CN102056927B - 作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与激酶活性、特别是Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK或其组合异常或失调相关的疾病或障碍的方法。

Description

作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物
与相关申请的交叉参考
本申请按照35U.S.C.§119(e)要求了2008年5月13日提交的美国临时专利申请号61/052,879以及2009年2月16日提交的美国临时专利申请号61/152,872的优先权权益。将所述优先权申请的公开内容整体引入本文作为参考并且用于所有目的。
发明领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂和使用这类化合物的方法。
发明背景
蛋白激酶(PK)是一大组结构上相关的磷酰基转移酶，其具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是信号传导通路的酶组分，其催化来自ATP的末端磷酸转移至蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上，因此根据它们磷酸化的底物将其分类为以下家族：蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
蛋白激酶在细胞生长和分化的控制中起着重要的作用，并且负责许多种其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子产生的细胞信号的关键介质的细胞信号转导过程的控制。正常或突变的蛋白激酶的过表达或不正常表达在许多疾病和障碍的发展中起着重要作用，所述疾病和障碍包括中枢神经***障碍如阿尔茨海默病、炎性障碍如关节炎、骨疾病如骨质疏松、代谢障碍如糖尿病、血管增殖性障碍如血管生成、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、眼科(opthalmic)疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神***症、痛觉、移植物排斥和感染性疾病如病毒和真菌感染。
蛋白-酪氨酸激酶的实例包括但不限于Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C-末端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为FGFR1或FGR-1)、FGF2R(也称为FGR-2)、MET(也称为Met-I或c-MET)、PDGFR(α和β)、Tie-1、Tie-2(也称为Tek-1或Tek)、VEGFR1(也称为FLT-1)、VEGFR2(也称为KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(间变性淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Ros、Fes、Fer或EPHB4(也称为EPHB4-1)。
蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶的实例包括但不限于Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1和2(检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(也称为IKK-α或CHUK)、IKK-2(也称为IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(α和β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亚型)(也称为AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1或Tp1-2(也称为COT)。
发明概述
本文提供了可用作蛋白激酶抑制剂的化合物及其药物组合物。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物：
Figure BPA00001276279800031
式(I)
其中：
R1是
Figure BPA00001276279800032
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立地是CR9、C或N，条件是X1、X2、X3和X4中至少一个是N，并且X1、X2、X3和X4中最多只有两个是N；
X5是C(R3)2、O、S、S(O)2、S(O)或NR3；
m是1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
k是0、1、2、3、4、5或6；
每个R3独立地选自卤素、硝基、-N(R4)2、-OR9、-CN、＝O、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-C(O)OR9、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、-OC(O)R9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基，其中R3的C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-OR9、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-C(O)OR9、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、-OC(O)R9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、C1-C8烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C2-C13杂芳基；
或者每个R3独立地是C1-C8烷基，其中至少两个R3一起形成与杂环稠合的C3-C8环烷基，并且其中R3的每个C1-C8烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-OR9、C1-C8烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C2-C13杂芳基；
R2是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中R2的C6-C14芳基、C2-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-OC(O)R9、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；
每个R4独立地选自H、C1-C8烷基、-L1R5、-L1R6、-L1R8、C2-C13杂芳基、C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基，其中C1-C8烷基、C2-C13杂芳基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氘、-CD3、-S(O)2R9、-CN、C1-C8烷基、-OR9、-N(R9)2和-(CH2)pOR9；
L1是键、C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、-O(CH2)p-、-C(O)-、-N(R9)-、(CH2)pC(O)-、-C(O)(CH2)pO(CH2)p-或-C(O)O-；
Y1是C6-C14亚芳基、C2-C13亚杂芳基、C3-C8亚环烷基、C2-C14亚杂环烷基或C1-C8亚烷氧基，其各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-OC(O)R9、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；
R5是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(O)N(R9)2、-(CH2)pOR9或-OR9；
R6是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-OCH(R7)2、-C(O)R7、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，其中R6的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-L1R5、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R8、OC(O)N(R4)2、-N(R9)2、-C(O)C(O)OR9、-(CH2)pN(R9)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-(CH2)pS(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-NR4S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；
或者R6是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基或C3-C8环烷基，其具有C1-C4烷基桥；
或者R6是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C14杂环烷基：卤素、＝O、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-L1R5、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R8、OC(O)N(R4)2、-N(R9)2、-C(O)C(O)OR9、-(CH2)pN(R9)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-(CH2)pS(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-NR4S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；
每个R7独立地选自H、C1-C8烷基和-L1R8；
R8是H、-N(R9)2、-N(R4)2、-SR9、-CN、C1-C8烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基，其中R8的C1-C8烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-N(R9)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2和-NR4S(O)2；
每个R9独立地选自H、C3-C8环烷基和C1-C8烷基，
且
每个p独立地是1、2、3、4、5或6。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R1是
Figure BPA00001276279800061
Figure BPA00001276279800062
而在另一些实施方案中，R1是
Figure BPA00001276279800071
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，每个R3独立地选自卤素、-OR9、C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C8烷基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基，其中R3的C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-OR9、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基和C3-C8环烷基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R3的C6-C14芳基是任选被1至3个独立地选自卤素、C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基的取代基取代的苯基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R3的C6-C14芳基是任选被1至3个独立地选自氟和C1-C8烷基的取代基取代的苯基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R2是C6-C14芳基或C2-C13杂芳基，其中R2的C6-C14芳基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-OC(O)R9、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R2是C6-C14芳基或C2-C13杂芳基，其中R2的C6-C14芳基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6和-S(O)2R9。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R2的C6-C14芳基是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6和-S(O)2R9。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R2的C2-C13杂芳基选自
Figure BPA00001276279800081
Figure BPA00001276279800082
其中每一个任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6和-S(O)2R9。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R2的C2-C13杂芳基选自
Figure BPA00001276279800083
其中每一个任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6和-S(O)2R9。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R6是C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-OCH(R7)2、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，其中R6的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8-L1R8、-L1R5、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃和羟基取代的C1-C8烷基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R6选自
Figure BPA00001276279800091
Figure BPA00001276279800092
其中每一个任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-L1R5、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃和羟基取代的C1-C8烷基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，Y1是C6-C14亚芳基或C2-C13亚杂芳基，而在另一些实施方案中，Y1选自
Figure BPA00001276279800093
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，每个R4独立地选自H、C1-C8烷基、C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基、-L1R5、-L1R6和C3-C8环烷基，其中C1-C8烷基、C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被-(CH2)pOR9取代。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R5是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-(CH2)pOR9或-OR9。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R7是-L1R8。在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R8是-N(R9)2或-CN。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自：
(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇；(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-醇；6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮；3-(6-((3S)-2-(3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；5-(6-(2-(2，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈；(R)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；4-(5-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；4-(5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；(S)-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；(R)-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；4-(5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；4-(6-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；(R)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；(S)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；4-(6-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]
Figure BPA00001276279800101
嗪-2-酮；6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]
Figure BPA00001276279800111
嗪-2-酮；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮；6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；4-(2-(4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉；N-(2-(4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺；(Z)-3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮；5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈；5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-吗啉代苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈；5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(二甲基氨基)苄腈；5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苄腈；5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙基氨基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(二甲基氨基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙基氨基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-吗啉代苄腈；3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉代)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄腈；5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)烟腈；6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲腈；4-(4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(3-吗啉代丙基氨基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(3-吗啉代丙氧基)苄腈；3-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈；4-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈；3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)噻唑烷-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈；3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)噻唑烷-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈；3-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈；3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈；4-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈；3-(6-(2-(3-氟苯基)-3-氧代吡唑烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苄腈；2-(1，3-双(二甲基氨基)丙烷-2-基氧基)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(1-(二甲基氨基)丙烷-2-基氧基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙氧基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苄腈；4-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；3-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；2-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；7-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-吗啉代苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙基氨基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)苄腈；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄腈；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙氧基)苄腈；(R)-3-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；(S)-3-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；(R)-4-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；(S)-4-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；6-(6-(2-(2，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲酸；3-(6-((2R，4S)-3，3-二氟-4-甲基-2-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；3-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；6-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]
Figure BPA00001276279800131
嗪-2-酮；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((R)-吡咯烷-2-基甲氧基)苄腈；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基甲氧基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苄腈；2-(4-(2-氰基-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；2-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(((R)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苄腈；3-(6-((2R，4S)-3，3-二氟-2-(3-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；3-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；3-(6-氯吡嗪-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；3-(6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-氯-5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二甲基吡嗪-2-胺；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；(S)-6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲腈；(R)-6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲腈；3-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮；6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(R)-4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；(S)-4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；3-(3-氟苯基)-4-(3-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)烟腈；2-氟-5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-羟基乙基)吡啶酰胺；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶酰胺；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(4-(2-氰基-4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氨基)乙醇；1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；7-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(哌嗪-1-基甲基)苄腈；N1，N1-二乙基-N2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二胺；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(2S)-3-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-1，2-二醇；6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；(3S)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；(3R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；(3S，4S)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；3-(3-氟苯基)-4-(3-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；4-((6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉；4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄腈；1-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；4-(6-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；3-(6-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；4-(4-(6-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉；5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；5-(6-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苄腈；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；N-(5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄腈；(2S)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基吗啉；1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-甲氧基噻唑；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-甲酸；(4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基)甲醇；1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇；(3R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(哌嗪-1-基)苄腈；4-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；4-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2，6-二甲基吗啉；3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(哌嗪-1-基甲基)噻唑；2，2′-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氮烷二基)二乙醇；4-(2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-((6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉；4-((6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2，6-二甲基吗啉；1-((6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-甲氧基噻唑；4-(5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)烟腈；5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇；4-(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吗啉；3-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙腈；1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺；(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇；(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲醇；1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈；2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲醇；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶酰胺；(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇；2-(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-醇；6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲酸；2-氟-3-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)喹啉；3-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)喹啉；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氨基)环戊基)甲醇；3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；3-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)喹啉；(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；1-(4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；N1，N1-二乙基-N2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二胺；6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(3S)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；4-(3-(6-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(3-氟苯基)吗啉；6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-氟苄腈；2-乙氧基-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑；5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-氟苄腈；4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲酸；5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲酸；(2S，6R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2，6-二甲基吗啉；4-(6-(6-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；1-(6-(6-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；1-(6-(6-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺；6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-异丙基吡啶-2-胺；N-(6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺；6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸；1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇；4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-乙氧基噻唑；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲醇；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇；2-(4-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；4-(3-(6-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(3-氟苯基)吗啉；6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺；(S)-6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮；(R)-6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮；(S)-1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；(R)-1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯；3-(6-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；5-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)
Figure BPA00001276279800201
唑；3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(4-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；N-(环丙基甲氧基)-1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-异丙基哌啶-4-甲酰胺；N-环丙基-1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-(异
Figure BPA00001276279800211
唑-3-基)哌啶-4-甲酰胺；(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；N-(氰基甲基)-1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；2-(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇；3-(6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；5-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲腈；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；3-(6-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；3-(6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2(1H)-酮；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙醇；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙胺；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)吗啉；3-(6-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；1-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮；(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，3′-联吡啶-6′-基)吗啉；6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(5-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉；1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-醇；N1-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺；1-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺；3-(6-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，3′-联吡啶-6′-基氨基)乙醇；1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，3′-联吡啶-6′-基)哌啶-4-醇；(R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙醇；4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)吗啉；(2S，6R)-4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2，6-二甲基吗啉；(R)-1-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇；(R)-N-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺；(R)-4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-甲基吗啉；(R)-2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基氨基)乙醇；(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)氮杂环丁烷-3-醇；(R)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)吡咯烷-3-醇；(R)-N-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)甲磺酰胺；(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-胺；(S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)嘧啶-2-胺；(R)-N-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，3′-联吡啶-6′-基)甲磺酰胺；(R)-3-(6-(1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(R)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；(R)-1-(6′-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基)哌啶-4-醇；(R)-2-(6′-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基氨基)乙醇；(R)-1-(6′-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；(R)-2-(4-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；(R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌嗪-1-基)乙醇；1-((2S，6R)-4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；(R)-1-(6′-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基)吡咯烷-3-醇；(R)-2-(4-(6′-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙醇；(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；(R)-3-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；(R)-N-(6′-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基)甲磺酰胺；(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(2′-(哌嗪-1-基)-2，4′-联吡啶-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(R)-4-(2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉；(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(2′-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2，4′-联吡啶-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；(S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)吡咯烷-3-醇；2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶；{1-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氨基]环戊基}甲醇；(3S，4S)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；1-{6-[6-(3-苯基硫吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-醇；2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氧基]吡啶；(3S，4S)-1-(6-{6-[(2S)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；(3S，4S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；4-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶；N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲磺酰胺；2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶；N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺；N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基-N-甲基乙酰胺；2-(3，3-二氟哌啶-1-基)-6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；N-乙基-N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；N-乙基-N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺；N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺；N-[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]-N-甲基甲磺酰胺；N-[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酰胺；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺；2，2，2-三氟-N-[(3S)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺；N-乙基-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基甲磺酰胺；(3S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺；2-(二甲基氨基)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪；乙酸2-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基酯；1-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-羟基乙烷-1-酮；2-氨基-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮；2-(二甲基氨基)-1-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；(3R)-3-{[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}吗啉；(3R)-3-{[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]羰基}吗啉；8-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-八氢哌嗪并[2，1-c]吗啉-4-酮；(3R，4R)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3，4-二醇；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-甲酰胺；6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-醇；6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-甲酸；2-氟-3-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}喹啉；3-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1，2-二氢喹啉-2-酮；5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}喹啉；2-(3-氟苯基)-1-[3-(4-甲磺酰基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]吡咯烷；3-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}喹啉；1-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-醇；2-氟-4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪；2-[(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氨基]乙烷-1-醇；(3R)-1-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)羰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；1-(5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)羰基]吗啉；(3R)-1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；(3S)-1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；(3R，4R)-1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺；2-[(5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶-2-基)氨基]乙烷-1-醇；5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基嘧啶-2-胺；5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N，N-二甲基嘧啶-2-胺；1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺；2-氯-5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶；4-[(5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺；5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶；5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1，2-二氢嘧啶；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-酮；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪；6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]吡啶-2-胺；氨基甲酸[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯；N-甲基氨基甲酸1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；N-叔丁基氨基甲酸1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；N，N-二乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-胺；2，2，2-三氟-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-甲磺酰基哌嗪；2-(苄基氧基)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-羟基乙烷-1-酮；2-{[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}乙烷-1-醇；2-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)吡啶；N，N-二乙基-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺；N-环丙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-胺；(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；2-氟-N-[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N，2-二甲基丙酰胺；2-氟-N-[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基丙酰胺；1-叔丁基-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸；2-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]吡啶；2-氟-N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]-N，2-二甲基丙酰胺；2，2，2-三氟-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺；6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基-N-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺；2-氟-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N，2-二甲基丙酰胺；[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]甲醇；(3R)-N-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-[(2-甲基丙烷)磺酰基]哌嗪；1-(丁烷-2-磺酰基)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪；1-(乙磺酰基)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪；(3S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；(3S)-N-乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺；(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺；乙酸2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基酯；乙酸{[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}甲基酯；N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺；4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-酮；4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-1-(2-羟基乙基)哌嗪-2-酮；2-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶；{[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}二甲基胺；2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；2-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；4-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯甲酸；乙酸1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基酯；乙酸(2S)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙烷-2-基酯；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺；N，N-二乙基-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰胺；N-乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；(2S)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙烷-1-酮；1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基丙烷-1-酮；8-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；4-乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(丙烷-2-基)哌啶-4-醇；4-乙烯基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；2-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-{八氢吡咯并[1，2-b]哌嗪-2-基}吡啶；8-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-3-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；乙酸(1S)-1-{[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}乙基酯；(2S)-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基丙酰胺；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-3-胺；1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺；乙酸2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基酯；1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-羟基乙烷-1-酮；1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]-N-甲基哌啶-4-胺；4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-醇；N-环丁基-6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-胺；N-环丙基-6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-胺；N-环丙基-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺；1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-酮；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌嗪；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪；1-(4-氟苯基)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪；2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺；2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸；6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-甲酰胺；6-{6-[(2S)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-甲酰胺；2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-醇；2-[4-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇；[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]甲醇；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈；2-[4-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-醇；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；2-氟-6-{6-[(2S)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；2-氟-6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；二乙基({2-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氨基]乙基})胺；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(丙烷-2-基)哌嗪；(3S)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-(丙烷-2-基)吡啶-2-胺；N-(6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)甲磺酰胺；6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N，N-二甲基吡啶-2-胺；2-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇；(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸；N-(氰基甲基)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪；N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；1-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1H-吡唑；1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-醇；(3S)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(哌嗪-1-基)吡嗪；2-[4-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-醇；(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-胺；N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺；N-乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-胺；N，N-二乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-胺；3-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1H-吡咯；N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]-2-羟基乙酰胺；N-乙基-N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺；1-[6-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-醇；6-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；6-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；6-{6-[3-(3-氟苯基)吗啉-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；3-(3-氟苯基)-4-{3-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}吗啉；(3S)-4-[3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-苯基吗啉；1-(6-{6-[(3S)-3-苯基吗啉-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；1-(6-{6-[3-(3-氟苯基)吗啉-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛；3-(3-氟苯基)-4-(3-{6-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；6-{6-[3-(3-氟苯基)吗啉-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N，N-二甲基吡啶-2-胺；3-(3-氟苯基)-4-[3-(6-{4-[2-(甲硫基)乙基]哌嗪-1-基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]吗啉；3-(3-氟苯基)-4-(3-{6-[4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(N-环丙基-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-胺)；3-(3-氟苯基)-4-(3-{6-[4-(1H-1，2，4-***-5-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉和3-(3-氟苯基)-4-(3-{6-[4-(1，2，4-
Figure BPA00001276279800331
二唑-5-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉。
另一方面，本文提供了包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在这类药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内、口服施用、直肠施用、吸入、鼻施用、局部施用、眼施用或耳施用。在这类药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、溶液、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。
另一方面，本文提供了用于治疗患者的激酶介导的疾病或病症的药物，其中所述药物包含治疗有效量的式(I)化合物，其中所述激酶选自Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK。
另一方面，本文提供了式(I)化合物在制备用于治疗激酶介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述激酶选自Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK。
另一方面，本文提供了制备任意上述式(I)化合物的方法，其中X1是N；X2是N；X3是C且X4是C。该方法包括：在KF存在下将结构
Figure BPA00001276279800341
的化合物与具有结构
Figure BPA00001276279800342
的化合物混合，得到具有结构
Figure BPA00001276279800343
的化合物，和在钯催化剂存在下将具有结构的化合物与具有结构R2-B(OH)2、
Figure BPA00001276279800345
的化合物混合，得到具有结构
Figure BPA00001276279800351
的化合物。
另一方面，本文提供了制备任意上述式(I)化合物的方法，其中X1是CR9；X2是N；X3是C且X4是C。该方法包括：在钯催化剂存在下将结构
Figure BPA00001276279800352
的化合物与具有结构
Figure BPA00001276279800353
的化合物混合，得到具有结构
Figure BPA00001276279800354
的化合物，和在钯催化剂存在下将具有结构
Figure BPA00001276279800355
的化合物与具有结构R2-Br的化合物混合，得到具有结构
Figure BPA00001276279800356
的化合物。
另一方面，本文提供了制备任意上述式(I)化合物的方法，其中X1是N；X2是C；X3是N且X4是C。该方法包括：在钯催化剂存在下将结构
Figure BPA00001276279800357
的化合物与具有结构
Figure BPA00001276279800358
的化合物混合，得到具有结构的化合物。
另一方面，本文提供了抑制激酶的方法，其包括给需要其的***或个体施用治疗有效量的任意式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，从而抑制激酶。在这类方法的某些实施方案中，所述激酶选自Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK或其组合。在这类方法的某些实施方案中，所述激酶是TrkA、TrkB、TrkC或ALK。在这类方法的某些实施方案中，所述方法包括给细胞或组织***或者给人或动物个体施用化合物。
另一方面，本文提供了治疗激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给需要这类治疗的***或个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，从而治疗病症，并且其中所述激酶选自Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK或其组合。在这类方法的某些实施方案中，所述方法包括给细胞或组织***或者给人或动物个体施用所述化合物。在这类方法的某些实施方案中，所述疾病或病症是癌症、增殖性疾病、疼痛障碍、皮肤病学疾病、代谢疾病、肌肉疾病、神经变性疾病、神经病学疾病、免疫缺陷疾病、免疫介导的疾病、自身免疫性疾病、自身免疫介导的疾病、骨疾病、炎性疾病、纤维化、眼科疾病、感染性疾病、病毒性疾病、伤口修复、呼吸***疾病、肺疾病、肾疾病(renal disease)、肾脏疾病(kidney disease)、肝脏疾病、心血管疾病、血管疾病、心脏疾病、细胞死亡和增生性炎性疾病。在这类方法的某些实施方案中，所述疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、黑素瘤、乳癌(breast cancer)、肾癌、脑癌、***癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经癌(neuronalcancer)、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌、胃肠癌、HIV或狼疮。
另一方面，本文提供了用于治疗细胞增殖性病症的方法，其包括给需要这类治疗的***或个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物；其中所述细胞增殖性病症是淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、***癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌或胃肠癌。在这类方法的某些实施方案中，所述细胞增殖性病症是间变性大细胞淋巴瘤、胰腺癌、卵巢癌和肺癌。
另一方面，本文提供了在医学治疗的方法中使用的化合物，其中所述医学治疗的方法是用于治疗选自以下的疾病：癌症、增殖性疾病、疼痛障碍、疼痛障碍、皮肤病学疾病、代谢疾病、肌肉疾病、神经变性疾病、神经病学疾病、免疫缺陷疾病、免疫介导的疾病、自身免疫性疾病、自身免疫介导的疾病、骨疾病、炎性疾病、纤维化、眼科疾病、感染性疾病、病毒性疾病、伤口修复、呼吸***疾病、肺疾病、肾疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、心血管疾病、血管疾病、心脏疾病、细胞死亡和增生性炎性疾病，并且其中所述化合物是式(I)化合物。在某些实施方案中，疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、***癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌、胃肠癌、HIV或狼疮。
发明详述
定义
本文所用的术语“烯基”和“烯烃”指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链烃。围绕双键定向的原子是顺式(Z)或反式(E)构象。烯基或烯烃基可以任选被取代。本文所用的术语“C2-C3烯基”、“C2-C4烯基”、“C2-C5烯基”、“C2-C6烯基”、“C2-C7烯基”和“C2-C8烯基”指含有至少2个并且分别最多3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基。本文所用的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。本文所用的术语“C2-C3烯烃”、“C2-C4烯烃”、“C2-C5烯烃”、“C2-C6烯烃”、“C2-C7烯烃”和“C2-C8烯烃”指含有至少2个并且分别最多3、4、5、6、7或8个碳原子的烯烃基。本文所用的烯烃基的非限制性实例包括乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯、辛烯、壬烯、癸烯等。
本文所用的术语“亚烯基”指衍生自烯基的部分不饱和的支链或直链二价烃基。亚烯基可以任选被取代。本文所用的术语“C2-C3亚烯基”、“C2-C4亚烯基”、“C2-C5亚烯基”、“C2-C6亚烯基”、“C2-C7亚烯基”和“C2-C8亚烯基”指含有至少2个并且分别最多3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烯基。本文所用的亚烯基的非限制性实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基、亚壬烯基、亚癸烯基等。
本文所用的术语“烷基”指饱和的支链或直链烃。烷基可以任选被取代。本文所用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”指含有至少1个并且分别最多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。本文所用的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”指衍生自烷基的饱和的支链或直链二价烃基。亚烷基可以任选被取代。本文所用的术语“C1-C3亚烷基”、“C1-C4亚烷基”、“C1-C5亚烷基”、“C1-C6亚烷基”、“C1-C7亚烷基”和“C1-C8亚烷基”指含有至少1个并且分别最多3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基。本文所用的亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚己基等。
本文所用的术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的部分不饱和的支链或支链烃。炔基可以任选被取代。本文所用的术语“C2-C3炔基”、“C2-C4炔基”、“C2-C5炔基”、“C2-C6炔基”、“C2-C7炔基”和“C2-C8炔基”指含有至少2个并且分别最多3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基。本文所用的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
本文所用的术语“亚炔基”指衍生自炔基的部分不饱和的支链或直链二价烃基。亚炔基可以任选被取代。本文所用的术语“C2-C3亚炔基”、“C2-C4亚炔基”、“C2-C5亚炔基”、“C2-C6亚炔基”、“C2-C7亚炔基”和“C2-C8亚炔基”指含有至少2个并且分别最多3、4、5、6、7或8个碳原子的亚炔基。本文所用的亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚壬炔基、亚癸炔基等。
本文所用的术语“烷氧基”指基团-ORa，其中Ra是本文所定义的烷基。烷氧基可以任选被取代。本文所用的术语“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”和“C1-C8烷氧基”指其中烷基部分含有至少1个并且最多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷氧基。本文所用的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
本文所用的术语“芳基”指具有总共5至14个环成员的单环、二环和三环环系，其中该环系中至少一个环是芳族的并且其中该环系中的每一个环含有3至7个环成员。芳基可以任选被一个或多个取代基取代。本文所用的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。
所用的术语“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。亚芳基可以任选被取代。
本文所用的术语“氰基”指-CN基团。
本文所用的术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环、稠合二环、稠合三环或桥连多环环组合。本文所用的术语“C3-C5环烷基”、“C3-C6环烷基”、“C3-C7环烷基”、“C3-C8环烷基”、“C3-C9环烷基”和“C3-C10环烷基”指其中饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环环组合含有至少3个并且最多5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。环烷基可以任选被取代。本文所用的环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、十氢萘基、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基等。
所用的术语“亚环烷基”意指衍生自环烷基的二价基团。亚环烷基可以任选被取代。
本文所用的术语“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文所用的术语“卤代”指卤素基团：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
本文所用的术语“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”指被一个或多个卤素基团取代的本文所定义的烷基，其中卤素基团相同或不同。卤代烷基可以任选被取代。本文所用的这类支链或直链卤代烷基的非限制性实例包括被一个或多个卤素基团取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基，其中卤素基团相同或不同，包括但不限于三氟甲基、五氟乙基等。
本文所用的术语“卤代烯基”或“卤素取代的烯基”指被一个或多个卤素基团取代的本文所定义的烯基，其中卤素基团相同或不同。卤代烯基可以任选被取代。本文所用的这类支链或直链卤代烯基的非限制性实例包括被一个或多个卤素基团取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等，其中卤素基团相同或不同。
本文所用的术语“卤代炔基”或“卤素取代的炔基”指被一个或多个卤素基团取代的上文所定义的炔基，其中卤素基团相同或不同。卤代炔基可以任选被取代。本文所用的这类支链或直链卤代炔基的非限制性实例包括被一个或多个卤素基团取代的乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等，其中卤素基团相同或不同。
本文所用的术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素基团取代的本文所定义的烷氧基，其中卤素基团相同或不同。卤代烷氧基可以任选被取代。本文所用的这类支链或直链卤代炔基的非限制性实例包括被一个或多个卤素基团取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等，其中卤素基团相同或不同。
本文所用的术语“杂烷基”指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮或其组合代替的本文所定义的烷基。
本文所用的术语“杂芳基”指具有总共5至14个环成员的单环、二环和三环环系，其中该环系中至少一个环是芳族的，该环系中至少一个环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中该环系中的每一个环含有3至7个环成员。杂芳基可以任选被一个或多个取代基取代。本文所用的杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并
Figure BPA00001276279800411
唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂
Figure BPA00001276279800412
基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、苯并[e][1，3]
Figure BPA00001276279800413
嗪-2-酮、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、二氢吲哚-2-酮、异吲哚基、异喹啉基、异唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、
Figure BPA00001276279800415
唑基、氧杂吲哚基、
Figure BPA00001276279800416
二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、喹啉-2(1H)-酮、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、***基和四唑基。
所用的术语“亚杂芳基”意指衍生自杂芳基的二价基团。亚杂芳基可以任选被取代。
本文所用的术语“杂环烷基”指其中一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分代替的本文所定义的环烷基，其中R是氢、C1-C4烷基或氮保护基，条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。杂环烷基可以任选被取代。本文所用的杂环烷基的非限制性实例包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌嗪基-2-酮、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，4-二
Figure BPA00001276279800417
烷基、1，4-二噻烷基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂
Figure BPA00001276279800418
基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、噻
Figure BPA00001276279800419
烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
Figure BPA00001276279800421
烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基。
所用的术语“亚杂环烷基”意指衍生自杂环烷基的二价基团。亚杂环烷基可以任选被取代。
本文所用的术语“杂原子”指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种。
本文所用的术语“羟基”指基团-OH。
本文所用的术语“羟基烷基”指被一个或多个羟基取代的本文所定义的烷基。本文所用的支链或直链“C1-C6羟基烷基”的非限制性实例包括被一个或多个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
本文所用的术语“异氰酰基(isocyanato)”指-N＝C＝O基团。
本文所用的术语“异硫氰酰基(isothiocyanato)”指-N＝C＝S基团。
本文所用的术语“巯基(mercaptyl)”指(烷基)S-基团。
本文所用的术语“任选被取代”意指所提及的基团可以或可以不被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团各自且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、巯基、氰基、卤代、羰基、硫羰基、异氰酰基、硫氰酰基(thiocyanato)、异硫氰酰基(isothiocyanato)、硝基、全卤代烷基、全氟代烷基和氨基，包括单或二取代的氨基以及其被保护的衍生物。任选的取代基的非限制性实例包括卤素、-CN、＝O、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR2、-SR-、-S(O)R、-S(O)2R、-NHR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)2NHR、-S(O)2N(R)2、-NHS(O)2、-NRS(O)2、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基，其中每个R独立地选自H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基。这类取代基的布局和数量按照充分理解的每个基团的价限制进行，例如＝O是适于烷基但不适于芳基的取代基。
本文所用的术语“溶剂合物”指由溶质(例如，本文所述的式(I)化合物或其盐)与溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的非限制性实例有水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。
对制剂、组合物或成分而言，本文所用的术语“可接受的”意指对所治疗的个体的总体健康没有永久性的有害作用。
术语“施用”主题化合物意指给需要治疗的个体提供本发明的化合物或其前药。
本文所用的术语“骨疾病”指骨的疾病或病症，包括但不限于不恰当的骨改建、丢失或获得、骨质减少、骨软化、骨纤维化和佩吉特病。
本文所用的术语“心血管疾病”指影响心脏或血管或这两者的疾病，包括但不限于：心律不齐；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管的动脉瘤；脉管炎、中风；肢体、器官或组织的周围阻塞性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性休克、外科休克或外伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、不正常的血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；局限于单个器官或组织的血管异常、炎症、功能不全。
本文所用的术语“癌症”指不正常的细胞生长，其倾向于以失控的方式增殖，并且在一些情况下倾向于转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体瘤(如膀胱、肠、脑、***、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、***、皮肤(黑素瘤)的实体瘤)或血液肿瘤(如白血病)。
本文所用的术语“载体”指促进本文所述的化合物整合入细胞或组织的化学化合物或物质。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包括给单个患者施用所选择的治疗剂，并且旨在包括其中治疗剂不必然通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
本文所用的术语“皮肤病学障碍”指皮肤的障碍。这类皮肤病学障碍包括但不限于皮肤的增殖性或炎性障碍，如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原性疾病、接触性皮炎 湿疹、川崎病、酒渣鼻、舍-拉综合征(Sjogren-LarssoSyndrome)和荨麻疹。
本文所用的术语“稀释剂”指用于在递送前稀释本文所述的化合物的化合物。稀释剂还可用于稳定本文所述的化合物。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”指将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的所施用的本文所述的化合物的足够量。结果可以是体征、症状或疾病原因的减轻和/或缓解或者任何其它所期望的生物***变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著减轻所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个别病例中适宜的“有效”量可以使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
本文所用的术语“增强”意指增加或延长所需作用的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的作用而言，术语“增强”指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对***的作用的能力。本文所用的“增强有效量”指足以增强另一种治疗剂在所需***中的作用的量。
本文所用的术语“纤维化”或“纤维化障碍”指在急性或慢性炎症之后发生的并且与细胞和/或胶原的不正常蓄积相关的病症，包括但不限于各器官或组织如心脏、肾、关节、肺或皮肤的纤维化，包括诸如特发性肺纤维化和隐原性纤维化肺泡炎等障碍。
本文所用的术语“医原性的”意指由医学或外科治疗引起的或被其恶化的病症、障碍或疾病。
本文所用的术语“炎性障碍”指以下列体征中的一种或多种为特征的疾病或病症：疼痛(痛，由有害物质的产生和神经刺激引起)，热(灼热，由血管舒张引起)，红(发红，由血管舒张和血流增加引起)，***(肿瘤，由液体的过量流入或流出受限引起)，功能丧失(功能消失，其可以是部分的或完全的，暂时的或永久性的)。炎症有许多形式，包括但不限于以下的一种或多种炎症：急性炎症、粘连性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、硬变性炎症、弥漫性炎症、播散性炎症、渗出性炎症、纤维素性炎症、纤维化(fibrosing)炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生性炎症、肥大性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、闭塞性炎症、实质性炎症、成形性(plastic)炎症、生成新组织的(productive)炎症、增殖性(proliferous)炎症、假膜性炎症、脓性炎症、硬化性炎症、浆液组织形成性炎症、浆液性炎症、单纯性炎症、特异性炎症、亚急性炎症、化脓性炎症、中毒性炎症、外伤性炎症和/或溃疡性炎症。炎性障碍还包括但不限于影响血管(多动脉炎、颞动脉炎(temporarl arteritis))、关节(关节炎：结晶性(crystalline)关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、反应性(reactive)关节炎、类风湿性关节炎、赖特尔病(Reiter)关节炎)、胃肠道(疾病)、皮肤(皮炎)、或者多个器官和组织(***性红斑狼疮)的那些。
本文所用的术语“激酶组”指一组激酶，其包括但不限于Abl(人)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-Kit、Pim-2、C-Raf、PKA(h)、CSK、PKBα、Src、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR-3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGFR、Tie-2、IKKβ、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/细胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/细胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/细胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、TrkB、TrkC、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1Bα、EphA1、PDGFRβ、EphA2、Pim-1、EphA5、PKBβ、EphB2、PKCβI、EphB4、PKCδ、FGFR1、PKCη、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα、RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3Kγ、PI3Kδ和PI3-Kβ。
本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接相互作用以改变靶标的活性，包括例如增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
本文所用术语“调节剂”指与靶标直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文所用术语“神经变性疾病”或“神经***疾病”指改变脑、脊髓或外周神经***的结构或功能的病症，包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、脑局部缺血、多发性硬化、神经病、帕金森病、在钝伤或外伤后发现的那些(包括手术后认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)、以及障碍的神经病学方面，如变性椎间盘病(degenerative disk disease)和坐骨神经痛。缩写“CNS”指中枢神经***(脑和脊髓)的障碍。
本文所用的术语“眼疾病”或“眼科疾病”指影响眼以及还可能影响周围组织的疾病。眼疾病或眼病包括但不限于结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、眼色素层炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、***性结膜炎(pappillaryconjunctivitis)。
本文所用的术语“药学上可接受的”指不消除本文所述的化合物的生物学活性或性质的物质，如载体或稀释剂。这类物质被施用于个体不导致不希望的生物学作用或者不以有害方式与包含其的组合物中的任何组分相互作用。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指对其所施用的有机体不产生显著的刺激并且不消除本文所述的化合物的生物学活性和性质的化合物配制物。
本文所用的术语“药物组合”意指混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式I化合物和共用活性剂以单一实体或剂型的形式同时被施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式I化合物和共用活性剂以分开的实体形式没有特定时间限制地被同时、并行或相继施用于患者，其中这类施用在患者体内提供2个化合物的治疗有效水平。后者也应用于混合疗法(cocktail therapy)，例如3种或更多种活性成分的施用。
本文所用的术语“药物组合物”指本文所述的化合物与其它化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。
本文所用的术语“前药”指在体内转化为母体药物的物质。前药常常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物更易于施用。前药通过口服施用是生物可利用的，而母体药物通过口服施用不是生物可利用的。与母体药物相比前药增加了在药物组合物中的溶解度。本文所述的化合物的前药的非限制性实例是以酯的形式被施用、然后一旦进入细胞立即代谢水解为活性实体羧酸的本文所述的化合物。前药的另外的实例是与酸基团键合的短肽，其中肽被代谢以显示出活性部分。
本文所用的术语“呼吸***疾病”指影响参与呼吸的器官的疾病，所述器官如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺。呼吸***疾病包括但不限于哮喘、成人型呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘(clinical asthma)、夜间哮喘、***反应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童期发作性哮喘(child onset asthma)、成年期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、激素抵抗型哮喘(steroid resistant asthma)、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症和囊性纤维化，以及缺氧。
本文所用的术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人、黑猩猩、猿猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。
本文所用的术语“治疗有效量”指与没有接受该量的相应个体相比导致疾病、障碍或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善或者导致疾病或障碍的发展速度降低的任何化合物量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
本文所用的术语“治疗”指预防性地和/或治疗性地缓和、减轻或改善疾病或病症的症状、预防其它症状、改善或预防症状的根本代谢原因、抑制疾病或病症、阻碍疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、导致疾病或病症消退、缓解疾病或病症导致的情况或者终止疾病或病症的症状的方法。
本文所用的术语“用途”、“使用”或“所用”旨在包括在预防性和/或治疗性治疗一种或多种本文所提供的疾病中使用的本文所提供的式(I)化合物，使用方法或治疗方法，其包括给需要这类治疗的人施用有效量的式(I)化合物来预防性和/或治疗性治疗一种或多种本文所提供的疾病，在预防性和治疗性治疗一种或多种本文所提供的疾病中使用的药物配制物/制剂的制备或制备方法，其尤其包括将式(I)化合物(作为治疗活性成分)与至少一种药学上可接受的载体材料混合，包括使其立即可用于这类治疗(例如加入说明书插页(如包装页等)、配制、适当制备、针对特定用途的调整、按要求定做等)，以及式(I)化合物在这类制备中的用途，和/或本文所提到的所有其它预防性或治疗性用途。
本文所述的方法和组合物的其它目的、特征和优点将由以下的详细说明变得显而易见。然而，应当理解的是，详细说明和具体实施例给出了特定的实施方案，但是其仅是举例说明。
化合物
本文提供了化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体，它们是激酶活性的调节剂。本文提供了化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体，它们是蛋白激酶的调节剂。本文还提供了化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物、药物组合和方法，其用于治疗和/或预防与蛋白激酶有关的疾病或病症/障碍，包括与蛋白激酶活性异常或失调有关的疾病或病症/障碍。在某些实施方案中，本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体是Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶的调节剂。在某些实施方案中，本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体是Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶的抑制剂。在某些实施方案中，本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体是TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶的抑制剂。在另一些实施方案中，本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体用于治疗和/或预防与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、ALK4、ALK5、ALK或其组合有关的或者由其介导的疾病和病症。在另一些实施方案中，本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体用于治疗和/或预防与TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、ALK蛋白激酶或其组合有关的或者由其介导的疾病和病症。
本文还提供了用于治疗和/或预防疾病和/或障碍的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体以及含有这类其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体的药物组合物，其中Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、ALK4、ALK5或ALK蛋白激酶的活性失常、异常或失调促进这类疾病和/或障碍的病理学和/或症候学。本文还提供了用于治疗和/或预防疾病和/或障碍的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体以及含有这类其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体的药物组合物，其中TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R或ALK蛋白激酶的活性失常、异常或失调对这类疾病和/或障碍的病理学和/或症候学有贡献。
在某些实施方案中，这类疾病和/或障碍包括但不限于癌症、增殖性疾病、疼痛、皮肤病学疾病和/或障碍、代谢疾病和/或障碍、肌肉疾病和/或障碍、神经变性疾病和/或障碍、神经病学疾病和/或障碍、免疫缺陷疾病和/或障碍、免疫介导的疾病和/或障碍、自身免疫性疾病、自身免疫介导的疾病、骨疾病和/或障碍、炎性疾病、纤维化、眼科/眼疾病和/或障碍、感染性疾病、病毒性疾病、伤口修复、呼吸***疾病和/或障碍、肺疾病和/或障碍、肾疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、心血管疾病和/或障碍、血管疾病和/或障碍、心脏疾病、细胞死亡和增生。
所述癌症和增殖性疾病包括但不限于造血***障碍、造血***恶性病(malignancy)、非造血***恶性病、良性或恶性肿瘤、颈和头肿瘤、脑癌、肾脏癌症、肝癌、肾上腺癌、神经癌(neuronal cancer)、成神经细胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌(secretory breast carcinoma)、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺瘤、***癌、肾癌、脑癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、人囊腺癌、***癌、甲状腺癌、***状甲状腺癌、肉瘤、先天性纤维肉瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、骨髓瘤、肿瘤向骨转移、先天性中胚层肾瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、胃肠道间质肿瘤(GIST)、肥大细胞病、成神经细胞瘤、纤维化癌(fibrotic cancer)、肿瘤转移生长、表皮过度增殖、银屑病、转移、***增生、瘤形成、上皮特征(epithelial character)的瘤形成、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、***癌(mammarycarcinoma)、维尔姆斯瘤、考登综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征。
所述造血***障碍包括但不限于骨髓增生性障碍、血小板增多、特发性血小板增多(essential thrombocytosis，ET)、血管生成性骨髓外化生(angiogenic myeloid metaplasia)、骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓外化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)、真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少和恶变前骨髓增生异常综合征。
所述血液恶性病包括但不限于白血病、髓性白血病、多毛细胞白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单细胞白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴三系脊髓发育不良(AML withtrilineage myelodysplasia，AML/TMDS)、混合细胞白血病(mixed lineageleukemia，MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性障碍(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)、髓样肉瘤和急性早幼粒细胞白血病(APL)。
所述疼痛障碍包括但不限于与癌症有关的疼痛、由肿瘤转移造成的骨骼痛、骨关节炎、内脏痛、炎性痛和神经源性疼痛(neurogenic pain)。
所述皮肤病学疾病和/或障碍包括但不限于皮肤的炎性或变应性病症、皮炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎(皮屑、乳痂)、尿布疹、漆酚诱发的接触性皮炎、接触性皮炎、红皮病、慢性单纯性苔癣、结节性痒疹、痒、***瘙痒、钱币状皮炎、汗疱、白色糠疹、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解、腹膜和皮下粘连以及皮肤光老化。
所述代谢疾病和/或障碍以及进食障碍包括但不限于肥胖、糖尿病和食欲缺乏(anoerexia)。
所述肌肉疾病和/或障碍包括但不限于肌萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如迪谢纳肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良)、少肌症(sarcopenia)、恶病质、消瘦和面肩胛臂营养不良。
所述神经病学疾病和/或障碍以及神经变性障碍包括但不限于神经***功能受损和阿尔茨海默病。
所述免疫缺陷疾病和/或障碍以及免疫介导的疾病和/或障碍包括但不限于涉及T细胞活化的病理学免疫病症、过敏症、***反应和银屑病。所述***反应障碍包括但不限于呼吸***疾病和皮肤病学障碍。
所述自身免疫性疾病和/或障碍以及自身免疫介导的疾病和/或障碍包括但不限于破坏性关节炎(destructive arthritis)、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、皮肌炎、进行性***性硬化症、影响鼻的疾病，包括变应性鼻炎，以及其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液病学障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、狼疮、***性红斑狼疮、多发性软骨炎、sclerodoma、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎(alveolitis)、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(前和后)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、肺间质性纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
所述骨疾病和/或障碍包括但不限于骨质疏松、畸形性骨炎、佩吉特病、骨关节炎、修复术失败(prosthesis failure)、骨质减少和骨折以及其中低骨矿物质密度是该疾病标志的其它障碍。
所述炎性疾病和/或障碍包括但不限于眼色素层炎、动脉粥样硬化、粥样化形成、肾小球肾炎、川崎病、炎性响应、多肌炎、关节炎、神经病学炎症、慢性关节炎症和骨关节炎。
所述纤维化疾病和/或障碍包括但不限于细胞外基质蓄积和纤维化、硬皮病、纤维硬化、辐射诱发的纤维化、肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症和瘢痕瘤。
所述眼科/眼疾病和/或障碍包括但不限于增殖性玻璃体视网膜病变、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、视觉障碍(ocular disorder)、角膜创伤、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎。
所述感染性和病毒性疾病和/或障碍包括但不限于HIV-1感染，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎。
伤口修复包括但不限于在伤口愈合(由创伤或手术伤口引起)过程中发生的皮肤中过度的或肥大的疤痕或瘢痕瘤形成、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)。
所述呼吸***疾病和/或障碍以及肺障碍包括但不限于哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性(非变应性)哮喘、外源性(变应性)哮喘、运动诱发的哮喘、药物诱发的哮喘(包括阿司匹林和NSAID诱发的哮喘)和粉尘诱发的哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺部疾病(COLD)、支气管炎、慢性支气管炎、急性支气管炎、呼吸困难、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、结核性支气管炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎、血管运动性鼻炎、常年性和季节性变应性鼻炎、神经性鼻炎(枯草热)、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、急性肺损伤、成人型/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺纤维化、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、由感染性或毒性物质引起的肺部疾病、肺气肿、尘肺、矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺、棉尘肺、急性肺损伤(ALI)、嗜酸细胞过多、勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生性(特别是后生动物)侵染(包括热带肺嗜酸细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿、由药物反应引起的影响气道的与嗜酸细胞有关的障碍、肺动脉高压、原发性肺动脉高压(PPH)、继发性肺动脉高压(SPH)、家族性PPH、散发性PPH、毛细血管前肺动脉高压(precapillary pulmonaryhypertension)、肺动脉性高血压(pulmonary arterial hypertension，PAH)、肺动脉高血压(pulmonary artery hypertension)、特发性肺动脉高压、血栓性肺动脉病(thrombotic pulmonary arteriopathy，TPA)、致丛性肺动脉病(plexogenic pulmonary arteriopathy)、功能级别I至IV的肺动脉高压以及与以下情况相关、有关或继发于以下情况的肺动脉高压：左心室功能障碍、二尖瓣病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如氟***类化合物、低氧血、肺静脉高压、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡-毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、***病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管多发性血管瘤(pulmonary capillary hemangiomatosis)。
所述肾疾病和/或障碍包括但不限于肾小球肾炎、肾间质性纤维化、肾纤维化、慢性肾疾病和急性肾疾病。所述肾脏疾病和/或障碍包括但不限于糖尿病性肾病、狼疮肾炎、高血压诱发的肾病、与HIV相关的肾病和移植物肾病。所述肝脏疾病和/或障碍包括但不限于由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆道***的障碍和肝缺血。
所述心血管、血管或心脏疾病和/或障碍包括但不限于充血性心力衰竭、梗塞后心脏纤维化、充血性心力衰竭、在中风、心脏病发作和器官低氧中的再灌注/局部缺血、局部缺血、扩张型心肌病、心肌炎、心肌梗塞 血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、男性***功能障碍、雷诺综合征(Raynaud′ssyndrome)、血栓形成和凝血酶诱发的血小板凝集。
在另一些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物是免疫抑制剂，用于治疗器官移植物排斥、慢性移植物排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、皮炎、局限性回肠炎、1型糖尿病和来自1型糖尿病的并发症。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物和药物组合是Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性的抑制剂。
上述化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体是具有式(I)结构的化合物，
式(I)
其中：
R1是
Figure BPA00001276279800551
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立地是CR9、C或N，条件是X1、X2、X3和X4中至少一个是N，并且X1、X2、X3和X4中最多只有两个是N；
X5是C(R3)2、O、S、S(O)2、S(O)或N；
m是1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
k是0、1、2、3、4、5或6；
每个R3独立地选自卤素、硝基、-N(R4)2、-OR9、-CN、＝O、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-C(O)OR9、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、-OC(O)R9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基，其中R3的C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-OR9、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-C(O)OR9、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、-OC(O)R9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、C1-C8烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C2-C13杂芳基；
或者每个R3独立地是C1-C8烷基，其中至少两个R3一起形成与杂环稠合的C3-C8环烷基，并且其中R3的每个C1-C8烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-OR9、C1-C8烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C2-C13杂芳基；
R2是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中R2的C6-C14芳基、C2-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-OC(O)R9、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；
每个R4独立地选自H、C1-C8烷基、-L1R5、-L1R6、-L1R8、C2-C13杂芳基、C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基，其中C1-C8烷基、C2-C13杂芳基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氘、-CD3、-S(O)2R9、-CN、C1-C8烷基、-OR9、-N(R9)2和-(CH2)pOR9；
L1是键、C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、-O(CH2)p-、-C(O)-、-N(R9)-、(CH2)pC(O)-、-C(O)(CH2)pO(CH2)p-或-C(O)O-；
Y1是C6-C14亚芳基、C2-C13亚杂芳基、C3-C8亚环烷基、C2-C14亚杂环烷基或C1-C8亚烷氧基，其各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-OC(O)R9、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；
R5是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(O)N(R9)2、-(CH2)pOR9或-OR9；
R6是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-OCH(R7)2、-C(O)R7、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，其中R6的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-L1R5、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R8、OC(O)N(R4)2、-N(R9)2、-C(O)C(O)OR9、-(CH2)pN(R9)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-(CH2)pS(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-NR4S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；
或者R6是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基或C3-C8环烷基，其具有C1-C4烷基桥；
或者R6是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C14杂环烷基：卤素、＝O、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-L1R5、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R8、OC(O)N(R4)2、-N(R9)2、-C(O)C(O)OR9、-(CH2)pN(R9)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-(CH2)pS(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-NR4S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；
每个R7独立地选自H、C1-C8烷基和-L1R8；
R8是H、-N(R9)2、-N(R4)2、-SR9、-CN、C1-C8烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基，其中R8的C1-C8烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-N(R9)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2和-NR4S(O)2；
每个R9独立地选自H、C3-C8环烷基和C1-C8烷基，
且
每个p独立地是1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，R1是
Figure BPA00001276279800581
Figure BPA00001276279800582
而在另一些实施方案中，R1是
Figure BPA00001276279800583
在某些实施方案中，每个R3独立地选自卤代、-OR9、C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C8烷基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基，其中R3的C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、-OR9、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基和C3-C8环烷基。
在某些实施方案中，R3的C6-C14芳基是任选被1至3个独立地选自卤代、C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基的取代基取代的苯基。
在某些实施方案中，R3的C6-C14芳基是任选被1至3个独立地选自氟和C1-C8烷基的取代基取代的苯基。
在某些实施方案中，R2是C6-C14芳基或C2-C13杂芳基，其中R2的C6-C14芳基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-OC(O)R9、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基。
在某些实施方案中，R2是C6-C14芳基或C2-C13杂芳基，其中R2的C6-C14芳基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6和-S(O)2R9。
在某些实施方案中，R2的C6-C14芳基是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤代、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6和-S(O)2R9。
在某些实施方案中，R2的C2-C13杂芳基选自
Figure BPA00001276279800591
Figure BPA00001276279800601
Figure BPA00001276279800602
其中每一个任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6和-S(O)2R9。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R2的C2-C13杂芳基选自
Figure BPA00001276279800603
其中每一个任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6和-S(O)2R9。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R6是C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-OCH(R7)2、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，其中R6的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-L1R5、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃和羟基取代的C1-C8烷基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R6选自
Figure BPA00001276279800604
Figure BPA00001276279800612
其中每一个任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-L1R5、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃和羟基取代的C1-C8烷基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，Y1是C6-C14亚芳基或C2-C13亚杂芳基，而在另一些实施方案中，Y1选自
Figure BPA00001276279800613
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，每个R4独立地选自H、C1-C8烷基、C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基、-L1R5、-L1R6和C3-C8环烷基，其中C1-C8烷基、C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选被-(CH2)pOR9取代。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R5是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-(CH2)pOR9或-OR9。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R7是-L1R8。在上述式(I)化合物的某些实施方案中，R8是-N(R9)2或-CN。
本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物还包括这类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于在自然中通常发现的原子质量的原子所替代的同位素变体。可并入本发明的化合物和其药学上可接受的盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本发明的化合物和其药学上可接受的盐的某些同位素变体例如其中并入了放射性同位素如3H或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究中。在具体的实例中，由于它们易于制备和检测，可以使用3H或14C同位素。在另外的实例中，同位素如2H的取代可提供某些治疗益处(这是由于更高的代谢稳定性所造成的)，如体内半衰期增加或需要的剂量减少。本文所提供的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物的同位素变体是通过常规操作使用合适试剂的适宜同位素变体制备的。化合物的同位素变体具有改变化合物的代谢结局和/或在物理性质如疏水性方面产生小变化等潜能。同位素变体具有提高效能和安全性、提高生物利用度和半衰期、改变蛋白结合、改变生物分布、增加活性代谢物的比例和/或减少反应性或毒性代谢物的形成等潜能。
制备式(I)化合物的方法
下文在实施例中描述了制备式(I)化合物的通用操作。在所述的反应中，在需要这些基团存在于终产物中的情况下，可保护反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基以避免它们参与不希望的反应。可根据标准实践(例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley and Sons，1991)使用常规保护基团。
在某些实施方案中，通过使式(I)化合物的游离碱形式与药学上可接受的有机酸或无机酸反应将本文所述的式(I)化合物制备成药学上可接受的酸加成盐。在另一些实施方案中，通过使式(I)化合物的游离酸形式与药学上可接受的有机碱或无机碱反应制备本文所述的式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐。或者，使用原料或中间体的盐制备本文所述的式(I)化合物的盐形式。在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物是其它盐的形式，包括但不限于草酸盐和三氟乙酸盐。在某些实施方案中，形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
用于形成式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐的药学上可接受的有机酸或无机酸包括但不限于氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、葡糖酸、扁桃酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸、水杨酸、己酸、苯甲酸、对-氯-苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸、磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸和对-甲苯磺酸。药学上可接受的溶剂合物一般是水合物。
所述的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、己酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、鞣酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和xinofoate盐。
所述的式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于铝、铵、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、olamine、钾、钠、氨基丁三醇、乙醇胺、苄胺、吡啶、苯乙苄胺、二乙醇胺、4-(2-羟基-乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基谷氨酰胺、哌嗪、三乙醇胺和锌盐。
在某些实施方案中，分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备本文所述的式(I)化合物的游离酸或游离碱形式。例如，通过用合适的碱(仅是举例：氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的式(I)化合物转化为相应的游离碱。例如，通过用合适的酸(仅是举例：盐酸)处理将碱加成盐形式的式(I)化合物转化为相应的游离酸。
在某些实施方案中，通过于0至80℃在合适的惰性有机溶剂(仅是举例：乙腈、乙醇、二
Figure BPA00001276279800641
烷水溶液等)中用还原剂(仅是举例：硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理从式(I)化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本文所述的式(I)化合物。
在某些实施方案中，使用本领域技术人员已知的方法制备本文所述的式(I)化合物的前药衍生物(例如，关于详细情况，参见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，通过使未衍生化的式(I)化合物与合适的氨甲酰化剂(仅是举例：氯甲酸1，1-酰氧基烷基酯(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯(para-nitrophenyl carbonate)等)反应制备适宜的前药。
在某些实施方案中，使用本领域普通技术人员已知的方法制备本文所述的式(I)化合物的被保护的衍生物。可用于产生和除去保护基团的技术的详细描述可在T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999中找到。
在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物被制备成或被形成溶剂合物(例如水合物)。在某些实施方案中，通过使用有机溶剂如二烯、四氢呋喃或甲醇从水性/有机溶剂混合物中重结晶制备式(I)化合物的水合物。
在某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物被制备成外消旋混合物。在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物被制备成其单独的立体异构体。在某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物被制备成外消旋混合物，使用手性色谱法(包括但不限于手性液体色谱法)得到其单独的立体异构体。在另一些实施方案中，通过以下方法将本文所述的式(I)化合物制备成其单独的立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应，形成一对非对映立体异构化合物，分离该非对映体并回收旋光纯的对映体。在某些实施方案中，使用式(I)化合物的共价非对映体衍生物或者通过使用可离解的复合物(例如结晶性非对映体盐)进行对映体的拆分。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，利用这些差异将其容易地进行分离。在某些实施方案中，通过色谱法或者通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离非对映体。然后通过任何不会导致外消旋化的实践方法回收旋光纯对映体以及拆分试剂。可用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John WileyAnd Sons，Inc.，1981中找到。
式(I)化合物以基本上纯的形式被提供。在某些实施方案中，式(I)化合物至少为60％纯。在某些实施方案中，式(I)化合物至少为75％纯。在某些实施方案中，式(I)化合物为85％纯。在某些实施方案中，式(I)化合物至少为98％纯(％基于重量对重量计算)。
式(I)化合物是通过本文所述的和实施例中举例说明的方法制备的。在某些实施方案中，式(I)化合物通过以下方法制备：
(a)任选地将本发明的化合物转化为药学上可接受的盐；
(c)任选地将本发明的化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选地将本发明的化合物的非氧化形式转化为药学上可接受的N-氧化物；
(e)任选地将本发明的化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式；
(f)任选地从异构体混合物中拆分出本发明的化合物的单个异构体；
(g)任选地将非衍生化的本发明的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；和
(h)任选地将本发明的化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
用于制备本文所述的式(I)化合物的合成流程图的非限制性实例在反应流程图(I)-(V)中说明，其中n、m、k、X5、R2和R3如本文所定义。
反应流程图(I)
Figure BPA00001276279800661
反应流程图(II)
Figure BPA00001276279800662
反应流程图(III)
反应流程图(IV)
Figure BPA00001276279800664
反应流程图(V)
Figure BPA00001276279800671
中间体
Figure BPA00001276279800672
的合成的非限制性实例如下所示：
药理学和效用
蛋白激酶(PTK)在许多细胞过程的调控和维持对细胞功能的控制中起着核心的作用。蛋白激酶催化和调节磷酸化过程，其中在对各种细胞外信号的响应中激酶将磷酸基团共价连接至蛋白质或脂类靶标上。这类刺激的实例包括激素、神经递质、生长和分化因子、细胞周期事件、环境应激和营养应激。细胞外刺激可以影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控相关的细胞反应。
许多疾病与由蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经病学疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、呼吸***疾病、***反应和哮喘、阿尔茨海默病以及与激素有关的疾病。
蛋白酪氨酸激酶的实例包括但不限于：
(a)酪氨酸激酶，如Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C-末端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为FGFR1或FGR-1)、FGF2R(也称为FGR-2)、MET(也称为Met-I或c-MET)、PDGFR(α和β)、Tie-1、Tie-2(也称为Tek-1或Tek)、VEGFR1(也称为FLT-1)、c-FMS、VEGFR2(也称为KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、Ros、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(间变性淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(也称为EPHB4-1)，和
(b)丝氨酸/苏氨酸激酶，如Aurora、c-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1和2(检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(也称为IKK-α或CHUK)、IKK-2(也称为IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2，GSK3(α和β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亚型)(也称为AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1和Tp1-2(也称为COT)。
磷酸化调节或调控许多细胞过程，如增殖、生长、分化、代谢、凋亡、运动、转录、翻译和其它信号发放过程。已在许多疾病状态中观察到了异常或过量的PTK活性，包括但不限于良性和恶性增殖性障碍、由免疫***的不适当活化引起的疾病以及由神经***的不适当活化引起的疾病。特定的疾病和疾病情况包括但不限于自身免疫性障碍、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、糖尿病性视网膜病、由年龄相关性黄斑变性造成的脉络膜新血管形成、银屑病、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎中的滑膜血管翳侵入、多发性硬化、重症肌无力、肥胖、糖尿病、糖尿病性血管病、早产儿视网膜病、婴儿血管瘤、非小细胞肺、膀胱和头颈癌、***癌、乳癌、卵巢癌、胃和胰腺癌、银屑病、纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、***反应、呼吸***疾病、哮喘、移植排斥、炎症、血栓形成、视网膜脉管增殖、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、骨疾病、移植物或骨髓移植物排斥、狼疮、慢性胰腺炎、恶病质、败血症性休克、纤维增殖性和分化性皮肤疾病或障碍、中枢神经***疾病、脑或脊髓损伤之后的与神经损伤和轴突变性有关的神经变性疾病、障碍或病症、急性或慢性癌症、眼疾病、病毒感染、心脏疾病、肺或肺部疾病或者肾脏或肾疾病以及支气管炎。
酪氨酸激酶可广泛地分为受体型(具有细胞外、跨膜和细胞内结构域)或非受体型(完全在细胞内)蛋白酪氨酸激酶。许多这些激酶的不适当或失控的活化(异常蛋白酪氨酸激酶活性)、例如由过表达或突变所导致的不适当或失控的活化导致失控的细胞生长。已经发现许多蛋白酪氨酸激酶(不管是受体或非受体酪氨酸激酶)参与细胞信号发放通路，所述信号发放通路参与许多致病性情况，包括但不限于免疫调节、炎症或增殖性障碍如癌症。
针对激酶组(野生型和/或其突变)对本发明的化合物进行了筛选，其调节至少一组激酶组成员的活性。本文所提供的化合物和药物组合物所抑制的并且本文所述的方法对其有用的激酶的实例包括但不限于Ros、KDR、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或Alk蛋白激酶以及其突变形式。因此，本文所提供的化合物和药物组合物可用于治疗其中这类激酶促进与这类激酶相关的疾病或障碍的病理学和/或症状学的疾病或障碍。这类疾病或障碍包括但不限于胰腺癌、***状甲状腺癌、卵巢癌、人囊腺癌、非小细胞肺癌、分泌性乳癌、先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、急性骨髓性粒细胞白血病、银屑病、转移、与癌症有关的疼痛和成神经细胞瘤。
受体酪氨酸激酶(RTK)
受体酪氨酸激酶(RTK)包含一大家族具有不同生物学活性的跨膜受体。已经鉴定了许多不同的RTK亚家族，包括但不限于ALK受体家族、EGF受体家族、胰岛素受体家族、PDGF受体家族、FGF受体家族、VEGF受体家族、HGF受体家族、Trk受体家族、EPH受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族和MuSK受体家族。
已经显示受体酪氨酸激酶不仅是正常细胞过程的关键调节子，而且还在许多类型的癌症的发生和进展中具有关键作用。受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括对各种细胞类型的生长和分化至关重要的受体。RTK介导的信号传导的内部功能由与特定生长因子(配体)的细胞外相互作用启动，通常随后是受体二聚化，刺激内部蛋白酪氨酸激酶活性以及受体转磷酸化。从而为细胞内信号转导分子产生结合位点，并且导致形成与一系列细胞质信号发放分子的复合物，其促进适当的细胞反应例如细胞***、分化、代谢作用以及细胞外微环境的改变。
原肌球蛋白-受体-激酶(Trk)家族
Trk家族受体酪氨酸激酶(NTRK基因)、TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)、和TrkC(NTRK3)是介导神经营养蛋白家族肽激素的生物学作用的信号发放受体。Trk受体是膜结合受体，其通过若干个信号级联控制神经元生长和存活以及肿瘤细胞的分化、迁移和转移。生长因子的神经营养蛋白家族包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)以及两种神经营养蛋白(NT)—NT-3和NT-4。神经营养蛋白对于神经***的功能是关键的，并且神经营养蛋白结合对Trk受体的活化导致信号级联的活化，所述信号级联导致促进细胞的存活和其它功能性调节。每一类型的神经营养蛋白对其相应的Trk受体具有不同的结合亲和力，在神经营养蛋白结合后，Trk受体磷酸化其自身以及MAPK通路的成员。这些不同类型的受体所启动的信号发放的差异对于产生不同的生物学反应是重要的。
Trk家族激酶受体促进肿瘤发生并且能控制肿瘤细胞生长和存活以及分化、迁移和转移。Trk受体通过上调受体、它们的配体(NGF、BDNF、NT-3和NT-4)或这两者而参与癌症的发展和进展。在许多情况下，高Trk表达与侵袭性肿瘤表现、预后不良以及转移相关。因此，造成与Trk受体有关的疾病和障碍的原因有：1)在正常情况下不表达这类受体的细胞中表达Trk受体；2)由正常情况下不表达这类受体的细胞表达Trk受体；3)导致不希望的细胞增殖的Trk受体的表达增加；4)导致不依赖黏着细胞存活的Trk受体的表达增加；5)导致Trk受体组成型活化的突变；6)由异常高量的Trk受体或Trk受体突变造成的Trk受体的过刺激，和/或7)由异常高量的Trk受体或Trk受体突变造成的异常高量的Trk受体活性。
已在不同的癌症类型中发现了涉及表达TrkB和TrkC的基因的遗传异常，即点突变和染色体重排。在鉴定酪氨酸激酶点突变的kinome-wide方法中，在细胞系和来自患有结肠直肠癌的患者的原始样品中均发现了表达TrkB和TrkC的基因的突变。此外，在若干种不同类型的肿瘤中已经发现了涉及表达TrkA和TrkB的基因的染色体易位。涉及表达TrkA和一套不同融合配偶体(TPM3、TPR、TFG)的基因的基因重排是***状甲状腺癌亚组的标志。此外，已经显示分泌性乳癌、婴儿纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤与产生ETV6-NTRK3融合基因的染色体重排t(12；15)相关，所述染色体重排在包括成纤维细胞、造血细胞和乳腺上皮细胞在内的若干种不同细胞系中具有组成型激酶活性和转化潜能。
TrkA对结合神经生长因子(NGF)具有最高的亲和力。NGF在局部和核作用两方面均很重要，其调控生长锥、运动性和编码神经递质的生物合成酶的基因的表达。伤害感受感觉神经元主要表达TrkA，而非TrkB或TrkC。
TrkB是BDNF和NT-4的受体，在小肠和结肠的神经内分泌型细胞中、在胰腺的α细胞中、在***和脾的单核细胞和巨噬细胞中以及在表皮的颗粒层中表达。TrkB还在癌性***细胞中表达，但不在正常细胞中表达。BDNF与TrkB受体的结合引起细胞间级联的活化，所述级联调节神经元发育和可塑性、长时程增强以及凋亡。BDNF促进正常神经组分如视网膜细胞和神经胶质细胞的增殖、分化和生长以及存活。此外，TrkB活化是不依赖贴壁细胞死亡(失巢凋亡)的有力的和特异性的抑制物，所述不依赖贴壁细胞死亡是由细胞对其基质附着的丧失所诱导的凋亡。例如，TrkB对磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号发放轴的活化促进非转化上皮细胞在3-维培养物中的存活，诱导这些细胞在免疫受损的小鼠中形成肿瘤和转移。不依赖贴壁细胞存活是允许肿瘤细胞通过体循环迁移和在远端器官生长的转移过程。TrkB的激动导致癌症治疗诱导的细胞死亡失败。因此，TrkB调节是治疗良性和恶性增殖性疾病、尤其是肿瘤疾病的靶标。
与TrkB受体有关的疾病和障碍包括但不限于癌症例如成神经细胞瘤进展、维尔姆斯瘤进展、乳癌、胰腺癌、结肠癌、***癌和肺癌。还显示TrkB受体与阿尔茨海默病相关。
另外的研究已经发现了在人中TrkB中的突变，其导致受体的酶活性部分损失。该遗传损伤导致食欲增加和肥胖(摄食过量性肥胖)。已经在小鼠模型中得到了类似结果，从而加强了以下假设：降低TrkB活性能用于调节进食行为并且将用于治疗诸如食欲缺乏等障碍。
Trk抑制剂的其它非肿瘤学适应症包括特应性皮炎和银屑病。
TrkC通过与NT-3结合被活化，并且被本体感受感觉神经元表达。这些本体感受感觉神经元的轴突比表达TrkA的伤害感受感觉神经元厚得多。通过TrkC信号发放导致感受***的本体感受神经元的细胞分化和发育。这种表达TrkC的基因的突变与成神经管细胞瘤、分泌性乳癌以及其它癌症相关。此外，TrkC的高表达是黑素瘤的标志，尤其是在有脑转移的情况下更是如此。
Trk家族成员、尤其是NTRK1和NTRK2在胰腺癌中发挥作用，其中：i)在来自患有胰腺癌的患者的组织样本中已经显示出Trk家族的多个成员及其同源配体的高表达；ii)NTRK2过表达已经与恶性的高度转移的胰腺癌表型相关联；iii)NTRK1/NGF的高表达已经与PC患者中增殖增强、侵袭性行为和疼痛相关；和iv)已经证明神经生长因子增加胰腺癌细胞系的侵袭性潜能。胰腺癌中TrkA的过表达可能由TrkA的启动子区中的负调节AP-1部位的甲基化导致。
包括NTRK1的基因重排是***状甲状腺癌亚组的标志。甲状腺特异性TRK癌基因通过具有三个不同活化基因、即TPR、TPM3和TFG的NTRK1基因的重排产生。
thr TrkA中数个功能缺失突变引起对痛觉的先天性不敏感伴无汗(CIPA)，其是一种以缺乏痛觉和无汗为特征的障碍。更近来，已经证明拮抗性TrkA抗体在炎性和神经病性(neupathic)疼痛动物模型中是有效的。此外，TrkA和NGF已经参与引发与癌症有关的疼痛。表明肿瘤细胞和肿瘤侵入巨噬细胞分泌NGF，其直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA。使用不同的小鼠和大鼠肿瘤模型证明了用单克隆抗体中和NGF将与癌症有关的疼痛抑制到类似于或优于最高耐受剂量的***的程度。因此，TrkA的选择性抑制剂能用于治疗与癌症相关的疼痛。
在维尔姆斯瘤、***癌和胰腺癌中发现了Trk的高表达。TrkC的高表达是癌的标志。在成神经细胞瘤中，高TRKB表达与侵袭性不可治疗的肿瘤以及对标准细胞毒疗法的抗性相关。在癌转移的小鼠模型中，NTRK2基因(TrkB蛋白)能诱导转移，除去该基因逆转该转移潜能。大量证据表明，Trk酶的抑制将阻断其中涉及Trk的多种癌症的生长和扩散。而且，在7％的癌症中存在Trk的活化突变。
本文所提供的某些化合物、药物组合物和药物组合是Trk受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)的抑制剂，因此这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗对抑制Trk受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)有响应的疾病和/或障碍。在某些实施方案中，这类化合物、药物组合物和药物组合通过抑制癌症的发生和/或进展用于治疗癌症。在某些实施方案中，这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗疾病和/或障碍，包括但不限于成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤、乳癌、胰腺癌、结肠癌、***癌、肺癌、黑素瘤、食欲缺乏、特应性皮炎、银屑病和阿尔茨海默病。
血小板源生长因子(PDGF)受体家族
PDGF(血小板源生长因子)是一种非常常见的生长因子，其在正常的生长以及病理性细胞增殖中均起着重要的作用，如在癌发生中和在血管平滑肌细胞疾病中、例如在动脉粥样硬化和血栓形成中所见的那样。PDGF生长因子家族由PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D组成，其形成与蛋白酪氨酸激酶受体PDGFR-α和PDGFR-β结合的同源或异源二聚体(AA、AB、BB、CC和DD)。生长因子的二聚化是激酶活化的前提，因为单体形式是没有活性的。这两种受体同工型在结合后形成二聚体，从而导致3种可能的受体组合—PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ。生长因子AA仅与-αα结合，生长因子BB可与-αα、-ββ和-αβ结合，生长因子CC和AB特异性地与-αα和-αβ相互作用，生长因子DD与-ββ结合。
PDGFR信号发放的关键下游介质是Ras/促***原活化蛋白激酶(MAPK)、PI-3激酶和磷脂酶-γ(PLCγ)通路。MAPK家族成员通过磷酸化靶分子(转录因子和其它激酶)调节各种生物功能，因此有助于调节诸如增殖、分化、凋亡和免疫反应等细胞过程。PI-3激酶活化产生PIP3，其作为第二信使起作用，活化下游酪氨酸激酶Btk和Itk、Ser/Thr激酶PDK1和Akt(PKB)。Akt活化参与存活、增殖和细胞生长。在活化后，PLCγ水解其底物PtdIns(4，5)P2，形成两个第二信使—二酰甘油和Ins(1，4，5)P3，其刺激诸如增殖、血管形成和细胞运动等细胞内过程。PDGF-受体在造血细胞和非造血细胞的维持、生长和发育中起着重要的作用。
PDGFR在早期干细胞、肥大细胞、骨髓细胞、间充质细胞和平滑肌细胞上表达。仅PDGFR-β参与髓性白血病—通常与Tel、Huntingtin相互作用蛋白(HIP1)或Rabaptin5一起作为易位配偶体。PDGFR-α激酶结构域的活化突变与胃肠道间质瘤(GIST)相关。
本文所提供的某些化合物、药物组合物和药物组合是PDGFR受体酪氨酸激酶的抑制剂，因此这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗对抑制PDGFR受体酪氨酸激酶有响应的疾病和/或障碍。在某些实施方案中，这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗造血和非造血细胞癌症。在某些实施方案中，这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗疾病和/或障碍，包括但不限于髓性白血病和胃肠道间质瘤(GIST)。
血管内度生长因子(VEGF)受体家族
VEGF也称为fms-相关酪氨酸激酶-1(FLT1)，是参与血管发生(胚胎循环***的形成)和血管形成(从先前已存在的血管***生长血管)的重要信号蛋白。在结构上，VEGF属于细胞因子-结(cytokine-knot)生长因子的PDGF家族。生长因子的VEGF亚家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D。VEGF-A与受体VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR/Flk-1)结合。VEGF-C和VEGF-D与受体VEGFR-3结合并且介导***形成。VGFR受体介导血管形成过程，因此参与支持癌症和其它涉及不适当血管形成的疾病(例如糖尿病性视网膜病、由年龄相关性黄斑变性造成的脉络膜新血管形成、银屑病、关节炎、早产儿视网膜病和婴儿血管瘤)的进展。
本文所提供的某些化合物、药物组合物和药物组合是VEGFR-2(KDR)受体酪氨酸激酶的抑制剂，因此这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗对抑制VEGFR-2(KDR)受体酪氨酸激酶有响应的疾病和/或障碍。在某些实施方案中，这类化合物、药物组合物和药物组合通过抑制癌症的发生和/或进展用于治疗癌症。
Fms样酪氨酸激酶
Fms-样酪氨酸激酶-3(FLT3)配体(FLT3L)是影响多个造血系发育的细胞因子之一。这些影响通过FLT3L与FLT3受体(也称为胎肝激酶-2(flk-2))和STK-1(一种在造血干细胞和祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶(PTK))的结合而发生。FLT3是III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。FLT3的配体由骨髓基质细胞和其它细胞表达，与其它生长因子协同作用以刺激干细胞、祖细胞、树状突细胞和自然杀伤细胞的增殖。Flt3在造血和非造血细胞的维持、生长和发育中起着重要的作用。
FLT3基因编码膜结合RTK，其在正常造血作用期间在细胞增殖、分化和凋亡中起着重要作用。FLT3基因主要由早期脊髓和淋巴祖细胞表达。造血障碍是恶变前障碍，包括例如骨髓增生性障碍如血小板增多、特发性血小板增多(ET)、血管生成性骨髓外化生、骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓外化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)和真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少以及恶变前骨髓增生异常综合征。血液恶性病包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)以及骨髓瘤——例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单细胞白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴三系脊髓发育不良(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性障碍(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和髓样肉瘤。
Flt3基因的异常表达已在成年和儿童白血病中都有记录，包括急性髓性白血病(AML)、AML伴三系脊髓发育不良(AML/TMDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。已在约35％的急性粒细胞白血病(AML)患者中发现了Flt3受体的活化突变，并且其与预后不良相关。最常见的突变包括近膜结构域内的符合读框的重复，还有5-10％的患者在天冬酰胺835上具有点突变。这两种突变均与Flt3的酪氨酸激酶活性的组成型活化相关，并且在不存在配体的情况下导致增殖和生存力信号。已经显示表达该受体的突变形式的患者治愈的机会降低。因此，有越来越多的证据表明了高活化的(突变的)Flt3激酶活性在人白血病和骨髓增生异常综合征中的作用。
FLT-3和c-Kit调节干细胞/早期祖细胞库的维持，以及成熟淋巴样细胞和髓样细胞的发育。这两种受体均含有内部激酶结构域，其在配体介导的受体二聚化之后被活化。活化后，该激酶结构域诱导受体的自磷酸化以及各种细胞质蛋白质的磷酸化，其帮助传播导致生长、分化和存活的活化信号。FLT-3和c-Kit受体信号发放的一些下游调节子包括PLCγ、PI3-激酶、Grb-2、SHIP和Src相关激酶。已经显示这两种受体酪氨酸激酶均在各种造血***和非造血***恶性病中起作用。诱导FLT-3和c-Kit配体不依赖性活化的突变参与了急性骨髓性粒细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、肥大细胞增多症和胃肠道间质瘤(GIST)。这些突变包括激酶结构域或内部串联重复中的单个氨基酸改变、受体近膜区域的点突变或符合读框的缺失。除了活化突变之外，过表达的野生型FLT-3或c-Kit的配体依赖性(自分泌或旁分泌)刺激也促进恶性表型。
本文所提供的某些化合物、药物组合物和药物组合是FLT-3受体酪氨酸激酶的抑制剂，因此这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗对抑制FLT-3受体酪氨酸激酶有响应的疾病和/或障碍。在某些实施方案中，这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗造血***障碍。这类造血***障碍包括但不限于骨髓增生性障碍如血小板增多、特发性血小板增多(ET)、血管生成性骨髓外化生、骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓外化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)和真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少以及恶变前骨髓增生异常综合征。血液恶性病包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)以及骨髓瘤——例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单细胞白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴三系脊髓发育不良(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性障碍(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和髓样肉瘤。
巨噬细胞集落刺激因子受体(c-FMS)
巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)是称为集落刺激因子(CSF)的蛋白质家族的成员。M-CSF是分泌的细胞因子或细胞表面糖蛋白，其包含通过二硫键连接的两个亚单位，总分子量在40至90kD之间变化。与其它CSF类似，在对蛋白质如白介素-1或肿瘤坏死因子-α的响应中，巨噬细胞、单核细胞和人关节组织细胞如软骨细胞和滑液成纤维细胞产生M-CSF。M-CSF刺激由多能造血祖干细胞形成巨噬细胞集落。真核细胞也产生M-CSF以对抗细胞间病毒感染。
M-CSF通常与其受体c-FMS结合以发挥生物学作用。c-FMS含有5个细胞外Ig结构域、1个跨膜结构域和具有2个激酶结构域的细胞内结构域。M-CSF与c-FMS结合后，受体进行同源二聚化并启动信号转导途径(包括JAK/STAT、PI3K和ERK途径)的级联。
M-CSF是单核细胞/巨噬细胞的功能、活化和存活的重要调节剂。M-CSF参与多种疾病，包括类风湿性关节炎(RA)和癌症。巨噬细胞包含RA中的关键效应细胞。已经证明在RA中滑液巨噬细胞浸润的程度与潜在的关节破坏的程度密切相关。在类风湿关节中由单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞内源性产生的M-CSF对单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞起作用以促进其存活和分化成破坏骨的破骨细胞以及增强促炎细胞功能如细胞毒性、超氧化物产生、吞噬、趋化性和继发的细胞因子产生。例如，在大鼠无乳链球菌(streptococcus agalactiae)超声诱发的实验性关节炎模型中，用M-CSF治疗导致病状增强。类似地，在胶原诱发的关节炎的鼠模型(其是用于RA的模型)中皮下注射M-CSF导致RA疾病症状的显著恶化。而且，对RA和其它自身免疫性疾病高度易感的MRL/lpr小鼠具有升高的基础M-CSF血清浓度。
M-CSF与c-FMS结合及其随后的单核细胞/巨噬细胞的活化在多种疾病状态中是重要的。除了RA和癌症外，与M-CSF有关的疾病状态的其它实例包括其中单核细胞/巨噬细胞及相关细胞类型发挥作用的骨质疏松、破坏性关节炎、粥样化形成、肾小球肾炎、川崎病和HIV-1感染。例如，破骨细胞与巨噬细胞类似，部分受M-CSF调节。在破骨细胞成熟的初期由M-CSF诱发的生长和分化信号对其随后的骨中破骨活性而言是重要的。M-CSF对破骨细胞生成(osteoclastogenesis)而言是独特重要的。
M-CSF在粥样化形成中和在动脉壁机械创伤后的增殖性内膜增生中具有核心作用。已经证明动脉粥样硬化损伤中所有主要细胞类型均表达M-CSF，这通过与氧化的脂蛋白接触而被进一步上调。
川崎病(KD)是原因未知的急性的发热的儿科脉管炎。其最为常见和严重的并发症涉及动脉瘤扩张形式的冠状动脉血管***。血清M-CSF水平在急性期川崎病中显著升高，在用静脉内免疫球蛋白治疗后正常化。巨细胞关节炎(GCA)是主要在老年人中发生的炎性血管病，其中T细胞和巨噬细胞浸润中等动脉和大动脉的壁，从而导致临床后果，包括继发于动脉闭塞的失明和中风。在血管损害内存在巨噬细胞源的炎症介质水平升高证明巨噬细胞积极参与GCA。
已经报道M-CSF在体外使人单核细胞源的巨噬细胞对HIV-1感染更易感。在近来的研究中，M-CSF增加了单核细胞源的巨噬细胞被感染的频率、每个被感染的细胞所表达的HIV mRNA的量和每个被感染的培养物所表达的前病毒DNA的水平。
本文所提供的某些化合物、药物组合物和药物组合是c-FMS受体酪氨酸激酶的抑制剂，因此这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗对抑制c-FMS受体酪氨酸激酶有响应的疾病和/或障碍。在某些实施方案中，这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症。在某些实施方案中，这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗疾病和/或障碍，包括但不限于类风湿性关节炎、卵巢癌、子宫癌、乳癌、***癌、肺癌、结肠癌、胃癌、多毛细胞白血病、由肿瘤转移或骨关节炎造成的骨骼痛、内脏痛、炎性痛、神经源性疼痛、骨质疏松、佩吉特病、骨关节炎、修复术失败、溶骨肉瘤、骨髓瘤、肿瘤向骨转移、***性红斑狼疮、银屑病、舍格伦综合征、多发性硬化、眼色素层炎、动脉粥样硬化、纤维化和增殖性玻璃体视网膜病变。
***1(IGF-1)受体
***1(IGF-1)受体是跨膜受体，其被IGF-1和相关生长因子IGF-2活化。IGF-1R介导IGF-1的作用，IGF-1是在分子结构上与胰岛素相似的多肽蛋白激素。IGF-1在能进行有丝***的细胞的存活和增殖以及组织如骨骼肌和心肌的生长(肥大)中起着重要作用。IGFR信号发放通路在怀孕和哺乳期间乳腺组织的正常发育中起着关键作用。怀孕期间，上皮细胞大量增殖，形成导管和腺组织。断奶后，细胞进行凋亡并且所有组织被破坏。多种生长因子和激素参与这一整个过程，据信IGF-1R在细胞的分化中具有作用并且在完全断奶之前在抑制细胞凋亡中具有关键作用。
IGF-1R参与多种肿瘤，包括但不限于乳癌。在一些情况下，其抗凋亡特性使得癌细胞抵抗化疗药物的细胞毒物质或放疗。其还通过赋予促进血管形成的能力而增加原始肿瘤的转移潜能来参与乳癌。
c-Kit受体
本发明的化合物还抑制涉及干细胞因子(SCF，也称为c-kit配体或青灰因子)的细胞过程，如抑制SCF受体(kit)自磷酸化以及SCF-刺激的MAPK激酶(促***原活化的蛋白激酶)的活化。MO7e细胞是人幼巨核细胞白血病细胞系，其增殖依赖于SCF。
c-Kit与PDGF受体及CSF-1受体(c-Fms)基本同源。对各种类红细胞系和髓样细胞系的研究表明c-Kit基因在分化的早期阶段表达。某些肿瘤如成胶质细胞瘤细胞也展现出c-Kit基因的显著表达。
间变性淋巴瘤激酶(Ki-1或ALK)
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是由染色体2p23上的ALK基因编码的200-kDa受体酪氨酸激酶(RTK)。ALK首先被鉴别为NPM-ALK致癌融合蛋白的一部分，其中磷蛋白核磷蛋白(NPM)的N-末端部分与ALK的胞质部分连接。该致癌融合蛋白由(2；5)(p23；q35)易位产生，该易位常与间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)相关。该易位产生融合基因，其编码包含NPM-ALK致癌融合蛋白的可溶性嵌合转化蛋白。NPM部分负责融合蛋白二聚化，从而引起激酶的组成型活化和致肿瘤性。ALK与白细胞酪氨酸激酶高度同源，属于受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族。全长ALK具有典型的RTK结构，具有大的胞外结构域、亲脂跨膜片段和胞质酪氨酸激酶结构域。ALK融合蛋白在其C末端保持ALK受体的胞浆内尾区。该区域含有催化结构域，而所有融合蛋白的N-末端区具有二聚化结构域。作为二聚化的结果，ALK嵌合体进行自磷酸化，变得具有组成型活性。
ALK基因编码酪氨酸激酶受体，其在哺乳动物中的生理学表达主要限于中枢和外周神经***的特定区域。正常ALK基因主要在神经***中表达，ALK mRNA在中枢和外周神经***的特定区域如丘脑、中脑、嗅球和外周神经节中被本质地且暂时地表达，它主要位于神经细胞内。ALK通过其对神经***中的特定神经元发挥作用而在脑的发育中和在神经***的正常发育和功能中起着重要作用。
还已经在衍生自神经***的肿瘤如成神经细胞瘤中检测到了ALK蛋白的表达。多效生长因子(Pleiotrophin，PTN)和肝素结合细胞因子(midkine)—参与正常发育和肿瘤生长的具有多效活性的两种肝素结合生长因子—可以在哺乳动物中用作ALK的可能配体，但是还不清楚这些分子是否是ALK的生理学配体。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)参与造血***和非造血***肿瘤的癌发生。已经报道了在非淋巴样肿瘤的亚组(包括肉瘤、成神经细胞瘤以及神经胶质瘤和成胶质细胞瘤)中全长ALK受体蛋白的异常表达，ALK融合蛋白已经在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中发生。间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)代表其中间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因常与核磷蛋白(NPM)基因融合的非霍奇金淋巴瘤亚组，并且以独特的细胞形态学和CD30表达为特征。ALK活性是ALCL细胞在体外和在体内存活所需要的。ALK激酶活性是抗细胞凋亡作用所必需的，因为激酶死亡的NPM-ALK表达细胞不受保护而避免多柔比星诱发的细胞凋亡。ALK还参与不同的变异染色体易位，所有变异染色体易位均导致具有组成型活性激酶的融合蛋白的表达。
磷脂酶C-γ、PI3K、STAT和Src是对其促有丝***和抗细胞凋亡活性有贡献的NPM-ALK的重要下游靶标。活化的ALK嵌合体结合能激发调节细胞增殖、存活和转化的不同途径的多种衔接蛋白。已知的衔接体包括Grb2、Shc、IRS-1、磷脂酶Cγ(PLC-γ)PI3K和JAK3，它们活化许多下游分子，包括细胞周期蛋白D、ERK1/2、STAT和AKT。在ALK阳性细胞中STAT3的遗传清除(genetic ablation)导致细胞死亡并阻止B细胞瘤的产生。PLC-γ和AKT在ALK介导的体外转化中发挥着重要作用。Ras/ERK和PLC-γ途径可以使细胞生长增强，Stat3和PI3K/AKT可以在抑制细胞凋亡中发挥主要作用。
V-ros UR2肉瘤病毒癌基因同系物1(禽类)，(ROS1基因)
由原癌基因c-ros编码的跨膜酪氨酸激酶Ros是孤儿酪氨酸激酶受体，其通常被分类为胰岛素受体亚家族的成员，在特定上皮中表达。在小鸡和大鼠中c-Ros的短暂和组织表达的性质表明，它在胚胎发生过程中的上皮细胞分化中、特别是在肾和睾丸的小管中发挥作用。已经发现c-ros癌基因在成胶质细胞瘤中具有组成型活性。
Ros酪氨酸激酶的致癌潜能也已经被NIH3T3成纤维细胞的配体依赖性转化所证明，所述NIH3T3成纤维细胞被由TrkA/神经生长因子(NGF)受体胞外结构域和Ros跨膜和胞浆结构域组成的嵌合受体稳定转染。Ros的生理功能已经在具有c-ros靶向突变的小鼠中被表征。雄性Ros-/-小鼠在附睾上皮的分化和区域化中显示出缺陷，由于该缺陷，这些小鼠是不育的。
受体丝氨酸/苏氨酸激酶(RTK)
激活素样激酶-4(ALK-4)和激活素样激酶-5(ALK-5)
转化生长因子-β1(TGF-β1)是包括转化生长因子-β(TGF-β)、激活素、抑制素、骨形态发生蛋白和Mullerian抑制物质的细胞因子家族的原型成员，这些细胞因子通过一族单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体进行信号发放。这些受体可以分成两类：I型或激活素样激酶受体和II型受体。激活素样激酶受体与II型受体的区别在于：激活素样激酶受体(a)缺少富含丝氨酸/苏氨酸的胞内尾区，(b)在I型受体之间具有非常同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，和(c)共享共同的称为GS结构域的序列基元，其由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基末端，它对于被II型受体活化而言是关键的。数项研究已经表明TGF-β信号发放既需要激活素样激酶受体也需要II型受体。特定地，在TGF-β存在下，II型受体磷酸化TGF-β的I型受体(激活素样激酶-5受体(ALK5))的GS结构域。ALK5转而在两个羧基末端丝氨酸处磷酸化胞质蛋白smad2和smad3。磷酸化的smad蛋白易位到核中并活化促进细胞外基质产生的基因。
激活素以类似于TGF-β的方式转导信号。激活素与丝氨酸/苏氨酸激酶、激活素II型受体(ActRIIB)结合，活化的II型受体高度磷酸化激活素样激酶-4受体(ALK4)的GS区域中的丝氨酸/苏氨酸残基。活化的ALK4转而磷酸化Smad2和Smad3。随后与Smad4形成杂Smad复合物，导致激活素诱发的基因转录调节。
TGF-β1轴的活化和细胞外基质的扩张是慢性肾脏疾病和血管疾病发展和进展的早期和持续性的引起因素。此外，TGF-β1通过由TGF-β1受体ALK5引起的smad3磷酸化的作用而在纤连蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂-1(硬化沉积物的组分)的形成中起作用。
肾脏和心血管***的进行性纤维化是患病和死亡的主要原因并且是医疗费用的重要引起因素。TGF-β1已经参与多种肾纤维化障碍。在急性和慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、同种异体移植物排斥、HIV肾病和血管紧张素引起的肾病中TGF-β1升高。在这些疾病中，TGF-β1表达的水平与细胞外基质的产生一致。三个方向的证据表明了TGF-β1和基质产生之间的因果关系。第一，外源性TGF-β1在体外能诱导正常的肾小球、肾小球膜细胞和非肾细胞产生细胞外基质蛋白并抑制蛋白酶活性。第二，针对TGF-β1的中和抗体能阻止肾炎大鼠的细胞外基质蓄积。第三，TGF-β1转基因小鼠或将TGF-β1基因体内转染到正常大鼠肾中导致肾小球硬化迅速发生。因此，抑制TGF-β1活性适于用作慢性肾疾病的治疗介入。
TGF-β1及其受体在损伤的血管中增加并且在气囊血管成形术后的新内膜形成中是需要的。此外，TGF-β1是平滑肌细胞(″SMC″)体外迁移的强刺激物，动脉壁中SMC的迁移是动脉粥样硬化和再狭窄的发病机理的起作用因素。而且，在抗总胆固醇的内皮细胞产物的多变量分析中，TGF-β受体ALK5与总胆固醇相关(P＜0.001)。此外，衍生自人粥样硬化病变的SMC具有增加的ALK5/TGF-βII型受体比。因为TGF-β1在纤维增殖性血管损伤中被过表达，将使得受体-I变体细胞以缓慢的但是失控的方式生长，同时过度产生细胞外基质组分。在其中发生活性基质合成的粥样硬化病变中TGF-β1被免疫定位到非泡沫状巨噬细胞，表明非泡沫状巨噬细胞可以通过TGF-β-依赖性机制在动脉粥样硬化重建中参与调节基质基因表达。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用也适用于动脉粥样硬化和再狭窄。
肝纤维化是对由多种物质如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、酒精或药物以及自身免疫性疾病引发的慢性肝损伤的失衡伤口愈合响应的结果。最终，肝纤维化会导致威胁生命的肝硬化和肝癌。已知多个细胞信号途径在慢性肝损伤后被改变。
已经充分证明在参与纤维发生的细胞类型中存在TGFβ信号发放、其受体和相关的Smad信号蛋白。已经发现在包括肝纤维化在内的纤维化疾病的多种动物模型中TGFβ的循环水平升高。具有TGFβ1过表达的转基因小鼠多个器官发生纤维化，所述器官包括肝、肾、肺和心脏。升高的TGFβ信号发放参与所有类型的纤维化疾病，包括肝纤维化。TGFβ通过与两种ser/thr激酶受体TGFβRII和ALK5结合而介导其信号。表达显性阴性TGFβRII在二甲基亚硝胺诱发的肝纤维化大鼠模型中显示出有益作用。使用反义方法抑制TGFβ表达也减轻由胆道结扎诱发的肝纤维化。因此，抑制TGFβ信号发放对肝纤维化疾病而言是有效的治疗。
TGF-β1也适用于伤口修复。已经在多种模型中使用了TGF-β1的中和抗体来说明TGF-β1信号发放的抑制有益于在损伤后通过限制愈合过程中过度的疤痕形成而恢复功能。例如，在大鼠中，TGF-β1和TGF-β2的中和抗体通过减少单核细胞和巨噬细胞的数量以及减少皮肤纤连蛋白和胶原沉积而减轻疤痕形成和改善新皮的细胞结构。而且，TGF-β抗体还改善兔角膜创伤的愈合和加速大鼠胃溃疡的伤口愈合。因此，限制TGF-β的活性将有益于多种组织，具有TGF-β长期升高的任何疾病将通过抑制smad2和smad3信号途径而受益。TGF-β还参与腹膜粘连。因此，ALK5的抑制剂将有益于防止手术操作后腹膜和皮下纤维化粘连。TGF-β还参与皮肤光老化。
TGF-β信号发放还参与肺障碍、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生。在肺动脉高压的动物模型中TGF-β1水平增加。其它研究已经表明，肺内皮细胞源的TGF-β1能刺激肺血管平滑肌细胞的生长，其可以成为在患有肺动脉高压的个体的肺血管***中所观察到的肌组织化(muscularisation)增强的基础。肺微血管内皮细胞的细胞凋亡刺激血管平滑肌细胞生长。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用适于作为肺动脉高压的治疗介入。
此外，失调的TGF-β信号发放还已经参与特发性肺纤维化的发生。ALK5的活化导致Smad3活化以及参与纤维化过程的基因(如纤溶酶原激活物抑制剂-1、原胶原3A1和***生长因子)表达的下游调节。已经证明TGF-β1及其下游促纤维化介质的水平在取自患有特发性肺纤维化的患者的支气管肺泡灌洗液中和在特发性肺纤维化的动物模型中上调。使用腺病毒载体介导的基因转移进行的鼠肺中活性TGF-β1的瞬时过表达在野生型小鼠中导致进行性肺纤维化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-β1激发后28天没有看到纤维化。因此，抑制ALK5的TGF-β1活化也适用于肺纤维化。
激活素信号发放和激活素的过表达与病理性障碍相关，所述病理性障碍包括细胞外基质蓄积和纤维化、炎症响应、恶病质或消瘦、中枢神经***的疾病或病理性响应和高血压。研究已经表明TGF-β和激活素能协同地起作用以诱导细胞外基质产生。激活素信号发放还参与肺障碍、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生。例如，在来自患有间质性肺纤维化的患者的肺样本中激活素A的表达证明了激活素A在化生性上皮、增生性平滑肌细胞、脱落的细胞和肺泡巨噬细胞上有强表达。来自患有原发性或继发性肺动脉高压的患者的肺动脉表明了在平滑肌细胞上有丰富的免疫反应性激活素A。这些发现表明了该生长因子激活素A在与间质性肺纤维化和肺动脉高压相关的肺组织重构的发病机理中的潜在作用。成纤维细胞和相关***的增加是肺纤维化和肺动脉高压的特征。已经证明激活素A调节人肺成纤维细胞(HFL1)活性，特别是在增殖和其分化成肌成纤维细胞方面，因此激活素A对肺成纤维细胞的增殖及其分化成肌成纤维细胞具有潜在作用，可以促进在肺纤维化和肺动脉高压中所观察到的结构重建。在大鼠中由博来霉素激发所介导的肺纤维化的诱发导致在肺中浸润的巨噬细胞中激活素A的表达上调，并且在蓄积于纤维化区域的成纤维细胞中被检测到。将促滤泡素抑制素(激活素信号发放的拮抗剂)施用于博来霉素治疗的大鼠显著减少支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量并降低蛋白质含量。促滤泡素抑制素显著减少浸润细胞的数量、改善肺结构的破坏并减弱肺纤维化。
通过其效应子Smad3减少TGF-β信号发放提高骨基质的机械性质和矿物浓度以及骨量，使骨能更好地抵抗骨折。因此，抑制ALK5的TGF-β1活化也适用于增加骨的矿物质密度强度和含量并且可以用于治疗多种骨障碍，包括但不限于骨质减少、骨质疏松、骨折和其中低骨矿物质密度是疾病标志的其它障碍。
骨质疏松是以低骨量和骨组织的微结构劣化、作为结果骨脆性和骨折易发性增加为特征的***性骨骼障碍。骨质疏松综合征是多面性的，包括原发性障碍如经绝后骨质疏松或与年龄有关的骨质疏松以及伴随疾病状态或给药的继发性病症。骨基质的机械性质和组成以及骨量和结构是骨抵抗骨折能力的关键性决定因素。因此，在某些实施方案中，本文所提供的化合物、药物组合物和药物组合用于预防或治疗与钙耗竭或吸收增加相关的或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是期望的骨病症。
由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症包括但不限于肾小球肾炎、糖尿病肾病、狼疮肾炎、高血压诱发的肾病、肾间质性纤维化、由药物接触的并发症引起的肾纤维化、与HIV相关的肾病、移植物肾病(transplant necropathy)、由所有病因引起的肝纤维化、由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆道***障碍、肺纤维化、肺动脉高压、急性肺损伤、成人型呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、由感染或毒性物质引起的肺部疾病、梗塞后心脏纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病变、在伤口愈合(由创伤或手术伤口引起)过程中发生的皮肤中过度的或肥大的疤痕或瘢痕瘤形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性***性硬化症、皮肌炎、多肌炎、关节炎、溃疡、神经***功能受损、男性***功能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维化癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化、血栓形成以及与钙耗竭或吸收增加相关的或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是期望的骨病症如骨质减少和骨质疏松。
由ALK-5抑制介导的疾病或病症特别包括但不限于慢性肾疾病、急性肾疾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松、肾脏疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)、眼障碍、角膜创伤、糖尿病肾病、神经***功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、其中纤维化是主要组分的任何疾病，包括但不限于肾脏纤维化、肺纤维化和肝纤维化，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性障碍、瘢痕形成和皮肤光老化。
本文所提供的某些化合物、药物组合物和药物组合是ALK-4受体的抑制剂，因此这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗由ALK-4受体介导的本文所给出的疾病和/或障碍。本文所提供的某些化合物、药物组合物和药物组合是ALK-5受体的抑制剂，因此这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗由ALK-5受体介导的本文所给出的疾病和/或障碍。本文所提供的某些化合物、药物组合物和药物组合是ALK-4受体和ALK-5受体的抑制剂，因此这类化合物、药物组合物和药物组合用于治疗由ALK-4受体和ALK-5受体介导的本文所给出的疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物、药物组合物和药物组合用于治疗和/或预防炎性或阻塞性气道疾病，包括但不限于哮喘(内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘)、成人型/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支气管炎，或与其相关的呼吸困难、急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、结核性支气管炎、肺气肿、任何类型或起源的尘肺(一种炎性的、通常为职业性的肺疾病，无论慢性还是急性，常伴有气道阻塞，并且由反复吸入粉尘引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺，以及由其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗引起的气道高反应性加重。
通过例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重性降低、肺功能改善或气道高反应性改善证明了哮喘治疗中的预防效能。另外的证据是对其它对症治疗、即用于或旨在当其发生时限制或中止症状发作的治疗例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药的需要减少。哮喘中的预防益处在易于“晨降”的个体中可以特别是明显的。“晨降”是公认的哮喘综合征，常见于很大百分比的哮喘患者并且以例如上午约4至6点之间、即在通常充分远离任意以前施用的哮喘对症治疗的时间的哮喘发作为特征。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物、药物组合物和药物组合用于治疗和/或预防肺动脉高压，包括但不限于原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；散发性PPH；毛细血管前肺动脉高压；肺动脉性高血压(PAH)；肺动脉高血压；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病；功能级别I至IV的肺动脉高压；以及与以下情况相关、有关或继发于以下情况的肺动脉高压：左心室功能障碍、二尖瓣病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如氟***类化合物、低氧血、肺静脉高压、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡-毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、***病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管多发性血管瘤。
在某些实施方案中，用本文所提供的化合物、药物组合物和药物组合治疗的肺动脉高压是与呼吸***障碍和/或低氧血相关的肺动脉高压，包括慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病和肺泡-毛细血管发育不良，但是尤其是慢性阻塞性肺疾病。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物、药物组合物和药物组合用于治疗由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或障碍，包括但不限于肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化或骨质疏松。在某些实施方案中，本文所提供的化合物、药物组合物和药物组合用于治疗肺纤维化，包括但不限于特发性肺纤维化。
肌抑制素(myostatin)(转化生长因子β(TGFβ)家族的成员)是骨骼肌量的关键负调节物。在双肌肉牛中和在具有骨骼肌肥大的人体中，检测到了肌抑制素基因的不同突变。在多种体内和体外研究中证实了肌抑制素对骨骼肌生长和障碍的重要作用。例如，小鼠中肌抑制素的肌肉特异性过表达导致肌肉量损失，而没有肌抑制素的小鼠增加了骨骼肌量并减少了体脂肪。因此，全身施用肌抑制素诱发恶病质，而用例如肌抑制素中和抗体JA16抑制肌抑制素增加野生型和营养不良mdx小鼠的肌肉量和强度。此外，已经在实验和临床肌肉萎缩中例如在具有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌症或肝硬化的患者中以及在老年少肌症中和在糖皮质激素治疗下观察到了肌抑制素水平升高。这些发现表明肌抑制素抑制剂具有作为对肌萎缩和营养不良的治疗的高潜能。
肌抑制素通过Smad2/3进行信号发放，而且，已经表明成熟的肌抑制素通过脂肪细胞中的激活素IIb型和激活素受体样激酶受体起作用。据信肌抑制素通过激活素受体样激酶受体信号发放抑制分化和引起萎缩。而且，激活素受体样激酶受体信号发放的抑制促进skMC分化和引起skMC肥大。
本文所提供的化合物、药物组合物和药物组合还用于治疗肌肉疾病，包括肌萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如迪谢纳肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良)、少肌症和恶病质。
Aurora激酶家族
Aurora激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其调节细胞***过程中的许多过程，并且是细胞增殖所必需的。Aurora激酶在有丝***过程中的染色体分离和胞质***的安排中发挥重要作用。细胞的正确倍数性需要精确的有丝***染色体分离。Aurora激酶控制染色单体分离并帮助***细胞与其子细胞共享其遗传物质。该分离中的缺陷会导致遗传不稳定性—一种与肿瘤发生高度相关的情况。除作为有丝***调节剂进行参与外，哺乳动物家族的这三个成员还已经在癌症研究领域中引起了显著的兴趣，这是因为在许多人癌症中其表达性质提高。
已经在哺乳动物细胞中鉴定了三种Aurora激酶：Aurora激酶A；Aurora激酶B；和Aurora激酶C(Aie1)。人Aurora激酶呈现出类似的结构域组织，其具有长度为39至129个残基的N-末端结构域、蛋白激酶结构域和含有15至20个残基的短C-末端结构域。所有这些Aurora激酶均具有高度保守的激酶结构域，但是在它们的N-末端区域是不同的，这些N-末端区域的长度变化并且共有低序列保守，这决定了在蛋白质-蛋白质相互作用过程中的选择性。Aurora激酶具有含相邻裂口的ATP-结合位点，这在其它激酶中是不存在的。
Aurora A(也称为Aurora 2、AIK、BTAK和IAK1)家族在有丝***前期过程中发挥功能并且是中心体(真核细胞中的微管组织中心)的正确功能所需要的。Aurora激酶A在中心体分离中发挥功能，在前期至末期中集中在中心体、纺锤体极和纺缍体微管。Aurora激酶A蛋白水平和激酶活性在晚G2-M期中均增加。Aurora-A激酶是致癌的并且经常在许多人癌细胞系和组织(包括人卵巢癌和乳癌)中被过表达/活化。
Aurora B(也称为Aurora 1、AIK2、ARK2和AIM-1)是细胞周期调节的并且在后期和/或末期过程发生的事件中发挥作用。Aurora B在有丝***纺锤体与着丝粒的附着中发挥功能。Aurora激酶B是染色体乘客蛋白，在末期过程中其首先集中在着丝粒，然后集中在有丝***细胞的中区(midzone)。对于染色体浓缩和进入有丝***而言组蛋白H3磷酸化是重要的。组蛋白H3的磷酸化受Aurora A和Aurora B控制。
Aurora C(小鼠Aie1和人AIE2，也称为STK-13和AIK3 AURKC)显示出睾丸特异性表达模式。类似于Aurora-B激酶，Aurora-C激酶作为染色体乘客蛋白发挥功能，其首先集中在着丝粒，然后集中在有丝***细胞的中区。Aurora-C首先在双线期***细胞中的染色中心簇被检测到，在中期I和II中聚集在着丝粒。有趣的是，沿染色体轴(包括着丝粒区域和终变期中的染色体臂)也发现了Aurora-C。在后期I/末期I和后期II/末期II转变过程中，Aurora-C重新集中在纺锤体中区和中间体。在多种人癌细胞类型中Aurora-C转录物的水平升高。
非受体酪氨酸激酶
非受体酪氨酸激酶代表缺乏细胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。已经鉴定了超过24种单个的非受体酪氨酸激酶，包括11个亚家族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。非受体酪氨酸激酶Src亚家族包含最大数量的PTK，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。已经将酶的Src亚家族与癌发生和免疫反应相关联。
激酶的Src家族参与癌症、免疫***功能障碍 骨硬化病以及骨改建疾病，因此认为Src激酶是多种人类疾病的潜在治疗靶标。Src的表达与癌症如结肠癌、乳癌、肝癌和胰腺癌、某些B-细胞白血病和淋巴瘤相关。此外，在卵巢和结肠肿瘤细胞中表达的反义Src抑制肿瘤生长。
Csk或C末端Src激酶磷酸化并由此抑制Src催化活性。已经通过在类风湿滑膜细胞和破骨细胞中过表达实现了Csk对关节炎骨破坏的抑制。这提示Src抑制可预防关节破坏，所述关节破坏是患有类风湿性关节炎的患者的特征。Src还在乙型肝炎病毒的复制中发挥作用。病毒编码的转录因子HBx在病毒传播所需的步骤中活化Src。
其它Src家族激酶也是潜在的治疗靶标。Lck在T-细胞信号发放中起作用，缺乏Lck基因的小鼠发育胸腺细胞的能力差。Lck作为T-细胞信号发放的正活化剂的功能提示Lck抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎。Hck、Fgr和Lyn是髓样白细胞中整联蛋白信号发放的重要介质。因此这些激酶介质的抑制可用于治疗炎症。
Janus激酶家族(JAK)
Janus激酶(JAK)是大小为120-140kDa的细胞内非受体酪氨酸激酶家族，其通过JAK-STAT途径转导细胞因子介导的信号。JAK家族包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。I型和II型细胞因子受体家族不具有催化激酶活性，因此依赖酪氨酸激酶的JAK家族磷酸化和活化参与其信号转导途径的下游蛋白。
受体以成对的多肽存在，因此显示出两个细胞内信号转导结构域。JAK具有两个几乎相同的磷酸转移结构域，一个结构域显示出激酶活性，而另一个结构域在下游信号发放中发挥作用。JAK与每个细胞内结构域中富含脯氨酸的区域结合，该区域与细胞膜邻近，称为box1/box2区域。受体与其各自的细胞因子/配体结合后，其进行构象变化，使两种JAK足够靠近以相互磷酸化。JAK自磷酸化在自身内部引起构象变化，从而使其能通过称为STAT的另外的磷酸化和活化转录因子转导细胞内信号。在易位到细胞核(在此处它们调节所选择的基因的转录)之前活化的STAT从受体上解离并形成二聚体。
对于某些I型和II型型细胞因子而言，JAK1是信号发放所必需的。其与I型细胞因子受体的共同γ链(γc)相互作用，以由IL-2受体家族(例如IL-2R、IL-7R、IL-9R和IL-15R)、IL-4受体家族(例如IL-4R和IL-13R)、gp130受体家族(例如IL-6R、IL-11R、LIF-R、OSM-R、cardiotrophin-1受体(CT-1R)、睫状神经营养因子受体(CNTF-R)、神经营养蛋白-1受体(NNT-1R)和瘦蛋白-R)引发信号。JAK1对于由I型(IFN-α/β)和II型(IFN-γ)干扰素以及IL-10家族成员通过II型细胞因子受体转导信号也是重要的。JAK1在启动对多个主要细胞因子受体家族的响应中发挥着关键作用。
JAK2已经参与通过II型细胞因子受体家族(例如干扰素受体)、GM-CSF受体家族(IL-3R、IL-5R和GM-CSF-R)、gp130受体家族(例如IL-6R)和单链受体(例如Epo-R、Tpo-R、GH-R、PRL-R)的成员进行的信号发放。JAK2信号发放是催乳素受体的活化的下游。已经在白血病患者中发现了JAK2基因与TEL(ETV6)(TEL-JAK2)和PCM1基因的融合。此外，JAK2中的突变已经参与真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和其它骨髓增生性障碍。该突变(即在617位上缬氨酸变为苯丙氨酸)表现出使造血细胞对生长因子如红细胞生成素和血小板生成素更敏感。
JAK3在信号转导中发挥功能并且与STAT(信号转导与转录激活物)家族的成员相互作用。JAK3主要在免疫细胞中表达并且在对白介素受体经由酪氨酸磷酸化对其活化的响应中转导信号。取消JAK3功能的突变引起常染色体的SCID(重度联合免疫缺陷病)。JAK3表达主要限于造血细胞。它在T细胞和NK细胞中最常见地被表达，但是已经在其它白细胞(包括单核细胞)中被诱导。JAK3参与通过利用I型细胞因子受体家族(例如IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R和IL-21R)的共同γ链(γC)的受体进行的信号转导[2]。JAK3的突变导致重度联合免疫缺陷(SCID)。
酪氨酸激酶2(TYK2)参与IFN-α、IL-6、IL-10和IL-12信号发放。
白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)
Lck(或白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶)是位于淋巴细胞内的蛋白。Lck是酪氨酸激酶的Src家族的成员，其磷酸化参与淋巴细胞的细胞内信号途径的某些蛋白质的酪氨酸残基。
Lck最常于T细胞中。它分别与T辅助细胞和细胞毒性T细胞上CD4和CD8共同受体的胞质尾区结合，以帮助由T细胞受体(TCR)复合物进行信号发放。当T细胞受体被由MHC给出的特异性抗原所占据时，Lck发挥作用以磷酸化CD3的细胞内链和TCR复合物的ζ-链，从而使称为ZAP-70的另一种胞质酪氨酸激酶与它们结合。然后Lck磷酸化和活化ZAP-70，其转而磷酸化信号级联中称为LAT(活化的T细胞的连接物的简称)的另一种分子—用作许多其它蛋白(其中最重要的是Shc-Grb2-SOS、PI3K和磷脂酶C(PLC))的停靠位点的一种跨膜蛋白。
由Lck启动的酪氨酸磷酸化级联在细胞内钙(Ca2+)离子动员和淋巴细胞内重要信号级联的激活中达到极点。这些包括Ras-MEK-ERK途径，其继续进行以活化某些转录因子如NFAT、NFκB和AP-1。这些转录因子调节促进活化的淋巴细胞长期增殖和分化的大量基因产物(最值得注意的是细胞因子如白介素-2)的产生。
Lck酪氨酸磷酸化多种蛋白，其中最重要的是CD3受体、ZAP-70、SLP-76、IL-2受体、蛋白激酶C、ITK、PLC、SHC、RasGAP、Cbl、Vav1和PI3K。
脂激酶(Lipid Kinase)
PI3-激酶(PIKK)
磷脂酰肌醇-3’-OH激酶(PI3K)途径是中心信号途径之一，对许多细胞功能(包括细胞周期进展、增殖、机动性、代谢和存活)发挥其作用。受体酪氨酸激酶的活化导致PI3K磷酸化磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸，从而产生膜结合的磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸。后者通过磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸与激酶的血小板白细胞C激酶底物-同源性(PH)结构域结合而促进多种蛋白激酶从细胞质向质膜转移。为PI3K的关键下游靶标的激酶包括磷酸肌醇-依赖性激酶1(PDK1)和AKT(也称为蛋白激酶B)。然后这类激酶的磷酸化使许多其它途径(包括介质如GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-κB、BAD、胱天蛋白酶-9等)活化或失活。PI3K途径的重要的负反馈机制是PTEN—一种催化磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸脱磷酸以磷酸化磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸的磷酸酶。在所有实体瘤的超过60％中，PTEN突变为无活性的形式，从而使PI3K途径组成型活化。由于大部分癌症是实体瘤，所以这类观察提供了证据，证明PI3k本身或单个下游激酶在PI3K途径中的靶向作用提供了有前景的减轻或甚至消除多种癌症中的失调并由此恢复正常细胞功能和行为的方法。但是，这不排除其它机制可以引起PI3K活性调节剂例如本文所提供的那些化合物的有益作用。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物抑制脂激酶如PI3-激酶和/或与PI3-激酶有关的蛋白激酶家族(也称为PIKK，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)的成员如DNA蛋白激酶的活性。这类化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物用于治疗通过活化(包括正常活性或尤其是过度活性)PI3激酶家族的一个或多个成员、尤其是PI3激酶而介导的病症，例如增殖性、炎性或变应性病症、阻塞性气道疾病和/或常与移植伴随发生的障碍。
根据上文所述内容，本发明还提供了在需要这类治疗的个体中治疗上文所述的任何疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述个体施用治疗有效量(参见下文“施用和药物组合物”)的式I化合物或其药学上可接受的盐。对于以上任何用途而言，所需的剂量将根据施用模式、待治疗的具体病症和所期望的作用而不同。
施用途径和药物组合物
对于本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体的治疗用途，单独或作为药物组合物的一部分以治疗有效量施用这类化合物。因此，本文提供了药物组合物，其包含至少一种本文所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，这类化合物和组合物单独施用或者与一种或多种另外的治疗剂组合施用。式(I)化合物和药物组合物的施用途径包括但不限于口服施用、玻璃体内施用、直肠施用、胃肠外、静脉内施用、腹膜内施用、肌内施用、吸入、透粘膜施用、肺施用、肠施用、皮下施用、髓内施用、鞘内施用、直接心室内、鼻内施用、局部施用、眼施用或耳施用。
在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物或药物组合物局部施用，而在另一些实施方案中，本文所述的式(I)化合物或药物组合物全身性施用。局部施用包括但不限于注射到器官，任选以贮库制剂或持续释放制剂的形式施用。全身性施用包括但不限于口服施用或静脉内施用。在另一些实施方案中，本文所述的式(I)化合物或药物组合物以靶向药物递送***施用，例如仅是举例，以被器官特异性抗体包被的脂质体施用。脂质体靶向于器官并选择性地被器官吸收。在另一些实施方案中，本文所述的式(I)化合物或药物组合物以速释制剂的形式施用，而在另一些实施方案中，本文所述的式(I)化合物或药物组合物以延长释放制剂的形式施用。在另一些实施方案中，本文所述的式(I)化合物或药物组合物以中等释放(intermediaterelease)制剂的形式施用。
治疗有效量将尤其根据所给定的疾病、疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所施用的化合物的效能、施用途径和所需的治疗而改变。在某些实施方案中，用约0.03至2.5mg/kg体重的式(I)化合物的日剂量获得了满意的结果。在某些实施方案中，口服施用的式(I)化合物的日剂量在0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)范围内。在某些实施方案中，局部施用的式(I)化合物的日剂量在0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)范围内。在另一些实施方案中，胃肠外施用的式(I)化合物的日剂量在0.05微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)范围内。在某些实施方案中，肌内施用的式(I)化合物的日剂量在0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)范围内。在较大的哺乳动物例如人中适用的日剂量在约0.5mg至约100mg式(I)化合物范围内，将其例如以每天不超过4次的分剂量或以控制释放形式方便地施用。在某些实施方案中，用于口服施用的单位剂型包含约1至50mg式(I)化合物。
在其它方面，本文提供了用于制备包含至少一种本文所述的式(I)化合物的药物组合物的方法。在某些实施方案中，这类方法包括将本文所述的式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。在某些实施方案中，药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐或溶剂合物形式的式(I)化合物。在某些实施方案中，包含游离形式或药学上可接受的盐或溶剂合物形式的式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物通过混合、溶解、制粒 制备糖锭剂(dragee-making)、磨碎(levigating)、乳化、包囊、截留(entrapping)或压制方法和/或包衣方法制备。在另一些实施方案中，这类组合物任选含有赋形剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在另一些实施方案中，这类组合物被灭菌。
口服剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以离散剂型的形式被口服施用，其中这类剂型包括但不限于胶囊、明胶胶囊、胶囊形片剂(caplet)、片剂、咀嚼片、粉末、丸剂、糖锭剂、颗粒、液体、凝胶剂、糖浆剂、经矫味的糖浆剂、酏剂、浆液(slurries)、在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、可食用的泡沫或whips以及水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。用于口服施用至少一种式(I)化合物的胶囊、明胶胶囊、胶囊形片剂、片剂、咀嚼片、粉末或颗粒是通过使用常规药物混合技术将至少一种式(I)化合物(活性成分)与至少一种赋形剂混合在一起制备的。在本文所述的口服剂型中使用的赋形剂的非限制性实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。
这类粘合剂的非限制性实例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉或其它淀粉、糖、明胶、天然和合成的树胶如***胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素)、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮，以及其组合。
这类填充剂的非限制性实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉，以及它们的混合物。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约50％至约90％重量存在。
这类崩解剂的非限制性实例包括但不限于琼脂、海藻酸、藻酸钠、碳酸钙、碳酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶，以及其组合。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所用的崩解剂的量为约0.5％至约15％重量的崩解剂，而在另一些实施方案中，所述量为约1％至约5％重量的崩解剂。
这类润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、二氧化硅、syloid硅胶(AEROSIL 200，W.R.GraceCo.of Baltimore，Md.制造)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由Degussa Co.of Plano，Tex.出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，Mass.出售的热解二氧化硅产物)以及其组合。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所用的润滑剂的量为小于药物组合物或剂型的1％重量的量。
这类稀释剂的非限制性实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸或其组合。
在某些实施方案中，片剂和胶囊是如下制备的：均匀地混合至少一种式(I)化合物(活性成分)以及液体载体、细碎的固相载体或这两者，然后，如果必要，将产品成形为所需的形式。在某些实施方案中，片剂是通过压制制备的。在另一些实施方案中，片剂是通过模塑制备的。
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物以控制释放剂型的形式被口服施用。这类剂型用于提供一种或多种式(I)化合物的缓慢或控制释放。使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透的膜、渗透***、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合获得控制释放。在某些实施方案中，控制释放剂型用于延长式(I)化合物的活性、减少给药频率和增加患者顺应性。
以口服液体如溶液、糖浆剂和酏剂形式施用的式(I)化合物以单位剂型形式被制备，从而使给定量的溶液、糖浆剂或酏剂含有预定量的式(I)化合物。糖浆剂是通过将该化合物溶解于适当矫味的水性溶液中制备的，而酏剂是通过使用无毒醇性溶媒制备的。混悬剂是通过将化合物分散于无毒溶媒中配制的。用于口服施用的口服液体中所用的赋形剂的实例包括但不限于增溶剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剤。增溶剂和乳化剂的非限制性实例包括但不限于水、二醇、油、醇、乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚。防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯甲酸钠。矫味剂的非限制性实例包括但不限于薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂。
胃肠外剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物通过各种途径肠胃外施用，所述途径包括但不限于皮下、静脉内(包括快速推注)、肌内和动脉内途径。
这类肠胃外剂型以无菌或可灭菌注射用溶液、混悬剂、即刻溶解或混悬于注射用的药学上可接受溶媒的干产品和/或冻干产品(可重构的粉末)以及乳剂的形式施用。这类剂型中所用的载体包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、生理盐水缓冲液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸化林格氏注射液；水可混溶的溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
在某些实施方案中，式(I)化合物或含有一种或多种式(I)化合物的组合物通过快速推注胃肠外施用。在另一些实施方案中，式(I)化合物或含有一种或多种式(I)化合物的组合物通过连续输注胃肠外施用。用于注射的制剂是单位剂型，仅是举例，是安瓿，或者用于注射的制剂是添加了防腐剂的多剂量容器。组合物可以采用诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液或乳剂等形式，并且可以含有配制物质如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
透皮施用
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物透皮施用。这类透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，其被应用于皮肤上并且佩带特定的时间段以便渗透所需量的式(I)化合物。仅是举例，这类透皮装置是绷带的形式，包括背衬层、含有该化合物并任选含有载体的贮库、任选地控速屏障(以便在延长的时间段内以控制的和预定的速度将化合物递送至宿主的皮肤)以及使该装置固定在皮肤上的工具。在另一些实施方案中，使用基质透皮制剂。在某些实施方案中，透皮施用用于提供控制量的式(I)化合物的连续输注，而在另一些实施方案中，透皮施用用于提供控制量的式(I)化合物的不连续输注。
在某些实施方案中，通过使用控速膜或者通过将化合物捕捉在聚合物基质或凝胶内延缓吸收速率。在某些实施方案中，透皮递送是通过透皮贴片进行的。
用于透皮递送式(I)化合物的制剂包括有效量的式(I)化合物、载体和任选的稀释剂。载体包括但不限于帮助穿过宿主皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，这类透皮递送***包括帮助递送一种或多种式(I)化合物至组织的渗透促进剂。这类渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜，如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone，Polyvidone)；尿素；以及各种水溶或不溶的糖酯如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(失水山梨醇单硬脂酸酯)。
在另一些实施方案中，调节这类透皮药物组合物或剂型的pH或者调节药物组合物或剂型应用于其上的组织的pH，以改善一种或多种式(I)化合物的递送。在另一些实施方案中，调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。在另一些实施方案中，加入诸如硬脂酸盐/酯等化合物以有利地改变一种或多种式(I)化合物的亲水性或亲油性，以改善递送。在某些实施方案中，这类硬脂酸盐/酯用作制剂的脂类载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作促进递送或促进渗透的物质。在另一些实施方案中，使用式(I)化合物的不同的盐、水合物或溶剂合物以进一步调节所得到的组合物的性质。
在另一些实施方案中，式(I)化合物的透皮递送是利用离子电渗贴片等实现的。
局部用剂型
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物通过局部施用含有至少一种式(I)化合物的洗液、凝胶剂、软膏剂、溶液、乳剂、混悬剂或乳膏剂形式的药物组合物被施用。用于局部应用至皮肤的合适制剂是水性溶液、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂，而用于眼施用的制剂是水性溶液。这类制剂任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
这类局部用制剂包含至少一种载体，并任选包含至少一种稀释剂。这类载体和稀释剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，这类局部用制剂包括帮助递送一种或多种式(I)化合物至组织的渗透促进剂。这类渗透增强剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜，如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone，Polyvidone)；尿素；以及各种水溶或不溶的糖酯，如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(失水山梨醇单硬脂酸酯)。
肺部施用
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物通过吸入施用。用于吸入施用的剂型被配制为气溶胶或干粉。用于吸入施用的气溶胶制剂包括至少一种式(I)化合物在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬剂。此外，这类药物组合物任选包含粉末基质，如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉；并且任选包含性能改良剂，如L-亮氨酸或另一种氨基酸；和/或硬脂酸的金属盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙。
在某些实施方案中，使用计量剂量吸入器(“MDI”)或干粉吸入器(DPI)装置通过吸入将式(I)化合物直接施用至肺，所述计量剂量吸入器利用含有适当低沸点推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体的罐，所述干粉吸入器装置使用气体的爆发在容器内产生干粉云，其然后被患者吸入。在某些实施方案中，用于在吸入器或吹入器中使用的明胶胶囊和药筒被配制为含有式(I)化合物和粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。在某些实施方案中，应用液体喷雾装置将式(I)化合物递送至肺，其中这类装置使用极小的喷嘴孔将液体药物制剂气溶胶化，以便其然后可被直接吸入肺。在另一些实施方案中，使用喷雾器装置将式(I)化合物递送至肺，其中喷雾器通过使用超声波能量产生液体药物制剂的气溶胶，以形成能被容易地吸入的细颗粒。在另一些实施方案中，使用电流体动力(“EHD”)气溶胶装置将式(I)化合物递送至肺，其中这类EHD气溶胶装置使用电能将药物溶液或混悬剂气溶胶化。
在某些实施方案中，含有至少一种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物的药物组合物还含有一种或多种吸收促进剂。在某些实施方案中，这类吸收促进剂包括但不限于甘氨胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-吡喃麦芽糖苷、EDTA和混合胶束。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物被鼻施用。用于鼻施用的剂型被配制为气溶胶、溶液、滴剂、凝胶或干粉形式。
直肠施用
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以栓剂、灌肠剂、滞留型灌肠剂 软膏剂、乳膏剂 直肠泡沫或直肠凝胶剂的形式直肠施用。在某些实施方案中，从脂肪乳剂或混悬剂、可可脂或其它甘油酯制备这类栓剂。
贮库制剂施用
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物被配制为贮库制剂。这类长效制剂通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌内注射施用。在某些实施方案中，这类制剂包括聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或略溶的衍生物，例如略溶的盐。
在某些实施方案中，可注射的贮库制剂形式是通过形成式(I)化合物在生物可降解的聚合物中的微囊化基质来制备的。通过改变式(I)化合物与聚合物的比例和所用的具体聚合物的性质来控制式(I)化合物的释放速率。在另一些实施方案中，可注射的贮库制剂是通过将式(I)化合物包埋在脂质体或微乳中来制备的。
眼部施用
在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物或药物组合物被眼部施用于眼。施用于眼一般使物质与角膜直接接触，至少一部分所施用的物质通过角膜。在某些实施方案中，这类式(I)化合物或药物组合物具有的眼中有效滞留时间为约2至约24小时。在某些实施方案中，这类式(I)化合物或药物组合物具有的眼中有效滞留时间为约4至约24小时。在某些实施方案中，这类式(I)化合物或药物组合物具有的眼中有效滞留时间为约6至约24小时。
本文所用的眼部施用包括但不限于局部施用、眼内注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、眼周施用、结膜下注射、眼球后注射、前眼房注射(包括注射到前房或玻璃体腔)、筋膜下注射或植入剂、眼用溶液、眼用混悬剂、眼用软膏剂、眼用植入剂和眼用***剂(insert)、眼球内溶液、使用离子电渗疗法、加入手术灌洗液以及小包(packs)(仅是举例，***穹窿中的饱和棉拭子)。在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物或药物组合物被配制成眼用组合物并且局部施用于眼。这类局部施用的眼用组合物包括但不限于溶液、混悬剂、凝胶剂或软膏剂。
在某些实施方案中，用于眼部施用的包含至少一种本文所述的式(I)化合物的药物组合物采用液体的形式，其中组合物以溶液、混悬剂或这二者的形式存在。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在另一些实施方案中，液体组合物是水性的。在另一些实施方案中，这类液体组合物采用软膏剂的形式。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以被配制成水溶液的滴眼剂的形式眼部施用，所述水溶液任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。通过将已知数量的液滴滴入眼施用所需剂量。仅是举例，对于一滴体积为25μl而言，施用1-6滴递送25-150μl组合物。在某些实施方案中，水性组合物含有约0.01％至约50％重量/体积的式(I)化合物。在另一些实施方案中，水性组合物含有约0.1％至约20％重量/体积的式(I)化合物。在还有一些实施方案中，水性组合物含有约0.2％至约10％重量/体积的式(I)化合物。在某些实施方案中，水性组合物含有约0.5％至约5％重量/体积的式(I)化合物。
在某些实施方案中，水性组合物具有眼可接受的pH和渗透压。在某些实施方案中，水性组合物包括一种或多种眼可接受的pH调节剂或缓冲剂，包括：酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，例如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。以维持组合物的pH在眼可接受范围内所需的量包括这类酸、碱和缓冲剂。
在某些实施方案中，组合物还包括一种或多种使组合物的渗透压在眼可接受范围内所需的量的眼可接受的盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及氯根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在某些实施方案中，水性组合物还含有一种或多种作为助悬剂的聚合物。这类聚合物包括但不限于本文所述的水溶性聚合物如纤维素聚合物(仅是举例，羟丙基甲基纤维素)以及本文所述的水不溶性聚合物(仅是举例，交联的含羧基聚合物)。在某些实施方案中，水性组合物还包括眼可接受的粘膜粘着聚合物，其例如选自羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和右旋糖酐。
在某些实施方案中，组合物还包括眼可接受的增溶剂以在式(I)化合物的溶解性方面提供帮助。术语“增溶剂”一般包括导致形成物质的胶束溶液或真溶液的物质。在某些实施方案中，使用眼可接受的非离子型表面活性剂(包括但不限于聚山梨酯80)作为增溶剂。在另一些实施方案中，使用眼可接受的乙二醇化合物(包括但不限于聚乙二醇、聚乙二醇400)和乙二醇醚作为增溶剂。
在某些实施方案中，组合物还包括一种或多种眼可接受的表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。这类非离子型表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油(仅是举例，聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚(仅是举例，辛苯昔醇(octoxynol)10和辛苯昔醇40)。
在某些实施方案中，组合物还包括一种或多种眼可接受的防腐剂以抑制微生物活性。这类防腐剂包括但不限于含汞的物质，例如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季胺类化合物，例如苯扎氯铵、十六烷基三甲溴铵和西吡氯铵。
在某些实施方案中，在需要时，组合物还包括一种或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。这类抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施方案中，本文所提供的水性组合物被包装在单剂量不可重新封闭的容器内，而在另一些实施方案中，本文所提供的水性组合物被包装在多剂量可重新封闭的容器内，其中在组合物中包括防腐剂。
耳施用
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以滴耳剂的形式耳施用。这类制剂是任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水性溶液。
治疗
在某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有至少一种式(I)化合物的药物组合物单独施用(没有另外的治疗剂)来治疗一种或多种本文所述的与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有至少一种式(I)化合物的药物组合物单独施用(没有另外的治疗剂)来治疗一种或多种本文所述的与TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有至少一种本文所提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合施用来治疗一种或多种本文所述的与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有至少一种本文所提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合施用来治疗一种或多种本文所述的与TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有至少一种本文所提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合配制并且被施用来治疗一种或多种本文所述的与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有至少一种本文所提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合配制并且被施用来治疗一种或多种本文所述的与TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一个实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有至少一种本文所提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂相继施用来治疗一种或多种本文所述的与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一个实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有至少一种本文所提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂相继施用来治疗一种或多种本文所述的与TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的组合治疗包括在施用一种或多种另外的治疗剂之前施用本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有式(I)化合物的药物组合物来治疗一种或多种本文所述的与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的组合治疗包括在施用一种或多种另外的治疗剂之前施用本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有式(I)化合物的药物组合物来治疗一种或多种本文所述的与TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的组合治疗包括在施用一种或多种另外的治疗剂之后施用本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有式(I)化合物的药物组合物来治疗一种或多种本文所述的与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的组合治疗包括在施用一种或多种另外的治疗剂之后施用本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有式(I)化合物的药物组合物来治疗一种或多种本文所述的与TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的组合治疗包括在施用一种或多种另外的治疗剂的同时施用本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有式(I)化合物的药物组合物来治疗一种或多种本文所述的与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在另一些实施方案中，本文所提供的组合治疗包括在施用一种或多种另外的治疗剂的同时施用本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有式(I)化合物的药物组合物来治疗一种或多种本文所述的与TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文所提供的组合治疗包括施用与一种或多种另外的治疗剂一起配制的本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有式(I)-(XIX)化合物的药物组合物来治疗一种或多种本文所述的与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文所提供的组合治疗包括施用与一种或多种另外的治疗剂一起配制的本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有式(I)-(XIX)化合物的药物组合物来治疗一种或多种本文所述的与TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶活性相关的疾病和/或障碍。
在本文所述的组合治疗的某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶活性的调节剂。在本文所述的组合治疗的某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R和/或ALK蛋白激酶活性的抑制剂。
在本文所述的组合治疗的某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和另外的治疗剂相加性地起作用。在本文所述的组合治疗的某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和另外的治疗剂协同性地起作用。
在另一些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有式(I)化合物的药物组合物施用于以前未进行或当前未进行其它治疗剂治疗的患者。
与至少一种本文所提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合使用的另外的治疗剂包括但不限于化学治疗药、抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药、镇咳药、免疫调节剂、抗增殖剂、细胞抑制剂、细胞毒剂、多胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、EGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如Iressa
Figure BPA00001276279801081
)、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如PTK787或Avastin
Figure BPA00001276279801082
)、PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如STI571(Glivec
Figure BPA00001276279801083
))、细胞因子、负生长调节剂如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制剂(例如来曲唑(Femara
Figure BPA00001276279801084
)或阿那曲唑)、SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂、抗***药、二膦酸盐(例如AREDIA或ZOMETA
Figure BPA00001276279801086
)和单克隆抗体(例如抗HER2如曲妥单抗)。
与至少一种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合使用的抗炎药包括但不限于：非甾族抗炎药，如水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美汀、酮咯酸、双氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、
Figure BPA00001276279801091
丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈昔康、pivoxicam、替诺昔康、萘丁美酮、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗和尼美舒利，白三烯拮抗剂，包括但不限于齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠和金诺芬，类固醇，包括但不限于二丙酸阿氯米松、安西奈德、丙酸倍氯米松、倍他米松、苯甲酸倍他米松、倍他米松二丙酸盐、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布***、环索奈德、丙酸氯倍他索、氯可托龙戊酸酯(clocortolone pivalate)、氢化可的松、氢化可的松衍生物、***、去羟米松(desoximatasone)、***、氟尼缩松、flucoxinolide、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、糖皮质激素、halcinocide、甲羟松、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙(methprednisolone acetate)、琥钠甲泼尼龙、莫米松糠酸酯、醋酸帕拉米松、***龙、醋酸***龙、***龙磷酸钠、***龙叔丁乙酯(prednisolone tebuatate)、***、曲安西龙、曲安奈德、双醋曲安西龙和己曲安奈德，其它抗炎药，包括但不限于甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、沙利度胺或其衍生物、5-氨基水杨酸、类视色素、地蒽酚或卡泊三醇、磺吡酮和苯溴马隆。
与至少一种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合使用的其它抗炎药包括但不限于：在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中所述的甾族化合物；非甾族糖皮质激素受体激动剂，例如在DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248和WO 05/05452中所述的那些；LTB4拮抗剂，例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228以及在US 5451700和WO 04/108720中所述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其药学上可接受的盐(盐酸盐为Viozan
Figure BPA00001276279801101
-AstraZeneca)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)、GRC 3886(Oglemilast，Glenmark)、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04/005258(Merck)、WO 04018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO 05/090345以及在WO98/18796和WO 03/39544中所述的那些；A2a激动剂，例如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO04/045618和WO 04/046083中所述的那些；以及A2b拮抗剂，例如在WO02/42298和WO 03/042214中所述的那些。
与至少一种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合使用的支气管扩张药包括但不限于β-2肾上腺素受体激动剂、抗胆碱能药、抗毒蕈碱药、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐、格隆铵、CHF 4226(Chiesi)、SVT-40776、阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗、福莫特罗、卡莫特罗和GSK159797及其药学上可接受的盐。
与至少一种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合使用的其它支气管扩张药包括但不限于：WO 0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，优选其实施例的化合物，WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)或WO 04/087142的式I化合物，化合物例如在EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897、WO 06/8173、EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中所述的那些。
与至少一种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合使用的抗炎和支气管扩张双重作用药物包括但不限于双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO04/74812、WO 04/89892和WO 06/23475中公开的那些。
与至少一种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合使用的抗组胺药物包括但不限于盐酸西替利嗪、左西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮
Figure BPA00001276279801121
斯汀、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及在WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中公开的那些。
与至少一种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合使用的免疫调节剂包括但不限于硫唑嘌呤、他克莫司、环孢菌素、抗疟药、methothrexate、来氟米特、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢菌素A、环孢菌素G、麦考酚酸吗乙酯、子囊霉素、雷帕霉素(西罗莫司)、FK-506、咪唑立宾、15-脱氧精胍菌素、布喹那、麦考酚酸、malononitriloamindes(例如，仅是举例，leflunamide)、CTLA41g、T细胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂、肽拟似物和抗体(例如，仅是举例，人、人化的、嵌合的、单克隆的、多克隆的、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)、核酸分子(例如，仅是举例，反义核酸分子和三重螺旋)、小分子、有机化合物和无机化合物。单克隆抗体的实例包括但不限于白细胞受体例如仅是举例的MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体的单克隆抗体。T细胞受体调节剂的实例包括但不限于抗-T细胞受体抗体(例如，仅是举例，抗-CD4抗体(例如，仅是举例，cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1TM(IDEC和SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(例如，仅是举例，Nuvion(产品设计实验室(Product Design Labs))、OKT3(Johnson & Johnson)或Rituxan(IDEC))、抗-CD5抗体(例如，仅是举例，抗-CD5蓖麻毒蛋白连接的免疫缀合物)、抗-CD7抗体(例如，仅是举例，CHH-380(Novartis)、抗-CD8抗体、抗-CD40配体单克隆抗体(例如，仅是举例，IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗体(例如，仅是举例，CAMPATH 1H(Ilex))、抗-CD2抗体、抗-CD11a抗体(例如，仅是举例，Xanelim(Genentech))、抗-B7抗体(例如，仅是举例，IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白、toll样受体(TLR)调节剂。细胞因子受体调节剂的实例包括但不限于可溶性细胞因子受体(例如，仅是举例，TNF-α受体的胞外结构域或其片段、IL-1β受体的胞外结构域或其片段和IL-6受体的胞外结构域或其片段)、细胞因子或其片段(例如，仅是举例，白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-.α.、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和GM-CSF)、抗-细胞因子受体抗体(例如，仅是举例，抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(例如，仅是举例，赛尼哌(蛋白质设计实验室(Protein DesignLabs)))、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受体抗体、抗-IL-10受体抗体和抗-IL-12受体抗体)、抗-细胞因子抗体(例如，仅是举例，抗-IFN抗体、抗-TNF-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(例如，仅是举例，ABX-IL-8(Abgenix))和抗-IL-12抗体)。
在某些实施方案中，在本文所述的组合治疗中使用的另外的治疗剂包括但不限于诸如以下物质：肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂(例如抗-TNF单克隆抗体(仅是举例，Remicade、CDP-870和阿达木单抗)和TNF受体免疫球蛋白分子(仅是举例，Enbrel、Remicade和Humira))；非选择性环加氧酶COX-1/COX-2抑制剂(仅是举例，吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类如萘普生、flubiprofen、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、芬那酸类(fenamates)如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮类如保泰松、水杨酸类如阿司匹林)、COX-2抑制剂(仅是举例，美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、lumarocoxib、帕瑞考昔和艾托考昔)；糖皮质激素；甲氨蝶呤、lefunomide；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者其它胃肠外或口服的金制剂。
与本文所提供的化合物组合使用来治疗增殖性疾病和癌症的化学治疗剂或其它抗增殖剂包括但不限于：手术、放射治疗(γ-放射、中子束放射治疗、电子束放射治疗、质子治疗、近程治疗和全身性放射性同位素)、内分泌治疗、生物反应调节剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高温和冷冻疗法、减弱任何不良作用的物质(例如止吐药)以及其它化学治疗药，包括但不限于蒽环类、烷基磺酸盐/酯、氮丙啶类、乙撑亚胺类、甲基蜜胺类、氮芥类、亚硝基脲类、叶酸类似物、二氢叶酸还原酶抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、鬼臼毒素类、含铂物质、干扰素、白介素、烷化剂(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢物(甲氨蝶呤、吉西他滨或卡培他滨)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、Cytarabile、吉西他滨)、纺丝体毒素/微管活性剂(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、埃坡霉素)、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、鬼臼毒素类(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙立德、氟他胺和甲地孕酮)、GLEEVECTM、阿霉素、***、环磷酰胺、白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替派、卡波醌、美妥替哌、乌瑞替派、六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫化磷酰胺、trimethylolomelamine、苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放线菌素F(1)、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、道诺霉素、6-重氮基-5-氧代-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素C、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉素、普福霉素、嘌罗霉素、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、喃氟啶、L-天冬酰胺酶、阿法链道酶(pulmozyme)、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)、氨基乙酰丙酸、安吖啶、bestrabucil、比山群、卡铂、顺铂、地磷酰胺(defofamide)、秋水仙胺、地吖醌、elfornithine、依利醋铵、依托格鲁、依托泊苷、氟他胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、香菇多糖、氯尼达明、甲氨蝶呤、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌达醇、尼曲吖啶、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙基酰肼、丙卡巴肼、雷佐生、西佐喃、锗螺胺、紫杉醇、他莫昔芬、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸、三亚胺醌或其组合。
与本文所提供的化合物组合使用的其它物质包括但不限于：阿尔茨海默病治疗，例如ARRICEPTTM和EXCELONTM；帕金森病治疗，例如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索、溴隐亭、培高利特、trihexephendyl和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的物质，例如β干扰素(例如AVONEXTM和REBIFTM)、COPAXONETM和米托蒽醌；哮喘治疗，例如沙丁胺醇和SINGULAIRTM；用于治疗精神***症的物质，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎药，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森药；治疗心血管疾病的物质，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙离子通道阻断剂和他汀类药物(statins)；用于治疗肝脏疾病的物质，例如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒药；用于治疗血液障碍的物质，例如皮质类固醇、抗白血病药和生长因子；以及用于治疗免疫缺陷障碍的物质，例如丙种球蛋白。
在另一些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物用作其它治疗的辅剂或佐剂，所述其它治疗例如使用骨吸收抑制剂的治疗，例如在骨质疏松治疗中，特别是采用以下物质的治疗：钙、降钙素或其类似物或衍生物例如鲑降钙素、鳗鱼降钙素或人降钙素，类固醇激素如***、部分***激动剂或***-孕激素组合，SERM(选择性***受体调节剂)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙(Livial A)、维生素D或其类似物或者PTH、PTH片段或PTH衍生物例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
由激酶活性介导的疾病的治疗
本文所提供的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和组合治疗是Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK激酶活性的调节剂，用于治疗和/或预防其中Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK的活性失常、异常或失调促进这类疾病和/或障碍的病理学和/或症候学的疾病和/或障碍。本文提供了由Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶介导的这类疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和组合治疗是Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK激酶活性的抑制剂，用于治疗和/或预防其中Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK的活性失常、异常或失调促进这类疾病和/或障碍的病理学和/或症候学的疾病和/或障碍。本文提供了由Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶介导的这类疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶的活性失常、异常或失调相关的这类疾病和/或障碍包括但不限于癌症、增殖性疾病、疼痛、皮肤病学疾病和/或障碍、代谢疾病和/或障碍、肌肉疾病和/或障碍、神经变性疾病和/或障碍、神经病学疾病和/或障碍、免疫缺陷疾病病和/或障碍、免疫介导的疾病和/或障碍、自身免疫性疾病、自身免疫介导的疾病、骨疾病和/或障碍、炎性疾病、纤维化、眼科/眼疾病和/或障碍、感染性疾病、病毒性疾病、伤口修复、呼吸***疾病和/或障碍、肺疾病和/或障碍、肾疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、心血管疾病和/或障碍、血管疾病和/或障碍、心脏疾病、细胞死亡和增生。
所述癌症和增殖性疾病包括但不限于造血***障碍、造血***恶性病、非造血***恶性病、良性或恶性肿瘤、颈和头肿瘤、脑癌、肾脏癌症、肝癌、肾上腺癌、神经癌、成神经细胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺瘤、***癌、肾癌、脑癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、人囊腺癌、***癌、甲状腺癌、***状甲状腺癌、肉瘤、先天性纤维肉瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、骨髓瘤、肿瘤向骨转移、先天性中胚层肾瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、胃肠道间质肿瘤(GIST)、肥大细胞病、成神经细胞瘤、纤维化癌、肿瘤转移生长、表皮过度增殖、银屑病、转移、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、***癌、维尔姆斯瘤、考登综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征。
所述造血***障碍包括但不限于骨髓增生性障碍、血小板增多、特发性血小板增多(ET)、血管生成性骨髓外化生、骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓外化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)、真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少和恶变前骨髓增生异常综合征。
所述血液恶性病包括但不限于白血病、髓性白血病、多毛细胞白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单细胞白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴三系脊髓发育不良(AML/TMDS)、混合细胞白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性障碍(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)、髓样肉瘤和急性早幼粒细胞白血病(APL)。
所述疼痛障碍包括但不限于与癌症有关的疼痛、由肿瘤转移造成的骨骼痛、骨关节炎、内脏痛、炎性痛和神经源性疼痛。
所述皮肤病学疾病和/或障碍包括但不限于皮肤的炎性或变应性病症、皮炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎(皮屑、乳痂)、尿布疹、漆酚诱发的接触性皮炎、接触性皮炎、红皮病、慢性单纯性苔癣、结节性痒疹、痒、***瘙痒、钱币状皮炎、汗疱、白色糠疹、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解、腹膜和皮下粘连以及皮肤光老化。
所述代谢疾病和/或障碍以及进食障碍包括但不限于肥胖、糖尿病和食欲缺乏。
所述肌肉疾病和/或障碍包括但不限于肌萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如迪谢纳肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良)、少肌症、恶病质、消瘦和面肩胛臂营养不良。
所述神经病学疾病和/或障碍以及神经变性障碍包括但不限于神经***功能受损和阿尔茨海默病。
所述免疫缺陷疾病和/或障碍以及免疫介导的疾病和/或障碍包括但不限于涉及T细胞活化的病理学免疫病症、过敏症、***反应和银屑病。所述***反应障碍包括但不限于呼吸***疾病和皮肤病学障碍。
所述免疫介导的障碍包括但不限于***反应和银屑病。所述***反应障碍包括但不限于呼吸***疾病和皮肤病学障碍。
所述自身免疫性疾病和/或障碍以及自身免疫介导的疾病和/或障碍包括但不限于破坏性关节炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、皮肌炎、进行性***性硬化症、影响鼻的疾病，包括变应性鼻炎，以及其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液病学障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、狼疮、***性红斑狼疮、多发性软骨炎、sclerodoma、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(前和后)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、肺间质性纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
所述骨疾病和/或障碍包括但不限于骨质疏松、畸形性骨炎、佩吉特病、骨关节炎、修复术失败、骨质减少和骨折以及其中低骨矿物质密度是该疾病标志的其它障碍。
所述炎性疾病和/或障碍包括但不限于眼色素层炎、动脉粥样硬化、粥样化形成、肾小球肾炎、川崎病、炎性响应、多肌炎、关节炎、神经病学炎症、慢性关节炎症和骨关节炎。
所述纤维化疾病和/或障碍包括但不限于细胞外基质蓄积和纤维化、硬皮病、纤维硬化、辐射诱发的纤维化、肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症和瘢痕瘤。
所述眼科/眼疾病和/或障碍包括但不限于增殖性玻璃体视网膜病变、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、视觉障碍、角膜创伤、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎。
所述感染性和病毒性疾病和/或障碍包括但不限于HIV-1感染，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎。
伤口修复包括但不限于在伤口愈合(由创伤或手术伤口引起)过程中发生的皮肤中过度的或肥大的疤痕或瘢痕瘤形成、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)。
所述呼吸***疾病和/或障碍以及肺障碍包括但不限于哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性(非变应性)哮喘、外源性(变应性)哮喘、运动诱发的哮喘、药物诱发的哮喘(包括阿司匹林和NSAID诱发的哮喘)和粉尘诱发的哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)；慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺部疾病(COLD)、支气管炎、慢性支气管炎、急性支气管炎、呼吸困难、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、结核性支气管炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎、血管运动性鼻炎、常年性和季节性变应性鼻炎、神经性鼻炎(枯草热)、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、急性肺损伤、成人型/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺纤维化、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、由感染性或毒性物质引起的肺部疾病、肺气肿、尘肺、矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺、棉尘肺、急性肺损伤(ALI)、嗜酸细胞过多、勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生性(特别是后生动物)侵染(包括热带肺嗜酸细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿、由药物反应引起的影响气道的与嗜酸细胞有关的障碍、肺动脉高压、原发性肺动脉高压(PPH)、继发性肺动脉高压(SPH)、家族性PPH、散发性PPH、毛细血管前肺动脉高压、肺动脉性高血压(PAH)、肺动脉高血压、特发性肺动脉高压、血栓性肺动脉病(TPA)、致丛性肺动脉病、功能级别I至IV的肺动脉高压以及与以下情况相关、有关或继发于以下情况的肺动脉高压：左心室功能障碍、二尖瓣病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如氟***类化合物、低氧血、肺静脉高压、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡-毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、***病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管多发性血管瘤。
所述肾疾病和/或障碍包括但不限于肾小球肾炎、肾间质性纤维化、肾纤维化、慢性肾疾病和急性肾疾病。所述肾脏疾病和/或障碍包括但不限于糖尿病性肾病、狼疮肾炎、高血压诱发的肾病、与HIV相关的肾病和移植物肾病。所述肝脏疾病和/或障碍包括但不限于由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆道***的障碍和肝缺血。
所述心血管、血管或心脏疾病和/或障碍包括但不限于充血性心力衰竭、梗塞后心脏纤维化、充血性心力衰竭、在中风、心脏病发作和器官低氧中的再灌注/局部缺血、局部缺血、扩张型心肌病、心肌炎、心肌梗塞 血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、男性***功能障碍、雷诺综合征、血栓形成和凝血酶诱发的血小板凝集。
在另一些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物是免疫抑制剂，用于治疗器官移植物排斥、慢性移植物排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、皮炎、局限性回肠炎、1型糖尿病和来自1型糖尿病的并发症。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗和/或预防呼吸***疾病和/或障碍，包括但不限于哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发的哮喘、药物诱发的哮喘(包括阿司匹林和NSAID诱发的哮喘)和粉尘诱发的哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎、急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)。
在某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗和/或预防皮肤病学疾病，包括但不限于银屑病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、漆酚诱发的接触性皮炎、湿疹性皮肤病(eczematousdermatoses)和迟发型超敏反应；植物性(phyto-)和日光性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、慢性单纯性苔癣、扁平苔癣、硬化萎缩性苔癣、盘状红斑狼疮、尿布疹、红皮病、结节性痒疹、痒、***瘙痒、钱币状皮炎、汗疱和白色糠疹。
在某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗和/或预防癌症，包括但不限于造血***障碍、造血***恶性病、非造血***恶性病、良性或恶性肿瘤、颈和头肿瘤、脑癌、肾脏癌症、肝癌、肾上腺癌、神经癌、成神经细胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺瘤、***癌、肾癌、脑癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、人囊腺癌、***癌、甲状腺癌、***状甲状腺癌、肉瘤、先天性纤维肉瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、骨髓瘤、肿瘤向骨转移、先天性中胚层肾瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、胃肠道间质肿瘤(GIST)、肥大细胞病、成神经细胞瘤、纤维化癌、肿瘤转移生长、表皮过度增殖、银屑病、转移、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、***癌、维尔姆斯瘤、考登综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征。
在某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗和/或预防癌症，包括但不限于造血***障碍、造血***恶性病、非造血***恶性病、良性或恶性肿瘤、颈和头肿瘤、脑癌、肾脏癌症、肝癌、肾上腺癌、神经癌、成神经细胞瘤、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺瘤、***癌、肾癌、脑癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、人囊腺癌、***癌、甲状腺癌、***状甲状腺癌、肉瘤、先天性纤维肉瘤、溶骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、骨髓瘤、肿瘤向骨转移、先天性中胚层肾瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、胃肠道间质肿瘤(GIST)、肥大细胞病、成神经细胞瘤、纤维化癌、肿瘤转移生长、表皮过度增殖、银屑病、转移、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、***癌、维尔姆斯瘤、考登综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征。所述造血***障碍包括但不限于骨髓增生性障碍、血小板增多、特发性血小板增多(ET)、血管生成性骨髓外化生、骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓外化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)、真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少和恶变前骨髓增生异常综合征。所述血液恶性病包括但不限于白血病、髓性白血病、多毛细胞白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单细胞白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴三系脊髓发育不良(AML/TMDS)、混合细胞白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性障碍(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)、髓样肉瘤和急性早幼粒细胞白血病(APL)。
在某些实施方案中，本文所提供的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物和组合治疗用作免疫抑制剂来治疗和/或预防类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、***性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、溶血性贫血和移植物排斥。
本文所提供的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和组合治疗用在方法中，所述方法用于在个体(人或其它哺乳动物)中调节Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK激酶活性来治疗和/或预防与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶活性失常、异常或失调相关的或者由其介导的疾病和/或障碍。在某些实施方案中，所述方法包括给个体施用有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的药物组合物。
在某些实施方案中，治疗患有与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶活性失常、异常或失调相关的疾病和/或障碍的个体的方法包括给该个体施用单独的或作为本文所述的药物组合物的一部分的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物。
在某些实施方案中，式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备药物，所述药物用于治疗与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶活性失常、异常或失调相关的疾病或障碍。在另一些实施方案中，式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶活性失常、异常或失调相关的疾病或障碍。
在又一个实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适于口服施用来治疗与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶活性失常、异常或失调相关的疾病或障碍。在又一个实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适于局部施用来治疗与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶活性失常、异常或失调相关的疾病或障碍。在又一个实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适于胃肠外施用来治疗与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶活性失常、异常或失调相关的疾病或障碍。在又一个实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适于肺/吸入施用来治疗与Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶活性失常、异常或失调相关的疾病或障碍。
在某些实施方案中，在本文所提供的方法中使用的***或个体是细胞或组织***。在某些实施方案中，在本文所提供的方法中使用的***或个体是人或动物个体。
根据上述内容，本文提供了在需要这类治疗的个体中预防、治疗和/或改善上述任意疾病或障碍的状况的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。对于本文所提供的任意方法和用途而言，所需要的剂量将根据施用方式、所治疗的具体病症和所需的作用而改变。
药盒
本文还提供了药物包装产品或药盒，其包括一个或多个含有可用于治疗或预防由Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶介导的疾病或障碍的式(I)化合物的容器。在另一些实施方案中，所述药物包装产品或药盒包括一个或多个含有可用于治疗或预防由Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶介导的疾病或障碍的式(I)化合物的容器以及一个或多个含有另外的治疗剂的容器，所述另外的治疗剂包括但不限于以文列出的那些。在某些实施方案中，所述药物包装产品或药盒任选包括用于其施用式(I)化合物的说明书。
实施例
提供以下实施例用于说明而非限制本文所提供的式(I)化合物和这类化合物的制备。
流程图1
Figure BPA00001276279801261
实施例1
3-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-3-基)苄腈的制备
如流程图1中所示以4个步骤合成了3-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈(1-4)。
在步骤1-1中，将碳酸氢钠(1.68g，20mmol)加入2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.93g，10mmol)和3-氨基苄腈(1.18g，10mmol)在乙腈中的溶液中，于60℃将该混悬液加热24小时。将混合物过滤，用水洗涤2次，得到淡黄色固体形式的3-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基氨基)苄腈(1-1)。1H NMR DMSO-d6δ(ppm)10.24(s，1H)，8.57(d，1H)，8.09(m，1H)，7.93(m，1H)，7.62(m，2H)，7.08(d，1H)；m/z 357M+1。
在步骤1-2中，将阮内镍加入3-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基氨基)苄腈在甲醇/二氯甲烷(1∶1)中的混悬液中，在Parr振动器中、在氢气气氛(40psi)下将所得混悬液处理18小时。通过硅藻土(Celite)垫除去剩余催化剂，将反应混合物浓缩，得到粗产物3-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基氨基)苄腈(1-2)，将其不经进一步纯化即用于下一步。
在步骤1-3中，将3-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基氨基)苄腈(1.07g，4.38mmol)和甲脒乙酸盐(foramidine acetate)(1.37g，13.1mmol)在乙醇中的溶液回流3小时。将反应混合物浓缩，纯化，得到黄色固体形式的3-(5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈(1-3)。
在步骤1-4中，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.8mg，0.012mmol)、二环己基(2’，4’，6’-三异丙基联苯-2-基)膦(22mg，0.047mmol)和碳酸铯(77mg，0.24mmol)依次加入3-(5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈(30mg，0.12mmol)和2-(3-氟苯基)吡咯烷(29mg，0.18mmol)在1，4-二
Figure BPA00001276279801271
烷中的溶液中。将该混合物在室真空(house vacuum)下脱气，充入氮气，于100℃加热18小时。使用HPLC将反应混合物纯化，得到白色固体形式的3-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄腈(1-4)。1H NMR甲醇-d4δ(ppm)8.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.98(m，1H)，7.89(d，1H)，7.78(d，1H)，7.63(t，1H)，7.33(m，1H)，7.09(dm，1H)，6.93(m，2H)，6.70(d，1H)，5.18(d，1H)，3.94(m，1H)，3.68(m，1H)，2.48(m，1H)，2.11(m，2)，1.97(m，1H)；m/z 384(M+1)。
通过使用适宜的原料重复以上实施例中所述的操作，得到了表1中所鉴定的下列式I化合物。
表1
Figure BPA00001276279801281
Figure BPA00001276279801291
Figure BPA00001276279801292
流程图2
Figure BPA00001276279801301
实施例2
6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮
如流程图2中所示以6个步骤合成了6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮(2-6)。
在步骤2-1中，将D，L-3-氟苯基甘氨酸(10g，59.2mmol)加入NaBH4(5.37g，142mmol)在THF(200mL)中的混悬液中。将混悬液冷却至0℃，逐滴加入在THF中的碘(15g，59.2mmol)溶液。将所得溶液加热，同时搅拌过夜。将该溶液冷却至室温，用20％KOH溶液(150mL)淬灭，用二氯甲烷(3×)萃取。合并有机物，用MgSO4干燥，使用旋转蒸发器除去溶剂。用闪式色谱法(0-10％甲醇/乙酸乙酯)将产物纯化，得到2-氨基-2-(3-氟苯基)乙醇(2-1)，为白色残余物。
在步骤2-2中，将三乙胺(8.15mL，58.6mmol)一次性加入冷却至0℃的2-氨基-2-(3-氟苯基)乙醇(7.57g，48.8mmol)在THF中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(5.08mL，58.6mmol)。将混合物冷却至0℃，搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，将有机相用0.5N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将有机相浓缩，用闪式色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，得到黄色固体形式的2-氯-N-(1-(3-氟苯基)-2-羟基乙基)乙酰胺(2-2)。
在步骤2-3中，于0℃将2-氯-N-(1-(3-氟苯基)-2-羟基乙基)乙酰胺(5.5g，24mmol)在THF(150mL)中的溶液缓慢加入NaH(1.05g，26mmol)在THF(600mL)中的混悬液中。将不均匀的溶液温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物淬灭，浓缩，将乙酸乙酯加入残余物中。将该溶液用水和盐水洗涤，将有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到5-(3-氟苯基)吗啉-3-酮(2-3)。
在步骤2-4中，于0℃将5-(3-氟苯基)吗啉-3-酮(4.56g，23.4mmol)在THF中的溶液一次性用氢化铝锂(4.3g，107mmol)处理。将混悬液温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物用Na2SO4·10H2O淬灭，搅拌4小时。将不均匀的溶液通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，用闪式色谱法(5-10％甲醇/EtOAc)纯化，得到澄清油状物形式的3-(3-氟苯基)吗啉(2-4)。1H NMR CDCl3(δ)ppm 7.28(m，1H)，7.13(m，2H)，6.97(m，1H)，3.93(dd，1H)，3.89(m，1H)，3.81(dd，1H)，3.64(td，1H)，3.35(m，1H)，3.12(td，1H)，3.02(m，1H)。
在步骤2-5中，于180℃将3-(3-氟苯基)吗啉(1.59g，6.9mmol)、3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(12-1)(1.5g，8.29mmol)和氟化钾(1.6g，27.6mmol)在DMSO(6mL)中的混悬液加热18小时，同时进行搅拌。将所得溶液冷却至室温，用HPLC纯化，得到黄色泡沫形式的4-(3-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(3-氟苯基)吗啉(2-5)。
在步骤2-6中，向4-(3-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(3-氟苯基)吗啉(25mg，0.067mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(34mg，0.13mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.7mg，0.0033mmol)在3mL 1，4-二烷和0.5mL 2.0M碳酸钠中的混悬液中通入氮气，加热至150℃，搅拌20小时。将溶液冷却至室温，用HPLC纯化，得到白色固体形式的6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮(2-6)。
通过使用适宜的原料重复以上实施例中所述的操作，得到了表2中所鉴定的下列式I化合物。
表2
Figure BPA00001276279801321
Figure BPA00001276279801341
Figure BPA00001276279801351
Figure BPA00001276279801361
流程图3
Figure BPA00001276279801371
实施例3
3-(6-((3S)-2-(3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈
如流程图3中所示以5个步骤合成了3-(6-((3S)-2-(3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈(3-5)。
在步骤3-1中，历经4分钟将三乙胺(20ml，139mmol)、对-N，N-二甲基氨基吡啶(150mg，1mmol)、之后是三异丙基氯硅烷(22.6g，118mmol)逐滴加入到S-3-羟基-2-吡咯烷酮(4.00g，39.6mmol)在40mL二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物搅拌3天，然后用200mL盐水淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，使用旋转蒸发器将有机萃取液浓缩。然后将产物不经任何纯化直接使用。将残余物溶于100mL二氯甲烷和50mL三乙胺(共溶剂)中，用对-N，N-二甲基氨基吡啶(100mg，0.8mmol)处理，然后用BOC酸酐(22.9g，104mmol)处理。将反应混合物剧烈搅拌6小时，用100mL盐水淬灭，用200mL乙酸乙酯萃取。将有机萃取液浓缩，然后使用闪式色谱法(10％乙酸乙酯至己烷等浓度溶剂***)纯化，得到油状物形式的(S)-2-氧代-3-(三异丙基硅烷基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3-1)。1H NMR(400MHz，D3乙腈)δppm 4.50(t，J＝8.0Hz，1H)，3.70(t，J＝8.2，1H)，3.44-3.39(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，1.96-1.80(m，1H)，1.52(s，9H)，1.21-1.05(m，21H)。LCMS：实测值m/z 737.5主离子(2M+Na，计算值737.5)。
在步骤3-2中，将3-氟-1-溴苯(4.0g，22.9mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-60℃。历经12分钟向该溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(1.6M己烷，14.3ml，22.9mmol)，使温度逐渐斜线上升(2℃/分钟)，直至获得-40℃的纯内部温度，加入所有n-BuLi。然后历经30分钟使反应混合物温热直至内部温度为-22℃，然后将所得溶液(颜色深)冷却至-45℃，然后历经6分钟加入(S)-2-氧代-3-(三异丙基硅烷基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.6mmol)在THF(10mL)中的溶液(在该加入过程中不允许内部温度超过-40℃)。然后历经35分钟使混合物温热至-20℃，然后于-20℃将温度保持2小时。然后将反应混合物用冷饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭，温热至室温，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机萃取液，使用旋转蒸发器将其浓缩，使用闪式色谱法(30分钟的梯度5％乙酸乙酯的己烷溶液至10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到油状物形式的(3S)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(三异丙基硅烷基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3-2)的外消旋物。1H NMR(400MHz，D6丙酮)δppm7.92-7.23(m，4H)，5.80(br s，1H)，5.10(app t，J＝8.2，1H)，3.20-2.95(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.35(s，9H)，1.21-0.99(m，21H).LCMS：实测值m/z 737.5主离子。
在步骤3-3中，将4N HCl二
Figure BPA00001276279801381
烷(3mL)溶液加入(3S)-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(三异丙基硅烷基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.4mm0l)在甲醇(30mL)中的溶液中，于室温搅拌6小时。将反应混合物用碳酸氢钠(4g，48mmol)淬灭，将所得浆液用固体硼氢化钠(3g，79mmol)处理，搅拌4小时。将200mL盐水加入反应混合物中，将溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，用反相C-18色谱法(水/乙腈90∶10至10∶90梯度)纯化，得到暗红色油状物形式的(3S)-2-(3-氟苯基)-3-(三异丙基硅烷基氧基)吡咯烷(3-3)(非对映体混合物)。1H NMR(400MHz，D3乙腈)δppm 7.62-7.57(m，1H)，7.56-7.43(m，3H)，4.90-4.80(m，1H)，3.85-3.53(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，1.96-1.80(m，1H)，1.52(s，9H)，1.21-1.05(m，21H)。LCMS：实测值m/z 338.2主离子。
在步骤3-4中，将KF(100mg，1.72mmol)和3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(12-1)(700mg，3.0mmol)加入(3S)-2-(3-氟苯基)-3-(三异丙基硅烷基氧基)吡咯烷(4-3)(700g，2.0mmol)在3mL DMSO中的溶液中。将所得浆液加热至110℃达6小时，然后冷却，用8mL MeOH稀释，使用反相C-18色谱法(水/乙腈90∶10至10∶90梯度)纯化，得到固体形式的(3S)-1-(3-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-3-醇(3-4)(为非对映体混合物)。1H NMR(400MHz，D6丙酮)δppm 8.20(appt，J＝6.5Hz，1H)，7.85-6.70(m，6H)，5.05(app d，J＝5.5Hz，1H)，4.68(app q，J＝7.5Hz，1H)，4.30(br s，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，2.35-1.87(m，2H)。LCMS：实测值m/z377.1，379.1主离子。
在步骤3-5中，在微波容器中将碳酸钠(105mg，1.0mmol)、3-氰基苯基硼酸(200mg，1.36mmol)和Pd(DPPF)-二氯化物催化剂(1，1’双(二苯基膦基-二茂铁)-二氯钯(II)与二氯甲烷的加合物)(100mg，0.12mmol)加入(3S)-1-(3-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-3-醇(1.40g，0.36mmol)和4mL 1，4-二
Figure BPA00001276279801391
烷/水(3∶1)的溶液中。然后使用实验室微波仪使该溶液经受以下微波条件(条件：150℃，200W最大阈值，20atm.最大压力，20分钟反应时间)。将反应混合物直接用反相C-18HPLC(水/乙腈90∶10至10∶90梯度)纯化，得到3-(6-((3S)-2-(3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈(3-5)，为非对映体混合物。1H NMR(400MHz，D6丙酮)δppm 8.85(br s，1H)，8.40-8.03(m，3H)，7.90-7.22(m，5H)，7.10(app d，J＝5.5Hz，1H)，6.98(app t，J＝4.5Hz，1H)，5.25(app d，J＝4.5Hz，1H)，4.80(app q，J＝7.5Hz，1H)，4.30(br s，1H)，3.82-3.75(m，1H)，3.3-3.55(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)。LCMS：实测值m/z 400.2。
流程图4
Figure BPA00001276279801401
实施例4
5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1- (哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
如流程图4中所示以2个步骤合成了5-(6-(2-(2，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈(5-2)。
在步骤4-1中，将氟化钾(58mg，1.0mmol)和(3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(12-1)(100mg，0.43mmol)加入2-(2，5-二甲基苯基)吡咯烷(100mg，0.57mmol)在3mL DMSO中的溶液中。将反应混合物加热至130℃，于130℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，使用正相闪式色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)作为流动相，得到3-溴-6-(2-(2，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(4-1)，为其外消旋混合物。1H NMR(400MHz，D3乙腈)δppm 7.50(app d，J＝9.5Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.08(d，J＝6.5Hz，1H)，6.92(d，J＝6.6Hz，1H)，6.82(br s，1H)，6.58(br d，J＝9.5Hz，1H)，5.28(br d，J＝5.0Hz，1H)，4.08-3.95(m，1H)，3.62(app q，J＝6.4Hz，1H)，3.30(s，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.24(br s，6H)，2.17-2.04(m，2H)。LCMS：实测值m/z371.1，373.1主离子。
在步骤4-2中，将碳酸钠(30mg，0.30mmol)、3-氰基-4-氟苯基硼酸(30mg，0.24mmol)和Pd(DPPF)-二氯化物催化剂(1，1’双(二苯基膦基-二茂铁)-二氯钯(II)与二氯甲烷的加合物)(10mg，0.012mmol)加入含有3-溴-6-(2-(2，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(50mg，0.13mmol)和2.5mL 1，4-二烷/水(3∶1)的溶液的微波容器中。使用实验室微波仪使反应混合物经受以下微波条件(条件：150℃，200W最大阈值，20atm.最大压力，20分钟反应时间)。使用制备LC/MS(反相C-18色谱法)将所得溶液纯化，得到5-(6-(2-(2，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈(4-2)。1H NMR(400MHz，D3乙腈)δppm 8.50-8.10(m，2H)，7.80(br s，1H)，7.50(app d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(app t，J＝6.5Hz，1H)，7.06(d，J＝6.5Hz，1H)，6.93(d，J＝6.6Hz，1H)，6.81(br s，1H)，6.60(br s，1H)，5.22(app dd，J＝6.2，2.1Hz，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.76(app q，J＝6.4Hz，1H)，3.36(app d，J＝2.2Hz，1H)，2.58-2.43(m，1H)，2.24(br s，6H)，2.19-2.08(m，2H)。LCMS：实测值m/z 412.2。
通过使用适宜的原料重复以上实施例中所述的操作，得到表3中鉴定的下列式I化合物。
表3
Figure BPA00001276279801412
Figure BPA00001276279801431
Figure BPA00001276279801441
Figure BPA00001276279801451
Figure BPA00001276279801461
Figure BPA00001276279801471
Figure BPA00001276279801481
Figure BPA00001276279801491
Figure BPA00001276279801501
Figure BPA00001276279801511
Figure BPA00001276279801531
Figure BPA00001276279801541
Figure BPA00001276279801551
Figure BPA00001276279801561
流程图5
Figure BPA00001276279801562
实施例5
1-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基) 吡啶-2-基)哌啶-4-醇
如流程图5中所示以2个步骤合成了1-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇(5-2)。
在步骤5-1中，将三乙胺(0.045mL，0.29mmol)、四(三苯膦)钯(0)(12mg，0.01mmol)和6-氟-2(三丁基甲锡烷基)吡啶(80mg，0.201mmol)加入3-溴-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-6)(53mg，0.13mmol)在3mL甲苯中的溶液中。将反应混合物加热至100℃，于100℃搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温，使用闪式色谱法(乙酸乙酯和己烷(1∶1))纯化，得到6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(5-1)。1H NMR(400MHz，D3乙腈)δppm 8.35-8.17(m，2H)，8.02-7.83(m，1H)，7.48-7.22(m，3H)，7.15-6.92(m，3H)，5.42(br d，J＝5.8Hz，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，2.70-2.56(m，1H)，2.30-2.06(m，3H)。LCMS：实测值m/z 396.1
在步骤5-2中，将4-羟基-哌啶(30mg，0.30mmol)加入6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(40mg，0.13mmol)、12mgKF(0.30mmol)在1.5mL DMSO中的混合物中。将所得混合物加热至110℃，于110℃搅拌8小时。然后使用质量触发的制备LC/MS将产物纯化，得到1-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇(5-2)。1H NMR(400MHz，D3乙腈)δppm 8.35(br s，1H)，8.22(appq，J＝6.1Hz，2H)，7.58(br s，1H)，7.42-7.02(m，4H)，6.82(app d，J＝6.5Hz，1H)，5.42(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，4.25-4.00(m，3H)，3.88-3.82(m，1H)，3.76(app q，J＝6.4Hz，1H)，3.15(app dd，J＝4.7，2.2Hz，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.09-2.01(m，3H)，1.88-1.80(m，2H)，1.44(app q，J＝7.4Hz，2H)。LCMS：实测值m/z 477.2
通过使用适宜的原料重复以上实施例中所述的操作，得到表4中鉴定的下列式(I)化合物。
表4
Figure BPA00001276279801581
Figure BPA00001276279801591
Figure BPA00001276279801601
Figure BPA00001276279801611
Figure BPA00001276279801621
Figure BPA00001276279801631
Figure BPA00001276279801641
Figure BPA00001276279801651
Figure BPA00001276279801661
Figure BPA00001276279801671
Figure BPA00001276279801681
流程图6A
Figure BPA00001276279801682
流程图6B
Figure BPA00001276279801691
实施例6
(R)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈
如流程图6A中所示以5个步骤由氯化(2，5-二氟苯基)镁(6-1)和2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6-2)合成了(R)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈(6-7)。如反应流程图6B中所示合成了氯化(2，5-二氟苯基)镁(6-1)和2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6-2)。
为了合成氯化(2，5-二氟苯基)镁(6-1)，在氩气下将2-溴-1，4-二氟苯(10g，52mmol)在30mL无水THF中的溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入27mL氯化异丙基镁的THF溶液(2.0M，54mmol)。将反应混合物温热至-20℃至-30℃之间达30分钟，然后冷却至-78℃，然后不经进一步纯化用于合成2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6-3)。
为了合成2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7-2)，于室温将对-N，N-二甲基氨基吡啶(0.7g，5.9mmol)加入2-吡咯烷酮(5g，59mmol)和焦碳酸二叔丁酯(26g，118mmol)在100mL乙腈中的溶液中。将反应混合物搅拌3小时，使用旋转蒸发器除去乙腈，产生浅橙色残余物。将残余物在乙酸乙酯(300mL)中重构，将有机层用盐水(3×150mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，使用旋转蒸发器除去乙酸乙酯，产生2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6-2)，为浅橙色残余物。
在步骤6A-1中，在氩气下于-78℃将氯化(2，5-二氟苯基)镁(6-1)逐滴加入2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6-2)(9.6g，52mmol)在THF中的溶液中。使用最大5mL等分试样使氯化镁试剂的温度上升减到最小。然后于-78℃将所得溶液搅拌1小时。然后将溶液温热至室温，用浓HCl(4mL)淬灭。然后使用旋转蒸发器除去溶剂，产生浅黄色残余物。然后将残余物在乙酸乙酯中重构，用盐水(3×150mL)萃取。然后用硫酸钠干燥有机层。除去乙酸乙酯，得到浅黄色油状物形式的2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6-3)。m/z＝300[M+1]。将产物不经进一步纯化即使用。
在步骤6A-2中，将浓盐酸(23mL，260mmol)加入2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6-3)(15.6g，52mmol)在甲醇中的溶液中。将反应混合物加热至70℃，同时进行搅拌，然后于70℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，用7.5M氢氧化钠溶液(35mL，263mmol)中和。除去甲醇，将所得浆液用乙酸乙酯(250mL)重构。将有机层用盐水(3×150mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。然后除去乙酸乙酯，得到浅黄色油状物形式的5-(2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(6-4)。m/z＝182.2[M+1]。
在步骤6A-3中，于室温将硼氢化钠(2.1g，55.2mmol)加入5-(2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(6-4)(5.0g，28mmol)在无水乙醇(150mL)中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌过夜。使用旋转蒸发器除去乙醇，将所得橙色固体用乙酸乙酯重构。将有机层用盐水(3×150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，除去乙酸乙酯，得到浅黄色油状物形式的2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(6-5)。m/z＝184.2[M+1]。
在步骤6A-4中，将2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(6-5)(1.7g，9.3mmol)加入3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(11-1)(1.1g，230.92)和氟化钾(2.7g，46mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中。将所得溶液加热至130℃，搅拌过夜。将所得暗橙色浆液冷却至室温，倒入50mL DI水中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将乙酸乙酯用硫酸钠干燥，然后将其除去，得到橙色固体。将该固体用最少量的二氯甲烷(DCM)重构，使用硅胶柱(40g，ISCO)和0-5％甲醇∶DCM梯度历经20分钟、然后使用5％甲醇另外历经10分钟进行纯化。从所需的级分中除去溶剂，得到浅黄色固体形式的3-溴-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-6)。m/z＝379.2[M+1]。
在步骤6A-5中，将钯四(palladium tetrakis)(25mg，0.02mmol)加入在微波反应管中含有的3-溴-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-6)(77mg，0.23mmol)、碳酸钠(85mg，0.81mmol)和4-氰基苯基硼酸(60mg，0.41mmol)在2mL二
Figure BPA00001276279801711
烷和0.5mL水中的溶液中。在微波中于150℃将所得溶液加热25分钟，将黄色浆液冷却至室温，通过0.2μm尼龙玻璃料(frit)过滤。从母液中除去溶剂，将剩余的残余物在甲醇中重构，通过制备LC/MS进一步纯化。将所需级分干燥，得到所需的产物，为外消旋混合物，然后通过手性LC将其纯化，得到(R)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈(6-7)，为手性纯的白色固体，以及(S)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈，为手性纯的白色固体。
流程图7
Figure BPA00001276279801712
实施例7
4-(2-(4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉
如流程图7中所示以2个步骤合成了4-(2-(4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(7-2)。
在步骤7-1中，将在2.5mL 1，4-二
Figure BPA00001276279801713
烷和0.5mL水中的[Pd(dppf)2]Cl2(54mg，0.07mmol)加入在微波反应管中含有的3-溴-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-6)(0.25g，0.7mmol)、碳酸钠(0.25g，2.5mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.27g，1.4mmol)的溶液中。在微波中于150℃将反应混合物加热20分钟，然后将黄色浆液冷却至室温，通过0.2μM尼龙玻璃料过滤。从母液中除去溶剂，将剩余的残余物在二氯甲烷(DCM)中重构。将该溶液装到12g硅胶柱上，用0-5％甲醇的DCM溶液梯度洗脱30分钟。从所需级分中除去溶剂，得到灰白色固体形式的6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(7-1)。m/z＝367.4[M+1]。
在步骤7-2中，将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(40mg，0.2mmol)加入6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(7-1)(35mg，0.1mmol)和碳酸铯(100mg，0.35mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌过夜，然后使用旋转蒸发器除去DMF。将所得残余物在乙酸乙酯(30mL)中重构，将有机层用盐水萃取，然后用硫酸钠干燥。除去乙酸乙酯，将产物通过制备LC/MS进一步纯化，得到白色固体形式的4-(2-(4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(7-2)。m/z＝480.2[M+1]。
流程图8
Figure BPA00001276279801721
实施例8
2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷
如流程图8中所示以2个步骤合成了2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷(8-2)。
在步骤8-1中，将3-氯丙烷-1-胺盐酸盐(4.1g，32mmol)加入1-(3-氟苯基)乙酮(4.4g，32mmol)和碳酸钠(3.7g，35mmol)在水(15mL)中的混悬液中。将反应混合物搅拌过夜，然后将所得溶液用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，除去乙酸乙酯，得到浅黄色油状物形式的3-氯-N-(1-(3-氟苯基)亚乙基)丙烷-1-胺(8-1)。m/z＝214.0[M+1]。
在步骤8-2中，于-78℃将3-氯-N-(1-(3-氟苯基)亚乙基)丙烷-1-胺(8-1)(4.7g，22mmol)加入冷却至-78℃的锂颗粒(0.8g，110mmol)和4，4’-二叔丁基联苯(0.6g，2.2mmol)在THF(40mL)中的溶液中。于-78℃将所得溶液搅拌2小时，然后用水淬灭，使温度升至20℃。然后通过过滤除去固体，使用旋转蒸发器减少母液，将所得残余物在乙酸乙酯中重构。将有机物用1N HCl(3×25mL)洗涤，将水层用乙酸乙酯萃取。将水层用1N NaOH溶液中和，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到浅黄色油状物形式的2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷(8-2)。m/z＝180.3[M+1]。
流程图9
Figure BPA00001276279801731
实施例9
2-(3-氟苯基)吡咯烷
如流程图9中所示以2个步骤合成了2-(3-氟苯基)吡咯烷(9-2)。
在步骤9-1中，将3-氯丙烷-1-胺盐酸盐(43g，331mmol)加入3-氟苯甲醛(41g，331mmol)和碳酸钠(39g，364mmol)在水(100mL)中的混悬液中，将所得浆液搅拌过夜。将所得溶液用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，将有机层用硫酸钠干燥。除去乙酸乙酯，得到浅黄色油状物形式的3-氯-N-(3-氟亚苄基)丙烷-1-胺(9-1)。m/z＝200.0[M+1]。
在步骤9-2中，于-78℃将3-氯-N-(3-氟亚苄基)丙烷-1-胺(9-1)(53g，266mmol)加入冷却至-78℃的锂颗粒(5.5g，800mmol)和4，4’-二叔丁基联苯(5.7g，21mmol)在THF(50mL)中的溶液中。于-78℃将所得溶液搅拌2小时，然后用水淬灭，使温度升至20℃。通过过滤除去固体，使用旋转蒸发器减少母液。将所得残余物在乙酸乙酯中重构，将有机物用1N HCl(3×25mL)洗涤，将水层用乙酸乙酯萃取。然后将水层用1N NaOH溶液中和，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。将有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到浅黄色油状物形式的2-(3-氟苯基)吡咯烷(9-2)。m/z＝165.2[M+1]。
流程图10
Figure BPA00001276279801741
实施例10
氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪
如流程图10中所示合成了氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(10-1)，其中将氯乙醛(55％，在水中，126ml，880mmol)加入6-氯-哒嗪-3-基胺(25.43g，196mmol)和NaHCO3(28g，334mmol)在EtOH(600ml)中的溶液中，然后将反应混合物加热至回流，同时搅拌14小时。然后将所得暗棕色反应混合物在真空下浓缩，将所得残余物用二氯甲烷(DCM)重构。将该溶液通过硅藻土垫过滤，将固体用DCM洗涤，然后除去溶剂，得到暗棕色油状物。将2M HCl(290ml)和水(300ml)加入残余物中，于室温将所得浆液搅拌15分钟。将溶液通过硅藻土垫过滤，将滤饼用水洗涤。将滤液用***(3×200ml)萃取。将水层冷却至0℃(冰浴)，使用NaOH(24g)中和。将所得浆液用***(6×300ml)萃取，用硫酸钠干燥，使用旋转蒸发器除去***，得到浅橙色固体形式的氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(10-1)。MS：155.1[M+1]+。
流程图11
Figure BPA00001276279801742
实施例11
3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪
如流程图11中所示合成了3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(11-1)，其中将N-溴琥珀酸酰胺(N-bromosuccinamide)(19.2g，108mmol)加入冷却至0℃的氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(10-1)(15g，98mmol)在DMF中的溶液中。于0℃将所得溶液搅拌1小时，然后于室温将反应混合物倒入1.4L搅拌的水中。然后于室温将所得黄色不均匀的溶液搅拌1小时，然后将固体过滤，用己烷洗涤。将固体在真空下干燥过夜，得到黄色固体形式的3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(11-1)。
流程图12
Figure BPA00001276279801751
实施例12
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙 基氨基)苄腈
如流程图12中所示以2个步骤合成了4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙基氨基)苄腈(12-2)。
在步骤12-1中，将[Pd(Dppf)2]Cl2(90mg，0.11mmol)、碳酸钠(0.41g，3.9mmol)和4-氰基-3-氟苯基硼酸(0.36g，2.2mmol)加入3-溴-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(6-6)(0.42g，1.1mmol)在3mL二烷和1mL DI水中的溶液中。在微波中于150℃将反应混合物加热20分钟，然后将浆液冷却至室温，通过0.2μM尼龙玻璃料过滤。从母液中除去溶剂，将剩余的残余物在二氯甲烷(DCM)中重构。将该溶液装到12g硅胶柱上，用0-10％甲醇的DCM溶液梯度洗脱30分钟。从所需级分中除去溶剂，得到4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈。m/z＝420.2[M+1]。
在步骤12-2中，将2-吗啉代乙胺(30mg，0.30mmol)加入在1mL DMF中的4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈(40mg，0.13mmol)。将所得混合物加热至110℃，于110℃搅拌12小时。然后使用质量触发的制备LC/MS将产物纯化，得到1-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇(13-2)。1H NMR(400MHz，D6二甲基亚砜)8.050(s，1H)7.854(d，0.025，1H)7.434(br s，1H)7.327(dt，J＝0.023，0.011，1H)7.262(m，1H)7.173(m，1H)7.070(m，1H)6.937(m，1H)6.747(br s，1H)5.770(t，J＝0.012，1H)5.244(d，J＝0.019，1H)3.949(dt，J＝0.017，0.006，1H)3.575(q，J＝0.023，1H)3.522(t，J＝0.011，4H)3.268(m，4H)2.536(t，J＝0.016，2H)1.985(m，3H)LCMS m/z530.2[M+1]
通过使用适宜的原料重复以上实施例中所述的操作，得到了表5中鉴定的下列式(I)化合物。
表5
Figure BPA00001276279801771
Figure BPA00001276279801781
Figure BPA00001276279801791
Figure BPA00001276279801801
Figure BPA00001276279801811
Figure BPA00001276279801841
Figure BPA00001276279801851
流程图13
Figure BPA00001276279801861
实施例13
5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-氟苄腈
如流程图13中所示以3个步骤合成了5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-氟苄腈(13-3)。
在步骤13-1中，将氯乙醛(55％，在水中，0.27mL，4.5mmol)和NaHCO3(143mg，1.7mmol)加入5-溴吡啶-2-胺(173mg，1mmol)在EtOH(7mL)中的溶液中。将混合物加热至回流并继续过夜。将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩。加入二氯甲烷以萃取残余物。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将粗产物用柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，梯度)纯化，得到6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(13-1)。
在步骤13-2中，向可微波用的小瓶中加入6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(197mg，1mmol)、2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(238mg，1.3mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、BINAP(50mg，0.08mmol)、t-BuONa(135mg，1.4mmol)和1，4-二
Figure BPA00001276279801862
烷(5ml)，使用微波辐射将混合物加热至120℃达30分钟。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，用柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，梯度)纯化，得到6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(13-2)。
在步骤13-3中，向密封瓶中加入6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(30mg，0.1mmol)、5-溴-2-氟苄腈(20mg，0.1mmol)、Pd(OAc)2(1mg，0.005mmol)、Xantphos(6mg，0.01mmol)、Cs2CO3(49mg，0.15mmol)、Bu4NHSO4(3mg，0.01mmol)和1，4-二烷(0.5ml)，将该混合物加热至90℃过夜。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，用制备LC-MS纯化，得到5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-氟苄腈(12-3)。LC-MS：419.2(MH+)。
通过使用适宜的原料重复实施例13中所述的操作，得到表6中鉴定的下列式I化合物。
表6
Figure BPA00001276279801872
流程图14
实施例14
如流程图14中所示以3个步骤合成了(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇(14-4)。
在步骤14-1中，将2-(甲硫基)-4-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(4.3g，13.2mmol)和Pd(PPh3)4(196mg，0.17mmol)加入(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(14-1)(1.5g，3.4mmol)在甲苯(35mL)中的溶液中。使用N2将混合物脱气15分钟，然后于110℃加热2小时。除去所有溶剂。将所得混合物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/CH3OH，0至10％梯度)纯化，得到浅黄色泡沫形式的(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(14-2)。LC/MS：484.2(MH+)。
在步骤14-2中，于0℃将MCPBA(720mg，3.2mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液缓慢加入(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(14-2)(776mg，1.6mmol)在CH2Cl2(16mL)中的溶液中。于0℃将混合物搅拌1小时，然后温热至室温。然后于室温将混合物搅拌2小时。将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用1N NaOH(75mL×2)和盐水(75mL×2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。将混合物通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/CH3OH，2至5％梯度)纯化。得到浅黄色固体形式的(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(14-3)。LC/MS：516.2(MH+)。还得到6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪。
在步骤14-3中，将(R)-吡咯烷-3-醇(136mg，1.56mmol)和DIEA(453uL，2.6mmol)加入(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(14-3)(268mg，0.52mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中。将混合物加热至120℃达1小时。将混合物用CH2Cl2稀释，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将混合物通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/CH3OH，5％梯度)纯化，得到(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇(14-4)。LC/MS：523.2(MH+)。
流程图15
Figure BPA00001276279801891
实施例15
如流程图15中所示以7个步骤还合成了(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇。
在步骤15-1中，在氩气气氛下将在100mL甲苯中的2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(57g，124mmol)经插管转移到3-溴-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(15-1)(30g，83mmol)和四(三苯膦)钯(4.8mg，4.15mmol)在500mL甲苯中的混悬液中。将所得反应混合物加热至110℃过夜。通过LC/质谱监测反应进程。反应完成后，将反应容器冷却至室温，将溶剂减至初始体积的1/3。通过闪式色谱法(使用纯乙酸乙酯)进行纯化，得到(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(15-2)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(s，1H)，8.09(s br，1H)，7.93(d，1H，J＝9.6Hz)，7.72(m，1H)，7.39(m，2H)，7.18(m，2H)，7.04(m，1H)，6.89(br s，1H)，5.16(d，1H，J＝8.0Hz)，4.02(m，3H)，3.91(m，2H)，3.68(m，2H)，2.48(m，1H)，2.05(m，2H)，1.88(m，1H)，1.69(s，3H)。LCMS：m/z 446.2(M+1)。
在步骤15-2中，向(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(15-2)(30g，67.4mmol)中加入THF(150mL)和2N HCl(450mL)的混合物，将所得溶液加热至70℃过夜。使用LC/MS确定反应完成。然后使用10N NaOH将反应混合物中和，形成(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酮(15-3)，为淡黄色沉淀物，将其过滤，干燥(注意：对于步骤15-3，产物需要是干燥的，因为任何量的水均使反应缓慢)。1H NMR：ppm 8.52(s，1H)，8.32(br s，1H)，8.10(d，1H，J＝10Hz)，7.96(br s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41(m，1H)，7.20(m，3H)，7.05(m，1H)，5.23(dd，1H，J＝8.2Hz，2Hz)，4.06(m，1H)，3.72(q，1H，J＝8.0Hz)，2.71(s，3H)，2.51(m，1H)，2.07(m，2H)，1.91(m，1H)。LCMS：m/z 446.2(M+1)
在步骤15-3中，将(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酮(15-3)(25g，62.3mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(300mL)的混合物于回流加热过夜，然后冷却至室温。通过在减压下旋转蒸发除去挥发物，将残余固体用200mL EtOAc/己烷(1∶5)的混合物研磨，过滤，得到黄色固体形式的(R，E)-3-(二甲基氨基)1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(15-4)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
在步骤15-4中，将新鲜制备的在甲醇(400mL)中的甲醇钠经插管转移到(R，E)-3-(二甲基氨基)1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(15-4)和胍HCl在甲醇(200mL)中的溶液中。于65℃将所得混悬液加热过夜。通过LC/质谱监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用4N HCl水溶液中和，然后于室温搅拌1小时。将反应混合物过滤，得到黄色固体形式的(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(15-5)。1H NMR：ppm 8.42(d，1H，J＝4.8Hz)，8.31(s，1H)，8.16(d，1H，J＝8.0Hz)，7.96(d，1H，J＝10Hz)，7.89(m，1H)，7.64(d，1H，J＝4.8Hz)，7.42(ddd，1H，J＝8.0，8.0，6.0Hz)，7.20(m，2H)，7.05(ddd，1H，J＝8.4，8.4，2.0Hz)，6.91(br s，1H)，6.76(s，2H)，5.22(dd，1H，J＝8.2Hz，2.4Hz)，4.03(m，1H)，3.70(q，1H，J＝8.4Hz)，2.51(s，1H)，2.06(m，2H)，1.90(m，1H)，1.18(d，1H，J＝6.4Hz)。LCMS：m/z453.2(M+1)。
在步骤15-5中，将亚硝酸钠(NaNO2)的水溶液逐滴加入(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(15-5)(20g，44.2mmol)在AcOH(250mL)和H2O(250mL)中的溶液中，同时将温度维持在5℃至10℃之间。通过LC/MS监测反应进程。反应完成后，将溶剂浓缩至干，然后将残余物用在甲醇中的K2CO3处理。然后将所得混合物用3N HCl中和，将溶剂浓缩，然后将混合物用二氯甲烷(×3)萃取。将萃取液用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(10％MeOH的CH2Cl2溶液，将甲醇的量增至15％)纯化，得到黄色固体形式的(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-醇(15-6)。1H NMR：ppm 12.1(s，1H)，8.32(s，1H)，8.16(d，1H，J＝8.0Hz)，7.95(d，1H，J＝10Hz)，7.90(m，1H)，7.49(d，1H，J＝6.4Hz)，7.42(ddd，1H，J＝8.0，8.0，6.4Hz)，7.20(m，2H)，7.05(ddd，1H，J＝8.4，8.4，2.4Hz)，6.91(br s，1H)，5.2(dd，1H，J＝8.2Hz，2.4Hz)，4.02(m，1H)，3.69(q，1H，J＝8.0Hz)，2.49(m，2H)，2.05(m，2H)，1.89(m，1H)。LCMS：454.2(M+1)。
在步骤15-6中，向(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-醇(15-6)(15g，33.2mmol)中加入POCl3(200mL)，然后于100℃加热过夜。通过LC/MS监测反应进程。反应完成后，通过减压蒸馏除去挥发性残余物。除去大部分POCl3后，将所得固体用二氯甲烷溶解，用K2CO3水溶液中和。将有机溶剂用Na2SO4干燥，过滤，在减压下用旋转蒸发器浓缩，得到粗品黄色固体，将其通过柱色谱法(5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到黄色固体形式的(R)-3-(6-(2-氯嘧啶-4-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(15-7)。1H NMR：ppm 8.93(d，1H，J＝4.8Hz)，8.58(d，1H，J＝2.8Hz)，8.41(s，1H)，8.34(bas，1H)，8.22(d，1H，J＝8.0Hz)，7.95(m，2H)，7.41(ddd，1H，J＝8.0，8.0，6.4Hz)，7.20(m，2H)，7.05(ddd，1H，J＝8.4，8.4，2.4Hz)，6.92(br s，1H)，5.21(dd，1H，J＝8.2Hz，2.4Hz)，4.03(m，1H)，3.70(q，1H，J＝8.0Hz)，2.47(m，2H)，2.06(m，2H)，1.90(m，1H)。LCMS：472.2(M+1)。
在步骤15-7中，将(R)-3-羟基吡咯烷加入(R)-3-(6-(2-氯嘧啶-4-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(15-7)(10g，21.2mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中，将所得混合物于回流加热7小时。在减压下用旋转蒸发器除去挥发性残余物，然后进行柱色谱法，得到淡黄色固体形式的(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇。1H NMR：ppm 8.51(d，1H，J＝5.2Hz)，8.32(s，1H)，8.30(br s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.6Hz)，7.93(d，1H，J＝10Hz)，7.86(m，1H)，7.65(d，1H，J＝4.8Hz)，7.40(ddd，1H，J＝8.0，8.0，6.4Hz)，7.20(s，1H)，7.17(m，1H)，7.04(ddd，1H，J＝8.4，8.4，2.4Hz)，6.85(br s，1H)，5.17(dd，1H，J＝8.2Hz，2.4Hz)，5.01(d，1H，J＝3.2Hz)，4.43(br s，1H)，4.02(m，1H)，3.65(m，5H)，2.45(m，1H)，2.05(m，3H)，1.89(m，2H)。13CNMR：ppm 163.58，162.17，161.16，160.15，159.14，153.65，151.80，147.53，147.13(d，J＝25.6Hz)，137.66，133.20，130.39(d，J＝30.4Hz)，126.44，126.06，121.64，120.67，118.52，113.45(d，J＝83.2Hz)，112.40(d，J＝87.6Hz)，110.31，104.90，69.10，61.26，54.82，48.39，44.42，35.27，33.47，22.66。LCMS：523.2(M+1)。
流程图16
实施例16
如流程图16中所示以4个步骤合成了(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-醇。
在步骤16-1中，于120℃将(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(16g，42mmol)在乙酸(150mL)中的混悬液加热过夜(约20小时)。加热后混悬液变澄清。将混合物在真空下浓缩，得到棕色油状物。将油状物溶于CH2Cl2(750mL)中，用饱和NaHCO3(300mL×3)、盐水(300mL×2)洗涤。分离有机层，将其用(Na2SO4)干燥，浓缩，得到15.5g粗品(R)-6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-醇(16-1)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS：376.2(M+H+)。
在步骤16-2中，将粗品(R)-6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-醇(16-1)(13.3g，35.4mmol)在PBr3(25mL)中的混悬液加热至175℃达35分钟。在混合物是热的时，将其倒入冰冷的2N NaOH(1.2L)中。通过过滤收集固体，用H2O洗涤。将终产物在高真空下干燥过夜，得到浅黄色固体形式的(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(16-2)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS：438.2(M+H+)。
在步骤16-3中，将2-氟吡啶-4-基硼酸(97％)(9.6g，66mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.3g，1.65mmol)和2N Na2CO3(50mL，99mmol)加入(R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(16-2)(14.5g，33mmol)在1，4-二
Figure BPA00001276279801941
烷(250mL)中的混悬液中。用N2将混合物脱气15分钟，然后于110℃加热3小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(EtOAc)冲洗。将滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到暗色油状物形式的(R)-3-(2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(16-3)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS：455.2(M+H+)。
在步骤16-4中，将氟化钾(10g，175mmol)和4-羟基哌啶(10.6g，105mmol)加入粗品(R)-3-(2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(16-3)(16.1g，35mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中。将该混合物加热至120℃过夜(约14小时)。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(1L)冲洗。将滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到暗色油状物。将混合物通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/CH3OH，梯度5％至15％)纯化，得到(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-醇(16-4)，其从CH2Cl2中沉降出，将其过滤，在高真空下干燥。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)：δ8.30(s，1H)，8.22(d，1H，J＝5.2Hz)，8.10-8.24(bs，1H)，7.90-7.98(m，2H)，7.76-7.86(bs，1H)，7.52(s，1H)，7.40(q，1H，J＝7.4Hz)，7.34(d，1H，J＝5.2Hz)，7.04(t，1H，J＝8Hz)，6.80-6.94(bs，1H)，5.19(d，1H，J＝8Hz)，4.71(d，1H，J＝4Hz)，4.10-4.18(m，2H)，3.93-4.06(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，1.98-2.10(m，2H)，1.78-1.92(m，3H)，LC/MS：536.2(M+H+)，1.34-1.45(m，2H)。13C NMR(400MHz，DMSO，ppm)：163.53，161.11，159.53，153.95，151.76，148.27(d，J＝34.7Hz)，147.69，147.10(d，J＝25.6Hz)，146.92，137.61，133.14(d，J＝23.2Hz)，130.34(d，J＝32.4Hz)，126.54，126.04，121.56，119.26，118.75，113.40(d，J＝83.6Hz)，112.41(d，J＝86.0)，110.26，109.86，103.75，66.34，61.24，48.37，42.72，35.12，33.71，22.65。
流程图17
Figure BPA00001276279801951
实施例17
如流程图17中所示合成了(N-环丙基-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-胺)(17-1)。
按照以下方法制得(N-环丙基-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-胺)。向20mL反应瓶中加入1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-醇(30mg，0.056mmol)和0.8mL二氯甲烷。向该溶液中加入三乙胺(0.10mL，0.69mmol)，逐滴加入甲磺酰氯(MsCl，约20mg，0.18mmol)。将所得溶液搅拌2小时，然后用水淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，将有机萃取液转移到10mL体积的可重新密封的容器中。向在该容器中的残余物中加入2mL环丙胺(过量，共溶剂)和0.5mL THF。将容器密封，于90℃加热6小时。冷却后，将容器的内容物浓缩至1mL体积，直接进行反相分离(梯度，C-18载体，10至70％，乙腈∶水)，得到(N-环丙基-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-胺)。1H NMR(400MHz，D3乙腈)δppm 8.71(br s，1H)，8.41(s，1H)8.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.99(app d，J＝6.7Hz，2H)，7.85(d，J＝6.2Hz，1H)，7.73(br s，1H)，7.63(s，1H)，7.42(d，J＝6.4Hz，1H)，7.39(app q，J＝6.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(dt，J＝8.6，1.9Hz，1H)，6.99-6.82(m，1H)，5.27(d，J＝6.4Hz，1H)，4.54(app d，J＝10Hz，2H)，4.00(app q，J＝3.9Hz，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.46(app d，J＝5.8Hz，1H)，2.98(app q，J＝4.2Hz，2H)，2.73(br s，2H)，2.47-2.35(m，1H)，2.13(app dd，J＝5.6Hz，2H)，2.08-2.03(m，2H)，1.89-1.86(m，1H)，0.82-0.66(m，5H)。LRMS：实测值m/z 575.3主离子(M+H，计算值575.3)。
表7中列出了按照上述操作制备的另外的代表性式(I)化合物。
表7
Figure BPA00001276279801961
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测定法
化合物稀释液的制备
将供试化合物溶于DMSO(10mM)中，通过各个化合物插孔转移到1.4mL平底或V形Matrix管中，这些管带有独特的2D矩阵芯片。这些芯片的号码鉴别性地与各个化合物的识别号码相联系。如果不立即使用的话，将储备液于-20℃贮存。对于试验操作，将小瓶解冻，通过扫描仪鉴定，由此产生指导随后工作步骤的工作图。
在384孔板中制得化合物稀释液。该式样至多能够测定12个浓度(单点)的28种各供试化合物，包括2种参比化合物。稀释方案包括制备预稀释板、主板和测定板：
化合物板：将30μL各化合物(10mM)DMSO溶液、包括标准化合物转移到384孔板的1和13列中。将20μL DMSO加入其余孔中，通过借助于Minitrack自动机分别且逐次从1或13列的孔中将10μL转移到2或14列中的相邻孔中将化合物进行系列稀释(1∶3)。
测定板：然后通过将化合物板的50nL各个化合物稀释液加入384孔“测定板”中制备相同的测定板。接下来，将化合物与50μL测定组分(细胞或酶)混合，测定其抑制活性。
对式(I)化合物进行了测试以测定其抑制TrkA、TrkB和/或TrkC蛋白激酶的能力。测定了另外的式(I)化合物以测定其抑制激酶组的能力，所述激酶组包括但不限于Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK蛋白激酶。
对各种激酶依赖性细胞的增殖的作用
测试了式(I)化合物对Ba/F3细胞的抗增殖作用，所述Ba/F3细胞表达Tel-TrkA、Tel-TrkB或Tel-TrkC以及通过与二聚化配偶体Bcr或Tel融合而活化的另一组34种所选的不同激酶(Abl、AlK、BMX、EphA3、EphB2、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FMS、IGF1R、InsR、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MER、MET、PDGFRb、RET、RON、Ros-1、Src、Aurora、TIE2、TYK2、Tie1、ZAP70)。如上文所述的那样，在384孔板中对12个不同浓度的3倍系列稀释的化合物测试了这些化合物对不同细胞系和对非转化细胞的抗增殖作用(在无IL3的培养基中)。从剂量反应曲线中确定化合物对不同细胞系的IC50值。
UDstate KinaseProfilerTM-放射酶滤膜结合测定
评价了式(I)化合物抑制一组激酶中各个成员的能力(激酶的一部分非限制性列表包括：Abl、Aurora、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、FLT3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkB和TrkC、Ros、KDR、FMS、c-FMS、JAK2、JAK3、Lck、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK激酶)。依照该通用方法将化合物以10μM的终浓度一式两份地进行测试。注意的是，激酶缓冲液组合物和底物根据包含在Upstate KinaseProfilerTM板条中的不同激酶而变化。将激酶缓冲液(2.5μL，10×—当需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、在激酶缓冲液中的特定或聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或.01mg/mL)以及激酶缓冲液(50μM；5μL)在冰上在eppendorf管中混合。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mMMgCl2、450(或225)μM ATP和1μCi/μL[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))，将反应在约30℃下孵育约10分钟。将反应混合物点到(20μL)2cm×2cmP81(磷酸纤维素，用于荷正电的肽底物)或Whatman No.1(用于聚(Glu4-Tyr)肽底物)方纸上。将测定方纸用0.75％磷酸洗涤4次，每次5分钟，用丙酮洗涤1次，洗涤5分钟。将测定方纸转移到闪烁瓶中，加入5mL闪烁合剂，用Beckman闪烁计数器对肽底物中合并的32P(cpm)进行定量。计算每个反应的抑制百分比。
细胞TrkA、TrkB和TrkC依赖性增殖的抑制
对式(I)化合物进行了测试以测定其选择性抑制表达通过与Tel(ETV6)转录因子的二聚化结构域融合而活化的TrkA、TrkB或TrkC的Ba/F3细胞以及共表达全长rTrkA和mNGF的Ba/F3细胞的细胞增殖的能力(与亲代BaF3细胞相比)。
所用的细胞系是用人Tel-TrkA、Tel-TrkB或Tel-TrkC cDNA(Ba/F3EN A/B/C)转化的表达荧光素酶的Ba/F3鼠造血祖细胞系。在补充有青霉素50mg/mL、链霉素50mg g/mL和L-谷胺酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中维持这些细胞。加入5ng/ml鼠重组IL3类似地维持未转化的Ba/F3细胞。将50μl Ba/F3或Ba/F3EN A/B/C细胞混悬液以2000个细胞/孔的密度铺板在Greiner 384孔微量滴定板(白色)中。向每一孔中加入50nl系列稀释的供试化合物(10-0.0001mM的DMSO溶液)。在37℃、5％CO2下孵育细胞48小时。向每一孔中加入25μl Bright glo
Figure BPA00001276279802521
(Promega)荧光素酶底物。使用ACQUESTTM发光***(Molecular Devices)对发射的发光进行定量。通过对每种化合物在12个浓度下的抑制百分数进行线性回归分析计算IC50值。
细胞间变性淋巴瘤激酶(ALK)激酶活性的抑制
类似于在J.Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189(2000)中所述的VEGF-R激酶测定法，使用已知方法、例如使用ALK的重组激酶结构域证明了ALK酪氨酸激酶活性的抑制。一般而言，在96孔板中以滤膜结合测定形式在20mM Tris HCl，pH＝7.5，3mM MgCl2，10mM MnCl2，1mM DTT，0.1μCi/测定(＝30μl)[γ-33P]-ATP，2μM ATP，3μg/mL聚(Glu，Tyr 4∶1)聚-EY(Sigma P-0275)，1％DMSO，25ng ALK酶中进行使用GST-ALK蛋白酪氨酸激酶的体外酶测定。于环境温度将测定物孵育10分钟。加入50μl125mM EDTA使反应终止，将反应混合物转移到预先用甲醇湿润并用H2O再水合5分钟的MAIP Multiscreen板(Millipore，Bedford，MA，USA)上。洗涤(0.5％H3PO4)后，将板在液体闪烁计数器中计数。通过对抑制百分数进行线性回归分析计算IC50值。
式(I)化合物有效地抑制过表达人NPM-ALK的鼠BaF3细胞的生长。通过将BaF3细胞系用对NPM-ALK编码的表达载体pClneoTM(PromegaCorp.，Madison WI，USA)转染并且随后选择G418抵抗的细胞实现NPM-ALK的表达。未转染的BaF3细胞的细胞存活依赖于IL-3。与此不同，表达NPM-ALK的BaF3细胞(下文称为BaF3-NPM-ALK)能在不存在IL-3的情况下增殖，因为它们通过NPM-ALK激酶获得增殖信号。因此，NPM-ALK激酶的推定抑制剂取消生长信号并导致抗增殖活性。但是，通过加入IL-3(其通过NPM-ALK非依赖性机制提供生长信号)能克服NPM-ALK激酶的推定抑制剂的抗增殖活性。使用FLT3激酶的类似细胞***也已经被描述(参见：E Weisberg等人，Cancer Cell；1，433-443(2002))。
如下测定式(I)化合物的抑制活性。一般而言，将BaF3-NPM-ALK细胞(15,000个/微量滴定板孔)转移到96孔微量滴定板中。以DMSO的终浓度不大于1％(v/v)的方式加入系列浓度(稀释系列)的溶于二甲基亚砜(DMSO)中的供试化合物。加入后，将板孵育2天，在此期间，不具有供试化合物的对照培养物能经历2个细胞***周期。利用YOPROTM染色[T Idziorek等人，J.Immunol.Methods；185：249-258(1995)]测定BaF3-NPM-ALK细胞的生长：向每一个孔中加入包含20mM柠檬酸钠，pH4.0、26.8mM氯化钠、0.4％NP40、20mM EDTA和20mM的25μl裂解缓冲液。细胞溶解于室温在60分钟内完成，通过使用具有以下设置的Cytofluor II 96孔读数器(PerSeptiveBiosystems)测量来测定与DNA结合的YOPROTM的总量：激发波长(nm)485/20和发射波长(nm)530/25。
通过计算机辅助***使用下式确定IC50值：IC50＝[(ABS试验-ABS起 始)/(ABS对照-ABS起始)]×100(ABS＝吸光度)。IC50值以导致细胞计数比使用无抑制剂的对照所得到的细胞计数低50％的所研究的供试化合物浓度给出。
还在人KARPAS-299淋巴瘤细胞系(DSMZ Deutsche Sammiung vonMikroorganismen und Zelikulturen GmbH，Braunschweig，德国，在WGDirks等人，Int.J.Cancer 100，49-56(2002)中描述)中使用以上针对BaF3-NPM-ALK细胞系所述的相同方法测定了式(I)化合物的抗增殖作用。在一些实施方案中，式(I)化合物显示出抑制活性，ICX在约0.01至1μM的范围内。在人KARPAS-299淋巴瘤细胞系中利用WG Dirks等人，Int.J.Cancer 100，49-56(2002)中所述的免疫印迹测定了式(I)化合物对ALK自磷酸化的作用。
细胞KDR依赖性增殖的抑制
对式(I)化合物进行了测试以测定其选择性抑制表达通过与Tel(ETV6)转录因子的二聚化结构域融合而活化的KDR的Ba/F3细胞的细胞增殖的能力(与亲代BaF3细胞相比)。
将表达荧光素酶的Ba/F3鼠祖B细胞(pro-B cell)用Tel-KDR转化。在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷胺酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中维持细胞。加入鼠重组IL3类似地维持未转化的Ba/F3细胞。在50μL培养基中以5000个细胞/孔将细胞分配在384孔格式板中。将式(I)化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解并稀释。在DMSO中制得12个点1∶3系列稀释液，从而产生范围为10mM至0.05μM的浓度梯度。向细胞中加入50nL稀释的化合物，在细胞培养箱中孵育48小时。加入Bright glo
Figure BPA00001276279802541
(Promega)荧光素酶底物后测定发光信号。通过对每种化合物在12个浓度下的抑制百分数进行线性回归分析计算IC50值。
FLT-3(酶测定法)
在10μL终体积中进行使用纯化的FLLT-3(Upstate)的激酶活性测定，所述10μL终体积含有在激酶缓冲液(30mM Tris-HCl pH7.5，15mM MgCl2，4.5mM MnCl2，15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)中的0.25μg/mL酶以及底物(5μg/mL生物素-聚-EY(Glu，Tyr)(CIS-US Inc.)和3μM ATP。制备两种溶液：将在激酶缓冲液中含有FLT-3酶的5μl第一种溶液首先分配在384孔格式的ProxiPlate(Perkin-Elmer)中，随后加入50nL溶于DMSO中的化合物，然后向每个孔中加入在激酶缓冲液中含有底物(聚-EY)和ATP的5μl第二种溶液。将反应物于室温孵育1小时，通过加入10μLHTRF检测混合物(其含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM EDTA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴状化合物缀合的抗磷酸酪氨酸抗体(CIS-US，Inc.)终止反应。于室温孵育1小时以使链霉抗生物素-生物素相互作用后，在Analyst GT(Molecular Devices)上读取时间分辨荧光信号。通过对每种化合物在12个浓度(从50μM至0.28nM的1∶3稀释液)下的抑制百分数进行线性回归分析计算IC50值。在该测定法中，式(I)化合物具有10nM至2μM范围内的IC50。
FLT-3(细胞测定法)
测试式(I)化合物抑制转化的Ba/F3-FLT3-ITD细胞增殖(其取决于FLT-3细胞激酶活性)的能力。将Ba/F3-FLT3-ITD培养至在混悬液中达800,000个细胞/mL，用补充有10％胎牛血清的RPMI1640作为培养基。在50μL培养基中将细胞以5000个细胞/孔分配于384孔格式板中。将式(I)化合物用二甲亚砜(DMSO)溶解并稀释。在DMSO中制得12个点1∶3系列稀释液，从而产生范围通常为10mM至0.05μM的浓度梯度。向细胞中加入50nL稀释的化合物，在细胞培养箱中孵育48小时。将AlamarBlue(TREK Diagnostic Systems)以10％的终浓度加入细胞中，所述AlamarBlue
Figure BPA00001276279802552
可以用于监测由增殖细胞产生的还原环境。再在37℃细胞培养箱中孵育4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上定量来自还原的AlamarBlue
Figure BPA00001276279802553
的荧光信号(在530nm处激发，在580nm处发射)。通过对每种化合物在12个浓度下的抑制百分数进行线性回归分析计算IC50值。
cKit-增殖测定法
测试化合物抑制wt Ba/F3细胞和用Tel c-Kit融合的酪氨酸激酶转化的Ba/F3细胞增殖的能力。在含有重组IL3的培养基中维持未转化的Ba/F3细胞。将细胞在50μl培养基中以5,000个细胞/孔铺板在384孔TC板中，加入0.06nM至10μM的供试化合物。然后将细胞在37℃、5％CO2下孵育48小时。孵育细胞后，根据生产商的说明将25μL BRIGHT GLO
Figure BPA00001276279802561
(Promega)添加至每个孔中，用Analyst GT—发光模式—在RLU中的50000积分时间对板进行读数。从剂量反应曲线确定50％抑制所需的化合物浓度，即IC50值。
cKit-Mo7e测定法
使用内源性表达c-kit的Mo7e细胞在96孔板中测试本文所述的化合物对SCF依赖性增殖的抑制。简言之，评价2倍系列稀释的供试化合物(Cmax＝10μM)对人重组SCF刺激的Mo7e细胞的抗增殖活性。于37℃孵育48小时后，通过使用Promega的MTT显色测定法测量细胞存活率。
用于DNA-PK的生物化学测定法的描述：
使用来自Promega的试剂盒V7870(SignaTECT
Figure BPA00001276279802562
DNA-依赖性蛋白激酶Syste，包含DNA-PK、生物素化的肽底物和另外的成分，Promega，Madison，Wisconsin，USA)进行该测定法，该试剂盒在纯化的酶制备物中和在细胞核提取物中定量DNA-依赖性蛋白激酶活性。DNA-PK是核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，就活性而言其需要双链DNA(dsDNA)。dsDNA与酶结合导致活性酶的形式，还使底物更接近酶，从而使磷酸化反应能进行。
将DNA-PK X5反应缓冲液(250mM HEPES，500mM KCl，50mMMgCl2，1mM EGTA，0.5mM EDTA，5mM DTT，用KOH将pH调至7.5)用去离子水1/5稀释，加入BSA(储备液＝10mg/ml)至终浓度为0.1mg/ml。
由100μg/ml小牛胸腺DNA在对照缓冲液(10mM Tris-HCl(pH7.4)，1mM EDTA(pH8.0))中制备活化缓冲液。在每个管中，反应混合物组成如下：2.5μl活化或对照缓冲液、5μl X5反应缓冲液、2.5μl p53-衍生的生物素化的肽底物(储备液＝4mM)、0.2μl BSA(10mg/ml的储备液)和5μl [γ-32P]ATP(5μl 0.5mM冷ATP+0.05μl Redivue[γ-32P]ATP＝AmershamAA0068-250μCi，3000Ci/mmol，10μCi/μl(现在为GE GealthcareBiosciences AB，Uppsala，瑞典)。
将DNA-PK酶(Promega V5811，浓度＝100U/μL)用X1反应缓冲液1/10稀释，在冰上保持直至即将使用。将10.8μl稀释的酶与1.2μl 100μM化合物(用水1/100稀释10mM在纯DMSO中的储备液)于室温孵育10分钟。在此期间，将15.2μl反应混合物加入在Perspex玻璃后的螺旋盖管中。然后将9.8μl酶转移到含有反应混合物的管中，于30℃孵育5分钟后，加入12.5μl终止缓冲液(7.5M盐酸胍)终止反应。
充分混合后，将10μl等分试样/管点到SAM2
Figure BPA00001276279802571
生物素捕捉膜(Promega，Madison，Wisconsin，USA)上，使膜干燥数分钟。然后将膜进行广泛洗涤以除去过量的游离[γ-32P]ATP和非生物素化的蛋白质：用200ml 2M NaCl洗涤1次，洗涤30秒，用200ml 2M NaCl洗涤3次，每次2分钟，用2M NaCl在1％H3PO4中的溶液洗涤4次，每次2分钟，用100ml去离子水洗涤2次，每次30秒。随后于室温使膜风干30-60分钟。
使用镊子和剪刀分离每个膜方块，将其置于闪烁瓶中，然后加入8ml闪烁液(Flo-Scint 6013547，来自Perkin-Elmer)。然后通过液体闪烁计数测定合并入DNA-PK生物素化的肽底物中的32P的量。
用Elisa检测U87MG细胞中磷酸-PKB的方案：
式(I)化合物阻断PI3K/PKB途径活化的功效能在如下的细胞设定中证明：使U87MG细胞(人成胶质细胞瘤，ATCC号HTB-14)进行胰蛋白酶消化，在CASY细胞计数器(
Figure BPA00001276279802572
***，
Figure BPA00001276279802573
德国)中计数，用新鲜的完全DMEM高葡萄糖培养基稀释以使每孔装载含有4×104个细胞的150μL细胞混悬液，将试验板孵育18小时。平行地，在ELISA板的每孔中装载50μL所需浓度的在PBS/O中的包被抗体，于室温将板保持2小时。该ELISA测定在用板密封器(Costar-Corning，Ref：3095)密封的黑色平底96孔板(MicrotestTM，Falcon Becton-Dickinson，Ref：353941)中进行。弃去板中培养基，替换为完全DMEM高葡萄糖培养基，所述培养基含有0.1％DMSO或者滴度(7)在10mM至0.156mM之间的0.1％的在DMSO中的抑制剂。接触30分钟后，迅速将培养基通过抽吸移去，然后将板置于冰上，立即将细胞用70μL裂解缓冲液裂解。平行地，将用包被抗体(1/250稀释(用PBS/O)的抗-Akt1C-20，山羊，Santa-Cruz-1618，Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，加利福尼亚，USA)制备的96孔板用含有0.05％吐温20和0.1％Top-Block
Figure BPA00001276279802574
(阻断表面上的非特异性结合部位的明胶衍生物；Sigma-Aldrich，Fluka，Buchs，瑞士，Ref.：37766)的PBS/O洗涤3次1分钟，于室温将剩余的蛋白质结合部位用200μL含有3％Top Block的PBS阻断2小时以阻止非特异性相互作用。将孔内容物替换为50μL来自经处理的细胞的样品，于4℃将板孵育3小时。ELISA测定总是与以下对照平行地一式六份地进行：U87MG(未经处理的对照)或单独的裂解缓冲液(LB)。洗涤3×15分钟后，所有孔接受50μL二级抗体(1/250稀释(在3％top block中)的抗-S473P-PKB，兔，CellSignaling-9271，Cell Signaling Technologies，Inc.，Danvers，马萨诸塞，USA)，于4℃孵育16小时。洗涤3次后，于室温将板与三级缀合抗体(1/1000稀释(在3％top block中)的抗兔(HRP)Jackson Immuno Research111-035-144)孵育2小时。最后，将免疫-复合物用PBS/O/吐温20/top block洗涤2次15秒，用200μL水洗涤1次，最后在每个试验孔中留下200μL水，然后在暗处孵育45分钟。然后将板用(SuperSignal
Figure BPA00001276279802582
ELISA pico化学发光底物，Pierce，Ref：27070，Pierce Biotechnology，Inc.，Rockford，伊利诺伊，USA)测定。加入100μL底物，将板振摇1分钟。立即在Top-Count NXT(PackardBioscience)发光计上读取发光。
还进行了证明式(I)化合物体内抗肿瘤活性的实验。例如，使用具有皮下移植的人成胶质细胞瘤U87MG肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，印地安那，USA)无胸腺nu/nu小鼠能测定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。在第0天，使用在经口服Forene(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，威斯巴登，德国)麻醉下的动物，将约25mg肿瘤碎片置于动物左胁腹的皮肤下，通过缝合夹缝合小的切割伤口。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分成6-8只动物的组，治疗开始。经口、静脉内或腹膜内施用规定剂量的在合适的溶媒中的式(I)化合物，每日施用一次(或更少频率)，该治疗进行2-3周。用游标卡尺测量肿瘤，一周两次，计算肿瘤的体积。
作为细胞系U87MG的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如，MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC号HTB 132；还可参见In Vitro 14，911-15[1978])；MDA-MB 231乳癌细胞系(ATCC号HTB-26；还可参见：In Vitro 12，331[1976])；MDA-MB 453乳癌细胞系(ATCC号HTB-131)；Colo 205结肠癌细胞系(ATCC号CCL 222；还可参见Cancer Res.38，1345-55[1978])；DU145***癌细胞系DU 145(ATCC号HTB 81；还可参见Cancer Res.37，4049-58[1978])；PC-3***癌细胞系PC-3(尤其优选的；ATCC号CRL 1435；还可参见Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M***癌细胞系；A549人肺腺癌(ATCC号CCL 185；还可参见Int.J.Cancer 17，62-70[1976])；NCI-H596细胞系(ATCC号HTB 178；还可参见Science 246，491-4[1989])和胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24[2001])。
ALK5的激酶活性
通过测定合并入通用底物酪蛋白中的放射标记的磷酸[33P]来评价ALK5的激酶活性。使人ALK5的激酶结构域(氨基酸200-503)与N-末端组氨酸标记物融合。通过在氨基酸204(苏氨酸至天冬氨酸修饰，ALK5 T204D)处的点突变使ALK5的激酶活性具有组成性，激酶构建体被改造成由杆状病毒表达构建体在昆虫细胞中表达。将纯化的重组表达的组氨酸标记的ALK5 T204D蛋白以5.4mg/ml溶于50mM Tris-HCl pH8.0，150mM NaCl，5mM DTT。在使用当天，将ALK5 T204D用测定缓冲液(测定缓冲液：20mMTris-HCl pH7.4，10mM MgCl2，2mM MnCl2)溶解至2.5μg/ml。
将供试化合物和参比化合物溶于含有5％(v/v)DMSO的无DTT的测定缓冲液中。将供试化合物和参比化合物的储备液用含有4.5％(v/v)DMSO的含DTT(1.25mM)的测定缓冲液稀释。将10μl供试化合物或参比化合物加入96孔U形底板的适宜的孔中。通过在不存在ALK5激酶抑制剂参比化合物的情况下测定ALK5 T204D活性来测定总酶活性。通过在存在ALK5激酶抑制剂参比化合物的情况下测定ALK5 T204D的活性来测定非特异性结合(NSB)。每孔加入10μl脱磷酸的酪蛋白储备液(将脱磷酸的酪蛋白以20mg/ml溶于ddH2O中)(最终测定浓度为200μg/孔)。每孔加入20μl ALK5 T204D(2.5μg/ml溶液)(最终测定浓度为50ng/孔)。于室温将板孵育10分钟。将10μlATP混合物加入孔中以启动反应(最终测定浓度为0.66nM[33P]ATP/1μM未标记的ATP/孔)。ATP混合物如下制备：将未标记的ATP(3mM)溶于ddH2O中，将pH调至7.4。[33P]ATP的储备浓度为10μCi/μl。将适宜体积的[33P]ATP加入未标记的ATP溶液中以使每孔最终测定浓度为0.1μCi。加入ATP混合物后，于室温将板孵育50分钟。加入50μL终止缓冲液(20mM Tris-HClpH7.4，10mM EDTA)终止激酶反应。将来自反应板的75μl/孔转移到Multiscreen-IP板(通过每孔加入50μL 70％(v/v)乙醇制备MultiScreen-IP板)中，于室温孵育5分钟。经MultiScreen HTS多头真空装置(Vaccum Manifoldunit)(Millipore，目录号：MSVMHT500)通过抽吸移去乙醇。通过加入200μlddH2O/孔将板洗涤2次。于室温将MultiScreen-IP板孵育30分钟以使酪蛋白与板结合。通过加入200μl 100mM磷酸溶液/孔将MultiScreen-IP板洗涤3次，从MultiScreen-IP板的背部小心移去垫圈，将板在烘箱中干燥30分钟。将MultiScreen-IP板进行背部密封，加入50μL MicroscintTM20，然后将板进行顶部密封，在TopCountTM板读数器上使用33P闪烁方案检测和定量放射标记的酪蛋白。
JAK/TYK-激酶家族性质测定
式(I)化合物作为JAK/TYK激酶活性的抑制剂的功效能如下证明：使用JAK/TYK-激酶家族的所有4种激酶作为含有活性激酶结构域的纯化的重组GST-融合蛋白。将GST-JAK1(866-1154)、GST-JAK3(811-1124)和GST-TYK2(888-1187)表达和用亲合色谱法纯化。GST-JAK2(808-1132)购自Invitrogen(Carlsbad，USA，#4288)。激酶测定基于使用LabChip 3000***的Caliper泳动率变动分析。该技术类似于毛细管电泳，使用电荷驱动在微流芯片中分离底物和产物。所有激酶反应均在384孔微量滴定板中以18μl的总反应体积进行。如“化合物稀释液的制备”部分下所述，用0.1μl供试化合物/孔以适宜的试验浓度制备测定板。通过将9μl底物混合物(由肽和ATP组成)与9μl激酶稀释液合并而开始反应。于30℃将反应物孵育60分钟，通过加入70μl终止缓冲液(100mM Hepes，5％DMSO，0.1％包被试剂，10mMEDTA，0.015％苄泽35)终止反应。在所有反应中使用荧光标记的合成肽作为底物。将衍生自IRS-1序列的肽(IRS-1肽，FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2)用于JAK1和TYK2，将称为JAK3tide的肽(FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2)用于JAK2和JAK3。具体的测定条件如表A中所述：
表A：各个激酶测定的测定条件
Figure BPA00001276279802611
将终止的反应转移到Caliper LabChip 3000读数器中，通过测定底物/产物比测量每个反应的转换率(turnover)。
PI3-激酶性质测定
式(I)化合物作为PI3激酶抑制剂的功效能如下证明：以50μL终体积/半面积COSTAR 96孔板孔进行激酶反应。在测定中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。通过加入PI3激酶p110β开始反应。如下每孔加入测定组分：
●在第2-1列中每孔10μL供试化合物在5％DMSO中的溶液。
●通过在第1列的前4个孔和第12列的后4个孔中加入10μL 5％v/vDMSO测定总活性。
●通过将10μM对照化合物加入第1列的后4个孔和第12列的前4个孔中测定背景。
●每板制备2mL‘测定混合物’：
●1.912mL HEPES测定缓冲液
●8.33μL 3mM ATP储备液，产生5μM/孔的终浓度
●在活性日1μL [33P]ATP，产生0.05μCi/孔
●30μL 1mg/mL PI储备液，产生6μg/mL/孔的终浓度
●5μL 1M MgCl2储备液，产生1mM/孔的终浓度
●每孔加入20μL测定混合物。
●每板制备2mL‘酶混合物’(在2mL激酶缓冲液中的x*μL PI3激酶p110β)。在加入到测定板过程中将‘酶混合物’保持在冰上。
●每孔加入20μL ‘酶混合物’以开始反应。
●然后于室温将板孵育90分钟。
●每孔加入50μL WGA-SPA珠(麦胚凝集素包被的亲近闪烁测定珠)混悬液终止反应。
●使用用于聚苯乙烯微量滴定板的TopSeal-S热封机(PerkinElmerLAS(Deutschland)GmbH，Rodgau，德国)将测定板密封，于室温孵育至少60分钟。
●然后使用Jouan台式顶部离心机(Jouan Inc.，Nantes，法国)以1500rpm将测定板离心2分钟。
●使用Packard TopCount将测定板计数，每孔计数20秒。
●酶的体积取决于所用批次的酶活性。
一些化合物对不同的共生同源(paralogs)PI3Kα、β、γ和δ显示出某种水平的选择性。
某些测定结果
游离形式或药学上可接受的盐形式的各种式(I)化合物显示出药理学性质，例如，如本申请中所述的体外和体内试验所显示的那样。在那些实验中，IC50值以导致细胞计数比使用不含抑制剂的对照所得到的细胞计数低50％的所研究的供试化合物浓度给出。在某些实施例中，式(I)化合物具有1nM至200μM的IC50值。在一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至100μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至50μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至25μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至20μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至15μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至10μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至5μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至2μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至1μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.8μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.6μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.4μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.2μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.1μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.08μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.06μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.04μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.02μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.001μM至0.01μM的IC50值。
在一些实施例中，式(I)化合物具有0.01μM至5μM的IC50值。在另一些实施例中，式(I)化合物具有0.01μM至1μM的IC50值。在又一些实施例中，式(I)化合物具有小于1nM的IC50值。在10μM下针对一种或多种下列激酶：Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和/或ALK激酶，在某些实施方案中，式(I)化合物显示出大于50％的抑制百分数，或者在另一些实施方案中，式(I)化合物显示出大于约70％的抑制百分数。
仅是举例，化合物(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-醇(参见实施例16-4)在BaF3、BaF3/Tel-TrkA、BaF3/Tel-TrkB和BaF3/TrkA-NFG CTG细胞测定中分别具有4.41μM、0.0052μM、0.012μM、0.013μM的IC50。
仅是举例，化合物(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇(参见实施例14-4)在BaF3、BaF3/Tel-TrkA、BaF3/Tel-TrkB和BaF3/TrkA-NFG CTG细胞测定中分别具有4.07μM、0.0022μM、0.0033μM、0.0042μM的IC50。
仅是举例，某些式(I)化合物的TrkA、TrkB、TrkC抑制的IC50在下表8中列出。表8中每种化合物的身份对应于上文列出化合物的表号和各自的化合物编号。
表8
Figure BPA00001276279802661
Figure BPA00001276279802671
Figure BPA00001276279802681
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用作举例说明目的，其各种修改或改变对本领域技术人员而言已有提示，这些修改或改变包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。将本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为参考用于所有目的。

Claims (24)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB0000122442970000011
其中：
X1和X2是N，X3和X4是C；
R1是其中k是1、2、3或4；
每个R3独立地选自卤素、C1-C8烷基和C6-C14芳基，其中C6-C14芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素和C1-C8烷基；
R2是C6-C14芳基或C2-C13杂芳基，其中R2的C6-C14芳基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R6和羟基-C1-C8烷基；
每个R4独立地选自H、C1-C8烷基、-L1R5、-L1R8和C3-C8环烷基，其中C1-C8烷基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氘、-OR9和-N(R9)2；
L1是键、C1-C8亚烷基、-O(CH2)p-、-C(O)-、-(CH2)pC(O)-或-C(O)(CH2)pO(CH2)p-；
Y1是C2-C13亚杂芳基或C2-C14亚杂环烷基；
R5是C6-C14芳基、C2-C14条环烷基、-N(R9)2或-(CH2)pOR9；
R6是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中R6的C6-C14芳基、C2-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1R8、-L1R5、-C(O)OR9、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-S(O)2N(R4)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃和羟基取代的C1-C8烷基；
或者R6是C2-C14杂环烷基，其具有C1-C4烷基桥；
或者R6是被＝O取代的C2-C14杂环烷基；
R8是H、-N(R9)2、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基，其中R8的C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OR9、-(CH2)pOR9和-N(R9)2；
每个R9独立地选自H和C1-C8烷基，
且
每个p独立地是1、2或3。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地是苯基，其中苯基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素和C1-C8烷基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中k是1，且R3是被氟取代的苯基。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中k是1，且R3是被氟取代的苯基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、-CN、-N(R4)C(O)R4、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-OR6、-L1R5、-L1R6和-Y1R6。
6.权利要求1-4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自
Figure FSB0000122442970000021
和
Figure FSB0000122442970000032
其中每一个被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-N(R4)C(O)R4、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-OR6、-L1R5、-L1R6和-Y1R6。
7.权利要求1-4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自
Figure FSB0000122442970000033
和
Figure FSB0000122442970000034
其中每一个被-Y1R6取代。
8.权利要求1-4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是C2-C13亚杂芳基，且R6是C2-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中R6的C2-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR9、-L1R8、-L1R5、-C(O)OR9、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃和羟基取代的C1-C8烷基。
9.权利要求1-4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是C2-C13亚杂芳基，且R6选自
Figure FSB0000122442970000035
Figure FSB0000122442970000036
和
Figure FSB0000122442970000037
其中每一个任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR9、-L1R8、-L1R5、-C(O)OR9、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃和羟基取代的C1-C8烷基。
10.权利要求1-4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1选自
Figure FSB0000122442970000041
和
Figure FSB0000122442970000042
11.权利要求1-4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是被1至3个独立地选自卤素、-OR9和-(CH2)pOR9的取代基取代的
12.权利要求1-4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9是H。
13.化合物，其选自：
(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-醇；
3-(6-((3S)-2-(3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
5-(6-(2-(2，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈；
(R)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(5-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；
4-(5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；
(S)-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
(R)-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；
4-(6-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
(R)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
(S)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(6-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(2-(4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉；
N-(2-(4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺；
5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈；
5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-吗啉代苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈；
5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(二甲基氨基)苄腈；
5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；
5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苄腈；
5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙基氨基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(二甲基氨基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙基氨基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-吗啉代苄腈；
3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉代)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄腈；
5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)烟腈；
6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲腈；
4-(4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(3-吗啉代丙基氨基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(3-吗啉代丙氧基)苄腈；
3-(6-(2-(3-氟苯基)-3-氧代吡唑烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苄腈；
4-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
3-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
2-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-吗啉代苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙基氨基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)苄腈；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄腈；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-吗啉代乙氧基)苄腈；
(R)-3-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
(S)-3-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
(R)-4-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
(S)-4-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
6-(6-(2-(2，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲酸；
3-(6-((2R，4S)-3，3-二氟-4-甲基-2-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
3-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((R)-吡咯烷-2-基甲氧基)苄腈；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基甲氧基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苄腈；
2-(4-(2-氰基-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(((R)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苄腈；
3-(6-((2R，4S)-3，3-二氟-2-(3-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
3-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(6-氯吡嗪-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-氯-5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二甲基吡嗪-2-胺；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；
(S)-6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲腈；
(R)-6-(6-(2-(2，5--二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲腈；
3-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉；
6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(R)-4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
(S)-4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)烟腈；
2-氟-5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-羟基乙基)吡啶酰胺；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶酰胺；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-(2-氰基-4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氨基)乙醇；
1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(哌嗪-1-基甲基)苄腈；
N1，N1-二乙基-N2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二胺；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(2S)-3-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-1，2-二醇；
6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
(3S)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；
(3S，4S)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
4-((6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉；
4-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄腈；
1-(6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
4-(6-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
3-(6-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈；
4-(4-(6-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉；
5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈；
5-(6-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苄腈；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
N-(5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄腈；
(2S)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基吗啉；
1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-甲氧基噻唑；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-甲酸；
(4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基)甲醇；
1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇；
(3R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(哌嗪-1-基)苄腈；
4-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
4-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2，6-二甲基吗啉；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-(哌嗪-1-基甲基)噻唑；
2，2′-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氮烷二基)二乙醇；
4-(2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-((6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉；
4-((6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2，6-二甲基吗啉；
1-((6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-甲氧基噻唑；
4-(5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
6-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)烟腈；
5-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇；
4-(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吗啉；
1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇；
(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲醇；
2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲醇；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶酰胺；
(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇；
2-(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-醇；
6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲酸；
2-氟-3-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)喹啉；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)喹啉；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基氨基)环戊基)甲醇；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
3-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)喹啉；
(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-(4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
N1，N1-二乙基-N2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二胺；
6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(3S)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
4-(3-(6-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(3-氟苯基)吗啉；
6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基氧基）吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-氟苄腈；
2-乙氧基-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑；
5-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-氟苄腈；
4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲酸；
5-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶甲酸；
(2S，6R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2，6-二甲基吗啉；
6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基）咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺；
6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-异丙基吡啶-2-胺；
6-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺；
6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-乙氧基噻唑；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基）吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)甲醇；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇；
2-(4-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
4-(3-(6-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(3-氟苯基)吗啉；
6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
(R)-1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯；
3-(6-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
5-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)唑；
3-(3-氟苯基)-4-(3-(6-(4-(3-异丙基-1，2，4-
Figure FSB0000122442970000181
二唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
N-(环丙基甲氧基)-1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-异丙基哌啶-4-甲酰胺；
N-环丙基-1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
2-(1-(6-(6-(3-(3-氟苯基)吗啉代)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇；
3-(6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
3-(6-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉；
2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙醇；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙胺；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)吗啉；
1-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；
(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；
4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，3′-联吡啶-6′-基)吗啉；
6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(6-(5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(5-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉；
1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-醇；
N1-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺；
1-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺；
3-(6-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，3′-联吡啶-6′-基氨基)乙醇；
1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，3′-联吡啶-6′-基)哌啶-4-醇；
(R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙醇；
4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)吗啉；
(2S，6R）-4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2，6-二甲基吗啉；
(R)-1-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇；
(R)-4-((S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-甲基吗啉；
(R)-2-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基氨基)乙醇；
(R）-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)氮杂环丁烷-3-醇；
(R)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)吡咯烷-3-醇；
(S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-3-(6-(1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(R)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(6′-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基)哌啶-4-醇；
(R)-2-(6′-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基氨基)乙醇；
(R)-1-(6′-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-2-(4-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
(R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌嗪-1-基)乙醇；
(R)-1-(6′-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基)吡咯烷-3-醇；
(R)-2-(4-(6′-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙醇；
(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
(R)-3-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(2′-(哌嗪-1-基)-2，4′-联吡啶-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(R)-4-(2-(4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉；
(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(2′-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2，4′-联吡啶-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(R)-4-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
(S)-1-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)吡咯烷-3-醇；
2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶；
{1-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氨基]环戊基}甲醇；
(3S，4S)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；
1-{6-[6-(3-苯基硫吗啉-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-醇；
2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氧基]吡啶；
(3S，4S)-1-(6-{6-[(2S)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；
(3S，4S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；
4-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶；
2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶；
N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基-N-甲基乙酰胺；
2-(3，3-二氟哌啶-1-基)-6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；
N-乙基-N-[(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺；
2，2，2-三氟-N-[(3S)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
(3S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺；
2-(二甲基氨基)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；
(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪；
1-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-羟基乙烷-1-酮；
2-氨基-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；
1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮；
2-(二甲基氨基)-1-[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；
(3R)-3-{[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}吗啉；
(3R)-3-{[(2R)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]羰基}吗啉；
8-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-八氢哌嗪并[2，1-c]吗啉-4-酮；
(3R，4R)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3，4-二醇；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-甲酰胺；
6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-醇；
6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-甲酸；
2-氟-3-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}喹啉；
3-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1，2-二氢喹啉-2-酮；
5-{6-[2-(3-氟苯基）吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}喹啉；
2-(3-氟苯基)-1-[3-(4-甲磺酰基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]吡咯烷；
3-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}喹啉；
1-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-醇；
2-氟-4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；
1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪；
2-[(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氨基]乙烷-1-醇；
(3R)-1-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)羰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
1-(5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)羰基]吗啉；
(3R)-1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇；
(3R，4R)-1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3，4-二醇；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
2-[(5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b1哒嗪-3-基}嘧啶-2-基)氨基]乙烷-1-醇；
5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基嘧啶-2-胺；5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N，N-二甲基嘧啶-2-胺；
1-(4-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
2-氯-5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶；
4-[(5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶；
5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1，2-二氢嘧啶；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-酮；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪；
氨基甲酸[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯；
N-甲基氨基甲酸1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
N-叔丁基氨基甲酸1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
N，N-二乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-胺；
2-(苄基氧基)-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；
2-{[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}乙烷-1-醇；
2-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)吡啶；
N，N-二乙基-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺；
N-环丙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-胺；
(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
2-氟-N-[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N，2-二甲基丙酰胺；
2-氟-N-[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基丙酰胺；
1-叔丁基-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
2-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]吡啶；
2-氟-N-[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]-N，2-二甲基丙酰胺；
2，2，2-三氟-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺；
6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基-N-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺；
2-氟-N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-N，2-二甲基丙酰胺；
[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]甲醇；
(3R)-N-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(3S)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(3S)-N-乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺；
(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺；
N-[(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺；
2-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶；
{[1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}二甲基胺；
2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；
2-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；
4-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯甲酸；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
N，N-二乙基-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰胺；
N-乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
8-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
4-乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(丙烷-2-基)哌啶-4-醇；
4-乙烯基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；
2-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-{八氢吡咯并[1，2-b]哌嗪-2-基}吡啶；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-3-胺；
1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]-N-甲基哌啶-4-胺；
4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-醇；
N-环丁基-6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-胺；
N-环丙基-6-{6-[(2R）-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-胺；
N-环丙基-1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺；
1-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-酮；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌嗪；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪；
6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-甲酰胺；
6-{6-[(2S)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-甲酰胺；
2-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-醇；
2-[4-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇；
[1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]甲醇；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈；
2-[4-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-醇；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
2-氟-6-{6-[(2S)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；
2-氟-6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶；
二乙基({2-[(6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氨基]乙基})胺；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-4-(丙烷-2-基)哌嗪；
(3S)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N-(丙烷-2-基)吡啶-2-胺；
6-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N，N-二甲基吡啶-2-胺；
2-{6-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇；
(3R)-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪；
N-[(3R）-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
1-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1H-吡唑；
1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-醇；
(3S)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
2-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-6-(哌嗪-1-基)吡嗪；2-[4-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-醇；
(3R)-1-(6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡嗪-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
N-[1-(6-{6-[(2R）-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-胺；
N，N-二乙基-1-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-胺；
3-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-1H-比咯；
N-[1-(6-{6-[(2R）-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]-2-羟基乙酰胺；
1-[6-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-醇；
6-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[4-(6-{6-[(2R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-{6-[3-(3-氟苯基)吗啉-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
3-(3-氟苯基)-4-{3-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}吗啉；
(3S)-4-[3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-苯基吗啉；
1-(6-{6-[(3S)-3-苯基吗啉-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
3-(3-氟苯基)-4-(3-{6-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基）吗啉；
6-{6-[3-(3-氟苯基)吗啉-4-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N，N-二甲基吡啶-2-胺；
(N-环丙基-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-胺)；
3-(3-氟苯基)-4-(3-{6-[4-(1H-1，2，4-***-5-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉，和
3-(3-氟苯基)-4-(3-{6-[4-(1，2，4-
Figure FSB0000122442970000331
二唑-5-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吗啉。
14.化合物(R)-1-(4-(6-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇。
15.化合物(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-4-醇。
16.化合物1-(5-{6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇。
17.化合物(3S)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基）吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇。
18.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-17中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.权利要求1-17中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗激酶介导的疾病或病症，其中所述激酶选自TrkA、TrkB和TrkC或其组合。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病或病症是癌症、疼痛障碍、皮肤病学疾病、肌肉疾病、炎性疾病或呼吸***疾病。
21.权利要求19的用途，其中所述疾病或病症是增殖性疾病。
22.权利要求20的用途，其中所述的呼吸***疾病是肺疾病。
23.权利要求19的用途，其中所述疾病或病症是***状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
24.权利要求1-17中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗细胞增殖性病症，其中所述细胞增殖性病症是淋巴瘤、转移、间变性大细胞淋巴瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、黑素瘤、乳癌、肾癌、脑癌、***癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经癌、成神经细胞瘤、肺癌、子宫癌或胃肠癌。
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