatro áreas diferentes: sistema límbico (que contiene el núcleo accumbens, la mayoría de las partes del tubérculo olfativo, pálido ventral), el estriado, la corteza frontal, el hipocampo y el resto corteza.
El ARN total se preparó mediante el método del isotiocianato de guanidina (Chomczynski P y Sacchi N, Anal Biochem, 1987, 162 (1); 156-9). Los sedimentos de ARN se disolvieron en agua sin ARNasa y se almacenaron a -80°C. La concentración de la muestra se determinó espectrofotométricamente por un NanoDrop ND1000 (Saveen Werner). Un número indicador de calidad y un número de integridad de ARNr se midieron con un Experion (Bio-rad). Se realizó una transcripción inversa de dos pasos utilizando un kit Superscript III (Invitrogen). 1 |jg del ARN total se transcribió de manera inversa con 5 j l de mezcla de reacción 2XRT, 1 j l de mezcla de enzima RT, en un volumen total ajustado a 10 j l con agua tratada con DEPC. Se añadió 1 U de RNasa H de E. coli, el ADN-c se diluyó 40 veces y se almacenó a -20°C.
Tres secuencias (un gen de interés y dos genes de referencia) se amplificaron juntas en una reacción de PCR triple. Para las mediciones de la PCR en tiempo real: se amplificaron 5 j l de la reacción de ADNc en una mezcla de reacción de 20 j l que contenía 10 j l Perfecta Multiplex qPCR Supermix (Quanta, VWR), 3,5 j l de agua sin ARNasa, 0,15 jM de cada cebador y 0,1 jM de cada sonda. La PCR en tiempo real se midió en CFX96 (Bio-rad) utilizando los siguientes ajustes para todos los genes: preincubación de 3 min a 95°C seguida de 40 ciclos de desnaturalización a 95°C durante 15 s, recocido y alargamiento a 60°C durante 1 minuto.
Los genes de referencia son HPRT y ciclofilina.
Los compuestos descritos en este documento han demostrado aumentar los niveles de ARNm de Arc con una preferencia regional por la corteza frontal (Tabla 3).
Tabla 4: Efectos en los niveles tisulares de Arc en dos regiones cerebrales diferentes después de la administración subcutánea a ratas (33 pmol/kg)
Figure imgf000045_0001
Los compuestos del Ejemplo 1 y del Ejemplo 3, respectivamente, se administraron s.c. 65 min antes de sacrificar a los animales. Los resultados se presentan como porcentaje de las medias de control ± SEM. La significación estadística se evaluó mediante la prueba de t de Student (2 colas) frente a los controles.* Indica p <0,05, ** p <0,01, n = 5.
LISTADO DE SECUENCIAS
Las secuencias de cebador y sonda son las siguientes para medir el Arc:
Gen regulado por actividad (Arc) (número de entrada U19866)
Sentido: 5'- GGA GTT CAA GAA GGA GTT TC-3' (SEC ID NO: 1)
Antisentido: 5'- CCA CAT ACA GTG TCT GGT A -3' (SEC ID NO: 2)
Sonda: CCG CTT ACG CCA GAG GAA CT (SEC ID NO: 3)
Tinte: 5'FAM Inactivador: 3'BHQ1
Tamaño del producto: 149
Hipoxantina fosforribosil transferasa (HPRT) (número de entrada AF001282)
Sentido: 5'- AGG GAT TTG AAT CAT GTT TG -3 '(SEC ID NO: 4)
Antisentido: 5'- CTG CTA GTT CTT TAC TGG C -3' (SEC ID N°: 5)
Sonda: TGT AGA TTC AAC TTG CCG CTG TC (SEC ID NO: 6)
Tinte: 5'HEX Inactivador: 3'BHQ1
Tamaño del producto: 121
Ciclofilina A (ciclo) (número de entrada M19533)
Sentido: 5'- CTG GAC CAA ACA CAA ATG-3' (SEC ID N.°: 7)
Antisentido: 5'- ATG CCT TCT TTC ACC TTC -3' (SEC ID N°: 8)
Sonda: TTG CCA TCC AGC CAC TCA GT (SEC ID NO: 9)
Tinte: 5' Rojo de Texas Inactivador: 3'BHQ2
Tamaño del producto: 100
Las secuencias del cebador y la sonda son las siguientes para medir bdnf, cfos, gad, glud, penk: Factor neurotrófico derivado del cerebro (bdnf) (número de entrada NM_012513) Sentido: 5'- AAA TTA CCT GGA TGC CGC AAA C-3' (SEC ID NO: 10)
Antisentido: 5'- TGT GAC CCA CTC GCT AAT ACT G-3' (SEC ID NO: 11)
Sonda: CAC ACA CGC TCA GCT CCC CAC GG (SEC ID NO: 12)
Tinte: 5'FAM Inactivador: 3'BHQ1
Tamaño del producto: 106
Proto-oncógeno Rattus norvegicus (c-fos) (número de entrada DQ089699)
Sentido: 5'- CAG AGC ATC GGC AGA AGG-3' (ref. N Zoric) (SEQ ID NO: 13) Antisentido: 5'- AGT TGA TCT GTC TCC GCT TGG-3' (SEC ID N°: 14)
Sonda: TCT GTC AGC TCC CTC CTC CGA TTC CG (SEC ID N°: 15)
Tinte: 5'FAM Inactivador: 3'BHQ1
Tamaño del producto: 155
Decarboxilasa del ácido glutámico (GAD 67) (número de entrada 34445)
Sentido: 5'-CTG TTT ATG GAG CGT TTG ATC C-3' (SEC ID NO: 16)
Antisentido: 5'-GAC TGA GAC TGA CCT TTC TAT G-3' (SEC ID NO: 17)
Sonda: GAC TGA ATT GGC CCT TTC TAT G (SEC ID N°: 18)
Tinte: 5'FAM Inactivador: 3'BHQ1
Tamaño del producto: 153
Glutamato deshidrogenasa (glud) (número de entrada NM_012570)
Sentido: 5'-AGC CTC TCC TTC CCC ATC C-3' (SEC ID N°: 19)
Antisentido 5'-CGC CTT CAC CTC ATC CAC AC-3' (SEC ID N°: 20)
Sonda: AGC ACA GCC AGC ACC GCA CGC (SEC ID N°: 21)
Tinte: 5'FAM Inactivador: 3'BHQ1
Tamaño del producto: 141
Preproenkephalin (penk) (número de entrada NM_017139,1)
Sentido: 5'-CAT GTG CTG CTT GTG CTG T-3' (SEC ID NO: 22)
Antisentido 5'-CAG TTG GGT TCA CGG GTT T-3' (SEC ID NO: 23)
Sonda: TGC CCT CGT GGT CTG GAT AAC TGC (SEC ID N°: 24)
Tinte: 5'FAM Inactivador: 3'BHQ1
Tamaño del producto: 228
Hipoxantina fosforribosil transferasa (HPRT) (número de entrada AF001282)
Sentido: 5'-GGC CAG ACT TTG TTG GAT TTG-3' (SEQ ID NO: 25)
Antisentido 5'-CCG CTG TCT TTT AGG CTT TG-3' (SEC ID N°: 26)
Sonda: TTT CCA CTT TCG CTG ATG ACA CAA ACA T (SEC ID N°: 27)
Colorante: 5'HEX Interruptor: 3'BHQ1
Tamaño del producto: 144
Ciclofilina A (ciclo) (número de entrada M19533)
Sentido: 5'-GTC TCT TTT CGC CGC TTG CT-3' (SEC ID NO: 28)
Antisentido: 5'-TCT GCT GTC TTT GGA ACT TTG TCT G-3' (SEC ID NO: 29)
Sonda: ATG GTC AAC CCC ACC GTG TTC GAC A (SEC ID N°: 30)
Tinte: 5' Rojo de Texas Inactivador: 3'BHQ2
Tamaño del producto: 127
Los productos de la PCR correctos se confirman mediante electroforesis en gel de agarosa (2%). Los productos de la PCR se purifican con el kit de purificación de la PCR de Qiagen (Valencia, CA, EE. UU.). Todos los genes están secuenciados en MWG, Alemania. Las cantidades de gen de interés se normalizan con los dos genes de referencia HPRT y ciclofilina A con la ecuación delta-delta CT.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000054_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
R4 es F o CH3,
R5 es H o alquilo C1-C4 sustituido con 0, 1,2 ó 3 F, y
n es 0, 1,2 ó 3.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0 ó 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000054_0002
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de Fórmula IIa, Fórmula IIb, Fórmula IIc, Fórmula IId, Fórmula IIe y Fórmula IIf:
Figure imgf000055_0002
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000055_0001
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de Fórmula IIIa, Fórmula IIIb, Fórmula IIIc, Fórmula IIId y Fórmula IIIe:
Figure imgf000056_0001
Fórmula IIIe,
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R4 es F.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es H.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
(-)-3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
(+)-3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
(-)-3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
(+)-3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
3-[(3,4-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
3-[(2,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
3-[(2,6-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
3-[(2,4-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
3-[fluoro (2,3,5-trifluorofenil) metil]azetidina,
3-[fluoro (2,4,6-trifluorofenil) metil]azetidina,
3-[fluoro (2,3,4-trifluorofenil) metil] azetidina,
3-[fluoro (3,4,5-trifluorofenil) metil] azetidina,
3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina,
3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil]-1-metilazetidina,
3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil]-1 -etilazetidina,
3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil]-1-propilazetidina,
3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil]-1-metilazetidina,
3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil]-1 -etilazetidina,
3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil]-1-propilazetidina,
3-[fluoro (2,3,5-trifluorofenil) metil]-1-metilazetidina,
1-etil-3-[fluoro (2,3,5-trifluorofenil) metil] azetidina,
3-[fluoro (2,3,5-trifluorofenil) metil]-1-propilazetidina,
1-etil-3-[fluoro (2,3,4-trifluorofenil) metil] azetidina,
3-[fluoro (2,3,4-trifluorofenil) metil]-1-propilazetidina,
1-etil-3-[fluoro (3,4,5-trifluorofenil) metil] azetidina,
3-[fluoro (3,4,5-trifluorofenil) metil]-1-propilazetidina,
3-[fluoro (2,3,5,6-tetrafluororfenil) metil] azetidina,
3-[fluoro (pentafluorofenil) metil]azetidina,
3-[fluoro (2,3,5,6-tetrafluorofenil) metil]-1-metilazetidina,
1-etil-3-[fluoro (2,3,5,6-tetrafluorofenil) metil]-azetidina, y
3-[fluoro (2,3,5,6-tetrafluorofenil) metil]-1-propilazetidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
(-)-3-[(2,3-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
(-)-3-[(3,5-difluorofenil) (fluoro) metil] azetidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (-)-3-[fluoro (2,3,5-trifluorofenil) metil] azetidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula I es un enantiómero (-).
14. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad, trastorno y/o afección que responde a la modulación de monoaminas en la corteza cerebral, en donde dicha enfermedad, trastorno y/o condición se selecciona del grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo asociado con trastornos y/o enfermedades neurodegenerativas, trastornos del espectro autista, trastornos afectivos, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos del movimiento.
17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha enfermedad, trastorno y/o afección se selecciona del grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad y esquizofrenia.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 15-17, en el que dicho compuesto está marcado con un isótopo seleccionado de deuterio, tritio, 11C, 13C, 14C, 18O, 17O, 19F y 18F.
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