JP2005532389A - 糖質コルチコイド受容体のモジュレーター - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
くは特定のジ−7−ヒドロキシまたはメチル−2,3,4,4a,9,10−ヘキサヒドロフェナントレン−2−オンおよびその4a−アルキル誘導体、水素化誘導体、官能性誘導体および光学的
に活性な異性体を開示している。
ク剤として有用な1,2,3,4,9,10,11α,12−オクタヒドロ−7−メトキシ−12β−ブチルフ
ェナントレン−2β−オールおよびその特定の誘導体の製造を開示している。
光学的に活性なフェナントレン誘導体の製造法を開示している。
1986年7月23日に公開された欧州特許出願公開番号0 188 396は特定の置換ステロイド化合物、それらを製造するための特定の方法および中間体、それらの使用、並びにそれらを含有する医薬組成物を開示している。これらの化合物は抗糖質コルチコイド活性を有することが開示されており、その幾つかは糖質コルチコイド活性を有する。
P.R. KanjilalらのJ. Org. Chem.,50,857〜863(1985年)は特定のジテルペノイド複合体の製造に関する合成研究を開示している。
P. N. ChakraborttyらのIndian J. Chem.,12(9),948〜55(1974年)は特定のジテルペノイドおよびジテルペンアルカロイドの合成における中間体である1α−メチル−1β,4aβ−ジカルボキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10aβ−オクタヒドロ−フェナントレンの合成、並びに1β,4aβ−ジカルボキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10aα−オクタヒドロフェナントレンの合成を開示している。
H. SdassiらのSynthetic Communications,25(17),2569〜2573(1995年)はモルフィナン合成の重要な中間体である(R)−(+)−4a−シアノメチル−6−メトキシ−3,4,9,10−テトラヒドロフェナントレン−2−オンのエナンチオ選択的合成を開示している。
1997年2月25日付の日本特許09052899は治療的に使用するために雷公藤(Tripterygium wilfordii)から抽出して得られるロイコトリエンアンタゴニストである特定のジテルペンまたはトリテルペン誘導体を開示している。
米国特許第5,767,113号は糖質コルチコイドが引き起こす反応を活性化すると同時に多剤耐性を減少させるのに有用な特定の合成ステロイド化合物を開示している。
D. Bonnet−DelponらのTetrahedron, 52(1),59〜70(1996年)はDanishefskyジエンとのディールス・アルダー反応、並びに特定のニトロンおよび非安定化アゾメチンイリドとの1,3−双極付加環化における良好な反応相手として特定のCF3置換アルケンを開示している。
1998年7月2日に公開された国際特許出願WO 98/27986は糖質コルチコイド受容体I型アゴニスト活性および糖質コルチコイド受容体II型アンタゴニスト活性を示す治療剤の組合せを投与することによる非インシュリン依存型糖尿病(NIDDM)、すなわちII型糖尿病の治療法を開示している。糖質コルチコイド受容体I型アゴニスト活性および糖質コルチコイド受容体II型アンタゴニスト活性の両方を有する特定のステロイド化合物のような治療剤もまた開示されている。
1999年3月24日に公開された欧州特許出願0 903 146はステロイド21−ヒドロキシ−6,19−オキシドプロゲステロン(21OH−6OP)が選択的抗糖質コルチコイドであることが見出され、クッシング症候群または鬱病のような体内の糖質コルチコイド過剰に関連した疾患の治療で使用されることを開示している。
上記で引用された特許、公開特許出願および公開文献はすべて全体として参照により本明細書に組み込まれる。
R2は(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C4)アルキルまたは(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルであり、ここで前記の基はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−CF3から選択される1〜3個の置換基で置換され;
R3は水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C9)ヘテロアリールまたは(C6−C10)アリールであり、ここで前記の基はそれぞれ場合により独立してHO−、(C1−C6)アルキル−O−、ハロおよびアミノから選択される1〜3個の置換基で置換され;
R4はHO−またはR14R15N−であり;
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、フルオロおよび−OHからなる群より選択され;
R10およびR11はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R12およびR13はそれぞれ独立して水素、フルオロおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R14およびR15はそれぞれ独立して水素または(C1−C4)アルキルから選択され;
R16およびR17はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、ここで前記(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され、あるいはR16およびR17は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−C6)アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し;
R19は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R20は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R21は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R22は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R25は水素または(C1−C6)アルキルである]
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグに関する。
制限された異性体に分離することができる式Iの化合物を意味する。
本発明はまた、式Iの化合物の多形体を包含する。多形体は式Iの化合物、塩またはプロドラッグの異なる結晶性形態である。
1個〜9個の炭素原子のアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびノニル、並びにすべてのその異性形態、直鎖状および分枝鎖状形態である。
2個〜5個の炭素原子のアルケニルの例はエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、並びにすべてのその異性形態、直鎖状および分枝鎖状形態である。
2個〜5個の炭素原子のアルキニルの例はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、並びにすべてのその異性形態、直鎖状および分枝鎖状形態である。
「ハロ」なる用語はクロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを包含する。
「アリール」なる用語は多芳香環を含む場合により置換される6員の芳香環を意味する。アリールの例はフェニル、ナフチルおよびビフェニルである。
ジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、1,4−オキサジン−2−イル、1,2,5−オキサチアジン−4−イルなどであり、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルのような上記で定義された1〜3個の適当な置換基により置換される。好ましい複素環はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
あり、R5がヒドロキシであるすべての化合物のように様々な置換基の組合せに従って認識可能である。「前記態様のそれぞれと組合せて」なる表現は識別された態様を本明細書で先に識別された態様のそれぞれと組合せることを意味する。したがって、前記態様のそれぞれと組合せたR5がヒドロキシである化合物の態様は本明細書で先に識別された態様のそれぞれとR5ヒドロキシ態様の組合せからなる追加の態様を意味する。
ルボニルオキシメチル、47個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(例えばβ−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N−ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピ
ロリジノ−またはモルホリノ(C2−C3)アルキルに置き換えられるカルボキシル部分を有するものがあるが、これらに限定されない。
、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R2およびR1態様のそれぞれと組合せたR3が水素である式Iの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。
ペニル)および/またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)態様のそれぞれと組合せたR3が場合により置換されるアリール、より好ましくはフェニルである式Iの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
ル)および/またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)態様のそれぞれと組合せたR3が場合により置換されるフェニル(より好ましくは未置換フェニル)である式Iの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。本発明の他の態様は前記R1(例えばエチルまたはプロペニル)および/またはR2(例えばR2アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、アルケニルおよびアルキル)および/またはR3(例えばR3水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル)および/またはR4(ヒドロキシまたはアミノ)態様のそれぞれと組合せたR5がヒドロキシである式Iの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
−(C1−C6)アルキル−およびR21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換される(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−であり、前記(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環置換基は場合により環炭素または窒素上で独立してハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択される環1個あたり1〜2個の基で置換され;
nは0〜2の整数であり;
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、前記(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される1〜2個の置換基で置換され、あるいはR23およびR24は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−C6)アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成する式Iの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)に関する。
、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
またはR5(例えばオキシ(例えばアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルオキシ)、シクリル(例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル)、シクリル−アルコキシ(例えばヘテロアリール−アルコキシ)および/またはヘテロ原子結合(例えばR16R17N−(C=O)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−またはR19−O−(C=O)−))態様のそれぞれと組合せたXおよびYの一方が(C1−C6)アルキルである式Iの化合物(並びに式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1mおよび1nの化合物)である。
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−2−プロパ−1−イニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−プロパ−1−イニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−7−[5−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3
−イルメトキシ]−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−3−メチル−2−フェニル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン;
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−3,9−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−3,4a−ジエチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(4bR7R6R8aR)−4−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−ブチロニトリル;
(4bR7R6R8aR)−5−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−ペンタンニトリル;
(4bR7R6R8aR)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−アセトアミド;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−7−(5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−プロパ−1−イニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−p−トリル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;および
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−プロペニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール
がある。
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルアミド;
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルアミド;
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)アミド;
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)アミド;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−7−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−7−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−7−(ピリジン−4−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(4bR6R7R8aR)−(2−ピロリジン−1−イルエチル)カルバミン酸4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルエステル;
(4bR6R7R8aR)−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミン酸4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルエステル;
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ
エチル)アミド;
(4bR6R7R8aR)−(2−ジメチルアミノエチル)メチルカルバミン酸4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェ
ナントレン−2−イルエステル;
(4bR6R7R8aR)−メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)カルバミン酸4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−イルエステル;
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルエステル;
(4bR6R7R8aR)−4b−アリル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルエステル;
(4bR6R7R8aR)−4b−アリル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−オキサゾール−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−オキサゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−オキサゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−2−イソキサゾール−5−イル−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン
−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−9−フルオロ−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−9−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3,9,9−トリメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3メチル−2−フェニル−9−9−スピロシクロプロパン−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(3R,4R,5aR,9bS)−5a−エチル−4−メチル−3−フェニル−1a,1b,2,3,4,5,5a,9b−オクタヒドロ−1H−シクロプロパ[l]フェナントレン−3,4,8−トリオール;
(3R,4R,5aR,9bS)−5a−エチル−4,9b−ジメチル−3−フェニル−1a,1b,2,3,4,5,5a,9b−オクタヒドロ−1H−シクロプロパ[l]フェナントレン−3,4,8−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−8−ブロモ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−6,8−ジブロモ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−6−クロロ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−8−ブロモ−6−クロロ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−8−ブロモ−5,6−ジクロロ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR,9RS,10aR)−4a−エチル−3,9−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10RS,10aS)−4a−エチル−3,10−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR,9RS,10RS,10aS)−4a−エチル−3,9,10−トリメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,6,7−テトラオール;
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−1,2,3,6,7−ペンタオール;
(4bR6R7R8aR)−4b−エチル−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−1,2,6,7−テトラオール;
(2R,3R,4aR10RS,10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−3,10−ジメチル−2−フェニル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン;
(2R,3R,4aR10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−3,10,10−トリメチル−2−フェニル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン;
(2R,3S,4aR10aR)−3−アミノメチル−4a−エチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチルアミノメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3S,4aR10aR)−3−ジメチルアミノメチル−4a−エチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−フルオロメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3S,4aR10aR)−4a−エチル−3−ヒドロキシメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR10aR)−3−アミノ−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,7−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3,9,9−トリメチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3,9,9−トリメチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3,9,9−トリメチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR,9R10aR)−4a−エチル−3,9−ジメチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR,9S,10aR)−4a−エチル−3,9−ジメチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−2,3−ジヒドロキシ−3,10,10−トリメチル−7−(ピリ
ジン−4−イルメトキシ)−2−チアゾール−2−イル−2,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン;
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;および
(2R,3R,4aR10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール
がある。
膚疾患には天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、乾癬および脂漏性皮膚炎がある。
a)所定量の第1化合物(前記第1化合物は式Iの化合物、その異性体、前記化合物または異性体のプロドラッグ、あるいは前記化合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩である);および
b)メトトレキセート、鎮痛剤(例えばNSAIDS、CSAIDS COX−2阻害剤)、ペニシラミン、コロイド金、ホスホジエステラーゼ阻害剤、シクロスポリン、FK506、TNFαまたはその受容体またはIL−1またはその受容体の生物学的阻害剤(例えばエンブレルまたはレミケードまたはキネレット)、メタロプロテアーゼ阻害剤、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、ピリミジン合成阻害剤(レフルノミド)からなる群より選択される第2化合物を投与することからなり、前記第1および第2化合物の量は治療効果をもたらす量である、肥満症、糖尿病、胃腸疾患、心血管疾患、高血圧、血液疾患、腫瘍性疾患、X症候群、鬱病、不安症、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)または後天性免疫不全症候群(AIDS)、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病)、認知機能の向上、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱症、浮腫性疾患、炎症性疾患(例えば変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊柱炎、喘息および鼻炎)、膠原病、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免疫不全、免疫制御、自己免疫疾患、内分泌障害、アレルギー、創傷治癒、皮膚疾患、眼科疾患、強迫行動、多剤耐性、依存症、精神病、拒食症、悪液質、心的外傷後ストレス障害、術後骨折、医学的異化作用および筋肉虚弱から選択される疾患を治療する方法を提供する。
イド系化合物、例えばステロイド受容体の選択的モジュレーターである5H−クロメノ[3,4−f]キノリン;および1986年7月23日に公開された欧州特許出願0 188 396に開示されている抗糖質コルチコイド活性を有し、その幾つかが糖質コルチコイド活性を有する、10位が置換された特定のステロイド化合物があるが、これらに限定されない。糖質コルチコイド受容体アゴニストの例には当該技術分野で知られているもの、例えばプレドニゾン(17,21−ジヒドロキシプレグナン−1,4−ジエン−3,11,21−トリオン)、プレドニリデン((11β)−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチレンプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、プレドニゾロン((11β)−11,17,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、コルチゾン(17α,21−ジヒドロキシ−4−プレグネン−3,11,20−トリオン)、デキサメタゾン((11β,16α)−9−フルオロ−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)およびヒドロコルチゾン(11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオン)がある。糖質コルチコイド受容体アゴニストであるこれらの化合物は一般に当該化合物の治療的に有効な量の投与単位形態で投与される。例えば、プレドニゾンまたは同等の薬剤は症状に応じて約5〜約80mg投与され;ヒドロコルチゾンは症状に応じて約100〜約400mg投与され;そしてデキサメタゾンは症状に応じて約4〜約16mg投与される。これらの投与量は典型的には毎日1〜2回、維持目的では1日おきに時々投与される。
剤、シクロスポリン、FK506、TNFαまたはその受容体またはIL−1またはその受容体の生
物学的阻害剤(例えばエンブレルまたはレミケードまたはキネレット)、メタロプロテアーゼ阻害剤、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、ピリミジン合成阻害剤(レフルノミド)からなる群より選択される第2化合物を含有し、前記第1および第2化合物の量は治療効果をもたらす量である、肥満症、糖尿病、胃腸疾患、心血管疾患、高血圧、血液疾患、腫瘍性疾患、X症候群、鬱病、不安症、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)または後天性免疫不
全症候群(AIDS)、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病)、認知機能の向上、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱症、浮腫性疾患、炎症性疾患(例えば変形性関節症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊柱炎、喘息および鼻炎)、膠原病、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免疫不全、免疫制御、自己免疫疾患、内分泌障害、アレルギー、創傷治癒、皮膚疾患、眼科疾患、強迫行動、多剤耐性、依存症、精神病、拒食症、悪液質、心的外傷後ストレス障害、術後骨折、医学的異化作用および筋肉虚弱から選択される疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
アンタゴニスト、またはその混合物である)ため、疾患の治療における何れかの化合物の使用はその特定の糖質コルチコイドプロフィールに依存することは理解されよう。例えば、アゴニスト活性を有する化合物は特に炎症、原発性または二次性副腎皮質不全、全身性紅斑性狼瘡、皮膚炎(脂漏性皮膚炎を含む)、乾癬、アレルギー疾患、アレルギー性結膜炎、角膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、びまん性後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、視神経炎、呼吸器疾患、腫瘍性疾患および炎症性腸疾患を治療するのに適している。アンタゴニスト活性を有する化合物は特に肥満症、糖尿病および原発性または二次性副腎皮質過剰(クッシング症候群)を治療するのに適している。
本発明はまた、式Iの化合物の製造法およびこのような方法で使用される中間体に関する。
当業者ならば、本発明の化合物が様々な疾患を治療するのに有用であることは理解されよう。当業者ならば、本発明の化合物を特定の疾患の治療において使用する場合に本発明の化合物をその疾患で使用されている種々の既存治療剤と併用することができることも理解されよう。
関する。
さらに、本発明は本発明の化合物とセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタ
ミンH1受容体アンタゴニストとの併用に関する。
さらに、本発明は本発明の化合物と胃保護H2受容体アンタゴニストとの併用に関する。
さらに、本発明は本発明の化合物とプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフランカルボン酸モメタゾンを含む全身性副作用の少ない吸入糖質コルチコイドとの併用に関する。
−2阻害剤および代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート抗腫瘍剤、特にビンブラスチン
およびビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを含む細胞***抑制剤と組合せて使用することができる。
うな抗ウイルス剤、並びにヴァラント(Valant)のような消毒剤と組合せて使用することができる。
チオプリンのような免疫抑制剤およびメトトレキセートと組合せて使用することができる。
1個のグルコシル基が短いグリコーゲン巨大分子を与える(グリコーゲン分解の順方向)。このような反応は(例えば1999年2月5日に出願されたPCT/IB99/00206に記載のような)標準アッセイに従って当業者により容易に測定される。これらの種々の化合物は次の公開された国際特許出願:1996年12月12日に公開されたWO 96/39384および1996年12月12日に公開されたWO 96/39385;並びに次の出願された国際特許出願:1999年2月5日に出願されたPCT/IB99/00206に記載されており、すべてのこれらの出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
じさせる。β3受容体の活性化は脂肪組織トリグリセリドのグリセロールと脂肪酸への分解である脂肪分解を刺激することが知られている。β3受容体の活性化はまた、代謝速度を刺激し、それによりエネルギー消費を増加させる。したがって、β3受容体の活性化は脂肪量の減少を促進する。そのため、β受容体を刺激する化合物は抗肥満剤として有用である。β3−受容体アゴニストである化合物は血糖低下および/または抗糖尿病活性を有する。このような活性は標準アッセイ(国際特許出願公報WO 96/35671)に従って当業者により容易に測定される。幾つかの化合物は下記に記載および引用されているが、他のβ−アドレナリン作用薬もまた当業者に知られている。国際特許出願公報WO 96/35671(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)はβ−アドレナリン作用薬である置換アミノピリジンのような化合物を開示している。国際特許出願公報No.93/16189(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)は肥満症の治療における摂食行動を改善する化合物と組合せた選択的β3受容体アゴニストの使用を開示している。
願公報WO 96/14307;1996年12月19日に公開された国際特許出願公報WO 96/40660(これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる)はさらに神経ペプチドY特異的リガンドとして有用である置換ベンジルアミン誘導体のような化合物を開示している。
る。適当な塩基には水性アルカリ金属炭酸塩または水酸化物、好ましくは水性水酸化ナトリウムがある。前記反応に適した共溶媒には水混和性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)またはアセトンがある。前記反応は約0℃〜約50℃の温度で約1時間〜約24時間行な
われる。
せることがある。別法として、アミドカップリング試薬を使用してカルボン酸を当業者によく知られている方法で反応させることができる。当業者ならば、このような反応が0〜50℃の温度で非プロトン性極性溶媒、好ましくは塩化メチレン中、ヒドロキシトリアゾールまたはピリジンに基づくアシル化触媒、好ましくはHOBTのような触媒の存在下で行なうことができることは理解されよう。別法として、式I(式中、R5はR16R17N−(C=O)−O−である)の化合物は式I(式中、R5はヒドロキシである)の化合物をホスゲンおよび塩基と反応させて現場で塩化カルバモイルを生成し、次にアミンと反応させることにより製造することができる。適当な塩基にはDMAPまたはトリエチルアミンがある。適当な溶媒にはトルエン、ベンゼンまたはシクロヘキサンがある。反応は約0℃〜約30℃の温度、好ましくは約22℃で行なわれる。
、好ましくは4時間行なわれる。同様の反応条件の他の例はArcadiらのTetrahedron,50,2,第437〜452頁(1994年)に記載されている。
式Vの化合物は式VIの化合物を式IIの化合物の式Iの化合物への変換について上記スキーム1で説明したようなグリニャール試薬または有機リチウム試薬と反応させることにより製造することができる。
式VIの化合物は式IIIの化合物を炭酸カルシウムまたは第3アミン塩基のような塩基と反応させることにより製造することができる。第3有機アミン塩基の具体例はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチル−アミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン("DBU")、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン("TED")および1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エンである。
前記反応の適当な溶媒には非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、N,NジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリジノン(NMP)がある。前記反応は約100℃〜約180℃の温度で約1時間〜12時間行なわれる。
式IIIの化合物はスキーム1の方法に従って製造することができ、または当業者によく知られている方法により製造することができる。
に従って有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。
式VIIの化合物は式VIIIの化合物を−78℃〜0℃の温度、好ましくは約−78℃でメタノールのような溶媒またはメタノール/塩化メチレン混合物、好ましくはメタノール中、約5
分間〜約2時間、好ましくは約10分間オゾン分解することにより製造することができる。
反応混合物は還元剤、例えばジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィン、好ましくはジメチルスルフィドでクエンチすることにより後処理される。当業者ならば、R5が−OHである場合、オゾン分解前にフェノールをアシル誘導体として保護し、還元的クエンチ後に鹸化反応によりそれを除去することが好ましいことは理解されよう。
式VIIIの化合物は式IXの化合物を式IIの化合物の式Iの化合物への変換について上記スキーム1で説明したものと類似の方法に従ってグリニャール試薬または有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。
式IVの化合物はスキーム6および7の方法に従って製造することができ、または当業者によく知られている方法により製造することができる。
クロロメタンおよびメタノールの混合物のような不活性溶媒中、オゾンを使用して酸化することにより式I(式中、R1はアルケニル以外であり、そしてAは−(C=O)−CH2−である)の化合物に変換することができる。反応混合物は還元剤、例えばジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィン、好ましくはジメチルスルフィドでクエンチすることにより後処理される。当業者ならば、R5が−OHである場合、オゾン分解前にフェノールをアシル誘導体として保護し、還元的クエンチ後に鹸化反応によりそれを除去することが好ましいことは理解されよう。さらに、R5基がオゾンに対して反応性である場合、R5基を完全に変化させる前に、すなわちR5が−OH、CNまたはブロモである段階で酸化を行なうことが好ましい。例えばR1がアルケニルである他の場合、ピリジン中の三酸化クロムのような別の酸化条件を使用することができる。
くは約−78℃でTHFのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基
および式R10X(式中、Xは脱離基、例えばブロモ、ヨードまたはメタンスルホネートである)のアルキル化剤と反応させることにより式I(式中、Aは−(C=O)−CHR10−であり、そしてR10はアルキルである)の化合物に変換することができる。
式I(式中、Aは−(C=O)−CR10R11−であり、そしてR10およびR11は独立して水素またはアルキルである)の化合物は約−20℃〜約50℃の温度でTHFまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような水素化物供与体で処理することにより式I(式中、Aは−CH(OH)−CR8R9−であり、そしてR8およびR9は独立して水素またはアルキルである)の化合物に変換することができる。
式I(式中、Aは−CR6(OH)−CHR8−であり、そしてR6およびR8は独立して水素またはアルキルである)の化合物はジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸のような酸で処理することにより式I(式中、Aは−CR12=CR13−であり、そしてR12およびR13は独立して水素またはアルキルである)の化合物に変換することができる。別法として、この変換はBurgess試薬( (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩)を使用して行なうことができる。
リウムで酸化することにより式I(式中、Aは−CHR6−C(OH)R8−であり、 R6およびR8は独立して水素またはアルキルであり、そしてR1はアルケニル以外である)の化合物に変換することができる。
式I(式中、 Aは−CHR6−CH(OH)−であり、そしてR6は水素またはアルキルである)の化合物はジクロロメタンのような不活性溶媒中、Swern条件下で酸化することにより、またはピリジニウムクロロクロメートで処理することにより式I(式中、Aは−CHR6−(C=O)−であり、そしてR6は水素またはアルキルである)の化合物に変換することができる。
式I(式中、Aは−CR6R7−(C=O)−であり、そしてR6およびR7は独立して水素またはアルキルである)の化合物は約−78℃〜約25℃の温度でTHFまたはジエチルエーテルのよう
な不活性溶媒中、式R8M(式中、Mは金属、例えばリチウムまたはマグネシウムである)の
有機金属種で処理することにより式I(式中、Aは−CR6R7−C(OH)R8−であり、R6およびR7は独立して水素またはアルキルであり、そしてR8はアルキルである)の化合物に変換することができる。
な不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのような水素化物供与体で処理することにより式I(式中、Aは−CR6R7−CH(OH)−であり、そしてR6およびR7は独立して水素また
はアルキルである)の化合物に変換することができる。
式I(式中、R1はアルケニル以外であり、Aは−CR12=CR13−であり、そしてR12およびR13は独立して水素またはアルキルである)の化合物は約0℃〜約50℃の温度でアセトニトリル、アセトンおよび水の混合物のような溶媒中、N−メチルモルホリン−N−オキシドおよび触媒量の四酸化オスミウムと反応させることにより式I(式中、Aは−C(OH)R6−C(OH)R8−であり、R6およびR8は水素またはアルキルであり、そしてR1はアルケニル以外である)の化合物に変換することができる。
とができる。適当な酸には硫酸または塩酸、好ましくは塩酸がある。反応は約20℃〜約100℃の温度で行なわれ、好ましくは温度は約70℃である。反応は約0.5時間〜約6時間、好ましくは約1時間行なわれる。場合により、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような共溶媒を使用することができる。
キーム1で説明したものと類似の方法に従って有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。
式XIIの化合物は式VIIIの化合物の式VIIの化合物への変換についてスキーム3で説明したものと類似の方法により式XIIIの化合物から製造することができる。
式XIIIの化合物は式XVIIの化合物の式XVIの化合物への変換についてスキーム6で説明
したものと類似の方法によりスキーム3の式IXの化合物から製造することができる。
式XIVの化合物は式IIIの化合物を水性塩基と反応させることにより製造することができる。適当な塩基には水性アルカリ金属炭酸塩または水酸化物塩基、好ましくは水酸化ナトリウムがある。前記反応の適当な共溶媒には水混和性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)またはアセトンがある。前記反応は約0℃〜50℃の温度で約6〜24時間行なわれる。
式IIIの化合物はスキーム1の方法に従って製造することができ、または当業者によく
知られている方法により製造することができる。
の酸、例えばp−トルエンスルホン酸の存在下でエチレングリコールと反応させることに
より製造することができる。ケタールを得るために反応は溶媒の沸点付近まで2時間〜24
時間加熱される。
式XVIIの化合物はスキーム8 の方法に従って製造することができ、または当業者によ
く知られている方法により製造することができる。
ム6で説明したものと類似の方法に従って水性酸加水分解することにより製造される。
式XVIIIの化合物は式XIXの化合物を式XVIの化合物の式XVの化合物への変換についてスキーム6で説明したものと類似の方法に従って水素化することにより製造することができる。
式XVIIの化合物はスキーム8の方法に従って製造することができ、または商業的に入手でき、または当業者によく知られている方法により製造することができる。
うな酸と反応させることにより製造することができる。
別法として、式XVIIの化合物は式XXの化合物から他の報告されている環付加法により製造され、そのうち幾つかはM.E.JungのTetrahedron,32,第3〜31頁(1976年)およびPCT公報WO 00/66522に記載されている。
別法として、式XVII(式中、R5はヒドロキシである)の化合物は式XVII(式中、R5はメトキシである)の化合物をDMF中のナトリウムエタンチオール、またはメタンスルホン酸
中のメチオニンと反応させることにより製造することができる。
式XVII(式中、R5は−CNである)の化合物は他の式XVII(式中、R5はブロモである)の化合物をジメチルホルムアミドまたはN、N−ジメチルアセトアミドのような溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような触媒の存在下でシアン化亜鉛と
反応させることにより製造することができる。
成することができる。このような塩は動物に投与するために薬学的に許容しうるものでなければならないが、実際上、大抵は最初に反応混合物から式Iの化合物を薬学的に許容されない塩として単離し、次にそれをアルカリ性試薬で処理してその遊離塩基化合物に変換し、さらにその遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は当該塩基化合物を水性溶媒または適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に製造される。溶媒を注意して蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。
活性化合物およびプロドラッグはまた、同位体標識および放射性標識化合物を含むこれらの化合物のラセミ体、立体異性体および混合物を包含する。このような異性体は分別結晶法およびキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分割法により単離することができる。
それらの投与の容易さにより、錠剤およびカプセル剤は本発明の医薬組成物の最も有利な経口投与形態である。
局所投与の場合、本発明の化合物は軟膏剤またはクリーム剤のように刺激の無い保湿基剤を使用して製剤化することができる。適当な軟膏基剤の例はワセリン、ワセリン+揮発性シリコーン、ラノリンおよび油中水型エマルジョンである。
認させる、液晶読み出し装置または可聴リマインダーシグナルを備えた電池式マイクロチップメモリーである。
毎日の給水と共に摂取されるように飲料水で投薬することができる。薬剤は好ましくは液状の水溶性濃縮物(例えば水溶性塩の水溶液)の形態で飲料水に直接計り込むことができる。好都合には、活性成分はそのままで、あるいはプレミックスまたは濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で飼料に直接加えることもできる。担体中における治療剤のプレミックスまたは濃縮物は飼料に薬剤を含ませるために広く使用されている。適当な担体は所望により水、種々のミール、例えばアルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシの穂軸ミールおよびコーンミール、糖蜜、尿素、骨粉、並びに一般に養鶏飼料に使用されるようなミネラルミックスのような液体または固体である。特に有効な担体は動物飼料そのもの、すなわち少量のこのような飼料である。担体はプレミックスが混合される最終飼料中における活性物質の均一な分布を容易にする。化合物がプレミックスに、その後飼料に完全に混合されることが重要である。これに関して、薬剤は大豆油、コーン油、綿実油などのような適当な油性ビヒクルまたは揮発性有機溶媒中に分散または溶解させ、次に担体と混合することができる。最終飼料中における薬剤の量は所望のレベルの治療剤が得られるように適当な割合のプレミックスを飼料と混合することにより調整することができるため、濃縮物中における活性物質の割合を広く変えることができることは理解されよう。
サプリメントが飼料のトップドレッシングとして使用される場合、それは処理された飼料の表面全体への活性物質の均一な分布を確実にするのにも役立つ。
ネコおよびイヌのような家庭用ペットの好ましい飼料は通常、飼料1トンあたり約1〜400グラム、好ましくは10〜400グラムの活性成分を含有する。
一般に、非経口投与は動物に0.01〜500mg/kg体重/日の活性成分を与えるのに十分な量の本発明の化合物の注射を包含する。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットに対して好ましい投与量は0.1〜50mg/kg体重/日の活性成分である。
ペースト製剤は落花生油、ゴマ油、コーン油などのような薬学的に許容しうる油中で活性成分を分散させることにより製造することができる。
以下は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト/アゴニストを同定するためのアッセイの説明である:内因性ヒト糖質コルチコイド受容体を含有するSW1353ヒト軟骨肉腫細胞を標準法により生成した3×GRE−ルシフェラーゼプラスミドおよびネオマイシン耐性を与えるプラスミドでトランスフェクションする。新規な糖質コルチコイド反応性細胞系が生成し、特徴付けられる。SW1353ヒト軟骨肉腫と表される1つのこのような細胞系を糖質コルチコイド受容体における化合物の活性を測定するのに使用する。細胞をチャコール処理した血清中で保持し、96−ウェルのマイクロプレートに移し、その翌日に既知の糖質コルチコイド受容体アゴニスト(すなわちデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン)の不存在下(ア
ゴニストの場合)および存在下(アンタゴニストの場合)、様々な濃度(10-12〜10-5)の試験化合物で最高24時間まで処理する。処理を3回行なう。細胞溶解物を調製し、照度計を使用してルシフェラーゼ活性を測定する。アゴニスト活性は試験化合物で処理した細胞のルシフェラーゼ活性をアゴニストのデキサメタゾンで処理した細胞のそれと比較することにより評価される。アンタゴニスト活性は試験化合物の不在下および存在下でEC50濃度のデキサメタゾンのルシフェラーゼ活性を比較することにより評価される。デキサメタゾンのEC50(最大反応の50%を引き起こす濃度)は用量−反応曲線から計算する。
結合プロトコル:リガンドとして3H−デキサメタゾンと共にSf9細胞で発現したヒト糖質コルチコイド受容体を使用して結合置換アッセイで本化合物を試験する。ヒト糖質コルチコイド受容体はMol.Endocrinology 4,209(1990年)に記載のようにしてSf9細胞で発現する。1LのバットからのヒトGR受容体を発現するSf9細胞を含有するペレットを50mg/mlのロイペプチンを含有する40μlの20mM AEBSFストック(Calbiochem,LaJolla,CA)で溶解し、そして40mlの均質化緩衝液を加える。アッセイは96−ウェルのポリプロピレンプレートにおいて適当な容量のアッセイ緩衝液中、試験化合物、試験化合物ビヒクル(総カウントのため)または過剰のデキサメタゾン(7μM、非放射性、非特異的結合を検出するため)の存在下、200μgのSf9溶解物タンパク質、6.9nMの3H−デキサメタゾン(Amersham,Arlington Heights,IL)を含有する130μlの最終容量で行なわれる。6種の濃度(濃度範囲0.1〜30nMまたは3〜1000nM)で全化合物を二重反復試験する。100%DMSO中の25mMストックから試験
化合物を70%EtOHで希釈し、2μlの容量で加える。全添加終了後、プレートを振とうし、シールテープで密封し、4℃で一晩インキュベートする。
テロンおよびミネラルコルチコイド受容体を含有するATCCから得られるT47D細胞をリポフェクトアミンプラス(Lipofectamine Plus)(GIBCO−DRL,Gaithersburg,MD)を使用して3×GRE−ルシフェラーゼで一時的にトランスフェクションする。トランスフェクションして24時間後の細胞をチャコール処理した血清中で保持し、96−ウェルのマイクロプレートに移す。翌日、既知のプロゲステロン受容体アゴニスト(プロゲステロン)および既知のミネラルコルチコイド受容体アゴニスト(アルドステロン)の不在下および存在下で細胞を様々な濃度(10-12〜10-5)の試験化合物で最高24時間まで処理する。処理を3回行なう。細胞溶解物を調製し、照度計を使用してルシフェラーゼ活性を測定する。アゴニスト活性は化合物だけで処理した細胞のルシフェラーゼ活性をアゴニストのプロゲステロンまたはアルドステロンで処理した細胞のそれと比較することにより評価される。アンタゴニスト活性は化合物の不在下および存在下でEC50濃度のプロゲステロンまたはアルドステロンのルシフェラーゼ活性を比較することにより評価される。プロゲステロンおよびアルドステロンのEC50(最大反応の50%を引き起こす濃度)は用量−反応曲線から計算する。
以下は、意識のあるラットにおいて糖質コルチコイドアゴニストによる肝チロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)活性の誘発を阻害する化合物の能力を定量するためのアッセ
イの説明である。
が無傷の、またはスクリーニングの少なくとも1週間前に副腎摘出した)を使用する。ラ
ットをスクリーニングに使用する前に7〜10日間標準条件下で飼育する。
性の対照(Ru486)を腹腔内、経口、皮下または静脈内(尾部静脈)投与する。試験化合物の
投与ビヒクルは典型的に100%PEG 400、水中の0.25%メチルセルロース、70%エタノールまたは0.1NのHClの1つであり、本化合物を10〜125mg/kgの範囲の投与量で試験する。本化合物を1.0ml/100g体重(経口投与)または他の投与経路では0.1ml/100g体重の容量で投与する。試験化合物投与の10分後、ラットにデキサメタゾン(0.1ml/100gの容量で0.03mg/kg、腹腔内)またはビヒクルを注射する。デキサメタゾン(Sigma社,St. Louis,MO)を100%エタノールに溶解し、水で希釈(最終:10%エタノール:90%水、容量:容量)してデキサメタゾン投与溶液を調製する。ビヒクル−ビヒクル、ビヒクル−デキサメタゾンおよびRu486−デキサメタゾンで処置したグループが各スクリーニングに含まれる。本化合物はデキサメタゾンに対してだけ試験される。デキサメタゾン注射の3時間後、ラットを断頭により致死させる。肝臓の試料(0.3g)を切除し、2.7mlの氷冷緩衝液に入れ、ポリトロンで均質化する。細胞質ゾルを得るために、肝ホモジネートを105,000gで60分間遠心し、その上澄みを分析するまで−80℃で保存する。GrannerおよびTomkinsの方法(「Methods in Enzymology」17A:633〜637,1970年)および8〜10分間の反応時間を使用して105,000gの上澄みの1:20希釈液(100μl)でTATをアッセイする。TAT活性を肝臓1gあたりのμモル生成物/分として表す。
用することにより処理データを分析する。デキサメタゾン投与前に化合物で前処置したグループのTAT活性がビヒクル−デキサメタゾン処置グループのTAT活性と相対して有意(P<0.05)に減少していれば、本化合物はこの試験において活性であるとみなす。
行なわれる:継代12から継代19のSW1353ヒト軟骨肉腫細胞(ATCCから得られる)を96ウェルフォーマットアッセイに使用する。10%ウシ胎児血清を含むDMEM(ダルベッコの改良イーグル培地)を入れた96ウェルのプレートに細胞をコンフルエンスに達するまで培養し、37
℃、5%CO2でインキュベートする。24時間後、血清含有培地を除去し、1mg/Lのインシュリン、2g/Lのラクトアルブミン加水分解物および0.5mg/Lのアスコルビン酸を含有する200μl/ウェルのDMEMに交換し、再び37℃、5%CO2でインキュベートする。翌朝、無血清培地を除去し、+/−20ng/mlのIL−1ベータ、+/−5nMのデキサメタゾン、+/−化合物を含有する150μl/ウェルの新たな無血清培地に交換する。96ウェルのプレートの内側の60ウェルだけを使用して全条件を3回ずつ行なう。プレートの外側にあるウェルは200
μlの無血清DMEMを含有する。プレートを37℃、5%CO2でインキュベートする。IL−1添加の24時間後、IL−8産生を分析するために各ウェルから25μlの試料を無菌条件下で採取する。分析するまで試料を−20℃で保存する。IL−8産生はRD5P検定希釈液で60倍に希釈し
た試料に対してR&D Systems社のQuantikineヒトIL−8 ELISAキット(D8050)を使用して製造業者のプロトコルに従って評価される。未処理細胞から平均シグナルを引いた後、3回試験した各試料の平均に対する平均IL−1対照の割合(%)を求める。阻害剤の濃度に対する対照の割合(%)の対数直線プロットからIC50が得られる。IL−1添加の72時間後、残存する培地を取り出し、MMP−1産生を分析するまで−20℃で保存する。MMP−1産生は100μlのニート試料に対してAmersham社のBio−Trak MMP−1 ELISAキット(RPN2610)を使用して製造業者のプロトコルに従って評価される。
1)SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて3μM未満のED50を示す;
2)SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が50%より比較的少ない;
3)IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて3μM未満の平均IC50を示す; または
4)IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が50%より比較的大きい化合物として定義される。
1)SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて3μM未満のED50を示す;
2)SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が40%より比較的少ない;
3)IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて3μM未満の平均IC50を示す; または
4) IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が60%より比較的大きい化合物として定義される。
1)SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて3μM未満のED50を示す;
2)SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が30%より比較的少ない;
3)IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて3μM未満の平均IC50を示す; または
4)IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が70%より比較的大きい化合物として定義される。
1)SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて3μM未満のED50を示す;
2)SW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が20%より比較的少ない;
3)IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて3μM未満の平均IC50を示す; または
4)IL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が80%より比較的大きい化合物として定義される。
本発明の他の態様はSW1353軟骨肉腫GREルシフェラーゼアッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大活性が5%より比較的少ない化合物として定義される活性化合物に関す
る。
他の好ましい活性化合物はIL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が90%より比較的大きい化合物として定義される。
他の好ましい活性化合物はIL−8およびMMP−13産生アッセイにおいて100nMでのデキサメタゾンの最大阻害が100%より比較的大きい化合物として定義される。
精製することなく使用した。THFはテトラヒドロフランを意味する。DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味する。フラッシュクロマトグラフィーは低圧下、ガラスカラムまたはフラッシュ12および40Biotage(登録商標)カラム(Cyax社,シャーロッツビル,バージニア州)においてBaker(登録商標)シリカゲル(40μm; J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州)またはシリカゲル50(EM Sciences(登録商標),ギブスタウン,ニュージャージー州)を使用して行なった。HPLCによる化合物の精製はWaters Symmetry C−8 19mm×50mmまたは30mm×50mmのカラムにおいて溶離剤としてアセトニトリルおよび水の様々な混合物(それぞれ0.1%ギ酸を含有する)を25mL/分の流量で使用して行なった。室温または周囲温度は20〜25℃を意味する。すべての非水性反応は便宜上、収量を最大にするために窒素雰囲気下で行なった。減圧下または真空下での濃縮は回転エバポレーターを使用した。
した。共沸した水を除去した後、反応混合物を室温まで冷却し、固体になるまで濃縮した。この固体にメタノール(1.2L)および沃化エチル(121mL、1.51モル)を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。水(240mL)中における酢酸(120mL)、酢酸ナトリウム(120g)の溶液を残留物に加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。冷却後、混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。合一した有機層を1M HCl水溶液で2回、1M NaOH水溶液で2回、そしてブラインで1回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて121.8gの表題化合物を油状物として得た。質量スペクトル:m/e 204。
ントレン−2−オン
ノール(250mL)中の1Mナトリウムメトキシドに滴加した。混合物を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸を加えて中性のpHとし、混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて表題化合物を淡褐色の固体(55g)として得た。質量スペクトル:257(M+1)。
ナントレン−2−オン
拌した溶液にD,L−メチオニン(106.7g、0.715モル)を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、過剰の氷に注ぎ、さらに30分間攪拌した。沈殿した固体をろ過により集め、酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(NaHCO3)およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させて赤色の半固体を得た。この半固体をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を黄色の固体(34g)として得、それをろ過により集めた。1H NMR(CDCl3)δ7.14 (d, J = 8.3Hz,1H), 6.76 (dd, J
= 2.6, 8.3Hz,1H), 6.62 (d, J = 2.6Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.00−2.95 (m, 1H), 2.86−2.38 (連続したm,全6H), 2.08−1.90 (m, 3H), 0.84 (t,J = 7.3Hz, 3H)。
ントレン−2−オンエチレンケタール
題化合物を低融点の固体(3.70g)として得た。質量スペクトル:(m/e) 287.4(M++1,+イオン)。
セトン(各30mL)、次に2部分のトルエン(各30mL)で洗浄した。乾燥触媒にトルエン(220mL)中で懸濁した製造例1eの化合物(3.70g、12.38ミリモル)を加え、混合物を70℃で16時間水素化した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮して3.93gの白色の泡状物を得た。
泡状物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、1M塩酸水溶液(30mL)で処理し、室温で4.5時間攪拌した。テトラヒドロフランを回転蒸発により除去した。水性残留物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合一した酢酸エチル抽出物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物を20%酢酸エチル/ヘキサンに部分的に溶解し、ろ過して少量(0.11g)の表題化合物を無色の固体として得た。ろ液を溶離剤としてヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して21%のシスジアステレオマーを含む2.55gの表題化合物をさらに得た。別の実験では、382mgのこの物質をトルエンから再結晶して90%を超えるトランスジアステレオマーを含む270mgの表題化合物(融点167.5〜169.5℃)を得た。分析試料を5%酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより調製した。融点:169〜171℃。質量スペクトル:(m/e)245.3(M++1,+イオン)。1H NMR (CDCl3):δ7.11 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.65−6.60 (m, 2H), 2.93−2.90 (m, 2H), 2.71−2.70 (m, 1H), 2.50−1.50 (m, 10H), 0.81 (t, J = 7.8Hz, 3H)。元素分析値:計算値(C16H20O2として):C, 78.65;H, 8.25。測定値:C, 78.70;H, 8.37。
ナントレン−2−オン
エチル−7−メトキシ−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナントレン−2−オンの合成
で記載した方法と同様にして3工程で製造した。
−78℃で塩化メチレン(350mL)中における(4aR)−4a−アリル−7−メトキシ−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナントレン−2−オン(15.0g、55.9ミリモル)の溶液に三臭化ホウ素(10.6mL、112ミリモル)を滴加した。混合物を5時間にわたって0℃まで加温し、氷お
よび水の混合物に注いだ。重炭酸ナトリウム固体を注意して加えて混合物を中性にし、次にそれを酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。表題化合物(11.0g、53%)を塩化メチレン中の5〜10%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR(CDCl3):δ7.14 (d, J = 8.5Hz,1H), 6.72 (dd, J = 2.7, 8.5Hz,1H), 6.58 (d, J = 2.7Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.62−5.54 (m,1H), 5.03−4.98 (m, 2H), 4.85 (br s, 1H), 2.95−2.91 (m, 1H), 2.85−2.63 (m, 5H), 2.53−2.40 (m, 3H), 2.08−1.99 (m,1H)。
縮した。このフラスコに約0.08g(11.5ミリモル)のリチウムワイヤーを加えて暗青色の溶
液を得た。テトラヒドロフラン(100mL)中における製造例2aの表題生成物(10.5g、41.3ミ
リモル)の溶液を混合物にゆっくりと加えて暗青色を維持した。青色の消失が予想される
直前に、さらにリチウムワイヤー(約0.08g、11.5ミリモル)を混合物に加えて青色を維持
した。全部で0.6g(86.5ミリモル)のリチウムが加えられるまで、これを繰り返した。エノンの添加が完了した後、反応混合物をさらに30分間攪拌した。過剰の塩化アンモニウム水溶液を滴加することにより反応混合物をクエンチし、青色が消えた。混合物を室温まで加温し、アンモニアを蒸発させた。残留物を水に取り、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を淡褐色の固体(5.22g、49%)として得、それをろ過により集めた。1H NMR(CDCl3):δ7.05 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.62−6.58 (m, 2H), 5.72−5.62 (m,1H), 5.08−5.01 (m, 2H), 4.73 (br s, 1H), 2.91−2.88 (m, 2H), 2.63−2.28 (m, 7H), 2.11−2.03 (m, 1H), 1.95−1.84 (m,1H), 1.66−1.56 (m, 2H)。
をシリカゲルのパッドに通して酢酸エチルで洗浄した。濃縮して粗製表題生成物をオレンジ色の泡状物として得た。1H NMR(CDCl3) 選択信号:δ4.78 (dd, J = 5.7, 13.5 Hz,1H), 3.28 (dd, J = 5.7, 13.0Hz,1H), 2.94−2.91 (m, 2H)。
サヒドロ−1H−フェナントレン−2−オンおよび(2S,4aR,10aR)−4a−エチル−2,7−ジヒ
ドロキシ−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン
チルジメチルシリル(420mg、2.78ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次
に、それを塩化メチレンで希釈し、0.5Mクエン酸水溶液で洗浄し、さらにブラインで洗浄した。乾燥(MgSO4)した後、濃縮して油状物を得、それから表題化合物(465mg、60%)をヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H
NMR(CDCl3) 選択信号:δ4.25−4.20 (m, 1H), 3.30 (d, J = 13.0Hz,1H), 0.99 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)。
オン
液を0℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中におけるリチウムヘキサメチルジシラジドの1.06M溶液(1mL、1.06ミリモル)を加えた。混合物を0℃で1.5時間攪拌し、臭化ベンジル(0.057mL、0.48ミリモル)を加えた。反応混合物を5.5時間にわたって室温までゆっくりと加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物を得た。表題化合物(122mg、55%)を塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR(CDCl3) 選択信号:δ3.27(d,J = 13.3Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.7Hz,1H), 3.01 (d, J = 13.7Hz,1H), 2.67 (d, J = 13.3Hz,1H), 2.45−2.38 (m,1H), 2.16 (dd, J = 3.9, 13.7Hz, 1H), 1.88 (明らかなt, J = 13.7Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.73 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.23 (s,6H)。
ール中におけるナトリウムエトキシドの1M溶液(2.1mL、2.1ミリモル)を加えた。30分間攪拌した後、ベンズアルデヒド(0.092mL、0.9ミリモル)を加えた。混合物を一晩攪拌し、水(25mL)で希釈した。pHを1M塩酸水溶液で2に調整し、混合物を塩化メチレン(2×25mL)で抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。固体をジエチルエーテル(5mL)で摩砕して表題化合物をベージュ色の固体;242mg(89
%)として得た。融点:265〜266℃。質量スペクトル:(m/e)333(M++1,+イオン)および331(M+−1,−イオン)。元素分析値:計算値(C23H24O2として):C, 83.10;H, 7.28。測定値:C, 82.83;H, 7.52。
リモル)を加えた。1.5時間攪拌した後、製造例4aの化合物(0.25g、0.75ミリモル)を加え
た。−40℃で2時間攪拌した後、10%酢酸水溶液(20mL)、次に水(60mL)を加えた。混合物
を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して0.45g(100%超)の表題化合物を透明な油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。質量スペクトル:(m/e)393(M++1−H2O,+イオン)。
%水酸化ナトリウム水溶液(1.31mL、1.31ミリモル)および塩化4−ニトロベンゾイル(0.243g、1.31ミリモル)を加えた。室温で2時間後、さらに塩化4−ニトロベンゾイル(10mg、0.054ミリモル)を加え、攪拌を1時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(35mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(2×45mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物(0.58g)を得た。表題化合物の泡状物(0.29g、100%超)をヘキサン中の30%〜50%ジエチルエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。質量スペクトル:(m/e)542(M++1−H2O,+イオン)。
−フェニル−1,2,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロフェナントレン−3,9−ジオン
した。1時間後、混合物を濃縮して油状物を得、それを水(50mL)およびジエチルエーテル(50mL)に分配した。分離した水層をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。表題化合物を溶離剤としてヘキサン中の10〜40%ジエチルエーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。このようにして、127mg(49%)のモノケトンおよび34mg(13%)のジケトンを得た;共に油状物である。モノケトン:質量スペクトル:(m/e)468(M++1−H2O,+イオン)および485(M+,−イオン)。ジケトン:質量スペクトル:(m/e)499(M+,−イオン)。
液をジメチルアセトアミド(100mL)中における炭酸カルシウムの還流混合物にゆっくりと
加えた。混合物を2時間還流した。冷却後、1M塩酸水溶液を加え、混合物をジエチルエー
テルで2回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。
表題化合物(1.22g、41%)を塩化メチレン中の5%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR (CDCl3):δ7.68 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.8Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 3.1,8.8Hz, 1H), 6.67 (d,J = 3.1Hz, 1H), 6.10 (d, J = 10.4Hz,1H), 5.90 (br s,1H), 2.99−2.91 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 14.3, 17.9Hz,1H), 2.48−2.39 (m, 2H), 2.01−1.92 (m, 1H), 1.85−1.78 (m,1H), 1.75−1.70 (m, 1H), 1.67−1.60 (m,1H), 0.88 (t,J=7.8Hz, 3H)。
溶液に、イミダゾール(85mg、1.25ミリモル)および塩化t−ブチルジメチルシリル(175mg
、1.16ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。塩化メチレンで希釈した後、
溶液を0.5Mクエン酸水溶液、水およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥(MgSO4)し、濃縮
して表題化合物を油状物(322mg,89%)として得た。1H NMR(CDCl3) 選択信号:δ7.67 (d,
J = 10.4Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.3Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.08 (d,J=10.4Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.21 (s, 6H)。
トレン−2−カルボニトリル
ロンから3工程で製造した。
N,N−ジメチルホルムアミド(680mL)中における(4aR)−7−ブロモ−4a−エチル−7−4,4a,9,10−テトラヒドロ−3H−フェナントレン−2−オン(28.6g、93.7ミリモル)の溶液に、シアン化亜鉛(16.5g、141ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.9g、11.2ミリモル)を加えた。ブリーチトラップを使用して混合物を80〜100℃で一晩加熱してシアン化水素を破壊した。冷却後、混合物をろ過して固体を除去し、ろ液を濃縮して暗色の油状物を得た。油状物を酢酸エチルに取り、10%水酸化アンモニウム水溶液(2回)、水およびブラインで連続して洗浄した。暗色の溶液を乾燥(MgSO4)し、濃縮して固体を得た。表題化合物(18.8g、80%)をヘキサン中の10〜25%アセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR(CDCl3):δ7.55 (d, J = 8.3Hz,1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.3Hz, 1H), 6.00 (s,1H), 3.12−3.06 (m,1H), 2.93−2.87 (m,1H), 2.80−2.71 (m, 2H), 2.68−2.64 (m,1H), 2.55−2.50 (m,1H), 2.45−2.41 (m, 1H), 2.12−1.98 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.8Hz, 3H)。
ン−2−カルボニトリル
た。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して殆んどのエタノールを除去した。残留する溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続して洗浄した。真空下で濃縮して粗製表題化合物を暗色の油状物として得た。1HNMR (CDCl3) 選択信号:δ5.63 (dd, J = 2.6, 5.2Hz,1H), 5.31 (s, 1H)。
酸カリウム(9g、65.1ミリモル)および10%パラジウム/炭素(4g)を加えた。混合物をParr振騰器において3気圧の水素気体で26時間水素化した。セライト(登録商標)を通して混合
物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチルで洗浄し、真空下でほぼ元の容量まで濃縮した。炭酸カリウム(9g、65.1ミリモル)および10%パラジウム/炭素(4g)を再び加え、上記のようにして水素化をさらに16時間続けた。この時点でさらに10%パラジウム/炭素(0.5g)を加え、水素化をさらに6時間続けた。セライト(登録商標)を通して混合物をろ過し、ろ過ケークを酢酸エチルで洗浄し、濃縮してオレンジ色の油状物を得た。これをテトラヒドロフラン(650mL)に溶解し、1M塩酸水溶液(250mL)で処理した。得られた混合物を室温で6時間攪拌し、濃縮して殆んどのテトラヒドロフランを除去した。酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮してオレンジ色の固体を得た。表題化合物の淡褐色固体(6.92g、37%)を酢酸エチルで摩砕して単離し、ろ過により集めた。1HNMR (CDCl3):δ7.46−7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.02−2.98 (m, 2H), 2.75−2.71 (m,1H), 2.49−2.45 (m, 3H), 2.39−2.36 (m, 1H), 2.13−1.89 (m, 3H), 1.76−1.70 (m,1H), 1.68−1.62 (m, 1H), 1.58−1.52 (m,1H), 0.84 (t, J = 7.8Hz,3H)。
モル)の溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1.56g、4.15ミリモル)を加えた。混合物を5.5時間にわたって0℃までゆっくりと加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、ろ過して少量の表題化合物を白色の固体(98mg、7.5%)として集めた。ろ液を濃縮して油状物を得、それから表題化合物(984mg、75%)をヘキサン中の25%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した(少量の塩化メチレンを使用して粗製試料を溶解した)。 1H NMR (CDCl3) 選択信号:δ4.80 (dd,J = 5.7, 13.8Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 5.7, 13.5Hz, 1H)。
で1,3−ジフルオロベンゼン(0.3ml,3.0ミリモル)をn−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶
液(1.2ml)に加えることにより製造した)および塩化リチウム(127mg、3.0ミリモル)の混合物に5mLのTHF中における製造例4aの化合物(0.20g、0.6ミリモル)の溶液を加えた。混合物を−40℃で3時間攪拌し、希塩酸水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を30mLのブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して0.3g(>100%)の表題化合物を油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用
した。質量スペクトル:(m/e) 429(M++1−H2O,+イオン)。
2,6−ジフルオロフェニルリチウムの代わりに2,6−ジメトキシフェニルリチウム、2−
メトキシフェニルリチウムおよびシクロプロピルリチウムを使用して製造例7b〜dの化合
物を製造例7aの手順に従って製造した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
製造例4bの化合物の代わりに製造例7a〜dの化合物を使用して製造例4cの手順に従って
製造例8a〜dの化合物を製造した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した(当業者ならば、PNBがp−ニトロベンジルを意味することは理解されよう)。
ムを加えた。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗
浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して油状物(156mg)を得た。残留物をエチルエーテルから結晶させて86mg(39%)の表題化合物を白色の粉末として得た。質量スペクトル:(m/e) 299(M+−1,−イオン)。
ケタール
造例4cの手順に従って製造例11bの化合物をベージュ色の固体(0.39g、>100%)として製造した。質量スペクトル:(m/e)526(M++1,+イオン)。
ロ−フェナントレン−2,3−ジオン2−エチレンケタール
。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。質量スペクトル:(m/e)526(M++1,+イオン)。
施例42および43の手順に従って製造例11dの化合物を油状物(0.261g、>100%)として製造
した。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。質量スペクトル:(m/e)
301(M+−18+1,+イオン)。
フラン(125mL)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を100mLの水に注ぎ、水層を分離し
、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して泡状物(3.1g)を得、それをヘキサ
ン中の50%〜70%エチルエーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.54g(76%)の表題化合物をベージュ色の泡状物として得た。質量スペクトル:(m/e)273(M+−1,−イオン)。
−ヒドロキシ−3−メチル−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−2−
オン
水相をジクロロメタンで抽出し、合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表題化合物を油状物として得た。
を−78℃まで冷却し、ヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの2.5M溶液をゆっくりと加
えた。混合物を30分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(150mL)中における製造例12aの表題化合物(6.59g、14.75ミリモル)の溶液を攪拌しながら滴加した。混合物を0℃で4時間攪拌し、水(200mL)を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
残留物をテトラヒドロフランに溶解し、0℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中にお
けるフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液(23mL)を加え、得られた混合物を0℃で4時間攪拌した。溶液をシリカゲルのプラグに通して酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。
残留物をヘキサン中の30%〜65%酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより処理した。適当なフラクションを濃縮し、エーテルで摩砕して表題化合物(3.9g、64%)を得た。
−ヒドロキシ−7−ピリジン−2−イル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルエステル
−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン
J = 8.3Hz, 1H), 6.76−6.74 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 4.2, 12.2Hz,1H), 2.96−2.90 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 4.2, 13.0Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.78 (t,J=7.3Hz, 3H)。
J = 2.1, 8.3Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.6, 8.3Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 4.2, 13.5Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 4.2, 13.0Hz, 1H)。表題化合物の2Sジアステレオマーもまた単離した。
ルチアゾール−2−イルリチウム(現場で4,5−メチルチアゾールおよびn−ブチルリチウムから生成した)から表題化合物を製造した。ヘキサン中の32%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物を単離した。質量スペクトル:m/e 374(M+1)。表題化合物の2Sジアステレオマーもまた単離した。
1H NMR(CDCl3):δ8.69 (br s,1H), 8.43 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.22−7.20 (m, 2H), 6.75 (d,J = 10.4Hz, 1H), 6.63 (dd,J = 2.6,8.3Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.6Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.4Hz, 1H), 2.86−2.73 (m, 2H), 2.25 (明らかなt, J = 13.0Hz, 1H), 1.92 (明らかなd, J =13.0Hz, 1H), 1.88−1.69 (m, 3H), 1.55−1.44 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.82 (t,J=7.8Hz, 3H), 0.20 (s,3H)。
−メチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。ヘキサン中の35%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。質量スペクトル:m/e 462 (M+1)。
製造例8aの化合物の代わりにそれぞれ製造例8bおよび8cの化合物を使用して実施例35の手順に従って実施例36〜38の化合物を製造した。実施例38の化合物は実施例37の化合物の生成中に得られた過剰酸化生成物であった。
メチルリチウムの代わりに臭化エチルマグネシウム、2−プロピルリチウム、シクロプロピルリチウムおよびビニルリチウムを使用して実施例42および43の手順に従って実施例48〜53の化合物を製造した。臭化エチルマグネシウムの場合、有機金属試薬を加える前に塩化リチウム(10当量)を加えた。臭化エチルマグネシウム(収率18%)およびビニルリチウム(収率28%)の反応において、それぞれ実施例51および53の化合物を副生成物として得た。
製造例4eの化合物の代わりに製造例9の化合物を使用し、また実施例55の化合物の場合にはメチルリチウムの代わりにフェニルリチウムを使用して実施例42の手順に従って実施例54および55の化合物を製造した。
3−クロロメチル−2−メチル−ピリジン塩酸塩の代わりに商業的に入手できるハロゲン化物を使用して実施例57の手順に従って実施例58〜68の化合物を製造した。これらの化合物は実施例68の化合物(白色の固体)を除いて非晶質固体として得られた。融点:159〜163℃。
メチルリチウムの代わりに、それぞれ臭化ビニルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化プロピニルマグネシウム、臭化p−トリルマグネシウム、臭化E−プロペニルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化n−プロピルマグネシウム、n−ブチルリチウムおよび臭化アリルマグネシウムを使用して実施例80の手順に従って実施例81〜89の化合物を固体として製造した。実施例81および86を除いて化合物を直接HPLCにより精製した。実施例85の化合物をエーテル中で摩砕し、その融点は213〜214℃であった。実施例81および86の化合物は1:1および3:1のジアステレオマー(C2)混合物であった。
テトラヒドロフラン(4mL)中におけるN−ヒドロキシアミジン中間体(34mg、0.08ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム(6mg、0.25ミリモル)を加えた。混合物を60℃で45分間攪拌した。次に、N,N−ジメチルグリシンエチルエステル(0.03mL、0.2ミリモル)を加え、再び60℃でさらに2時間加熱した。混合物を冷却した後、エーテルを加え、沈殿した固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して黄色の油状物を得た。5%〜80%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用して溶離する19×50mm逆相カラム上の分取用HPLCにより表題化合物(4mg)を単離した。質量スペクトル(m/e) 492(M++1)。
,3−ジオール
テトラヒドロフラン(8mL)中における(2R,4aR,10aR)−4a−エチル−2,7−ジヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン(30mg、0.09ミリモル)の溶液を0℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中におけるメチルリチウム/沃化リチウム複合体の1.0M溶液(0.43mL、0.43ミリモル)を加え、混合物を5時間にわたって0℃〜室温で攪拌した。溶液を0℃まで冷却し、さらに1.0Mメチルリチウム/沃化リチウム溶液(0.2mL、0.2ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、それを再び0℃まで冷却し、さらにメチルリチウム/沃化リチウム溶液(0.3mL、0.3ミリモル)を加えた。混合物を室温でさらに4時間攪拌した後、それを水および飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで6回抽出し、合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。クロロホルム中の2%〜10%メタノールでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物(2mg、6%)を単離した。質量スペクトル(m/e) 354(M++1)。
テトラヒドロフラン(5mL)中における(2R,4aR,10aR)−7−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4a−エチル−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−1,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−フェナントレン−3−オン(32mg、0.65ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中におけるメチルリチウム/沃化リチウム複合体の1.0M溶液(0.65mL、0.65ミリモル)で処理した。混合物を−78℃〜室温で3日間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで4回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体を得、それをヘキサンおよびジエチルエーテルで摩砕した。ヘキサン中の50%酢酸エチル〜100%酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより固体から表題化合物(3mg、13%)を単離した。質量スペクトル(m/e) 354(M++1)。
ントレン−2,3−ジオール
360(M++1)。
て製造例11fの化合物から表題化合物を製造した。それを分取用HPLCにより単離した。質量スペクトル(m/e) 388 (M++1)。
る2−リチオ−4−メチルチアゾールであることを除けば、実施例115の手順に従って製造例11fの化合物から表題化合物を製造した。それを分取用HPLCにより単離した。質量スペクトル(m/e) 374(M++1)。
ロフェナントレン−2−カルボニトリルを製造した。
(4bR,7S,8aR)−4b−エチル−7−ヒドロキシ−6−オキソ−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロフェナントレン−2−カルボニトリル(104mg、0.30ミリモル)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、0℃まで冷却し、ジエチルエーテル中におけるメチルリチウムの1.4M溶液(2mL、2.8ミリモル)で処理した。混合物を0℃で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を少量の水で希釈した後、それを酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の5%〜50%酢酸エチルでグラジエント溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物(33mgの6R異性体および19mgの6S異性体)を単離した。質量スペクトル(m/e)
379(M++1)。
オール
−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール
Claims (15)
- 式:
上記式中、Aは式:
XおよびYはそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたは(C1−C6)アルキルであり;
R1は(C2−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニルまたは場合により置換されるベンジルであり、ここで該ベンジルは場合により独立してHO−、(C1−C6)アルキル−O−、ハロおよびアミノから選択される1〜3個の置換基で置換され;
R2は(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロ
アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C4)アルキルまたは(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルであり、ここで上述の基はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−CF3から選択される1〜3個の置換基で置換され;
R3は水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C9)ヘテロアリールまたは(C6−C10)アリールであり、ここで上述の基はそれぞれ場合により独立してHO−、(C1−C6)アルキル−O−、ハロおよびアミノから選択される1〜3個の置換基で置換され;
R4はHO−またはR14R15N−であり;
R5は水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−O−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−、R16R17N−(C=O)−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、−C≡N、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−およびR19−O−(C=O)−からなる群より選択される基であり、ここで該(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−O−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−および(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−基の(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R20−O−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C1−C6)アルキル−、R23R24N−(C=O)−、R23R24−N−SO2−、R21−SO2−、R21−SO2−(NR21)−、R21−SO3−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−、R21(C=O)−NH−(C1−C6)アルキル−およびR21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され、該(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環置換基は場合により環炭素または窒素上で独立してハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択される環1個あたり1〜3個の基で置換され;
nは0〜4の整数であり;
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、フルオロおよび−OHからなる群より選択され;
R10およびR11はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R12およびR13はそれぞれ独立して水素、フルオロおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R14およびR15はそれぞれ独立して水素または(C1−C4)アルキルから選択され;
R16およびR17はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、ここで該(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され、あるいはR16およびR17は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−C6)アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し;
R18は水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールまたは(C1−C9)ヘテロアリールであり、該(C1−C6)アルキルは場合によりHO−、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2アミノ、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C6)アルコキシ、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、N≡C−、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−および(C1−C6)アルキル(C=O)−NH−から選択される置換基で置換され;
R19は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R20は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R21は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R22は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、(C1−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C9)複素環(C1−C6)アルキル、HO−(C1−C6)アルキル、N≡C−(C1−C6)アルキル、アミノ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル−および[(C1−C6)アルキル]2アミノ−(C1−C6)アルキル−から選択され、該(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルの(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立してハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され、あるいはR23およびR24は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−C6)アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し;
R25は水素または(C1−C6)アルキルである。 - R1はエチルまたはアリルである請求項1または2記載の化合物。
- R2は場合により置換される(C6−C10)アリールまたは場合により置換される(C1−C9)ヘテロアリールである請求項1〜3の何れかの項記載の化合物。
- R3は水素または場合により置換される(C1−C6)アルキルである請求項1〜4の何れかの項記載の化合物。
- R4はHO−である請求項1〜5の何れかの項記載の化合物。
- R5は−OHである請求項1〜6の何れかの項記載の化合物。
- R5は(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−または(C1−C9)複素環−O−であり、該(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)複素環−O−基の(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−から選択される1〜3個の置換基で置換される請求項1〜6の何れかの項記載の化合物。
- R5は場合により置換される(C6−C10)アリール−、(C1−C9)ヘテロアリール−、(C1−C9)複素環−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキルであり、場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−から選択される1〜3個の置換基で置換される請求項1〜6の何れかの項記載の化合物。
- R5は(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−であり、該(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−O−および(C1−C9)複素環−(C1−C6)アルキル−O−の(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)複素環部分はそれぞれ場合により独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環、ハロ、HO−、HO−(C=O)−、R20−O−(C=O)−、R21−(C=O)−、R22−CO2−、N≡C−、R23R24N−、R23R24N−(C1−C6)アルキル−、R23R24N−(C=O)−、R21(C=O)−NH−、R21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−、R21(C=O)−NH−(C1−C6)アルキル−およびR21(C=O)−[N−(C1−C6)アルキル]−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換され、そして該(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール(CH2)n−、(C1−C9)複素環置換基は場合により環炭素または窒素上で独立してハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択される環1個あたり1〜3個の基で置換される、請求項1〜6の何れかの項記載の化合物。
- R5は−C≡N、R16R17N−(C=O)−、R16R17−N−SO2−、R18−SO2−、R18−SO2−(NR19)−、R18−SO3−、R16−(C=O)−(R25−N)−、R16R17N−(C=O)−(R25−N)−、R19−O−(C=O)−(R25−N)−、R18−(C=O)−O−、R18−(C=O)−、R16R17N−(C=O)−O−またはR19−O−(C=O)−である請求項1〜6の何れかの項記載の化合物。
- XおよびYはそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される請求項1〜11の何れかの項記載の化合物。
- 化合物は、
(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−7−[5−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−4a−エチル−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−7−(2−メチルピリジン−3−イルメトキ
シ)−2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3
−ジオール;
(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3S,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR,10aS)−4a−エチル−2,3,7−トリヒドロキシ−3−メチル−2−フェニル−2
,3,4,4a,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−フェナントレン−9−オン;
(2R,3R,4aR,10aS)−4a−エチル−3,9−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,10a−ヘキサヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−3,4a−ジエチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−ジオール;
(4bR,7R,6R,8aR)−4−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−ブチロニトリル;
(4bR,7R,6R,8aR)−5−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−ペンタンニトリル;
(4bR,7R,6R,8aR)−2−(4b−エチル−6,7−ジヒドロキシ−6−メチル−7−フェニル−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−フェナントレン−2−イルオキシ)−アセトアミド;
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−
ジオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−7−(5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−3−メチル−2−フェニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3−
ジオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−プロパ−1−インイル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−p−トリル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール;および
(2R,3R,4aR,10aR)−4a−エチル−3−メチル−2−プロペニル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−
オクタヒドロ−フェナントレン−2,3,7−トリオール
である請求項1記載の化合物。 - 治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる炎症性疾患、内分泌障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼科疾患、呼吸器疾患、血液疾患、腫瘍性疾患、浮腫性疾患および胃腸疾患からなる群より選択される哺乳動物の疾患の治療法。
- 治療的に有効な量の請求項1記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含有し、炎症性疾患、内分泌障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼科疾患、呼吸器疾患、血液疾患、腫瘍性疾患、浮腫性疾患および胃腸疾患からなる群より選択される哺乳動物の疾患を治療するための医薬組成物。
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