PT2307375E - Compostos da fenantrenona, composições e métodos - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DA FENANTRENONA, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção inclui compostos que são moduladores dos recetores dos glucocorticoides. Apresente invenção também inclui composições e métodos de utilização dos compostos e composições.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os moduladores dos recetores dos glucocorticoides são ligandos dos recetores dos glucocorticoides que são utilizados para tratar uma variedade de condições patológicas dada a sua potente atividade anti-inflamatória, antiproliferativa e imunomoduladora. J. Miner, etal., ExpertOpin. Investig. Drugs (2005) 14(12) : 1527-1545.
Exemplos de moduladores dos recetores dos glucocorticoides incluem dexametasona, prednisona, prednisolona, RU-486 e conforme descrito nos documentos WO 2000/66522 e WO 2004/005229. O tratamento com os moduladores dos recetores dos glucocorticoides está normalmente associado a efeitos secundários, tais como perda de osso e osteoporose.
A identificação de um modulador dos recetores dos glucocorticoides que seja eficaz, potente, e que tenha efeitos secundários mitigados preenche uma necessidade médica. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um composto da Fórmula I:
ou sal do mesmo. Isto inclui o composto 4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-77-(2-metilpiridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carbox amida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também se refere a composições que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. Também é fornecido um método de contactar um recetor dos glucocorticoides com um composto da Fórmula I . São adicionalmente proporcionados métodos para tratar num sujeito uma condição patológica mediada pela atividade de um recetor dos glucocorticoides através da administração ao sujeito de um composto da Fórmula I.
DESCRIÇÃO DETALHADA A. Definições
Para os seguintes termos definidos, estas definições deverão ser aplicadas, a não ser que uma definição diferente seja fornecida nas reivindicações ou em qualquer outro local nesta memória descritiva. O termo "veículo" descreve um ingrediente numa composição farmacêutica ou formulação além do composto farmaceuticamente ativo. Os veículo podem ser um material farmaceuticamente aceitável ou veículo ou combinações de um ou mais materiais e/ou veículos. Exemplos incluem cargas líquidas ou sólidas, diluentes, excipientes, solventes, co-solventes, agentes de tamponamento, conservantes, antioxidantes, agentes humectantes, desintegrantes agentes ligantes, agentes de suspensão, tensioativos, agentes espessantes, polímeros, deslizantes, corantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubrificantes, humectantes, e materiais de formação de comprimidos ou cápsulas. A frase "contactar um recetor dos glucocorticoides" significa gue o contacto in vivo, ex vivo, ou in vitro é realizado com um recetor dos glucocorticoides e inclui a administração de um composto ou sal da presente invenção a um sujeito gue tem um recetor dos glucocorticoides, bem como, por exemplo, introduzir um composto ou sal da invenção numa amostra contendo uma preparação celular, não purificada, ou purificada gue contém o recetor dos glucocorticoides. Por exemplo, contactar inclui interações entre o composto e o recetor, tal como ligação. A frase "condição patológica relacionada com a inflamação" inclui artrite, fibromialgia, espondilite anguilosante, psoríase, lúpus eritematoso sistémico, gota, espondiloartropia não diferenciada, espondiliartrite de início juvenil, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome de intestino irritável, doença intestinal inflamatória e dor associada com as condições anteriormente mencionadas. Exemplos específicos de artrite incluem artrite reumatoide, osteoartrite, artrite reativa, artrite infeciosa, artrite psoriática, poliartrite, artrite juvenil, artrite reumatoide juvenil, artrite reativa juvenil, e artrite psoriática juvenil. 0 termo "modulação" ou "moduladores" inclui antagonista, agonista, antagonistas parciais, agonistas parciais, ou misturas ou razões dos mesmos. 0 termo "sujeito" refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, tais como ratinhos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porcos, gado, ovelhas, cavalos, primatas ou humanos. 0 termo "tratando" (e termos correspondentes "tratar" e "tratamento") inclui tratar um sujeito de forma paliativa, restauradora e preventiva ("profilática") . 0 termo "tratamento paliativo" refere-se a um tratamento que alivia ou reduz os efeitos ou intensidade de uma condição patológica num sujeito sem curar a condição patológica. 0 termo "tratamento preventivo" (e o termo correspodente "tratamento profilático") refere-se a um tratamento que previne a ocorrência de uma condição patológica num sujeito. 0 termo "tratamento restaurador" ("curativo") refere-se a um tratamento que trava a progressão de, reduz as manifestações patológicas de, ou elimina por completo uma condição patológica num sujeito. 0 tratamento pode ser feito com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ou composição que induz a resposta biológica ou medicinal de um tecido, sistema ou sujeito que está a ser procurada por um indivíduo tal como um paciente, investigador, médico, veterinário, ou clinico.
Os termos "farmaceuticamente eficaz" ou "terapeuticamente eficaz" referem-se a uma quantidade de um composto do presente documento, ou sal do mesmo, que é suficiente para proporcionar um tratamento eficaz, conforme discutido acima. Entende-se que o que compreende uma quantidade farmaceuticamente ou terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade menor do composto ou sal quando administrada em combinação com outro agente do que quando utilizada isoladamente. B. Compostos A presente invenção proporciona compostos triciclicos da Fórmula I. Estes compostos são úteis como moduladores dos recetores dos glucocorticoides. A presente invenção também compreende um composto da Fórmula II:
ou sal do mesmo. A presente invenção inclui o composto 4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2metilpiridin-3-il) -10-o xo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxa mida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também está incluído o composto (4bR,6R,7R,8aS)-4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilp iridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofen antreno-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem os sais de adição de ácidos e bases (incluindo dissais) dos mesmos. Numa forma de realização, a presente invenção inclui um sal de cloridrato do composto da Fórmula I. Noutra forma de realização, a presente invenção inclui um sal de cálcio do composto da Fórmula I. Noutra forma de realização, a presente invenção inclui um sal de sódio do composto da Fórmula I.
Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucoronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodato/iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato. Sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis são formados a partir de bases gue formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de aluminio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Para uma revisão sobre sais adeguados, veja-se "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002) .
Um sal pode ser prontamente preparado através da mistura de soluções de compostos da presente invenção e o ácido ou base desejados, conforme apropriado. O sal pode precipitar a partir da solução e ser recolhido através de filtração ou pode ser recuperado através da evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar desde completamente ionizado até guase não ionizado.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados como pró-fármacos. Assim, determinados derivativos que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si sós podem, quando administrados no interior ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da presente invenção que têm a atividade desejada, por exemplo, através da clivagem hidrolitica. Tais derivativos são referidos como "pró-fármacos". Informação adicional sobre a utilização dos pró-fármacos pode ser encontrada em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
As formas de fosfato dos compostos do presente documento podem ser preparadas através de métodos conhecidos na técnica, tais como aqueles divulgados nos documentos WO 2008/070149, WO
2008/064274 e WO 2006/078846. O composto dihidrogénio fosfato de (4a-benzil-2,3-dihidroxi-3-metil-N-(2-metilpiridin-3-il)-9-οχο-2-fenil-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-7-carbo xamido)metil e estereoisómero dihidrogénio fosfato de ((2R,3R,4aR10aS)-4a-benzil-2,3-hidroxi-3-metil-N-(2-metilpi ridin-3-il)-9-oxo-2-fenil-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-octahidrofena ntreno-7-carboxamido)metil podem ser preparados através do esquema abaixo:
Todos os isómeros, tais como estereoisómeros, isómeros geométricos (cis/trans ou Z/E) e formas tautoméricas dos compostos ou sais estão incluídos no âmbito da presente invenção, incluindo os compostos ou sais tendo mais do que um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Por exemplo, o que se segue ilustra um composto da Fórmula II e um tautómero.
Também estão incluídos os sais de adição de ácidos ou bases em que o contra-ião é oticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racémico, por exemplo, DL-tartrato ou DL-arginina.
Os isómeros podem ser separados através de técnicas convencionais bem conhecidas para aqueles peritos na especialidade. A presente invenção inclui compostos da invenção marcados isotopicamente em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa normalmente encontrados na natureza.
Os compostos da invenção isotopicamente marcados podem geralmente ser preparados através de técnicas convencionais conhecidas para aqueles peritos na especialidade ou através de processos análogos aqueles descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes utilizando um reagente marcado isotopicamente adequado em vez do reagente não marcado previamente empregue. Para o tratamento das condições referidas abaixo, os compostos da presente invenção podem ser administrados. Sais dos compostos da presente invenção poderiam também ser utilizados. C. Composições
Os compostos ou sais da presente invenção podem ser parte de uma composição. As composições também podem incluir um ou mais compostos ou sais da presente invenção. A composição pode também incluir um excesso enantiomérico de um ou mais compostos da presente invenção. Outras substâncias farmacologicamente ativas ou veículos podem ser incluídos na composição.
Uma forma de realização é uma composição que compreende um composto da Fórmula I ou um sal do mesmo. Outra forma de realização é uma composição que compreende um composto da Fórmula I ou um sal do mesmo e um veículo.
Por exemplo, o veículo pode ser um excipiente. A escolha do excipiente dependerá, em grande medida, de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e da natureza da forma farmacêutica. A composição pode ser um sólido, um líquido ou ambos, e pode ser formulada com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter desde 0,05% até 95% em peso dos compostos ativos. Os compostos ou sais da presente invenção podem ser acoplados com polímeros adequados ou outros veículos de fármacos. D. Métodos A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização no contacto com um recetor dos glucocorticoides. A presente invenção também inclui um método para tratar uma condição patológica mediada através da atividade dos recetores dos glucocorticoides num sujeito que compreende a administração ao sujeito de um composto ou sal da presente invenção.
Uma condição patológica mediada pela atividade dos recetores dos glucocorticoides inclui: a) distúrbios endócrinos, tais como insuficiência adrenocortical primária e secundária, hiperplasia adrenal congénita, tiroidite não supurativa, e hipercalcémia associada com cancro; b) distúrbios reumáticos, tais como artrite psoriática, artrite reumatoide, incluindo artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante, bursite aguda e subaguda, tenosinovite não específica aguda, artrite por gota aguda, osteoartrite pós-traumática, sinovite e osteoartrite, e epicondilite; c) doenças do colagénio, tais como lúpus eritematoso sistémico, e cardite reumática aguda; d) condições dermatológicas, tais como pênfigo, dermatite bolhosa herpetiforme, eritema multiforme severo (sindrome de Stevens Johnson), dermatite exfoliativa, micose fungoide, psoriase, e dermatite seborreica; e) estados alérgicos, tais como alergias sazonais ou perenes, rinite alérgica, asma brônquica, dermatite de contacto, dermatite atópica, doença do soro, e reações de hipersensibilidade aos fármacos; f) doenças e condições oftalmológicas, tais como úlceras alérgicas marginais da córnea, hespes zoster oftálmico, inflamação do segmento anterior, uveite posterior difusa e coroidite, uveite crónica, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica, queratite, coriorretinite, neurite ótica, iridite e iridociclite; g) doenças respiratórias, tais como sarcoidose sintomática, sindrome de Loeffler, beriliose, tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada, e pneumonia por aspiração; h) distúrbios hematológicos, tais como púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopénia secundária, anemia hemolitica adquirida (autoimune), eritroblastopenia (anemia de Glóbulos Vermelhos), e anemia hipoplástica congénita (eritroide); i) doenças neoplásicas, tais como leucemia e linfoma; j) estados edematosos, tais como induzir a diurese ou emissão de proteinúria no sindrome nefrótico, sem urémia, do tipo idiopático ou aqueles devido a lúpus eritematoso; k) doenças gastrointestinais, tais como colite ulcerativa, enterite regional, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, gastrite, sindrome de intestino irritável; l) condições variadas, tais como meningite tuberculosa e triquinose; e m) condições neurológicas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinal, depressão psicótica maior e neuropatia periférica.
Uma condição patológica mediada pela atividade dos recetores dos glucocorticoides também inclui a rejeição de transplantes (por exemplo, rim, figado, coração, pulmão, pâncreas (por exemplo, células das ilhotas), medula óssea, córnea, intestino delgado, aloenxertos de pele, homoenxertos de pele (tais como os empregues no tratamento de queimaduras) , xenoenxertos de válvulas cardíacas, doença do soro, e doença do enxerto contra o hospedeiro, doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, diabetes Tipo I e Tipo II, diabetes juvenil, obesidade, asma, doença intestinal inflamatória (tal como doença de Crohn e colite ulcerativa), pioderma gangrenosa, lúpus (lúpus eritematoso sistémico), miastenia gravis, psoriase, dermatite, dermatomiosite; eczema, seborreia, inflamação pulmonar, uveite ocular, hepatite, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite autoimune, sindrome de Behcet ou Sjorgen (olhos/boca secos), anemia perniciosa ou imunohemolitica, ateroesclerose, doença de Addison (doença autoimune das glândulas adrenais), insuficiência adrenal idiopática, doença poliglandular autoimune (também conhecida como sindrome poliglandular autoimune), glomerulonefrite, escleroderma, morféia, liquen plano, vitiligo (despigmentação da pele), alopecia areata, alopecia autoimune, hipopituitarismo autoimune, sindrome de Guillain-Barre, e alveolite; doenças de hipersensibilidade mediada por células T, incluindo hipersensibilidade de contacto, hipersensibilidade de tipo retardado, dermatite de contacto (incluindo aquela devido à hera venenosa), urticária, alergias cutâneas, alergias respiratórias (febre do feno, rinite alérgica) e enteropatia sensível ao glúten (Doença celíaca); doenças inflamatórias tais como osteoartrite, pancreatite aguda, pancreatite crónica, síndrome de dificuldade respiratória aguda, sídrome de Sezary e doenças vasculares gue possuem uma componente inflamatória e/ou proliferativa tal como restenose, estenose e ateroesclerose.
Uma condição patológica mediada pela atividade dos recetores dos glucocorticoides também inclui: a) asma de gualguer tipo, etiologia ou patogénese, em particular asma gue é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada pela IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca provocada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca provocada por fatores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou inaparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida pelo exercício, asma induzida pelos alérgenos, asma induzida pelo ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por infeção bacteriana, fúngica, protozoária, ou vírica, asma não alérgica, asma incipiente, síndrome do lactente sibilante e bronquiolite; b) broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das vias aéreas pequenas, e enfisema; c) doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), DPOC que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada com DPOC, DPOC que é caracterizada pela obstrução das vias aéreas irreversível e progressiva, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), exarcebação da hipereatividade das vias aéreas consequente a outra terapêutica farmacológica e doença das vias aéreas que está associada com a hipertensão pulmonar; d) bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquite que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquidica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite por estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular, lesão pulmonar aguda; e e) bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquiectasia que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quistica, bronquiectasia seca e bronquiectasia folicular.
Outra forma de realização inclui a utilização de um composto ou sal da presente invenção para utilização no tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em pneumonia eosinofilica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), DPOC que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada com DPOC, DPOC que é caracterizada pela obstrução das vias aéreas irreversível e progressiva, sindrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), exarcebação da hipereatividade das vias aéreas consequente a outra terapêutica farmacológica e doença das vias aéreas que está associada com a hipertensão pulmonar, ou asma de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular asma que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada pela IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca provocada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca provocada por fatores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou inaparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida pelo exercício, asma induzida pelos alérgenos, asma induzida pelo ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por infeção bacteriana, fúngica, protozoária, ou virica, asma não alérgica, asma incipiente, sindrome do lactente sibilante e bronquiolite. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização no tratamento de uma condição patológica relacionada com a inflamação num sujeito. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização no tratamento de condições tais como asma, dermatite, doença inflamatória do intestino, doença de Alzheimer, depressão psicótica maior, neuropatia, rejeição de transplante, esclerose múltipla, uveite crónica, ou doença pulmonar obstrutiva crónica num sujeito. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização no tratamento de artrite reumatoide num sujeito. A artrite reumatoide é considerada uma doença crónica autoimune e inflamatória que produz articulações inflamadas, as quais eventualmente incham, tornam-se dolorosas, e experienciam a degradação da cartilagem, osso, e ligamentos da articulação. Um resultado da artrite reumatoide é a deformação, instabilidade, e rigidez da articulação e cicatrização dentro da articulação. As articulações deterioram-se a um ritmo altamente variável. Muitos fatores, incluindo a predisposição genética, podem influenciar o padrão da doença. As pessoas com artrite reumatoide podem ter um curso moderado, surtos ocasionais com longos periodos de remissão sem doença, ou uma doença que progride de forma constante, que pode ser lenta ou rápida. A artrite reumatoide pode iniciar-se de forma repentina, com várias articulações a tornarem-se inflamadas simultaneamente. Mais frequentemente inicia-se de forma sútil, afetando gradualmente diferentes articulações. Normalmente, a inflamação é simétrica, com afeção de articulações de ambos os lados do corpo. Tipicamente, as articulações pequenas nos dedos, dedos dos pés, mãos, pés, pulsos, cotovelos e tornozelos tornam-se inflamadas em primeiro lugar, seguidas pelos joelhos e ancas. A dor associada com a artrite reumatoide é tipicamente uma dor das articulações somática nociceptiva. Os pulsos inchados podem pinçar um nervo e resultar em dormência ou formigueiro devido à sindrome do túnel cárpico. Podem desenvolver-se quistos detrás dos joelhos afetados e podem ruturar, causando dor e inchaço na parte inferior das pernas. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização no tratamento de dermatite num sujeito. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica num sujeito. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização no tratamento de asma num sujeito. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização no tratamento de doença de Alzheimer num sujeito. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização na mitigação dos efeitos secundários associados com a modulação dos recetores dos glucocorticoides. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização na mitigação dos efeitos secundários associados com o tratamento com prednisolona. A presente invenção inclui um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção para utilização no tratamento das condições, doenças, e distúrbios anteriormente mencionados num sujeito ou num sujeito suscetível de ter uma tal condição patológica.
Numa forma de realização, o tratamento mencionado anteriormente é um tratamento preventivo.
Noutra forma de realização, o tratamento mencionado anteriormente é um tratamento paliativo.
Noutra forma de realização, o tratamento mencionado anteriormente é um tratamento restaurador. E. Dosagem e Administração
Para selecionar a forma farmacêutica e via de administração mais adequadas para o tratamento da indicação proposta, os compostos ou sais da invenção podem ser avaliados para as suas propriedades biofarmacêuticas, tais como solubilidade e estabilidade da solução (através do pH) e permeabilidade.
As doses para os compostos ou sais da invenção variam desde 0, 1 mg até 100 mg para administração oral e as doses variam desde 2 mg ou menos para administração por inalação. A dose pode ser administrada numa dose única ou duas ou mais doses divididas e podem cair fora do intervalo tipico fornecido no presente documento.
As dosagens estão baseadas num sujeito humano médio tendo um peso de cerca de 60 kg até 70 kg. A administração de doses e o seu regime dependem do sujeito e de uma variedade de condições que podem afetar a administração de doses (idade, sexo, peso corporal, etc.) . Um médico ou outro profissional de saúde será prontamente capaz de determinar as doses para os sujeitos cujo peso cai fora deste intervalo, tais como crianças e idosos.
Administração Oral
Os compostos da invenção e sais dos mesmos podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver a deglutição, de forma a que o composto ou sal entre no trato gastrointestinal, e/ou administração bucal, lingual ou sublingual através das quais o composto ou sal entram na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
Formulações adequadas para administração oral incluem sistemas sólidos, semi-sólidos e liquidos tais como comprimidos; cápsulas moles ou duras que contêm multi ou nanoparticulados, liquidos, ou pós; pastilhas (incluindo aquelas repletas de liquido); pastilhas mastigáveis; géis; formas farmacêuticas de dispersão rápida; películas; óvulos; pulverizações; e emplastros bucais/mucoadesivos. Além disso, o composto ou sais da invenção podem ser administrados como uma dispersão seca por pulverização.
As formulações liquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregues como cargas em cápsulas moles ou duras (feitas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e compreendem tipicamente um veiculo, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações liquidas também podem ser preparadas através da reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta.
Os compostos da invenção e sais dos mesmos podem também ser utilizados em formas farmacêuticas de dissolução rápida, de desintegração rápida tais como aquelas descritas em Expert Opinion em Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang e Chen (2001).
Para formas farmacêuticas em comprimidos, dependendo da dose, o fármaco pode fazer parte de a partir de 1% até 80% em peso da forma farmacêutica, mais tipicamente a partir de 5% em peso até 60% em peso da forma farmacêutica. Adicionalmente ao fármaco, os comprimidos contêm geralmente um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose substituída com alquilo inferior, amido, amido pregelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante irá compreender a partir de 1% em peso até 25% em peso, preferivelmente desde 5% em peso até 20% em peso da forma farmacêutica. Os ligantes são normalmente utilizados para conferir qualidade de coesão a uma formulação de comprimido. Ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, borrachas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pregelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como lactose (monohidrato, monohidrato seco por pulverização, anidro e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e dihidrato de fosfato de cálcio dibásico. Os comprimidos também podem opcionalmente compreender agentes ativos de superfície, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes ativos de superfície podem compreender desde 0,2% em peso até 5% em peso do comprimido, e os deslizantes podem compreender desde 0,2% em peso até 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos também contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Os lubrificantes normalmente compreendem desde 0,25% em peso até 10% em peso, preferivelmente desde 0,5% em peso até 3% em peso do comprimido.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes que mascaram o sabor.
Comprimidos exemplares que contêm até cerca de 80% de fármaco, desde cerca de 10% em peso até cerca de 90% em peso de ligante, desde cerca de 0% em peso até cerca de 85% em peso de diluente, desde cerca de 2% em peso até cerca de 10% em peso de desintegrante, e desde cerca de 0,25% em peso até cerca de 10% em peso de lubrificante,
Formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, prolongada, pulsátil, controlada, direcionada e programada.
Formulações de libertação modificada adequadas para os propósitos da invenção são descritas no documento de patente US No. 6.106.864. Detalhes sobre outras tecnologias de libertação adequada tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas poderão ser encontradas em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma et ai. (2001) .
Os intervalos de doses para administração oral também incluem desde 0,1 mg até 80 mg, 15 mg a 80 mg, 0,1 mg a 25 mg. Administração Parentérica
Os compostos ou sais da invenção também podem ser administrados diretamente na circulação sanguínea, no músculo, ou num órgão interno. O Exemplo 2 poderia ser administrado na corrente sanguínea. Meios adequados para a administração parentérica incluem via intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracranial, intramuscular, intrasinovial e subcutânea. Dispositivos adequados para a administração parentérica incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão. As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que contêm excipientes como sais, carbohidratos e agentes tamponizantes (preferivelmente até um pH de a partir de 3 até 9) , mas para algumas aplicações, elas podem ser formuladas mais adequadamente como uma solução estéril não aquosa ou uma forma seca para ser utilizada em conjunto com um veiculo adequado tal como água estéril, livre de pirógenos. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, através de liofilização, pode ser prontamente alcançada utilizando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas para aqueles peritos na especialidade. A solubilidade dos compostos da presente invenção e sais dos mesmos utilizados na preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada através da utilização de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes potenciadores da solubilidade.
As formulações para a administração parentérica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem retardada, prolongada, pulsátil, controlada, direcionada e programada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados como uma suspensão ou como um sólido, semi-sólido, ou liquido tixotrópico para administração com um depósito implantado proporcionando uma libertação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents e semi-sólidos revestidos com fármacos e suspensões que compreendem microsferas de ácido poli(dl-láctico-co-glicólico) (PGLA) carregadas com fármacos. Administração Tópica
Os compostos ou sais da invenção também podem ser administrados por via tópica, (intra)dérmica, ou transdérmica à pele ou mucosa. 0 Exemplo 1 poderia ser administrado à pele. Formulações tipicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós para polvilhar, curativos, espumas, películas, emplastros cutâneos, hóstias, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Os lipossomas também podem ser utilizados.
Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Potenciadores da penetração podem ser incorporados - veja-se, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, por Finnin and Morgan (October 1999).
Outros meios de administração tópica incluem a distribuição através de eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção através de microagulha ou sem agulha (por exemplo Powderject™, Bioject™, etc.).
Formulações para a administração tópica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, prolongada, pulsátil, controlada, direcionada e programada.
Administração Inalada/Intranasal
Os compostos ou sais da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente sob a forma de um pó seco (seja de forma isolada, como uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componentes mistos, por exemplo, misturados com fosfolípidos, tal como fosfatidileolina) a partir de um inalador de pó seco, como uma pulverização de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferivelmente um atomizador utilizando eletrohidrodinâmica para produzir uma fina névoa), ou nebulizador, com ou sem a utilização de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, ou como gotas nasais. Para utilização intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina. O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para a dispersão, solubilização, ou extensão da libertação do ativo, um ou mais propulsores como solventes e um tensioativo opcional, tais como trioleato de sorbitano, ácido oleico, ou um ácido oligoláctico.
Antes da utilização numa formulação de pó seco ou suspensão, o produto de fármaco é micronizado até um tamanho adequado para a distribuição através de inalação (tipicamente menos do que 5 micra). Isto pode ser alcançado através de qualquer método de trituração apropriado, tal como moagem por jato em espiral, moagem por jato em leito fluidizado, processamento de fluido supercrítico para formar nanoparticulas, homogeneização de alta pressão, ou secagem por pulverização.
As cápsulas (feitas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), blisters e cartuchos para utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador do desempenho tal como L-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou sob a forma do monohidrato, preferivelmente esta última. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para utilização num atomizador utilizando a eletrodinâmica podem compreender um composto da presente invenção, propilenoglicol, água esterilizada, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser utilizados em vez de propilenoglicol incluem glicerol e polietilenoglicol.
Formulações para a administração por inalação/intranasal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, prolongada, pulsátil, controlada, direcionada e programada.
No caso dos inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade calibrada. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas de forma a administrar uma dose calibrada ou um "sopro" que pode ser administrado numa dose única ou, mais comumente, como doses divididas ao longo do dia.
Os intervalos de doses para a administração inalada variam a partir de 2 mg até menos ou de 1 mg até menos. Combinação
Os compostos ou sais da invenção podem ser administrados em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos, tal como um fármaco. 0 composto da presente invenção ou sal do mesmo pode ser administrado ao mesmo tempo ou em momentos diferentes como um ou mais outros agentes terapêuticos.
Por exemplo, "em combinação" inclui: a administração simultânea de uma combinação de composto ou sal da invenção e um agente terapêutico a um sujeito, quando tais componentes são formulados em conjunto numa forma farmacêutica única que liberta os ditos componentes substancialmente ao mesmo tempo ao dito sujeito; a administração substancialmente simultânea de uma combinação de composto ou sal da invenção e um agente terapêutico a um sujeito com necessidade de tratamento, quando os tais compostos são formulados de forma separada um dum outro em formas farmacêuticas separadas que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo dito sujeito, após o que os ditos componentes são libertados substancialmente ao mesmo tempo ao dito sujeito; a administração sequencial de uma combinação de um composto ou sal da invenção e um agente terapêutico a um sujeito, quando os tais compostos são formulados de forma separada um dum outro em formas farmacêuticas separadas que são tomadas em momentos consecutivos pelo dito sujeito com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, após o que os dito componentes são libertados substancialmente em momentos diferentes ao dito sujeito; a administração sequencial de uma tal combinação de um composto ou sal da invenção e um agente terapêutico a um sujeito, quando tais componentes são formulados em conjunto numa forma farmacêutica única que liberta os ditos componentes substancialmente ao mesmo tempo após o que eles são administrados concorrentemente, consecutivamente e/ou de forma sobreposta ao mesmo tempo e/ou em momentos diferentes pelo o dito sujeito, onde cada parte pode ser administrada através da mesma ou de uma via diferente.
Por exemplo, os compostos ou sais da presente invenção podem ser utilizados em combinação, parcialmente ou completamente, em adição com outros agentes anti-inflamatórios. Exemplos de agentes farmacêuticos que podem ser utilizados em combinação com os compostos e sais descritos no presente documento incluem inibidores do TNF-a, inibidores da COX-2, inibidores da 5-lipoxigenase, antagonistas dos recetores para os leucotrienos, inibidores da PDE4, inibidores anti-histamínicos Ηχ, antagonistas dos recetores H2 gastroprotetores, miméticos do tipo de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), inibidores das metaloproteases da matriz, agentes anti-inflamatórios não esteroides, inibidores da p38, inibidores da P2X7, inibidores α2Δ, agentes antivirais, e outros agentes descitos nas páginas 32-38 do documento WO 2004/005229. F. Utilização na Preparação de uma Composição ou Medicamento
Numa forma de realização, a presente invenção compreende métodos para a preparação de uma composição ou medicamento compreendendo os compostos ou sais da presente invenção para utilização no tratamento de uma condição patologia mediada pela atividade dos recetores dos glucocorticoides.
Noutra forma de realização, a invenção compreende a utilização de um ou mais compostos ou sais da presente invenção na preparação de uma composição ou medicamento para a inflamação, condição patológica relacionada com a inflamação, artrite reumatoide, dermatite, doença de Alzheimer. A presente invenção também inclui a utilização de um ou mais compostos ou sais da presente invenção para a preparação de uma composição ou medicamento para o tratamento de uma ou mais condições detalhadas na secção Métodos. G. Esquemas
Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando os métodos ilustrados nos esquemas sintéticos gerais e procedimentos experimentais detalhados abaixo. As reações dos métodos sintéticos do presente documento são levadas a cabo em solventes adequados que podem ser prontamente selecionados por um perito na especialidade da sintese orgânica, os ditos solventes adequados sendo geralmente qualquer solvente que é substancialmente não reativo com os materiais e iniciação (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são levadas a cabo. Uma dada reação pode ser levada a cabo num solvente ou numa mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados. A preparação de compostos da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos quimicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos protetores apropriados pode ser facilmente determinado por um perito na especialidade. A quimica de grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que é incorporada no presente documento como referência na sua totalidade.
As reações podem ser monitorizadas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorizada por meio espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, ou 13C) espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (por exemplo, UV visivel), ou espectrometria de massa, ou por meio de cromatografia tal como cromatografia liquida de alto rendimento (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
Os materiais de iniciação utilizados no presente
documento estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos sintéticos de rotina.
Os esquemas sintéticos gerais são apresentados para propósitos de ilustração e não se destinam a ser limitantes.
A 1(R)-Benzil-5-bromo-9(S)-hidro-10(R)-hidroxi-10(R)-metil-tr iciclo[7.3.1. O2,7]trideca-2,4,6-trien-13-ona de Fórmula A-8 foi preparada utilizando o protocolo descrito no esquema A, que é geralmente divulgado no documento WO 00/66522. Ph ilustra Fenilo. Bn ilustra Benzilo. O composto A-l pode ser comprado (por exemplo, (Sanmar, Vuf, Kingchem). O composto A-2, 6-bromo-3,4-dihidro-2(1H)-naftalenona (Chem. Abstr. Reg. No. 4133-35-1), pode ser preparado conforme descrito em Org. Syn. 1971,51,109-112. O composto A-3,
1-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-pirrolidina (Chem. Abst. Reg. No. 863925-40-0) conforme descrito no documento WO 2007/105053 (McHardy et al.) . O composto A-4, brometo de 1-[6-bromo-3,4-dihidro-l-(fenilmetil)-2-(1H)-naftaleniliden o]-pirrolidinio (Chem. Abstr. Reg. No. 418772-22-2) também é descrito no documento de patente US 2002/0107235 (Liu et ai.) e no documento de patente U.S. No. 6.852.719 (Liu et ai.).
O composto B-l,7-bromo-2-etoxi-3,4,4a,9-tetrahidro-4a-(fenilmetil)-(4a S)-fenantreno, pode ser preparado conforme descrito nos Pedidos de Patente Europeia EP 1201649 e EP 1201660 (ambos para Liu et al.) e EP 1201665 (Murry et al.).
Preparação 1: (S)-4a-benzil-7-bromo-2-etoxi-3,4,4a,9-tetrahidrofenantreno
O Material de Iniciação A-8 (450 g; 1,17 moles) foi dissolvido em etanol (4,5 1) à temperatura ambiente. Etóxido
de sódio a 21% em etanol (44 ml; 0,12 moles) foi adicionado e a mistura foi aquecida até refluxo durante três horas. Uma vez que o Material de Iniciação A-8 foi consumido, a mistura de reação foi arrefecida até -25 °C. Cloreto de acetilo (250 ml; 3,51 moles) foi lentamente adicionada à mistura enquanto a temperatura foi mantida perto de -25 °C. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida até 0 °C e mantida assim até que a enona intermediária foi consumida. A mistura era uma pasta semifluida neste ponto. Etóxido de sódio a 21% em etanol (1,31 1; 3,51 moles) foi adicionado à mistura enquanto a temperatura foi mantida entre -5 °C e 5 °C. Se a mistura não era básica, era adicionado mais etóxido de sódio. A temperatura da mistura foi aumentada para 25 °C e depois diluida com água (5,9 1). A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água (3 X) . O composto do titulo (440 g; 85% de superfície) foi obtido como um sólido bege. ΧΗ RMN (DMSO) δ ppm: 1,27 (t, 3H), 1,65 (dt, 1 H) , 2,06 (d, 1 H) , 2,21 (dd, 1 H) , 2,49 (m, 1 H) , 2,65 (m, 2H, 2,89 (m, 2H) , 3,85 (q, 2H) , 5,45 (m, 2H) , 6,44 (d, 2H) , 6,98 (t, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,25 (d, 1H) , 7,33 (dd, 1H) . Preparação 2: (S)-4a-benzil-7-bromo-2,2-(1,2-etilenodioxi)-1,2,3,4,4a,9-h exahidrofenantreno
O
(S)-4a-benzil-7-bromo-2-etoxi-3,4,4a,9-tetrahidrofenantreno (1270 g; 3,2 moles; 85% de superfície, que pode ser preparado conforme descrito na Preparação 1) foi dissolvido em tolueno (6,45 1). O etilenoglicol (898 ml; 16,1 moles) e ácido p-toluenossulfónico (6,1 g; 0,03 moles) foram adicionados e a reação aquecida até refluxo. Solvente (1 1) foi destilado a partir da mistura e substituído com tolueno novo (1 1). Este processo de destilação foi repetido duas vezes mais. Mais ácido p-toluenossulfónico (6,1 g) foi adicionado de cada vez que tolueno novo foi adicionado. Durante a reação, dois intermediários (detetados por LC) foram formados à medida que o substrato foi convertido no produto. 0 ponto final da reação foi um ponto de equilíbrio entre os dois intermediários e o produto. Uma vez alcançado o ponto final, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com NaOH a 0,5 M (2 1) . As fases separadas rapidamente e ambas eram escuras com uma pequena camada de desperdícios. A mistura foi lavada com água (2 1) . As fases foram separadas muito lentamente. A mistura foi seca através de destilação azeotrópica. Metanol (4 1) foi adicionado à mistura e o solvente (4 1) foi destilado a partir da mistura. A adição de metanol e destilação de solvente foram repetidas duas vezes mais. O metanol foi adicionado à mistura e a precipitação ocorreu poucos minutos depois. Mais metanol (4 1) foi adicionado à mistura e depois trazido até refluxo. Depois de 30 minutos, a mistura foi arrefecida até 0 °C. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol gelado (2X21). O sólido foi seco num forno de vácuo a 65 °C. O composto do titulo (882 g; 98% de superfície) foi obtido como um sólido bege. ΧΗ RMN (DMSO) δ ppm: 1,71 (m, 2H) , 2,06 (m, 2H) , 2,31 (dd, 1H) , 2,39 (m, 1H) , 2,68 (d, 1 H) , 2,77 (m, 1 H) , 2,86 (dd, 1 H) , 3,36 (d, 1 H) , 3,86 (m, 4H) , 5,45 (m, 1 H) , 6,50 (m, 2H) , 7,00 (m, 4H) , 7,37 (dd, 1 H), 7,44 (d, 1 H).
Preparação 3: (S)-metil 4p-benzil-7,7-(1,2-etilenodioxi)-4β,5,6,7,8,10-hexahidrofen antreno-2-carboxilato
ο
(S)-4-benzil-7-bromo-2,2-(1,2-etilenodioxi)-1,2,3,4,4,9-hex ahidrofenantreno (719 g; 1,75 moles, que pode ser preparado conforme descrito na Preparação 2) foi dissolvido em tetrahidrofurano (7,19 1) e arrefecido até -70 °C. O litio de n-butilo a 1, 6 M em hexano (2270 ml; 2,27 moles) foi adicionado numa taxa tal que a temperatura foi mantida abaixo de -60 °C. A mistura foi mantida durante 15 minutos adicionais depois da adição. Dióxido de carbono (108 g; 2,45 moles) foi adicionado enquanto a temperatura foi mantida abaixo de -60 °C. A mistura foi mantida durante 15 minutos adicionais depois da adição. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente (7 1) foi destilado a partir da mistura à pressão atmosférica. DMF (7 1) foi adicionado à mistura. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Iodeto de metilo (152 ml; 2,45 moles) foi adicionado e a mistura foi mantida até que a reação foi completada (~1 hora). A mistura foi aquecida até 70 °C e o solvente foi destilado através da redução gradual da pressão até 70 mmHg. Uma vez cessada a destilação, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Água (6,5 1) foi lentamente adicionada à mistura para precipitar o produto. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água (3 X). O sólido foi seco no filtro. O produto em bruto (736 g; 74% de superfície) foi obtido como um sólido bege. O produto foi purificado através de cromatografia. 463 g de produto foram recuperados a partir da cromatografia. Este material foi separado a partir de n-heptano (6130 ml) . 394 g do composto do
título foram recuperados. Outros 70 g do composto do título foram recuperados a partir do licor mãe através de cromatograf ia. RMN (DMSO) δ ppm: 1,74 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,33 (dd, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,72 (d, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,94 (dd, 1 H) , 3,40 (d, 1 H) , 3,87 (m, 7H) , 5,49 (m, 1H) , 6,47 (m, 2H) , 6,93 (m, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,79 (dd, 1H).
Preparação 4: (4ββ, 8a.R) -metil 4p-benzil-7,7-(1,2-etilenodioxi)-4β,5,6,7,8,8a,9,10-octahid rofenantreno-2-carboxilato
O
(S)-metil 4p-benzil-7,7 - (1,2-etilenodioxi)-4β,5,6,7,8,10-hexahidrofen antreno-2-carboxilato (201 g; 0,515 moles, gue pode ser preparado conforme descrito na Preparação 3) e 50 ml de etilenoglicol foram dissolvidos em tolueno (2,0 1) numa autoclave. A isto foram adicionados 10 gramas de um Pd/C a 5% (catalisador a seco) . A autoclave foi depois selada e purgada com azoto (três ciclos) seguido de hidrogénio (três ciclos) . A reação decorreu durante 18 horas com uma pressão de 80 psig e temperatura de 50 °C. A análise de HPLC para a conclusão e seletividade (seletividades típicas são: 95 a 5, Trans para Cis) . A suspensão foi filtrada através de Celite® para remover o catalisador e a solução de tolueno é concentrada a 50 °C, sob vácuo, até aproximadamente 200 ml. Enguanto ainda a 50 °C, 1 1 de 1-butanol foi adicionado e a solução aquecida até 60 °C, até estar límpida. Depois do arrefecimento, o composto do título sólido resultante foi isolado através de filtração a
vácuo (196 gramas; 97%; Trans para Cis 95,75 para 4,24) . XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7,79 (sl, 1 H, Ar-H), 7,47 (d, J = 9
Hz, 1H, Ar-H), 7,13-7,05 (cm, 3H, Ar-H), 6,56-6,53 (cm, 2H, Ar-H), 6,43 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar-H) , 4, 04-3, 93 (cm, 4H, 2-CH2) ,
3,89 (s, 3H, CH3), 3, 08-3, 03 (cm, 3H, CH2, CH-H) , 2,63 (d, J = 15 Hz, CH-H), 2,22-1,72 (cm, 8H, 4-CH2) , 1,57 (cm, 1H, CH-H); 13CRMN (CDC13, δ): 167,7, 149, 2, 137,7, 136, 4, 131,1, 130,5, 127,8, 127,7, 127,4, 126, 3, 125,5, 108, 9, 64, 6, 64,5, 52,1, 40,5, 39, 8, 38,3, 35, 8, 31, 6, 30,3, 27, 9, 24, 6.
ESQUEMA C
Preparação 5: Ácido (4bS,8aR)-4b-benzil-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenan treno-2-carboxílico
(4 β S,8aR)-metil
4p-benzil-7,7 - (1,2-etilenodioxi)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-octahid rofenantreno-2-carboxiilato (10 g, 25,5 mmol), IPA (75 ml), e HC1 aquoso a 2 M (25 ml, 51,0 mmol) foram misturados em conjunto e aquecidos até refluxo. A mistura tornou-se homogénea durante o aquecimento. A mistura foi mantida em refluxo até que o cetal foi hidrolisado (cerca de 30-45 minutos). A reação parou com cerca de 3% de cetal remanescente. NaOH a 2,5 M (40 ml, 101,9 mmol) foi adicionado à mistura e o aquecimento continuou. A mistura foi mantida em refluxo até que o éster foi hidrolisado (cerca de 30 minutos) . HC1 aquoso a 2 M (40 ml) foi adicionado e a mistura foi arrefecida até 40 °C. Formaram-se duas fases liquidas à medida que o ácido foi adicionado. Cristais-semente foram adicionados para iniciar a cristalização. Mais HCl aquoso a 2 M (40 ml) foi adicionado 30 minutos depois da cristalização ter começado. A mistura foi arrefecida até 20 °C e mantida durante 60 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água. O sólido foi seco num forno de vácuo a 70 °C. Um sólido amarelo pálido (7,86 g, rendimento de 92%) foi obtido. RMN (DMSO) : δ 1,50 (m, 1 Η), 1,65 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H) , 2,20 (d, 1 H) , 2,30 (d, 1 H) , 2,40 (dd, 1 H) , 2,65 (d, 1 H) , 2,80 (d, 1 H) , 3,00 (m, 3H) , 4,30 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 6,60 (d, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 7,35 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 12,75 (s, 1H).
Preparação 6: Ácido (4bR,6E,8aR)-4b-benzil-6-benzilideno-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxílico
Ácido (4bS,8aR)-4p-benzil-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenan treno-2-carboxilico (6,5 g, 19,44 mmol) foi suspendido em água (65 ml) . NaOH a 2,5 M (11,7 ml, 29,16 mmol) foi adicionado seguido de benzaldeido (2,16 ml, 21,38 mmol). Ao longo do tempo (a 50 °C durante 4 horas ou a 25 °C durante a noite) a mistura tornou-se homogénea. A reação foi considerada completa quando restava menos do que 2% de ácido (4bS,8aR)-4b-benzil-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenan treno-2-carboxilico (Preparação 5) A mistura foi arrefecida até 25 °C se não se encontrava já a 25 °C. EtOAc (65 ml) foi adicionado à mistura seguido de HC1 aquoso a 2 M (29 ml) . A cristalização ocorreu normalmente durante a adição do ácido ou brevemente depois. A mistura foi agitada durante 60 minutos. Heptano (65 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 60 minutos adicionais. Não se preocupe em separar a fase aquosa; filtre a totalidade da mistura e lave o sólido com água seguido de heptano. Um sólido amarelo pálido (6,55 g, rendimento de 80%) foi obtido. RMN (DMSO) : δ 1,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,45 (m, 3H) , 2,65 (d, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 3,50 (d, 1H) , 6,15 (d, 2H) , 6,25 (d, 1H) , 6,70 (t, 2H) , 6,90 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,50 (m, 5H), 7,70 (d, 2H), 12,75 (s, 1H).
Preparação 7: Ácido (4bR,6E,7S,8aR)-4p-benzil-6-benzilideno-7-hidroxi-7-fenil-4 b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxílico
Cloreto de cério (III) (5,00 g, 20,29 mmol) foi misturado em tetrahidrofurano (50 ml) a 50 °C durante 16 horas. A temperatura de reação foi monitorizada internamente com JKEM. A solução branca leitosa resultante foi arrefecida até -75 °C e agitada vigorosamente. A pasta semifluida foi carregada com brometo de fenil magnésio (1, 0 M em THF, 19, 1 mmol) gota a gota ao longo de 15 minutos com a temperatura mantida abaixo -70 °C. A solução foi mantida a -73 °C durante 15 minutos e uma solução de ácido (4bR,6E,8aR)-4b-benzil-6-benzilideno-7-oxo-4b, 5,6,7,8, 8a, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxilico (3,5 g, 8,311 mmol) em tetrahidrofurano (40 ml) , foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos mantendo a temperatura da reação abaixo de -70 °C. HPLC/EM foi obtida e indicou material de iniciação restante. A reação foi misturada durante 3 horas adicionais e uma HPLC/EM foi obtida e restou material de iniciação. 2 ml adicionais de solução de brometo de benzil magnésio (2,0 mmol) foi adicionado ao longo de 10 minutos e uma HPLC/MS obtida. 1 ml adicional de solução de brometo de benzil magnésio (1, 0 mmol) foi adicionado ao longo de 10 minutos e uma HPLC/MS obtida. A solução foi misturada durante 30 minutos a -73 °C e deixada a aquecer até 10 °C e depois arrefecida até 0 °C. A reação foi extinta através da adição gota a gota de KHSO4 aquoso saturado, mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Um total de 50 ml da solução saturada foram adicionados. Os sólidos formados na solução foram removidos através de filtração a vácuo. O bolo de filtração foi lavado com tetrahidrofurano (40 ml) e água (40 ml) . Acetato de etilo (100 ml) foi adicionado e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amónio saturado (100 ml), seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a pressão reduzida. A camada aquosa foi verificada através de HPLC/MS e não continha nenhum produto. O residuo foi tomado em metanol (15 ml) e água foi adicionada. A solução tornou-se leitosa e eventualmente formou-se um precipitado. Pequenas quantidades de metanol e água foram adicionadas para melhorar a qualidade e quantidade do precipitado. Os sólidos foram recolhidos através de filtração a vácuo e secos ao ar
durante cerca de 2 horas. 3,4 gramas do composto do título como um sólido amarelo claro foram obtidos com rendimento de 81%. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,65 (1 H, s), 7,44 - 7,56 (7 H, m) , 7,34 - 7,39 (2 H, m) , 7,30 (2 H, t, J = 7,7 Hz, 7,12 -7,22 (2 H, m) , 6,78 (1 H, t, J = 7,4 Hz, 6,50 (2 H, t, J = 7,8 Hz, 6,12 (1 H, d, J = 8,3 Hz, 5,86 (2 H, d, J = 7,3 Hz, 5,44 (1 H, s), 3,61 (1 H, d, J = 14,2 Hz, 2,96 (1 H, dd, J = 17,6, 7,9 Hz), 2,80 - 2,91 (1 H, m) , 2, 66 - 2,74 (1 H, m) , 2,50 - 2,65 (2 H, m) , 2,08 (1 H, t, J = 13,3 Hz, 1,82 - 1, 93 (1 H, m, J = 13,2 Hz, 1,75 - 1, 82 (1 H, m) , 1,59 - 1,74 (2 H, m) ; LC/EM, tr = 3,77 minutos (5 para 95% acetonitrilo/água ao longo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50 °C).
Preparação 8: Ácido (4bR,7R,8aR)-4b-benzil-7-hidroxi-6-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8 a, 9,10-octahidrofenantreno-2-carboxílico Ácido
(4bR,6E,7S,8aR)-4b-benzil-6-benzilideno-7-hidroxi-7-fenil-4 b, 5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxílico (37,7 gramas, 75,7 mmol) foi dissolvido em 1200 ml de cloreto de metileno. A reação foi arrefecida até -78 °C e azoto borbulhou através da mistura de reação durante 15 minutos. A seguir ozono borbulhou através da mistura e apareceu uma coloração azulada. O ozono borbulhou continuamente através da reação durante 3 horas. HPLC/MS obtida a 1 hora e o material de iniciação permaneceu. A carga de ozono continuou. HPLC/MS obtida às 2 horas HPLC/MS obtida a 1 hora e o material de iniciação permaneceu. A carga de ozono continuou. HPLC/MS obtida às 3
horas. 0 consumo do material de iniciação não se modificou. 0 ozono foi parado e azoto borbulhou através da reação até que a cor azul se dissipou. Dimetilsulfito (20 ml) e metanol (20 ml) foi adicionado e a reação aquecida até à temperatura ambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e o óleo espesso resultante dissolvido em acetato de etilo (100 ml). Heptanos (100 ml) foram adicionados à solução e a mistura girada. A solução resultante era ligeiramente turva. A solução foi armazenada à temperatura ambiente durante a noite sem mistura. Formaram-se cristais brancos. 5,7 gramas dos cristais foram recolhidos e HPLC/MS e 1H RMN foram obtidas. O solvente foi removido a partir dos licores mãe. 44 gramas de um óleo castanho-alaranjado foram obtidos . HPLC/MS foi obtida. O licor mãe foi purificado utilizando cromatografia de fase reversa preparativa para dar 22 g adicionais do composto do titulo para uma recuperação total de 27,5 g com rendimento de 85%. MH+ [m/z] 501 M+Na [m/z] 523; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (s, 4 H) 2,10 - 2,21 (m, 3 H) 2,51 (q, 3 H) 2,73 - 2,85 (m, 4 H) 2,96 - 3,10 (m, 3 H) 6,15 (dd, 1 H) 6,60 (dd, 2 H) 7,09 - 7,15 (m, 3 H) 7,25 (d, 1 H) 7,30 (d, 1 H) 7,34 - 7,40 (m, 4 H) 7,69 (s, 1 H) .
Preparação 9: (4bR,7R,8aR)-4b-benzil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-6-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carbox amida
Ácido (4bR,7R,8aR)-4b-benzil-7-hidroxi-6-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8
а, 9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxilico (21 g, 49,2 mmol), 3-amino-2-picolina (5,8g, 52,2 mmol) e 1-metilimidazol (20 ml, 246, 2 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo anidro (105 ml) . Ácido 1-propanofosfórico ciclico anidro (50% em peso em acetato de etilo) (47 ml, 78,8 mmol) foi lentamente adicionado para controlar a ligeira exotermia. A mistura foi agitada a 25 °C até gue a reação se completou (menos de uma hora) . Acetato de etilo (86 ml) foi adicionado à mistura. A mistura foi lavada com água (4 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com MgSCg e concentrada até à secura. O produto do titulo (22,3 g, rendimento de 89%) foi obtido como uma espuma amarela clara. XH RMN (DMSO) : δ 1,95 (m, 2H) , 2,10 (m, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,75 (m, 3H), 3,0 (d, 1H), 3,05 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,15 (d 1H), б, 60 (m, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 7,25 (m, 2H) , 7,30 (m, 5H) , 7,65 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,85 (s, 1H). Preparação 10: (4bR,6R,7R,8aR)-4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilp iridin-3-il)-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno -2-carboxamida
A um balão de fundo redondo de 50 ml seco por chama foi adicionado o (4bR, 7R, 8aR) -4b-benzil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-6-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carbox amida (0,28 g, 0,54 mmol) num THF (5 ml) . A solução foi arrefecida até -17 °C num banho de gelo/acetona. À reação adicionou-se MeLi*LiBr (0, 1 ml) . Depois de 1 hora a LCMS indicou gue restava material de iniciação por isso adicionaram-se 0,15
ml adicionais. A reação foi agitada até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. Através de HPLC, restava 2,5% do material de iniciação. À reação foi adicionado NH4C1 lentamente e gaseificação foi observada. A reação foi diluída até 125 ml com acetonitrilo e água. A reação foi purificada através de cromatografia de fase reversa e foi depois liofilizada. 0 pó seco resultante foi dissolvido em acetonitrilo e água novamente com duas gotas de HC1 concentrado. A solução foi liofilizada até à secura. Isto deu o composto do título (231,4 mg) como o sal de HC1 com rendimento de 73%. LRMS ES+ 533, 1 XH RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,23 - 1,28 (m, 3 H) 1,53 - 1, 62 (m, 1 H) 1, 90 - 2,20 (m, 3 H) 2,70 - 2,74 (m, 3 H) 2,84 (d, J = 14,90 Hz, 1 H) 2, 92 - 3,22 (m, 2 H) 3,28 - 3,40 (m, 4 H) 3,91 (d, J=12,08 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 8,26 Hz, 2 H) 6, 84 - 6, 92 (m, 2 H) 6,99 - 7,10 (m, 3 H) 7,13 - 7,29 (m, 3 H) 7,45 (dd, J = 8,15, 1,91 Hz, 1 H) 7,56 - 7, 65 (m, 2 H) 7,77 (d, J=l,81 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 8,26, 5, 84 Hz, 1 H) 8,51 - 8,63 (m, 2 H) .
Exemplo 1: (4bR,6R,7R,8aS)-4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilp iridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofen antreno-2-carboxamida
Uma amostra de (4bR, 6R, 7R, 8aR) -4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilp iridin-3-il)-7-fenil- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxamida sólida (2200 mg, 4,130 mmol) foi dissolvida à temperatura ambiente numa solução de cloreto de metileno (10 ml) e metanol (100 ml) . Esta solução resultante foi tratada com 10 ml de uma solução de HC1 a 2 N em MeOH e foi agitada durante 10 minutos adicionais . A solução da reação foi inspecionada visualmente neste momento para assegurar que todos os sólidos foram dissolvidos e depois foi arrefecida até -78 °C. A solução arrefecida foi tratada com uma corrente estável de ozono (taxa de fluxo de 5 cc, gerada utilizando um gerador Azcozon, AZCO Industries Ltd., modelo # RMU16-8 com pressão de Cg configurada para 30 psi) . Depois de cinco horas de fluxo de ozono constante, a reação foi quase completa para o composto do título através de análise por LCMS (M+H LRMS 547,2 amu). A solução tinha adquirido uma cor azul escura. A solução da reação a frio foi lavada com azoto durante 5 minutos para dissipar a maioria do ozono e a reação adquiriu uma coloração significativamente menos azul. Neste momento, 20 ml de sulfureto de dimetilo foram adicionados de uma forma que não aumentou a temperatura interna da reação acima de -70 °C. Isto foi seguido pela remoção do banho de arrefecimento e a reação foi deixada a aquecer por si só de acordo com a temperatura ambiente (1 hora) e foi mantida nesta temperatura durante 3 horas adicionais. Neste momento, a solução da reação foi concentrada a um resíduo e dissolvida em 25 ml de THF, e depois a solução resultante de THS foi diretamente submetida a cromatografia de fase reversa C-18 (gradiente de execução de 15 minutos, fase móvel de acetonitrino a 5% para fase móvel de acetonitrilo a 95% e água). O composto do título resultante foi filtrada através de uma resina permutadora (StratoSphere SPE, PL-HCO3 MP-Resin, número do produto 3540-C603) para remover quaisquer sais de TFA e proporcionar o produto do título como o seu composto mãe. O sólido resultante foi cristalizado através do seguinte procedimento: O sólido foi transformado em pasta com MeOH (7 ml), os sólidos foram recolhidos depois de 1 hora e lavados com 2 ml adicionais de MeOH para fornecer o composto do título 1802 mg, 79%. Os dados analíticos são conforme se segue: XH RMN (500 MHz, ϋβ DMSO) δ ppm 1,18 (s, 3 Η) 1,51 (dd, J = 12,66, 1, 96 Hz, 1 H) 1,99 (d, J=14, 96 Hz, 1 H) 2,40 (dd, J = 18, 88, 4, 85 Hz, 1 H) 2,43 - 2,49 (m, 1 H) 2,49 (1. s., 3 H) 2,56 (t, J=12,82 Hz, 1 H) 2,61 (d, J=12,53 Hz, 1 H) 2,75 (d, J=15,12 Hz, 1 H) 2,92 (dd, J = 18,59, 12,74 Hz, 1 H) 4,05 (d, J=12,45 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=8,27 Hz, 1 H) 6,79 (dd, J = 7, 69, 1,59 Hz, 2 H) 7,05 - 7,13 (m, 3 H) 7,15 - 7,21 (m, 1 H) 7,25 (t, J=7,69 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J = 7,94, 5,10 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 7,44, 1,25 Hz, 2 H) 7,87 (dd, J = 8,23, 2,13 Hz, 1H) 8,01 (d, J = 7,78, 1, 00 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J=5,01, 1,50 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=2,09 Hz, 1 H) 10,18 - 10,58 (m, 1 Η, NH) . Dependendo do conteúdo em água do DMSO, dois protões OH podem ser visíveis a 4,78 e 5,44 ppm. HRMS m/z 547,2619 (C35H35N2O4: calc. para M+H, 547,2591).
I. DADOS BIOLÓGICOS
Sangue Total Humano Induzido por Lipopolissacarídeo (LPS)
Sangue venoso foi colhido a partir de dadores humanos como alíquotas de 10 ml em tubos contendo heparina sódica (BD Vacutainer de Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, NY) . O sangue foi adicionado a placas de cultura de tecidos de 96 poços de fundo redondo de poliestireno estéreis (Corning Costar) a 180 μΐ/poço. O sangue foi colocado numa incubadora humidificada a 37C com CO2 a 5% enquanto os compostos foram preparados (aproximadamente 60 minutos).
Os compostos foram preparados a partir de soluções mãe a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) , Sigma-Aldrich) . O composto mãe foi diluído em DMSO para dar a concentração de iniciação apropriada e depois diluído seriadamente a 1/3 em DMSO (isto é, 15 μΐ de composto + 30 μΐ de DMSO), seguido pela diluição de cada diluição seriada a 1/167 em solução veículo (DMSO a 2% em solução salina tamponada com fosfato (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline sem cloreto de cálcio, sem cloreto de magnésio, Invitrogen Corporation, Carlsbad CA)). Composto ou veículo foram adicionados ao sangue em alíquotas de 10 μΐ como triplicados, omitindo os poços externos para minimizar os possíveis efeitos de margem. A concentração final mais elevada de cada composto no ensaio variou desde 3 até 0,3 μΜ. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 0,1%. A placa contendo as amostras foi gentilmente submetida a vórtice para mistura e colocada de novo na incubadora. Solução mãe de LPS (serotipo de E. coli 0111: B4, Sigma-Aldrich), armazenada em aliquotas de 100 pg/ml em RPMI a -20 °C, foi diluida a 1/50 em RPMI para fazer uma solução mãe de trabalho. Depois de 60 minutos de incubação, 10 ml da solução mãe de LPS preparada foi adicionada ao sangue até uma concentração final de 100 ng/ml. Os poços a serem utilizados como o controlo negativo receberam meios de RPMI sem LPS . A placa foi novamente submetida a vórtice suave e as placas foram incubadas durante a noite durante 22 horas. A seguir à incubação, o sangue foi centrifugado a 1500 x g durante 5 minutos e o plasma foi removido tanto para ser congelado a -20 °C ou para ensaio de libertação de citoquinas. Medida e Análise da Libertação de Citoquinas
Os niveis proteicos de IL-1 β, IFNy e TNFa foram medidos utilizando kits de ensaio Meso Scale (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD, U.S.A.). Foi permitido aos reagentes voltarem à temperatura ambiente. As placas Meso Scale foram bloqueadas com 150 μΐ de diluente Meso Scale Block B, agitando-se gentilmente à temperatura ambiente durante 60 minutos. As placas foram lavadas 3x com tampão de lavagem (PBS, Invitrogen Corporation, com Tween-20 a 0,05%, Sigma-Aldrich). Foram preparados calibradores para as curvas padrão no diluente do ensaio de plasma humano/soro como uma diluição seriada a 1/5 para alcançar as concentrações finais variando desde 50000 pg/ml até 3,2 pg/ml. As amostras foram adicionadas a 10 até 20 μΐ/poço e os calibradores foram adicionados a 20 ml/poço, depois adicionados à temperatura ambiente com agitação suave durante 2 horas. As placas foram lavadas novamente 3x com tampão de lavagem. O anticorpo de deteção foi diluido no diluente de anticorpo de plasma humano/soro a 1 pg/ml e adicionado à placa a 20 μΐ/poço. As placas foram incubadas como antes durante 2 horas e lavadas de novo. Tampão T de leitura (4x) foi diluido
a 1:1 com H2O mq até uma concentração de 2x e 150 μΐ foram adicionados a cada poço. As placas foram lidas no SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery) para gerar valores de sinais em bruto.
Os valores de sinais das amostras individuais foram comparados com controlos positivos e negativos (sangue com LPS tratado com veiculo e sangue sem LPS tratado com veiculo, respetivamente) para gerar a % de inibição. Os valores em triplicado foram calculados para cada dador. Os valores para três dos quatro dadores foram calculados e traçados num gráfico utilizando curvas de ajuste de 4 parâmetros no plug-in LabStats para a aplicação do Microsoft Excel. A prednisolona foi obtida a partir de Sigma-Aldrich (Saint Louis, MO).
O Comparador A é (4βS,7S,8aR)-4b-benzil-7-hidroxi-W-((2-metilpiridin-3-il)me
til)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-octahidro fenantreno-2-carboxamida, a síntese para o qual é descrita como o Exemplo N° . 771C-3 na página 241 do documento WO 00/66522 (Dow et al.), e tem a seguinte estrutura:
Os seguintes compostos comparativos, Comparadores B, C e D, podem ser preparados através dos métodos descritos no presente documento, aqueles conhecidos na técnica e do Esquema D, abaixo.
Comparador B
(4bR,6R,7R,8aR)-4b-benzil-W-(6-bromo-2-metilpiridin-3-il)-6 ,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-4b,5,6,7,8, 8a, 9, 10-oc tahidrofenantreno-2-carboxamida
(4bR,6R,7R,8aR)-4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-W-(2-metilp iridin-3-il)-7-(piridin-2-il)-4b,5,6,7, 8, 8a, 9, 10-oc tahidrofenantreno-2-carboxamida
(4bR,6R,7R,8aR)-4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fenil-W-( piridin-3-ilmetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrof enantreno-2-carboxamida
ESQUEMA D
0 seguinte composto comparativo, Comparador E, pode ser preparado através dos métodos conhecidos na técnica e o Esquema de Reação E, abaixo.
(4bR,6R,7S, 8aR)-4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-W-(2-metilpiridin-3-il )-7-(trifluorometil)-4b,5,6,7, 8, 8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxamida
ESQUEMA. E
0 Comparador F é (2R, 3S, 4aR, 10a.R) - 4a-Benzil-2-fenil-l, 2,3,4,4a, 9, 10, lOa-octahidrofenant reno-2,3,7- triol, a síntese do qual é descrita como o Exemplo 30 na página 106 do pedido internacional WO 2004/005229 (Chantigny et al.) e tem a seguinte estrutura:
O Comparador G é (2R, 3S, 4aR, lOaR)-4a-Benzil-7(2-metiulpiridin-3-ilmetoxi)-2-fenil-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahidrofenantreno-2,3 diol, a síntese do qual é descrita como o Exemplo 32 na página 107 do pedido internacional WO 2004/005229 (Chantigny et al.) e tem a seguinte estrutura:
0 Exemplo 1, Comparador F, Comparador G e prednisolona são todos ligandos do recetor dos glucocorticoides, no entanto, cada um confere um perfil distinto na inibição das citoquinas a partir de sangue total estimulado por LPS ex vivo. A prednisolona, um agonista completo de GR, demonstra uma inibição completa de IFN, TNF e IL-1. 0 Exemplo 1 também inibe a libertação das citoquinas de uma forma dependente da concentração. Sendo um agonista/antagonista parcial, o Exemplo 1 não demonstra inibição na mesma extensão da prednisolona. Além disso, o nível de inibição observado para o Exemplo 1 é diferente entre as citoquinas medidas, é dizer, IFN = 73%, TNF = 43%, e IL-1 = 38%. Em contraste com o Exemplo 1, o Comparador F e o Comparador G não inibem significativamente o TNF ou IL-1 (menos do que 20% a 3000 nM) e mostram uma inibição bastante menos eficaz do IFN (inibição de apenas 22% ou 41% a 3000 nM, respetivamente). Assim, enquanto o Exemplo 1, Comparador F, Comparador G e a prednisolona se ligam ao mesmo recetor, eles demonstram atividades marcadamente diferentes.
DADOS IN VIVO
Artrite Induzida por Colagénio em Ratinhos (mCIA) A artrite induzida por colagénio em ratinhos é um modelo crónico, pré-clínico comumente utilizado, da artrite reumatoide na qual o inchaço das articulações e a destruição óssea ocorrem a seguir à imunização com colagénio tipo II. A redução da incidência e da gravidade da doença tem sido anteriormente mostrada como sendo preditiva da modificação da doença e da mitigação dos sintomas e sinais da doença, respetivamente, numa configuração clínica.
No modelo terapêutico mCIA, a indução da incidência e gravidade da doença foi sincronizada através da estimulação por LPS. Ratinhos machos DBA/J foram imunizados com 100 pg de colagénio bovino tipo II (bCII) no dia 0. Todos os ratinhos receberam uma injeção intraperitoneal de 20 pg de LPS no dia 28 e a foi permitido à doença desenvolver-se até ao dia 34. No dia 34, todos os ratinhos tinham a doença (incidência = 100%) com uma pontuação de gravidade média de sete. A administração de doses dos compostos foi iniciada no modo terapêutico no dia 34 e continuada até ao dia 49. Tratamentos diferentes foram comparados através da medição da diminuição da incidência (isto é, resolução da doença) e a diminuição na gravidade do inchaço das patas ao longo do tempo.
Modelo de Efeitos Secundários em Ratinhos a 28 dias
Ratinhos Swiss Webster (Taconic, Germantown, NY, U.S.A.) fêmeas de 10-12 semanas de idade pesando 27-29 gramas são utilizados com as diretrizes do Institutional Animal Care and Use Committee e de acordo com as diretrizes de NIH sobre o bem-estar de animais de laboratório. Os ratinhos foram aclimatizados à instalação para animais da Pfizer durante 3-7 dias antes de serem colocados no estudo. Prednisolona e compostos DGAR são administrados através de sondagem oral durante um total de 28 dias. Cada grupo de tratamento contém geralmente 8-10 ratinhos. Para estabelecer um regime de dosagem para os estudos, uma experiência de curso de tempo farmacodinâmica piloto é conduzida para guantificar a repressão de TNFa depois de uma dose unica DEgo (determinada a partir do modelo murino de endotoxémia aguda por LPS). De forma a reprimir o TNFa significativamente ao longo de um periodo de 24 horas, foi determinado que a prednisolona necessitava uma administração de doses duas vezes ao dia. Os compostos DAGR variam na sua frequência de doses exigida.
Os pesos corporais são medidos no primeiro e no último dia de cada experiência. As amostras de sangue são obtidas depois de ~3 semanas de administração de doses para uma análise farmacocinética de estado estacionário. Para avaliar os efeitos do composto no TNF-α induzido pelo LPS, todos os ratinhos receberam uma injeção intraperitoneal de LPS (SalmonellaTyphosa, Sigma, St. Louis, L-7895) 2,5 horas depois da primeira dose no dia 28. Os ratinhos foram sacrificados 90 minutos depois da administração de LPS. Amostras de soro foram ensaiadas para a osteocalcina e TNFa utilizando o ensaio multiplex Linco (St. Charles, MO) e Luminex 100 (Austin, TX) . As amostras foram diluídas a 1:20 e o ensaio foi executado de acordo com as instruções do fabricante. Um padrão de osteocalcina é comprado em separado de Biomedical Technologies Incorporated (Stoughton, MA) . A insulina sérica é medida para aceder aos efeitos do composto na resistência à insulina. A insulina foi medida utilizando o kit UltraSensitive Mouse EIA de Alpco Diagnostics (Salem, NH) seguindo o protocolo do fabricante.
Histomorfometria Óssea Cortical
Durante a porção em vida de cada estudo, os ratinhos receberam duas injeções IP de fluorocromo calceína (C-0875; Sigma-Aldrich; a 20 mg/kg; 200 ml/ratinho), dissolvida em bicarbonato de sódio a 2%, nos dias 1 e 26 para as medições de histomorfometria óssea. Os marcadores de fluorocromos incorporam-se no mineral do osso e permitem a medição da taxa de formação óssea. Durante a colheita do tecido, a tíbia esquerda foi excisada e limpa para as medições de histomorfometria cortical. Depois de removida toda a pele e músculos, as tíbias foram colocadas em etanol a 70% (4 °C) no escuro durante um mínimo de 24 horas.
Secções transversais trituradas são utilizadas para a análise histomorfométrica do osso cortical1. Os ossos são seccionados utilizando uma serra de baixa velocidade (Isomet, Buehler, Lake Bluff, IL) equipada com uma lâmina de disco de diamante. A extremidade de cada tíbia é removida proximalmente à sinostose tíbio-fibular e uma secção transversal de 75 mm é cortada. Utilizando uma placa de vidro rugoso e uma rolha, as secções são trituradas até -25 mm até serem transparentes e todos os marcadores sejam distinguíveis sob um microscópio fluorescente. As secções são desidratadas utilizando as seguinte soluções durante um mínimo de 2 minutos cada: 1) etanol a 70%, 2) etanol a 95%, 3) etanol a 100%, 4) 50/50 de etanol/xileno, e 5) xileno (duas vezes) (Sigma, St. Louis, 534056). As secções são montadas utilizando o Eukitt Quick
Mounting Médium (Sigma, St. Louis, 03989) e cobertas com uma lamela. Utilizando o programa de análise de osso Osteomeasure (Decatur, Georgia), a taxa de formação óssea é calculada traçando os 1° e 2° marcadores sintéticos em adição a traçar o perímetro interno e externo do osso. A taxa de formação óssea é calculada através da seguinte equação: (Largura entre Marcadores/Intervalo de Marcadores) * (Perímetro Marcado/Perimetro Ósseo) . Pelo menos 5 amostras foram medidas a partir de cada grupo de tratamento em cada estudo. Preparação de Padrão e Amostra para a Análise Farmacocinética e o sistema de LC/MS/MS
Os niveis de corticosterona, prednisolona, e composto são medidos em todas as amostras de soro. Os seguintes padrões são preparados em soro de ratinhos controlo a partir de uma solução mãe de DMSO: 5, 2,5, 1,25, 0,3125, 0,078, 0,0195, 0,00488, 0,00122, 0,00305, 0,000076 pg/ml. 30 μΐ de amostras de soro (amostras desconhecidas e amostras de soro padrão) são transferidas para uma placa de 96 frascos nova. Acetonitrilo (170 ml, contendo tolbutamida a 1 μΜ como o padrão interno) é adicionado para precipitar o soro e proporcionar o padrão interno para a análise de MS/MS. A placa é centrifugada durante 5 minutos a 4000 rpm, a 25 °C. Noventa μΐ de sobrenadante são transferidos para injeção e 5 μΐ foram injetados no sistema de LC/MS/MS para análise. As concentrações abaixo do limite de quantificação (LOQ) são relatadas como zero (0) e são utilizadas para a avaliação das concentrações médias e a estimativa da AUC. A área sob a curva de concentração-tempo a partir do tempo zero até ao tempo da última concentração quantificável (t) [AUC(O-t)] é determinada utilizando o método trapezoidal linear.
Avaliação Estatística
Os valores de DE50 e DE80 são obtidos para os vários parâmetros utilizando ajustes de dados logísticos de quatro parâmetros. Para cada experiência/grupo de doses, os outliers são detatados através do cálculo do número de desvios padrão que o valor de cada ratinho estava a partir da média do seu grupo e depois dividindo pelo desvio padrão do grupo. As médias e desvios padrão utilizadas neste cálculo omitiram o valor a ser examinado de forma que, se existisse um outlier, não teria qualquer influência. Se o valor que estava a ser examinado era mais do que 2,5 desvios padrão a partir da média, não era utilizado para o resto dos cálculos.
Os valores de percentagem de inibição são depois calculados para cada animal utilizando as médias do veículo e grupos controlo de 10 mpk de prednisona. Os valores de inibição dos ratinhos individuais são depois ajustados a um modelo logístico de quatro parâmetros utilizando a área sobre a curva para cada grupo. Uma vez que todos os quatro parâmetros são estimados e o platô inferior não é fixo a 0% e o platô superior não foi fixo a 100%, os valores de DE50 e DE80 são calculados utilizando uma fórmula de calibração inversa para uma resposta igual a 50% ou 80%. A designação "nd" significa não determinada.
ÍNDICE DE DISSOCIAÇÃO
Um índice de dissociação (ID) foi escolhido como uma medição para quantificar a dissociação dos compostos relativamente à da prednisolona em termos de biomarcadores de eficácia anti-inflamatória e efeitos secundários. Os índices de dissociação foram calculados utilizando biomarcadores clinicamente relevantes que podem ser utilizados no desenvolvimento clínico precoce. A osteocalcina sérica e TNFa sérico induzido por LPS são aceites clinicamente como preditivos para a formação óssea e eficácia anti-inflamatória, respetivamente. 0 índice de dissociação estava baseado nos sequintes princípios: 1) A dissociação exigia uma margem de dose entre os biomarcadores da inflamação e os efeitos secundários [tais como osteocalcina (OC) , insulina, ou taxa de formação óssea] , e era definida pela fórmula, utilizando a supressão da osteocalcina (OC) como o efeito secundário de exemplo: ID = Ponto final do efeito secundário Ponto final anti-inflamatório
Por exemplo: ID = DE5q de supressão de osteocalcina (OC) (ou EAUC50) DE50 de supressão de TNFa (ou EAUC50) · 2) 0 ID de um composto pode ser considerado relativo aquele observado com a prednisolona, o seu comparador clínico. 0 ID corrigido ou normalizado foi definido como o ID do composto dividido pelo ID da prednisolona.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 200066522 A [0003] • WO 2004005229 A [0003] [0085] [0130] [0131] • WO 2008070149 A [0024] • WO 2008064274 A [0024] • WO 2006078846 A [0024] • US 6106864 A [0067] • WO 0066522 A [0094] [0123] • WO 2007105053 A, McHardy [0094] • US 20020107235 A, Liu [0094] • US 6852719 B, Liu [0094] • EP 1201649 A [0095] • EP 1201660 A, Liu [0095] • EP 1201665 A, Murry [0095]
Documentos de não patente citados na descrição • J. MINER et al. Expert Opin. Investig. Drugs, 2005, vol. 14 (12), 1527-1545 [0002] • STAHL; WERMUTH. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. Wiley-VCH, 2002 [0021] • T HIGUCHI; W STELLA. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. ACS Symposium Series, vol. 14 [0023] • Bioreversible Carriers in Drug Design. Pergamon Press, 1987 [0023] • LIANG; CHEN. Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, vol. 11 (6), 981-986 [0061] • VERMA et al. Pharmaceutical Technology On-line, 2001, vol. 25 (2), 1-14 [0067] • FINNIN; MORGAN. J Pharm Sei, October 1999, vol. 88 (10), 955-958 [0073] • T.W. GREENE; P.G.M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley & Sons, Inc, 1999 [0090] • Org. Syn., 1971, vol. 51, 109-112 [0094]

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto da Fórmula I
: ou sal do mesmo.
2. 0 composto da reivindicação 1, em que o composto é (4bR,6R,7R,8aS)-4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilp iridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofen antreno-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. 0 sal de cálcio do composto da reivindicação 2.
4. 0 sal de sódio do composto da reivindicação 2.
5. Uma composição que compreende um composto da reivindicação 1 ou um sal do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Uma composição da Reivindicação 5 que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de (4bR,6R,7R,8aS)-4b-benzil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilp iridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofen antreno-2-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7 . Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para utilização no tratamento de uma condição patológica mediada pela atividade dos recetores dos glucocorticoides.
8. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para utilização no tratamento de uma condição patológica relacionada com a inflamação.
9. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para utilização na asma, dermatite, doença inflamatória do intestino, doença de Alzheimer, depressão psicótica maior, neuropatia, rejeição de transplante, esclerose múltipla, uveíte crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, ou artrite reumatoide.
10. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para utilização na mitigação dos efeitos secundários associados à modulação dos recetores dos glucocorticoides.
PT97865927T 2008-07-28 2009-07-14 Compostos da fenantrenona, composições e métodos PT2307375E (pt)

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