MX2008015151A

MX2008015151A - Composiciones que comprenden un agonista del receptor glucocorticoide disociado y un agente inmunodepresor para tratar xeroftalmia.

Info

Publication number: MX2008015151A
Application number: MX2008015151A
Authority: MX
Inventors: Zhenze Hu; Erning Xia
Original assignee: Bausch & Lomb
Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2008-12-12
Also published as: TWI338689B; BRPI0714155A2; RU2009104002A; CN101484187A; AU2007269421A1; WO2008005686A3; CN101484187B; JP2009542704A; US20080009437A1; KR20090033865A; RU2431502C2; WO2008005686A2; AU2007269421B2; WO2008005686A8; TW200817377A; EP2051736A2; CA2650478A1; CA2650478C

Abstract

Una composición para tratar o reducir una condición de la xeroftalmia o un trastorno oftalmológico que tiene una etiología en inflamación que comprende un agonista receptor glucocorticoide disociado ("DIGRA"). La composición se puede formular para aplicación tópica, inyección, o implante.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UN AGONISTA DEL RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE DISOCIADO Y UN AGENTE INMUNODEPRESOR PARA TRATAR XEROFTALMIA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la terapia de xeroftalmía. En particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden agonistas del receptor glucocorticoide disociados ("DIGRAs") para el tratamiento de síndrome de xeroftalmía. Además, la presente invención se refiere a un método para tratar o aliviar el síndrome de xeroftalmía usando tales DIGRAs. ANTECENTES DE LA INVENCION La xeroftalmía, también conocida como queratoconjuntivitis seca (" CS", por sus siglas en inglés), es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de persona cada año. Las condiciones de la xeroftalmía pueden causarse por una variedad de factores. Existe una evidencia incrementada de que la inflamación puede ser un factor importante en la patogénesis de CS. Por ejemplo, la inflamación de las glándulas lagrimales y de meibomio puede frenar la producción de lágrimas. Además, los niveles elevados de los mediadores pro-inflamatorios, incluyendo IL-1, se detectan en los tejidos con conjuntivitis de pacientes Ref . :197557 afectados con enfermedades autoinmunitarias sistémicas, tal como síndrome de Sjógren. Estos pacientes también padecen de xeroftalmía severa. El síndrome de Sjógren es un trastorno crónico en el cual las células de glóbulos blancos atacan las glándulas que producen humedad, tales como las glándulas lagrimales y salivales. La xeroftalmía puede afectar a individuos con diferente severidad. En casos leves, un paciente puede experimentar quemadura, una sensación de sequedad, y otros síntomas de incomodidad ocular. En casos severos, la visión puede alterarse substancialmente . Aunque la xeroftalmía puede tener una variedad de causas patogénicas no relacionadas, todas comparten como un efecto común la ruptura de la película lagrimal ocular, con deshidratación de, y daño posterior a, las superficies oculares exteriores expuestas. Las terapias del arte previo para la xeroftalmía incluyen agentes paliativos, tales como formulaciones de lágrimas artificiales, y fármacos, tales como esferoides tópicos, retinoides tópicos (por ejemplo, Vitamina A), pilocarpina oral, y ciclosporina tópica. En general, las terapias paliativas son capaces de proporcionar alivio de corto plazo de algunos de los síntomas de la xeroftalmía, pero se requiere la aplicación frecuente de los productos paliativos al ojo para .mantener este alivio, ya que estos productos generalmente no eliminan las fuentes fisiológicas de las condiciones de la xeroftalmia. Las terapias de fármaco que se han propuesto en el arte previo tienen un éxito limitado en tratar las condiciones de la xeroftalmia. Una razón para la eficacia limitada de las terapias de fármaco del arte previo se atribuye frecuentemente a la incapacidad del fármaco para eliminar o reducir las causas fundamentales de las condiciones de la xeroftalmia. Los fármacos esteroidales pueden también tener efectos secundarios que amenazan la salud general del paciente. Se conoce que ciertos glucocorticoides (también referidos en la presente como "corticosteroides" ) tienen un potencial mayor para elevar la presión infraocular ("IOP", por sus siglas en inglés) que otros compuestos en esta clase. Por ejemplo, se conoce que la prednisolona, que es un agente anti-inflamatorio ocular muy potente, tiene una tendencia mayor para elevar la IOP más que la fluorometolona, que tiene una actividad anti-inflamatoria ocular moderada. También se conoce que el riesgo de las elevaciones de IOP asociadas con el uso oftmalmico tópico de los glucocorticoides se incremente con el tiempo. En otras palabras, el uso crónico (esto es, a largo plazo) de estos agentes incrementa el riesgo de las elevaciones de IOP importantes. Al contrario de las infecciones bacterianas o inflamación ocular aguda asociadas con trauma físico, que requiere terapia de corto plazo en el orden de algunas semanas, las condiciones de la xeroftalmía requieren el tratamiento por periodos extendidos de tiempo, generalmente varios meses o más. El uso crónico de costicosteroides incrementa significativamente el riesgo de elevaciones de IOP. Además, el uso de corticosteroides es también conocido para incrementar el riesgo de la formación de cataratas en una manera dependiente de la duración y dosis. Una vez que las cataratas se desarrollaron, puede progresar a pesar de la descontinuación de la terapia de corticosteroide . La administración crónica de los glucocorticoides puede también llevar a osteoporosis inducida por el fármaco al suprimir la absorción de calcio intestinal e inhibir la formación de huesos. Otros efectos secundarios adversos de la administración crónica de los glucocorticoides incluyen hipertensión, hiperglicemia, hiperlipidemia (niveles incrementados de triglicéridos ) e hipercolesterolemia (niveles incrementados de colesterol) debido a los efectos de estos fármacos en los procesos metabólicos corporales. Por lo tanto, existe una necesidad continua para proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas para tratar o reducir las condiciones de la xeroftalmía, en las cuales los compuestos o composiciones causan un nivel más bajo de al menos un efecto secundario adverso que al menos un glucocorticoide del arte previo usado para tratar o reducir la misma condición.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En general, la presente invención proporciona compuestos farmacéuticos y composiciones para tratar o reducir en un sujeto una condición de xeroftalmia u otros trastornos que requieren rehumectar el ojo (por ejemplo, trastornos que requieren restaurar la función lagrimal normal) , cuyos compuestos y composiciones causan un nivel más bajo de al menos un efecto secundario adverso que en el glucocorticoide del arte previo usado para tratar o reducir la misma condición o trastorno. En un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas comprenden al menos un imitador de un glucocorticoide para tratar o reducir tal condición o trastorno.

En otro aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas comprenden al menos un agonista del receptor glucocorticoide disociado ("DIGRA", por sus siglas en inglés) . En todavía otro aspecto, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una formulación tópica oftálmica, formulación inyectable, o formulación implantable o dispositivo. En aún otro aspecto, al menos un efecto secundario adverso se demuestra in vitro o in vivo. Otras características y ventajas de la presente invención serán aparentes de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa en la presente, un agonista del receptor glucocorticoide disociado ("DIGRA") es un compuesto que es capaz de enlazarse al receptor glucocorticoide (el cual es un polipéptido) y, una vez enlazado, es capaz de producir niveles diferenciados de transrepresión y transactivación de la expresión del gen. Un compuesto que enlaza a un polipéptido algunas veces en la presente se refiere como un ligando . Como se usa en la presente, el término "alquilo" o "grupo alquilo" significa un grupo monovalente de hidrocarburos alifático saturado de cadena recta o ramificada, el cual puede ser substituido o no substituido. El grupo puede ser parcialmente o completamente substituido con átomos de halógeno (F, Cl, Br, o I) . Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletil ( isopropilo) , n-butilo, n-pentilo, 1 , 1-dimetiletil (t-butilo) , y similares. Puede ser abreviado como "Alq". Como se usa en la presente, el término "alquenilo" o "grupo alquenilo" significa un radical monovalente de hidrocarburos alifático de cadena recta o ramificada que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Este término se ejemplifica por los grupos tales como etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo, y similares. Como se usa en la presente, el término "alquinilo" o "grupo alquinilo" significa un radical monovalente de hidrocarburos alifático de cadena recta o ramificada que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Este término se ejemplifica por los grupos tales como etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo, y similares. Como se usa en la presente, el término "alquileno" o "grupo alquileno" significa un radical divalente de hidrocarburos alifático saturado de cadena recta o ramificada que tiene un número especifico de átomos de carbono. Este término se ejemplifica por los grupos tales como metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares, y puede alternativamente y equivalentemente indicarse en la presente como -(alquilo)-. El término "alquenileno" o "grupo alquenileno" significa un radical divalente de hidrocarburos alifático de cadena recta o ramificada que tiene el número especifico de átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares, y pueden alternativamente y equivalentemente indicarse en la presente como - (alquilenilo) - .

El término "alquinileno" o "grupo alquinileno" significa un radical divalente de hidrocarburos alifático de cadena recta o ramificada que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Este término se ejemplifica por los grupos tales como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2-butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno, y similares, y pueden alternativamente y equivalentemente indicarse en la presente como - (alquinilo) - .

Como se usa en la presente, el término "arilo" o "grupo arilo" significa un radical divalente o monovalente carbociclico aromático desde 5 hasta 14 átomos de carbono que tienen un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo o fenileno) , anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo o antranilo) , o anillos ponteados múltiples (por ejemplo, bifenilo) . A menos de que se especifique de otra manera, el anillo arilo puede enlazarse a cualquier átomo de carbono adecuado el cual resulta en una estructura estable y, si se substituye, puede ser substituido en cualquier átomo de carbono adecuado que resulta en una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de los grupo arilo incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo, y similares. Puede ser abreviado como "Ar". El término "heteroarilo" o "grupo heteroarilo" significa un radical divalente o monovalente monociclico o policiclico de 5 hasta 14 miembros aromáticos estables, el cual puede comprender uno o más anillos ponteados o fusionados, preferiblemente un radical biciclico de 7 hasta 10 miembros o monociclico de 5 hasta 7 miembros, que tiene desde uno hasta cuatro heteroátomos en los anillos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre puede opcionalmente oxidarse y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente oxidarse o cuaternizarse . A menos de que se especifique de otra manera, el anillo heteroarilo puede enlazarse a cualquier heteroátomo adecuado o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable y, si se substituye, puede substituirse en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado lo cual resulta en una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, dihidroindolilo, dihidroazaindoilo, isoindolilo, azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridinilo, dihidrofuranopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo, tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrotienopiridinilo, dihidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo, diazaindazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benztiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, benzisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, azacinnolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo, y similares. El término "heterociclo", "grupo heterociclo" , "heterociclilo" , "grupo heterociclilo", "heterociclico" , o "grupo heterociclico" significa un anillo monovalente o divalente, monociclico o policiclico de 5 hasta 14 miembros no aromáticos estables el cual puede comprender uno o más anillos ponteados o fusionados, preferiblemente un anillo biciclico de 7 hasta 10 miembros o monociclico de 5 hasta 7 miembros, tiene desde uno hasta tres heteroátomos en al menos un anillo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre puede opcionalmente oxidarse y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente oxidarse o cuaternizarse . Como se usa en la presente, un grupo heterociclilo excluye los grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquinilo . A menos de que se especifique de otra manera, el anillo heterociclilo puede enlazarse a cualquier heteroátomo adecuado o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable y, si se substituye, puede substituirse en cualquier heteroátomo adecuado o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de heterociclos incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, y similares. El término "cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" significa un radical monovalente monociclico o policiclico de 3 hasta 15 miembros saturado alifático estable que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno el cual puede comprender uno o más anillos ponteados o fusionados, preferiblemente un anillo biciclico de 7 hasta 10 miembros o monociclico de 5 hasta 7 miembros. A menos de que se especifique de otra manera, el anillo cicloalquilo puede enlazarse a cualquier átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable y, si se substituye, puede ser substituido en cualquier átomo de carbono adecuado el cual resulta en una estructura estable. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo, adamantilo, tetrahidronaftilo (tetralina) , 1-decalinilo, biciclo [2.2.2 ] octanilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares . El término "cicloalquenilo" o "grupo cicloalquenilo" significa un radical monovalente monocíclico o policiclico de 5 hasta 15 miembros alifáticos estables que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono y consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno los cuales pueden comprender uno o más anillos ponteados o fusionados, preferiblemente un anillo biciclico de 7 hasta 10 miembros o monocíclico de 5 hasta 7 miembros. A menos de que se especifique de otra manera, el anillo cicloalquenilo puede enlazarse a cualquier átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable y, si se substituye, puede ser substituido en cualquier átomo de carbono adecuado el cual resulta en una estructura estable. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, norbornenilo, 2-metilciclopentenilo, 2-metilciclooctenilo, y similares.

El término "cicloalquinilo" o "grupo cicloalquinilo" significa un radical monovalente policicilco o monociclico de 8 hasta 15 miembros alifático estable que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono y consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno los cuales pueden comprender uno o más anillos ponteados o fusionados, preferiblemente un anillo biciclico de 12 hasta 15 miembros o monociclico de 8 hasta 10 miembros. A menos de que se especifique de otra manera, el anillo cicloalquinilo puede enlazarse a cualquier átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable y, si se substituye, puede ser substituido en cualquier átomo de carbono adecuado el cual resulta en una estructura estable. Los grupos cicloalquinilo ejemplares incluyen ciclooctinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclooctinilo, y similares. El término "carbociclo" o "grupo carbociclico" significa un radical divalente o monovalente policiclico o monociclico de 3 hasta 15 miembros alifáticos estables que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno los cuales comprenden uno o más anillos fusionados o ponteados, preferiblemente un anillo biciclico de 7 hasta 10 miembros o monociclico de 5 hasta 7 miembros. A menos de que se especifique de otra manera, el carbociclo puede enlazarse a cualquier átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable y, si se substituye, puede ser substituido en cualquier átomo de carbono adecuado el cual resulta en una estructura estable. El . término cicloalquilo comprende (incluyendo espiro cicloalquilo) , cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo, y cicloalquinileno, y similares. Los términos "heterocicloalquilo" , "heterocicloalquenilo", y "heterocicloalquinilo" significan los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, respectivamente, Los glucocorticoides ("GCs") están entre los fármacos más potentes usados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas y crónicas. Sin embargo, como se menciona arriba, el tratamiento a largo plazo con los GCs se asocia 'frecuentemente con los numerosos efectos secundarios adversos, tales como diabetes, osteoporosis , hipertensión, glaucoma, o cataratas. Estos efectos secundarios, tipo otras manifestaciones fisiológicas son resultado de la expresión aberrante de los genes responsables para tales enfermedades. La investigación en la última década proporciona importantes ideas en la base molecular de las acciones mediadas por GC en la expresión de los genes en respuesta al GC. Los GCs ejercen la mayoría de sus efectos genomicos al enlazar el receptor GC citoplasmico ("GR") . El enlace de GC a GR induce la transubicación del complejo GC-GR al núcleo celular donde modula la transcripción del gen ya sea por un modo de regulación positivo (transactivación) o negativo (transrepresión) . Existe una evidencia creciente de que tanto los efectos benéficos como indeseables del tratamiento GC son el resultado de los niveles no diferenciados de expresión de estos dos mecanismos; en otras palabras, proceden a niveles similares de eficacia. No obstante que aún no es posible establecer los aspectos más críticos de acción de los GCs en las enfermedades inflamatorias crónicas, hay evidencia de que es probable que los efectos inhibidores de los GCs en la síntesis de citoquina sean de importancia particular. Los GCs inhiben la transcripción, a través del mecanismo de transrepresión, de varias citoquinas que son relevantes en enfermedades inflamatorias, incluyendo IL-?ß ( interleucina-1ß) , IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-a (factor de necrosis de tumor- ) , GM-CSF (factor estimulante de la colonia de macrófagos de granulocito) , y quimiocinas que atraen las células inflamatorias al sitio de la inflamación, incluyendo IL-8, RANTES, MCP-1 (proteína 1 quimiotáctica de monocito) , CP-3, MCP-4, MIP-IOÍ (proteína la inflamatoria del macrofago) , y eotaxin. PJ. Barnes, CHn. ScL, Vol. 94, 557-572 (1998) . Por otro lado, hay evidencia persuasiva de que la síntesis de la ??? cinasas, que son proteínas que tienen efectos inhibidores en los factores de transcripción proinflamatorios NF-??, se incrementa por los GCs. Estos factores de transcripción proinflamatorios regulan la expresión de los genes que codifican muchas proteínas inflamatorias tales como citoquinas, enzimas inflamatorias, moléculas de adhesión, y receptores inflamatorios. S. Wissink et al., Mol. Endocrinol . , Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998); PJ. Barnes and M . Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 91997). Así, tanto las funciones de transrepresión y transactivación de los GCs se dirigen a diferentes genes que producen el efecto benéfico de la inhibición inflamatoria. Por otro lado, la diabetes inducida por el esferoide y glaucoma parece producirse por la acción de transactivación de los GCs en genes responsable para estas enfermedades. H. Schácke et al., Pharmacol . Ther., Vol. 96, 23-43 (2002). Así, aunque la transactivación de ciertos genes por los GCs produce efectos benéficos, la transactivación de otros genes por los mismos GCs puede producir efectos secundarios indeseables. Por lo tanto, es muy deseable proporcionar compuestos farmacéuticos y composiciones que producen niveles diferenciados de actividad de transactivación y transrepresión en los genes de respuesta GC para tratar o reducir condiciones inflamatorias crónicas. En general, la presente invención proporciona compuestos farmacéuticos y composiciones para tratar o reducir en un sujeto una condición de xeroftalmía u otros trastornos que requieren rehumectar el ojo (por ejemplo, los trastornos que requieren restaurar la función lagrimal normal) , cuyos compuestos y composiciones causan un nivel más bajo de al menos un efecto secundario adverso que al menos un glucocortidoide del arte previo usado para tratar o reducir la misma condición o trastorno. Tal condición o trastorno tiene una etiología en la inflamación crónica. En un aspecto, al menos un efecto secundario adverso se selecciona del grupo que consiste de glaucoma, cataratas, hipertensión, hiperglicemia, hiperlipidemia (niveles incrementados de triglicéridos ) , y hipercolesterolemia (niveles incrementados de colesterol) . En una modalidad, un nivel de al menos un efecto secundario adverso se determina alrededor de un día después de que los compuestos o composiciones se administran primero a, y se presentan en, el sujeto. En otra modalidad, un nivel de al menos un efecto secundario adverso se determina alrededor de 30 días después de que los compuestos o composiciones se administran primero a, y se presentan en, el sujeto. Alternativamente, un nivel de al menos un efecto secundario adverso se determina alrededor de 2, 3, 4, 5, ó 6 meses después de que los compuestos o composiciones se administren primero a, y se presenten en, el sujeto. En otro aspecto, al menos un glucocorticoide del arte previo usado para tratar o reducir la misma condición o trastorno se administra al sujeto en una dosis y una frecuencia suficiente para producir el mismo efecto benéfico en la condición o trastorno como un compuesto o composición de la presente invención después de alrededor del mismo tiempo transcurrido. En todavía otro aspecto, al menos un glucocorticoide del arte previo se selecciona del grupo que consiste de 21-acetoxipregnenolona , alclometasona, algestona, amcinonuro, beclometasona, betametasona, budesonuro, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonuro, desoximetasona, dexametasona , diflorasona, diflucortolona , difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronuro, flumetasona, flunisoluro, fluocinolona acetonuro, fluocinonuro, fluocortin butilo, fluocortolona , fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenoluro, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonuro, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona sodio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonuro de triamcinolona, benetonuro de triamcinolona, hexacetonuro de triamcinolona, sus sales fisiológicamente aceptables, combinaciones de lo mismos, y mezclas de los mismos. En una modalidad, al menos un glucocorticoide del arte previo se selecciona del grupo que consiste de dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, etabonato de loteprednol, sales fisiológicamente aceptables de los mismos, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos. En otra modalidad, al menos un glucocorticoide del arte previo es aceptable para uso oftálmico. En un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas comprenden al menos un imitador de un glucocorticoide para tratar o reducir tal condición o trastorno. En otro aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas comprenden al menos un agonista del receptor glucocorticoide disociado ("DIGRA") . En todavía otro aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas comprende un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de al menos un DIGRA. En todavía otro aspecto, al menos un DIGRA tiene la fórmula I . en donde A y Q son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo substituidos y no substituidos, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo substituidos y no substituidos, grupo cicloalquenilo y heterocicloalquienilo substituidos y no substituidos, grupo cicloalquinilo y heterocicloalquinilo substituidos y no substituidos, y grupos cicloalquinilo y heterocicloalquinilo substituidos y no substituidos; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo rectos o ramificados C1-C15 no substituidos (alternativamente, C1-C10 , o C1-C5, o C1-C3) , grupos alquilo rectos o ramificados C1-C15 substituidos (alternativamente, C1 -C10 , o C 1 -C5 , o C1-C3) , grupos cicloalquilo C3-C15 no substituidos, y grupos cicloalquilo C3-C15 substituidos (alternativamente, C3-C6, o C3-C5) ; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo rectos o ramificados C1-C15 no substituidos (alternativamente, C1 -C10 , o C1 -C5 , o C1-C3) , grupos alquilo rectos o ramificados C1-C15 substituidos (alternativamente, C1 -C10 , o C1-C5, o C1-C3) , grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo C3-C15 no substituidos (alternativamente, C3-C6, o C3-C5) , grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo C3-C15 substituidos (alternativamente, C3-C6, o C3-C5) , grupos arilo, grupos heteroarilo, y grupos heterociclico; B comprende un grupo carbonilo, amino, hidrocarburo divalente, o heterohidrocarburo; E es un grupo hidroxi o amino; y D está ausente o comprende un grupo carbonilo, -NH-, o -NR'-, en donde R' comprende un grupo alquilo recto o ramificado C1-C15 substituido o no substituido (alternativamente, C1-C10 , o C i-C5, o C1-C3) ; y en donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo cicloalquilo C3-C15 substituido o no substituido. En una modalidad, B puede comprender uno o más enlaces carbono-carbono no saturados. En otra modalidad, B puede comprender un grupo alquilencarbonilo, alquilenoxicarbonilo, alquilencarboniloxi , alquilenoxicarbonilamino, alquilenamino, alquenilencarbonilo, alquenilenoxicarbonilo, alquenilencarboniloxi , alquenilenoxicarbonilamino, alquenilenamino , alquinilencarbonilo, alquinilenoxicarbonilo, alquinilencarboniloxi , alquinilenoxicarbonilamino, alquinilenoamino, arilcarboniloxi , ariloxicarbonilo, o ureido . En todavía otra modalidad, A y Q son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo substituidos con al menos un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, o grupo alcoxi C1 -C10 (preferiblemente grupo alcoxi C1-C5, o más preferiblemente grupo alcoxi C1-C3) ; R1, R2, y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo C1-C5 substituidos y no substituidos (preferiblemente, grupos alquilo C1-C3) ; B es un grupo alquileno C1-C5 (alternativamente, grupos alquilo C1-C3) ; D es el grupo -NH- o -NR'-, en donde R' es un grupo alquilo C1-C5 (preferiblemente, grupo alquilo C1-C3) ; y E es el grupo hidroxi. En aún otra modalidad, A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo substituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo substituido con un grupo alquilo C 1 -C 10 ; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo C 1-C5 substituidos y no substituidos (preferiblemente, grupos alquilo C 1-C3) ; B es un grupo alquileno C 1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo alquilo C 1 - C 10 completamente halogenado (preferiblemente, grupo alquilo C1-C5 completamente halogenado; más preferiblemente, grupo alquilo C1-C3 completamente halogenado) . En todavía otra modalidad, A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo substituido con un átomo de fluoruro; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo substituido con un grupo metilo; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo C1-C5 substituidos y no substituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R comprende un grupo trifluorometilo . En una modalidad adicional, al menos un DIGRA tiene la fórmula II ó III. en donde R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10 (alternativamente, C1 -C5 , o Ci-C3) , grupos alquilo rectos o ramificados C1-C10 no substituidos (alternativamente, C1-C5, o C1-C3) , grupos alquilo rectos o ramificados C1 -C 10 substituidos (alternativamente, C1-C5, o C 1-C3) , grupos alquilo cíclicos C3-Cío no substituidos (alternativamente, C3-C6, o C3-Cs) , y grupos alquilo cíclicos C3-C 10 substituidos (alternativamente, C3-C6, o C3-C5) . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula IV.

Los métodos para preparar los compuestos de la fórmula I, II, III, ó IV se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. 6,897,224; 6,903,215; 6,960,581, las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Todavía otros métodos para preparar tales compuestos pueden también encontrarse en la solicitud de patente PCT O 2006/050998 Al. Los ejemplos no limitantes de los compuestos que tienen la Fórmula I incluyen 5- [ 4- ( 5-fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2-metilquinolina, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -1-metilisoquinolina, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] isoquinol-l(2H)-ona, 5- [ 4- ( 5-fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2, 6-dimetilquinolina, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi- -metil-2-trifluorometil-pentilamino] -6-cloro-2-metilquinolina, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] isoquinolina , 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] quinolina, 5- [4- (2, 3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] quinolin-2 [1H] -ona, 6-fluro-5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2-metilquinolina, 8-fluoro-, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2-metilquinolina, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2-metilisoquinol-l- [2h] -ona, y enantiómeros de los mismos. En aún otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2 -C5 , alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C 1-C5, alqueniloxi C2-C5 , alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituidos por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; (c) R3 es el grupo trifluorometilo ; (d) B es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, o alquinilo C2-C5, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q es un grupo azaindolilo opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi Ci-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo 1 -C5 , dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, y trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (1H- ' pirrólo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-meti1-2- (lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4 -metil-4-fenil-2- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1, 1, l-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (1H- pirrólo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro- 4 -metí1- -fenil-2- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan- 2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 4-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 5-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- (lH-pirrolo [2, 3- c] piridin-2-ilmeti1 ) butil] fenol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro- 3-hidroxi-l , l-dimetil-3- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2- ilmetil) butil] fenol; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2- metoxifenil) -4 -metí1-2- (lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil ) pentan-2-ol ; 1 , 1 , 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2- metoxifenil ) -4-metil-2- ( 3-metil-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-2- ilmetil ) pentan-2-ol ; y 4-fluoro-2- [4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi- 1, l-dimetil-3- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil) butil] fenol . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C5, ' alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi 1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea, el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente forman un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) B es el grupo metileno o carbonilo; (d) R3 es un carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes ; (e) D es el grupo -NH-; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende una benzoxazinona metilada. Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen ( 4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il ) amida del ácido 2-bencil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; ( 4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il) amida del ácido 2-bencil-4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; ( 4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [1, 2] oxazin-6-il) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il ) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; ( 4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [1, 2] oxazin-6-il) amida del ácido 2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-metilpentanoico; y ( 4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanoico . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1 -C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1 -C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1 -C5 , o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente forman un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) R3 es el grupo trifluorometilo ; (d) B es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, o alquinilo C2-C5, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q es un grupo arilo o heteroarilo uno hasta tres grupos substituyentes , los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, · alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5', dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituidos por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituidos por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci-C5, y trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 2- (3, 5-difluorobencil) -1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2-bifenil-4-ilmetil-l , 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (3, 5-dimetilbencil ) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- ( 3-bromobencil ) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 2- (3, 5-diclorobencil ) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (3, 5-bis-trifluorometilbencil ) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2- ( 3-fluoro-5-trifluorometilbencil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- ( 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbencil-) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 4- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] benzonitrilo; 2- ( 3 , 5-dibromobencil ) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2- (2-fluoro-3-trifluorometilbencil ) -4 -metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4-( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2- (2-fluoro-5-trifluorometilbencil) -4-metilpentan-2-ol . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, o cicloalquilo C5-C15, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2 -C5 , alquinilo C2-C5 , alcanoilo Ci -C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1 -C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1 -C5 , dialquilaninosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, arilalquilo C5-C15, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente forman un anillo cicloalquilo espiro C3-C8," (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es el grupo carbonilo o grupo metileno, el cual es opcionalmente independientemente substituido con uno o dos grupos substituyentes seleccionados de alquilo C1-C5, hidroxi, y halógeno; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi o grupo amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono-o di-substituido por alquilo Ci-C5; y (g) Q comprende un grupo de pirrolidina, morfolina, tiomorfolina , piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, 1H-piridin-2-ona, lH-piridin-4-ilidenamina, lH-quinolin-4-ilideneamina, pirano, tetrahidropirano, 1 , 4-diazepano, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] diazepina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina , 5,6,7, 8-tetrahidro-lH-quinolin-4-ona, tetrahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina , 2,3-dihidro-lH-isoindol, 2 , 3-dihidro-lH-indol , cromo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1, 2-dihidroindazol-3-ona, 3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina, 4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazina, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazina, 1, 2-dihidrobenzo [d] [1, 3] oxazin4-ona, 3,4-dihidrobenzo [1, ] oxazin4-ona, 3H-quinazolin4-ona, 3,4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona , lH-quinnolin-4-ona, 1H-quinazolin4-ona, 1H- [1, 5] naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetrahidro-lH- [1,-5] naftiridin-4-ona, 2, 3-dihidro-lH- [1, 5] naftiridin-4-ona, 1 , 2-dihidropirido [ 3 , 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona, pirrólo [ 3 , 4-c] piridina-1 , 3-diona, 1,2-dihidropirrolo [3, 4-c] piridin-3-ona, o tetrahidro [b] [ 1 , 4 ] diazepinona, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyentes de Q es independientemente alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcóxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi Ci-C5 dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino . C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono-o di-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyentes de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5, o ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5. Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 2- (2, 6-dimetilmorfolin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona ; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3, 5-dimetilpiperidin-4-ona ; 1-[4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-metil-lH-quinolin-4-ona ; 1- [ 4- ( 5-fIuoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -2, 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- [ 4- ( 3-fluorofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluoro-2 hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4-fenil-2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2, 3 dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-bromo-2, 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-metil-2, 3 dihidrobenzofuran-7-i-l ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [ 4- ( 5-cloro-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2, 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 5] naftiridin-4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2 hidroxi-2, 4-dimetilpentil] -3, 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1 [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-2-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 6 bromobenzo [1,3] dioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5-fluoro-2 hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 4-hidroxibifenil-3 il) -4 -metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- { 4 [5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) -2-hidroxifenil ] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil ) -4-metil-2-t ifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; l-{4-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il ) -2-metoxifenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4-metil-4- (3-piridin-3-ilfenil) -2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 4-metoxi-3- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetil-3- ( 4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil ) butil] benzaldehido ; 1- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [4- ( 5-furan-3-il-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-acetil-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [3, 3, 3-trifluoro-2- ( 6-fluoro-4-metilcromo-4-ilmetil ) -2-hidroxipropil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- ( 4- { 3- [ 1- (benciloxiimino ) etil ] fenil } -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 5-acetil-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (2-hidroxi-4- { 3- [1- (metoxiimino) etil] fenil } -4-metil-2-trifluorometilpentil ) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 5-bromo-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona ; 1- (2-hidroxi-4- { 3- [1- (hidroxiimino) etil] fenil } -4-metil-2-trifluorometilpentil ) -lH-quinolin-4-ona ; 1- [ 4- ( 5-bromo-2- metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona; 1- [4- (3, 5-difluorofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (3, 5 dimetilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona; l-{ 2-hidroxi-4-metil-4- [3- (2-metil [1,3] dioxolan-2-il ) fenil] -2-trifluorometilpentil } -1H- quinolin-4-ona; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi -metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,5] naftiridin-4-ona ; 1 [4- (3- [1, 3] dioxan-2-ilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; l-{4-[3-(3,5 dimetilisoxazol-4-il ) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [ 4- ( 2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil ] -3, 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lH-piridin- 4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil ] -3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4 ( 3-bromofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona ; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil ] -6-metil-lH-quinolin-4-ona; 6 cloro-1- [4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluoromet ilpent il ] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [-4- (2 difluorometoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-met i1-2-' trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- ( 4-bifenil-3-il-2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -lH-quinolin-4-ona; 1 [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-metilfenil) -4-metil-2- trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 3 isopropoxifenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin- 4-ona; 1- [4- (3-etoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2 metoxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- quinolin-4-ona; 1- [4- (2, 5-dimetilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- f 2-hidroxi-4- (3 metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4- ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil ] -1 , 2-dihidroindazol-3-ona ; 7-fluoro-l [4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-• trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [4- ( 5-fluoro-2 hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3, 5- dimetil-lH-piridin-4-ona; 7-fluoro-l- [4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H- quinolin-4-ona; 1- (2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2 trifluorometilhexil ) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluoro-2 metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -H- quinolin-4-ona; 1- [4- (3, 4-dimetilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-l- [4- (5 fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona ; 6-fluoro-l- [4- (5 fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-isopropoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2-etoxi-5-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-1-[4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 6-fluoro-1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 3-cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-trifluorometil-lH-piridin-2-ona ; 1-[2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -H quinolin-4-ona; l-[4-(3-[l,3] dioxan-2-il-4-fluorofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 2- (1, l-dioxo-2, 3-dihidro-lH-l 6-benzo [1, 4] tiazin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol; 2- (2, 3-dihidrobenzo [1, 4 ] oxazin4-ilmetil ) -1 , 1 , 1-trifluoro 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5 fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -H-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5-fluoro-2 hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -H-[1,5] naftiridin-4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -H-quinolin-4-ona; 1 [4- (2, 4-dimetilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluoro-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -H-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 3-fluoro- -metoxifenil ) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (4 benzo [1,3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 2-dihidroindazol-3-ona; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metoxifenil ) -4-metil-2- ( l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-l 4-benzo [1,4-] tiazin-4-ilmetil ) pentan-2-ol; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -2-hidroximetil-3 , 5 dimetil-lH-piridin-4-ona ; 1- [ - ( 2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) 2-hidroxi-4-metil-2-t ifluorometilpentil ] -3-metil-lH-quinolin-4-ona ; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) -4 metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; y 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-5-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde A, R1, R2, B, D, E, y Q tienen los significados descritos arriba inmediatamente, y R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituidos con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, o cicloalquilo C5-C15, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo Ci~ C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteioarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo tnfluoro o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente forman un anillo cicloalquilo espiro c3-c8, (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es el grupo carbonilo; (e) D es el grupo -NH-; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo fenilo opcionalmente substituido que tiene la fórmula en donde Xi, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo C1-C5, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, alcanoilo C 1 -C5 , alcoxicarbonilo C1 -C5 , aciloxi C1-C5 , alcanoilamino C1-C5, carbamoiloxi C1-C5, urea, arilo, y amino en donde el átomo de nitrógeno puede ser independientemente mono o di-substituido por alquilo C1-C5, y en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más grupo hidroxi o alcoxi C1-C5, y en donde ya sea el átomo de nitrógeno del grupo urea puede ser independientemente substituido por alquilo C1-C5; o Q es un anillo monociclico de 5 hasta 7 miembros aromático que tienen desde uno hasta cuatro heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, opcionalmente independientemente substituidos con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo C1-C5, alquenilo C2 -C5 , alquinilo C2-C5, alcoxi C1 -C5 , alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, alcanoilo C1-C5, alcoxicarbonilo C1-C5, aciloxi C1-C5, alcanoilamino Ci-C5, carbamoiloxi C1-C5, urea, arilo opcionalmente substituido por uno o más grupos hidroxi o alcoxi C1 -C5 , y amino en donde el átomo de nitrógeno puede ser independientemente mono o di substituido por alquilo C1-C5, y en donde ya sea el átomo de nitrógeno del grupo urea puede ser independientemente substituido por alquilo C1-C5 . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen (3, 5-dicloro-fenil) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorornetil-pentanoico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (2-cloro-fenil) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (2, 6-dicloro-piridin-4-il) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (2, 3-dicloro-fenil ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; ( 3 , 5-dimetil-fenil ) -amida del ácido 4- (5-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico ; (2, 5-dicloro-fenil) -amida del ácido 4- (5-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; ( 3-bromo-fenil ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -amida del ácido 4- (5-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (3, 5-dibromo-fenil) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5/ alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5 , dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C 1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C5 ; (c) R3 es alquilo Ci-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-Ce, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1 -C5 , alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C 1 -C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1 -C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5 , ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5 , o alquiltio C1 -C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo ; (d) B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo azaindolilo opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1 -C5 , alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1 -C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1 -C5 , alcoxicarbonilamino C1 -C5 , alquilsulfonilamino C1 -C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorómetilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados de alquilo ??-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen •1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- ( lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , l-dimetil-3- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-ilmetil) util] fenol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , l-dimetil-3- ( lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 4-fluoro-2- [4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , l-dimetil-3- ( lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 3-fluorofenil ) -4-metil-2- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (4-fluorofenil) -4 -metil-2- (lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ielmetil) pentan-2-ol; 4 - (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ielraetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2- ( 1H-pirrólo [2, 3-c] piridina-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1,1· trifluoro-4- ( 4-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (1H-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1 , 1 , 1-trifluoro 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- ( lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4-metil-4 fenil-2- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 4-fluorofenil ) -4-metil-2- ( lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 5-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro 3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metilfenil) -4-metil-2- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metoxifenil ) -4-metil-2- ( 3-metil-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 4-fluoro-2- [4,4, 4 -trifluoro-3-hidroxi 1, l-dimetil-3- (3-metil-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 5-fluoro-2- [4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi 1 , l-dimetil-3- (lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) butil] pentan-2-ol; 1,1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2, 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina-2-ilmetil) pentan-2-ol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi 1, l-dimetil-3- (lH-pirrolo [2, 3-c] - [ 3-metilpiridin] -2-ilmetil) butil] fenol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (lH-pirrolo [2, 3-c] - [2-fluoropiridin] -2-ilmetil) butil] fenol; y 4-fluoro-2- [ 4 , 4 , -trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (??-pirrolo [2, 3-c] - [2-trifluorometilpiridin] -2-ilmetil) butil] fenol . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2 - C5 , alquinilo C2 - C 5 , alcanoilo C 1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C 1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2 -C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C 1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C 1-C5, dialquilaminocarboniloxi C i ~ C5, alcanoilamino C1 - C5 , alcoxicarbonilamino C 1-C5, alquilsulfonilamino C 1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C 1-C5, dialquilaninosulfonilo C 1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C 1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituidos con alquilo C 1 -C5 , alquiltio C 1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente forman un anillo cicloalquilo espiro C3_Cs; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1 -C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1 -C5 , alcoxicarbonilamino C1 -C5 , alquilsulfonilamino C 1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi Ci -C3 acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci~ C5, o trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 4-ciclohexil-l, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 4-pirimidin-5-il-2- [ 4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , l-dimetil-3- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 4-pirimidin-5-il-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- ( 3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; ,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2- ( lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-2- ( 3-metil-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 2- ( 4 , 6-dimetil-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (5, 7-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-pirrolo [3, 2-b] piridina-5-carbonitrilo ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( 6-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (4-metil-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-6-carbonitrilo; 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-pirrolo [2, 3-c] piridina-5-carbonitrilo; 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-pirrolo[3,2-c]piridina-4-carbonitrilo; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4 metil-2- (5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-tieno [2, 3-d] piridazin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro 4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (5H-pirrolo [3,2-c] piridazin-6-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5 fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( 2-metil-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5 fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2- (lH-pirrolo[2, 3-d]piridazin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 2- (4, 6-dimetil-H-pirrolo [3, 2-c]piridin 2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2 (4 , 6-dimetil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-pirrolo [3, 2-b] piridina-5-carbonitrilo; 4- ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran 7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- (3-metil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro 2-metilfenil) -4-metil-2- (5H-pirrolo [3, 2-c] -piridazin-6-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) 1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- (5H-pirrolo [3,2-c]piridazin-6-ilmetil) pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) 1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- (1-H-pirrolo [2 , 3-d] piridazin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metoxifenil ) -2- ( 7-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -4-metil-2- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 2- ( 5 , 7-dicloro-lH-pirrolo [2,3-c]piridin 2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) 4-metil-2- ( 5-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -2- ( 5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metilfenil) -4-metil-2- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metilfenil ) -2- ( 5-isopropoxi-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metilfenil) -2- ( 5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) 1, 1, l-trifluoro-2- ( 5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metilfenil) -2- (7-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1 trifluoro-4-metil-2- ( 5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro 2-metilfenil) -4-metil-2- ( 5-trifluorometil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- ( 5-cloro-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-2- ( 5-isopropoxi-lH-pirrólo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (5 cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-2- (7-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2- ( 5-dimetilamino-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -1,1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol ; 4- ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) - 1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- ( 5-piperidin-l-il-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- (5-morfolin-4-il-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2- (5-piperidin-l-il-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2- (5-etoxi-lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) -1,1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol ; 2- ( 5-benciloxi-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metilpentan-2-ol; 2- ( 5-benciloxi-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofiran-7-il ) -1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-c-] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 1 , 1 , 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- [ 5- (metilamino) -lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-2-ilmetil ] pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( 5-amino-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-2- ( 6-amino-lH-pirrol-o [2, 3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-2- ( 5-amino-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- (5-metilamino-??-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; cloruro de 7- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-7-io ; cloruro de 6- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2-metil-lH-pirrolo [2, 3-c] piridin- 6-io; 4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4-metil-4- (5-metil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- ( 5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-pirrolo [2, 3-b] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol ; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4 -meti1-2- ( 6-oxi-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, l-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -4 -meti1-2-pirrólo [2, 3-c] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol ; 2-benzo [b] tiofen-2-ilmetil-1 , 1 , l-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-tieno [2,3-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol ; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-indazol-l-ilmetil-4-metilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-pirazolo [1,5-a] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3 dihidrobenzofuran-7-il) -2, 4-dimetil-l-tieno [2, 3-c] piridin-2-ilpentan-2-ol ; 4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2, 4-dimetil-l tieno [2 , 3-c] piridin-2-ilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5 fluoro-2-metoxifenil ) -2-furo[2,3-c] piridin-2-ilmeti-l-4 -metilpentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1 furo [2,3-c]piridin-2-il-2, -dimetilpentan-2-ol ; 4- (5-fluoro 2-metilfenil) -1-furo- [2, 3-c] piridin-2-il-2 , 4-dimetilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2- (1H pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol- ; 1,1,1 trifluoro-4-metil-4- (5-metil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 4-(5-cloro 2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- (1H-pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- ( 5-bromo-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 2- ( 3 dimetilaminometil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetil ) -1 , 1 , 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-pirrolo[3,2-c] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro 4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-meti1-2-pirrólo [3, 2-b] piridin-1-ilmetilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -2-furo[3,2-c] piridin-2-ilmetil-4 -metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4 metil-2-pirrolo [3, 2-b] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-tieno [3, 2-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, 1-trifluoro-4 -metil-2-tieno [3,2-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2-pirrólo [3, 2-b] piridin-1-ilmetilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-2-tieno [3, 2-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2- (4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetil-3-tieno [3, 2-c] piridin-2-ilmetilbutil) fenol; 4-fluoro-2- (4,4,4-trifluoro-3-furo[3,2-c] piridin-2-ilmetil-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil) fenol; 4-fluoro-2- (4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi- 1, 1-dimeti1-3-pirrolo [3, 2-b] piridin-l-ilmetilbutil ) fenol; ácido 2- [4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-6-carboxilico; dimetilamida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-carboxílico; { 2- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi- -metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-6-il }morfolin-4-ilmetanona; dimetilamida del ácido 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-carboxilico; {2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-6-il }morfolin-4-ilmetanona; amida del ácido 2- [ - ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-carboxílico; amida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-6-carboxilico; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1 dimetil-3- ( 5-nitro-lH-indol-2-ilmetil ) butil ] fenol; 2- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-carbonitrilo; 2- [4- (5 fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-6-carbonitrilo; N-{2- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-il } acetamida ; 1,1,1 trifluoro-4- ( 4-fluoro-2-metoxifenil ) -2- ( 7-fluoro-4-metil-lH-indo-l-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 5-fluoro-2- [4,4,4 trifluoro-3- (7-fluoro-4 -metil-lH-indol-2-ilmetil ) -3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil] fenol; 2- [4- (3- [1, 3] dioxolan-2-ilfenil ) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carbonitrilo; éster de 2-trimetilsilaniletilo del ácido 2- [4 ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxílico; ácido 2- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carboxilico; 2- [4- (4-fluoro 2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; { 2- [ 4- ( 5-Fluoro-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-indol-5-il }piperidin-l-ilmetanona; metilamida del ácido 2- [4 ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxílico; {2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-il }pirrolidin-l-ilmetanona; 1- {2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] lH-indol-5-carbonil } piperidin-4-ona ; (2-hidroxietil) amida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxilico; {2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-il } ( 4-hidroxipiperidin-l-il ) metanona; { 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-indol-5-il } ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) metanona; cianometilamida del ácido 2- [ - ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxilico; (2-dimetilaminoetil) amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxilico ; { 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-il } ( 4-metilpiperazin-l-il)metanona; éster de metilo del ácido ( { 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-indol-5-carbonil } amino) acético; carbamoilmetilamida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxilico; éster de metilo del ácido 4- ( { 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carbonil } amino) butírico; ácido ( {2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-indol-5-carbonil } amino) acético; ácido 4- ( { 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-indol-5-carbonil } amino) butírico; 2- [4- ( 3-dimetilaminometilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carbonitrilo; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- ( 5-trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil)butil] fenol; 2- [4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; ácido 2- [ 4- ( 5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxílico; amida del ácido 2- [ 4- ( 5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-i1 ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxílico; dimetilamida del ácido 2- [4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carboxílico; cianometilamida del ácido 2- [ 4- ( 5-Bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carboxílico; { 2- [ - ( 5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-il }pirrolidin-l-ilmetanona; {2- [4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil ] -lH-indol-5-il }morfolin-4-ilmetanona ; amida del ácido 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxílico ; {2- [4-( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-il }morfolin-4-ilmetanona; 2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-metí1-4 -fenil-2-quinolin-4-ilmetilhexan-2-ol ; 2- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-metilsulfanil-2-, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 7- (4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil ) -2, 3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo ; 2- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2- (5-metilsulfanil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-metilsulfanilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-Hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2-metoxifenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; dimetilamida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-sulfónico; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-i-l) -4-metil-2- (5-fenil-lH-indol-2-ilmetil) pentan-2-ol; 2- [4- (5 tert-butil-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi 4- (2-hidroxi-5-isopropilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo ; 2- [2-hidroxi 4- (2-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi 4- (5-hidroxi-2, 4-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [4- (5-tert butil-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo ; 2- [4- (5-tert butil-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -l-metil-lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2 hidroxi-4- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi 4- (5-isopropil-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -l-metil-lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2 hidroxi-4- ( 2-hidroxi-5-metanosulfonilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi 4- (2-metoxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; 1,1; 1-trifluoro-4-metil-2 quinolin-4-ilmetil-4-o-tolilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4 metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1 trifluoro-4- (2-fluorofenil) -2- ( lH-indol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 2-fluorofenil ) -4-metil 2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3 fluorofenil) -2- ( lH-indol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 3-fluorofenil ) -4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 4-fluorofenil ) -2- (1H indol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (4 fluorofenil) -4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3 (4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil ) fenol ; 1 , 1 , 1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4 ilmetil-4- ( 2-trifluorometilfenil ) pentan-2-ol ; 1,1,1 trifluoro-2- (lH-indol-2-ilmetil) -4-metil-4- ( 4-trifluorometilfenil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4 -metil-2 quinolin-4-ilmetil-4- (4-trifluorometilfenil ) pentan-2-ol ; 4 (3-clorofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 4- (3-clorofenil) -1,1,1, -trifluoro-4-metil 2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4- ( 4-dimetilaminofenil ) 1,1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4 bifenil-3-il-l , 1, 1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 4- ( 3-bromofenil ) -1, 1, 1-trifluoro-2- (1H indol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 4- ( 2-difluorometoxi-5 fluorofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4-bifenil-3-il-l , 1, 1-trifluoro-2- (lH-indol 2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (4-dimetilaminofenil) -1,1,1 trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2- [4- (5 fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1, 6-dihidropirrolo [2, 3-c] piridin-5-ona; 2- [4- (5-Fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -ß-metil-l, 6-dihidropirrolo [2, 3-c] piridin-5-ona; 2- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-l, -dihidropirrolo [3,2-b] piridin-5-ona; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-( 6-metoxi-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 2- [4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-metil-l, 5-dihidropirrolo [3,2-c] piridin-6-ona; 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metil-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1, 3a-dihidropirrolo [3, -2-c] piridin-6-ona; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1, 7-dihidropirrolo [3,2-c]piridina-4, 6-diona ; 6- [ 4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-l, 7-dihidropirrolo [2, 3-d] pirimidina-2 , 4-diona; 2-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 6-dihidropirrolo [2, 3-c] piridin-5-ona; 2- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -6-metil-l, 6-dihidropirrolo [2, 3-c] piridin-5-ona; 2- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 4-dihidropirrolo [3, 2-b] piridin-5-ona; 2- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofiran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-l , 4-dihidropirrolo [3,2-b] piridin-5-ona ; 2- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil ] -1,5-dihidropirrolo[3,2-c] piridin-6-ona ; 2- [4 - (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-metil-l , 5-dihidropirrolo [3,2-c] piridin-6-ona; 4 - (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-2- (6-metoxi-5, 6-dihidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 2- [4 - (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1 , 7-dihidropirrolo [3,2-c]piridina-4, 6-diona; 6- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-l, 7-dihidropirrolo [2,3-d] pirimidina-2 , 4-diona; 2- [4- ( 3-dimetilaminometilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carbonitrilo; 1, 1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metil-4- (3-morfolin-4-ilmetilfenil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4-metil-4- (3-morfolin-4-ilmetilfenil) -2- (lH-pirrolo [2-, 3-d] piridazin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-2- ( 5-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-2- ( 5-morfolin-4-ilmetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; {2- [4- (5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifuorometilpentil] -1H-indol-5-il } fenilmetanona; { 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti-1 ] -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-5-il } fenilmetanona; { 2- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-il } furan-2-ilmetanona; {2- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il } furan-2-ilmetanona; 1, 1, 1-trifluoro-2- (1H-indol-2-ilmetil) -4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-4-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- [3- (2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil ) -4,4, -trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil] -4-fluorofenol ; l,l,l-trifluoro-4, 4-dimetil-5-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-piridin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 4-fluoro-2- [4, 4, 4-trifluoro-3- (2-fluoropiridin-4-ilmetil) -3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil ] fenol; 2- [3- (2-bromopiridin-4-ilmetil) -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil ] -4-fluorofenol; 2- ( 6, 8-dimetilquinolin-4-ilmetil ) -1,1,1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piridina-2-carbonitrilo; 2, 6-dicloro-4- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] nicotinonitrilo; 4 - [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] quinolin-2-ol; 2, 6-dicloro-4- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] nicotinonitrilo; 2- (2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-dicloroquinolin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- [3- (2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil) -4,4, -trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil ] -4-fluorofenol ; 2- [3- (2 , 6-dicloroquinolin-4-ilmetil ) -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil ] -4-fluorofenol; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4 -metilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil ) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 3-fluorofenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- ( 4-fluorofenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (2-metilquinolin-4-ilmetil) pentan-2-ol; 4-fluoro-2- ( 4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1, l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil) fenol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi- 1, l-dimetil-3- (2-metilquinolin-4-ilmetil) butil] fenol; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil ) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( 7-metilquinolin-4-ilmetil ) pentan-2-ol; 2- [3- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , 1-dimetilbutil ] -5-fluorofenol ; y 2- (5, 7-dimetilquinolin-4-ilmetil ) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos subst ituyentes , los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo , arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci~ C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; (c) R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo , arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyentes de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosul fonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C 1-C5, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C 1-C5, alquiltio C 1 - C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo; (d) B es alquileno C1 -C5 , alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1 - C5 , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C 1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo , arilo, heteroarilo, alcoxi C 1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2 - C5 , ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C 1 - C 5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C 1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1 - C5 , alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C 1 - C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C 1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C 1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Cj.-C5, alquiltio C 1 - C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C 1-C3, acilo, silaniloxi C 1-C3, alcoxicarbonilo C1 - C5 , carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C 1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituidos con alquilo C 1-C5, o trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 2-ciclopropil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-1- ( lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol ; ácido 4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4 -meti1-2- (lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil) pentanoico; éster de metilo del ácido 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (1H-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmet il ) pentanoico; 2-ciclopropil-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-l- (lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol; 4- ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 -il ) -2-ciclopropil-4-metil-l- (1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2 -ciclopropil-4 - (5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-l- (lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-ciclopropil-4 -metil-1- (lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il) pentan-2-ol; 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2, 4-dimetil-l- ( lH-pirrolo [2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil ) -2 , 5-dimetil-3- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2, 2, 5-trimetil-3- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmet il ) hexan-3-ol ; 2-ciclohexil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-l- (1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclopentil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-l- (1H-pirrólo [2, 3-c]piridin-2-il) pentan-2-ol ; 5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -5-metil-3- (1H-pirrólo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 2- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2, 6-dimetil-4- (lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-ilmetil) heptan-4-ol ; 2- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2, 5, 5-trimeti1-4 - (lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) heptan-4-ol ; 1, 1-difluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (1H-pirrólo [ 2 , 3-c ] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1-ciclohexil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 5-( 5-fluoro-2-metilfenil ) 2 , 5-dimetil-3- (lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmet il ) hexan-3-ol ; 5- ( 5-fuoro-2-met ilfenil- ) -2 , 2 , 5-trimet i 1-3- ( 1H pirrólo [ 2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5- ( 5-cloro-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2, 5-dimetil-3- (lH-pirrolo [2, 3-c ] piridin-2 -ilmetil ) hexan-3-ol; 2-ciclobutil-4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -4-metil-l- (lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il ) pentan-2-ol ; 2- ( 5- fluoro-2 -metoxifenil ) -2,6, 6-trimetil 4- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) heptan-4-ol; 5-(5 fluoro-2-metoxifenil ) -5-metil-3- (lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) hex-l-en-3-ol ; 5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -5 metil-3- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hex-l-in-3-ol; 1-fluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (1H-pirrólo [ 2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 2,2-difluoro 5- ( 5- fluoro-2 -metoxifenil ) -5-metil-3- ( lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 2-fluoro-5- (5-fluoro-2 metoxifenil ) -2 , 5-dimetil-3- ( lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 2-fluoro-5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -5 metil-3- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5 ( 5-fluoro-2 -metoxifenil ) -2, 5-dimetil-3- (lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) hex-l-en-3-ol ; 1,1, 1-trifluoro-5- (5 fluoro-2 -metoxifenil ) -5-metil-3- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin- 2-ilmetil) hexan-3-ol; 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2 fenil-1- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol ; 5- (5 cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2,2, 5-trimetil-3- (1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 5- (5-fluoro-2-metilfenil) -2,2, 5-trimetil-3-tieno [2,3-c]piridin-2-ilmetilhexan-3-ol ; 1, 1-difluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2, 5-dimetil-3- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2,2, 5-trimet i 1-3- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmet il ) hexan- 3-ol; 2- ( 1-fluorociclopropil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-1- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol ; 2-(l-fluorociclopropil ) -4- ( 4 -fluorofenil ) -4-metil-l-quinolin-4-ilpentan-2-ol; 2- [4, 4-difluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil ) butil ] -4 -fluorofenol ; 5- ( 5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2, 5-dinietil-3- (1H-pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmet il ) hexan-3-ol; 5- ( 5-fluoro-2-met ilfenil ) -2 , 5-dimetil-3- (lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2,2,5-trimetil-3- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1-difluoro-4-metil-2- ( lH-pirrolo [ 3 , 2-c ] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1-difluoro-4 -metil-2 -pirrólo [3, 2-b] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol ; 5- (5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2,2, 5-trimetil-3- ( 1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil )hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil) -2,2, 5-trimet il-3- ( 3-metil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2, 5-dimetil-3- ( 3-metil-lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3 dihidrobenzofuran-7-il) -2, 5-dimetil-3- (5-fenil-lH-pirrólo [ 2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5- ( 5-fluoro-2 metilfenil ) -2,2, 5-trimetil-3- (5-fenil-lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 5-( 5-fluoro-2-metilfenil ) 2 , 5-dimetil-3- (5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -5-metil-3- ( 5 fenil-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 4-(5 fluoro-2-metilfenil ) -2, 4-dimetil-l- ( 5-fenil-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3 dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1-difluoro-4-metil-2- ( 6-metil-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil )pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2 metilfenil)-2, 5-dimetil-3- (5-piridin-3-il-lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil )hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3 dihidrobenzofuran-7-il ) -5-metil-3- (5-fenil-lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 4- (5-cloro-2, 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2, 4-dimetil-l- (5-fenil-lH-pirrólo [2, 3-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol ; 1 , 1-difluoro-4- ( 5 metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2- (1H-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 5-(5-cloro 2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2, 5-dimetil-3- ( 5-piridin-3-il-lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-2-ilmetil )hexan-3-ol; 2-( 5-bromo lH-indol-2-ilmetil ) -1, 1-difluoro-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metilpentan-2-ol ; y 2-[2-difluorometil-2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metilpentil] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o disubstituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1- C 5 , alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo Ci-C5, en donde uno o ambos son independientemente substituidos con hidroxi, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5 o arilo; (c) R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cg, carbociclo, heterocicli lo , arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, carboxi, alcoxicarbonilo , aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos subst ituyentes , en donde cada grupo substituyentes de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2- C 5 , cicloalquilo C3~C8, fenilo, alcoxi C1- C 5 , fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1- C 5 , alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci~ C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1- C5 , dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (d) B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos subs t ituyentes , en donde cada grupo subst ituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos subst ituyentes , los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-Cs, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo , arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C 1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , aminocarbóni loxi , alquilaminocarboniloxi C 1-C5, dialquilaminocarboniloxi C i -C5, alcanoilamino C 1-C5, alcoxicarbonilamino C 1-C5, alquilsulfonilamino C 1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C 1-C5, dialquilaninosulfonilo C 1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, tri fluoromet i lo , trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o disubstituido por alquilo C 1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituidos con alquilo C 1-C5, alquiltio C 1-C5 en donde el átomo de azufre es opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo subst ituyente de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C 1-C3, alcoxi C 1-C3, acilo, silaniloxi C 1-C3, alcoxicarbonilo C 1-C5, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo , amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-subst ituido por alquilo C 1-C5 o arilo, ureido en donde ya sea el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C 1-C5, o trifluorometilo . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, heterocíclilo, o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C5 , alquenilo C2 -C5 , alquinilo C2-C5, alcanoil C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterocíclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5 , alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C 1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C 1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5 , alcanoilamino C1-C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1 -C5 , dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1 -C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5 , arilalquilo C5-C15, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-Ce; (c) B es el grupo carbonilo o grupo metileno, que es opcionalmente independientemente substituido con uno o dos grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1 -C3 , hidroxi, y halógeno; (d) R3 es el grupo trifluorometilo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi o grupo amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1-C5; y (g) Q comprende un anillo heterocíclilo de 5 hasta 7 miembros fusionado a un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 hasta 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C 1-C5, alquenilo C2 -C5 , alquinilo C2-C5 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5 , ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , alcanoiloxi C1-C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di substituido por alquilo C1-C5 , ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5 , o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo Ci -C5 f y ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5 o trifluorometilo, en donde Q no es 1H- [ 1 , 5 ] naftiridin-4-ona . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 4- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [4 - (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 4- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 1- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5 fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 4-[4-(5 fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4 - [2 hidroxi-4- ( 5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 1 [4- (5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 4- [2-hidroxi 4- (2-metoxi-3-metilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxifenil ) -4 metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno[3,2-b] piridin-7-ona ; 4- [4- ( 3-bromo-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4 - [2 hidroxi-4- (2-hidroxi-3-metilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [4- (3 bromo-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 3-bromo 1- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 6-cloro-4 [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 6-bromo-4- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 3-cloro-1- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona ; l-[4-(5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-metil-lH- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [4-(5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH- [1,7] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH- [1,7] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-metil-lH- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [4-( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 8] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 7 ] naftiridin-4-ona; 4- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tiazolo[4, 5-b] piridin-7-ona ; 4 - [ 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-oxazolo [4 , 5-b] piridin-7-ona ; 4- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-furo [3, 2-b] piridin-7-ona ; 7-[4-(5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -7H-tieno [2, 3-b] piridin-4-ona; 4- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-oxazolo[5, 4-b] piridin-7-ona; 4 - [4-( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tiazolo [5, -b] piridin-7-ona; 7- [4-( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona; 4- [4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1, 4-dihidropirrolo [3, 2-b] piridin-7-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5, 6, 7, 8-tetrahidro-lH- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil.-2-trifluorometilpentil ] -6-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-lH-[1, 6] naftiridin-4-ona; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,8] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,7] naftiridin-4-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4 -metil-2-trifluorometilpentil] -4-H-tiazolo [ 4 , 5-b] piridin-7-ona; 4- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-oxazolo [4, 5-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-furo[3,2-b]piridin-7-ona; 7-[4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -7H-tieno [2, 3-b] piridin-4-ona; 4 - [2-hidroxi-4- ( 5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-oxazolo [5, 4-b] piridin-7-ona ; 4- [2-hidroxi-4- ( 5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4 -metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tiazolo [5, 4-b] piridin-7-ona; 7- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona; 4- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1, -dihidropirrolo [3, 2-b] piridin-7-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 5-metansulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4 -metil-2-trifluorometilpentil ] -5,6,7, 8-tetrahidro-lH- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -6-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-??- [1, 6] naftiridin-4-ona; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-lH- [1,5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -5-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-??- [1, 5 ] naftiridin-4-ona; 4- [2-hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [ 2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 4- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4 -metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3,2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- (4-hidroxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 4- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 4-metoxibifenil-3-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; l-[2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H- [ 1 , 6 ] naftiridin-4-ona ; 1- [ 2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H- [ 1 , 6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona ; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -5H-pirido[3,2-d] pirimidin-8-ona ; 1- [4-( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-pirido[2,3-d] piridazin-4-ona; 5- [4-( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -5H-pirido[3,2-c] piridazin-8-ona; 4- [4-( 2-trifluorometoxi-3-metilfenil- ) -2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno[3,2-b] piridin-7-ona ; 3-cloro-1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [ 1, 6] naftiridin-4-ona; 4- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -6-bromo-4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -6-cloro-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-piridin-3-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3,2-blpiridin-7-ona; 1- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -3-cloro-lH- [1, 6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirimidin-5-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3,2-b] piridin-7-ona ; 3-cloro-l- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirimidin- 5-Í1-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -1H- [ 1 , 6 ] naftiridin-4-ona ; 3-cloro-l- [ 2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-piridin-3-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 4- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirimidin-5-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 1- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirimidin-5-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona ; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4- ( 2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] - H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4- ( -2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 4- ( 4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil ) - 6-cloro-4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- ( 4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -4H-tieno [-3, 2-b] piridin-7-ona; 3-cloro-l- { 4- [5- ( 5-cloropiridin-3-il ) -2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -1H- [ 1 , 6] naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- { 4- [5- (2, 6-dimetilpiridin-4-il ) -2-metoxifenil ] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -4H-tieno [ 3, 2-b] piridin-7-ona ; 4- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-2-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirazin-2-il-2 , 3-dihidrobenzofuran- 7-il) -2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 3-cloro-l- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirimidin-2-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil ] -1H-[1,6] naftiridin-4-ona; 5— { 7 — [3— ( 6-cloro-7-oxo-7H-tieno [3,2-b] piridin-4-ilmetil) -4,4, -4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil ] -2, 3-dihidrobenzofuran-5-il }nicotinonitrilo; 4-{ 4-metoxi-3- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- ( 7-oxo-7H-tieno [ 3, 2-b] piridin-4-ilmetil ) butil ] fenil }piridin-2-carbonitrilo; 6-cloro-4-{4- [5- ( 2-fluoro-6-metilpiridin-4-il ) -2-metoxifenil] -2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil } -4H-tieno [ 3 , 2-b] piridin-7-ona; 3-cloro-1- { 2-hidroxi-4- [5- ( 1H-imidazol-4-il ) -2, 3-dihidrobenzofuran-7-il] -4-metil-2-trifluorometilpentil }-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-morfolin-4 -il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; y 1- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-piperidin-l-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil ] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona . En aún otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde A, B, D, E, R1, y R2 tienen los significados inmediatamente descritos anteriormente, y R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8 alquilo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, . arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci~C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1 -C5 , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoil C1 -C5 , aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5 , aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1 -C5 , ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1 -C5 , alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no es trifluorometilo . En aún otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoil C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1 -C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1- C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C 1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1-C5 alquil o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-Cs, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo indolilo opcionalmente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, C1-C5 alcanoiloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, y trifluorometilo .

Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-2- (1H-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-2- (1H-indol-2-ilmetil) -4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol ; 4- (2, 3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (lH-indol-2-il-metil) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2- ( lH-indol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil) -4-metil-4- ( 5-metil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) pentan-2-ol ; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran- 5-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4 -metilpentan-2-ol; 2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2— [4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo ; 2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7 -il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo 2-[4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carbonitrilo ; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-2- (7-fluoro-lH-indol-2-ilmetil) 4-metilpentan-2-ol; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- ( 5-trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; y 1,1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol . En una modalidad adicional, al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoil C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) R3 es carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclil-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-Ce, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1 -C5 , alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoil C 1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1 -C5 , alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1 -C5 , dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente poe un sulfóxido o sulfona; (d) B es el grupo metileno o carbonilo; (e) D es el grupo -NH-; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende el grupo Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2, -difenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2-fenetil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-2- (3-metoxibenzil) 4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-hidroxi-2- (4-metoxibenzil) -4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxifenil ) etil] 4-metil-4-fenilpentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 4-tert-butilbencil ) -2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-bifenil-4-ilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2-naftalen-2-ilmetil-4 -fenilpentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-2- ( 3-hidroxibencil ) -4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2- ( 2-metil-2-fenilpropil ) -4-fenilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-bencil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico ; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-bencil-4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (2-metil-2-fenilpropil) pentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- (2-cloro-6-fluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 3-fluorobencil ) - 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- (2-fluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (3, -difluorobencil) -4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran- 5-il) amida del ácido 2- (2-cloro-6-fluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 3-fluorobencil ) - 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (2-fluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (3, 4-difluorobencil) -4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 -metilpentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran- 5-il) amida del ácido 2- ( 4-fluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-meto ifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- ( 3-metilbencil ) pentañóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (4-fluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (3-metilbencil) pentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- (3, 5-difluorofenil) -4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (2-metilbencil) pentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- (3, 5-dimetilbencil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 2 , 5-difluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran5-il) amida del ácido 2- (2, 5-difluorobencil) -4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (2-metilbencil) pentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (3, 5-dimetilbencil) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico ; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 3-clorobencil ) -4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxifenil ) etil ] -4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-2- (2-metoxibencil) 4-metilpentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanóico ; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- (2-clorobencil) -4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-2- [2- ( 4-hidroxifenil ) etil] -4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 2-clorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-2- ( 2-hidroxibencil ) -4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (2-bromobencil) -4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- ( 2-bromobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 5-fluoro-2-metoxibencil) -2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-1, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 5-fluoro-2-hidroxibencil ) -2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-1, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- ( 5-fluoro-2-metoxibencil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 5-fluoro-2-hidroxibencil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (3, 5-dimetoxibencil ) -2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-???· 1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) -amida del ácido 2- (3, 5 dihidroxibencil ) -2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo 1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-2- (2 metoxibencil ) 4-metil-4-fenilpentanoico; (l-oxo-1,3 dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 12-hidroxi-2- (2 hidroxibencil ) -4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-l, 3 dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-hidroxi-2- [2- ( 4 hidroxifenil ) etil] -4-metil-4-fenilpentanoico; 15- [2-bencil-4 ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentilamino] -3H-isobenzofuran-l-ona; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5 il) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4 metil-2- (1-fenilvinil) pentañóico; (1-oxo-l , 3 dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil 4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanóico; (l-oxo-1,3 dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( 1-feniletil- ) pentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- (5 fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (1-feniletil) pentanóico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5 il) amida del ácido 2-ciclopentil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) 2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran 5-il) amida del ácido 2-ciclopentil-4- ( 5-fluoro-2 hidroxifenil ) -2rhidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3 dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-ciclopentilmetil 4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; y 2-bencil-2-hidroxi-N- (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) 4-fenil-butiramida . En todavía otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2 -C5 , alcanoil C1-C3 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1 -C5 , alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5 , dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1 -C5 alquil o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o . R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro 03-08; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es alquileno C1-C5, alquileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es -NR6R7, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente, alquilo Ci-C8, alqueleno C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi Ci-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, hidroxi, carbocíclilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, acilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclil-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci~C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, heteroaril-alquenilo C2-C8, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida por un sulfóxido o sulfona, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de R6 y R7 son independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoil C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo Ci~ C5, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5 , alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C1-C5; o ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5 ; o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q es opcionalmente independientemente substituido con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-l- (piridin-2-ilmetil ) -1-trifluorometil-butilamina; 3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -1- (1H-indol-2-ilmetil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 1- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 1- (4, 6-dimetil-piridin-2-ilmetil) -3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 1- (2-cloro-piridin-4-ilmetil) -3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 3- ( 5-fluoro-2-metil-fenil ) -3-metil-l- (3-metil-lH-indol-2-ilmetil) -1-trifluorometil-butilamina ; 3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l- (3-metil-lH-indol-2-ilmetil) -1-trifluorometil-butilamina ; 1- ( 6-fluoro-lH-indol-2-ilmetil ) -3 ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 3- (4-fluoro-fenil) -3-metil-l- (3-metil-lH-indol-2 ilmetil) -1-trifluoro-metil-butilamina ; 3-benzofuran-7-il-l (2, 6-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -1- (6-fluoro-lH indol-2-ilmetil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 3- (5 fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butilamina ; 1- (2-cloro-quinolin-4-ilmetil) -3 ( 5-fluoro-2-metil-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 3- (4-fluoro-fenil) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butilamina; 7- [3-amino-3- ( lH-benzoimidazol-2 ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-1 , 1-dimetil-butil ] -2, 3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo; 1- ( 6-fluoro-lH benzoimidazol-2-ilmetil ) -3- ( 5-fluoro-2-metil-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 2- [3-amino-3- ( lH-benzoimidazol 2-ilmetil) -4,4, 4-trifluoro-1 , 1-dimetil-butil ] 4-fluoro-fenol ; 1- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -3- ( 4-fluoro-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 1- ( lH-indol-2-ilmetil ) -3-metil-3 piridin-3-il-l-trifluorometil-butilamina; 1- (1H benzoimidazol-2-ilmetil ) -3-metil-3-piridin-4 -il-l-trifluorometil-butilamina; 3-metil-l- ( 3-metil-lH-indol-2 ilmetil) -3-piridin-3-il-l-trifluorometil-butilamina; 1- (6 fluoro-lH-indol-2-ilmetil ) -3-metil-3-piridin-3-il-l-trifluorometil-butilamina; 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il ) -1 ( lH-indol-2-ilmetil) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; [3 ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil] -metil-amina ; etil- [3- (5-fluoro-2 metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil] -amina; [3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil] -propilamina ; [3 ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil] -isobutilamina ; butil- [3- (5-fluoro-2 metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin- -ilmetil-l-trifluorometil-butil] -amina; [3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l quinolin-4-ilmetil-l-trifluoro-metil-butil] -dimetilamina ; N [3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil ] -acetamida; N- [3- ( 5-fluoro-2-metoxi fenil) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil] -formamida; N- [3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-l-quinolin 4-ilmetil-l-trifluorometil-butil] -metansulfonamida; 1- (2, 6 dimetil-piridin-4-ilmetil ) -3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 3- ( 5-fluoro-2-metoxi fenil) -3-metil-l- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) -1-trifluorometil-butilamina; 2- [2-amino-4- ( 5-fluoro-2-metoxi fenil) -4-metil-2-trifluorometil-pentil] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; N- [3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l quinolin- -ilmetil-l-trifluorometil-butil ] -hidroxilamina; 2- (3-amino-4, 4, 4-trifluoro-1 , l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetil-butil ) -4-fluoro-fenol . En aún otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde A, B, D, E, R1, R2, R6, y R7 tienen el significado descrito inmediatamente arriba, y R3 es alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclil-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoil C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5 , aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1 -C5 , dialquilaminosulfonilo C1 -C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono o di-substituido por alquilo C 1-C5 , ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente substituido con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente por un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no es trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 1- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -1, 3-dimetil-butilamina; l-etil-3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 1-ciclohexilmetil-3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -1- (lH-indol-2-ilmetil) -3-metil-butilamina; 1- (2-cloro-quinolin-4-ilmetil) -l-ciclopentil-3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-butilamina; 1- (2-cloro-piridin-4-ilmetil ) -1-ciclopentilmetil-3- (5-fluoro- 2-metoxi-fenil ) -3-metil-butilamina; 3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -1, 3-dimetil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 1-ciclopropil-3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -1, 3-dimetil-1- (lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) -butilamina; 1-ciclopropil-3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l- (1H-pirrolo[2,3-c] -piridin-2-ilmetil ) -butilamina ; 2- [ 3-amino- 1,1, 3-trimetil-4- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-il ) -butil] -4-fluoro-fenol ; 2- [2-amino-4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -2 , -dimetil-pentil] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo . Otros compuestos que pueden funcionar como DIGRA y métodos para su fabricación se describen, por ejemplo, en Publicaciones de Solicitud de Patente E.U.A. 2004/0029932, 2004/0162321, 2004/0224992, 2005/0059714, 2005/0176706, 2005/0203128, 2005/0234091, 2005/0282881, 2006/0014787, 2006/0030561, y 2006/0116396, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oftálmica para tratar o aliviar una condición de xeroftalmia u otro trastorno oftálmico, que requiere rehumectar el ojo. La composición farmacéutica oftálmica comprende al menos un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende un portador farmacéuticamente aceptable. La concentración de un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en tal composición oftálmica puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.001 hasta alrededor de 1000 mg/ml (o, alternativamente, desde alrededor de 0.001 hasta alrededor de 500 mg/ml, o desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 300 mg/ml, o desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 250 mg/ml, o desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 100 mg/ml). En una modalidad, una composición de la presente invención está en una forma de una suspensión o dispersión. En otra modalidad, la suspensión o dispersión se basa en una solución acuosa. Por ejemplo, una composición de la presente invención puede comprender solución salina estéril. En todavía otra modalidad, las partículas de micrometro o nanometro en tamaño de un DIGRA, o profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden recubrir con un tensoactivo fisiológicamente aceptable (los ejemplos no limitantes se describen a continuación) , luego las partículas recubiertas se dispersan en un medio líquido. El recubierto puede mantener las partículas en una suspensión . En otro aspecto, una composición de la presente invención puede comprender además un tensoactivo no iónico, tal como polisorbatos (tal como polisorbato 80 (monooleato de sorbitan polioxietileno) , polisorbato 60 (monoestereato de sorbitan polioxietileno) , polisorbato 20 (monolaurato de sorbitan polioxietileno) , comúnmente conocidos por sus nombres comerciales Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20) , poloxámeros (polímeros de bloqueo sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, tal como aquellos comúnmente conocidos por sus nombres comerciales Pluronic®; por ejemplo, Pluronic® F127 o Pluronic® F108), o poloxaminas (polímeros de bloqueo sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno enlazados a diamina de etileno, tal como aquellos comúnmente conocidos por sus nombres comerciales Tetronic®; por ejemplo, Tetronic® 1508 o Tetronic® 908, etc., otros tensoactivos no iónicos tales como Brij®, Myrj®, y alcoholes grasos de cadena larga (es decir, alcohol de oleil, alcohol de estearilo, alcohol de miristilo, alcohol de docosohexanoil , etc.) con cadenas de carbono que tienen alrededor de 12 o más átomos de carbono (por ejemplo, tal como desde alrededor de 12 hasta alrededor de 24 átomos de carbono) . Tales compuestos se definen en Martindale, 34a ed., pp 141 1-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) y en Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 2primera Ed. , p. 291 y los contenidos del capitulo 22, Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006) ; los contenidos de estas secciones se incorporan en la presente para referencia. La concentración de un tensoactivo no iónico, cuando se presenta, en una composición de la presente invención puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.001 hasta alrededor de 5 por ciento de peso (o alternativamente, desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 4, o desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2, o desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 1 por ciento de peso) . Además, una composición de la presente invención puede incluir aditivos tales como soluciones amortiguadoras, diluyentes, portadores, adyuvantes, o excipientes. Cualquier solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable adecuada para aplicación al ojo se puede usar. Otros agentes se pueden emplear en la composición para una variedad de propósitos. Por ejemplo, agentes amortiguadores, conservadores, co-solventes, aceites, humectantes, emolientes, estabilizadores, o antioxidantes se pueden emplear. Los conservadores solubles en agua que se pueden emplear incluyen bisulfitos de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, alcohol de etilo, metilparaben, alcohol de polivinilo, alcohol de bencilo, y alcohol de feniletilo. Estos agentes se pueden presentar en cantidades individuales desde alrededor de 0.001 hasta alrededor de 5% de peso (preferiblemente, alrededor de 0.01 % hasta alrededor de 2% de peso) . Los agentes amortiguadores solubles en agua que se pueden emplear son carbonato de sodio, borato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, etc., como se aprueba por la United States Food and Drug Administration ("US FDA") para la ruta deseada de administración. Estos agentes se pueden presentar en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema de entre alrededor de 2 y alrededor de 11. Como tal, el agente amortiguador puede ser tanto como alrededor de 5% de un peso hasta peso básico del total de la composición. Los electrolitos tal como, pero no limitados a, cloruro de sodio y cloruro de potasio también se pueden . incluir en la formulación . En un aspecto, el pH de la composición está en el intervalo desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 11. Alternativamente, el pH de la composición está en el intervalo desde alrededor de 6 hasta alrededor de 9, o desde alrededor de 6.5 hasta alrededor de 8. En otro aspecto, la composición comprende una solución amortiguadora que tiene un pH en uno de los intervalos de pH. En otro aspecto, la composición tiene un pH de alrededor de 7. Alternativamente, la composición tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7 hasta alrededor de 7.5. En todavía otro aspecto, la composición tiene un pH de alrededor de 7.4. En un aspecto adicional, una composición de la presente invención formulada para el tratamiento de enfermedades o trastornos del tipo de xeroftalmía también puede comprender portadores designados para proporcionar inmediatamente, alivio rápido de condiciones del tipo de xeroftalmía. Tales portadores se pueden formular como un portador fosfolípido o un portador de separación artificial, o mezclas de ambos. Un portador fosfolípido comprende uno o más fosfolípidos que lubrican, humectan, aproximadamente la consistencia de separadores endógenos, ayuda en la construcción de separadores naturales, o de otra manera proporcionan alivio temporal de síntomas de xeroftalmía y condiciones sobre administración ocular. Los ejemplos no limitantes de Formulaciones de portadores fosfolípidos incluyen aquellos en las Patentes E.U.A. 4,804,539; 4,883,658; 4,914,088; 5,075,104; 5,278,151; 5,294,607; 5,371,108; 5,578,586; las patentes anteriores se incorporan en la presente para referencia a lo largo de la descripción de las composiciones fosfolipidas útiles como portadores fosfolípidos de la presente invención. En aún otro aspecto, una composición también comprende un compuesto modificador de la viscosidad diseñado para lubricar, humectar, aproximarse a la consistencia de las lágrimas endógenas, ayuda en la acumulación natural de las lágrimas, o de otra manera proporcionan alivio temporal de síntomas de xeroftalmía y condiciones después la administración ocular al ojo. Tales compuestos pueden aumentar la viscosidad de la composición, e incluyen, pero no se limitan a: polioles monoméricos, tal como, glicerol, propilen glicol, etilen glicol; polioles poliméricos, tal como, polietilen glicol; varios polímeros de la familia de celulosa, tal como celulosa de hidroxipropilmetilo ("HPMC"), celulosa de carboximetilo de sodio ("CMC") , celulosa de hidroxipropilo ("HPC") ; polisacáridos, tal como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, tal como, dextrano 70; proteínas solubles en agua, tal como gelatina; polímeors de vinilo, tal como, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, povidona; carbómeros, tales como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, o carbómero 974P; y polímeros del ácido acrílico. En general, una viscosidad deseada puede estar en el en el intervalo desde alrededor de 1 hasta alrededor de 400 centipoises ("cps") . En aún otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para tratar o aliviar la condición de xeroftalmia o un trastorno oftálmico que requiere rehumectar el ojo. La composición comprende: (a) al menos un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un medicamento inmunodepresor ; el DIGRA, profármaco del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y medicamento inmunodepresor se presentan en cantidades efectivas para tratar o aliviar la condición de xeroftalmia o trastorno oftálmico. En una modalidad, tal medicamento inmunodepresor comprende ciclosporina, tal como por ejemplo ciclosporina A. La concentración de ciclosporina en tal composición puede estar el intervalo desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2 por ciento de peso, o desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 1.5 por ciento de peso, o desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 1 por ciento de peso. Otros medicamentos inmunodepresores también pueden ser adecuados, tal como azatioprina, ciclofosfamida, hidrato de tacrolimus, mofetil micofenolato, ácido micofenólico, pimecrolimus (o su hidrato) , o sirolimus (o su hidrato) . En una modalidad, un medicamento inmunodepresor puede ser un material derivado biológicamente, tal como un anticuerpo que contiene inmunoglobulina . En todavía otro aspecto, un método para preparar una composición de la presente invención comprende combinar al menos un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo con un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, tal portador puede ser una solución salina estéril o una solución amortiguadora fisiológicamente aceptable. Las soluciones amortiguadoras fisiológicamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, una solución amortiguadora de fosfato o una solución amortiguadora Tris-HC1 (que comprende tris (hidroximetil) aminometano y HC1) . Por ejemplo, una solución amortiguadora Tris-HCl que tiene pH de 7.4 comprende 3 g/1 de tris (hidroximetil ) aminometano y 0.76 g/1 de HC1. En aún otro aspecto, la solución amortiguadora es solución amortiguadora de fosfato salina 10X ("PBS") o solución PBS 5X. Otras soluciones amortiguadoras también se pueden encontrar adecuadas o deseadas en algunas circunstancias, tal como soluciones amortiguadoras basadas en HEPES (ácido de N-{ 2-hidroxietil } peperazin-N' - { 2-etansulfónico } ) que tiene pKa de 7.5 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 6.8-8.2; BES (ácido de N, N-bis { 2-hidroxietil } 2-aminoetansulfónico) que tiene pKa de 7.1 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 6.4-7.8; MOPS (ácido 3- { N-morfolino } propansulfónico) que tiene pKa de 7.2 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 6.5-7.9; TES(ácido de N-tris { hidroximetil } -metil-2-aminoetansulfónico) que tiene pKa de 7.4 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 6.8-8.2; MOBS (ácido 4-{N-morfolinojbutansulfónico) que tiene pKa de 7.6 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 6.9-8.3; DIPSO ( 3- (N, N-bis { 2-hidroxietil } amino) -2-hidroxipropano) ) que tiene pKa de 7.52 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 7-8.2; TAPSO (ácido 2-hidroxi-3 { tris (hidroximetil ) metilamino } -1-propansulfónico) ) que tiene pKa de 7.61 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 7-8.2; TAPS ácido ( { (2-hidroxi-l, 1-bis (hidroximetil ) etil ) amino } -1-propansulfónico) ) que tiene pKa de 8.4 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 7.7-9.1; TABS (ácido N-tris (hidroximetil ) metil-4-aminobutansulfónico ) que tiene pKa de 8.9 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 8.2-9.6; AMPSO (ácido de N-(l,l-dimetil-2-hidroxietil ) -3-amino-2-hidroxipropansulfónico ) ) que tiene pKa de 9.0 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 8.3-9.7; CHES (ácido 2-ciclohexilamino ) etansulfónico ) que tiene pKa de 9.5 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 8.6-10.0; CAPSO (ácido 3- (ciclohexilamino) -2-hidroxi-l-propansulfónico) que tiene pKa de 9.6 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 8.9-10.3; o CAPS (ácido 3- (ciclohexilamino) -1-propansulfónico) que tiene pKa de 10.4 en 25°C y pH en el intervalo de alrededor de 9.7- 11.1. En ciertas modalidades, una composición de la presente invención se formula en una solución amortiguadora que tiene un pH ácido ligero, tal como desde alrededor de 6 hasta alrededor de 6.8. En tales modalidades, la capacidad de la solución amortiguadora de la composición deseable permite a la composición a venir rápidamente a un pH fisiológico después de administrar al paciente.

EJEMPLO 1 Dos soluciones I y II se hacen separadamente al mezclar los ingredientes listados en la Tabla 1. Cinco partes (en peso) de la mezcla I se mezclan con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta hasta 6.2-6.4 usando NaOH 1N para proporcionar una composición de la presente invención.

Tabla 1 Ingrediente Cantidad Mezcla 1 Carbopol 934P NF 0.25 g Agua purificada 99.75 g Mezcla II Propilen glicol 5 g EDTA 0.1 mg Compuesto de la Fórmula IV 50 g EJEMPLO 2: Dos mezclas de I y II se hacen separadamente al mezclar los ingredientes listados en la Tabla 2. Cinco partes (en peso) de la mezcla I se mezclan con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta hasta 6.2-6.4 usando NaOH 1N para proporcionar una composición de la presente invención .

Tabla 2 EJEMPLO 3: Dos mezclas de I y II se hacen separadamente al mezclar los ingredientes listados en la Tabla 3. Cinco partes (en peso) de la mezcla I se mezclan con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta hasta 6.2-6.4 usando NaOH 1N para proporcionar una composición de la presente invención..

Tabla 3 EJEMPLO 4: Dos mezclas de I y II se hacen separadamente al mezclar los ingredientes listados en la Tabla 4. Cinco partes (en peso) de la mezcla I se mezclan con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta hasta 6.2-6.4 usando NaOH 1N para proporcionar a composición presente invención.

Tabla 4 Nota: "HAP" detalla fosfonatos de hidroxialquilo, tal como aquellos conocidos bajo la marca comercial Dequest®.

EJEMPLO 5: Los ingredientes listados en la Tabla 5 se mezclan juntos durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta hasta 6.2-6.4 usando NaOH 1N para proporcionar una composición de la presente invención.

Tabla 5 Nota: "BAK" describe cloruro de benzalconio.

EJEMPLO 6: Los ingredientes listados en la Tabla 6 se mezclan juntos durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta hasta 6.2-6.4 usando NaOH 1N para proporcionar una composición de la presente invención.

Tabla 6 EJEMPLO 7: Los ingredientes listados en la Tabla 7 se mezclan juntos durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta hasta 6.2-6.4 usando NaOH 1N para proporcionar una composición de la presente invención.

Tabla 7 En otro aspecto, un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incorpora en un dispositivo oftálmico que comprende un material biodegradable , y el dispositivo se implanta en un sujeto para proporcionar un tratamiento a largo plazo (por ejemplo, por ejemplo mayor de alrededor de 1 semana, o mayor de alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 meses) de la condición inflamatoria crónica. Tal dispositivo se puede implementar por un médico experto en el tejido ocular o periocular del suj eto . En todavía otro aspecto, un método para tratar, reducir, o aliviar la condición de xeroftalmía o un trastorno oftálmico, que tiene una etiología en inflamación, comprende: (a) proporcionar una composición que comprende un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) administrar a un sujeto una cantidad de la composición en una frecuencia suficiente para tratar, reducir, o aliviar la condición de' xeroftalmía o el trastorno oftálmico en el sujeto. En una modalidad, el DIGRA se selecciona de entre aquellos descritos anteriormente. En otra modalidad, la composición comprende además un agente inmunodepresor seleccionado de entre aquellos descritos anteriormente. La concentración del DIGRA, un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el agente inmunodepresor se selecciona de entre los intervalos descritos anteriormente. En otro aspecto, una composición de la presente invención se administra tópicamente bajo un párpado o en la superficie ocular del sujeto. En todavía otro aspecto, una composición de la presente invención se inyecta en el tejido conjuntivo del sujeto. En aún otro aspecto, una composición de la presente invención se administra tópicamente una vez diariamente, más de una vez por día, una vez cada tercer día, o una vez a la semana .

COMPARACION DE GLUCOCORTICOIDES Y DIGRAS Una de las acciones no deseadas más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la diabetes de esferoides. La razón de esta es la estimulación de gluconeogénesis en el hígado por la inducción de la transcripción de enzimas hepáticas involucradas en gluconeogénesis y metabolismo de los aminoácidos libres que se producen de la degradación de proteínas (acción catabólica de glucocorticoides) . Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la aminotransferasa de tirosina ("TAT") . La actividad de esta enzima se puede determinar fotométricamente de cultivos celulares de células de hepatoma de ratas tratadas. Así, la gluconeogénesis por un glucocorticoide se puede comparar al de un DIGRA por medir la actividad de esta enzima. Por ejemplo, en un procedimiento, las células se tratan durante 24 horas con la sustancia de prueba (un DIGRA o glucocorticoide), y luego la actividad TAT se mide. Las actividades TAT para el DIGRA y glucocorticoide seleccionado luego se comparan. Otras enzimas hepáticas se pueden usar en lugar de TAT, tal como carboxicinasa de fosfoenolpiruvato, glucosa-6-fosfatasa, o fructosa-2 , ß-bifosfatasa .

Alternativamente, los niveles de glucosa en la sangre en un modelo de animal se pueden medir directamente y se comparan para sujetos individuales que se tratan con un glucocorticoide para una condición seleccionada y aquellos que se tratan con un DIGRA para la misma condición. Otro resultado no deseado de terapia glucocorticoide es el incremento en IOP en el sujeto. El IOP de los sujetos tratados con glucocorticoide y DIGRA para una condición se puede medir directamente y comparar. PRUEBA: La comparación del DIGRA que tiene la Fórmula IV con dos corticosteroides y un NSAID en el Tratamiento de Inflamación 1. INTRODUCCION Los procesos inflamatorios son multidimensionales en origen, y se caracterizan por eventos celulares y moleculares complejos que involucran componentes numerosos todos de los cuales no se han identificado. Las prostaglandinas están entre estos mediadores y juegan un papel importante en ciertas formas de inflamación ocular. Las paracentesis de la cámara anterior en el ojo del conejo induce reacción inflamatoria debido a la disrupción de la barrera acuosa de sangre ("BAB") , que es mediada, al menos en parte, por prostaglandina E2 [Referencias 1-3 a continuación] . La administración infraocular o tópica de PGE2 fragmenta al BAB. [Referencia 4, a continuación] El programa de tratamiento adoptado en este estudio fue similar al programa de tratamiento NSAID clínico (Ocufen) usado por los cirujanos para pacientes antes de la cirugía de cataratas. Se investigó un agonista receptor glucocorticoide disociado ("BOL-303242-X", el compuesto que tiene la Fórmula IV anterior) en dosis diferentes en modelos de paracentesis de conejo evaluando niveles de biomarcadores acuosos, y actividad MPO del cuerpo ciliar de iris en comparación con el vehículo, dexametasona, loteprednol y flurbiprofen. 2. METODOS 2.1 Fármacos y Materiales 2.1.1. Artículos de prueba BOL-303242-X (0.1%, 0.5% y 1% de formulaciones tópicas), lote 2676-MLC-107, Bauch & Lomb Incorporated ("B&L") Rochester, USA. Vehículo (10% PEG 3350; 1 % de Tween 80; solución amortiguadora de fosfato pH 7.00), lote 2676- MLC- 107, B&L Rochester, USA. Visumetazone® (0.1 % de formulación tópica de dexametasona), lote T253, Visufarma, Roma, Italia. Lotemax® ( 0.5% de formulación tópica de loteprednol), lote 078061, B&L IOM, Macherio, Italia. Ocufen® (0.03% de formulación tópica de flurbiprofen) , lote E45324, Allergan, Westport, Irlanda. 2.2 Animales Especies: Conejo Raza: Nueva Zelanda Fuente: Morini (Reggio Emila, Italia) Sexo: Macho Edad de Inicio Experimental: 10 semanas. Intervalo de Peso de Inicio Experimental: 2.0-2.4 Kg Número Total de Animales: 28 Identificación: Oreja etiquetada con un código alfanumérico (es decir Al significa articulo de prueba A y animal 1 ) . Justificación: El conejo es una especie no roedora estándar usada en estudios farmacodinámicos . El número de animales usados en este estudio es, a juicio de los investigadores involucrados, el mínimo número necesario para realizar propiamente este tipo de estudio y es consistente con lineamientos reglamentarios mundiales. Aclimatación/Cuarentena: Después del arribo, un miembro del personal de la veterinaria valora los animales en cuanto a su salud general. Siete días transcurren entre la recepción del animal y el inicio del experimento con objeto de aclimatar a los animales al entorno del laboratorio y para observar su desarrollo de la enfermedad infecciosa . Manejo del Animal: Todos los animales se alojaron en un cuarto limpio y desinfectado, a una temperatura constante (22±1 0C), humedad (relativa, 30%) y bajo un ciclo de oscuridad-luz constante (luz entre 8.00 y 20.00) . Comida comercial y agua de la llave están disponibles ad libitum. Sus pesos corporales se midieron justo antes del experimento (Tabla T-l) . Todos los animales tienen un peso corporal dentro de la parte central de la curva de distribución del peso corporal (10%) . Cuatro conejos se reemplazaron con animales de edad y peso similar del mismo vendedor porque tres de los mismos mostraron signos de inflamación ocular y uno se murió en el traslado. Provisiones de Bienestar en los Animales: Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo a los lineamientos de la ARVO (Asociación para la Investigación de Visión y Oftalmología) en el uso de animales en la investigación. No existen sistemas de prueba alternativos que se hayan validado adecuadamente para permitir el reemplazo del uso de animales vivos en este estudio. Cada esfuerzo se ha hecho para obtener la cantidad máxima de información mientras reduce a un mínimo el número de animales requeridos para este estudio. Al mejor de nuestro conocimiento, este estudio no es innecesario o duplicado. El protocolo de estudio se revisa y aprueba por el Inst itut ional Animal Care and Use Committee (IACUC) de la universidad de Catania y cumple con los estándares aceptables de cuidado del bienestar del animal. 2.3 Preparaciones Experimentales 2.3.1 Diseño y Selección Aleatoria del Estudio Veintiocho conejos se alojaron aleatoriamente grupos (4 animales/cada uno) como se muestra en la continuación .

Tabla 8 CTR=vehiculo; BOL=BOL-303242-X; LE=etabonato de loteprednol ; Dex=dexametasona; F=flurbiprofen A cada articulo de prueba se asignó aleatoriamente una letra desde A hasta G A = vehículo (10% PEG3350/1% Tween 80/PB pH 7.00) B = Ocufen (Fluorbiprofen 0.03%) C = Visumetazona (Desmetasona 0.1 %) D = Lotemax (etabonato de loetprednol 0.5%) E = BOL-303242-X 0.1 % (1 mg/g) F = BOL-303242-X 0.5% (5 mg/g) G = BOL-303242-X 1 % (10 mg/g) 2.3.2 Preparación del reactivo para ensayo MPO 2.3.2.1 Solución amortiguadora de fosfato (50mM; pH=6) 3.9g de NaH2P04 2H20 se disolvieron en un matraz volumétrico hasta 500ml con agua. El pH se ajustó hasta pH=6 con NaOH 3N . 2.3.2.2 Bromuro de hexa-decil-trimetil-amonio (0.5%) 0.5g de bromuro de hexa-decil-trimetil-amonio se disolvió en 100 mi de solución amortiguadora de fosfato. 2.3.2.3 solución de o-dianisidina 2HC1 (0.0167%) /H202 (0.0005%) La solución se preparó recientemente. Diez microlitros de H202 (30 % de peso) se diluyeron a lml con agua (solución A). 7.5mg de o-dianisidina 2HC1 se disolvieron en 45ml de solución amortiguadora de fosfato y 75µ1 de solución A se agregaron . 2.4 Protocolos Experimentales 2.4.1 Tratamiento de animales y Recolección de muestras Cada conejo se colocó en un dispositivo de restricción y se etiquetó con el código alfanumérico . Las formulaciones se vertieron (50 µ?) en el saco de la conjuntiva de ambos ojos 180, 120, 90 y 30 min antes de la primera paracentesis; luego 15, 30, 90 min después de la primera paracentesis. Para realizar la primera paracentesis los animales se anestesiaron por inyección intravenosa de 5mg/kg Zoletil® (Virbac; 2.5mg/kg de tiletamina HC1 y 2.5mg/kg zolazepam HC1) y una gota de anestesia local (Novesina®, Novartis) se administró al ojo. La paracentesis de la cámara anterior se realizó con una aguja 26 G unida a una jeringa de tuberculina ; la aguja se introdujo en la cámara anterior a través de la córnea, teniendo cuidado de no dañar los tejidos. Dos horas después de la primera paracentesis, los animales se sacrificaron con 0.4 mi Tanax® (Intervet International B. V.) y la segunda paracentesis se realizó. Alrededor de 100 µ? del humor acuoso se removieron en la segunda paracentesis. El humor acuoso se partió inmediatamente en cuatro alícuotas y almaceno a -80°C hasta el análisis. Luego ambos ojos se enuclearon y el cuerpo ciliar del iris se cortó cuidadosamente, se colocó en tubos de polipropileno, y almacenó a -80°C hasta el análisis. 2.4.2 Medición del diámetro pupilar El diámetro pupilar de ambos ojos se midió con un calibrador Castroviejo 180 min y 5 min antes de la primera paracentesis y 5 min antes de la segunda paracentesis. 2.4.3 Evaluación Clínica La evaluación clínica de ambos ojos se realizó por una lámpara de ranura (4179-T; Sbisa, Italia) a 180 min y 5 min antes de la primera paracentesis y 5 min antes de la segunda paracentesis. El resgitro clínico se asignó de acuerdo al esquema siguiente: 0 = normal 1 = dilatación discreta del iris y vasos de la conjuntiva 2 = dilatación moderada del iris y vasos de la conj untiva 3 = hiperemia del iris intensa con ardor en la cámara anterior 4 = hiperemia del iris intensa con ardor en la cámara anterior y presencia de exudados fibrinosos. 2.4.4 Medición de la Prostaglandina E2 (PGE2) Para la determinación cuantitativa de PGE2 en el humor acuoso se usan el kit de inmunoensayo PGE2 (R&D Systems; Cat.No. KGE004; Lote. No. 240010). Once microlitros o ?ßµ? del humor acuoso se diluyeron hasta ???µ? o 160µ1 con la solución diluyente del calibrador proporcionado con el kit. Cien microlitros de muestras y de estándar se cargaron en una placa de 96 pozos y registró en un arreglo de placas. Las muestras se trataron siguiendo el procedimiento de ensayo descrito en el kit. Un lector de microplaca (GDV, Italia; modelo DV 990 B/V6) puesto a 450 nm (corrección de longitud de onda a 540 nm) se usó para hacer la calibración y análisis de las muestras. 2.4.5 Medición de proteínas Para la determinación de concentración de la proteina en el humor acuoso se usó el kit de Cuantificación de la proteina (Fluka; Cat.No. 77371; Lote No. 1303129). Cinco microlitros de humor acuoso se diluyeron hasta ???µ? con agua. Veinte microlitros de muestras y de estándares se cargaron en una placa de 96 pozos y se registró en un arreglo de placas. Las muestras se trataron siguiendo el procedimiento de ensayo descrito en el kit. Un lector de microplaca (GDV, Italia; modelo DV 990 B/V6) puesto a 670 nm se usó para hacer la calibración y análisis de muestras. 2.4.6 Medición de leucocitos (PMN) Para la determinación del número de leucocitos se usó un hemocitómetro (Improved Neubauer Chamber; Brigth-line, Hausser Scientific) y un microscopio Polivar 2 (Reichert-Jung) . 2.4.7 Medición de Leucotrieno B4 (LTB4) Para la determinación cuantitativa de la concentración LTB4 en el humor acuoso se usó el kit de inmunoensayo LTB4 (R&D Systems; Cat.No. KGE006; Lot.No. 243623). ??µ? del humor acuoso se diluyeron a ???µ? con la solución diluyente del calibrador proporcionada con el kit. 100 µ? de muestras y de estándares se cargaron en una placa de 96 pozos y se registró en un arreglo de placas. Las muestras se trataron siguiendo el procedimiento de ensayo descrito en el kit. Un lector de microplaca (GDV, Italia; modelo DV 990 B/V6) puesto a 450 nm (corrección de longitud de onda a 540 nm) se usó para hacer la calibración y análisis de muestras. 2.4.8 Medición de mieloperoxidasa (MPO) La actividad de MPO se midió como se describe anteriormente por Williams et al. [5] Los cuerpos ciliares de la iris se secaron cuidadosamente, pesaron y sumergieron en lml de solución de bromuro de hexa-decil-trimetil-amonio . Luego, las muestras se sonicaron durante 10 seg en hielo por un homogenizador de ultrasonido (HD 2070, Bandelin electronic) , tres veces se congelo-descongelo, sonicado durante 10 seg y centrifugado a 14,000 g durante 10 min para remover desechos celulares. Una alícuota del sobrenadante (40-200µ1) se diluyó a 3ml con la solución de o-dianisidina 2HC1/H202. El cambio en la absorbancia a 460nm se monitoreó continuamente durante 5 min por un espectrofotómetro (UV/Vis Spectrometer Lambda EZ 201 ; Perkin Elmer) . La pendiente de la línea (?/min) se determinó para cada muestra y usó para calcular el número de unidades de MPO en el tejido como sigue : unidad , _ (A/min) l06 MmPrO s eµ?',-mg donde e = 11.3 mM+l . Los valores se expresan como unidades de MPO/g del tejido. 2.5 Análisis de Datos Diámetro pupilar, PGE2, proteína, PMN, y MPO se expresaron como media ± SEM. El análisis estadístico se realizó usando un ANOVA de una vía seguido por una prueba Newman-Keuls post hoc. La cuenta clínica se expresó como % de ojos y el análisis estadístico se realizó usando Kruskal-Wallis seguido por una prueba Dunn post hoc. El P<0.05 se consideró estadísticamente importante en ambos casos. El sofware Prism 4 (GraphPad Software, Inc.) se usó para el análisis y gráficas. 3. RESULTADOS 3.1 Medición de diámetro pupilar Los datos brutos se muestran en las Tablas T-2 y T-3. No se encontró importancia estadística entre el CRT y todos los tratamientos . 3.2 Evaluación clínica Los datos brutos se muestran en las Tablas T-4 y T-5. Únicamente el 0.5% del grupo LE muestra una diferencia importante contra CTR (p<0.05). 3.3 Medición de prostaglandina E2 (PGE2) Los datos brutos se muestran en las Tablas T-6 y T- 7. Los tratamientos con 0.03% F, 0.5% LE, 0.1% BOL, y 0.5% BOL fueron estadísticamente importantes contra CTR (p<0.05) . 3.4 Medición de la proteína Los datos brutos se muestran en las Tablas T-8 y T-9. Se ha encontrado una importancia estadística para los tratamientos con 0.03% F y 1% BOL contra CTR con p<0.001, y 0.5% BOL contra CTR con p<0.05. 3.5 Medición de leucocitos (PMN) Los datos brutos se muestran en las Tablas T-10 y T-ll.

Todos los tratamientos fueron estadísticamente importantes contra CTR (p<0.001) . 3.6 Medición de leucotrieno B4 (LTB ) Todas las muestras estuvieron bajo el limite de cuantificación (alrededor de 0.2 ng/ml) del ensayo. 3.7 Medición mieloperoxidasa (MPO) Los datos brutos se muestran en las Tablas T-12 y T-13. Se ha encontrado una importancia estadística para todos los tratamientos contra CTR con p<0.01 para 0.03% F, y p<0.001 para 0.1 % Dex, 0.5% LE, 0.1% BOL, 0.5% BOL y 1% BOL. 4. DISCUSION Las conclusiones preliminares de los datos generados son : · BOL-303242-X es activo en este modelo. • No hubo una gran diferencia entre estas concentraciones de BOL-303242-X y NSAID y controles positivos de esferoides . No hubo una respuesta de dosis profunda para BOL-303242-X, quizás porque está en eficacia máxima o exposición del fármaco máxima en estas dosis. Sin embargo, los resultados muestran que BOL-303242-X es tan efectivo como un fármaco anti-inflamatorio como algunos de los esteroides de la técnica previa comúnmente aceptados o NSAID. Algunos otros datos muy preliminares (no se muestran) sugieren que BOL-303242-X no tiene algunos de los efectos laterales de los corticosteroides . 5. REFERENCIAS 1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498. 2. Neufeld AH, Sears L (1973). The site of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448. 3. Unger G, Colé DP, Hammond B (1975) . Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res, 20, 255-270. 4. Stj ernschant z J (1984). Autacoids and Neuropeptides . In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the Eye. Springer- Verlag, New York, pp 31 1-365. 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherj ee P (1983) Quantification of ocular inflammation : evaluation of polimorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2:465-469.

Tabla T-l: Peso corporal del conejo medido justo antes del experimento ID Conejo Sexo Peso corporal (g) Al M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 B l M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 DI M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 xM 2260 E l M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 Fl M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F4 M 2200 Gl M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 Media ± S.D. 2236.8 ± 89.2 Tabla T-2 Los datos del diámetro pupilar a -180 min (base) , -5 min (5 min antes de la primera paracentesis) y a +115 min (5 min antes de la segunda paracentesis) , y diferencia calculada entre el valor a +115 min y el valor a -180 min.

Tratamiento Conejo ID Ojo Diámetro (mm) TI: -180 min T2: -5 min T3: +115 min ?(?3 - TI) CTR Al DX 6.0 5.5 4.0 -2.0 SX 5.5 5.5 4.0 -1.5 A2 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 A3 DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 A4 DX 6.0 6.5 5.0 -1.0 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 0.03% F Bl DX 5.0 6.0 4.0 -1.0 SX 5.0 6.0 3.5 -1.5 B2 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 SX 6.0 7.0 5.0 -1.0 B3 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 6.0 0.0 B4 DX 5.5 6.0 5.5 0.0 SX 6.0 5.5 5.0 -1.0 1 % Dex Cl DX 6.0 5.5 5.5 -0.5 SX 7.0 6.5 5.5 - 1.5 C2 DX 5.5 6.5 6.0 0.5 SX 5.5 6.0 5.5 0.0 C3 DX 6.5 6.0 4.5 -2.0 SX 6.5 6.5 5.0 - 1.5 C4 DX 6.5 7.0 6.0 -0.5 SX 7.0 7.5 6.5 -0.5 .5% LE DI DX 6.0 6.0 4.5 - 1.5 SX 6.0 6.0 5.0 -1.0 D2 DX 6.5 6.5 5.5 -1.0 SX 6.5 6.5 5.5 - 1.0 D3 DX 6.0 6.0 6.0 0.0 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 D4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 - 1.5 1% BOL El DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 E2 DX 6.5 7.0 5.0 - 1.5 SX 6.5 7.0 6.0 -0.5 E3 DX 7.0 7.0 6.0 -1.0 SX 7.5 7.5 6.5 - 1.0 E4 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 SX 7.0 7.0 5.5 -1.5 % BOL Fl DX 8.0 8.0 6.5 -1.5 SX 8.0 8.0 6.5 - 1.5 F2 DX 7.0 7.0 6.5 -0.5 SX 7.0 7.0 6.0 -1.0 F3 DX 7.5 7.5 7.0 -0.5 SX 8.0 8.0 7.0 -1.0 F4 DX 7.0 7.0 6.0 - 1.0 SX 7.5 7.0 6.5 -1.0 % B0L G i DX 6.0 6.0 5.5 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 - 1.5 G2 DX 6.0 6.5 5.0 - 1.0 SX 6.0 6.5 5.0 - 1.0 G3 DX 6.5 7.0 5.5 -1.0 SX 6.5 7.0 5.0 -1.5 G4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.0 6.0 -0.5 Tabla T-3 diferencia entre el valor del diámetro pupilar a T3=+115 min (5 min antes de la segunda paracentesis) y el valor a TI =-180 min (base) (Media ± SEM) .

Tabla T-4 Los datos brutos de cuentas clínicas a -180 (base), -5 min (5 min antes de la primera paracentesis) +115 min (5. min antes de la segunda paracentesis).

Tratamiento Conejo ID Ojo Registro Clínico - 180 min -5 min +1 15 min CTR A l DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0.03% F B l DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 Tabla T-5 La cuenta clínica expresada como porcentaje de ojos a -180 min (base), -5 min (5 min antes del primera paracentesis) y a +115 min (5 min antes de la segunda paracentesis) .

Tabla T-6 Los datos brutos de niveles PGE2 en muestras de humor acuoso colectado en la segunda paracentesis 1N/A = no disponible 2N-/D = no detectable, bajo el limite de cuantificación Tabla T-7 Los niveles de PGE2 en muestras de humor acuoso colectadas en la segunda paracentesis (Media ± SEM) .

Tabla T-8 Datos brutos de niveles de proteína en muestras de humor acuoso colectados en la segunda paracentesis 0.1% Dex 2-Cl-DX 31.31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31.81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35.95 5 2-C3-SX 37.15 2-C4-DX 32.12 2-C4-SX 32.40 0.5% LE 2-D1-DX 36.14 2-D1-SX 39.10 10 2-D2-DX 34.69 2-D2-SX 26.10 2-D3-DX 26.30 2-D3-SX 28.16 2-D4-DX 40.90 2-D4-SX 39.85 0.1% BOL 2-E1-DX 34.87 2-E1-SX 34.41 2-E2-DX 31.14 2-E2-SX 22.82 2-E3-DX 29.46 20 2-E3-SX 31.69 2-E4-DX 35.70 2-E4-SX 49.25 25 0.5% BOL 2-Fl-DX 33.98 2-F1-SX 33.65 2-F2-DX 19.99 2-F2-SX 27.11 2-F3-DX 19.72 2-F3-SX 36.35 2-F4-DX 27.71 2-F4-SX 32.24 1% BOL 2-G1-DX 20.99 2-G1-SX 21.48 2-G2-DX 15.11 2-G2-SX 20.28 2-G3-DX 20.94 2-G3-SX 21.89 2-G4-DX 20.03 2-G4-SX 30.76 XN/A = no disponible Tabla T-9 Niveles de proteina en muestras de humor acuoso colectadas en la segunda paracentesis (± SEM Medio) . Tratamiento Grupo Medio SEM n Muestra (mg/ml) CTR A 39.364 3.754 7 0.03% F B 20.910 1.648 7 0.1% Dex C 33.457 1.001 6 0.5% LE D 33.905 2.190 8 0.1% BOL E 33.667 2.655 8 0.5% BOL F 28.844 2.249 8 1% BOL G 21.435 1.529 8 Tabla T-10 Datos brutos de números PMN en muestras de humo acuoso colectadas en la segunda paracentesis 0.1% Dex 2-Cl-DX 20 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 5 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 0.5% LE 2-D1-DX N/A 2-D1-SX N/A 10 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 0.1% BOL 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A 25 0.5% BOL 2-Fl-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 1% BOL 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20 ??/? = no disponible Tabla T-ll Números PMN en muestras de humor acuoso colectadas en la segunda paracentesis (Medio ± SEM) . tratamiento Grupo Medio SEM n Muestra (número/µ?) CTR A 68.571 6.701 7 0.03% F B 30.000 5.345 7 0.1% Dex C 30.000 5.164 6 0.5% LE D 28.333 4.014 6 0.1% BOL E 28.333 5.426 6 0.5% BOL F 21.250 4.407 8 1% BOL G 28.750 2.950 8 Tabla T-12 Datos brutos de actividad PO en muestras cuerpo ciliar de iris después de la segunda paracentesis.

Tratamiento Muestra Peso ¦"¦Volumen 2 MPO corporal de iris- (µ?) ?/min Unid/g ciliar (mg) CTR Al-DX 41.7 40 0.021 1.11 Al-SX 42.3 40 0.024 1.26 A2-DX 46.6 40 0.039 1.85 A2-SX 40.5 40 0.037 2.02 A3-DX 48.9 40 0.075 3.39 A3-SX 51.1 40 0.049 2.12 A4-DX 36.6 40 0.013 0.79 A4-SX 38.8 40 0.019 1.08 0.03% F Bl-DX 39.5 100 0.049 1.10 Bl-SX 42.7 100 0.082 1.70 B2-DX 34.1 100 0.013 0.34 B2-SX 36.6 100 0.031 0.75 B3-DX 45.6 100 0.038 0.74 B3-SX 38.0 100 0.027 0.63 B4-DX 40.1 100 0.033 0.73 B4-SX 42.6 100 0.061 1.27 25 0.5% BOL Fl-DX 45.8 100 0.044 0.85 Fl-SX 38.2 100 0.040 0.93 F2-DX 34.9 100 0.031 0.79 F2-SX 42.0 100 0.049 1.03 F3-DX 39.1 100 0.033 0.75 F3-SX 40.6 100 0.034 0.74 F4-DX 36.2 100 0.022 0.54 F4-SX 39.5 100 0.026 0.58 1% BOL Gl-DX 32.4 100 0.024 0.66 Gl-SX 43.1 100 0.033 0.68 G2-DX 30.6 100 0.017 0.49 G2-SX 39.9 100 0.018 0.40 G3-DX 41.3 100 0.016 0.34 G3-SX 44.9 100 0.052 1.02 G4-DX 36.6 100 0.013 0.31 G4-SX 36.9 100 0.018 0.43 Volumen = Alícuota (µ?) del sobrenadante diluido a 3 mi durante el análisis. 2A/min = media de la pendiente de la línea registrada cada 15 seg durante 5 min 3N/A = no disponible Tabla T-13 Actividad de MPO en muestras de cuerpo ciliar de la iris colectadas después de la segunda paracentesis (± SEM Medio) .

Si bien las modalidades especificas de la presente invención se han descrito en lo anterior, se aprecirá por aquellos expertos en la técnica que muchos equivalentes, modificaciones, substituciones, y variaciones se pueden hacer al respecto sin salirse del espíritu y alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición, caracterizada porque comprende: (a) un agonista del receptor glucocorticoide disociado ("DIGRA") , un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente inmunodepresor , en donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene la fórmula I en donde A y Q son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos heteroarilo y arilo substituidos y no substituidos, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo substituidos y no substituidos, grupos cicloalquenilo y heterocicloalquenilo substituidos y no substituidos, grupos cicloalquinilo y heterocicloalquinilo substituidos y no substituidos y grupo heterociclicos substituidos y no substituidos; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 no substituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 substituidos, grupos cicloalquilo C3-C15 no substituidos y grupos cicloalquilo C3-C15 substituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 no substituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 substituidos, grupos heterocicloalquilo y cicloalquilo C3-C15 no substituidos, grupos heterocicloalquilo y cicloalquilo C3-C15 substituidos, grupos arilo, grupos heteroarilo y grupos heterociclicos ; B comprende un grupo carbonilo, amino, hidrocarburo divalente o heterohidrocarburo; E es un grupo hidroxi o amino; y D está ausente o comprende un grupo carbonilo, -NH- o -NR'-, en donde R' comprende un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C15 substituido o no substituido y en donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo cicloalquilo C3-C15 substituido o no substituido.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un portador farmacéuticamente aceptable.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque (a) el DIGRA, el profármaco del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) el agente inmunodepresor se presentan en la composición en cantidades suficientes para ser efectivas para tratar o reducir una condición de xeroftalmia o un trastorno oftalmológico que requiere rehumectar el ojo.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque causa un nivel menor de al menos un efecto secundario adverso en un sujeto que al menos un glucocorticoide usado para tratar o reducir la misma condición o trastorno.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque al menos un glucocorticoide se selecciona del grupo que consiste de dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, etabonato de loteprednol, sales fisiológicamente aceptables del mismo, combinaciones del mismo, y mezclas del mismo.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque al menos un efecto secundario adverso se selecciona del grupo que consiste de glaucoma, cataratas, hipertensión, híperglicemia, aumento en . los niveles de triglicéridos , y aumento en los niveles de colesterol.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el nivel de al menos un efecto secundario adverso se determina alrededor de 30 días después de que la composición se administra primero a, y está presente en, el sujeto.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene la Fórmula I en donde A y Q son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo substituidos con al menos un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, o grupo alcoxi C1-C10; R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo C1-C5 substituidos y no substituidos, B es un grupo alquileno C1-C5, D es el grupo -NH- o -NR ' - , en donde R' es un grupo alquilo C1-C5; y E es el grupo hidroxi.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene la Fórmula I en donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo substituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o Isoquinolinilo substituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo C1-C5 substituidos y no substituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH- ; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo alquilo C1-C10 completamente halogenado.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene la Fórmula I en donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo substituido con un átomo de flúor; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo substituido con un grupo metilo; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo C1 -C5 substituidos y no substituidos; B es un grupo alquileno C1-C3, D es el grupo -NH- , E es el grupo hidroxi , y R3 comprende un grupo trifluorometilo .
11. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula II en donde R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1 -C10 , grupos alquilo lineal o ramificado C1 -C10 no substituidos, grupos alquilo lineal o ramificado C1 -C10 substituidos, grupos alquilo cíclico C3-C10 no substituidos, y grupos alquilo cíclico C3-Cio substituidos.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula III en donde R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi Ci-Cio , grupos alquilo lineal o ramificado Ci-Cio no substituidos, grupos alquilo lineal o ramificado Ci-Cio substituidos, grupos alquilo cíclico C3-C10 no substituidos, y grupos alquilo cíclico C3-C10 substituidos.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula IV
14 . La composición de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizada porque el agente inmunodepresor comprende Ciclosporina A.
15 . La composición de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1 -C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es alquilo C1 -C5 , alquenilo C2-C5, o alquinilo C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q es un grupo azaindolilo opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1 -C5 , alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, y trifluorometilo .
16. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci~ C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5 , dialquilaminosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) B es el grupo metileno o carbonilo; (d) R3 es un carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, aril-alquilo Ci-Cs, aril-haloalquilo Ci-Cs, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-Cg, carbociclo-alquenilo Ci-Ce, aril-alquenilo C2-Cs, heterociclilo-alquenilo C2-Cs, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes ; (e) D es el grupo -NH-; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende una benzoxazinona metilada.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1 -C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1 -C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1 -C5 , dialquilaninosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, o alquinilo C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q es un grupo arilo o heteroarilo uno hasta tres grupos substituyentes , que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5 , carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci~ C5, y trifluorometilo .
18. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un arilo, heteroarilo, o grupo cicloalquilo C5- C15, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2 -C5 , alquinilo C2-C5 , alcanoilo Ci ~ C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1 -C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1 -C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, arilalquilo C5-C15, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es el grupo carbonilo o grupo metileno, que está opcionalmente substituido independientemente con uno o dos grupos substituyentes seleccionados de alquilo C1-C5, hidroxi, y halógeno; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi o grupo amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5; y (g) Q comprende una pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, 1H-piridin-2-ona, lH-piridin-4-ilidenamina, lH-quinolin-4-ilidenamina, pirano, tetrahidropirano, 1, 4-diazepan, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [ 1 , ] diazepina , dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-lH-quinolin-4-ona, tetrahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina, 2,3-dihidro-lH-isoindol, 2 , 3-dihidro-lH-indol , croman, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1 , 2-dihidroindazol-3-ona, 3,4-dihidro-2H-benzo [ 1, 4 ] oxazina, 4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazina, 3, -dihidro-2H-benzo [1, 4 ] tiazina, 1, 2-dihidrobenzo [d] [1, 3] oxazin4-ona, 3,4-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] oxazin4-ona, 3H-quinazolin4-ona, 3,4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, lH-quinnolin-4-ona, 1H-quinazolin4-ona, 1H- [1, 5] naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetrahidro-lH- [1,-5] naftiridin-4-ona, 2 , 3-dihidro-lH-[1, 5] naftiridin-4-ona, 1 , 2-dihidropirido [ 3 , 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona, pirrólo [3, 4-c] piridin-1, 3-diona, 1, 2-dihidropirrolo [3, 4-c] piridin-3-ona, o grupo tetrahidro [b] [ 1 , 4 ] diazepinona , cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-Cs, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi Ci-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, alcanoiloxi C1-C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, álquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C 1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados de alquilo C 1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, o ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C3.-C5.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, o cicloalquilo C5-C15, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C 1-C5, alquenilo C2 -C5 , alquinilo C2-C5, alcanoilo Ci-C3, cicloalquilo C3-Cs, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C2-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1 -C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5 , alcanoilamino C 1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5 , arilalquilo C5-C15, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8 , alquenilo C2 -C8 , alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-Cg, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci~C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoilo C1 -C5 , aroilo, alcoxicarbonilo Ci-C5 alcanoiloxi C1 -C5 , aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1 -C5 , ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5 , alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo; (d) B es el grupo carbonilo o grupo metileno, que está opcionalmente substituido independientemente con uno o dos grupos substituyentes seleccionados de alquilo C1-C5, hidroxi, y halógeno; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi o grupo amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo Ci-C5; y (g) Q comprende un grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, 1H-piridin-2-ona, lH-piridin-4-ilidenamina, lH-quinolin-4-ilidenamina, pirano, tetrahidropirano, 1 , 4-diazepano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [ 1, 4 ] diazepina, dihidroquinolina , tetrahidroquinolina, 5,6,7, 8-tetrahidro-lH-quinolin-4-ona, tetrahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina, 2,3-dihidro-lH-isoindol, 2 , 3-dihidro-lH-indol , cromano, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1 , 2-dihidroindazol-3-ona, 3,4-dihidro-2H-benzo [ 1 , ] oxazina, 4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , ] tiazina, 1, 2-dihidrobenzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona, 3,4-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] oxazin4-ona, 3H-quinazolin4-ona, 3,4-dihidro-lH-quinoxalin-2-ona, lH-quinolin-4-ona, 1H-quinazolin4-ona, 1H- [ 1 , 5 ] naftiridin-4-ona , 5,6,7,8-tetrahidro-lH- [1,-5] naftiridin-4-ona, 2, 3-dihidro-lH- [1, 5] naftiridin-4-ona, 1 , 2-dihidropirido [ 3 , 2-d] [ 1 , 3 ] oxazin-4-ona, pirrólo [3, 4-c] piridin-1, 3-diona, 1, 2-dihidropirrolo [3, 4-c] piridin-3-ona, o tetrahidro [b] [ 1 , 4 ] diazepinona, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo Ci-C5, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi Ci-C5, alqueniloxi C2-Cs, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi 1 -C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C 1 -C5 , o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados de alquilo Ci~ C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, o ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5 .
20. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, o cicloalquilo C5-C15, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2 -C5 , alquinilo C1 -C5 , alcanoilo Ci ~ C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1 -C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un añilo cicloalquilo C3-Cs espiro; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es el grupo carbonilo; (e) D es el grupo -NH-; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo fenilo substituido opcionalmente que tiene la fórmula en donde Xi, X2, X3 y X son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, alcanoilo C1-C5, alcoxicarbonilo C1-C5, aciloxi C1-C5, alcanoilamino C1 - C5 , carbamoiloxi C1-C5, urea, arilo, y amino en donde el átomo de nitrógeno puede ser independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5, y el donde el grupo arilo está substituido opcionalmente por uno o más hidroxi o grupos alcoxi C1-C5, y en donde cualquier átomo de nitrógeno del grupo urea puede estár substituido opcionalmente por alquilo C1-C5; o Q es un anillo monocíclico de 5 hasta 7 miembros aromático que tiene desde uno hasta cuatro heteroátomos en el anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxigeno, y azúfre, opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcoxi C2-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, alcanoilo C1-C5, alcoxicarbonilo C1 -C5 , aciloxi C1 -C5 , alcanoilamino C1-C5 , carbamoiloxi C1-C5, urea, arilo substituido opcionalmente por uno o más grupos hidroxi o alcoxi C1-C5, y amino en donde el átomo de nitrógeno puede ser independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5, y en donde cualquier átomo de nitrógeno del grupo urea puede estár substituido opcionalmente por alquilo C1-C5.
21. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, álqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5 , alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido cualquier cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C¾, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; (c) R3 es alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci -C8 , heteroaril-alquilo Ci-C8 , carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1 -C5 , dialquilaminocarbonilo C1- C5 , alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1 -C5 , o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo; (d) B es alquileno C1-C5 , alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo azaindolilo opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8 heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1 -C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5 , alcoxicarbonilami.no C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1 -C5 , dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluororaetiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo .
22. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C 1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1 -C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1 -C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5 , dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-Cs; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es alquileno C1 -C5 , alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente ¦substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo ??-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino Cx-C5, alcoxicarbonilamino C -Cs, alquilsulfonilamino x-Cs, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Cx-C5, dialquilaninosulfonilo Cx-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Cx-C5, alquiltio Cx-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5 , carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, o trifluorometilo .
23. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, alquiltio C1 -C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; (c) R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci~C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoilo C1 -C5 , aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1 -C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo Ci~C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo; (d) B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-Os, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1 -C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1 -C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, o trifluorometilo .
24. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C3, alqueniloxi C2 -C5 , alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1 -C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1 -C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1 - C5 , dialquilaninosulfonilo C1 -C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, alquiltio C1 -C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo Ci-C5, en donde uno o ambos son independientemente substituidos con hidroxi, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo; (c) R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi 1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5 , alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5 , alquilaminosulfonilo C1 -C5 , dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (d) B es alquileno C1 -C5 , alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci~ C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino 1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5 , alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C3.-C5, o trifluorometilo .
25. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un arilo, heteroarilo, heterociclilo, o grupo cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5 , alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1 -C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino Cx-C5, ¦ alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo C 1-C5, alquilaminosulfonilo C1 -C5 , dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci- C5, alquiltio C 1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, arilalquilo C5-C15, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) B es el grupo carbonilo o grupo metileno, que está opcionalmente substituido independientemente con uno o dos grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, hidroxi, y halógeno; (d) R3 es el grupo trifluorometilo; (e) D está ausente; (f) E es grupo hidroxi o grupo amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1 -C5 ; y (g) Q comprende un anillo heterociclilo de 5 hasta 7 miembros fusionado a un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 hasta 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1 -C5 , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1 -C5 , alquilaminosulfonilo C1 -C5 , dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono- o di-substituido por alquilo C1-C5 , ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5 , o alquiltio C1-C5 coo el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1 -C5 , y ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5 o trifluorometilo, como Q no puede ser 1H-[1,5] naftiridin-4-ona .
26. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es an arilo, heteroarilo, heterociclilo, o grupo cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C!-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-Cs, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1 -C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1 -C5 , dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, arilalquilo C5-C15, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) B es el grupo carbonilo o grupo metileno, que está opcionalmente substituido independientemente con uno o dos grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, hidroxi, y halógeno; (d) R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo , arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-Cg, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1 -C5 , fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , alcanoiloxi C1 -C5 , aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5 , alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo; (e) D está ausente; (f) E es grupo hidroxi o grupo amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 ; y (g) Q comprende un anillo heterociclilo de 5 hasta 7 miembros fusionado a un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 hasta 7 miembros, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1 -C5 , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1 -C5 , alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, · trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono-o di-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1 -C5 , o alquiltio C1 -C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, ácilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, y ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5 o trifluorometilo, en donde Q no puede ser 1H- [1, 5]naftiridin-4-ona.
27. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es an arilo, heteroarilo, heterociclilo, o grupo cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-Cs, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5 , aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C5; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente, (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo indolilo substituido opcionalmente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5 , alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5 , dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, y trifluorometilo .
28. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi Ci-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) R3 es carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci~C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-Ce, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbocilo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1 -C5 , alquilsulfonilamino C1 -C5 , alquilaminosulfonilo C1-C5 , dialquilaminosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 , ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1 -C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (d) B es el grupo metileno o carbonilo; (e) D es el grupo -NH-; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende el grupo
29. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5 , alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es alquileno C1-C5 , alquenileno C2-C5 , o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es -NR6R7, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci -C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi Ci-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, hidroxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, acilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8 carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, heteroaril-alquenilo C2-C8, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está oxidado a un sulfóxido o sulfona, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de R6 y R7 son independientemente alquilo Ci-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3~C8, fenilo, alcoxi C1 -C5 , fenoxi, alcanoilo C!-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo C1 -C5 , alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 , ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1 -C5 , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5 , ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C2 - C5 , alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1 -C5 , dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1 -C5 , alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5; o ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C 1-C5 ; o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados de alquilo Ci~ C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo .
30. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el DIGRA tiene Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino 1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaninosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci~ C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan comúnmente para formar un anillo cicloalquilo espiro C3-C8; (c) R3 es alquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo Ci-C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes , en donde cada grupo substituyente de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi , alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino 1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo; (d) B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5, o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es -NR6R7, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi Ci-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, hidroxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, acilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo Ci-C8, aril-alquilo Ci~ C8, aril-haloalquilo Ci-C8, heterociclilo-alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo Ci-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilo-alquenilo C2-C8, heteroaril-alquenilo C2-C8, o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre se oxida a un sulfóxido o sulfona, cada uno opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de R6 y R7 son independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5 , fenoxi, alcanoilo C1-C5, aroilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1 -C5 , alcanoilaraino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5 , alquilsulfonilamino C1-C5 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5 , halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo C1-C5, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo C1-C5 , o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes, en donde cada grupo substituyente de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2 -C5 , alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5 , alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1 -C5 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1 -C5 , aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5 , dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente independientemente mono o bi-substituido por alquilo Ci-C5; o ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido independientemente con alquilo Ci-C5; o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo substituyente de Q está opcionalmente substituido independientemente con uno hasta tres grupos substituyentes seleccionados de alquilo Ci~ C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo .
31. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente inmunodepresor comprende un material seleccionado del grupo que consiste de Ciclosporina, Azatioprina, Ciclofosfamida, Hidrato de Tacrolimus, Mofetil Micofenolato, Ácido Micofenólico, Pimecrolimus , Sirolimus, Hidrato de Pimecrolimus, Hidrato de Sirolimus, anticuerpos de inmunoglobulina, combinaciones del mismo, y mezclas de los mismos .
32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el agente inmunodepresor comprende Ciclosporina A.
33. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente inmunodepresor comprende un material seleccionado del grupo que consiste de Ciclosporina, Azatioprina, Ciclofosfamida , Hidrato de Tacrolimus, Mofetil Micofenolato, Ácido Micofenólico, Pimecrolimus , Sirolimus, Hidrato de Pimecrolimus, Hidrato de Sirolimus, anticuerpos de inmunoglobulina, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.
34. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente inmunodepresor comprende un material seleccionado del grupo que consiste de Ciclosporina, Azatioprina, Ciclofosfamida, Hidrato de Tacrolimus, Mofetil Micofenolato, Ácido Micofenólico, Pimecrolimus, Sirolimus, Hidrato de Pimecrolimus, Hidrato de Sirolimus, anticuerpos de inmunoglobulina, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.
35. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente inmunodepresor comprende un material seleccionado del grupo que consiste de Ciclosporina, Azatioprina, Ciclofosfamida, Hidrato Tacrolimus, Mofetil Micofenolato, Ácido Micofenólico, Pimecrolimus, Sirolimus, Hidrato de Pimecrolimus, Hidrato de Sirolimus, anticuerpos de inmunoglobulina, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.
36. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el agente inmunodepresor comprende Ciclosporina A.
37. Uso de una composición que comprende un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) administrar a un sujeto una cantidad de la composición en una frecuencia suficiente para tratar, reducir, o aliviar la condición de xeroftalmia o el trastorno oftálmico en el sujeto, en donde el DIGRA tiene la fórmula I en donde A y Q son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo substituidos y no substituidos, grupos cicloarilo y heterocicloarilo substituidos y no substituidos, grupos cicloalquenilo y heterocicloalquenilo substituidos y no substituidos, grupos cicloalquinilo y heterocicloalquinilo substituidos y no substituidos, y grupos heteroc clicos substituidos y no substituidos; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo lineal o ramificado C1-C15 no substituidos, grupos alquilo lineal o ramificado C1-C15 substituidos, grupos cicloalquilo C3-C15 no substituidos, y grupos cicloalquilo C3-C15 substituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo lineal o ramificado C1-C15 no substituidos, grupos alquilo lineal o ramificado C1-C15 substituidos, grupos cicloalquilo C3-C15 y heterocicloalquilo no substituidos, grupos cicloalquilo C3-C15 y heterocicloalquilo substituidos, grupos arilo, grupos heteroarilo, y grupos heterocíclicos ; B comprende un carbonilo, amino, hidrocarburo divalente, o grupo heterohidrocarburo; E es hidroxi o grupo amino; y D está ausente o comprende un grupo carbonilo, - H-, o -NR'-, en donde R' comprende un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C15 no substituido o substituido; y en donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo cicloalquilo C3-C15 no substituido o substituido, para la fabricación de un medicamento para tratar, reducir, o aliviar la condición de xeroftalmía o un trastorno oftálmico, que tiene una etiología en inflamación.
38. Uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde la composición además comprende un agente inmunodepresor . 39. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el agente inmunodepresor comprende Ciclosporina,
Azatioprina, Ciclofosfamida, Hidrato de Tacrolimus, Mofetil Micofenolato, Ácido icofenólico , Pimecrolimus , Sirolimus, Hidrato de Pimecrolimus, Hidrato de Sirolimus, anticuerpos de inmunoglobulina, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.
40. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 4.
41. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 5.
42. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 6.
43. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 7.
44. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 8.
45. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 9.
46. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 10.
47. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 11.
48. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 12.
49. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 13.
50. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 14.
51. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 15.
52. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 16.
53. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 17.
54. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 18.
55. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 19.
56. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 20.
57. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 21.
58. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 22.
59. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 23.
60. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 24.
61. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 25.
62. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 26.
63. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 27.
64. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 28.
65. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 29.
66. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la composición comprende una composición de la reivindicación 30.
67. El uso de un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir una composición para tratar una condición de xeroftalmia o un trastorno oftalmológico que tiene una etiología en inflamación de un tejido del ojo, en donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene Fórmula I en donde A y Q son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo substituidos y no substituidos, grupos cicloarilo y heterocicloarilo substituidos y no substituidos, grupos cicloalquenilo y heterocicloalquenilo substituidos y no substituidos, grupos cicloalquenilo y heterocicloalquenilo substituidos y no substituidos, y grupos heterocíclicos substituidos y no substituidos; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 no substituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 no substituidos, grupos cicloalquilo C3-C15 no substituidos, y grupos cicloalquilo C3-C 15 substituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 no substituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 substituidos, grupos cicloalquilo C3-C15 y heterocicloalquilo no substituidos, grupos cicloalquilo C3-Ci5 y heterocicloalquilo substituidos, grupos arilo, grupos heteroarilo, y grupos heterociclicos ; B comprende un grupo carbonilo, amino, hidrocarburo divalente, o heterohidrocarburo; E es hidroxi o grupo amino; y D está ausente o comprende un grupo carbonilo, -NH-, o -NR'-, en donde R' comprende un grupo alquilo recto o ramificado C1-C15 no substituido o substituido; y en donde R1 y R2 juntos pueden formar un grupo cicloalquilo C3-C15 no substituido o substituido .
68. El uso de conformidad con la reivindicación 67, en donde además incluye el uso de un agente inmunodepresivo para producir la composición.
69. Un método para producir una composición para tratar una condición de xeroftalmia o un trastorno oftalmológico que tiene una etiología en inflamación, caracterizado porque comprende : (a) proporcionar un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; proporcionar un agente inmunodepresor; y (b) combinar (i) el DIGRA, profármaco del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) el agente inmunodepresor con un portador farmacéuticamente aceptable .
70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el DIGRA tiene Fórmula I en donde A y Q son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo substituidos con al menos un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, o grupo alcoxi Ci-Cio; R1, R2, y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo C1-C15 no substituidos y substituidos; B es un grupo alquileno Ci-C5; D es el grupo -NH- o -NR 1 - , en donde R' es un grupo alquilo Ci~ C5; y E es el grupo hidroxi.
71. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el DIGRA tiene Fórmula I en donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo substituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo substituido con un grupo alquilo 1 -C10 ; R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo C1 -C5 no substituidos y substituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo alquilo C1-C10 completamente halogenado.
72. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el DIGRA tiene Fórmula II en donde R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1 -C10 , grupos alquilo lineal o ramificado C1-C10 no substituidos, grupos alquilo lineal o ramificado C1-C10 no substituidos, grupos alquilo cíclico C3-C10 no substituidos, y grupos alquilo cíclico C3-C10 substituidos.
73. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el DIGRA tiene Fórmula III en donde R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi Ci -Cio , grupos alquilo lineal o ramificado Ci -Cio no substituidos, grupos alquilo lineal o ramificado Ci-Cio substituidos, grupos alquilo cíclico C3-C10 no substituidos, y grupos alquilo cíclico C3-C10 substituidos.
74. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el DIGRA tiene Fórmula IV