ES2518940T3 - Moduladores del receptor de glucocorticoides - Google Patents

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ES2518940T3 ES03740911.7T ES03740911T ES2518940T3 ES 2518940 T3 ES2518940 T3 ES 2518940T3 ES 03740911 T ES03740911 T ES 03740911T ES 2518940 T3 ES2518940 T3 ES 2518940T3
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Yves Andre Chantigny
Edward Fox Kleinman
Jr. Ralph P. Robinson
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    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que A es de fórmula**Fórmula** X e Y son cada uno de forma independiente hidrógeno, flúor, cloro, bromo o alquilo (C1-C6); R1 es alquilo (C2-C6), alquenilo (C3-C6) o bencilo opcionalmente sustituido; en el que dicho bencilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de HO-, alquilo (C1-C6) -O-, halo y amino; R2 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C1-C9), heteroarilo (C1-C9), aril (C6-C10)alquilo (C1-C4), heterociclil (C1-C9)alquilo (C1-C4), heteroaril (C1-C9)-alquilo-(C1- C4)o cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C4), en el que cada uno de los grupos citados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o -CF3; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), heterociclilo (C1-C9), heteroarilo (C1-C9) o arilo (C6-C10); en el que cada uno de los grupos citados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de HO-, alquilo (C1-C6)-O-, halo y amino; R4 es HO- o R1420 R15N-; R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C10), aril (C6-C10)-,heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, -OH, alquil (C1-C6)- O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterocíclico (C1-C9)-O-, cicloalquil (C3-C10)- alquil (C1-C6)-O-, aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, heterocíclico (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, R16R17N-(C>=O)-, R16-(C>=O)-(R25-N)-, R16R17-N-SO2-, R18-SO2-, R16-SO2-(NR19)-, R18-SO3-, -CN, R1825 - (C>=O)-O-, R18-(C>=O)-, R16R17N-(C>=O)-O-, R16R17N-(C>=O)-(R25-N)-, R19-O-(C>=O)-(R25-N)-, y R19-O-(C>=O)-; en el que cada uno de dichos restos de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9) de dichos radicales alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, alquil (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterocíclico (C1-C9)-O-, cicloalquil (C3-C10)-alquil (C1-C6)-O-, aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O- y heterocíclico (C1- C9)-alquil (C1-C6)-O- puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroaril (C1-C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9), halo, HO-, HO-(C>=O)-, R20-O-(C>=O)-, R21- (C>=O)-, R22-CO2-, NC-, R23R24N-, R23R24N-alquil (C1-C6)-, R23R24N-(C>=O)-, R23R24-N-SO2-, R21-SO2-, R21-SO2- (NR21)-, R21-SO3-, R21(C>=O)-NH-, R21(C>=O)-[N-alquil (C1-C6)]-; R21(C>=O)-NH-alquil (C1-C6)-; y R2135 (C>=O)-[N-alquil (C1-C6)]-alquil (C1-C6)-; en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1- C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo por de uno a tres miembros por anillo seleccionados de forma independiente de halo, alquilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6); n es un número entero de cero a cuatro; cada uno de R10 y R11 40 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1- C6).

Description

Moduladores del receptor de glucocorticoides
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son moduladores del receptor de glucocorticoides y, como tales, son agentes útiles para el tratamiento de animales, preferentemente seres humanos, que requieren terapia con receptores de glucocorticoides. Los moduladores del receptor de glucocorticoides son útiles en el tratamiento de determinadas afecciones relacionadas con la inflamación. Determinados compuestos preferidos de la invención son agonistas disociados del receptor de glucocorticoides.
Antecedentes de la invención
Los receptores nucleares se definen clásicamente como una familia de factores de transcripción dependientes de ligando que se activan como respuesta a la unión al ligando (R.M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Los miembros de esta familia incluyen los siguientes receptores: de glucocorticoides, de mineralocorticoides, de andrógenos, de progesterona y de estrógenos. Los ligandos de origen natural para estos receptores son moléculas de bajo peso molecular que desempeñan un importante papel en la salud y en muchas enfermedades. Los excesos o deficiencias de estos ligandos pueden tener consecuencias fisiológicas profundas. Como ejemplo, el exceso de glucocorticoides da como resultado el síndrome de Cushing, mientras que la insuficiencia de glucocorticoides da como resultado la enfermedad de Addison.
El receptor de glucocorticoides (GR) está presente en células sensibles a glucocorticoides, en las que reside en el citosol en un estado inactivo hasta que es estimulado por un agonista. Tras la estimulación el receptor de glucocorticoides se transloca al núcleo celular donde interacciona específicamente con el ADN y/o las proteína(s) y regula la transcripción de una manera sensible a glucocorticoides. Dos ejemplos de proteínas que interaccionan con el receptor de glucocorticoides son los factores de transcripción API y NFκ-B. Dichas interacciones dan como resultado la inhibición de la transcripción mediada por API y por NFκ-B y se cree que son responsables de parte de la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides administrados endógenamente. Además, los glucocorticoides pueden ejercer también efectos fisiológicos independientes de la transcripción nuclear. Los agonistas del receptor de glucocorticoides biológicamente relevantes incluyen cortisol y corticosterona. Existen muchos agonistas sintéticos del receptor de glucocorticoides incluidos dexametasona, prednisona y prednisolona.
La patente de Estados Unidos nº 3.683.091 divulga compuestos de fenantreno, específicamente ciertos di-7-hidroxi
o metil-2,3,4,4a,9,10-hexahidrofenantren-2-ona y derivados 4a-alquilo, derivados hidrogenados, derivados funcionales e isómeros ópticamente activos de los mismos útiles como agentes anti-acné específicos.
La solicitud de patente japonesa con nº de publicación 45014056, publicada el 20 de Mayo de 1970, divulga la fabricación de 1,2,3,4,9,10,11α,12-octahidro-7-metoxi-12β-butilfenantren-2β-ol y ciertos de sus derivados útiles como fármacos antiandrogénicos y antianabólicos.
La solicitud de patente japonesa con nº de publicación 6-263688, publicada el 20 de Septiembre de 1994, divulga ciertos derivados de fenantreno que son inhibidores de la interleucina 1 (IL-1). También divulga su preparación y determinados intermedios a los mismos. La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 95/10266 publicada el 20 de Abril de 1995 divulga la preparación y formulación de ciertos derivados de fenantreno como inhibidores de la síntesis de monóxido de nitrógeno.
La solicitud de patente japonesa con nº de publicación 45-36500, publicada el 20 de Noviembre de 1970, divulga un procedimiento de preparación de ciertos derivados de fenantreno ópticamente activos que son útiles como agentes antiandrogénicos.
La solicitud de patente europea, con nº de publicación 0 188 396, publicada el 23 de Julio de 1986, divulga ciertos compuestos esteroideos sustituidos, ciertos procedimientos e intermedios para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que los contienen. Se ha divulgado que estos compuestos poseen actividad antiglucocorticoide, y algunos de ellos presentan actividad glucocorticoide.
C.F. Bigge et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1977-1995, divulgan la síntesis y la evaluación farmacológica de una serie de octahidrofenantrenaminas y ciertos de sus análogos heterocíclicos como antagonistas no competitivos potenciales del complejo receptor N-metil-D-aspartato.
P.R.
Kanjilal et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 857-863, divulgan estudios sintéticos dirigidos a la preparación de ciertos diterpenoides complejos.
G.
Sinha et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1983), (10), 2519-2528, divulgan la síntesis de las dicetonas ligadas por puentes isoméricas cis-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1,4a-etanofenantren-2(1H),12-diona y trans-3,4,4a,9,10,10ahexahidro-3,4a-etanofenantren-2(1H),12-diona mediante condensaciones aldólicas intramoleculares altamente regioselectivas a través de los cis-y trans-2,2-etilendioxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-4a-ilacetaldehídos
estereoquímicamente definidos.
U.R. Ghatak, M. Sarkar and S.K. Patra, Tetrahedron Letters No. 32, pp. 2929-2931, 1978, divulgan una vía estereoespecífica sencilla a ciertos intermedios policíclicos anulares ligados por puente útiles en la preparación de algunos diterpenoides complejos.
P.N.
Chakrabortty et al., Indian J. Chem. (1974), 12(9), 948-55, divulgan la síntesis de 1α-metil-1β,4aβ-dicarboxi1,2,3,4,4a,9,10,10aβ-octahidrofenantreno, un intermedio en la síntesis de ciertos diterpenoides y alcaloides diterpeno, y de 1β,4aβ-dicarboxi-1,2,3,4,4a,9,10,10aα-octahidrofenantreno.
E.
Fujita et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1974), (1), 165-77, divulgan la preparación de enmein a partir de 5metoxi-2-tetralona via ent-3-β,2-epoxi-3-metoxi-17-norkaurano-6α,16α-diol.
H.
Sdassi et al., Synthetic Communications, 25(17), 2569-2573 (1995) divulgan la síntesis enantioselectiva de (R)(+)-4a-cianometil-6-metoxi-3,4,9,10-tetrahidrofenantren-2-ona, que es un intermedio clave en la síntesis de morfinano.
La publicación de patente internacional WO 00/66522, publicada el 9 de Noviembre de 2000, divulga otros moduladores del receptor de glucocorticoides y procedimientos para el tratamiento de enfermedades mediadas por glucocorticoides. Otros moduladores del receptor de glucocorticoides se citan en las dos solicitudes no provisionales de EE.UU. 10/006215 y 10/012274 tituladas “Moduladores del receptor de glucocorticoides” presentadas ambas el 26 de octubre de 2001.
T. Ibuka y col., Yakugaku Zasshi (1967), 87(8), 1014-17, divulgan ciertos alcaloides de plantas menispermáceas.
La patente japonesa 09052899, con fecha del 25 de febrero de 1997, divulga ciertos derivados diterpeno o triterpeno que son antagonistas de leucotrienos obtenidos mediante extracción a partir de Tripterygium wilfordii para uso terapéutico.
La patente de Estados Unidos nº 5.696.127 divulga ciertos compuestos no esteroideos, tales como 5H-cromeno[3,4f]quinolinas, que son moduladores selectivos de receptores esteroideos.
La patente de Estados Unidos nº 5.767.113 divulga ciertos compuestos esteroideos sintéticos útiles para activar de forma concurrente la respuesta inducida por glucocorticoides y reducir la resistencia a múltiples fármacos.
La solicitud de patente europea publicada 0 683 172, publicada el 11 de noviembre de 1995, divulga ciertos derivados 11,21-bisfenil-19-norpregnano que presentan actividad antiglucocorticoide y que pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades dependientes de glucocorticoides.
Bonnet-Delpon y col., Tetrahedron (1996), 52(1), 59-70, divulgan ciertos alquenos sustituidos con CF3 como buenas parejas en reacciones de tipo Diels-Alder con dieno de Danishefsky y en cicloadiciones 1,3-dipolares con ciertas nitronas e iluros de azometina no estabilizados.
La publicación de la solicitud de patente internacional nº WO 98/26783, publicada el 25 de junio de 1998, divulga el uso de ciertos compuestos esteroideos con actividad antiglucocorticoide, con la excepción de mifepristona, para la preparación de medicamentos para la prevención o tratamiento de la psicosis o el comportamiento adictivo.
La publicación de la solicitud de patente internacional nº WO 98/27986, publicada el 2 de julio de 1998, divulga procedimientos para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), o diabetes de tipo II, mediante la administración de una combinación de agentes de tratamiento que exhiben actividad agonista del receptor de glucocorticoides de tipo I y actividad antagonista del receptor de glucocorticoides de tipo II. Se divulgan también agentes de tratamiento tales como ciertos compuestos esteroideos que presentan tanto actividad agonista del receptor de glucocorticoides de tipo I como actividad antagonista del receptor de glucocorticoides de tipo II.
La publicación de la solicitud de patente internacional nº WO 98/31702, publicada el 23 de julio de 1998, divulga ciertos derivados 16-hidroxi-11-(fenil sustituido)-estra-4,9-dieno útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades
o síntomas dependientes de glucocorticoides.
La solicitud de patente europea publicada 0 903 146, publicada el 24 de marzo de 1999, divulga que se ha encontrado que el esteroide 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21OH-6OP) es un antiglucocorticoide selectivo y se usa para el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso de glucocorticoides en el cuerpo, tales como el síndrome de Cushing o la depresión.
J. A. Findlay et al, Tetrahedron Letters No. 19, pp. 869-872, 1962, divulga ciertos intermedios en la síntesis de alcaloides diterpeno.
Todas las patentes citadas en lo que antecede, solicitudes de patente publicadas y publicaciones en la bibliografía se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
en la que A es de fórmula
X e Y son cada uno de forma independiente hidrógeno, flúor, cloro, bromo o alquilo (C1-C6); R1 es alquilo (C2-C6), alquenilo (C3-C6) o bencilo opcionalmente sustituido; en el que dicho bencilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de HO-, alquilo (C1-C6) -O-, halo y amino; R2 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C1-C9), heteroarilo (C1-C9), aril (C6-C10)alquilo (C1-C4), heterociclil (C1-C9)alquilo (C1-C4), heteroaril (C1-C9)-alquilo-(C1C4)o cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C4), en el que cada uno de los grupos citados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o -CF3; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), heterociclilo (C1-C9), heteroarilo (C1-C9) o arilo (C6-C10); en el que cada uno de los grupos citados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de HO-, alquilo (C1-C6)-O-, halo y amino; R4 es HO-o R14R15N-;
R5
es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), -OH, alquilo (C1C6)-O-. cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterocíclico (C1-C9)-O-, cicloalquil (C3-C10)alquil (C1-C6)-O-, aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, heterocíclico (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, R16R17N-(C=O)-, R16-(C=O)-(R25-N)-, R16R17-N-SO2-, R18-SO2-, R18-SO2-(NR19)-, R18-SO3-, -C≡N, R18 (C=O)-O-, R18-(C=O)-, R16R17N-(C=O)-O-, R16R17N-(C=O)-(R25-N)-, R19-O-(C=O)-(R25-N)-, y R19-O-(C=O)-; en el que cada uno de dichos restos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9)de dichos radicales alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, alquil (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterocíclico (C1-C9)-O-, cicloalquil (C3-C10)alquil -(C1-C6)-O-, aril (C6-C10)alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)alquil (C1-C6)-O-y heterocíclico (C1C9)alquil (C1-C6)-O-pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9), halo, HO-, HO-(C=O)-, R20-O-(C=O)-, R21-(C=O)-, R22-CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24N-(alquil C1-C6)-, , R23R24N-(C=O)-, R23R24-N-SO2-, R21-SO2-, R21 -SO2-(NR21)-, R21-SO3-, R21(C=O)-NH-, R21(C=O)-[N-alquilo (C1-C6)]-, R21(C=O)-NH-alquil (C1-C6)-, y R21(C=O)-[Nalquil (C1-C6)]-alquil (C1-C6)-; en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroaril (C1-C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un carbono o nitrógeno del anillo por de uno a tres miembros por anillo seleccionados de forma independiente de halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6); n es un número entero de cero a cuatro; cada uno de R10 y R11 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6); cada uno de R14 y R15 se selecciona de forma independiente de hidrógeno o alquilo (C1-C4); cada uno de R16 y R17 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), heteroaril (C1-C9)alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)alquilo (C1-C6), heterocíclico (C1-C9)alquil (C1-C6), HO-alquilo (C1-C6), amino-alquil (C1-C6), alquilamino (C1-C6)alquil (C1-C6)-, y [alquilamino (C1-C6)alquil (C1-C6)-; en el que cada uno de dichos restos arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), y heterocíclico (C1-C9) de dichos arilo (C6-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, aril (C6-C10)alquilo (C1-C6), heteroaril (C1-C9)alquilo (C1-C6) y heterocíclico (C1-C9)alquilo (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6)o alcoxi (C1-C6) o R16 y R17 se toman juntos para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, (C1-C6)alquilo-piperazinilo, o morfolinilo; R18 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) o heteroarilo (C1-C9); en el que dicho alquilo (C1-C6) puede estar sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en HO-, amino, alquilamino (C1-C6), [alquilo (C1-C6)]2amino, arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico, alcoxi (C1-C6), HO-(C=O)-, alquil (C1-C6)-O
(C=O)-, alquil (C1-C6)-(C=O)-, N≡C-, [alquilo (C1-C6)]2N-(C=O)-y alquil (C1-C6)a(C=O)-NH-; R19 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R20 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R21 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R22 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); cada uno de R23 y R24 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), heteroaril (C1-C9)alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)alquilo (C1-C6), heterocíclico (C1-C9)alquilo (C1-C6), HO-alquilo (C1-C6), N≡C-alquilo (C1-C6), amino-alquil (C1-C6)-, alquilamino (C1-C6)-alquil (C1-C6)-, y [alquilo (C1-C6)]2amino-alquil (C1-C6)-; en el que cada uno de dichos restos arilo (C6- C10), heteroarilo (C1-C9) y heterocíclico (C1-C9) de dichos aril (C6-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), heteroaril (C1-C9)-alquilo (C1-C6) y heterocíclico (C1-C9)-alquilo (C1-C6), puede estar cada uno opcionalmente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo,
R23
alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), o y R24 se toman juntos para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, alquil (C1-C6)-piperazinilo, o morfolinilo; R25 es hidrógeno o alquilo (C1-C6);
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos activos de la presente invención se nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura de IUPAC
o CAS.
En una forma de nombrar los compuestos de la presente invención, los átomos de carbono del anillo pueden numerarse tal y como se muestra en la siguiente estructura simplificada:
Como alternativa, otra forma de nombrar los compuestos de la presente invención, los átomos de carbono del anillo pueden numerarse tal y como se muestra en la siguiente estructura simplificada:
El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que designa el número mínimo y el número máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo Ci-Cj indica un resto del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, ambos incluidos. De esta forma, por ejemplo, alquilo C1-C3 se refiere a alquilo de uno a tres átomos de carbono, ambos incluidos, o metilo, etilo, propilo e isopropilo, y todas las formas isoméricas y formas de cadena lineal y de cadena ramificada de los mismos.
Los compuestos de la presente invención incluyen todos los estereoisómeros (p. ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (p. ej., enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereómeras y otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos y sales de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluidas la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y sus mezclas. Todas estas formar tautoméricas están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un grupo tautomérico en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención también incluye atropoisómeros de los compuestos de fórmula I. Los atropoisómeros hacen referencia a compuestos de fórmula I que se pueden separar en isómeros restringidos rotacionalmente.
La presente invención también incluye polimorfos de compuestos de fórmula I. Los polimorfos son formas cristalinas distintas de los compuestos, sales o profármacos de fórmula I.
Los compuestos de la presente invención pueden contener enlaces dobles de tipo olefina. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
Ejemplos de alquilo de uno a nueve átomos de carbono, ambos incluidos, son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y nonilo, y todas las formas isoméricas y formas de cadena lineal y ramificada de los mismos.
Ejemplos de alquenilo de dos a cinco átomos de carbono, ambos incluidos, son etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y todas las formas isoméricas y formas de cadena lineal y ramificada de los mismos.
Ejemplos de alquinilo de dos a cinco átomos de carbono, ambos incluidos, son etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y todas las formas isoméricas y formas de cadena lineal y ramificada de los mismos.
Los términos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo se refieren a las formas cíclicas de alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. Ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-C8) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término halo incluye cloro, bromo, yodo y flúor.
El término arilo se refiere a un anillo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido, incluyendo los anillos poliaromáticos. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
Como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” se refiere a un grupo heterocíclico aromático normalmente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p. ej., 1,3-oxazolilo, 1,2oxazolilo), tiazolilo (p. ej., 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p. ej., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4triazolilo), oxadiazolilo (p. ej., 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y similares; sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes tal y como se ha definido anteriormente, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C1-C6), ariloxi(C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C1-C6). Grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos R2 o R5).
El término "heterocíclico” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cíclico que contiene 1 -9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S o NR’. Ejemplos de dichos anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiacinilo, tetrahidrotiadiacinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiacinilo, oxacinilo, oxatiacinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxacinilo, y similares. ejemplos de dichos sistemas de anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperacin-1-ilo, piperacin-2-ilo, piperacin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetrahidrotiacin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiacin-3-ilo, tetrahidrotiadiacin-ilo, morfolin-ilo, 1,2-tetrahidrodiacin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiacin-1-ilo, 1,4oxacin-2-ilo, 1,2,5-oxatiacin-4-ilo; opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 sustituyentes adecuados tal y como se ha definido anteriormente, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Los compuestos heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo.
Realización, como se usa en el presente documento, se refiere a agrupamientos específicos de compuestos o a usos en subgéneros discretos. Dichos subgéneros se pueden reconocer de acuerdo con un sustituyente particular, tal como un grupo R2 específico. Otros subgéneros son reconocibles de acuerdo con combinaciones de varios sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R2 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido y R5 es hidroxi, La frase “en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente” se refiere a combinaciones de la realización identificada con cada realización previamente identificada en la memoria. Por tanto, una realización de los compuestos en los que R5 es hidroxi “en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente” hace referencia a realizaciones adicionales que comprenden combinaciones de la realización de R5 hidroxi con cada realización identificada anteriormente en la memoria descriptiva,
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de la presente invención mencionados anteriormente son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de 5 metales alcalinos (p. ej., potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (p. ej., calcio y magnesio), amoníaco,
o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de (alcanol inferior)-amonio y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
La expresión “profármaco” se refiere a compuestos que son precursores de los fármacos que después de su administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco 10 al llevarlo al pH fisiológico o a través de la acción enzimática se convierte en la forma farmacológica deseada). Ejemplos de profármacos tras la escisión liberan el correspondiente ácido libre y dichos residuos formadores de éster hidrolizables de los compuestos de fórmula I incluyen, entre otros, los que tienen un resto carboxilo en el que el hidrógeno libe está sustituido por alquilo(C1-C4), alcanoiloximetilo(C2-C7), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que 15 tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(C1-C2)alquilo(C2-C3) (tal como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(C1-C2), N-N-di-alquil(C1-C2)carbamoil-alquilo(C1-C2) y piperidino-, pirrolidino-o morfolinoalquilo(C2
20 C3).
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de fórmula
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el 25 estereoisómero de fórmula
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de fórmula
30 Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de fórmula
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de fórmula
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que dicho compuesto es el estereoisómero de fórmula
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R1 es etilo o propenilo.
10 Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido. Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es arilo opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propenilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig
15 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es heteroarilo (C1-C9), más preferentemente heteroarilo (C3-C5), más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazolilo, piridil u oxazolilo, más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo (opcionalmente sustituido con de uno a tres, más preferentemente de uno a dos, más preferentemente uno, sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, CF3 o alquilo (C1-C6), más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo no sustituido, más
20 preferentemente tiazol-2-ilo o pirid-2-ilo. Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propinilo (más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazolilo, piridilo u oxazolilo más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazal-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-il u oxazol-2-ilo no sustituido).
25 Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es fenilo opcionalmente sustituido, más preferentemente fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es fenilo opcionalmente sustituido (más preferentemente fenilo opcionalmente sustituido) y arilo R1 es etilo o propenilo.
30 Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es heterociclilo (C1-C9), más preferentemente heterociclilo (C3-C5), más preferentemente en la que dicho heterociclilo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, tetrahidropiranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, más preferentemente en la que dicho heterociclilo está unido aparte de a través de nitrógeno, más preferentemente tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, y morfolinilo (opcionalmente sustituido con de uno a tres, más preferentemente de uno a dos, más preferentemente uno, sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, CF3 o alquilo (C1-C6), más preferentemente en la que dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propenilo (más preferentemente en la que dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo, más preferentemente en la que dicho heterociclilo es tetrahidrofuran-2-ilo, oxetan-2-ilo y tetrahidropiran-2-ilo, más preferentemente en la que dicho heterociclilo tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropianilo no sustituido).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es alquinilo (C3-C6). Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es alquinilo (C3-C6) opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propenilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es alquenilo (C2-C6). Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R2 es alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propenilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es hidrógeno. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es hidrógeno en combinación con cada una de las realizaciones R2 y R1 mencionadas anteriormente
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es alquilo (C1-C6), más preferentemente metilo, etilo o propilo, más preferentemente metilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, más preferentemente 1-2 sustituyentes, más preferentemente un sustituyente, seleccionados de forma independiente de halo o hidroxi (lo más preferentemente metilo no sustituido).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, más preferentemente fenilo. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, más preferentemente fenilo, en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterocicliclos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es heteroarilo (C3-C5), más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazolilo, piridilo u oxazolilo, más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo (opcionalmente sustituido con de uno a tres, más preferentemente de uno a dos, más preferentemente uno, sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, CF3 o alquilo (C1-C6), más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo no sustituido, más preferentemente tiazol-2-ilo o pirid-2-ilo. Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido y R1 es etilo o propinilo (más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazolilo, piridilo u oxazolilo más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo más preferentemente en la que dicho heteroarilo es tiazol-2-ilo, pirid-2-ilo u oxazol-2-ilo no sustituido) en combinación con cada una de las realizaciones R1 (p. ej., etilo o propenilo) y R2 (p. ej., arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y/o alquilos) mencionadas anteriormente.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es heterociclilo (C1-C9), más preferentemente heterociclilo (C3-C5), más preferentemente en la que dicho heterociclilo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, tetrahidropiranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, más preferentemente en la que dicho heterociclilo está unido aparte de a través de nitrógeno, más preferentemente tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, y morfolinilo (opcionalmente sustituido con de uno a tres, más preferentemente de uno a dos, más preferentemente uno, sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, CF3 o alquilo (C1-C6), más preferentemente en la que dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo. Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido (más preferentemente en la que dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo, más preferentemente en la que dicho heterociclilo es tetrahidrofuran-2-ilo, oxetan-2-ilo y
tetrahidropiran-2-ilo, más preferentemente en la que dicho heterociclilo es tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo no sustituido) en combinación con cada una de las realizaciones R1 (p. ej., etilo o propenilo) y R2
(p. ej., los R2 arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y/o alquilos) mencionadas anteriormente.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es fenilo opcionalmente sustituido, más preferentemente fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R3 es fenilo opcionalmente sustituido (más preferentemente fenilo no sustituido), en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterocicliclos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R4 es -OH. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R4 es hidroxi en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterocicliclos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R4 es R14R15N-. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R4 es R14R15N-en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterocicliclos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es -OH. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es hidroxi en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterocicliclos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es alquilo (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, o heterocíclico (C1-C9)-O-, en la que cada uno de dichos restos alquilo (C1-C5), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9) de dichos radicales alquil (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterocíclico C1-C9)-O-pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes (más preferentemente de uno a dos sustituyentes, más preferentemente un sustituyente) seleccionados de forma independiente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), halo, HO-, HO-(C=O)-, R21-(C=O)-, R22-CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24N-(C=O)-, R21(C=O)-NH-, R21(C=O)-N[(alquilo C1-C6)]-. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es alquil (C1-C8)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, o heterocíclico (C1-C9)-O-opcionalmente sustituido, en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es arilo (C6-C10), heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), heteroaril (C1-C9)-alquilo (C1-C6) o heterocíclico (C1-C9)-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido; opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9),, halo, HO-, HO(C=O)-, R21-(C=O)-, R22-CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24N-(C=O)-, R21(C=O)-NH-, R21(C=O)-[N-(alquilo C1-C6)]-. Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es aril (C6-C10), heteroaril (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), aril (C6-C10)alquilo (C1-C6), heteroaril (C1C9)-alquilo (C1-C6) o heterocíclico (C1-C9)-alquilo (C1-C6), en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, heterocíclico (C1-C9)alquil (C1-C6)-O-, en la que cada resto arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9) de dichos aril (C6-C10)alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-y heterocíclico (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-(más preferentemente heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-), pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes (más preferentemente de uno a dos sustituyentes, más preferentemente un sustituyente) seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10),
arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9), halo, HO-, HO-(C=O)-, R20-O-(C=O)-, R21-(C=O)-, R22 -CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24N-alquil (C1-C6)-, R23R24N-(C=O)-, R24(C=O)-NH-, R21(C=OHN-alquilo (C1-C6)]-; R21(C=O)-NH-alquil (C1-C6); y R211(C=O)-[N-alquilo (C1-C6)]-alquil (C1-C6); en la que dichos sustituyentes cicloalquilo(C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9)pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un carbono o nitrógeno del anillo por de uno a tres miembros (más preferentemente de uno a dos miembros, más preferentemente un miembro ) por anillo seleccionado de forma independiente de halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6). Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, heterocíclico (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-(más preferentemente heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-), en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos).
Una realización más preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroaril (C1-C9)(CH2)n-, halo, HO-, HO-(C=O)-, R20-O-(C=O)-, R21-(C=O)-, R22-CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24Nalquil (C1-C6)-, R23R24N-(C=O)-, R21(C=O)-NH-, R21(C=O)-[N-alquil (C1-C6)]-; R21(C=O)-NH-alquil (C1-C6)-; y R21(C=O)-[N-alquil (C1-C6)]-alquil (C1-C6)-; en la que dichos sustituyentes cicloalquilo (C6-C10), arilo (C6-C10), heteroaril (C1-C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo por de uno a dos miembros por anillo seleccionados de forma independiente de halo, alquilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6); en la que n es un número entero de cero a dos; en la que cada uno de R23 y R24 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), heteroaril (C1C9)-alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)alquilo (C1-C6), heterocíclico (C1-C9) alquilo (C1-C6), HO-alquilo (C1-C6), amino-alquil (C1-C6)-, alquilamino (C1-C6)-alquil (C1-C6)-, y [alquil (C1-C6)]2amino-alquil (C1-C6)-; en la que cada uno de dichos restos arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), y heterocíclico (C1-C9) de dichos aril (C9-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, arilo (C6-C10)-alquilo (C1-C6), heteroaril (C1-C9)-alquilo (C1-C6) y heterocíclico (C1-C9)-alquilo (C1-C6), puede estar opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), o R23 y R24 se toman juntos para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, alquil (C1-C6)-piperazinilo o morfolinilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig R5
1h, 1i, y 1j), en la que es alquil (C1-C6)-O-, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9) y heterocíclico (C1-C9), en el que los sustituyentes cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9)[(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un carbono o nitrógeno del anillo por de uno a tres miembros por anillo seleccionados de forma independiente de halo, alquilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6). Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es alquil (C1-C6)-O-opcionalmente sustituido en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterocicliclos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig, 1h, 1i and 1j), en la que R5 es alquil (C1-C6)-O-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, HO-, HO-(C=O)-, R20-O-(C=O)-, R21-(C=O)-, R22-CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24N-(C=O)-, R21(C=O)-NH-, y R21(C=OHN-alquil (C1-C6)]-; en la que R23 y R24 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), (C1-C9)heteroarilalquilo (C1-C6), aril (C6-C10)alquilo (C1-C6), heterociclil (C1-C9) alquilo (C1-C6), HO-alquilo (C1-C6). N≡C-alquilo (C1-C6), amino-alquil (C1-C6)-, (C1-C6)alquilaminoalquil (C1-C6)-, y [alquil (C1-C6)]2amino-alquil (C1-C6)-; en la que cada uno de dichos arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), y heterocíclico (C1-C9) de dicho aril (C6-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6) y heterocíclico (C1-C9)-alquil (C1-C9), pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o R23 y R24 se toman juntos para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig, 1h, 1i and 1j), en la que R5 es -C≡N, R16R17N-(C=O)-, R16R17-N-SO2-, R18-SO2-, R18-SO2-(N-R19)-, R18-SO3-, R16 (C=O)-(R25-N)-, R16R17N-(C=O)-(R25-N)-, R19-O-(C=O)-(R25-N)-, R18-(C=O)-O-, R18-(C=O)-, R16R17N-(C=O)-O-o R19 -O-(C=O)-, más preferentemente R16R17N-(C=O)-.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que R5 es R16R17N-(C=O)-, R16R17N-SO2-, R18-SO2-, R18-SO2-(NR19)-, R18-SO3-, R16-(C=O)-(R25-N), R16R17N-(C=O)-(R25-N)-, R19-O-(C=O)-(R25-N)-, R18-(C=O)-O-, R18-(C=O)-, R16R17N-(C=O)-O-o R19-O-(C=O)-, más preferentemente R16R17N-(C=O)-, en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos).
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que X e Y son cada uno hidrógeno. Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig 1h, 1i, y 1j), en la que X e Y son cada uno hidrógeno en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) y/o R5 (p. ej., oxis (p. ej., alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi), ciclilos (p. ej., arilo, heteroarilo, heterociclilo), ciclil-alcoxis (p. ej., heteroaril-alcoxi) (p. ej., alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi), ciclilos (p. ej., arilo, heteroarilo, heterociclilo), ciclil-alcoxis (p. ej., heteroaril-alcoxi) y/o heteroátomo unido (p. ej., R16R17N-(C=O)-, R16R17N-SO2-, R18 -SO2-, R18-SO2-(NR19)-, R18-SO3-, R16-(C=O)-(R25-N)-, R18R17N-(C=O)-(R25-N)-R19-O(C=O)-(R25-N)-, R18-(C=O)-O-, R18-(C=O)-,R16R17N-(C=O)-O-o R19-O-(C=O)-).
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig, 1h, 1i and 1j), en la que uno de X e Y es flúor, cloro, o bromo. Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig, 1h, 1i and 1j), en la que uno de X e Y es flúor, cloro, o bromo en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) y/o
R5
(p. ej., oxis (p. ej., alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi), ciclilos (p. ej., arilo, heteroarilo, heterociclilo), ciclil-alcoxis (p. ej., heteroaril-alcoxi) y/o heteroátomo unido (p. ej., R16R17N-(C=O)-, R16R17N-SO2-, R18 -SO2-, R18-SO2-(NR19)-, R18-SO3-, R16-(C=O)-(R25-N)-, R16R17N-(C=O)-(R25-N)-, R19-O-(C=O)-(R25-N)-, R18-(C=O)-O-, R18-(C=O)-, R16R17N-(C-O)-O-o R19-O-(C=O)-).
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig, 1h, 1i and 1j), en la que cada uno de X e Y se seleccionan de forma independiente de flúor, cloro y bromo. Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig, 1h, 1i and 1j), en la que cada uno de X e Y se seleccionan de forma independiente de flúor, cloro, y bromo en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) y/o R5 (p. ej., oxis (p. ej., alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi), ciclilos (p. ej., arilo, heteroarilo, heterociclilo), ciclil-alcoxis (p. ej., heteroarilalcoxi) y/o heteroátomo unido (p. ej., .R16R17N-(C=O)-, R16R17N-SO2-, R16-SO2-, R18-SO2-(NR19)-, R18-SO3-, R16 (C=O)-(R25-N)-, R16R17N-(C-O)-(R25-N)-R19-O-(C=O)-(R25-N)-, R18-(C=O)-O-, R18-(C=O)-, R16R17N-(C=O)-O-o R19-O(C=O)-).
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig, 1h, 1i and 1j), en la que uno de X e Y es alquilo (C1-C6). Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I, (y compuestos de fórmula Ia, Ib, Ig, 1h, 1i and 1j), en la que uno de X e Y es alquilo (C1-C6) en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de R1 (p. ej., etilo o propenilo) y/o R2 (p. ej., los arilos, heteroarilos, heterociclilos, alquinilos, alquenilos y alquilos de R2) y/o R3 (p. ej., los hidrógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos y heterociclilos de R3) y/o R4 (hidroxis o aminos) y/o R5 (p. ej., oxis
(p. ej., alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi), ciclilos (p. ej., arilo, heteroarilo, heterociclilo), ciclilalcoxis (p. ej., heteroaril-alcoxi) y/o heteroátomo unido (p. ej., R16R17N-(C=O)-, R16R17N-SO2-, R18-SO2-, R18-SO2(NR19)-, R18-SO3-, R16-(C=O)-(R25-N)-, R16R17N-(C=O)-(R25-N)-, R19-O-(C=O)-(R25-N)-, R18-(C=O)-O-, R18-(C=O)-, R16R17N-(C=O)-O-o R19-O-(C=O)-).
Los compuestos de la presente invención son moduladores de glucocorticoides y, como tales, son agonistas, agonistas parciales o antagonistas de GR. Por tanto, el compuesto de la presente invención se puede usar para influir sobre los sistemas del cuerpo básicos para la sustentación de la vida, incluyendo el metabolismo de los hidrocarburos, las proteínas y los lípidos, el equilibrio de electrolitos y agua, y las funciones de los sistemas de tejidos y órganos cardiovascular, de riñón, sistema nervioso central, sistema inmunológico, de músculo esquelético y otros. En este sentido, los moduladores de GR se usan para el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso o una deficiencia de glucocorticoides en el cuerpo. Como tales, pueden usarse para tratar las siguientes enfermedades: obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, enfermedades hematológicas, enfermedades neoplásicas, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson), potenciación de la cognición, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, fragilidad, enfermedades edematosas, enfermedades inflamatorias (tales como artrosis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma y rinitis), enfermedades del colágeno, pruebas de la función suprarrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunitarias, trastornos endocrinos, alergias, cicatrización de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura ósea posquirúrgica, catabolismo médico y prevención de la debilidad muscular.
Más específicamente, determinados compuestos de la presente invención, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para inducir pérdida de peso en mamíferos que necesitan o desean perder
peso. Aunque no se pretende limitar la presente invención a un mecanismo de acción específico, los compuestos de la presente invención, isómeros y sales de los mismos son capaces de inducir pérdida de peso mediante una diversidad de mecanismos, tales como la supresión del apetito, la reducción de la ingesta de alimentos y la estimulación de la tasa metabólica en el tejido periférico, aumentando de esta forma el gasto de energía. Además, los compuestos de la presente invención, isómeros y sales de los mismos son útiles para inducir un reparto más favorable de los nutrientes de la grasa a los tejidos musculares en los mamíferos. De esta forma, aunque no necesariamente dé como resultado la pérdida de peso, este aumento de la masa muscular puede ser útil en la prevención o tratamiento de enfermedades, tales como la obesidad y fragilidad
Además, los compuestos de la presente invención, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden también ser útiles para aumentar la deposición de carne magra, mejorar la relación entre carne magra y grasa, y reducir la grasa no deseada de animales no humanos, tal y como se divulga más adelante.
Otra forma de realización más específica de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar trastornos endocrinos. Trastornos endocrinos incluyen insuficiencia corticosuprarrenal primaria o secundaria (enfermedad de Addison), exceso corticosuprarrenal primario o secundario (síndrome de Cushing), hiperplasia suprarrenal congénita, tumores suprarrenales, tiroiditis no supurativa e hipercalcemia asociada con cáncer.
Una forma de realización preferida de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar el asma inflamatoria.
Otra forma de realización más específica y más preferida de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar un trastorno seleccionado de artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis inespecífica aguda, artritis gotosa aguda, artrosis postraumática, sinovitis de artrosis y epicondilitis.
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar enfermedades del colágeno. Las enfermedades del colágeno incluyen el tratamiento de la exacerbación o la terapia de mantenimiento en lupus eritematoso sistémico, carditis traumática aguda y dermatomiositis sistémica (polimiositis).
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar enfermedades dermatológicas. Las enfermedades dermatológicas incluyen pénfigo, dermatitis ampollosa herpetiforme, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, micosis fungoide, psoriasis y dermatitis seborreica.
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar estados alérgicos. Los estados alérgicos incluyen afecciones alérgicas graves o incapacitantes intratables con ensayos adecuados de tratamientos convencionales, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, enfermedad del suero, alergias alimentarias y reacciones de hipersensibilidad a fármacos.
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar enfermedades oftálmicas. Enfermedades oftálmicas incluyen el tratamiento de procesos inflamatorios y alérgicos agudos y crónicos graves que afectan al ojo y sus anexos, tales como conjuntivitis alérgica, queratitis, úlceras marginales corneanas alérgicas, herpes zóster oftálmico, iritis e iridociclitis, corioretinitis, inflamación del segmento anterior, uveítis posterior difusa y coroiditis, neuritis óptica y oftalmia simpática.
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar enfermedades respiratorias. Enfermedades respiratorias incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda, sarcoidosis sintomática, síndrome de Loeffler, beriliosis, tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada y neumonitis por aspiración, preferentemente enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma.
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar trastornos hematológicos. Trastornos hematológicos incluyen púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopenia secundaria, anemia hemolítica (autoinmunitaria) adquirida, eitroblastopenia (anemia de glóbulos rojos) y anemia hipoplásica congénita (eritroide).
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar enfermedades neoplásicas. Las enfermedades neoplásicas incluyen leucemias y linfomas.
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar estados edematosos. Estados edematosos incluye la inducción de una diuresis o remisión de la proteinuria en el síndrome nefrótico, sin uremia, del tipo idiomático o del debido al lupus eritematoso.
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar enfermedades gastrointestinales. Enfermedades gastrointestinales incluyen colitis ulcerosa, enfermedades
intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn y enteritis regional.
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos activos para tratar un trastorno seleccionado de tuberculosis, tuberculosis meningitis, triquinosis con afectación neurológica y miocárdica, rechazo del transplante del injerto contra el huésped, esclerosis múltiple, insuficiencia de glucocorticoides e infecciones fúngicas sistémicas.
Los expertos en la materia entenderán que aunque los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención se emplearán típicamente como agonistas selectivos, agonistas parciales o antagonistas, pueden existir casos en los que se prefiera un compuesto con un perfil de receptor esteroideo mixto.
Además, la presente invención proporciona el uso de los compuestos activos para tratar un trastorno seleccionado de obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, enfermedades hematológicas, enfermedades neoplásicas, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson), potenciación de la cognición, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, fragilidad, enfermedades edematosas, enfermedades inflamatorias (tales como artrosis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma y rinitis), enfermedades del colágeno, pruebas de la función suprarrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunitarias, trastornos endocrinos, alergias, cicatrización de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura ósea posquirúrgica, catabolismo médico y prevención de la debilidad muscular, que comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento.
a) una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula 1, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y b) un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, un analgésico (p. ej., AINE, CAINE, inhibidor de la COX2), penicilamina, oro coloidal, inhibidores de la fosfodiesterasa, ciclosporina, FK 506, inhibidores biológicos del TNFα o su receptor o IL-1 o su receptor (p. ej., Enbrel o Remicade o Kineret), inhibidores de la metaloproteasa, broncodilatadores, antihistamínicos, inhibidores de la síntesis de pirimidina (leflunomida); y
en el que las cantidades de dichos primero y segundo compuestos tienen como resultado un efecto terapéutico. Más particularmente, proporciona usos tales en los que el segundo compuesto es celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, Enbrel, Remicade D2E7 o Kineret.
Agonistas no disociados del receptor de glucocorticoides son agentes eficaces para el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, aunque el tratamiento a menudo se acompaña de efectos secundarios indeseables. Estos efectos secundarios incluyen los ejemplos siguientes: efectos metabólicos, ganancia de peso, desgaste muscular, descalcificación del esqueleto, osteoporosis, adelgazamiento de la piel y adelgazamiento del esqueleto. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención, se pueden usar moduladores del receptor de glucocorticoides, preferentemente agonistas disociados del receptor de glucocorticoides, en combinación con agonistas del receptor de glucocorticoides para bloquear algunos de estos efectos secundarios, sin inhibir la eficacia del tratamiento. De esta forma, se puede usar cualquier agonista del receptor de glucocorticoides como segundo compuesto en el aspecto de combinación de la presente invención. Esta combinación incluye el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, tales como artritis (artrosis y artritis reumatoide), asma, rinitis, o inmunomodulación. Entre los ejemplos de moduladores del receptor de glucocorticoides se incluyen los conocidos en la técnica (muchos de los cuales se han descrito anteriormente) así como los nuevos compuestos de fórmula I de la presente invención. De forma más particular, entre los ejemplos de moduladores del receptor de glucocorticoides conocidos en la materia se incluyen ciertos compuestos no esteroideos, tales como 5H-cromeno[3,4-f]quinolinas, que son moduladores selectivos de receptores esteroideos, tal y como se divulga en la patente de EE.UU. nº 5.696.127; y ciertos compuestos esteroideos sustituidos en la posición 10 que poseen actividad antiglucocorticoide, y algunos de ellos presentan actividad glucocorticoide, tal y como se divulga en la solicitud de patente europea publicada 0 188 396, publicada el 23 de Julio de 1986. Entre los ejemplos de agonistas del receptor de glucocorticoides se incluyen aquellos conocidos en la materia, tales como prednisona (17,21-dihidroxipregnano-1,4-dieno-3,11,20-triona), prednilideno ((11β)-11,17,21-trihidroxi-16-metilenpregna-1,4-dien-3,20-diona), prednisolona ((11β)-11,17,21trihidroxipregna-1,4-dien-3,20-diona), cortisona (17α,21-dihidroxi-4-pregnen-3,11,20-triona), dexametasona ((11β,16α)-9-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona), e hidrocortisona (11β,17α,21trihidroxipregn-4-en-3,20-diona). Estos compuestos que son agonistas del receptor de glucocorticoides se administrarán generalmente en la forma de una unidad de dosificación a una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto. Por ejemplo, la prednisona o un fármaco equivalente puede administrarse de aproximadamente 5 y aproximadamente 80 mg, dependiendo de la afección; la hidrocortisona puede administrarse de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg, dependiendo de la afección; y dexametasona puede administrarse de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 mg, dependiendo de la afección. Estas dosis se administran típicamente de una a dos veces al día, y para propósitos de mantenimiento, a veces en días alternos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de un trastorno del grupo que consiste en obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, enfermedades hematológicas, enfermedades neoplásicas, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson), potenciación de la cognición, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, fragilidad, enfermedades edematosas, enfermedades inflamatorias (tales como artrosis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma y rinitis), enfermedades del colágeno, pruebas de la función suprarrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunitarias, trastornos endocrinos, alergias, cicatrización de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura ósea posquirúrgica, catabolismo médico y prevención de la debilidad muscular en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un trastorno seleccionado de obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, enfermedades hematológicas, enfermedades neoplásicas, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson), potenciación de la cognición, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, fragilidad, enfermedades edematosas, enfermedades inflamatorias (tales como artrosis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma y rinitis), enfermedades del colágeno, pruebas de la función suprarrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunitarias, trastornos endocrinos, alergias, cicatrización de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura ósea posquirúrgica, catabolismo médico y prevención de la debilidad muscular, que comprende,
a) una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula 1, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y b) un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, un analgésico (p. ej., AINE, CAINE, inhibidor de la COX2), penicilamina, oro coloidal, inhibidores de la fosfodiesterasa, ciclosporina, FK 506, inhibidores biológicos del TNFα o su receptor o IL-1 o su receptor (p. ej., Enbrel o Remicade o Kineret), inhibidores de la metaloproteasa, broncodilatadores, antihistamínicos, inhibidores de la síntesis de pirimidina (leflunomida); y
en el que las cantidades de dichos primero y segundo compuestos tienen como resultado un efecto terapéutico. Más particularmente, proporciona composiciones tales que el segundo compuesto es celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, Enbrel, Remicade D2E7 o Kineret.
El término "tratar”, como se usa en el presente documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término “tratamiento, como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar, tal y como se ha definido “tratar” inmediatamente antes.
Tal y como se usa en el presente documento, el término “mamíferos se refiere a todos los mamíferos, incluyendo, por ejemplo, primates tales como seres humanos y monos. Ejemplos de otros mamíferos incluidos en el presente documento son conejos, perros, gatos, ganado vacuno, cabras, ovejas y caballos Preferentemente, el mamífero es un ser humano.
Los compuestos activos como se usan en el presente documento hacen referencia a compuestos de fórmula I descritos anteriormente, incluyendo todas las realizaciones de subgénero y específicas descritas en el presente documento. Un experto en la materia apreciará que, dado que los compuestos de la invenció tienen diferente actividad glucocorticoide (es decir, los compuestos son agonistas, agonistas parciales, antagonistas o mezclas de los mismos), el uso de uno cualquiera de los compuestos para el tratamiento de un trastorno depende de su perfil glucocorticoide específico. Por ejemplo, los compuestos con actividad agonista son especialmente adecuados para tratar la inflamación, la insuficiencia corticosuprarrenal primaria o secundaria, el lupus eritematoso sistémico, dermatitis (incluyendo dermatitis seborreica), psoriasis, estados alérgicos, conjuntivitis alérgica, queratitis, iritis, iridociclitis, corioretinitis, uveítis posterior difusa, coroiditis, neuritis óptica, enfermedades respiratorias, enfermedades neoplásicas y enfermedades intestinales inflamatorias. Los compuestos con actividad antagonista son especialmente adecuados para tratar la obesidad, la diabetes y el exceso corticosuprarrenal primario o secundario (síndrome de Cushing).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, tal y como se ha definido anteriormente en el presente documento, en combinación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, tal y como se ha definido anteriormente en el presente documento, en combinación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto utilizado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferentemente 1 mg a 250 mg, más preferentemente 10 mg a 100 mg.
La presente invención también engloba composiciones de liberación sostenida.
La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I e intermedios utilizados en dichos procedimientos.
Los expertos en la técnica apreciarán otros agentes oxidantes que son adecuados para usar en la presente invención. Un experto en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diferentes agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-α tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D2E7) y moléculas de inmunoglobulina del receptor del TNF (tales como Enbrel®), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) bajas dosis de metotrexato, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de 5lipoxigenasa (FLAP) seleccionado del grupo que consiste en: zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenol hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138, el compuesto SB-210661; compuestos 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739.010; compuestos 2-cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos indol y quinolina tales como MK591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas del receptor de leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4 seleccionados del grupo que consiste en: fenotiacin-3-onas tales como L-651.392; compuestos amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un inhibidor de PDE4 incluyendo los inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas antihistamínicos del receptor H1 incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, y clorfeniramina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un antagonista gastroprotector del receptor H2.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un agente simpaticomimético vasoconstrictor agonista del adrenorreceptor α1y α2 incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con agonistas de los adrenorreceptores β1a β4 incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor muscarínico (M1, M2, y M3).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un agente mimético del factor de crecimiento semejante a la insulina de tipo I (IGF-1).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida,
triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con uno o más (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (c) inhibidores de la enzima convertidora de interleucinas (ICE); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de MAP quinasa; (h) inhibidores de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (i) antagonistas del receptor de quinina B1 y B2; (j) agentes anti-gota, por ejemplo, colchicina; (k) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (l) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (m) secretagogos de hormonas del crecimiento; (n) factor de crecimiento transformante (TGFβ); (o) factor de crecimiento de plaquetas (PDGF); (p) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (q) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK1 y NK3 seleccionados del grupo que consiste en: NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; y (t) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en: UT-77 y ZD-0892.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, estromelisinas, colagenasas, y gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11).
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes usados para el tratamiento de la artrosis. Agentes adecuados para utilizarse en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (en adelante NSAID) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con inhibidores de p38, inhibidores de P2X7 o inhibidores de α2� (tales como gabapentina o pregabalina).
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con agentes anticancerígenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere e inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de VEGF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos tales como agentes antineoplásicos como metotrexato, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales de calcio, agentes que disminuyen los lípidos tales como estatinas, fibratos, beta bloqueantes, inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con agentes que actúan en el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina o fluoxetina), fármacos contra el Parkinson (tales como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, bromocriptina, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal); fármacos antiansiedad tales como benzodiazepina, valium, librium, o ISRS; antipsicóticos tales como haloperidol, clozapina o ziprasidona; y fármacos contra el Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con agentes contra la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con cualquier inhibidor de la aldosa reductasa. El término inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a un compuesto que inhibe la bioconversión de glucosa en sorbitol catalizada por la enzima aldosa reductasa. Dicha inhibición la determinan fácilmente los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Más adelante se describen y se hace referencia a diversos inhibidores de la aldosa reductasa; sin embargo, los expertos en la materia conocerán otros inhibidores de la aldosa reductasa. Ejemplos de inhibidores de la aldosa reductasa útiles en las composiciones y procedimientos de la presente invención incluyen, por ejemplo, zopolrestat, y otros compuestos tales como los divulgados y descritos en el documento PCT/IB99/00206, , presentado el 5 de febrero de 1999 (cuya divulgación se incorpora en el presente
documento por referencia y asignados al cesionario del mismo.
Se puede usar cualquier inhibidor de la glucógeno fosforilasa en el aspecto de combinación de la presente invención. El término inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a cualquier sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reduce, retarda o elimina la acción enzimática de la glucógeno fosforilasa. La acción enzimática que actualmente se conoce de la glucógeno fosforilasa es la degradación del glucógeno mediante catálisis reversible de la reacción entre una macromolécula de glucógeno y fosfato inorgánico que da lugar a glucosa-1-fosfato y una macromolécula de glucógeno que es un resto de glucosilo más corto que la macromolécula de glucógeno original (dirección hacia delante de la glucogenolisis). Los expertos en la materia determinan fácilmente dichas acciones de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, tal y como se describen en el documento PCT/IB99/00206, presentado el 5 de febrero de 1999). Varios de estos compuestos se describen en las siguientes solicitudes de patente internacional publicadas: el documento WO 96/39384, publicado el 12 de diciembre de 1996 y el documento WO 96/39385, publicado el 12 de diciembre de 1996, y en la siguiente solicitud de patente internacional presentada: PCT/IB99/00206, presentado el 5 de febrero de 1999.
Se puede usar cualquier inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa en el aspecto de combinación de la presente invención. El término inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa se refiere a un compuesto que inhibe la enzima sorbitol deshidrogenasa, que cataliza la oxidación de sorbitol a fructosa. Los expertos en la materia determinan fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos convencionales (como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.728.704 y en las referencias citadas en la misma). A continuación se describen y se hace referencia a diversos de estos compuestos; sin embargo los expertos en la materia conocerán otros inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa. La patente de EE.UU. nº 5.728.704 divulga pirimidinas sustituidas que inhiben la sorbitol deshidrogenasa, reducen los niveles de fructosa, y/o tratan o previenen las complicaciones diabéticas, tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética.
Se puede usar cualquier compuesto antidiabético conocido comercializado en el mercado en el aspecto de combinación de la presente invención. A continuación se describen y se hace referencia a diversos de estos compuestos; sin embargo los expertos en la materia conocerán otros compuestos de ese tipo. Ejemplos de dichos compuestos útiles en las composiciones y procedimientos de la presente invención incluyen, por ejemplo, insulina, metformina, troglitazona (REZULIN®) y sulfonilureas, tales como glipizida (GLUCOTROL®), gliburida (GLYNASE®, MICRONASE®) y clorpropamida (DIABINASE®).
Se puede usar cualquier agonista β-adrenérgico en el aspecto de combinación de la presente invención. Los agentes β-adrenérgicos se han clasificado en los subtipos β1, β2, y β3. Los agonistas de receptores β promueven la activación de la adenil ciclasa. La activación de los receptores β1 implica aumentos de la frecuencia cardíaca. La activación de los receptores β2 induce la relajación del tejido del músculo liso que produce una disminución de la presión sanguínea y el comienzo de temblores en el músculo esquelético. Se sabe que la activación de los receptores β3 estimula la lipolisis, que es la degradación de triglicéridos del tejido adiposo dando lugar a glicerol y ácidos grasos. La activación de los receptores β3 también estimula la tasa metabólica, de modo que se aumenta el gasto de energía. Por consiguiente, la activación de los receptores β3 estimula la pérdida de masa grasa. Por tanto, los compuestos que estimulan los receptores β son útiles como agentes contra la obesidad. Los compuestos que son agonistas de los receptores β3 poseen actividad hipoglucémica y/o antidiabética. Los expertos en la materia determinan con facilidad dicha actividad de acuerdo con ensayos convencionales (solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 96/35671). A continuación se describen y se hace referencia a varios compuestos; sin embargo, los expertos en la materia conocerán otros agonistas β-adrenérgicos. La solicitud de patente internacional, nº de Publicación, WO 96/35671 divulga compuestos, tales como aminopiridinas sustituidas, que son agonistas βadrenérgicos. La solicitud de patente internacional, nº de Publicación 93/16189 divulga el uso de agonistas selectivos del receptor β3 en combinación con compuestos que modifican el comportamiento de alimentación para el tratamiento de la obesidad.
Se puede usar cualquier agente antiobesidad tiromimético en el aspecto de combinación de la presente invención. Estos compuestos son agonistas selectivos tisulares de la hormona tiroidea. Estos compuestos son capaces de inducir pérdida de peso mediante mecanismos distintos de la supresión de apetito, por ejemplo, a través de la estimulación de la tasa metabólica en el tejido periférico, que, a su vez, produce pérdida de peso. Los expertos en la materia miden con facilidad dicho efecto metabólico de acuerdo con ensayos convencionales. Más adelante se describen y se hace referencia a varios de estos compuestos; no obstante, los expertos en la materia conocerán otros agentes antiobesidad tiromiméticos. Es bien sabido para un experto habitual en la materia que la selectividad del efecto termogénico es un requisito importante para un agente terapéutico útil en el tratamiento de, por ejemplo, la obesidad y afecciones relacionadas.
Se puede usar cualquier compuesto modificador del comportamiento de alimentación en el aspecto de combinación de la presente invención. Los compuestos que modifican el comportamiento de alimentación se incluyen agentes anorécticos, que son compuestos que disminuyen el apetito. Los expertos habituales en la materia conocen bien dichas clases de agentes anorécticos. A continuación se describirán y se hará referencia a diversos de estos compuestos; no obstante, los expertos en la materia conocerán otros agentes anorécticos. Asimismo, los siguientes son agentes antiobesidad: fenilpropanolamina, efedrina, seudoefedrina, fentermina, un antagonista del neuropéptido Y (en lo sucesivo denominado también “NPY” en el presente documento), un agonista de la colecistoquinina-A (en lo
sucesivo denominada CCK-A en el presente documento), un inhibidor de la recaptación de monoamina (tal como sibutramina), un agente simpaticomimético, un agente serotoninérgico (tal como desfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un mimético o agonista del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista del receptor de cannabinoides, un antagonista de la hormona de concentración de melanina, la proteína OB (en lo sucesivo denominada “leptina” en el presente documento), un análogo de leptina, un antagonista de galanina o un reductor o inhibidor de la lipasa GI (tal como orlistat). Otros agentes antiobesidad incluyen inhibidores de la fosfatasa 1B, agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, moduladores del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina o agonistas de péptido-1 de tipo glucagón (insulinotropina). Un inhibidor de la recaptación de monoamina particularmente preferido es sibutramina, que puede prepararse tal y como se divulga en la Patente de EE.UU. nº 4.929.629, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia. Agentes serotoninérgicos preferidos incluyen fenfluramina y dexfenfluramina, que puede prepararse tal y como se divulga en la patente de EE.UU. nº 3.198.834. Un agonista de dopamina particularmente preferido es bromocriptina, que puede prepararse tal y como se divulga en las patentes de EE.UU. nº 3.752.814 y 3.752.888, Otro agente anoréctico preferido es fentermina, que puede prepararse tal y como se divulga en la patente de EE.UU. nº 2.408.345.
Se puede usar cualquier antagonista de los receptores de NPY en el aspecto de combinación de la presente invención. El término antagonista de los receptores de NPY se refiere a compuestos que interaccionan con receptores de NPY e inhiben la actividad del neuropéptido Y en los receptores y, por tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el neuropéptido Y, tales como trastornos de alimentación, incluyendo la obesidad. Los expertos en la materia determinan con facilidad dicha actividad de acuerdo con ensayos convencionales (como los descritos en la solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 99/07703). Además, los compuestos que se describen y a los que se hace referencia a continuación son antagonistas del receptor de NPY; sin embargo, los expertos en la materia conocerán también otros antagonistas del receptor de NPY. La solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 99/07703 divulga ciertas 4-aminopirrol (3,2-d) pirimidinas como antagonistas del receptor de neuropéptido Y. La solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 96/14307, publicada el 17 de mayo de 1996; la solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 96/40660, publicada el 19 de diciembre de 1996; la solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 98/03492; la solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 98/03494; la solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 98/03493; la solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 96/14307, publicada el 17 de mayo de 1996; la solicitud de patente internacional, nº de Publicación WO 96/40660, publicada el 19 de diciembre de 1996; divulgan compuestos adicionales, tales como derivados de bencilamina sustituida, que son útiles como ligandos específicos del neuropéptido Y.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I de la presente invención se preparan tal y como se describe en los esquemas, preparaciones y ejemplos mostrados más adelante, o se preparan mediante procedimientos análogos a los mismos, que son conocidos y están disponibles fácilmente para un experto habitual a la luz de la presente divulgación. A menos que se indique lo contrario, A, X, Y, n y R1 a R25 y fórmula estructural I en los esquemas de reacción y la discusión siguiente son como se ha definido anteriormente. Sin embargo, los expertos en la materia entenderán que otras funcionalidades divulgadas en el presente documento en las posiciones indicadas de los compuestos de fórmula I comprenden también sustituyentes potenciales para las posiciones análogas en las estructuras de los esquemas.
Esquema 3
I
El esquema 1 hace referencia a la preparación de compuestos de fórmula I. Los compuestos de referencia de fórmula I, en el que X e Y son cada uno hidrógeno, R5 es hidrógeno, OH, halo, -CN, o alquil (C1-C6)-O-; uno de R3 o R4 es OH y el otro de R3 o R4 es hidrógeno, y A es -CH2CHr, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula II, en la que R5 es hidrógeno, -OH, halo, -CN, o alquil (C1-C6)-O-; R3 o R4 es OH y A es -CH2CH2, mediante la adición de un nucleófilo de fórmula R2-M, en la que M es un metal, preferentemente litio o magnesio. En
determinados casos es ventajoso añadir un equivalente (respeto a la especie organometálica) de cloruro de cerio anhidro para suprimir la enolización. La reacción se realiza en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o éster dietílico, preferentemente tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 23 ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 18 horas. Adicionalmente, cuando R5 es OH, en ocasiones se prefiere para proteger este grupo antes de la adición de la especie organometálica y desproteger después para formar el compuesto de fórmula I. Grupos protectores adecuados incluyen trialquilsililo, bencilo, tetrahidropiran-2-ilo, metoximetilo, preferentemente trialquilsililo. Véase, .
W. Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 especialmente el capítulo 3 respecto a grupos protectores de fenoles. Preferentemente, la reacción de protección o desprotección citada anteriormente se realiza en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o éter dietílico, preferentemente tetrahidrofurano. La reacción citada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 23 ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula III mediante reacción con una base acuosa. Bases adecuadas incluyen carbonatos acuosos de metales alcalinos o bases hidróxido, preferentemente hidróxido sódico acuoso. Codisolventes adecuados para la reacción citada anteriormente incluyen disolventes miscibles en agua, tales como dimetilformamida (DMF) o acetona. La reacción citada anteriormente se puede realizar a una temperatura de entre aproximadamente 0 ºC y 50 ºC durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IV mediante reacción con un reactivo de bromación adecuado tal como tribromuro de feniltrimetilamonio, N-bromosuccinamida, perbromuro bromuro de piridinio, Br2 o Br2-Ph3P. La bromación se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, preferentemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 40 °C, preferentemente de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 ° C, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar mediante los procedimientos de los Esquemas 6 o 7 o se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es distinto a hidrógeno, OH, halo, -CN, o alquil (C1-C6)-O-; R3 o R4 es distinto a OH y A es distinto a -CH2CH2-, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I, en la que R5 es hidrógeno, OH, halo, -CN, o alquil (C1-C6)-O-; R3 o R4 son OH y A es -CH2CH2-, mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Específicamente, los compuestos de fórmula I, en la que R5 es cicloalquil (C3-C10)-O-, heterocíclico (C1-C9)-O-, cicloalquil (C3-C10)-alquil (C1-C6)-O-, aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, y (heterocíclico (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, se pueden preparar mediante condiciones de alquilación bien conocidas por los expertos en la materia. Un ejemplo de dichos procedimientos incluyen la reacción con un compuesto de fórmula R5aL en la que L es un grupo saliente y R5a es cicloalquil (C3-C10)-, heterocíclico (C1-C9)-, cicloalquil (C3-C10)-alquil (C1-C6)-, aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-, y heterocíclico (C1-C9)-alquil (C1-C6)-, en presencia de una base tal como carbonato de sodio (Na2CO3), carbonato de cesio, hidruro de sodio o carbonato de potasio (K2CO3), en un disolvente polar tal como acetona, dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 10 ° C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es R18-(C=O)-O-, R16R17N-(C=O)-O-y R16R17-O-(C=O)-O-se pueden preparar mediante condiciones de acilación bien conocidas por los expertos en la materia. Un ejemplo de dichos procedimientos incluyen la reacción con un cloruro ácido en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, preferentemente diclorometano, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 120 minutos, preferentemente aproximadamente 30 minutos, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 22 °C, preferentemente a aproximadamente 0 °C. Como alternativa, un ácido carboxílico se puede hacer reaccionar usando agentes de acoplamiento de amida de una manera bien conocida para un experto en la materia. Un experto ordinario en la materia apreciará que tales reacciones pueden realizarse en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de acilación basado en hidroxitriazol o piridina, preferentemente HOBT, en un disolvente polar aprótico, preferentemente cloruro de metileno, a un intervalo de temperatura desde 0-50 °C. Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que R5 es R16R17N-(C=O)-O-, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I, en la que R5 es hidroxi mediante reacción con fosgeno y una base para formar un cloruro de carbamoílo in situ, seguido de la reacción con una amina. Bases adecuadas incluyen DMAP o trietilamina. Disolventes adecuados incluyen tolueno, benceno o ciclohexano. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C, preferentemente a aproximadamente 22 °C.
Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es aril (C6-C10)-o heteroaril (C1-C9)-, también se pueden preparar mediante conversión del compuesto de fórmula I, en la que R5 es hidroxi, en el correspondiente reiflato seguido de una reacción de acoplamiento organometálico. Uno de estos procedimientos es una reacción de acoplamiento de arilpaladio que es bien conocida por los expertos en la materia. Un procedimiento de acoplamiento bien conocido.
Un procedimiento de acoplamiento bien conocido, denominado condiciones de Buchwald y Hartwig, implica el acoplamiento de un compuesto de fórmula heteroaril-H, en la que H es un hidrógeno en un átomo de anillo de nitrógeno, con el triflato de fórmula I en presencia de un catalizador de paladio (0) y una base. Los catalizadores de paladio (0) incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) (Pd2(dba)3), di(dibencilidenacetona) paladio(0) (Pd(dba)2), acetato de paladio (Pd(OAc)2, y un ligando adecuado, tal como el ligando triarilfosfina, tri(t-butil)fosfina, 1,1’bis(difenilfosfanil)ferroceno (DPPF), 2,2’-bis(difenilfosfanil)-1,1’-binaftil (BINAP), o PHANEPHOS, preferentemente tri(orto-tolil)fosfina. Bases adecuadas incluyen K2CO3, K2PO4, CsCO3, LiN(TMS)2 o una base alcóxido tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, preferentemente terc-butóxido de sodio. Disolventes adecuados incluyen tolueno o un disolvente etéreo, preferentemente dioxano. La reacción citada anteriormente se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 40 ºC a 110 ºC durante de aproximadamente 1 a 48 horas. Dichas condiciones se revisan en Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067 y son bien conocidas por los expertos normales en la materia. Condiciones preferidas de Buchwald utilizan acetato de paladio (Pd(OAc)2) o tetratrifenilfosfina de paladio (Pd(PPh3)4) como la fuente de paladio. Disolventes adecuados incluyen THF, tolueno o disolventes etéreos. La reacción citada anteriormente se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a 110 ºC durante de aproximadamente 1 a 4 horas, preferentemente 2 horas. También se conocen catalizadores de níquel, tales como Ni (cod) (níquel 1,5-ciclooctadieno).
Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que R5 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), aril (C6-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), heteroaril (C1-C9)-alquilo (C1-C6), o heterocíclico (C1-C9)-alquilo (C1-C6), también se puede preparar mediante la denominada reacción de acoplamiento de Suzuki de dicho compuesto de fórmula I, en la que R5 es un triflato, con un R5-boronato o ácido borónico, en la que R5 es aril (C6-C10) o heteroaril (C1-C9)-, un catalizador y una base. Boratos adecuados incluyen HO)2B-, 9-BBN, y alquilboranos. Catalizadores adecuados incluyen cobre o paladio (por ejemplo, acetato de paladio (Pd (OAc)2), trifenilfosfina paladio o Pd (dppf) Cl2), preferentemente de acetato de cobre (II). bases adecuadas incluyen bases de aminas terciarias, tal como trietilamina o piridina, Na2CO3, etóxido de sodio y K3PO4. Disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetil sulfóxido (DMSO) o tetrahidrofurano (THF). La reacción mencionada anteriormente se realiza típicamente en una atmósfera de gas oxígeno a temperatura de aproximadamente 10 °C a 50 °C, preferentemente de aproximadamente 23 °C durante de aproximadamente 6 a 72 horas. Los acoplamientos de ácido borónico catalizados por paladio se describen en Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, pág. 513.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que R5 es alquinilo (C3-C6), se pueden prepararn mediante la reacción denominada de Castro-Steven, en la que un compuesto de fórmula I, en la que R5 es un triflato, se hace reaccionar con un alquinilo (C3-C6), en presencia de una base y un catalizador en un disolvente adecuado. Bases adecuadas incluyen alquilaminas tales como dietilamina. Catalizadores adecuados incluyen yoduro de cobre (Cul) con paladio tetra-trifenilfosfina (Pd (PPh3)4). Disolventes adecuados incluyen dimetilformamida. La reacción citada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 30 ºC preferentemente de aproximadamente 20-22 ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferentemente aproximadamente 4 horas. Otros ejemplos de condiciones de reacción similares se puede encontrar en Arcadi et al., Tetrahedron, 50, 2, 437-452 (1994).
Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es aril (C6-C10)-O-o heteroaril (C1-C9)-O-, se pueden preparar de acuerdo con una reacción denominada de Ullmann mediante la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que R5 es -OH, con un compuesto de fórmula R5-X, en la que X es un triflato o un haluro y R5 es aril (C6-C10)-o heteroaril (C1-C9)-, en presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado. Bases adecuadas incluyen carbonatos de metales alcalinos o bases hidróxido, preferentemente carbonato potásico. Catalizadores adecuados incluyen catalizador de cobre (0), preferentemente en polvo fino de bronce de cobre. Disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen disolventes apróticos netos o polares, tales como dimetilformamida (DMF), N, N dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona (NMP). La reacción citada anteriormente se puede realizar a una temperatura de entre aproximadamente 80 ºC y 180 ºC durante de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es R16R17N-(C=O)-, se puede preparar mediante hidrólisis del compuesto de fórmula I, en la que R5 es -C≡N, en el ácido seguido de reacciones de amidación bien conocidas por los expertos en la materia. El ácido intermedio puede usarse de forma alternativa para preparar compuestos de fórmula I, en la que R5 es R19-O-(C=O)-y R19 es alquilo (C1-C6), mediante esterificación. Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es R18-(C=O)-, se puede preparar a partir compuestos de fórmula I, en la que R5 es nitrilo mediante la reacción con un reactivo organometálico de fórmula R18-M, en la que M es un metal, preferentemente litio o magnesio.
Los compuestos de fórmula I, en la que X e Y son flúor, cloro o bromo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I, en la que X e Y son cada uno hidrógeno, mediante reacción con un reactivo de halogenación tal como tribromuro de feniltrimetilamonio, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, perbromuro bromuro de piridinio, Br2, Cl2,
o Br2-Ph3P, de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I, en la que uno o ambos de X e Y son alquilo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I, en la que X e Y son cloro o bromo, mediante la reacción con un alquilo-metal en presencia de un catalizador. Los metales y los catalizadores adecuados, así como los disolventes y las condiciones son bien conocidos en la material
Los compuestos de fórmula, en la que cada uno de los restos citados anteriormente alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9) de dichos radicales alquil (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterocíclico (C1-C9)-O-, cicloalquil (C3-C10)-alquil (C1-C6)-O-, aril (C6-C10)alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-y heterocíclico (C1-C9)-O-están sustituidos opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), halo, HO-, HO-(C=O)-, R18-(C=O)-, R18-CO2-, N≡C-R18R19N-, R18R19N-(C=O)-, R18(C=O)-NH-, y R18(C=O)-N[alquilo (C1-C6)]-; se pueden preparar mediante procedimientos adicionales bien conocidos por los expertos en la material o se pueden añadir durante las reacciones citadas anteriormente como grupos funcionales pre-existentes.
El Esquema 2 hace referencia a una preparación alternativa de los compuestos de referencia de fórmula I, en la que A es -CH2CH2-, uno de R3 o R4 es hidroxi y el otro de R3 o R4 es hidrógeno y R1 es distinto a alquenilo, a partir de compuestos de fórmula II, en los que A es -CH2CH2-y R1 es distinto a alquenilo. En referencia al Esquema 2, un compuesto de fórmula I, en la que R3 es hidrógeno, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula V mediante la reacción con un reactivo de hidroboración, tal como BH3 en THF, en un disolvente aprótico, tal como THF o dioxano, a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 60 ºC y después se trata con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno o perborato sódico, a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 60 ºC. Otros procedimientos comparables conocidos en la materia se ilustran en Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pág. 497-498.
Un compuesto de fórmula V, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula VI mediante la reacción con un reactivo de Grignard o reactivo de organolitio como se ha descrito anteriormente en el Esquema 1 para la conversión de un compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula I.
Un compuesto de fórmula VI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula III mediante la reacción con una base tal como carbonato cálcico o una base de amina terciaria. Ejemplos ilustrativos de bases de amina orgánica terciaria incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, bencildietilamino, diciclihexilmetilamina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ("DBU"), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano ("TED"), y1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno. Disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen disolventes apróticos, tales como dimetilformamida (DMF), tolueno N, N dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona (NMP). La reacción citada anteriormente se puede realizar a una temperatura de entre aproximadamente 100 ºC y 180 ºC durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquemas 1 o se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
El Esquema 3 hace referencia a una preparación alternativa de compuestos de fórmula I, en la que A es -CH2CH2-; R1 es distinto de alquenilo y R5 es -OH, -CN o alcoxi; a partir de los compuestos de fórmula I, en la que A es -CH2CH2-; R1 es distinto de alquenilo y R5 es -OH, -CN o alcoxi. Respecto al esquema 3 ,un compuesto de fórmula I se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula VII mediante reacción con un reactivo organometálico de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula II en fórmula I en el Esquema 1.
Un compuesto de fórmula VII se puede preparar mediante ozonolisis de un compuesto de fórmula VIII en un disolvente tal como metanol o en una mezcla de metanol/cloruro de metileno, preferentemente en metanol, a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a 0 ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 minutos. La reacción se realiza inactivando con un reductor, tal como dimetilsulfuro o trifenilfosfina, preferentemente dimetilsulfuro. Un experto en la materia apreciará que cuando R5 es –OH, es preferible proteger el fenol como un derivado acilo antes de la ozonolisis y después eliminarlo mediante saponificación después de la inactivación reductora.
Un compuesto de fórmula VIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula IX mediante reacción con un reactivo de Grignard u organometálico de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula II en fórmula I en el Esquema 1.
Un compuesto de fórmula IX se puede preparar partir de un compuesto de fórmula IV mediante una condensación de aldol. Por ejemplo, un compuesto de fórmula IV se puede hacer reaccionar con un aldehído de fórmula Ar-(C=O)-H (en la que Ar es arilo) en presencia de una base para formar un intermedio aldol, que se puede aislar o convertir directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de fórmula IX mediante la pérdida de agua. En este caso, el aldol intermedio se puede convertir en el compuesto de fórmula IX mediante la eliminación de agua usando técnicas familiares para los expertos en la materia, por ejemplo calentado hasta la temperatura de reflujo una solución del aldol intermedio en un disolvente tal como benceno, tolueno o xileno, en presencia de una cantidad catalítica de benceno o ácido p-tolueno sulfónico con la eliminación del agua generada. Dichas técnicas de eliminación de agua pueden implicar el uso de tamices moleculares o una trampa Dean-Stark para aislar el agua creada como un azéotropo con el disolvente. La reacción de aldol normalmente se lleva a cabo en un disolvente polar, tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), metanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 80 ºC. Preferentemente, esta se lleva a cabo en THF a
aproximadamente 25ºC. Bases adecuadas para usar en la etapa de formación de aldol incluyen hidruro sódico (NaH), metóxido sódico, terc-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, pirrolidina y piperidina. Se prefiere el etóxido sódico. Las condensaciones de aldol se describen en "Modern Synthetic Reactions," Herbert O. House, 2ª. Edición, W.A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972) y Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquemas 6 y 7 o se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula I, en la que R1 es distinto a alquenilo y A es -CH2-CH2-, se pueden convertir en compuestos de fórmula I, en la que R1 es distinto a alquenilo y A es -(C=O)-CH2-, mediante oxidación usando ozono en un disolvente inerte, tal como diclorometano, metanol, o una mezcla de diclorometano y metanol, a una temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C preferentemente a aproximadamente -78 ºC. La reacción se realiza inactivando con un reductor, tal como dimetilsulfuro o trifenilfosfina, preferentemente dimetilsulfuro. Un experto en la materia apreciará que cuando R5 es –OH, es preferible proteger el fenol como un derivado acilo antes de la ozonolisis y después eliminarlo mediante saponificación después de la inactivación reductora. Adicionalmente, en los casos en los que el grupo R5 es reactivo con el ozono, puede ser preferible llevar a cabo la oxidación antes de la elaboración completa del grupo R5, es decir en la etapa en la que R5 es -OH, CN, o bromo. En otros casos, por ejemplo en los que R1 es alquenilo, se pueden usar condiciones de oxidación alternativas tales como trióxido de cromo en piridina.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en la que A es -(C=O)-CH2-, se pueden convertir en compuestos de fórmula I en la que A es -(C=O)-CH2-y R10 es alquilo, mediante la reacción con una base tal como diisopropilamida de litio y un agente alquilante de fórmula R10X, en la que X es un grupo saliente tal como bromo, yodo o metanosulfonato, en un disolvente inerte tal como THF a una temperatura de aproximadamente de -78 °C a aproximadamente 0ºC, preferentemente a aproximadamente -78 °C
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en la que A es -(C=O)-CHR10 y R10 es hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula I en la que A es -(C=O)-CR10R11-, R10 es hidrógeno o alquilo y R11 es alquilo, mediante reacción con una base tal como diisopropilamida de litio y un agente de alquilación de fórmula R11X, en la que X es un grupo saliente tal como bromo, iodo o metanosulfonato, en un disolvente inerte tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 0 °C preferentemente aproximadamente 78 ºC.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en la que A es -(C=O)-CR10R11 y R10 y R11 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula I en la que A es --CR6(OH)-CR8R9 y R8 y R9 son de forma independiente hidrógeno o alquilo mediante tratamiento con un donante de hidruro, tal como borohidruro de sodio o hidruro de aluminio litio en un disolvente inerte tal como THF o éter dietílico a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 50 ºC.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en la que A es -(C=O)-CR10R11 y R10 y R11 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula I, en la que A es CR6(OH)-CR8R9-, R6 es alquilo y R8 y R9, son de forma independiente hidrógeno o alquilo, mediante tratamiento con una especie organometálica de fórmula R6M, en la que M es un metal tal como litio o magnesio, en un disolvente inerte tal como THF o éter dietílico a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 25 ºC.
Los compuestos de referencia de fórmula I, en la que A es -CR6(OH)-CHR8-y R6 y R8 son de forma independiente hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula I, en la que A es -CR12=CR13 -y R12 y R13 son de forma independiente hidrógeno o alquilo mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un disolvente apropiado tal como diclorometano o tetrahidrofurano. Como alternativa, la conversión puede llevarse a cabo mediante el uso del reactivo de Burgess hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil) trietilamonio, sal interna).
Los compuestos de referencia de fórmula I, en la que R1 es distinto a alquenilo, A es -CR12=CR13-y R12 y R13 son de forma independiente hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula I, en la que A es --CHR6C(OH)R8-, R6 and R8 son de forma independiente hidrógeno o alquilo y R1 es distinto de alquenilo, mediante tratamiento con un reactivo de hidroboración tal como diborano en un disolvente aprótico tal como THF o dioxano a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C, seguido de oxidación del intermedio borano de alquilo con peróxido de hidrógeno o perborato sódico a una temperatura de aproximadamente 0 ° C a aproximadamente 60 °C.
Los compuestos de referencia de fórmula I, en la que A es -CHR6-CH(OH)-y R6 R1 es hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula I, en la que A es -CHR6-(C=O)-y R6 es hidrógeno o alquilo, mediante oxidación en condiciones de Swern o mediante tratamiento con clorocromato de piridinio en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de referencia de fórmula I, en la que A es -CHR6-(C=O)-y R6 es hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en los compuestos de fórmula I, en la que A es -CR6R7-(C=O)-, R6 es hidrógeno o alquilo y R7 es alquilo, mediante la reacción con una base tal como diisopropilamida de litio y un agente alquilante de fórmula R10X, en la
que X es un grupo saliente tal como bromo, yodo o metanosulfonato, en un disolvente inerte tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0ºC, preferentemente a aproximadamente -78 °C
Los compuestos de referencia de fórmula I en la que A es -CR6R7-(C=O)-y R6 y R7 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula I en la que A es -CR6R7-C(OH)R8-y R6 y R7 son de forma independiente hidrógeno o alquilo y R8 es alquilo, mediante tratamiento con una especie organometálica de fórmula R8M, en la que M es un metal tal como litio o magnesio en un disolvente inerte tal como THF o éter dietílico a una temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 25ºC.
Los compuestos de referencia de fórmula I en la que A es -CR6R7-(C=O)-y R6 y R7 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula I en la que A es -CR6R7-CH(OH)-y R6 y R7 son de forma independiente hidrógeno o alquilo mediante tratamiento con un donante d e hidruro tal como borohidruro sódico o hidruro de litio-aluminio en un disolvente inerte tal como THF o éter dietílico a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 50ºC.
Los compuestos de fórmula I, en la que R1 es distinto de alquenilo, A es -CR12=CR13 -y R12 y R13 son de forma independiente, hidrógeno o alquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula I en la que A es -C(OH)R6C(OH)R8 y R6 y R8 son hidrógeno o alquilo y R1 es distinto de alquenilo, mediante reacción con N-metilmorfolina-Nóxido y una cantidad catalítica de tetraóxido de osmio en un disolvente tal como una mezcla de acetonitrilo, acetona y agua a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
Otros compuestos de fórmula I, en la que R4 es R14R15N, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula VII o VIIa mediante la reacción con cloruro de amonio seguido de reducción en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio.
Un experto en la materia apreciará que en las preparaciones mencionadas anteriormente de los compuestos de fórmula I R5 pueden estar protegidos adecuadamente. Adicionalmente, un experto en la materia apreciará que los compuestos de fórmula I formados de este modo pueden derivatizarse adicionalmente en otros compuestos de fórmula I mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Específicamente, los compuestos de fórmula I, en la que A es
o en la que al menos uno de R10 o R11 es hidrógeno, se pueden alquilar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
El Esquema 4 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de referencia de fórmula I; en la que A es -CH2-CH2-, R1 es distinto de alquenilo, y R5 es OH, CN o alcoxi; a partir de compuestos de fórmula XIII. Respecto al esquema 4, un compuesto de fórmula I se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula X mediante reacción con un reactivo organometálico de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula II en fórmula I en el Esquema 1.
Un compuesto de fórmula X se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XI mediante hidrólisis en presencia de ácido acuoso. Los ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, preferentemente ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 ° C a aproximadamente 100 ° C; preferentemente, la temperatura es de aproximadamente 70 ° C. La reacción se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 6 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora. Se puede usar un codisolvente tal como dioxano o tetrahidrofurano.
El compuesto de fórmula XI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XII mediante reacción con un reactivo organometálico de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula II en fórmula I en el Esquema 1.
El compuesto de fórmula XII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XIII mediante procedimientos análogos a los de la conversión de compuestos de fórmula VIII a VII en el Esquema 3.
El compuesto de fórmula XIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula IX del Esquema 3 mediante procedimientos análogos a los de la conversión de compuestos de fórmula XVII en la fórmula XVI en el Esquema 6 de referencia.
El Esquema 5 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de referencia de fórmula VII; en la que R2 es bencilo o alilo, A es -CH2-CH2-, y R5 es OH, CN o alcoxi; a partir de compuestos de fórmula III; en la que A es -CH2-CH2-, y R5 es OH, CN o alcoxi. Los compuestos de fórmula VII son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I, en el Esquema 3. Respecto al Esquema 5, un compuesto de fórmula VII puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIV mediante la reacción de un R2 -haluro, preferentemente el derivado yoduro, en presencia de una base, tal como hexametildisilazida de potasio, o diisopropilamida de litio, preferentemente hexametildisilazida
de potasio. La reacción se agita en un disolvente aprótico, tal como THF o éter dietílico, a temperatura ambiente, durante un período de tiempo entre aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 18 horas.
Un compuesto de fórmula XIV se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula III mediante reacción con una base acuosa. Bases adecuadas incluyen carbonatos acuosos de metales alcalinos o bases hidróxido, preferentemente hidróxido sódico. Codisolventes adecuados para la reacción citada anteriormente incluyen disolventes miscibles en agua, tales como dimetilformamida (DMF) o acetona. La reacción citada anteriormente se puede realizar a una temperatura de entre aproximadamente 0 ºC y 50 ºC durante de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquemas 1 o se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
El esquema 6 se refiere a la preparación de compuestos de referencia de fórmula IV; en la que A es -CH2-CH2-, y R5 es OH, CN o alcoxi; que son intermedios en los Esquemas 1 y 3. Haciendo referencia al Esquema 6, un compuesto de fórmula IV puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XVII mediante una reducción con metal en disolución en la que el compuesto de fórmula XVII se trata con un metal, tal como sodio o litio, preferentemente litio, en amoniaco líquido. Preferentemente se utiliza un codisolvente tal como tetrahidrofurano (THF). La reacción citada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente -33 ºC durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 16 horas.
Como alternativa, un compuesto de fórmula IV, en la que R5 es halo, OH, CN o alcoxi, y R es distinto de alquenilo, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XV mediante hidrólisis en presencia de ácido acuoso y un codisolvente tal como dioxano. Los ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, preferentemente ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 ° C a 50 ° C; preferentemente la temperatura puede variar de aproximadamente 20 ° C a aproximadamente 25 ° C (es decir, temperatura ambiente). La reacción se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 16 horas.
Un compuesto de fórmula XV, en la que R5 es OH, CN o alcoxi, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XVI mediante reacción con gas hidrógeno (H2), usando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd / C), paladio sobre sulfato de bario (Pd / BaSO4), platino sobre carbono (Pt / C), o tris (trifenilfosfina) cloruro de rodio (catalizador de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 atmósferas y a una temperatura de aproximadamente 10 ° C a aproximadamente 150 ° C, como se describe en Catalytic Hydroctenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren las siguientes condiciones: Pd (OH)2 sobre carbono, tolueno a 70 ° C y 50 psi de presión de gas hidrógeno. Este procedimiento también proporciona la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio, tritio) reemplazando 1H2 por 2H2 o 3H2 en el procedimiento anterior. Los compuestos de fórmula XV, en la que R5 es halo, se pueden preparar mediante reducción con diimida o mediante reacción con el complejo de trifenilfosfina hidruro de cobre (I) (véase Tetrahedron Letters, (31) 3237 (1990)).
Un compuesto de fórmula XVI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XVII mediante reacción con etilenglicol en presencia de un disolvente tal como benceno o tolueno y una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico. La reacción se calienta hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente durante un período de tiempo entre 2 horas y 24 horas para dar el cetal.
Los compuestos de fórmula XVII se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquemas 8 o se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
El Esquema 7 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de referencia de fórmula IV; en la que A es -CH2-CH2-, R1 es distinto de alquenilo, y R5 es OH, CN o alcoxi. Los compuestos de fórmula IV son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I en los Esquemas 1 y 3, Respecto al Esquema 7, un compuesto de fórmula IV se prepara a partir de un compuesto de fórmula XVIII mediante hidrólisis con ácido acuoso de acuerdo con los procedimientos análogos a los descritos en el Esquema 6 para la conversión de compuestos de fórmula XV en la fórmula IV.
Un compuesto de fórmula XVIII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XIX mediante hidrogenación de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Esquema 6 para la conversión de compuestos de fórmula XVI en la fórmula XV.
Un compuesto de fórmula XIX se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XVII mediante reacción con un ortoformiato de trialquilo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido en un disolvente inerte de la reacción a una temperatura que varía en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción de 1 minuto a 120 horas. Disolventes adecuados incluyen alcoholes (tal como metanol, etanol o propanol), tolueno o tetrahidrofurano. Ácidos adecuados incluyen ácido paratoluenosulfónico o un ácido mineral seco, preferentemente ácido p-toluenosulfónico.
Los compuestos de fórmula XVII se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquemas 8 o están disponibles comercialmente o se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
El esquema 8 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula XVIII que es un intermedio de los esquemas 6 y 7. Respecto al Esquema 8, un compuesto de fórmula XVII, en la que R5 es halógeno, hidrógeno, alcoxi y benciloxi, puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XX con una base, tal como metóxido sódico o KOH, en un disolvente tal como metanol, o se hace reaccionar con un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en un disolvente tal como tolueno.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XVII se preparan a partir del compuesto de fórmula XX o mediante otros procedimientos de anulación indicados, algunos de los cuales se describen en M.E. Jung, Tetrahedron, 1976, 32, pág. 3-31 y la publicación PCT WO 00/66522.
Los compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es hidroxi, pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es metoxi, mediante reacción con BBr3 o BCl3 y yoduro de tetrabutilamonio o bromuro de dimetilboro en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o tolueno a -78ºC hasta la temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción mencionada anteriormente se puede realizar con metionina en ácido metanosulfónico a una temperatura de aproximadamente 0 ° C a aproximadamente 50 ° C, preferentemente a aproximadamente la temperatura ambiente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es hidroxi, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es metoxi, mediante reacción con etanotiol sódico en DMF o reacción con metionina en ácido metanosulfónico.
Los compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es -CN, pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula XVII, en la que R5 es bromo, mediante reacción con cianuro de cinc en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente tal como dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida.
Asimismo, el compuesto de fórmula XVII, en la que R5 es hidroxi,, pueden prepararse mediante otros procedimientos de la bibliografía como se describe en Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, T. W. Greene y P.
G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991) o como se ilustra en Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), pag. 501-527.
El compuesto de fórmula XX se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula XXI con (S)-(-)-αmetilbencilamina para formar un intermedio imina in situ que después se hace reaccionar con metilvinilcetona (véase Francis A. Carey, in Advanced Organic Chemistry, Parte A, Capítulo 5.6 ejemplos), en un disolvente aprótico tal como tolueno. Los intermedios de fórmula XX pueden tener un anillo cerrado o un anillo abierto como se ilustra a continuación.
Como alternativa, el compuesto racémico de fórmula XX, se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula XXI con metilvinilcetona y una base, tal como metóxido sódico o KOH en un disolvente tal como metanol. Esta reacción también puede dar directamente una mezcla racémica de los productos de fórmula XVII, pudiéndose resolver dichas mezclas mediante HPLC quiral o mediante otros procedimientos de la literatura.
El compuesto de fórmula XXI se puede preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula XXIII con una base que contiene nitrógeno (NCB), tal como pirrolidina, piperidina o morfolina a una temperatura de reflujo en un disolvente aprótico tal como tolueno, benceno, diclorometano o dioxano, para formar un intermedio de fórmula XXII, en la que NCB es una base que contiene nitrógeno. El intermedio de fórmula XXII se puede hacer reaccionar con el agente alquilante de fórmula R1-L, en la que R1 es como se ha definido anteriormente a excepción de que R1 no puede tener un doble enlace conectado directamente a L y L es un grupo saliente (véase Francis A. Carey, en Advanced Organic Chemistry, Parte A, Capítulo 5.6, ejemplos) en dioxano, metanol, etanol, isopropanol, DMF, DMSO o THF. Agentes alquilantes típicos son haluros primarios, secundarios, bencílicos o alílicos y son preferentemente bromuros de alquilo o yoduros de alquilo
Como alternativa, el compuesto de fórmula XXI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXIII mediante conversión del compuesto de fórmula XXIII en su anión con una base fuerte, tal como hidruro sódico, metóxido sódico, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, t
butóxido potásico u otros, en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF). Esta reacción se lleva a cabo a -78ºC hasta la temperatura ambiente dependiendo de la naturaleza de la base usada. El anión resultante se alquila con el agente alquilante apropiado de fórmula R1-L tal y como se ha definido anteriormente.
El compuesto de fórmula XXIII se puede preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Específicamente, un compuesto de fórmula XXIII (en la que R5 es halógeno, hidrógeno, éter metílico o éter bencílico) se puede preparar como se describe en Org. Syn. 1971, 51, 109-112.
Algunos de los procedimientos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en el presente documento pueden requerir protección de funcionalidades remotas (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en precursores de fórmula I). La necesidad de dicha protección variará en función de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. Un experto en la técnica determina con facilidad la necesidad de dicha protección. El uso de dicha protección/desprotección también está dentro de la experiencia en la materia. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999.
La invención sujeto también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la fórmula (1), excepto por el hecho de que uno o más átomos pueden sustituirse con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico más habitual en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos entran dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquéllos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad son los isótopos tritiados, es decir, 3H y de carbono-14, es decir, 14C. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (p. ej., incremento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación) y, por tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I marcados con isótopos de la presente invención generalmente se pueden preparar mediante los procedimientos divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y, después, simplemente convertir el último en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y, después, convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de la presente invención se preparan fácilmente tratando el compuestos base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa evaporación del disolvente se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de la presente invención mencionados anteriormente son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]
Los compuestos de fórmula I que también son de naturaleza ácido, por ejemplo en los que R5 incluye un resto COOH o tetrazol son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalino térreos y, en particular, las sales de sodio o de potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de la presente invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en el presente documento de fórmula I. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio. Estas sales se pueden preparar fácilmente mediante tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y, después, evaporar la solución resultante hasta sequedad, preferentemente a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y, después, evaporar la solución resultante hasta sequedad del mismo modo que anteriormente. En cualquier caso, preferentemente se usan cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de garantizar que la reacción finaliza y que se obtienen los máximos rendimientos del producto.
Además, cuando los compuestos activos forman hidratos o solvatos, también están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos activos y profármacos incluyen también racematos, estereoisómeros y mezclas de estos compuestos, incluyendo compuestos marcados isotópicamente y radiomarcados. Dichos isómeros pueden aislarse mediante técnicas de resolución convencionales, incluyendo cristalización fraccionada y cromatografía en columna quiral.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención presentan átomos de carbono asimétricos y por lo tanto son enantiómeros o diastereoisómeros. Las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas mediante procedimientos conocidos en la materia, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diaestereomérica mediante la reacción con un compuesto adecuado ópticamente activo (p. ej., un alcohol), separando los diaestereómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran parte de la presente invención.
Se prefieren las configuraciones siguientes de los compuestos activos (tal y como se representa por las estructuras simplificadas), siendo la primera configuración más preferida:
También, los compuestos activos y profármacos pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Todas estas formar tautoméricas están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de tautómeros en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos activos.
Los agonistas de GR de la presente invención se puede usar para influir sobre los sistemas del cuerpo básicos para la sustentación de la vida, incluyendo el metabolismo de los hidrocarburos, las proteínas y los lípidos, el equilibrio de electrolitos y agua, y las funciones de los sistemas de tejidos y órganos cardiovascular, de riñón, sistema nervioso central, sistema inmunológico, de músculo esquelético y otros. En este sentido, los agonistas de GR son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso o una deficiencia de glucocorticoides en el cuerpo. Como tales, pueden usarse para tratar las siguientes enfermedades: obesidad, diabetes, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, enfermedades hematológicas, enfermedades neoplásicas, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson), potenciación de la cognición, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, fragilidad, enfermedades edematosas, enfermedades inflamatorias (tales como artrosis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma y rinitis), enfermedades del colágeno, pruebas de la función suprarrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunitarias, trastornos endocrinos, alergias, cicatrización de heridas, trastornos dermatológicos, enfermedades oftálmicas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura ósea posquirúrgica, catabolismo médico y prevención de la debilidad muscular.
Además, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos activos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo composiciones farmacéuticas y formulaciones que contienen estos compuestos, isómeros y sales, se pueden usar en diversas terapias de combinación para tratar las afecciones y enfermedades descritas anteriormente. De esta forma, los compuestos ,isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de la enfermedad/afección descrita en el presente documento.
Por ejemplo, los agonistas del receptor de glucocorticoides son agentes eficaces para el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, aunque el tratamiento a menudo se acompaña de efectos secundarios indeseables. Estos efectos secundarios incluyen los ejemplos siguientes: efectos metabólicos, ganancia de peso, desgaste muscular, descalcificación del esqueleto, osteoporosis, adelgazamiento de la piel y adelgazamiento del esqueleto. No obstante, de acuerdo con la presente invención, los agonistas del receptor de glucocorticoides se pueden usar en combinación con ciertos compuestos no esteroideos, tales como 5H-cromeno[3,4-f]quinolinas, que son moduladores selectivos de receptores esteroideos, tal y como se divulga en la patente de EE.UU. nº 5.696.127; y ciertos compuestos esteroideos sustituidos en la posición 10 que poseen actividad antiglucocorticoide, y algunos de ellos
presentan actividad glucocorticoide, tal y como se divulga en la solicitud de patente europea publicada 0 188 396, publicada el 23 de Julio de 1986. Entre los ejemplos de agonistas del receptor de glucocorticoides se incluyen aquellos conocidos en la materia, tales como prednisona (17,21-dihidroxipregnano-1,4-dieno-3,11,20-triona), prednilideno ((11β)-11,17,21-trihidroxi-16-metilenpregna-1,4-dien-3,20-diona), prednisolona ((11β)-11,17,21trihidroxipregna-1,4-dien-3,20-diona), cortisona (17α,21-dihidroxi-4-pregnen-3,11,20-triona), dexametasona ((11β,16α)-9-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona), e hidrocortisona (11β,17α,21trihidroxipregn-4-en-3,20-diona). Estos compuestos que son agonistas del receptor de glucocorticoides se administrarán generalmente en la forma de una unidad de dosificación a una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto. Por ejemplo, la prednisona o un fármaco equivalente puede administrarse de aproximadamente 5 y aproximadamente 80 mg, dependiendo de la afección; la hidrocortisona puede administrarse de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg, dependiendo de la afección; y dexametasona puede administrarse de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 mg, dependiendo de la afección. Estas dosis se administran típicamente de una a dos veces al día, y para propósitos de mantenimiento, a veces en días alternos.
En el tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de la presente invención como las terapias con los otros fármacos se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, varones o mujeres) mediante procedimientos convencionales. Tal y como reconocen los expertos en la materia, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención y las terapias con los otros fármacos, a administrar a un paciente en el tratamiento de terapia de combinación dependerán de una serie de factores, incluyendo, sin limitación, la actividad biológica deseada, la afección del paciente, y la tolerancia al fármaco.
Tal y como se ha indicado anteriormente, los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden combinar en una mezcla con un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable proporcionando composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de las afecciones o trastornos biológicos indicados en el presente documento en pacientes mamíferos, y de forma más preferible, en seres humanos. El portador, vehículo o diluyente particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo del tipo de administración deseado, por ejemplo, administración intravenosa, oral, tópica, mediante supositorio o parenteral. También, los compuestos, isómeros, profármacos y sales de los mismos de la presente invención se pueden administrar de forma individual o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional, tal como una forma de dosificación oral, parenteral, rectal, o transdérmica.
Para la administración oral una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferentemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo muy útiles para los fines de formación de comprimidos. Se emplean también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro; los materiales preferidos en este sentido también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Debido a su fácil administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa para las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Como ocurre con las otras vías de administración y formas de dosificación correspondientes descritas en el presente documento, las formas de dosificación destinadas a administración oral también se formulan adecuadamente para proporcionar liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo. Normalmente, éstas incluirían comprimidos orales de liberación retardada, cápsulas y multipartículas, así como comprimidos con recubrimiento entérico y cápsulas que impiden la liberación y la adsorción del ingrediente activo en el estómago del paciente y facilitan la liberación distal entérica en el estómago, es decir, el intestino. Otras formas de dosificación oral típicas incluirían comprimidos orales, cápsulas y multipartículas de de liberación sostenida, que proporcionan la liberación sistémica del ingrediente activo de una manera controlada durante un período de tiempo prolongado , por ejemplo un periodo de 24 horas. Cuando se requiere una entrega rápida del ingrediente activo, o es deseable, una forma de dosificación oral de liberación controlada se puede preparar en forma de un comprimido de disolución rápida, que también incluiría preferentemente formas de sales altamente solubles del ingrediente activo.
Para propósitos de administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Dichas soluciones acuosas pueden tamponarse de forma adecuada, si fuera necesario, y el diluyente líquido en primer lugar se hace isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles mediante técnicas convencionales bien
conocidas para los expertos en la materia.
Para propósitos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas, estériles y diluidas (normalmente en una concentración entre aproximadamente el 0,1% y el 5%), por lo demás similares a las soluciones parenterales anteriores.
Para administración tópica, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención se pueden formular usando bases hidratantes blandas, tales como ungüentos o cremas. Son ejemplos de bases de tipo ungüento adecuadas vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina, y emulsiones de agua en aceite.
Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o para la administración mediante inhalación, los compuestos activos de la invención se administran de forma conveniente en forma de una solución o suspensión a partir de un envase pulverizador en bomba que el paciente aprieta o bombea o como una presentación de pulverizador en aerosol a partir de un envase o un nebulizador presurizados con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula la cual administra una cantidad medida. El envase o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada de polvo tal como lactosa o almidón.
Para las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente
(p. ej., asma), en el ser humano adulto medio se organizan, preferentemente, de modo que cada dosis medida o “puff” de aerosol contiene de de 1 mg a 1.000 mg del compuesto de la invención, preferentemente 1-10 mg. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 mg a 100 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.
Los expertos en la materia conocen procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad del compuesto de la presente invención o dichos procedimientos serán evidentes a la luz de la presente divulgación. Para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15ª Edición (1975).
Las composiciones farmacéuticas y compuestos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de los compuestos activos para el tratamiento de los procedimientos de la presente invención se administrarán generalmente en forma de una unidad de dosificación (por ejemplo, un comprimido, cápsula, etc.) a una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, profármaco o sal del mismo de aproximadamente 0,1 µg/kg de peso corporal a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, de forma más particular de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, y de la forma más particular de aproximadamente 2 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. De forma más preferente, un compuesto activo se administrará a una cantidad entre aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, y de la forma más preferible de aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Tal y como es reconocido por los expertos en la materia, la cantidad particular de composición farmacéutica administrada a un paciente dependerá de una serie de factores, incluyendo, sin limitación, la actividad deseada, la afección del paciente, y la tolerancia al fármaco.
Como la presente invención presenta un aspecto que se refiere al tratamiento de la enfermedad/afecciones descritas en el presente documento con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de fórmula I, un isómero del mismo o una sal de dicho compuesto, isómero o profármaco y un segundo compuesto tal y como se ha descrito anteriormente. El kit comprende un recipiente, tal como un frasco dividido o un envase de lámina metálica dividida. De forma típica, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico que prescribe desea la valoración de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de dicho kit es el denominado envase blister. Los envases blister son bien conocidos en la industria de envasado y se están usando ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos o cápsulas). Los envases blister están constituidos generalmente por una lámina de un material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico preferentemente transparente Durante el proceso de envasado, se forman agujeros en la hoja de plástico. . Los agujeros tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los agujeros y la lámina del material relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico por la cara de la hoja opuesta a la
dirección en la que se formaron los agujeros. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los agujeros entre la hoja de plástico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del envase blister aplicando presión manualmente sobre los agujeros de forma que se forma una abertura en la lámina en el sitio de los agujeros. El comprimido o cápsula puede retirarse después a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en la forma de números al lado de los comprimidos o cápsulas de forma que los números se correspondan con los días del régimen en los que se debería ingerir los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, como sigue: Primera Semana, Lunes, Martes, ...etc... Segunda Semana, Lunes, Martes,... “ etc. Otras variaciones de recordatorios se harán evidentes con facilidad. Una “dosis diaria” puede ser un único comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas a tomar en un día dado. También, una dosis diaria del compuesto de fórmula I (o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede estar constituida por un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede estar constituida por varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debería reflejar esto.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso pretendido. Preferentemente, el dispensador está equipado con un recordatorio, para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria de microchip que funciona por pilas acoplada con un lector de cristal líquido, o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee en voz alta la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda al usuario cuándo se ha de tomar la siguiente dosis.
Los siguientes párrafos describen formulaciones, dosificaciones, etc. ejemplares útiles para animales no humanos. La administración de compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo por vía oral o no oral, por ejemplo por inyección. Una cantidad de un compuesto de fórmula I, un isómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra de forma que se recibe una dosis terapéuticamente eficaz, generalmente una dosis diaria que, cuando se administra por vía oral a un animal, está normalmente entre 0,01 y 500 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal. De forma conveniente, la medicación puede transportarse en el agua de bebida de forma que se ingiere una dosificación terapéutica del agente con el suministro diario de agua. El agente puede medirse directamente en el agua de bebida, preferentemente en la forma de un concentrado soluble en agua, líquido (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua). De forma conveniente, el ingrediente activo se puede añadir también directamente al alimento, como tal, o en la forma de un suplemento alimenticio para el animal, también denominado una premezcla o concentrado. Una premezcla o concentrado de un agente terapéutico en un vehículo se emplea de forma más habitual para la inclusión del agente en el alimento. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tal como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maíz y harina de maíz, melaza, urea, harina de hueso, y mezclas minerales tales como las usadas habitualmente en piensos para aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el propio alimento del animal respectivo; es decir, una pequeña parte de tal alimento. El vehículo facilita la distribución uniforme de los materiales activos en el alimento acabado con el que se mezcla la premezcla Es importante que el compuesto se mezcle concienzudamente dentro de la premezcla y, posteriormente, el alimento. En este sentido, el agente puede dispersarse o disolverse en un vehículo aceitoso adecuado tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, y similares, o en un disolvente orgánico volátil y después mezclarse con el vehículo. Se apreciará que las proporciones de agentes en el concentrado son capaces de una amplia variación ya que la cantidad de agente en el alimento acabado puede ajustarse mezclando la proporción adecuada de la premezcla con el alimento para obtener un nivel deseado del agente terapéutico.
Los fabricantes del alimento pueden mezclar concentrados de alta potencia con un vehículo proteico tal como harina de aceite de soja y otras harinas, tal y como se divulga anteriormente, para producir suplementos concentrados que son adecuados para la alimentación directa a animales. . En tales casos, a los animales se les permite consumir la dieta usual. De forma alternativa, dichos suplementos concentrados pueden añadirse directamente al alimento para producir un alimento acabado, nutricionalmente equilibrado que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Las mezclas se mezclan concienzudamente mediante procedimientos convencionales, tales como en una mezcladora de doble carcasa, para asegurar la homogeneidad.
Si el suplemento se usa como un aderezo superior para el alimento, éste de la misma forma ayuda a asegurar la uniformidad de distribución del material activo a través de la parte superior del alimento aderezado.
La presente invención presenta varias características veterinarias ventajosas Para el propietario de la mascota o el veterinario que desee aumentar la magrez y desee reducir la grasa no deseada de los animales de compañía, la presente invención proporciona los medios mediante los cuales esto se puede llevar a cabo. Para los criadores de aves de corral y ganado porcino, el uso del procedimiento de la presente invención les proporciona animales más magros que implican precios en la industria de la carne más elevados.
El agua de bebida y el alimento eficaces para aumentar la deposición de la carne magra y para mejorar la relación
entre la carne magra y la grasa se preparan generalmente mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de alimento para animal proporcionando entre aproximadamente 10-3 y 500 ppm del compuesto en el alimento o agua
El alimento medicado preferido para el ganado porcino, ganado vacuno, ovejas y cabras contiene generalmente entre aproximadamente 1 y 400 gramos del ingrediente activo por tonelada de alimento, estando habitualmente la cantidad óptima para estos animales entre aproximadamente 50 y 300 gramos por tonelada de alimento.
El alimento preferido de los animales de compañía, tales como gatos y perros, normalmente contiene entre aproximadamente 1 y 400 gramos y preferentemente entre aproximadamente 10 y 400 gramos de compuesto por tonelada de alimento
Para la administración parenteral en animales, los compuestos de la presente invención se pueden preparar en la forma de una pasta o granulado y administrarse en forma de un implante, habitualmente bajo la piel de la cabeza u oreja del animal en el que se busca un aumento de la deposición de carne magra y una mejora de la relación entre carne magra y grasa.
En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención para proporcionar al animal de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal/día del ingrediente activo. La dosificación preferida para aves de corral, ganado porcino, ganado vacuno, ovejas, cabras y animales de compañía está en el intervalo de entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal/día del ingrediente activo.
Las formulaciones de tipo pasta se pueden preparar dispersando un compuesto activo en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares.
Los granulados que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con un diluyente tal como cera carbowax, cera de carnauba, y similares, y se puede añadir un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el proceso de granulación.
La actividad de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se demuestra mediante uno o más de los ensayos que se divulgan a continuación:
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para la identificación de agonistas / antagonistas del receptor de glucocorticoides: células de condrosarcoma humanas SW 1353 que contienen receptores de glucocorticoides humanos endógenos se transfectan con un plásmido con 3xGRE-luciferasa generado mediante procedimientos convencionales y un plásmido que confiere resistencia a neomicina. Se generan y caracterizan nuevas líneas celulares sensibles a los glucocorticoides. Una de esas líneas celulares denominada SW 1353 de condrosarcoma humano se usa para determinar la actividad de compuestos en el receptor de glucocorticoides. Las células se mantienen en suero tratado con carbón vegetal y se transfieren a placas de microtitulación de 96 pocillos un día antes del tratamiento con diversas concentraciones (10-12 a 10-5) de los compuestos de ensayo en ausencia (para los agonistas) y presencia (para los antagonistas) de agonistas del receptor de glucocorticoides conocidos (en concreto, dexametasona, hidrocortisona) durante hasta 24 horas. Los tratamientos se realizan por triplicado. Se preparan lisados celulares y la actividad luciferasa se determina usando un luminómetro. La actividad agonista se evalúa comparando la actividad luciferasa entre las células tratadas con el compuesto de ensayo y las células tratadas con el agonista, dexametasona. La actividad antagonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de una concentración CE50 de dexametasona en ausencia y presencia de un compuesto de ensayo. La CE50 (concentración que producía el 50% de la respuesta máxima) para la dexametasona se calcula a partir de curvas de tipo dosis-respuesta.
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para determinar la inhibición competitiva de la unión del receptor de glucocorticoides de tipo II humano expresado en células Sf9:
Protocolo de unión: los compuestos se ensayan en un ensayo por desplazamiento de la unión usando el receptor de glucocorticoides humano expresado en células Sf9 con 3H-dexametasona como ligando. receptor de glucocorticoides humano se expresa en células Sf9 tal y como se divulga en Mol. Endocrinology 4: 209, 1990. Los granulados que contienen células Sf9 que expresan el receptor GR humano a partir de tanques de 1 litro se lisan con 40 ul de solución madre de AEBSF 20 mM (Calbiochem, LaJolla, CA) que contiene 50 mg/ml de leupeptina y se añaden 40 ml de tampón de homogeneización. El ensayo se lleva a cabo en placas de polipropileno de 96 pocillos en un volumen final de 130 ul que contienen 200 ug de proteína del lisado de Sf9, 3Hdexametasona 6,9 nM (Amersham, Arlington Heights, IL) en presencia de compuestos de ensayo, vehículo del compuesto de ensayo (para el recuento total) o dexametasona en exceso (no radiactiva y con una concentración 7 uM, para determinar la unión no específica) en un volumen apropiado del tampón de ensayo. Todos los compuestos se ensayan a 6 concentraciones por duplicado (intervalo de concentración de 0,1-30 nM o 3-1000 nM). Los compuestos de ensayo se diluyen a partir de una solución madre con una concentración 25 mM en DMSO al 100% con EtOH al 70% y se añaden en un volumen de 2 µl. Una vez realizadas todas las adiciones, las placas se agitan, se sellan con una cinta selladora y se incuban a 4ºC durante toda una noche.
Después de la incubación durante toda la noche, los recuentos no unidos se retiran con carbón vegetal revestido con dextrano tal y como se muestra a continuación: se añaden 75 µl de carbón vegetal revestido con dextrano (5,0 g de carbón activado, 0,5 g de dextrano ajustado hasta un volumen de 100 ml con tampón de ensayo), las placas se agitan y se incuban durante cinco minutos a 4ºC. Posteriormente las placas se centrifugan en una centrífuga de
5 mesa refrigerada a la velocidad máxima durante 15 minutos. 100 µl del sobrenadante de cada uno de los pocillos se colocan en una placa PET de 96 pocillos con 200 µl de cóctel de centelleo y se realizó el recuento en un contador beta (1450 MicroBeta Trilux, de Wallac, Turku, Finlandia).
Análisis de datos: Después de restar la unión no específica, los recuentos unidos se expresan como porcentaje de las cuentas totales. Las respuestas expresadas en concentración para los compuestos de ensayo se ajustan a una
10 curva sigmoidal para determinar el valor de CI50 (concentración del compuesto que desplaza el 50% de los recuentos unidos).
Reactivos: Tampón de ensayo 2,0 ml de Tris 1M, 0,2 ml de EDTA 0,5 mM, 77,1 mg de DTT, 0,243 g de molibdato sódico en un volumen de 100 ml de agua; Tampón de homogeneización: 2,0 ml de K2HPO4 0,5 M (pH 7,6), 20 µl de EDTA 0,5 M (pH 8,0), 77,1 mg de DTT, 0,486 g de molibdato sódico en un volumen de 100 ml de agua.
15 continuación se muestra una descripción de un ensayo para determinar la selectividad del receptor: células T47D procedentes de ATCC que contienen receptores de mineralocorticoides y de progesterona humanos endógenos se transfectan de manera transitoria con una 3xGRE-luciferasa usando Lipofectamine Plus (GIBCO-DRL, Gaithersburg, MD). Veinticuatro horas después de la transfección las células se mantienen en suero tratado con carbón vegetal y se transfieren a placas de microtitulación de 96 pocillos. Al día siguiente, las células se tratan con diversas
20 concentraciones (10-12 a 10-5) de compuestos de ensayo en ausencia y presencia de un agonista del receptor de progesterona conocido (progesterona) y un agonista del receptor de mineralocorticoides conocido (aldosterona) durante hasta 24 horas. Los tratamientos se realizan por triplicado. Se preparan lisados celulares y la actividad luciferasa se determina usando un luminómetro. La actividad agonista se evalúa comparando la actividad luciferasa entre las células tratadas con el compuesto en solitario y las células tratadas con el agonista ya sea progesterona o
25 aldosterona. La actividad antagonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de una concentración CE50 de progesterona o aldosterona en ausencia y presencia del compuesto. La CE50 (concentración que producía el 50% de la respuesta máxima) para la progesterona y la aldosterona se calcula a partir de las curvas de tipo dosis-respuesta.
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la inducción por el agonista de glucocorticoides de la actividad tirosina amino transferasa (TAT) en el hígado en ratas
30 conscientes:
Animales: Se usan ratas Sprague Dawley macho (de Charles River, Wilimington MA) (ratas con la glándula suprarrenal intacta o ratas adrenalectomizadas al menos una semana antes de la selección) con 90 gramos de peso corporal. Las ratas se alojan en condiciones estándar durante 7-10 días antes de su uso en la selección. Protocolo experimental: A las ratas (habitualmente 3 por grupo de tratamiento) se les administra una dosis con el
35 compuesto de ensayo, vehículo o control positivo (Ru486) bien por vía i.p., p.o., s.c. o i.v. (vena de la cola). El vehículo de dosificación para los compuestos de ensayo es típicamente uno de los siguientes: PEG 400 al 100%, metil celulosa al 0,25% en agua, etanol al 70% o HCl 0,1N y los compuestos se someten a ensayo a dosis que varían entre 10 y 125 mg/kg. Los compuestos se dosifican en un volumen de 1,0 ml/100 g de peso corporal (para administración p.o.) o 0,1 ml/100 g de peso corporal para otras vías de administración. Diez minutos después de
40 la administración del compuesto de ensayo, a las ratas se les inyecta dexametasona (0,03 mg/kg por vía i.p. en un volumen de 0,1 ml/100 g) o vehículo. Para preparar la solución que administra la dosis de dexametasona, se disuelve dexametasona (de Sigma, St. Louis, MO) en etanol al 100% y se diluye con agua (final: etanol al 10% : agua al 90%, vol : vol). Los grupos tratados con vehículo-vehículo, vehículo-dexametasona, y Ru486dexametasona están incluidos en cada selección. Los compuestos se someten a ensayo frente a la
45 dexametasona sólo. Tres horas después de la inyección de dexametasona, las ratas se sacrifican por decapitación. Se extrae una muestra de hígado (0,3 gramos) y se coloca en 2,7 ml de tampón enfriado con hielo y se homogeneiza con un poltrón. Para obtener citosol, el homogeneizado del hígado se centrífuga a 105.000 g durante 60 minutos y el sobrenadante se almacena a -80ºC hasta el análisis. La tirosina amino transferasa (TAT) se somete a ensayo en 100 ul de una dilución 1:20 del sobrenadante centrifugado a 105.000 g usando el método
50 de Granner y Tomkins (Methods in Enzymology 17A: 633-637, 1970) y un tiempo de reacción de 8-10 minutos. La actividad TAT se expresa en forma de µmol de producto/min/g de hígado. Interpretación: Los datos del tratamiento se analizan usando el análisis de la variancia (ANOVA) con análisis a posteriori de la diferencia mínima significativa protegida (PLSD). Los compuestos se consideran activos en este ensayo si la actividad TAT en el grupo tratado previamente con compuesto antes de la administración de
55 dexametasona está significativamente reducida (P < 0,05) respecto a la actividad TAT en el grupo tratado con vehículo-dexametasona.
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para determinar el efecto de un compuesto sobre dos genes típicos que están regulados al alza durante una respuesta inflamatoria. Este ensayo, la inhibición glucocorticoide de la producción de IL-8 (interleucina-8) y MMP-1 (Metaloproteinasa de Matriz-1) inducidas por IL-1 60 (Interleucina-1) en células de condrosarcoma humano, se realiza de la siguiente forma: células de condrosarcoma humano SW1353 (obtenidas a partir de ATCC) desde el paso 12 hasta el paso 19 se usan en un ensayo de formato
de 96 pocillos. Las células se siembran en estado de confluencia en placas de 96 pocillos en DMEM (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco) con suero bovino fetal al 10% y se incuban a 37ºC, y CO2 al 5%. Después de 24 horas, se retira el medio que contiene suero y se reemplaza con 200 ul/pocillo de DMEM que contiene 1 mg/l de insulina, 2 g/l de hidrolisado de lactoalbúmina, y 0,5 mg/l de ácido ascórbico y se vuelve a incubar a 37ºC, y CO2 al 5%. La siguiente mañana, se retira el medio libre de suero y se reemplaza con 150 ul/pocillo de medio recién preparado libre de suero que contiene +/-20 ng/ml de IL-1 beta, +/-una concentración 5 nM de dexametasona, +/compuesto. Todas las condiciones se completan por triplicado usando solamente los 60 pocillos internos de la placa de 96 pocillos. Los pocillos circundantes externos de la placa contienen 200 ul de DMEM libre de suero. Las placas se incuban a 37ºC, y CO2 al 5%. Veinticuatro horas después de la adición de IL-1, se retiran 25 ul de muestra de cada uno de los pocillos bajo condiciones asépticas para el análisis de la producción de IL-8. Las muestras se almacenan a -20ºC hasta el momento del análisis. La producción de IL-8 se evalúa usando el equipo Quantikine human IL-8 ELISA de R&D Systems (D8050) sobre muestras diluidas 60 veces en diluyente del calibrador RD5P Calibrator Diluent, siguiendo el protocolo del fabricante. El porcentaje del control de IL-1 medio se determina para la media de cada una de las muestras por triplicado después de restar la señal media procedente de las células no tratadas. Los valores de CI50 se determinan a partir de representaciones gráficas lineales logarítmicas del porcentaje del control frente a la concentración del inhibidor. Setenta y dos horas después de la adición de IL-1, se retira el medio que queda y se almacena a -20ºC hasta el momento del análisis de la producción de MMP-1. La producción de MMP-1 se evalúa mediante el equipo Bio-Trak MMP-1 ELISA de Amersham (RPN2610) sobre 100 ul de muestra pura siguiendo el protocolo del fabricante
El porcentaje del control de IL-1 medio se determina para la media de cada una de las muestras por triplicado después de restar la señal media procedente de las células no tratadas. Los valores de CI50 se determinan a partir de representaciones gráficas lineales logarítmicas del porcentaje del control frente a la concentración del inhibidor. . Se ha demostrado que la dexametasona es un buen inhibidor del control positivo tanto de la expresión de IL-8 como de MMP-1 (CI50 = 5 nM).
Los compuestos activos se definen como los compuestos con: 1) una DE50 inferior a 3 µM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353; 2) comparativamente menos del 50% de la activación máxima de dexametasona a 100nM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353; 3) una CI50 promedio inferior a 3 µM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13; o 4) comparativamente menos del 50% de la inhibición máxima de a 100nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13.
Los compuestos activos más preferidos se definen como los compuestos con: 1) una DE50 inferior a 3 µM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353; 2) comparativamente menos del 40% de la activación máxima de dexametasona a 100nM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353; 3) una CI50 promedio inferior a 3 µM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13; o 4) comparativamente menos del 60% de la inhibición máxima de a 100nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13.
Los compuestos activos todavía más preferidos se definen como los compuestos con: 1) una DE50 inferior a 3 µM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353; 2) comparativamente menos del 30% de la activación máxima de dexametasona a 100nM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353; 3) una CI50 promedio inferior a 3 µM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13; o 4) comparativamente menos del 70% de la inhibición máxima de a 100nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13.
Los compuestos activos todavía más preferidos se definen como los compuestos con: 1) una DE50 inferior a 3 µM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353; 2) comparativamente menos del 20% de la activación máxima de dexametasona a 100nM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353; 3) una CI50 promedio inferior a 3 µM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13; o 4) comparativamente menos del 80% de la inhibición máxima de a 100nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos activos definidos como los compuestos con una activación máxima de dexametasona a 100nM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353 comparativamente inferior al 10%.
Otra realización de la invención se refiere a los compuestos activos definidos como los compuestos con una activación máxima de dexametasona a 100nM en el ensayo de luciferasa GRE con condrosarcoma SW 1353 comparativamente inferior al 5%.
Otros compuestos activos preferidos se definen como los compuestos con una inhibición máxima de dexametasona a 100nM en los ensatos de producción de IL-8 y MMP-13 comparativamente superior al 80%.
Otros compuestos activos preferidos se definen como aquellos compuestos con una inhibición máxima de dexametasona a 100nM en los ensatos de producción de IL-8 y MMP-13 comparativamente superior al 90%.
Otros compuestos activos preferidos se definen como los compuestos con una inhibición máxima de dexametasona a 100nM en los ensatos de producción de IL-8 y MMP-13 comparativamente superior al 100%.
Otra realización de la invención está dirigida a los compuestos activos definidos como los compuestos con una
inhibición máxima de dexametasona a 100nM en los ensayos de producción de IL-8 y MMP-13 comparativamente inferior al 110%.
Ejemplos
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión se encuentran sin corregir. Los datos de RMN se indican en partes por millón (δ) y se dan con respecto a la señal de bloqueo de deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo, a menos que se especifique otra cosa). Los espectros de masas de ionización química a presión atmosférica (APcl) y los espectros de masa por ionización por electropulverización (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro Micromass ZMD (gas portador: nitrógeno, disponible de Micromass Ltd., Manchester, Reino Unido). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. La cromatografía ultrarrápida se realizó con cualquiera de Baker™ gel de sílice (40 µm; JT Baker, Phillipsburg, NJ) o gel de sílice 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Flash 12 y 40 Biotage™ (Cyax Corp., Charlottesville, VA) a baja presión. La purificación de los compuestos mediante HPLC se realizó en columnas Waters Symmetry C-8 19 mm x 50 mm o 30 mm x 50 mm usando como eluyente varias mezclas de acetonitrilo y agua (cada una con un 0,1% de ácido fórmico) a un caudal de 25 ml/minuto. Temperatura ambiente se refiere a 20-25 ºC. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno por comodidad y para maximizar rendimientos. La concentración a presión reducida o al vacío significa que se utilizó un evaporador rotatorio.
Preparación 1 a:
1-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
Una solución de 6-metoxi-2-tetralona (120,55 gramos, 0,684 mol) y pirrolidina (61 ml, 0,685 mol) en tolueno (1,7 l) se calentó a reflujo, en una trampa Dean-Stark, durante toda 3 horas. Después de la retirada del agua en complejo con azeótropo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y, se concentró hasta un sólido. A este sólido se añadió metanol (1,2 l) y yoduro de metileno (121 ml, 1,51 mol). La solución resultante se calentó a reflujo durante toda la noche y después se concentró al vacío para eliminar el metanol. Se añadió una solución de ácido acético (120 ml), acetato sódico (120 g) en agua (240 ml) al residuo y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar, la mezcla se extrajo varias veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con HCl 1M, dos veces con NaOH 1 M y una vez con salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, el disolvente se evaporó, para dar el compuesto del título como un aceite, 121,8 gramos. Espectro de masas: m/e 204.
Preparación 1b
(1S,9S)-Etil-10-hidroxi-5-metoxi-10-metil-triciclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-trien-13-ona
Una solución del producto del título de la preparación 1a (121,8 gramos, 0,592 mol) y (S)-(-)-α-metil bencilamina recién destilada (72 gramos, 0,592 mol) en tolueno (600 ml) se calentó a reflujo, en una trampa Dean-Stark, durante toda la noche. Después de la retirada del agua en mezcla azeotrópica, parte del tolueno (aproximadamente 300 ml) se eliminó mediante destilación. La metilvinilcetona recién destilada (4,39 gramos, 0,626 mol) se añadió gota a gota a la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó en un baño de aceite a 45ºC durante toda la noche. La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido sulfúrico acuoso al 10%. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, la solución se extrajo tres veces con acetato de etilo (EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, se evaporó el disolvente, para dar un aceite. El compuesto del título (59,6 gramos) se aisló del aceite usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con 15% de acetato de etilo en hexano, seguido de 21% de acetato de etilo en hexano. Espectro de masas: m/e 275 (M+1).
Preparación 1c
(4aR)-4a-Etil-7-metoxi-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
Una solución de 59,6 gramos (0,217 mmoles) del producto del título de la preparación 1b en metanol (300 ml) se añadió gota a gota a metóxido sódico 1M en metanol (250 ml).. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadió ácido acético, para dar un pH neutro y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, el disolvente se evaporó, para dar el compuesto del título como un sólido beige, 55 gramos. Espectro de masas: 257 (M+1).
Preparación 1d
(4aR)-4a-Etil-7-hidroxi-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
A una solución bien agitada del producto del título de la preparación 1c /55 gramos, 0,214 moles) en ácido metanosulfónico (890 ml) se añadió en porciones D,L-metionina (106,7 gramos, 0,715 mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se vertió en hielo en exceso y se agitó durante 30 minutos más, El sólido precipitado se recogió mediante filtración y después se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con bicarbonato sódico saturado acuoso (NaHCO3) y salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, el disolvente se evaporó al vacío, para dar un semisólido rojo. El semisólido se trituró con éter dietílico, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (34 gramos), que se recogió mediante filtración. RMN de 1H ((CDCl3) δ 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 5,97 (s, 1H), 3,00-2,95 (m, 1 H), 2,86-2,38 (serie de m, total 6 H), 2,08-1,90 (m, 3 H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Preparación 1e
4a-(R)-Etil-7-hidroxi-3,4,4a,9-tetrahidro-1H-fenantren-2-ona etilencetal
Una mezcla del producto del título de la preparación 1d (3,00 gramos, 12,38 mmol), etilenglicol (3,45 ml, 61,90 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,24 gramos, 1.,24 mmol) y tolueno (240 ml) se calentó hasta reflujo durante 16 horas usando un aparato de Dean-Stark. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre 250 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de salmuera (100 ml), se secaron (K2CO3) y se concentraron, para dar el compuesto del título como un sólido de bajo punto de fusión, 3,70 gramos. Espectro de masas: (m/e) 287,4 (M+ + 1, +ion)
Preparación 1f
(4aR,10aR)-4a-etil-7-hidroxi-3,4.4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
En un frasco de Parr se introdujo hidróxido de paladio sobre carbono (20% en peso, 1,8 gramos), que después se lavó con dos porciones de acetona (30 ml cada uno), seguido de dos porciones de tolueno (·30 ml cada una). Al catalizador seco añadió el compuesto de la Preparación 1e (3,70 gramos, 12,38 mmol) en suspensión en tolueno (220 ml), y la mezcla se hidrogenó a 70 º C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró, y se concentró para dar 3,93 g de una espuma blanca.
La espuma se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), se trató con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (30 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. El tetrahidrofurano se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo acuoso se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se disolvió parcialmente en 20% acetato de etilo / hexanos y se filtró para proporcionar una pequeña cantidad (0,11 g) del compuesto del título como un sólido incoloro. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 20% acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar 2,55 g adicionales del compuesto del título contaminado con 21% del diastereoisómero cis. En una ejecución independiente, 382 mg de este material se recristalizaron en tolueno para dar 270 mg del compuesto del título, punto de fusión 167,5 a 169,5 º C, que contiene más del 90% del diastereoisómero trans. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en acetato de etilo 5% / hexano. Punto de fusión: 169-171 ºC. Espectro de masas: (m/e) 245,3 (M+ + 1, +ion). RMN de 1H (CDCl3): δ 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,65-6,60 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2 H), 2,71-2,70 (m, 1 H), 2,50-1,50 (m, 10 H), 0,81 (t, J = 7,8 Hz, 3 H). Análisis calculado para C16H20O2: C, 78,65; H, 8,25. Hallado: C, 78,70; H, 8,37.
Preparación 2a
(4aR)-4a-alil-7-hidroxi-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
La (4aR) 4a-alil-7-metoxi-4,4a, 9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona se preparó en tres etapas a partir de 6-metoxi-2tetralona y bromuro de alilo de una manera análoga a la descrita para la síntesis de (4aR) 4a-etil-7-metoxi-4,4a, 9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona en las Preparaciones 1 a 1c.
A una solución de (4aR) 4a-alil-7-metoxi-4,4a, 9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona (15,0 gramos, 55,9 mmol) en cloruro de metileno (350 ml) a -78 º C se añadió gota a gota tribromuro de boro (10,6 ml, 112 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta 0 º C durante 5 horas y después se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. Cuidadosamente se añadió bicarbonato sódico sólido para neutralizar la mezcla que después se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con salmuera, el extracto orgánico se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El compuesto del título (11,0 gramos, 53%) se aisló mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 5 a 10% acetato de etilo en cloruro de metileno. RMN de 1H (CDCl3): δ 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,62-5,54 (m, 1 H), 5,03-4,98 (m, 2 H), 4,85 (s a, 1 H), 2,95-2,91 (m, 1 H), 2,85-2,63 (m, 5 H), 2,53-2,40 (m, 3 H), 2,08-1,99 (m, 1 H).
Preparación 2b
(4aR,10aR)-4a-alil-7-hidroxi-3,40,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
Un matraz de fondo redondo de tres bocas se equipó un condensador de reflujo de hielo seco y un agitador mecánico. El amoníaco (400 ml) se condensó en el matraz mientras se enfriaba en un baño de hielo seco / acetona a -78 ° C. A este matraz se añadió aproximadamente 0,08 gramos (11,5 mmoles) de alambre de litio para obtener una solución de color azul oscuro. Una solución del producto del título de la Preparación 2a (10,5 gramos, 41,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió a la mezcla lentamente con el fin de mantener la reacción de color azul oscuro. Justo antes de prever la disipación del color azul, se añadió más alambre de litio (aproximadamente 0,08 gramos, 11,5 mmol) a la mezcla para mantener el color azul. Esto se repitió hasta que se añadió la cantidad total de 0,6 gramos (86,5 mmol) de litio. Después de completada la adición de la enona, la reacción se agitó 30 minutos adicionales. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de exceso de solución acuosa de cloruro de amonio, que se acompañó de la disipación del color azul. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y el amoniaco se dejó evaporar. El residuo se suspendió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto bruto se trituró con éter dietílico, para dar el compuesto del título como un sólido beige (5,22 gramos, 49%), que se recogió mediante filtración. RMN de 1H (CDCl3): δ 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2H), 5,72-5,62 (m, 1 H), 5,08-5,01 (m, 2 H), 4,73 (s a, 1 H), 2,91-2,88 (m, 2 H), 2,63-2,28 (m, 7 H), 2,11-2,03 (m, 1 H), 1,95-1,84 (m, 1 H), 1,66-1,56 (m, 2 H).
Preparación 3a
(3S, 4aR,10aR)-3-bromo-4a-etil-7-dihidroxi-3-meitil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenanitren-2-ona
A una solución del compuesto del título de la Preparación 1f (5,4 gramos, 22,1 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) a 78 ºC se añadió tribromuro de bromuro de feniltrimetilamonio (8,31 gramos, 22,1 mmol) en porciones La mezcla se dejó en agitación a -78 º C durante 1 hora y después se dejó calentar lentamente a 0 º C durante 1,5 horas. Después de agitar a 0 º C durante 3 horas, la mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un aceite naranja que se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice lavando con acetato de etilo. La concentración proporcionó producto del título bruto en forma de una espuma naranja. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 4,78 (dd, J = 5,7, 13,5 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J = 5,7, 13,0 Hz, 1 H), 2,94-2,91 (m, 2 H).
Preparación 3b
(3S, 4aR,10aR)-4a-Etil-3,7-dihidroxi-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona y (2S,4aR,10aR)-4a-etil-2,7dihidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
El bromuro bruto de la Preparación 3a (muestra entera) se disolvió en N, N-dimetilformamida fría (250 ml) y agua fría (50 ml). Mientras la mezcla se enfrió en un baño de hielo, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N lentamente. La mezcla se dejó en agitación a 0 º C durante 3 horas en cuyo momento la mezcla se vertió en solución de ácido clorhídrico 0,2 M frío acuoso. La mezcla se extrajo tres veces con una mezcla 2: 1 de acetato de etilo y benceno. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4) y cuidadosamente se concentraron al vacío, sin dejar que la temperatura exceda de 25 °C. La mayoría de la N, N-dimetilformamida restante se eliminó en alto vacío. Una mezcla 2: 1 de los compuestos del título (2,21 gramos, 39%, 2-ceto-isómero como producto principal), se aisló mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 20 a 40% acetato de etilo en hexano. Las temperaturas más altas y tiempos de reacción más largos aumentaron la proporción del isómero 3-ceto en la mezcla. El enriquecimiento en cualquiera de los isómeros se pudo lograr mediante cromatografía ultrarrápida adicional. 2-ceto isómero: RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 4.30 (ddd, J = 1,0, 6,7, 12,7 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 6,7, 13,0 Hz, 1 H), 2,93-2,90 (m, 2 H). 3-ceto isómero: RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 4,254,21 (m, 1 H), 3,29 (d, J = 13,0 Hz, 1 H).
Preparación 3c
(2S,4aR,10aR)-7-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4a-etil-2-hidroxi-3-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-2-ona
A una solución de la mezcla de producto del título de la Preparación 3b (542 mg, 2,08 mmol, 3: 1 relación favoreciendo el isómero 3-ceto) se añadió imidazol en cloruro de metileno (235 mg, 3,5 mmol) y cloruro de tercbutildimetilsililo (420 mg , 2,78 mmol). La mezcla se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución de ácido cítrico acuoso 0,5 M y se lavó con salmuera. Después del secado (MgSO4), la concentración dio un aceite a partir del cual el compuesto del título (465 mg, 60%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 10% acetato de etilo en hexanos. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 4,25-4.20 (m, 1 H), 3,30 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 0,99 (s, 9 H), 0,22 (s, 6 H).
Preparación 3d (2R,4aR,10aR)-2-Bencil-7-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4a-etil-2-hidroxi-1.4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
Una solución del producto del título de la Preparación 3c (178 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió a 0 º C y se añadió una solución 1,06 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (1 ml, 1,06 mmol). La mezcla se dejó en agitación a 0 º C durante 1,5 horas y después se inactivó y después se añadió bromuro de bencilo (0,057 ml, 0,48 mmol). Después de permitir que la reacción se calentare lentamente hasta la temperatura ambiente durante 5,5 horas, se añadió una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con éter dietílico y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró hasta un aceite.. El compuesto del título (122 mg, 55%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 3,27 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,18 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 2,45-2,38 (m, 1 H), 2,16 (dd, J = 3,9, 13,7 Hz, 1 H), 1,88 (aparente t, J = 13,7 Hz, 1 H), 1,01 (s, 9 H), 0,73 (t, J =7,3 Hz, 3H), 0,23 (s, 6H).
Preparación 3e
(2R,4aR,10aR)-2-bencil-2,7-dihidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
A una solución del producto del título de la Preparación 3d (83 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente se añadieron secuencialmente ácido acético (0,21 ml, 37 mmol) y una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,7 ml, 0,7 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se pasó a través de un tapón de gel de sílice lavando con acetato de etilo. La concentración proporcionó el compuesto del título (0,63 mg, 100%). RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 3,24 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,15 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,98 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J = 1,2, 13,3 Hz, 1 H), 2,43-2,35 (m, 1 H), 2,14 (dd, J = 3,7, 13,3 Hz, 1 H), 1,86 (aparente t, J = 13,7 Hz, 1 H), 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Preparación 4a
(3E, 4aR,10aR)-3-benciliden-4a-etil-7-dihidroxi-3-meitil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenanitren-2-ona
A una solución del compuesto de (0,20 gramos, 0,82 mmol) Preparación 1f en etanol (10 ml) se añadió una solución 1 M de etóxido de sodio en etanol (2,1 ml, 2,1 mmol). Después de agitar durante 30 minutos se añadió benzaldehído (0,092 ml, 0,9 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y después se diluyó con agua (25 ml). El pH se ajustó a 2 con solución de ácido clorhídrico acuoso 1 M, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo. El sólido se trituró con éter dietílico (5 ml) para dar el compuesto del título como un sólido beige; 242 mg (89%). Punto de fusión: 265-266 ºC. Espectro de masas: (m/e) 333 (M+ +1, +ion) y 331 (M+ -1, -ion). Análisis calculado para C23H24O2: C, 83,10; H, 7,28. Hallado: C, 82,83; H, 7,52.
Preparación 4b
(2S,3E, 4aR,10aR)-3-benciliden-4a-etil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-2,7-diol
A una suspensión de cloruro de cerio (1,11 gramos, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml) a-78 º C se añadió una solución 1 M de bromuro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano (4,5 ml, 4,5 mmol). Después de agitar durante 1,5 horas, el compuesto de la Preparación 4A (0,25 gramos, 0,75 mmol). Después de agitar durante 2 horas a -40 º C, se añadieron ácido acético acuoso al 10% (20 ml) y después agua (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron para proporcionar 0,45 g (más del 100%) del compuesto del título como un aceite claro, que se utilizó la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masas: (m/e) 393 (M+ +1 -H2O, +ion).
Preparación 4c
(2S,3E,4aR,10aR)-70-(4-nitrobenzoil)-3-Benciliden-4a-etil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2-ol
A una solución del compuesto de la Preparación 4b (0,45 gramos, 1,1 mmol) en acetona (15 ml) a 0 º C se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (1,31 ml, 1,31 mmol) y cloruro de 4-nitrobenzoilo (0,243 gramos, 1,31 mmol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió cloruro de 4-nitrobenzoilo adicional (10 mg, 0,054 mmol) se continuó agitando durante 1 hora .. Se añadió solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (35 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 45 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta un aceite (0,58 mg). El compuesto del título, una espuma (0,29 gramos, mayor que 100%), se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30% a 50% de éter dietílico en hexanos eluyente. Espectro de masas: (m/e) 542 (M++1 -H2O, +ion).
Preparación 4d
(2R, 4aR,10aR)-7-(4-Nitrobenzoiloxi)-4a-Etil-2-hidroxi-2-fenil 1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona y (2R, 4aR, 10aS)-7-(4-Nitrobenzoiloxi)-4a-Etil-2-hidroxi-2-fenil-1,2,4,4a,10,10a-hexahidrofenantren-3,9-diona
Una solución del compuesto de la Preparación 4c (0,38 g, 0,51mmol) en una mezcla 1: 1 de cloruro de metileno y metanol (50 ml) a -78 º C se purgó con ozono hasta saturado (azul oscuro). La mezcla se mantuvo saturada durante 1 hora y después se purgó con nitrógeno. Se añadió sulfuro de dimetilo (1 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró para dar un aceite que se repartió entre agua (50 ml) y 50 éter dietílico (50 ml). La capa acuosa separada se extrajo después con éter dietílico (2 veces con 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron. Los compuestos del título se separaron por cromatografía ultrarrápida usando 10 a 40% de éter dietílico en hexanos como eluyente. Por tanto, se obtuvieron 127 mg (49%) de la monocetona y se obtuvieron 34 mg (13%) de la dicetona, ambas aceites. Monocetona: Espectro de masas: (m/e) 468 (M+ +1 -H2O, +ion) y 485 (M+, -ion). Dicetona: Espectro de masas: (m/e) 499 (M+, -ion).
Preparación 4e (2R, 4aR,10aR)-2-etil-2,7-dihidroxi-2-fenil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
A una solución del producto monocetona de la Preparación 4d (0,30 g,, 0,62 mmol) en una mezcla 2: 1 de etanol y
5 THF a 0 º C se añadió 1 M de hidróxido de sodio acuoso (NaOH) solución (0,62 ml, 0,62 mmol). Después de 30 minutos,, se añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (0,5 ml) y agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta un aceite (360 mg). El producto del título (159 mg, 76%) se aisló por cromatografía ultrarrápida usando 30% de acetato de etilo en hexano como eluyente Punto de fusión: 97-98 ºC. Análisis calculado para
10 C22H248O3: C, 78,54; H, 7,16. Hallado: C, 78,50; H, 7,46.
Preparación 4f
(2R, 4aR, 10aS)-4a-Etil-2,7-dihidroxi-2-fenil-1,2,4,4a,10,10a-hexahidro-fenantren-3,9-diona
El compuesto de la Preparación 4f se preparó de acuerdo con el procedimiento de Preparación 4e, la sustitución de 15 la dicetona de la Preparación 4D por la monocetona de la Preparación 4D. Punto de fusión: 140-144 ºC. Espectro de masas: (m/e) 349 (M+ -1, +ion).
Preparación 5a
(4aS, 10aR)-4a-etil-7-hidroxi-4a-etil-4a,9,10,10a-tetrahidro-1H-fenantren-2-ona
20 Una solución del bromuro de la Preparación 3A (4,0 gramos, 12,3 mmol) en dimetilacetamida (150 ml) se añadió lentamente a una mezcla a reflujo de carbonato de calcio en dimetilacetamida (100 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió solución de ácido clorhídrico acuoso 1 M y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El compuesto del título (1,22 gramos, 41%) se aisló mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo
25 con 5% acetato de etilo en cloruro de metileno. RMN de 1H (CDCl3): δ 7.68 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 3,1, 8,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,10 (d, J = 10, 4 Hz, 1 H), 5,90 (s a, 1 H), 2,99-2,91 (m, 2 H), 2,61 (dd, J = 14,3, 17,9 Hz, 1 H), 2,48-2,39 (m, 2 H), 2,01-1,92 (m, 1 H), 1,85-1,78 (m, 1 H), 1,75-1,70 (m, 1 H), 1,67-1,60 (m, 1 H), 0,88 (t, J = 7,8 Hz, 3 H).
Preparación 5b
30 (4aS, 10aR)-7-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4a-etil-4a,9,10,10a-tetrahidro-1H-fenantren-2-ona
A una solución del producto del título de la Preparación 5A (245 mg, 1,01 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 10
temperatura ambiente se añadió imidazol (85 mg, 1,25 mmol) y terc-butildimetilsililo (175 mg, 1,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la dilución con cloruro de metileno, la solución se lavó con solución de ácido cítrico acuoso 0,5 M, agua y salmuera. La solución se secó (MgSO4) y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite, 322 mg (89%). RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 7,67 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J =8,3Hz, 1 H), 6,72 (dd,J = 2,6, 8,3Hz, 1 H), 6,67 (d, J =2,6 Hz, 1 H), 6,08 (d, J = 10, 4 Hz, 1 H), 1,00 (s, 9 H), 0,21 (s, 6 H).
Preparación 6a
(4bR)-4b-Etil-7-oxo-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-carbonitrilo
La (4aR)-7-bromo-4a-etil-7-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona se preparó en tres etapas a partir de 6-bromo-2tetralona y bromuro de alilo de una manera análoga a la descrita para la síntesis de (4aR) 4a-etil-7-metoxi-4,4a, 9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona en las Preparaciones 1 a 1c.
A una solución de (4aR) -7-bromo-4a-etil-7-4,4a, 9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona (28,6 gramos, 93,7 mmol) en N, N-dimetilformamida (680 ml) se añadió cianuro de cinc (16,5 gramos, 141 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (12,9 gramos, 11,2 mmol). La mezcla se calentó a 80-100 º C durante una noche empleando una trampa de lejía para destruir el cianuro de hidrógeno. Después de enfriar, la mezcla se filtró para eliminar los sólidos; y el filtrado se concentró hasta un aceite oscuro. El aceite se suspendió acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución al 10% de hidróxido de amonio acuoso (dos veces), agua y salmuera. La solución oscura se secó (MgSO4) y se concentró hasta un sólido. El compuesto del título (18,8 gramos, 80%) se aisló mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 10 a 25% de acetona en hexano. RMN de 1H (CDCl3): δ 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 3,12-3,06 (m, 1 H), 2,93-2,87 (m, 1 H), 2,80-2,71 (m, 2 H), 2,68-2,64 (m, 1 H), 2,552,50 (m, 1 H), 2,45-2,41 (m, 1 H), 2,12-1,98 (m, 3 H), 0,84 (t, J = 7,8 Hz, 3 H).
Preparación 6b
(4bR)-7-Etoxi-4b-etil-4b,5,6,10-tetrahidrofenantren-2-carbonitrilo
A una solución del producto del título de la Preparación 6a (18,8 gramos, 74,0 mmol) en etanol (230 ml) y ortoformiato de trietilo (450 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (590 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró para eliminar la mayor parte del etanol. La solución restante se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La concentración a vacío proporcionó el compuesto del título bruto como un aceite oscuro. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 5,63 (dd, J = 2,6, 5,2 Hz, 1 H), 5,31 (s, 1H).
Preparación 6c
(4bR, 8aR)-4b-Etil-7-oxo-4b,5,6,7,8, 8a, 9,10-octahidrofenantren-2-carbonitrilo
A toda la muestra del producto del título de la preparación 6b (calculado para 74 mmol) en acetato de etilo (750 ml) se añadió carbonato potásico (9 gramos, 65,1 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (4 gramos). La mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 3 atmósferas de presión de gas hidrógeno durante 26 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando la torta del filtro con acetato de etilo, y se concentró hasta aproximadamente el volumen original a vacío. De nuevo se añadieron carbonato potásico (9 gramos, 65,1 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (4 gramos) y la hidrogenación se continuó como antes durante otras 16 horas. En este punto, se añadió paladio al 10% adicional sobre carbono (0,5 gramos) y se continuó la hidrogenación durante otras 6 horas. La mezcla se filtró a
través de Celite, lavando la torta del filtro con acetato de etilo, y se concentró hasta un aceite naranja. Esto se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se trató con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (250 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se concentró para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. Después de la dilución con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se concentró para dar un sólido naranja. El compuesto del título, un sólido de color canela (6,92 gramos, 37%), se aisló por trituración con acetato de etilo, recogiendo por filtración. RMN de 1H (CDCl3): δ 7,46-7,40 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,02-2,98 (m, 2 H), 2,75-2,71 (m, 1 H), 2,49-2,45 (m, 3 H), 2,39-2,36 (m, 1 H), 2,13-1,89 (m, 3 H), 1,76-1,70 (m, 1 H), 1,68-1,62 (m, 1 H), 1,58-1,52 (m, 1 H), 0,84 (t, J = 7,8 Hz, 3 H).
Preparación 6d
(4bR,6S,8aR)-6-bromo-4b-etil-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2-carbonitrilo
A una solución del producto del título de la Preparación 6c (1,0 gramos, 3,95 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a 78 ºC y agua (55 ml) se añadió bromuro de feniltrimetilamonio (1,56 gramos, 4,15 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente a 0 º C durante 5,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se filtró para recoger una pequeña cantidad del compuesto del título como un sólido blanco (98 mg, 7,5%). El filtrado se concentró hasta un aceite a partir del cual se aisló más del compuesto del título (984 mg, 75%) por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 25% acetato de etilo en hexano. (Se usó algo de cloruro de metileno para disolver la muestra cruda.) RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 4,80 (dd, J = 5,7, 13,8 Hz, 1 H), 3,31 (dd, J = 5,7, 13,5 Hz, 1H).
Preparación 6e
(4bR,6S,8aR)-4b-Etil-6-hidroxi-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2-carbonitrilo
A una solución del producto del título de la Preparación 6d (1,08 gramos, 3,25 mmol) en acetona (270 ml) y agua (55 ml) se añadió carbonato de potasio (0,44 gramos, 3,18 mmol). La mezcla se calentó a 50 º C durante 2 horas y después a 60 º C durante otras 3,5 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, y después se inactivó con solución de ácido exceso de 0,5 M clorhídrico acuoso. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta un sólido amarillo. El compuesto del título (564 mg, 64%) se aisló por
1H
cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano. RMN de (CDCl3) señales seleccionadas: δ 4,33-4,29 (m, 1 H), 3,14 (dd, J = 6,2, 13 Hz, 1 H), 3,07-2,95 (m, 2 H).
Preparación 7a
(2S,3E,4aR,10aR)-3-benciliden-2-(2,6-difluoro-fenil)-4a-etil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren
2,7-diol
A una mezcla de 2,6-difluorofenil-litio (3,0 mmol; preparado mediante la adición de 1,3-difluorobenceno (0,3 ml, 3,0
mmol) a una solución de n-butil litio 2,5 M en hexanos (1,2 ml) a -78 º C ) y cloruro de litio (127 mg, 3,0 mmol) en 5 ml de THF a -78 º C se añadió una solución del compuesto de la Preparación 4a (0,20 g, 0,6 mmol) en 5 ml de THF. La mezcla se agitó a -40 º C durante 3 horas y después se añadió ácido clorhídrico acuoso diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de salmuera, se
5 secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar 0,3 g (> 100%) del compuesto del título como un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masas: (m/e) 429 (M+ +1 -H2O, +ion).
Preparaciones 7b-d
Los compuestos de las Preparaciones 7b-d se prepararon según el procedimiento de la Preparación 7a, sustituyendo 2,6-dimetoxifenil-litio, 2-metoxifenil-litio y ciclopropil-liitio por 2,6-difluorofenil-litio. Los productos se 10 usaron en la siguiente etapa sin posterior purificación.
Prep. 7
R Datos de espectrometría de masas
b
2,6-dimetoxifenilo EM (m/e) 453 (M+ +1-H2O, +ion)
c
2-metoxifenilo EM (m/e) 439 (M+ -1, -ion).
d
Ciclopropilo EM (m/e) 357 (M+ +1-H2O, +ion)
Preparaciones 8a-d
15 Los compuestos de las Preparaciones 8a-d se prepararon según el procedimiento de la Preparación 4c sustituyendo los compuestos de las Preparaciones 7a-d por el compuesto de la Preparación 4b. Los productos se usaron en la siguiente etapa sin posterior purificación. (Un experto en la técnica apreciará que PNB se refiere a p-nitrobencilo).
Prep. 8
R Datos de espectrometría de masas
a
2,6-difluorofenilol EM (m/e) 578 (M+ +1 -H2O, +ion)
b
2,6-dimetoxifenilo EM (m/e) 602 (M+ +1 -H2O, +ion)
c
2-metoxifenilo EM (m/e) 590 (M+ +1, +ion).
d
Ciclopropilo EM (m/e) 506 (M+ +1 -H2O, +ion)
Preparación 9
(2R, 4aR,10aR)-2-ciclopropil-4a-etil-2,7-dihidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona 52
Una solución del compuesto de la Preparación 8d (0,38 g, 0,73 mmol) en una mezcla 1: 1 diclorometano / metanol (75 ml) a -78 º C se purgó con ozono hasta saturarlo (azul oscuro) y se mantuvo saturado durante 45 minutos. La mezcla se purgó con nitrógeno y se añadió sulfuro de dimetilo. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de tetrahidrofurano (THF) a 0 º C, y se añadió una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 1 N (1,9 ml, 2,9 mmol). Después de 3 horas, se añadieron 50 ml de bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta un aceite (156 mg). El residuo se cristalizó en éter etílico, para dar 86 mg (39%) el compuesto del título en forma de un polvo blanco. Espectro de masas: (m/e) 299 (M+-1, -ion).
Preparación 10
(2R,3R,4aR,10aR)-7-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-4a-etil-3-metil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto de la Preparación 10 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 sustituyendo el (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano disponible comercialmente por 3-clorometil-2-metil-piridina clorhidrato. RMN de 1H (CDCl3) δ 0,04 (6H, s), 0,81 (3H, t), 0,88 (9H, s), 1,15 (3H, s), 1,19-1,28 (1H, m), 1,39-1,42 (1H, m), 1,56 (1H, dd, J=2,5, 12,9), 1,80-1,98 (3H, m), 2,22-2,29 (2H, m), 2,76-2,83 (2H, m), 3,78 (2H, t), 4,01 (2H, t), 6,61 (1H, d), 6,68 (1 H, dd), 7,08 (1H, d), 7,20-7,28 (3H, m), 7,60 (2H, d).
Preparación 11a
(3E, 4aR,10aR)-3-Benciliden-4a-etil-7-hidroxi-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona etilencetal
Una mezcla del compuesto de la Preparación 4a (10,0 g, 30,1 mmol), etilenglicol (9,3 g, 150 mmol) y ácido ptoluenosulfónico (0,57 g, 3,0 mmol) en 700 ml de tolueno se calentó a reflujo utilizando un aparato de Dean-Stark durante 20 horas. La mezcla enfriada se concentró a aproximadamente 500 ml, se vertió sobre 500 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar 13 g (> 100%) del compuesto del título como un sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de masas: (m/e) 377 (M+ +1, +ion).
Preparación 11b
Éster 6-Bencilidine-4b-etil-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2-ílico de ácido (4bR,6E, 8aR)-4nitrobenzoico, etilencetal
El compuesto de la Preparación 11b se preparó como un sólido beige (0,39 g,> 100%) de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4c, sustituyendo el compuesto de la Preparación 11a (0,265 g, 0,70 mmol) por el compuesto de la Preparación 4b. Espectro de masas: (m/e) 526 (M+ +1, +ion).
Preparación 11c
(4aR,10aR)-4a-etil-7-hidroxi-1,40,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2,3-diona 2-etilencetal
El compuesto de la Preparación 11c se preparó como un aceite (0,234 g,> 100%) de acuerdo con el procedimiento
10 de las Preparaciones 4d y 4e sustituyendo el compuesto de la Preparación 11b (0,39 g, 0,7 mmol) para el compuesto de la Preparación 4c. Este material se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Espectro de masas: (m/e) 526 (M+ +1, +ion).
Preparación 11d
(3R, 4aR,10aR)-4a-itil-3,7-dihidroxi-3-meitil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenanitren-2-ona etilencetal
El compuesto de la Preparación 11d se preparó como un aceite (0,261 g,> 100%) de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 42 y 43 sustituyendo el compuesto de la Preparación 11c (0,229 g, 0,70 mmol) para el compuesto de la Preparación 4e. Este material se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Espectro de masas: (m/e) 301 (M+-18 +1, +ion).
20 Preparación 11e
(3R, 4aR,10aR)-4a-itil-3,7-dihidroxi-3-meitil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenanitren-2-ona
Una mezcla del compuesto de la Preparación 11d (3,87 g, 12,2 mmol), una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (125 ml) y tetrahidrofurano (125 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre 100 ml de agua, y
25 la capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar una espuma (3,1 g), que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un éter etílico 50% al 70% en hexanos eluyente para dar 2,54 g (76%) del compuesto del título como una espuma beige. Espectro de masas: (m/e) 273 (M+-1, -ion).
30 Preparación 11f
(3R,4aR,10aR)-7-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-4a-etil-3-hidroxi-3-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
A una solución del compuesto de la Preparación 11e (280 mg, 1.02 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió imidazol (1104 mg, 1,53 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (231 mg, 1,53 mmol). Después de agitar la mezcla de
5 reacción durante la noche, se inactivó con solución de ácido cítrico acuoso 0,5 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato magnésico y se concentraron, para dar el compuesto del título como un aceite.
Preparación 12a
(3E,4aR,10aR)-3-Benciliden-7-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)4a-etil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
A una solución del compuesto de la Preparación 4a (10,0 gramos, 30 mmol) en diclorometano (300 ml) se añadió imidazol (3,47 gramos, 51 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (7,69 gramos, 51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se añadió imidazol adicional (0,68 gramos, 10 mmol) y cloruro de t
15 butildimetilsililo (1,5 gramos, 10 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante un total de 2 días, se añadió una solución de ácido cítrico acuoso 0,5 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato magnésico y se concentraron. El compuesto del título (6,59 gramos, 49%) se aisló mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 100% de acetato de etilo a 30% acetato de etilo.
Preparación 12b (2S,3E, 4aR,10aR)-3-Benciliden-4a-etil-2-piridin-2-il-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-2,7-diol
Una solución de 2-bromopiridina (14,2 ml, 0,148 mol) en tetrahidrofurano (500 ml) se enfrió hasta -78 º C y lentamente se añadió una solución de n-butil-litio 2,5 M en hexano. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, una solución del compuesto del título de la Preparación 12a (6,59 gramos, 14,75 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió gota a gota con agitación. La mezcla se dejó en agitación a 0 º C durante 4 horas y después se inactivó mediante adición de agua (200 ml). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron.
El residuo se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió a 0 º C. Se añadió una solución 1 M de fluoruro de tetra-nbutilamonio en tetrahidrofurano (23 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a 0 º C durante 4 horas. La solución se pasó a través de un tapón de gel de sílice, lavando con acetato de etilo, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 30% a 65% de acetato de etilo en hexano. El compuesto del título (3,9 gramos, 64%) se obtuvo por concentración de las fracciones apropiadas y la trituración con éter.
Preparación 12c
Ácido 4-nitrobenzoico, éster de_(4bR,6E,7S, 8aR)-6-bencilidene-4b-etil-7-hidroxi-7-piridin-2-il-4b,5,6,7,8,8a,9,10oc-tahidro-fenantren-2-ilo
Una solución del compuesto de la Preparación 12b (1,3 gramos, 3,16 mmol) en acetona (35 ml) se enfrió hasta 0 °
C. Se añadió solución acuosa de NaOH 1N (3,2 ml, 3,2 mmol) seguido DE cloruro de p-nitrobenzoílo (674 mg, 3,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 º C durante 2,5 horas y después se inactivó mediante la adición de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar el compuesto del título bruto en forma de una espuma amarilla, 1,57 gramos (89%).
Preparación 12d
(2R, 4aR,10aR)-4a-Etil-2,7-dihidroxi-2-piridin-2-il-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
Una solución del compuesto del título de la Preparación 12c (3,7 gramos, 6,6 mmol) en metanol (100 ml) y diclorometano (200 ml) se enfrió hasta -78 º C Se añadió solución de HCl acuoso 6 N (1,25 ml). Se burbujeó ozono a través de la solución durante 5 minutos hasta obtener un color azul claro evidente. Después de agitación continua a 78 º C durante 10 minutos, se burbujeó oxígeno a través de la solución durante otros 5 minutos. Después se añadió sulfuro de dimetilo (4 ml, 54 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml) y se añadió una solución acuosa 1N de NaOH (20 ml, 20 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche y se acidificó mediante la
adición de exceso de ácido clorhídrico acuoso 1 N. Después de la extracción dos veces con acetato de etilo, las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar un sólido a partir del cual el compuesto del título (1,38 gramos, 62%) se obtuvo por trituración con éter y hexano. El producto adicional se aisló mediante concentración del filtrado y cromatografía ultrarrápida del residuo eluyendo con un gradiente de 10% a 70% acetato de etilo en hexano.
Ejemplo 1 (solamente por referencia)
(2R,3S, 4aR,10aR)-4a-Etil-2-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
El tetrahidrofurano (10 ml) se saturó con propino a 0 º C. Después de enfriar hasta -78 º C se añadió cuidadosamente una solución 2,5 M de n-butil litio en hexano (6 ml, 15 mmol). Después de agitar durante 15 minutos a-78 ºC, la mezcla resultante se dejó calentar a 0 º C. Después, gota a gota se añadió una solución de la mezcla del producto de la Preparación 3b (191 mg, 0,73 mmol, proporción 9: 1 que favorece al isómero 2-ceto) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió cloruro amónico saturado acuoso y la mezcla se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentró para proporcionar un aceite a partir del cual el compuesto del título (54 mg, 25%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 45% de acetato de etilo en cloruro de metileno. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,60-6,57 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 4,2, 11,9 Hz, 1 H) 2,89-2,85 (m, 2 H), 2,43 (dd, J = 4,2, 13 Hz, 1 H), 1,88 (s, 3 H), 0,78 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), El diastereómero 2S del compuesto del título también se aisló.
Ejemplo 2 (solamente por referencia)
(2R,3S, 4aR,10aR)-4a-Etil-7-(2-metilpiridin-3-ilmetoxi)-2-prop-17inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren2,3-diol
A una solución del producto del título del Ejemplo 1 (100 mg, 0,33 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se añadió una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite (30 mg, 0,75 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió hidrocloruro de 3-clorometil-2-metilpiridina (70 mg, 0,39 mmol) y la mezcla se dejó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta un aceite. El producto del título (76 mg, 57%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 10% de cloruro de metileno en acetato de etilo. Espectro de masas: m/e 406 (M+1).
Ejemplo 3 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-4a-Etil-2-prop-1-inil-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a,9,90,10a-octahidrofonantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 10% de cloruro de
metileno en acetato de etilo. Espectro de masas: m/e 392 (M+1).
Ejemplo 4 (solamente por referencia) (2R,3S,4aR,10aR)-4a-Etil-2-prop-1-inil-7-(piridin-4-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a,90,10,10a-octahidrofonantren-2,3-diol
5 El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y clorhidrato de cloruro de 4-picolilo usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 8,64 (s a, 2 H), 7,40 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,766,74 (m, 2H), 5,08 (s, 2 H), 3,62 (dd, J = 4,2, 12,2 Hz, 1 H), 2,96-2,90 (m, 2 H), 2,59 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H), 1,83 (s, 3 H),0,78(t,J = 7,3 Hz, 3H).
10 Ejemplo 5 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-7-(2,4-Dimetilpiridin-3-ilmetoxi)-4a-etil-2-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren
2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y clorhidrato de 3-clorometil-2,415 dimetilpiridina usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo. Espectro de masas: m/e 420 (M+1).
Ejemplo 6 (solamente por referencia) (2R,3S,4aR,10aR)-4a-Etil-2-prop-1-inil-7-(piridin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a0,9,10-10,10a-octahidrofonantren-2,3-diol
20 El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y clorhidrato de cloruro de 3-picolilo usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 10 a 100% acetato de etilo en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 392 (M+1).
Ejemplo 7 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-4a-etil-7-(6-metilpiridin-3-ilmetoxi)-2-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,325 diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y 3-clorometil-6-metilpiridina clorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 10 a 100% acetato de etilo en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 406 (M+1).
Ejemplo 8 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-7-(5-dietilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-4a-etil-2-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 y (3-clorometil-[1,2,4]oxadiazo[-5ilmetil)dietilamina utilizando el procedimiento del Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 1% de metanol en cloroformo. Espectro de masas: m/e 468 (M+1).
Ejemplo 9 (solamente por referencia)
Éster (6S,7R,4bR,8aR)-4b-etil-6,7-dihidroxi-7-prop-1-inil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2-ilo del ácido (2-Dimetilaminoetil)metilcarbámico,
A una solución del producto del título del Ejemplo 1 (27 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió trietilamina (0,015 ml, 0,11 mmol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (0,057 ml; 0,11 mmol). Después de agitar la mezcla durante 3 horas, se añadió N, N, N-trimetiletilendiamina (0,058 ml, 0,45 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto del título (4,4 mg) se aisló mediante HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1% de ácido fórmico acuoso y acetonitrilo como eluyente (gradiente de 5 a 100% de acetonitrilo). Espectro de masas: m/e 429 (M+1).
Ejemplo 10 (solamente por referencia)
(2S,3S, 4aR,10aR)-2-Butil-4a-etil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
Una solución de la mezcla del producto de la Preparación 3b (105 mg, 0,40 mmol, proporción >9: 1 que favorece al isómero 2-ceto) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se enfrió hasta -78 ° C. Se añadió una solución 2,5 M de n-butil litio en hexano (0,7 ml, 1,75 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) ) y se concentró para proporcionar un aceite amarillo a partir del cual el compuesto del título (10 mg, 8%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 3,81-3,78 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 2 H), 2,52 (dd, J = 4,1, 13,0 Hz, 1 H). El diastereómero 2R del compuesto del título también se aisló (21 mg, 16%).
Ejemplo 11 (solamente por referencia) (2R,3S, 4aR,10aR)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-4a-etil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 3b y bromuro de 3-cloro-5
5 fluorofenilmagnesio utilizando el procedimiento del Ejemplo 10. El compuesto del título se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 1,5% de metanol en cloroformo. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 7,59 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,99 (dt, J = 2,1, 8,3 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 4,2, 13,5 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H). El diastereómero 2S del compuesto del título también se aisló.
10 Ejemplo 12 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-4a-etil-7-(2-metilpiridin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a,9,10,10a
octahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 11 e hidrocloruro de 3-clorometil-2-metil
15 piridina usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30% acetato de etilo en cloruro de metileno. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 8,48-8,46 (m 1 H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,20-7,17 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 2,60 (s, 3H).
20 Ejemplo 13 (solamente por referencia)
(2R,3S, 4aR,10aR)-4a-etil-2-(5-metiltiazol-2-il)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
El compuesto del título se preparó partiendo de título del producto 2-ceto de la Preparación 3b y 5-metiltiazol-2-il litio (generado in situ a partir de 5-metiltiazol y n-butil litio) usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 25 10. El compuesto del título se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 1,5% de metanol en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 360 (M+1). El diastereómero 2S del compuesto del título también se aisló.
Ejemplo 14 (solamente por referencia)
(2R,3S, 4aR,10aR)-2-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-4a-etil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantron-2,3,7-triol
30 El compuesto del título se preparó partiendo de título del producto 2-ceto de la Preparación 3b y 4,5-dimetiltiazol--2il litio (generado in situ a partir de 4,5-metiltiazol y n-butil litio) usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo 10. El compuesto del título se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 32% de acetato de etilo en hexanos. Espectro de masas: m/e 374 (M+1). El diastereómero 2S del compuesto del título también se aisló.
Ejemplo 15 (solamente por referencia) (2R,3S, 4aR,10aR)-4a-etil-2-trifluorometil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
Una solución de la mezcla del producto de la Preparación 3b (116 mg, 0,45 mmol, proporción 5: 1 que favorece al isómero 2-ceto) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se enfrió hasta -78 ° C. Se añadió una solución 0,5 M de trimetil (trifluorometil) silano en tetrahidrofurano (4,45 ml, 2,23 mmol) seguido de fluoruro de cesio (18 mg, 0,12 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. A continuación se 10 añadió solución de ácido clorhídrico acuoso 1M en exceso y se continuó la agitación durante una segunda noche. La mezcla se extrajo después dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El compuesto del título (11 mg, 7%) se aisló mediante HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1% de ácido fórmico acuoso y acetonitrilo como eluyente (gradiente de 5 a 80% de acetonitrilo). RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 4,66 (dd, J = 4,7, 11,4 Hz, 1 H), 2,92-2,88 (m, 2
15 H), 2,59-2,57 (m, 1 H). El diastereómero 2S del compuesto del título también se aisló.
Ejemplo 16 (solamente por referencia)
(2R,3S, 4aR, 10R)-4a-Etil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
A una solución del compuesto de la Preparación 4e (25 mg,, 0,074 mmol) en una mezcla 1: 2 de tetrahidrofurano y
20 etanol (5 ml) se añadió borohidruro sódico (6 mg, 0,15 mmol). Después de 3 horas, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 M para ajustar el pH a 4. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 100%) como un sólido blanco. Punto de fusión: 191-192 ºC. Espectro de masas: m/e 321 (M+1-H2O).
25 Ejemplo 17 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-4a-Etil-2-fenil-7-(piridin-4-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofonantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del producto del título del Ejemplo 16 e hidrocloruro de 4-picolilcloruro usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida 30 eluyendo con 25% acetato de etilo en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 430 (M+1).
Ejemplo 18 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-4a-Etil-2-fenil-7-(piridin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofonantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del producto del título del Ejemplo 16 e hidrocloruro de 3-picolilcloruro usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 25% acetato de etilo en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 430 (M+1).
Ejemplo 19 (solamente por referencia) (2R,3S,4aR,10aR)-4a-etil-7-(2-metilpiridin-3-ilmetoxi)-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
10 El compuesto del título se preparó a partir del producto del título del Ejemplo 16 e hidrocloruro de 3-clorometil-2metil-piridina usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30% acetato de etilo en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 444 (M+1).
Ejemplo 20 (solamente por referencia) (2R,3S, 4aR,10aR)-4a-alil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
El compuesto del título se preparó a partir del producto del título de la Preparación 2b usando procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones 3a a 3b y para la preparación del Ejemplo 10 (usando bromuro de fenilmagnesio en lugar de butil-litio). El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 4,25 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H), 2,88-2,75
20 (m, 2 H), 2,65 (dd, J = 4,7, 13,0 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J = 9,3, 13,5 Hz, 1H).
Ejemplos 21 y 22 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-2-Bencil-4a-etil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofonantrone-2,3,7-triol and (2R,3S,4aR,10aR)-2bencil-4a-etil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
A una solución del compuesto del título de la Preparación 3e (63 mg, 0,18 mmol) en metanol a 0 º C se añadió borohidruro de sodio (27 mg, 0,71 mmol). Después de agitar durante 2 horas a 0 º C, la reacción se inactivó mediante la adición de solución de ácido cítrico 0,5 M acuoso. Los disolventes se evaporaron y el residuo se suspendió en agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta un aceite. Los compuestos del título se aislaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30 a 70% de acetato de etilo en hexano. Ejemplo 21 menos polar, RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 3,85 (s a, 1H), 2,13 (dd, J = 7,3, 13,0 Hz, 1 H). Ejemplo 22 más polar, RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 3,97 (dd, J = 4,1, 12,4 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J = 4,1, 13,0 Hz, 1H).
Ejemplos 23 y 24 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-allil-2-bencil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol y (2R,3S, 4aR,10aR)-4aallil-2-bencil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
Los compuestos del título se preparó partiendo del producto del título de la Preparación 2b usando procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones 3a a 3e y para la preparación de los Ejemplos 21 y 22. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30% acetato de etilo en cloruro de metileno. Ejemplo 23 menos polar, RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 3,83 (s a, 1H), 2,71 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, 1 H). Ejemplo 24 más polar, RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 4,05 (dd, J = 4,1, 12,4 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 4,1, 13,0 Hz, 1 H), 2,45 (dd, J = 9,1, 13,3 Hz, 1H).
Ejemplos 25 y 26 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-2,4a-dialil-2-bencil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol y (2R,3S, 4aR,10aR)2,4a-dialil-2-bencil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
Los compuestos del título se preparó partiendo del producto del título de la Preparación 2b usando procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones 3a a 3e (alquilando con bromuro de alilo en lugar de bromuro de bencilo) y para la preparación de los Ejemplos 21 y 22. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo
1H
con 70% acetato de etilo en cloruro de metileno. Ejemplo 25 menos polar, RMN de (CDCl3) señales seleccionadas: δ 3,80 (s a, 1 H). Ejemplo 26 más polar. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 3,95 (t, J = 4,1, 12,4 Hz, 1H).
Ejemplo 27 (solamente por referencia) (2R,3S, 4aR,10aR)-4a-etil-(piridin-3-il)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
A una solución de 3-bromopiridina (0,24 ml, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 º C se añadió una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexano (0,9 ml, 2,25 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a -78 º C, una solución del producto del título de la Preparación 5b (105 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió gota a gota y la agitación se continuó a -78 º C durante 2 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar (2S,4aS,10aR)-7-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)4a-etil-2-piridin-3-il-1,2,4a,9,10,10a-hexahidrofenantren-2-ol como un aceite claro (104 mg, 81%).
RMN de 1H (CDCl3): δ 8,69 (s a, 1 H), 8,43 (s a, 1 H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22-7,20 (m, 2 H), 6,75 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 5,75 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,86-2,73 (m, 2 H), 2,25 (aparente t, J = 13,0 Hz, 1 H), 1,92 (aparente d, J = 13,0 Hz, 1 H), 1,88-1,69 (m, 3 H), 1,55-1,44 (m, 2 H), 0,99 (s, 9 H), 0,21 (s, 3 H), 0,82 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 0,20 (s, 3 H).
A una solución de (2S, 4aR,10aR)-7-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-4a-etil-2-piridin-3-il-1,2,4a,9,10,10ahexahidrofenantren-2-ol (90 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano se añadió una solución de borano 1 M en tetrahidrofurano (2 ml, 2,0 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 3 días a temperatura ambiente y después se inactivó con agua y perborato de sodio (923 mg, 6 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, la mezcla se filtró, lavando el precipitado con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró hasta un aceite a partir del cual se aisló (2R,3S,4aR,10aR)-7-(terc-butil-dimeilsilainiloxi)-4a-etil-2-(piridin-3il)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol (13 mg, 14%) como un sólido blanco.
A una solución de (2R, 3S, 4aR,10aR)-7-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-4a-etil-2-(piridin-3-il)-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahidrofenantren-2,3-diol (13 mg, 0,03 mmol) y ácido acético (0,05 ml, 0,87 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,13 ml, 0,13 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de gel de sílice El compuesto del título, un sólido (4,2 mg, 43%) se obtuvo por evaporación del disolvente. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 9,00 (s a, 1 H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 5,7, 7,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,23 . (dd, J = 4,7, 13,0 Hz, 1 H). EM: m/e 340 (M+1).
Ejemplo 28 (solamente por referencia)
(2R,3S, 4aR,10aR)-4a-Etil-2-(4-fluorofenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la Preparación 5b de una manera análoga a la descrita para el Ejemplo 27 usando bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en lugar de 3-piridil-litio en la primera etapa. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 55% de éter dietílico en hexanos. RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 7,80-7,77 (m, 2 H), 7,03-6,98 (m, 3 H), 6,58 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H), 2,87-2,75 (m, 2 H), 2,66 (dd, J = 4,2, 13,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 29 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-4a-Etil-2-(4-fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del producto del título del Ejemplo 28 e hidrocloruro de 3-clorometil-2metil-piridina usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 35% acetato de etilo en hexano. Espectro de masas: m/e 462 (M+1).
Ejemplo 30 (solamente por referencia) (2R,3S, 4aR,10aR)-4a-Bencil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
El compuesto del título se preparó a partir de (4aS, 10aR)-4a-bencil-7-4a (terc-butildimetilsilaniloxi) 4a, 9,10,10atetrahidro-1H-fenantren-2-ona usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 27. (4aS, 10aR) 4abencil-7-(terc-butildimetilsilaniloxi) -4a, 9,10,10a-tetrahidro-1H-fenantren-2-ona se preparó a partir de (4aS, 10aR) 4a-Bencil-7-hidroxi-3,4,4a, 9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona usando procedimientos análogos a los descritos
15 en las preparaciones 3a, 5a y 5b. A su vez, (4aS, 10aR) 4a-bencil-7-hidroxi-3,4,4a, 9,10,10a-hexahidro-1Hfenantren-2-ona se obtuvo a partir de 6-metoxi-2-tetralona utilizando los procedimientos análogos a los de las Preparaciones 1a a 1f. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 5% de cloruro de metileno en acetato de etilo. Espectro de masas: m/e 400 (M-1).
Ejemplo 31 (solamente por referencia)
20 (2R,3S, 4aR,10aR)-4a-Bencil-2-fenil-7-(piridin-4-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del producto del título del Ejemplo 30 y cloruro de 4-picolilo hidrocloruro usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 2. El producto se purificó mediante lavado del producto bruto con hexano. Espectro de masas: m/e 492 (M+1).
Ejemplo 32 (solamente por referencia) (2R,3S,4aR,10aR)-4a-Bencil-7-(2-metilpiridin-3-ilmetoxi)-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del producto del título del Ejemplo 30 e hidrocloruro de 3-clorometil-2metil-piridina usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30% acetato de etilo en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 506 (M+1).
Ejemplo 33 (solamente por referencia) (6S,7R,4bR,8aR)-4b-Etil-6,7-dihidroxi-7-prop-1-inil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantrene-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto del título de la Preparación 6e utilizando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 1. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 40 a 50% de acetato de etilo en hexano. (Se usó un poco de cloruro de metileno para ayudar a disolver la muestra cruda.) RMN de 1H (CDCl3) señales seleccionadas: δ 3,63 (dd, J = 4,2, 12,2 Hz, 1 H), 2,98-2,95 (m, 2 H), 2,60 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 1 H), 1,83 (s, 3 H).
Ejemplo 34 (solamente por referencia)
(2-metilpiridin-3-ilmetil)amida de ácido (6S,7R,4bR,8aR)-4b-Etil-6,7-dihidroxi-7-prop-1-inil-4b,5,6,7,8,8a,9,10octahidro-fenantrene-2-carboxílico
A una solución del compuesto del título del Ejemplo 33 (394 mg, 1,27 mmol) en etanol (40 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 6 M. La mezcla se calentó a 55 º C durante 5 horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se concentró para eliminar la mayor parte del etanol y el residuo se suspendió en una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 M en exceso. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta un sólido amarillo. El producto, ácido (6S,7R, 4hR, 8aR)-4b-etil-6,7-dihidroxi-7-prop-1-inil-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10octahidro-fenantren-2-carboxílico (191 mg, 46%) se aisló por trituración del sólido bruto con acetato de etilo caliente y recogiendo por filtración. RMN de 1H (CD3OD) señales seleccionadas: δ 3,61 (dd, J = 3,6, 12,2 Hz, 1 H), 3,03-3,00 (m, 2 H), 2,58 (dd, J = 3,6, 13,0 Hz, 1 H), 1,80 (s, 3 H).
A una solución de ácido (6S,7R, 4bR, 8aR)-4b--etil-6,7-dihidroxi-7-prop-1-inil-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10octahidrofenantren-2-carboxílico (20 mg, 0,061 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió secuencialmente diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,24 mmol), 1-[3 (dimetilamino) propil]-3-etil-carbodiimida (14 mg, 0,073 mmol), 1hidroxibenzotriazol (9 mg, 0,064 mmol) y C-(2-metil-piridin-3-il) metilamina (0,025 ml, aproximadamente 0,2 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 día y después se inactivó con solución saturada de cloruro amónico acuoso. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El compuesto del título (10 mg, 38%) se aisló por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 50% de acetona en cloruro de metileno. Espectro de masas: m/e 433 (M+1).
Ejemplo 35 (solamente por referencia)
(2R,3S, 4aR,10aR)-2-(2,6-difluorofenil)-4a-etil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
Una solución del compuesto bruto de la Preparación 8a (410 mg, 0,69 mmol) en una mezcla 1: 1 de diclorometano /
5 metanol (35 ml) a -78 º C se purgó con ozono hasta saturación (azul oscuro) y se agitó durante 3 horas y en ocasiones se purgó con ozono para mantener un color azul. La mezcla se purgó con nitrógeno y se añadió sulfuro de dimetilo (2 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y después se concentró hasta un sólido blanco. El sólido se disolvió en tetrahidrofurano y se añadió borohidruro de litio (65 mg, 2,98 mmol). Después de 2 horas, se añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (5 ml) y agua (50 ml) y la
10 mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta una pasta (375 mg). El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando como eluyente de 30% a 50% de acetato de etilo / hexanos como eluyente para proporcionar 38 mg (17%) de un aceite. El aceite se cristalizó en éter de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto del título como sólido de color beige (15 mg). Punto de fusión 198-200 ºC. Espectro de masas (m/e) 373
15 (M+-1, -ion).
Ejemplo 36-38 (solamente por referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 36 -38 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 sustituyendo los compuestos de las Preparaciones 8b and 8c, respectivamente, para el compuesto de la Preparación 8a. El compuesto del Ejemplo 38 es un producto de sobreoxidación obtenido durante la formación del
20 compuesto del Ejemplo 37.
Ejemplo
R2 X PF (ºC) Datos de espectrometría de masas
36
2,6-dimetoxifenilo H aceite EM (m/e) 381 (M+ +1-H2O, +ion)
37
2-metoxifenilo H 131-134 EM (m/e) 359 (M+ +1-H2O, +ion)
38
2-metoxifenilo OH; 137-141 EM (m/e) 367 (M+ +1-H2O, +ion)

Ejemplo 39 (solamente por referencia) 25 (2R,3S, 4aR,9R, 10aR)-4a-Etil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7,9-tetraol
El compuesto del Ejemplo 39 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16 sustituyendo el compuesto de la Preparación 4f por el compuesto de la Preparación 4e. El residuo se trituró con éter etílico para dar el 5
compuesto del título como un sólido. Punto de fusión: 185-187 ºC. Espectro de masas: (m/e) 353 (M+ -1, +ion).
Ejemplo 40 (2R, 3S, 4aR, 10aS)-4a-Etil-2,3,7-trihidroxi-2-fenil-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-9-ona
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 39 (38 mg, 0,11 mmol) y óxido de manganeso (IV) (92 mg, 1,1 mmol) en una proporción 1: 2 de acetona / tolueno (30 ml) se calentó a reflujo usando un aparato de trampa de Dean-Stark. El destilado inicial que contiene acetona se retiró de la trampa, y el bote se calentó a reflujo durante 48 horas. Durante este tiempo, se añadió óxido de manganeso (IV) adicional (50 mg) en dos porciones. La mezcla se filtró en caliente y se concentró, y el residuo se purificó por HPLC para dar 1,6 mg del compuesto del título. Espectro de masas: (m/e) 353 (M+ +1, +ion).
Ejemplo 41 (solamente por referencia)
(2R,3S, 4aR,10aR)-3-Amino-4a-etil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-2,7-diol
Una mezcla del compuesto de la Preparación 4e (0,10 g, 0,30 mmol), cloruro de amonio (636 mg, 11,9 mmol) y borohidruro de sodio (94 mg, 1,5 mmol) en 10 ml de metanol se agitó sobre tamices moleculares de 3A durante 20 días, durante los cuales se añadió borohidruro sódico adicional (94 mg, 180 mg) al octavo día. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 ml) y la mezcla se concentró hasta aproximadamente 30 ml y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta un aceite (98 mg), que se purificó por HPLC para dar un sólido. El sólido se disolvió en tetrahidrofurano, se trató con una resina de MP-carbonato durante 40 minutos, se filtró y se concentró para proporcionar 35 mg del compuesto del título como un sólido blanco. Punto de fusión: 209-210 ºC. Espectro de masas: (m/e) 337 (M+, -ion).
Ejemplos 42 y 43 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-3-metil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-2,3,7-triol y (2R,35, 4aR,10aR)4a-Etil-3-metil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-2,3,7,triol
A una solución del compuesto de la Preparación 4e (0,12 g, 0,082 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano a -78 ºC se añadió una solución 1,5 M de yoduro de litio-litio en éter etílico (2,2 ml, 2,16 mmol). La mezcla se agitó durante a 0ºC durante 3 horas y añadieron ácido clorhídrico 1N y 30 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 30ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta un aceite (118 mg). Este residuo se cristalizó en cloroformo para dar 60 mg (47%) del compuesto del título 3-R (Ejemplo 42) como un sólido, punto de fusión: 197-199 ºC. El licor madre se purificó por cromatografía ultrarrápida usando como eluyente 40% a 60% de éter de etilo / hexanos eluyente para proporcionar 15 mg (12%) del compuesto del título 3-R (Ejemplo 42) y 6 mg (5%) del compuesto del título 3 S (Ejemplo 43) como un sólido blanco, punto de fusión: 228-229 ºC. Ejemplo 44: (3-R) Análisis calculado para C23H28O3: C, 78.38; H, 8.01. Hallado: C, 78.03, H 7.91. Ejemplo 45 (3-S): Análisis calculado para C23H28O3: C, 78,38; H, 8,01. Hallado: C, 78,17; H, 8,29.
Ejemplos 44-47
Los compuestos de los Ejemplos 44-47 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42 sustituyendo el compuesto de la Preparación 4f para el compuesto de la Preparación 4e. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC. Los ejemplos 45 y 46 son solamente por referencia.
Ejemplo
R3 R4 Estructura P.D. (ºC) Datos de espectrometría de masas
44
Me OH; I 148-150 EM (m/e) 365 (M+, -ion).
45
OH; Me II EM (m/e) 363 (M+, -ion)
46
Me OH II 257-260 EM (m/e) 363 (M+, -ion)
47
OH Me I EM (m/e) 365 (M+, -ion)
10 Ejemplo 48 a 53 (solamente por referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 48 a 53 se prepararon de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 42 y 43 sustituyendo el bromuro de etilmagnesio, 2-propilitio, ciclopropil-litio y vinil-litio por metil-litio. En el caso de bromuro de etilmagnesio, se añadió cloruro de litio (10 equivalentes) antes de la adición del reactivo organometálico. Los compuestos de los Ejemplos 51 y 53 se obtuvieron como subproductos en la reacción de bromuro de etilmagnesio
15 (rendimiento del 18%) y vinil-litio (rendimiento del 28%), respectivamente.
Ejemplo
R3 PF (ºC) Datos de espectrometría de masas
48
etilo amorfo EM (m/e) 365 (M+ -1, -ion).
49
2-propilo 236-237
50
ciclopropilo 149-150 EM (m/e) 377 (M+ -1, -ion).
51
H 207-209
52
vinilo amorfo EM (m/e) 363 (M+ -1, -ion).
53
etinilo amorfo EM (m/e) 361 (M+ -1, -ion).
Ejemplos 54 y 55 (solamente por referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 54 y 55 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42 sustituyendo el compuesto de la Preparación 9 por el compuesto de la Preparación 4e y sustituyendo metil fenil-litio para en el caso del compuesto del Ejemplo 55.
Ejemplo
R3 PF (ºC) Datos de espectrometría de masas
54
metilo 206-207 EM (m/e) 315 (M+ -1, -ion).
55
fenilo espuma EM (m/e) 361 (M+ -1, -ion).
Ejemplo 56 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-2-(2,6-Difluoro-fenil)-4a-etil-7-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahidrofenantren-2,3-diol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 35 (35 mg, 0,093 mmol), hidruro sódico al 60% (20 mg, 0,5 mmol) y 3clorometil-2-metil-piridina clorhidrato (23 mg, 0,13 mmol) en 3 ml de dimetilformamida (DMF) se agitó durante la noche. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y agua (15 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
15 (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta un aceite (35 mg). El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un eluyente de 50% a 80% de acetato de etilo / hexanos como eluyente para proporcionar 20 mg (44%) del compuesto del título como un aceite, que se cristalizó en hexanos para dar un sólido blanco. Punto de fusión: 80-83 ºC. Espectro de masas: (m/e) 461 (M+-H2O, +ion).
Ejemplo 57 (solamente por referencia)
20 (2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-3-metil-7-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren2,3-diol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 42 (0,20 g, 0,57 mmol), carbonato de cesio (2,0 g, 5,7 mmol) y 3-clorometil2-metil-piridina clorhidrato (0,16 g, 0,91 mmol) en una mezcla 2: 1 THF / DMF mixture se calentó a 80 ºC durante 15
25 horas. La mezcla enfriada se filtró y se concentró, y después se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta una espuma (0,31 g). El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un eluyente de 30% a 70% de acetato de etilo / hexanos como eluyente para proporcionar 122 mg (47%) del compuesto del título como un aceite. Espectro de masas: (m/e) 458 (M++1, +ion).
30 Ejemplo 58-68 (solamente por referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 58-68 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 sustituyendo los haluros disponibles comercialmente por 3-clorometil-2-metil-piridina clorhidrato. Los compuestos se obtuvieron como sólidos amorfos, excepto para el compuesto del Ejemplo 68, que era un sólido de color blanco. Punto de fusión: 159-163 ºC.
Ejemplo
R5a Datos de espectrometría de masas
58
Metilo EM (m/e) 349 (M++1-H2O, +ion).
59
(CH2)2OH EM (m/e) 379 (M++1-H2O, +ion).
60
(CH2)3OH EM (m/e) 393 (M++1-H2O, +ion).
61
(CH2)4OH EM (m/e) 425 (M++1, +ion)
62
CH2CO2Et EM (m/e) 421 (M++1-H2O, +ion)
63
(CH2)3CO2Me EM (m/e) 435 (M++1-H2O, +ion)
64
(CH2)4CO2Me EM (m/e) 449 (M+ +1-H2O, +ion)
65
CH2CN EM (m/e) 390 (M+-1, -ion)
66
(CH2)3CN EM (m/e) 402 (M++1-H2O, +ion)
67
(CH2)4CN EM (m/e) 416 (M+ +1-H2O, +ion)
68
CH2CONH2 EM (m/e)408(M+-1, -ion)

Ejemplo 69 (solamente por referencia) (2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-7-(3-hidroxi-propoxi)-3-metil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
A una solución de 51 mg (0,097 mmol) del compuesto de la Preparación 10 en 2 ml de diclorometano se añadieron 0,3 ml (0,3 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en tetrahidrofurano. Después de agitar a
10 temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se repartió entre 25 ml de agua y 25 ml de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se extrajo con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. residuo oleoso se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un eluyente de 3:1 de hexanos/ acetato de etilo / para proporcionar 16 mg del compuesto del título como un sólido amorfo. Espectro de masas: (m/e) 393 (M+ + 1-H2O, +ion).
Ejemplo 70 (solamente por referencia)
Ácido (4bR,6R,7R, 8aR)-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-iloxi)acético
5 El compuesto del Ejemplo 62 (23 mg, 0,052 mmol) se disolvió en 3 ml de una mezcla 1: 1:2 mezcla de hidróxido de litio 2 N / etanol / tetrahidrofurano y se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se concentró hasta aproximadamente 1 ml. El residuo se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 18 mg (82%) del compuesto del título como un sólido. Punto de fusión: 190-191 ºC.
10 Espectro de masas: (m/e) 409 (M+ -1, +ion).
Ejemplos 71 y 72 (solamente por referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 71 y 72 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 70 sustituyendo los compuestos del Ejemplo 63 y 64, para el "compuesto del Ejemplo 62.
Ejemplo
N PF (ºC) Datos de espectrometría de masas
71
3 191-192 EM (m/e) 437 (M+ -1, -ion).
72
4 amorfo EM (m/e) 451 (M+ -1, -ion).
Ejemplo 73 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-7-(2-hidroxi-2-metil-propoxil-3-metil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren2,3-diol
A una solución del compuesto del Ejemplo 622 (36 mg, 0,082 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se añadió una solución 1,5 M de yoduro de litio-litio en éter etílico (0,55 mL, 0,82 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas y, después, se añadieron una solución de ácido clorhídrico 1N y se 30 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se
25 concentraron para proporcionar 44 mg (100%) del compuesto del título como un sólido blanco. Punto de fusión: 190193 ºC. Espectro de masas: (m/e) 423 (M+ -1, +ion).
Ejemplos 74 y 75 (solamente por referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 74 y 75 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73 sustituyendo los compuestos del Ejemplo 63 y 64, respectivamente, para el "compuesto del Ejemplo 62.
Ejemplo
n PF (ºC) Datos de espectrometría de masas
74
3 123-124 EM (m/e) 451 (M+ -1, -ion).
75
4 aceite EM (m/e) 449 (M+ 18+1, +ion).
Ejemplo 76 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-3-metil-2-fenil-7-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-2,3diol
A una solución del compuesto del Ejemplo 65 (28 mg, 0,072 mmol) en 1 ml de dimetilformamida (DMF) se añadió azida sódica (46 mg, 0,72 mmol) y cloruro de amonio (39 mg, 0,72 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a
10 120 º C durante la noche y después se concentró hasta un aceite. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1N (3 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta un aceite El residuo se purificó mediante HPLC para dar 6 mg (19%) el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 108-110 ºC. Espectro de masas: (m/e) 435 (M++1, +ion).
15 Ejemplos 77 y 78 (solamente por referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 77 y 78 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 sustituyendo los compuestos del Ejemplo 66 y 67, para el "compuesto del Ejemplo 65.
Ejemplo
n PF (ºC) Datos de espectrometría de masas
77
3 112-115 EM (m/e) 461 (M+ -1, -ion).
78
4 160-163 EM (m/e) 477 (M++1, +ion).
Ejemplo 79 (solamente por referencia)
(4bR,6R,7R,8aR)-N-(3-ciano-propil)-2-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10octahidrofenantren-2-iloxi)acetamida
El compuesto del Ejemplo 79 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 sustituyendo 3-bromopropionitrilo por 3-clorometil-2-metil-piridina clorhidrato y sustituyendo el compuesto del Ejemplo 68 por el compuesto del Ejemplo 42. Punto de fusión: 185-186 ºC. Espectro de masas: (m/e) 445 (M+-18+1, +ion).
Ejemplo 80 (solamente por referencia)
10 A una solución del compuesto de la Preparación 11e (50 mg, 0,18 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano a -30 º C se añadió una solución 1,0 M de yoduro de litio-litio en éter etílico (1,1 ml, 1,1 mmol). La mezcla se agitó y se dejó alentar hasta la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (10 ml), y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una
15 mezcla de 20% a 40% de acetato de etilo / hexanos como eluyente para proporcionar 21 mg (40%) del compuesto del título. Espectro de masas: (m/e) 289 (M+ -1, +ion).
Ejemplo 81-89 (solamente por referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 81-89 se prepararon en forma de sólidos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 80 sustituyendo el bromuro de vinilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de propinilmagnesio,
20 bromuro de p-tolilmagnesio, bromuro de E-propenilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, bromuro de n-propilmagnesio, n-butil-litio y bromuro de alil-magnesio para metil-litio, respectivamente. Los compuestos se purificaron directamente mediante HPLC, excepto para los Ejemplos 81 y 86. El compuesto del Ejemplo 85 se trituró en éter y tenía un punto de fusión de 213-214 º C. Los compuestos de los Ejemplos 81 y 86 fueron una mezcla de de 1: 1 y 3: 1 de diastereómeros en C2.
Ejemplo
R2 Datos de espectrometría de masas
81
vinilo EM (m/e) 301 (M+ -1, -ion).
82
isopropilo EM (m/e) 317 (M+ -1, -ion).
83
propinilo EM (m/e) 313 (M+ -1, -ion).
84
p-tolilo EM (m/e) 365 (M+ -1, -ion).
85
E-propenilo EM (m/e) 315 (M+ -1, -ion).
86
etilo EM (m/e) 303 (M+ -1, -ion).
(continuación)
Ejemplo
R2 Datos de espectrometría de masas
87
n-propilo EM (m/e) 301 (M+ 18+1, +ion).
88
n-butilo EM (m/e) 331 (M+ -1, -ion).
89
alilo EM (m/e) 315 (M+ -1, -ion).

Ejemplo 90 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-7-[5-dimetilaminoetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4a-etil-3-metil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahidrofenantren-2,3-diol
A una solución del compuesto del Ejemplo 65 (350 mg, 0,89 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (208 mg, 3 mmol) y diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y se concentró al vacío. El producto N-hidroxiamidina (343 mg, 90%) se aisló mediante
10 cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 50% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo.
A una solución del intermedio N-hidroxiamidina (34 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió hidruro sódico (6 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 45 minutos. Después se añadió éster de etilo de N, Ndimetilglicina (0,03 ml, 0,2 mmol) y se reanudó el calentamiento calentó a 60 º C durante 2 horas adicionales. Después la mezcla se enfrió, se añadió éter y el sólido precipitado se eliminó mediante filtración. El filtrado se
15 concentró para dar un aceite amarillo. El compuesto del título (4 mg) se aisló mediante HPLC preparativa en una columna de fase 19 X 50 mm inversa usando 5% a 80% de acetonitrilo / agua (0,1% de ácido fórmico) para eluir. Espectro de masas (m/e) 492 (M+ + 1).
Ejemplo 91 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-3-metil-7-[5-(2-morfolin-4-iletil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-2-fenil20 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando éster etílico de 3-(4-morfolino)propionato en lugar de N-N-dimetilglicina en la condensación con N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 548 (M+ + 1).
Ejemplo 92 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-7-[5-(2-Dimetilaminoetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4a-etil-3-metil-2-fenil1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol (CE-122761)
5 El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando éster etílico de 3-(N,N-dimetilamino)propionato en lugar de N-N-dimetilglicina en la condensación con N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 506 (M++1).
Ejemplo 93 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-3-metil-2-fenil-7-[5-(2-piperidin-1-iletil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]10 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando éster etílico de 3-(1-piperidil)propionato en lugar de N-N-dimetilglicina en la condensación con Nhidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 546 (M+ +1).
15 Ejemplo 94 (solamente por referencia)
(4bR,6R,7R,8aR)-N-[3-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2-iloximetil)[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]acetamida
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del 20 Ejemplo 90 usando éster etílico de acetamidoacetato de etilo en lugar de N-N-dimetilglicina en la condensación con N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 488 (M+ + 1 menos H2O).
Ejemplo 95 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-3-metil-7-[5-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-2-fenil1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando éster etílico de 2-(1-metilpirrol-2-il)acetato en lugar de N-N-dimetilglicina en la condensación con N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 528 (M++1).
Ejemplo 96 (solamente por referencia)
(4bR,6R,7R,8aR)-2-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2-iloxi)-1morfolin-4-il-etanona
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 42 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 usando 4 (2-cloroacetil) morfolina como agente alquilante y agitando la reacción a temperatura ambiente 10 durante la noche Espectro de masas (m/e) 480 (M+ +1).
Ejemplo 97 (solamente por referencia)
(4bR,6R,7R,8aR)-2-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2-iloxi)-1-(4metil-piperazin-1-il)-etanona
15 A una solución del compuesto del Ejemplo 70 (25 mg, 0,07 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,073 mmol), 1-metilpiperazina (0,008 ml, 0,073 mmol), diisopropiletilamina (0,017 ml, 0,1 mmol) y 1-[3 (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida clorhidrato (14 mg, 0,073 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 días y después se inactivó con solución saturada de cloruro amónico acuoso. Después la mezcla se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato
20 magnésico y se concentró. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 30% acetato de etilo en hexano a 100% acetato de etilo. Espectro de masas (m/e) 493 (M+ +1).
Ejemplo 98 (solamente por referencia)
(4bR,6R,7R,8aR)-2-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2iloxi)octahidrofenantren-2-iloxi)-N-piridin-4-ilmetilaceamida
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 70 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 97 usando 4 (aminometil) piridina en lugar de 1-metilpiperazina. Espectro de masas (m/e) 501 (M+ +1).
Ejemplo 99 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-3-metil-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 42 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 usando 4 (2-cloroetil) morfolina como agente alquilante y agitando la reacción a temperatura ambiente durante 14 días. Espectro de masas (m/e) 466 ( + 1).
Ejemplo 100 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-3-metil-2-fenil-7-(2-piperidin-1-il-etoxi)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 42 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57 usando N-(2-cloroetil) piperidina como agente alquilante y agitando la reacción a temperatura ambiente durante 3 días. Espectro de masas (m/e) 464 (M+ + 1).
Ejemplo 101
15 (2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-2,3-dihidroxi-3-metil-7-(2-metil-7-(2-metilpiridin-3-ilmetoxi)-2-fenil-2,3,4,4a,10,10ahexahidro-1H-fenantren-9-ona
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 44 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57, realizando la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Espectro de masas (m/e) 472 (M+ + 1). 20 Ejemplo 102 (solamente por referencia) (2R,3R,4aR,10aR)-4a-etil-3-metil-2-piridin-2-il-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol
Una solución del compuesto de la Preparación 12d (1,43 gramos, 4,36 mmol) en 1,2-dimetoxietano (300 ml) se enfrió hasta -30 ° C. Se añadió una solución 1,6 M de metil-litio en éter dietílico (33 ml, 52 mmol) gota a gota y la 25 mezcla se dejó en agitación de -30 º C a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron una solución 1,6 M de metil-litio adicional (10 ml), 16 mmol) y 1,2-dimetoxietano (80 ml) y la mezcla se dejó agitar durante la noche de nuevo. La mezcla se inactivó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado. Después de la adición de la solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El 30 compuesto del título (621 mg, 40%) se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente
de 20% a 50% de acetato de etilo en hexano. Espectro de masas (m/e) 354 (M+ + 1).
Ejemplo 103 (solamente por referencia) (2R,3R,4aR,10aR)-4a-etil-3-metil-2-piridin-3-il-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol
La (2R, 4aR, 10aR) 4a-etil-2,7-dihidroxi-2-piridin-3-il-1,4,4a, 9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona se preparó a partir el compuesto de la Preparación 12a y 3-bromopiridina mediante una secuencia de reacciones análogas a las preparaciones 12b-d.
Una solución de (2R, 4aR, 10aR) 4a-etil-2,7-dihidroxi-2-piridin-3-il-1,4,4a, 9,10,10a-hexahidro-2H-fenan-3-tren-3-ona (30 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se enfrió hasta 0 º C. Se añadió una solución 1,0 M de complejo de yoduro de metil-litio / litio en tetrahidrofurano (0,43 ml, 0,43 mmol) y la mezcla se dejó agitar a de 0 º C a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se enfrió hasta 0 º C y se añadió solución de yoduro / litio adicional 1,0 M de metil-litio (0,2 ml, 0,2 mmol). Después la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, se enfrió de nuevo hasta 0 °C y se añadió más solución de metil-litio / yoduro de litio (0,3 ml, 0,3 mmol). Después de agitar la mezcla durante otras 4 horas a temperatura ambiente, se inactivó con agua y solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo seis veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El compuesto del título (2 mg, 6%) se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2% a 10% de metanol en cloroformo. Espectro de masas (m/e) 354 (M+ + 1).
Ejemplo 104 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-etil-3-metil-2-piridin-4-il-1,2,3,4,4a0,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol
La (2R, 4aR, 10aR) 4a-etil-7-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4a-etil-2-hidroxi-2-piridin-4-il-1,4,4a, 9,10,10a-hexahidro-2Hfenantren-3-ona se preparó a partir el compuesto de la Preparación 12a y 4-bromopiridina mediante una secuencia de reacciones análogas a las preparaciones 12b-d y 11f
Una solución de (2R, 4aR,10aR)-7-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4a-etil-2-hidroxi-2-piridin-4-il-1,4,4a,9,10,10ahexahidro-2H-fenatren-3-ona (32 mg, 0,65 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió hasta -78 º C y se trató con una solución 1,0 M de complejo de yoduro de metil-litio / litio en tetrahidrofurano (0,65 ml, 0,65 mmol). La mezcla se dejó en agitación de -78 º C hasta la temperatura ambiente durante 3 días y después se inactivó con solución saturada de cloruro amónico acuoso y agua. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un sólido que se trituró con hexano y éter dietílico. El compuesto del título (3 mg, 13%) se aisló del sólido mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50% de acetato de etilo en hexano hasta 100% de acetato de etilo. Espectro de masas (m/e) 354 (M+ + 1).
Ejemplo 105 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-3-metil-7-(2-metilpiridin-3-ilmetoxi)-2-piridin-2-il-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 102 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57, realizando la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Espectro de masas (m/e) 459 (M++1).
Ejemplo 106 (solamente por referencia)
(4bR,6R,7R,8aR)-2-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2iloxi)acetamida
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 102 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57, realizando la reacción a temperatura ambiente durante la noche y usando yodoacetamida como agente alquilante. Espectro de masas (m/e) 411 (M+ + 1).
10 Ejemplo 107 (solamente por referencia)
(4bR,6R,7R,8aR)-2-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2iloxi)acetonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 102 de acuerdo con el procedimiento del 15 Ejemplo 57, realizando la reacción a temperatura ambiente durante la noche y usando yodoacetonitrilo como agente alquilante. Espectro de masas (m/e) 393 (M+ + 1).
Ejemplo 108 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-7-[5-(2-azetidin-1-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4a-etil-3-metil-2-piridin-2-il1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 107 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando 2 (azetidin-1-il) propionato de etilo en la condensación con el intermedio N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 519 (M+ + 1).
Ejemplo 109 (solamente por referencia)
(4bR,6R,7R,8aR)-N-[3-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-piridin-2-il-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2iloximetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]acetamida
5 El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 107 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando acetoamidacetato de etilo en la condensación con el intermedio N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 507 (M+ + 1).
Ejemplo 110 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-7-[5-(2-Dimetilaminoetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4a-etil-3-metil-2-piridin-2-il10 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 107 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 usando 3-(N,N-dimetilamino) propionato de etilo en la condensación con el intermedio N-hidroxiamidina. Espectro de masas (m/e) 507 (M+ + 1).
15 Ejemplo 111
(2R,3R,4aR,10aS)-4a-Etil-2,3,7-trihidroxi-3-metil-2-piridin-2-il-2,3,4,4a,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-9-ona
Una solución del compuesto del Ejemplo 102 (80 mg, 0,23 mmol) en acetona (15 ml) se enfrió hasta 0 º C, después se añadió cloruro de p-nitrobenzoílo (46 mg, 0,25 mmol) y solución de hidróxido sódico 1N acuoso. Después la 20 mezcla se agitó a 0 º C durante 1,5 horas, se añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el derivado de éster de p-nitrobenzoílo bruto. Esto se disolvió en diclorometano (15 ml) y se trató con solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N (0,038 ml). Después de enfriar hasta -30 º C, se introdujeron burbujas de ozono a través de la solución hasta que la desaparición del material de partida fue evidente mediante 25 cromatografía en capa fina. Se burbujeó oxígeno durante 5 minutos más y después se añadió sulfuro de dimetilo (0,5 ml). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml), se trató con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió exceso de solución de ácido clorhídrico acuoso 1N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado y
30 salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la evaporación proporcionó un residuo del cual se aisló el compuesto del título mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 40% acetato de etilo en hexano. Espectro de masas (m/e) 368 (M+ + 1).
Ejemplo 112
(4bR,6R,7R, 8aR)-2-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-10-oxo-7-piridin-2-il-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2iloxi)acetamida
5 El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 111 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57, realizando la reacción a temperatura ambiente durante la noche y usando yodoacetamida como agente alquilante. Espectro de masas (m/e) 425 (M+ + 1).
Ejemplos 113 y 114 (solamente por referencia)
(2R,3S,4aR,10aR)-4a-Etil-2-piridin-2-il-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantrona-2,3,7-triol y(2R,3R,4aR,10aR)10 4a-Etil-2-piridin-2-il-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3,7-triol
Los compuestos del título se prepararon a partir del compuesto del Ejemplo 12d de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 21 y 22, Se aislaron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 20% a 100% de acetato de etilo en hexano seguido de HPLC preparativa. Espectro de masas (m/e) 340 (M+ + 1).
15 Ejemplo 115 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-etil-3-metil-2-tiazol-2-il-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol
Una solución de 2-bromotiazol (0,27 ml, 2,9 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió hasta -78 º C y se trató con una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexano (1,1 ml, 2,75 mmol) para dar una solución oscura. Una solución del 20 compuesto de la Preparación 11f (75 mg, 0,193 mmol) en tetrahidrofurano se añadió después mediante una cánula. La mezcla se dejó agitar a -78 º C durante 3 horas y después se inactivó con solución saturada de cloruro amónico acuoso. Después la mezcla se diluye con un poco de agua y se calentó hasta la temperatura ambiente, se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano (5 ml), se trató con una solución
25 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,39 ml, 0,39 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró. El compuesto del título se purificó con HPLC preparativa. Espectro de masas (m/e) 360 (M+ + 1).
Ejemplo 116 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-4a-etil-3-meti-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 11f de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 115, excepto que el nucleófilo en este caso fue 2-litio-3,4-dimetiltiazol generado in situ mediante litiación de 3,4-dimetiltiazol más de 10 minutos usando n-butil-litio 2,5 M (en hexano) en tetrahidrofurano a 0 º C. Se aisló mediante HPLC preparativa. Espectro de masas (m/e) 388 (M+ + 1).
Ejemplo 117 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4—etil-3-metil-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 11f de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 115, excepto que el nucleófilo en este caso fue 2-litio-4-metiltiazol generado in situ mediante litiación de 4metiltiazol usando n-butil-litio 2,5 M (en hexano) en tetrahidrofurano a -78º a la temperatura ambiente. Se aisló mediante HPLC preparativa. Espectro de masas (m/e) 374 (M+ + 1).
15 Ejemplo 118 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4—etil-3-metil-2-(5-metiltiazol-2-il)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 11f de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 115, excepto que el nucleófilo en este caso fue 2-litio-5-metiltiazol generado in situ mediante litiación de 3
20 metiltiazol usando n-butil-litio 2,5 M (en hexano) en tetrahidrofurano a -78º a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se aisló mediante HPLC preparativa. Espectro de masas (m/e) 374 (M+ + 1).
Ejemplos 119 y 120 (solamente por referencia)
(4bR,6R,7R,8aR)-1-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2-il)-etanona y (4bR,6S,7R, 8aR)-1-(4b-Etil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantren-2-il)-etanona
La (4bR, 7S, 8aR) -4b-etil-7-hidroxi-6-oxo-7-fenil-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-octahidrofenantren-2-carbonitrilo se preparó a partir del compuesto de la Preparación de 6c mediante una secuencia de reacciones análogas a las preparaciones 10
4a, 4b, y 4d.
4bR,7S, 8aR)-4b-etil-7-hidroxi-6-oxo-7-fenil-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-octahidrofenantren-2-carbonitrilo (104 mg, 0,30 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (6 ml), se enfrió hasta 0 º C y se trató con una solución de metil-litio 1,4 M en éter dietílico (2 ml, 2,8 mmol). La mezcla se dejó en agitación a 0 º C durante 3 horas y después se inactivó con solución saturada de cloruro amónico acuoso. Después de diluir la mezcla con un poco de agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. Los compuestos del título (33 mg del isómero 6R y 19 mg del isómero 6S) se aislaron mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 5% a 50% acetato de etilo en hexano. Espectro de masas (m/e) 379 (M+ + 1).
Ejemplo 121 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-4a-Etil-7-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-metil-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-2,3-diol
Una solución del compuesto del Ejemplo 119 (61 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió hasta 0 º C y se trató con una solución de complejo de yoduro de metil-litio / litio 1,4 M en éter dietílico (1 ml, 1,4 mmol). La mezcla se dejó en agitación a 0 º C durante 1 hora y después se inactivó con solución saturada de cloruro amónico acuoso. Después de diluir la mezcla con un poco de agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto del título (17 mg, 27%) se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% a 50% de acetato de etilo en hexano. Espectro de masas (m/e) 395 (M+ + 1).
Ejemplo 122 (solamente por referencia)
(2R,3R,4aR,10aR)-2-Bencil-4a-etil-3-meti-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol
Una solución del compuesto de la Preparación 3e (72 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió hasta 0 º C y se trató con una solución de complejo de yoduro de metil-litio / litio 1,5 M en éter dietílico (1,5 ml, 2,25 mmol). La mezcla se dejó en agitación a 0 º C hasta la temperatura ambiente durante 7 horas y después se inactivó con solución saturada de cloruro amónico acuoso. Después de diluir la mezcla con un poco de agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El compuesto del título (56 mg, 73%) se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10% a 50% de acetato de etilo en hexano. Espectro de masas (m/e) 367 (M+ + 1).
Example123 (solamente por referencia)
(2R,3S, 4aR,10aR)-2-fenil-4a-propil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno-2,3,7-triol
La (3S, 4aR, 10aR) 4a-alil-3,7-dihidroxi-3,4,4a, 9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona se preparó a partir del producto del título de la Preparación 2b usando procedimientos análogos a los de las preparaciones 3a y 3b. Esto se hidrogenó en metanol durante 1,5 horas utilizando 3 atmósferas de hidrógeno y 10% de paladio sobre carbono como catalizador para proporcionar (3S, 4aR, 10aR) -3,7-dihidroxi-4a-propil-3,4,4a, 9,10 , 10a-hexahidro-1H-fenantren-2ona. Esto se convirtió en el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 10 usando bromuro de fenilmagnesio como el nucleófilo. Espectro de masas (m/e) 335 (M+ + 1 menos H2O).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    en la que A es de fórmula
    X e Y son cada uno de forma independiente hidrógeno, flúor, cloro, bromo o alquilo (C1-C6); R1 es alquilo (C2-C6), alquenilo (C3-C6) o bencilo opcionalmente sustituido; en el que dicho bencilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de HO-, alquilo (C1-C6) -O-, halo y amino; R2 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C1-C9), heteroarilo (C1-C9), aril (C6-C10)alquilo (C1-C4), heterociclil (C1-C9)alquilo (C1-C4), heteroaril (C1-C9)-alquilo-(C1C4)o cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C4), en el que cada uno de los grupos citados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o -CF3; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), heterociclilo (C1-C9), heteroarilo (C1-C9) o arilo (C6-C10); en el que cada uno de los grupos citados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de HO-, alquilo (C1-C6)-O-, halo y amino; R4 es HO-o R14R15N-;
    R6
    es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C10), aril (C6-C10)-,heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, -OH, alquil (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterocíclico (C1-C9)-O-, cicloalquil (C3-C10)alquil (C1-C6)-O-, aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, heterocíclico (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, R16R17N-(C=O)-, R16-(C=O)-(R25-N)-, R16R17-N-SO2-, R18-SO2-, R16-SO2-(NR19)-, R18-SO3-, -C≡N, R18 (C=O)-O-, R18-(C=O)-, R16R17N-(C=O)-O-, R16R17N-(C=O)-(R25-N)-, R19-O-(C=O)-(R25-N)-, y R19-O-(C=O)-; en el que cada uno de dichos restos de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9) de dichos radicales alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, alquil (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterocíclico (C1-C9)-O-, cicloalquil (C3-C10)-alquil (C1-C6)-O-, aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-y heterocíclico (C1C9)-alquil (C1-C6)-O-puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroaril (C1-C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9), halo, HO-, HO-(C=O)-, R20-O-(C=O)-, R21 (C=O)-, R22-CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24N-alquil (C1-C6)-, R23R24N-(C=O)-, R23R24-N-SO2-, R21-SO2-, R21-SO2(NR21)-, R21-SO3-, R21(C=O)-NH-, R21(C=O)-[N-alquil (C1-C6)]-; R21(C=O)-NH-alquil (C1-C6)-; y R21(C=O)-[N-alquil (C1-C6)]-alquil (C1-C6)-; en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo por de uno a tres miembros por anillo seleccionados de forma independiente de halo, alquilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6); n es un número entero de cero a cuatro; cada uno de R10 y R11 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6); cada uno de R14 y R15 se selecciona de forma independiente de hidrógeno o alquilo (C1-C4); cada uno de R16 y R17 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), heteroaril (C1-C9)alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)alquilo (C1-C6), heterocíclico (C1-C9)alquil (C1-C6), HO-alquilo (C1-C6), amino-alquil (C1-C6), alquilamino (C1-C6)alquil (C1-C6)-, y [alquilamino (C1-C6)alquil (C1-C6)-; en el que cada uno de dichos restos arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), y heterocíclico (C1-C9) de dichos arilo (C6-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, aril (C6-C10)alquilo (C1-C6), heteroaril (C1-C9)alquilo (C1-C6) y heterocíclico (C1-C9)alquilo (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) o R16 y R17 se toman juntos para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, (C1-C6)alquilo-piperazinilo, o morfolinilo; R18 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) o heteroarilo (C1-C9); en el que dicho alquilo (C1-C6) puede estar
    sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en HO-, amino, alquilamino (C1-C6), [alquilo (C1-C6)]2amino, arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico, alcoxi (C1-C6), HO-(C=O)-, alquil (C1-C6)-O(C=O)-alquil (C1-C6)-(C=O)-, N≡C-, [alquilo (C1-C6)]2N-(C=O)-y alquil (C1-C6)a(C=O)-NH-; R19 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R20 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R21 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R22 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); cada uno de R23 y R24 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), heteroaril (C1-C9)alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)alquilo (C1-C6), heterocíclico (C1-C9)alquilo (C1-C6), HO-alquilo (C1-C6), N≡C-alquilo (C1-C6), amino-alquil (C1-C6)-, alquilamino (C1-C6)-alquil (C1-C6)-, y [alquilo (C1-C6)]2amino-alquil (C1-C6)-; en el que cada uno de dichos restos arilo (C6- C10), heteroarilo (C1-C9) y heterocíclico (C1-C9) de dichos aril (C6-C10)-, heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), heteroaril (C1-C9)-alquilo (C1-C6) y heterocíclico (C1-C9)-alquilo (C1-C6), puede estar cada uno opcionalmente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo,
    R23
    alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), o y R24 se toman juntos para formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, alquil (C1-C6)-piperazinilo, o morfolinilo; R25 es hidrógeno o alquilo (C1-C6);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es etilo o alilo.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido o heteroarilo (C1-C9) opcionalmente sustituido.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es hidrógeno o alquilo (C6-C10) opcionalmente sustituido.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es HO-.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es –OH.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que R5 es alquil (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, o heterocíclico (C1-C9)-O-, en el que cada uno de dichos restos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9) de dichos radicales alquil (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterocíclico (C1-C9)-O-pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9), halo, HO-, HO(C=O)-, R21-(C=O)-, R22-CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24N-(C=O)-, R21(C=O)-NH-, R21(C=O)-[N-alquilo (C1-C6)].
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en e que R5 es arilo (C6-C10), heteroaril (C1-C9)-, heterocíclico (C1-C9)-, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), heteroaril (C1-C9)-alquilo (C1-C6) o heterocíclico (C1-C9)-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido; opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9),, halo, HO-, HO-(C=O)-, R21-(C=O)-, R22-CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24N-(C=O)-, R21(C=O)-NH-, R21(C=O)-[N-(alquilo C1-C6)].
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en e que R5 es aril (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, heterocíclico (C1-C9)-alquil (C1-C6)-O-, en el que cada uno de los restos alquilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterocíclico (C1-C9) de dichos radicales alquilo (C6-C10)-alquil (C1-C6)-O-, heteroaril (C1-C9)alquil (C1-C6)-O-, y heterocíclico (C1-C9)alquil (C1-C6)-O-, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroaril (C1-C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9), halo, HO-, HO(C=O)-, R20-O-(C=O)-, R21-(C=O)-, R22-CO2-, N≡C-, R23R24N-, R23R24N-alquilo (C1-C6)-, R23R24N-(C=O)-, R21(C=O)-NH-, R21(C=O)-[N-alquilo (C1-C6)]-; R21(C=O)-NH-alquil (C1-C6)-; y R211(C=O)-[N-alquil (C1-C6)]-alquil (C1-C6)-; en el que dicho sustituyente cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heteroaril(C1-C9)(CH2)n-, heterocíclico (C1-C9) puede estar opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo por de uno a tres miembros seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que R5 es -C≡N, R16R17N-(C=O)-, R16R17-N-SO2-, R18-SO2-, R18-SO2-(NR19)-, R18-SO3-, R16-(C=O)-(R25-N)-, R16R17N-(C=O)-(R25-N)-, R19-O-(C=O)-(R25-N)-, R18-(C=O)-O-, R18-(C=O)-, R16R17N-(C=O)-O o R19-O-(C=O).
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de X e Y se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, flúor, cloro o bromo.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos endocrinos; enfermedades del colágeno; enfermedades dermatológicas; estados alérgicos; enfermedades oftálmicas; enfermedades respiratorias; trastornos hematológicos; enfermedades neoplásicas; estados edematosos; y enfermedades gastrointestinales en un
    5 mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente
    10 aceptable del mismo, para su uso como un medicamento en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos endocrinos, enfermedades del colágeno, enfermedades dermatológicas, estados alérgicos , enfermedades oftálmicas, enfermedades respiratorias, trastornos hematológicos, enfermedades neoplásicas, estados edematosos, y enfermedades gastrointestinales.
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