ES2262612T3 - Moduladpres del receptor de glucocorticoides. - Google Patents

Moduladpres del receptor de glucocorticoides.

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ES2262612T3 ES01309064T ES01309064T ES2262612T3 ES 2262612 T3 ES2262612 T3 ES 2262612T3 ES 01309064 T ES01309064 T ES 01309064T ES 01309064 T ES01309064 T ES 01309064T ES 2262612 T3 ES2262612 T3 ES 2262612T3
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Bradley Paul Morgan
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; en la que R1 es a) ¿alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con ¿CF3, b) -C=C-CH3, c) -C=C-Cl, d) -C=C-CF3, e) ¿CH2Oalquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con ¿CF3 o f) ¿CF3; R2 es a) ¿alquilo (C1-C5), b) ¿alquenilo (C2-C5) o c) ¿fenilo opcionalmente sustituido con uno de los siguientes: -OH, -NR9-C(O)-alquilo (C2-C4), ¿CN, -Z-het, - O-alquil (C1-C3)-C(O)-NR9R10, -NR9-Z-C(O)-NR9R10, -Z-NR9- SO2-R10, -NR9-SO2-het, -O-C(O)-alquilo (C1-C4) o ¿O-SO2- alquilo (C1-C4); Z cada vez que aparece es independientemente ¿alquilo (C0-C4); R3 es a) ¿hidrógeno, b) ¿alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres halo, c) ¿alquenilo (C2-C6) o d) ¿alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres halo; R4 es a) ¿hidrógeno, b) -alquil (C2-C5)-NR5R6 o c) ¿alquil (C0-C5)-het; o R3 y R4 se toman conjuntamente con N para formar het; R5 y R6 son cada uno independientemente a) hidrógeno o b) ¿alquilo (C1-C3); het es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está condensado a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico; y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R7; con la condición de que het sea distinto de piridinilo, imidazolilo o tetrazolilo.

Description

Moduladores del receptor de glucocorticoides.
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos no esteroideos que son moduladores selectivos (por ejemplo, agonistas, agonistas parciales y/o antagonistas) de un receptor de esteroides, específicamente, el receptor de glucocorticoides. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y procedimientos para usar estos compuestos para tratar animales que requieren terapia agonista y/o antagonista de receptor de glucocorticoides. Los moduladores del receptor de glucocorticoides son útiles para tratar enfermedades tales como obesidad, diabetes, inflamación y otras tales como las descritas más adelante. La presente invención proporciona también procedimientos para preparar estos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los receptores nucleares se definen clásicamente como una familia de factores de transcripción dependientes de ligando que se activan como respuesta a la unión con el ligando (R. M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Los miembros de esta familia incluyen los siguientes receptores: glucocorticoide, mineralocorticoide, andrógeno, progesterona y estrógeno. Los ligandos de origen natural para estos receptores son moléculas de bajo peso molecular que desempeñan un importante papel en la salud y en muchas enfermedades. Los excesos o deficiencias de estos ligandos pueden tener consecuencias fisiológicas profundas. Como ejemplo, el exceso de glucocorticoides da como resultado el síndrome de Cushing, mientras que la insuficiencia de glucocorticoides da como resultado la enfermedad de Addison.
El receptor de glucocorticoides (GR) está presente en células sensibles a glucocorticoides donde reside en el citosol en un estado inactivo hasta que es estimulado por un agonista. Tras la estimulación el receptor de glucocorticoides se transloca al núcleo celular donde interactúa específicamente con ADN y/o proteína(s) y regula la transcripción de una manera sensible a glucocorticoides. Dos ejemplos de proteínas que interactúan con el receptor de glucocorticoides son los factores de transcripción, API y NF\kappa-B. Dichas interacciones dan como resultado la inhibición de la transcripción mediada por API y por NF\kappa-B y se cree que son responsables de parte de la actividad antiinflamatoria de glucocorticoides administrados endógenamente. Además, los glucocorticoides pueden ejercer también efectos fisiológicos independientes de la transcripción nuclear. Los agonistas del receptor de glucocorticoides biológicamente relevantes incluyen cortisol y corticosterona. Existen muchos agonistas sintéticos del receptor de glucocorticoides incluyendo dexametasona, prednisona y prednisolona. Por definición, los antagonistas del receptor de glucocorticoides se unen al receptor e impiden que los agonistas del receptor de glucocorticoides se unan y provoquen acontecimientos mediados por GR, incluyendo la transcripción. RU486 es un ejemplo de un antagonista del receptor de glucocorticoides no selectivo.
La Patente de Estados Unidos nº 3.683.091 describe compuestos de tipo fenantreno, específicamente ciertos di-7-hidroxi o metil-2,3,4,4a,9,10-hexahidrofenantren-2-ona y derivados 4a-alquilo, derivados hidrogenados, derivados funcionales e isómeros ópticamente activos de los mismos útiles como agentes anti-acné específicos.
La Solicitud de Patente Japonesa con nº de publicación 45014056, publicada el 20 de Mayo de 1970, describe la fabricación de 1,2,3,4,9,10,11\alpha,12-octahidro-7-metoxi-12\beta-butilfenantren-2\beta-ol y ciertos de sus derivados útiles como fármacos antiandrogénicos y antianabólicos.
La Solicitud de Patente Japonesa con nº de publicación 6-263688, publicada el 20 de Septiembre de 1994, describe ciertos derivados de tipo fenantreno que son inhibidores de la interleuquina 1 (IL-1). También describe su preparación y ciertos intermedios a los mismos. La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 95/10266 publicada el 20 de Abril de 1995 describe la preparación y formulación de ciertos derivados de fenantreno como inhibidores de la síntesis de monóxido de nitrógeno.
La Solicitud de Patente Japonesa con nº de publicación 45-36500, publicada el 20 de Noviembre de 1970, describe un procedimiento de preparación de ciertos derivados de fenantreno ópticamente activos que son útiles como agentes antiandrogénicos.
La Solicitud de Patente Europea, con nº de publicación 0 188 396, publicada el 23 de Julio de 1986, describe ciertos compuestos esteroideos sustituidos, ciertos procedimientos e intermedios para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos se describe que poseen actividad antiglucocorticoide, y algunos de ellos presentan actividad glucocorticoide.
C. F. Bigge y col., J. Med. Chem. 1993, 36, 1977-1995, describe la síntesis y evaluación farmacológica de una serie de octahidrofenantrenaminas y ciertos de sus análogos heterocíclicos como antagonistas no competitivos potenciales del complejo receptor N-metil-D-aspartato.
P. R. Kanjilal y col., J. Org. Chem. 1985, 50, 857-863, describe estudios sintéticos hacia la preparación de ciertos diterpenoides complejos.
G. Sinha y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1983), (10), 2519-2528, describe la síntesis de las dicetonas ligadas por puente isoméricas cis-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1,4a-etanofenantren-2(1H),12-diona y trans-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-3,4a-etanofenantren-2(1H),12-diona por condensaciones aldólicas intramoleculares altamente regioselectivas a través de los cis- y trans-2,2-etilendioxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-4a-ilacetaldehídos estereoquímicamente definidos.
U. R. Ghatak, M. Sarkar y S. K. Patra, Tetrahedron Letters nº 32, págs. 2929-2931, 1978, describe una vía estereoespecífica sencilla a ciertos intermedios policíclicos anulares ligados por puente útiles en la preparación de algunos diterpenoides complejos.
P. N. Chakrabortty y col., Indian J. Chem. (1974), 12 (9), 948-55, describe la síntesis de 1\alpha-metil-1\beta,4a\beta-dicarboxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a\beta-octahidrofenantreno, un intermedio en la síntesis de ciertos diterpenoides y alcaloides diterpeno, y de 1\beta,4a\beta-dicarboxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a\alpha-octahidrofenantreno.
E. Fujita y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1974), (1), 165-77, describe la preparación de enmein a partir de 5-metoxi-2-tetralona via ent-3-\beta,2-epoxi-3-metoxi-17-norkaurano-6\alpha,16\alpha-diol.
H. Sdassi y col., Synthetic Communications, 25(17), 2569-2573 (1995) describe la síntesis enantioselectiva de (R)-(+)-4a-cianometil-6-metoxi-3,4,9,10-tetrahidrofenantren-2-ona, que es un intermedio clave en la síntesis de morfinano.
T. Ibuka y col., Yakugaku Zasshi (1967), 87(8), 1014-17, describe ciertos alcaloides de plantas menispermáceas.
La Patente Japonesa 09052899, con fecha del 25 de Febrero de 1997, describe ciertos derivados diterpeno o triterpeno que son antagonistas de leucotrieno obtenidos mediante extracción a partir de Tripterygium wilfordii para uso terapéutico.
La Patente de Estados Unidos nº 5.696.127 describe ciertos compuestos no esteroideos, tales como 5H-cromeno[3,4-f]quinolinas, que son moduladores selectivos de receptores esteroideos.
La Patente de Estados Unidos nº 5.767.113 describe ciertos compuestos esteroideos sintéticos útiles para concurrentemente activar la respuesta inducida por glucocorticoides y reducir la resistencia a múltiples fármacos.
La Solicitud de Patente Europea Publicada 0 683 172, publicada el 11 de Noviembre de 1995, describe ciertos derivados 11,21-bisfenil-19-norpregnano que presentan actividad anti-glucocorticoide y que puede usarse para tratar o prevenir enfermedades dependientes de glucocorticoides.
D. Bonnet-Delpon y col., Tetrahedron (1996), 52(1), 59-70, describe ciertos alquenos sustituidos con -CF_{3} como buenas parejas en reacciones de tipo Diels-Alder con dieno de Danishefsky y en cicloadiciones 1,3-dipolares con ciertas nitronas e iluros de azometina no estabilizados.
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional nº WO 98/26783, publicada el 25 de Junio de 1998, describe el uso de ciertos compuestos esteroideos con actividad anti-glucocorticoide, con la excepción de mifepristona, para la preparación de medicamentos para la prevención o tratamiento de la psicosis o el comportamiento adictivo.
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional nº WO 98/27986, publicada el 2 de Julio de 1998, describe procedimientos para el tratamiento de Diabetes Mellitus no insulino-dependiente (NIDDM), o Diabetes de tipo II, mediante la administración de una combinación de agentes de tratamiento que exhiben actividad agonista del receptor de glucocorticoides de tipo I y actividad antagonista del receptor de glucocorticoides de tipo II. Se describen también agentes de tratamiento tales como ciertos compuestos esteroideos que presentan tanto actividad agonista del receptor de glucocorticoides de tipo I como actividad antagonista del receptor de glucocorticoides de tipo II.
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional nº WO 98/31702, publicada el 23 de Julio de 1998, describe ciertos derivados 16-hidroxi-11-(fenil sustituido)-estra-4,9-dieno útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o síntomas dependientes de glucocorticoides.
La Solicitud de Patente Europea Publicada 0 903 146, publicada el 24 de Marzo de 1999, describe que se ha encontrado que el esteroide 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21OH-6OP) es un antiglucocorticoide selectivo y se usa para el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso de glucocorticoides en el cuerpo, tales como el síndrome de Cushing o la depresión.
J. A. Findlay y col., Tetrahedron Letters nº 19, págs. 869-872, 1962, describe ciertos intermedios en la síntesis de alcaloides diterpeno.
La Solicitud de Patente Alemana Publicada DE 19856475, publicada el 31 de Mayo de 2000, describe la preparación de ciertos N-heterociclil-\alpha-hidroxialcanamidas y análogos como ligandos del receptor de glucocorticoides.
Las Publicaciones de las Solicitudes de Patente Internacional n^{os} WO 99/41256 y WO 99/41257, publicadas el 19 de Agosto de 1999, describen ciertos derivados de benzopirano[3,4-f]quinolina como moduladores del receptor de glucocorticoides, útiles para el tratamiento de, por ejemplo, la inflamación, enfermedades inmunes y auto-
inmunes.
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional nº WO 00/06137, publicada el 10 de Febrero de 2000, describe ciertos derivados 4-aminotrifenilmetano que son ligandos selectivos del receptor de glucocorticoides.
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/33786, publicada el 8 de Julio de 1999, describe ciertos derivados trifenilpropilamina y trifenilciclopropilamina como compuestos anti-inflamatorios.
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/63976, publicada el 16 de Diciembre de 1999, describe el uso de un antagonista glucocorticoide específico selectivo para el hígado, ácido {3,5-dibromo-4-[5-isopropil-4-metoxi-2-(3-metil-benzoil)-fenoxi]fenil}-acético, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes.
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional nº WO 00/07972, publicada el 17 de Febrero de 2000, describe ciertos ligandos del receptor de glucocorticoides y de tiroides que son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con una disfunción del metabolismo, por ejemplo, la diabetes.
Aunque en la técnica existen terapias dirigidas a modular el receptor de glucocorticoides, existe una necesidad constante y una búsqueda continuada en este campo de la técnica de terapias selectivas dirigidas a modular el receptor de glucocorticoides. Por tanto, es de valor significativo en este campo la identificación de compuestos no esteroideos que presenten especificidad por uno o más receptores esteroideos, pero que presenten una reactividad cruzada reducida o inexistente por otros receptores esteroideos o intracelulares.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I
1
o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos
en la que
R_{1} es a) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con -CF_{3}, b) -C\equivC-CH_{3}, c) -C\equivC-Cl, d) -C\equivC-CF_{3}, e) -CH_{2}O-alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con -CF_{3} o f) -CF_{3};
R_{2} es a) -alquilo (C_{1}-C_{5}), b) -alquenilo (C_{2}-C_{5}) o c) -fenilo opcionalmente sustituido con uno de los siguientes: -OH, -NR_{9}-C(O)-alquilo (C_{2}-C_{4}), -CN, -Z-het, -O-alquil (C_{1}-C_{3})-C(O)-NR_{9}R_{10}, -NR_{9}-Z-C(O)-NR_{9}R_{10}, -Z-NR_{9}-SO_{2}-R_{10}, -NR_{9}-SO_{2}-het, -O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4});
Z cada vez que aparece es independientemente -alquilo (C_{0}-C_{4});
R_{3} es a) -hidrógeno, b) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halo, c) -alquenilo (C_{2}-C_{6}) o d) -alquinilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halo;
R_{4} es a) -hidrógeno, b) -alquil (C_{2}-C_{5})-NR_{5}R_{6} o c) -alquil (C_{0}-C_{5})-het; o
R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente con N para formar het;
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente -alquilo (C_{1}-C_{3});
het es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está condensado a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico; y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R_{7}; con la condición de que het sea distinto de piridinilo, imidazolilo o tetrazolilo;
R_{7} es a) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres R_{8}, b) -Z-NR_{9}R_{10} o c) -Z-C(O)-NR_{9}R_{10};
R_{8} cada vez que aparece es independientemente a) halo, b) -OH, c) oxo o d) -O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{9} y R_{10} cada vez que aparecen son independientemente a) -H o b) -alquilo (C_{1}-C_{3}); o
R_{9} y R_{10} se toman conjuntamente con N para formar het;
con la condición de que:
1) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es fenilo y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{2}-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con metilo, -(CH_{2})_{3}-pirrolidinilo o -(CH_{2})_{2}-morfolinilo;
2) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es -CH_{2}-CH=CH_{2} y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-pirrolidinilo;
3) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es propilo y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} o -(CH_{2})_{2}-
pirrolidinilo;
4) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es butilo y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{2}-pirrolidinilo o -(CH_{2})_{2}-morfolinilo; y
5) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es pentilo y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-morfolinilo o -(CH_{2})_{2}-pirrolidinilo.
6) el compuesto de fórmula I no puede ser:
(4bS,8aR)-7-(cloroetinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido 4-morfolincarboxílico;
(4bS,8aR)-7-(cloroetinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido 1-pirrolidincarboxílico;
(4aS,10aR)-N-[4-[[7-[(aminocarbonil)oxi]-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2-hidroxi-2-(1-propinil)-4a-(2M-fenantrenil]metil]fenil]-acetamida;
[4bS-(4bS,7R,8aR)]-4b-[[4-(acetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-(1-propinil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico.
La presente invención proporciona también tales compuestos de fórmula I en los que en la fórmula I -CH_{2}-R_{2} es etenilo o etinilo.
La presente invención proporciona también compuestos de fórmula II
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2
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
en la que R_{1} es a) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con -CF_{3}, b) -C\equivC-CH_{3}, c) -CF_{3} o d) -CH_{2}O-alquilo (C_{2}-C_{4}).
De manera más particular, la presente invención proporciona tales compuestos en los que R_{1} es a) -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, b) -C\equivC-CH_{3} o c) -CF_{3}.
La presente invención proporciona tales compuestos de fórmula II en la que R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo, c) etilo, d) propilo o e) isopropilo; R_{4} es -alquil (C_{2}-C_{3})-NR_{5}R_{6}; R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente a) metilo, b) etilo, c) propilo o d) isopropilo.
De manera más particular, la presente invención proporciona tales compuestos en los que R_{3} es a) metilo, b) etilo, c) propilo o d) isopropilo; R_{4} es -alquil (C_{2}-C_{3})-NR_{5}R_{6}; R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente a) metilo, b) etilo, c) propilo o d) isopropilo. De manera más particular, la presente invención proporciona tales compuestos en los que R_{3} es a) metilo o b) etilo; R_{4} es -alquil (C_{2}-C_{3})-NR_{5}R_{6}; R_{5} y R_{6} son cada uno metilo.
La presente invención proporciona tales compuestos de fórmula II en la que R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo o c) etilo; R_{4} es -alquil (C_{0}-C_{4})-het; het es a) morfolinilo, b) pirrolidinilo, c) piperidinilo, d) piperazinilo, e) hexahidro-azepinilo, f) azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo, g) azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo, h) 3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptilo o i) 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo; los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R_{7}; R_{7} es a) metilo, b) etilo o c) -NR_{9}R_{10}; R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente metilo o etilo. De manera más particular, la presente invención proporciona tales compuestos a) hidrógeno, b) metilo o c) etilo; R_{4} es -alquil (C_{0}-C_{3})-het; het es a) morfolinilo, b) pirrolidinilo, c) piperidinilo, d) hexahidro-azepinilo, o e) azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo; los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o dos R_{7}; donde R_{7} es a) metilo o b) etilo. De manera más particular, la presente invención proporciona tales compuestos en los que R_{3} es a) metilo o b) etilo; R_{4} es -alquil (C_{0}-C_{3})-het; het es a) pirrolidinilo, b) piperidinilo, c) hexahidro-azepinilo, o d) azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo; los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con un R_{7}; donde R_{7} es a) metilo o b) etilo.
La presente invención proporciona tales compuestos de fórmula II en la que R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente con N para formar het; donde het es a) piperazinilo, b) pirrolidinilo, c) piperidinilo, d) 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, e) azetidinilo, f) 1,4-diazabiciclo[3,2,2]nonanilo, g) 3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanilo, h) octahidro-pirido[1,2-a]pirazinilo o i) hexahidro-1,4-diazepinilo; los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o dos R_{7}; R_{7} es a) -alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con uno o dos R_{8}, b) -alquil (C_{0}-C_{2})-NR_{9}R_{10} o c) -Z-C(O)-NR_{9}R_{10}; R_{8} es -OH; R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente a) hidrógeno, b) metilo o c) etilo; o R_{9} y R_{10} se toman conjuntamente con N para formar a) pirrolidinilo o b) piperidinilo. De manera más particular, la presente invención proporciona tales compuestos en los que R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente con N para formar het; donde het es a) pirrolidinilo, b) piperidinilo o c) azetidinilo; los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con un R_{7}; R_{7} es -CH_{2}-NR_{9}R_{10}; R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente a) metilo o b) etilo; o R_{9} y R_{10} se toman conjuntamente con N para formar a) pirrolidinilo o b) piperidinilo.
La presente invención proporciona también compuestos de fórmula I en la que R_{1} es a) -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, b) -C\equivC-CH_{3} o c) -CF_{3}; R_{2} es a) -alquilo (C_{1}-C_{5}) o b) -alquenilo (C_{2}-C_{5}); R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo, c) etilo, d) propilo o e) isopropilo; R_{4} es -alquil (C_{2}-C_{3})-NR_{5}R_{6}; R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente a) metilo, b) etilo, c) propilo o d) isopropilo. De manera más particular, la presente invención proporciona tales compuestos en los que R_{2} es a) metilo, b) etilo, c) propilo, d) etenilo, e) propenilo o f) butenilo; R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo o c) etilo; y R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente a) metilo o b) etilo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I en la que R_{1} es a) -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, b) -C\equivC-CH_{3} o c) -CF_{3}; R_{2} es a) -alquilo (C_{1}-C_{5}) o b) -alquenilo (C_{2}-C_{5}); R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo, c) etilo, d) propilo o e) isopropilo; R_{4} es -alquil (C_{0}-C_{4})-het; het es a) morfolinilo, b) pirrolidinilo, c) piperidinilo o d) piperazinilo; los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o dos R_{7}; R_{7} es a) metilo, b) etilo o c) -NR_{9}R_{10}; R_{9} y R_{10} son cada uno de ellos independientemente metilo o etilo. De manera más particular, la presente invención proporciona tales compuestos en los que R_{2} es a) metilo, b) etilo, c) propilo, d) etenilo, e) propenilo o f) butenilo; R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo, o c) etilo; R_{4} es -alquil (C_{2}-C_{3})-het; het es a) morfolinilo o b) pirrolidinilo; los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o dos R_{7}; donde R_{7} es a) metilo o b) etilo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I en la que R_{1} es a) -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, b) -C\equivC-CH_{3} o c) -CF_{3}; R_{2} es a) -alquilo (C_{1}-C_{5}) o b) -alquenilo (C_{2}-C_{5}); R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente con N para formar het; het es a) piperazinilo, b) pirrolidinilo o c) piperidinilo; los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o dos R_{7}; R_{7} es a) -alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con uno o dos R_{8}, b) -alquil (C_{0}-C_{2})-NR_{9}R_{10} o c) -Z-C(O)-NR_{9}R_{10}; R_{8} es -OH; R_{9} y R_{10} son cada uno de ellos independientemente a) hidrógeno, b) metilo o c) etilo; o R_{9} y R_{10} se toman conjuntamente con N para formar a) pirrolidinilo o b) piperidinilo. De manera más particular, la presente invención proporciona tales compuestos en los que R_{2} es a) metilo, b) etilo, c) propilo, d) etenilo, e) propenilo o f) butenilo; het es a) pirrolidinilo o b) piperidinilo; los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con un R_{7}; R_{7} es -CH_{2}-NR_{9}R_{10}; R_{9} y R_{10} son cada uno de ellos independientemente a) metilo o b) etilo; o R_{9} y R_{10} se toman conjuntamente con N para formar a) pirrolidinilo o b) piperidinilo.
La presente invención también proporciona procedimientos para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el receptor de glucocorticoides en un mamífero, que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. De manera más particular, la presente invención proporciona tales procedimientos en los que la enfermedad o afección mediada por el receptor de glucocorticoides se selecciona entre el grupo constituido por obesidad, diabetes, depresión, ansiedad y neurodegeneración. De manera más particular, la presente invención proporciona tales procedimientos en los que la afección es la obesidad. De manera más particular, la presente invención proporciona tales procedimientos que comprenden además la administración de un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente que modifica el comportamiento de alimentación o un antagonista de NPY. De manera más particular, la presente invención proporciona tales procedimientos en los que el agente que modifica el comportamiento de alimentación es orlistat o sibutramina. También, la presente invención proporciona tales procedimientos en los que la enfermedad es diabetes. De manera más particular, la presente invención proporciona tales procedimientos que comprenden además la administración de un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, insulina, una sulfonilurea, glipizida, gliburida, o clorpropamida. También, la presente invención proporciona tales procedimientos en los que la enfermedad mediada por el receptor de glucocorticoides es una enfermedad inflamatoria.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también composiciones de combinación farmacéuticas que comprenden: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente que modifica el comportamiento de alimentación o un antagonista de NPY; y
un portador, vehículo o diluyente farmacéuticos.
La presente invención también proporciona kits que comprenden:
a) un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables en una primera forma de dosificación unitaria;
b) un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente que modifica el comportamiento de alimentación o un antagonista de NPY; y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c) un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación; en el que las cantidades de dichos primero y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
La presente invención también proporciona procedimientos para la inducción de la pérdida de peso en un mamífero que comprenden la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
La presente invención también proporciona composiciones de combinación farmacéuticas que comprenden: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, insulina, una sulfonilurea, glipizida, gliburida, o clorpropamida; y
un portador, vehículo o diluyente farmacéuticos.
La presente invención también proporciona procedimientos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
De manera más particular, la presente invención proporciona tales procedimientos en los que la enfermedad inflamatoria se selecciona entre el grupo constituido por artritis, asma, rinitis e inmunomodulación.
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Por último, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula II
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en la que
R_{1} es a) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con -CF_{3}, b) -C\equivC-CH_{3}, c) -CF_{3} o d) -CH_{2}O-alquilo (C_{2}-C_{4});
R_{3} es a) -hidrógeno, b) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halo, c) -alquenilo (C_{2}-C_{6}) o d) -alquinilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halo;
R_{4} es a) -hidrógeno, b) -alquil (C_{2}-C_{5})-NR_{5}R_{6} o c) -alquil (C_{0}-C_{5})-het; o
R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente con N para formar het;
R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente a) hidrógeno o b) -alquilo (C_{1}-C_{3});
het es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está condensado a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico; y opcionalmente sustituido con de uno a tres R_{7};
R_{7} es a) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres R_{8}, b) -Z-NR_{9}R_{10} o c) -Z-C(O)-NR_{9}R_{10};
Z cada vez que aparece es independientemente -alquilo (C_{0}-C_{2});
R_{8} cada vez que aparece es independientemente a) halo, b) -OH, c) oxo o d) -O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{9} y R_{10} cada vez que aparecen son independientemente a) -H o b) -alquilo (C_{1}-C_{3}); o
R_{9} y R_{10} se toman conjuntamente con N para formar het;
que comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula II-A
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en la que R_{1} es tal y como se ha definido anteriormente, con fosgeno, trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) o N',N'-disuccinimidil carbonato (DSC) en un disolvente aprótico y después con una amina apropiada a una temperatura desde 0ºC a la temperatura ambiente. De manera más particular, la presente invención proporciona tales procedimientos en los que el disolvente es cloruro de metileno.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención se nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
En una de las formas para nombrar los compuestos de la presente invención, los átomos de carbono en el anillo pueden numerarse tal y como se muestra en la siguiente estructura simplificada:
5
Alternativamente, en otra manera de nombrar los compuestos de la presente invención, los átomos de carbono en el anillo pueden numerarse tal y como se muestra en la siguiente estructura simplificada:
6
El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que designa el número mínimo y el número máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo C_{i}-C_{j} indica un resto del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. De esta forma, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{3} se refiere a alquilo de uno a tres átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo e isopropilo, y todas las formas isoméricas y formas de cadena lineal y de cadena ramificada de los mismos.
Los ejemplos de alquilo de uno a seis átomos de carbono, inclusive, son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo y todas las formas isoméricas y formas de cadena lineal y ramificada de los mismos.
Los ejemplos de alquenilo de dos a seis átomos de carbono, inclusive, son etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo y todas las formas isoméricas y formas de cadena lineal y ramificada de los mismos.
Los ejemplos de alquinilo de dos a seis átomos de carbono, inclusive, son etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo y todas las formas isoméricas y formas de cadena lineal y ramificada de los mismos.
Los términos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo se refieren a formas cíclicas de alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. Los grupos cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) de ejemplo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término halo incluye cloro, bromo, yodo y fluoro.
El término arilo se refiere a un anillo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido, incluyendo anillos poliaromáticos. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
El término het se refiere a un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico, incluyendo cada heteroátomo, puede estar no sustituido o sustituido con de uno a tres sustituyentes independientes, si es factible químicamente.
Los siguientes párrafos describen anillo(s) ejemplar(es) para las descripciones de anillo genéricas contenidas en los mismos.
Los anillos de cinco miembros ejemplares son furilo, tienilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H-1,2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1,2,5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo.
Los anillos de seis miembros ejemplares son 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo, 1,4,2-oxadiazinilo, 1,3,5,2-oxadiazinilo, azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo (o quinuclidinilo) y azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo (o tropanilo).
Los anillos de siete miembros ejemplares son azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1,2,4-diazepinilo.
Los anillos de ocho miembros ejemplares son azaciclooctilo, azaciclooctenilo, azaciclooctadienilo, oxaciclooctilo, oxaciclooctenilo, oxaciclooctadienilo, tiociclooctilo, tiociclooctenilo y tiociclooctadienilo.
Los anillos bicíclicos ejemplares que están constituidos por combinaciones de dos anillos condensados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de cinco o seis miembros, tomados independientemente, presentando opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno son indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido(3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo y 4H-1,4-benzoxazinilo.
Tal y como se usa en el presente documento el término "mamíferos" se refiere a todos los mamíferos, incluyendo, por ejemplo, primates tales como seres humanos y monos. Entre los ejemplos de otros mamíferos incluidos en el presente documento están conejos, perros, gatos, ganado vacuno, cabras, ovejas y caballos. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano femenino o masculino.
El término "que trata", "tratar" o "tratamiento" tal y como se usan en el presente documento incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y el tratamiento paliativo.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que mejora, atenúa o elimina una enfermedad o afección particular o previene o retrasa la aparición de una enfermedad o afección particular.
La expresión "compuesto(s) de la presente invención" o "compuesto(s) de fórmula I" o similares, se entenderá en todos los casos que incluye todas las formas activas de dichos compuestos, incluyendo, por ejemplo, la forma libre de los mismos, por ejemplo, la forma de ácido o base libre, y también, todos los profármacos, polimorfos, hidratos, solvatos, tautómeros, y similares, y todas las sales farmacéuticamente aceptables, a menos que se establezca específicamente de una forma distinta. Se apreciará también que metabolitos activos adecuados de dichos compuestos están dentro del alcance de la presente invención.
Por "farmaceúticamente aceptable" se quiere decir que el portador, vehículo, diluyente, excipiente y/o sal debe ser compatible con el resto de los ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el receptor de los mismos.
La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de los fármacos que después de su administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco al llevarlo al pH fisiológico o a través de la acción enzimática se convierte en la forma farmacológica deseada). Los profármacos de ejemplo de los compuestos de la presente invención de fórmula I tras su escisión liberan el correspondiente fenol libre, y dichos restos formadores de ésteres hidrolizables de los compuestos de fórmula I incluyen, pero sin limitación, aquellos que tienen un resto carboxilo en el que el hidrógeno libre está reemplazado por alquilo (C_{1}-C_{4}), alcanoil (C_{2}-C_{7}) oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que presenta de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que presenta de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que presenta de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que presenta de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que presenta de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que presenta de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que presenta de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil (C_{1}-C_{2}) aminoalquilo (C_{2}-C_{3}) (tal como \beta-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C_{1}-C_{2}), N,N-dialquil (C_{1}-C_{2}) carbamoil-alquilo (C_{1}-C_{2}) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo(C_{2}-C_{3}).
Los compuestos de fórmula I de la presente invención se preparan tal y como se describe en los esquemas, preparaciones y ejemplos mostrados más adelante, o se preparan mediante procedimientos análogos a los mismos, que son conocidos y disponibles fácilmente para un experto habitual a la luz de esta descripción. En cada uno de los esquemas, los grupos R (por ejemplo, R_{1}, R_{2}, etc.) corresponden a aquellos indicados en el Sumario anterior. Sin embargo, los expertos en la técnica entenderán que otras funcionalidades descritas en el presente documento en las posiciones indicadas de los compuestos de fórmula I comprenden también sustituyentes potenciales para las posiciones análogas en las estructuras de los esquemas.
Esquema A
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Esquema A
El compuesto de fórmula A-1 (preparado tal y como se describe en Org. Syn. 1971, 51, 109-112) (R_{x} es halógeno o metil éter) se hace reaccionar con una base que contiene nitrógeno, tal como pirrolidina, piperidina o morfolina, a la temperatura de reflujo en un disolvente aprótico tal como tolueno, benceno, diclorometano o dioxano. Posteriormente se hace reaccionar con el agente alquilante apropiado de fórmula R_{2}CH_{2}-X_{1} en la que R_{2} es alquilo (C_{1}-C_{5}) de cadena lineal, isopropilo, t-butilo, fenilo o es tal y como se describe en el Sumario anterior, y X_{1} es un grupo saliente (véase, por ejemplo, Francis A. Carey, en Advanced Organic Chemistry, segunda edición, Parte A, Capítulo 5.6, 1984) en tolueno, dioxano, metanol, etanol, isopropanol, DMF, DMSO o THF dando lugar al compuesto de fórmula A-2. Los agentes alquilantes típicos son haluros primarios, secundarios, bencílicos o alílicos y son preferiblemente bromuros de alquilo o yoduros de alquilo.
Alternativamente, el compuesto de fórmula A-1 se convierte en su anión con una base fuerte, tal como hidruro sódico, metóxido sódico, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, t-butóxido potásico u otros, en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente dependiendo de la naturaleza de la base usada. El anión resultante se alquila con el agente alquilante apropiado de fórmula R_{2}CH_{2}-X_{1} tal y como se ha definido anteriormente dando lugar al compuesto de fórmula A-2.
Alternativamente, el compuesto de fórmula A-1 se hace reaccionar con R_{2}CH_{2}-CHO y una base tal como pirrolidina o un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico en un disolvente tal como tolueno, benceno, metanol o etanol. El intermedio obtenido de esta forma se hidrogena posteriormente usando un catalizador de paladio sobre carbono o muchos otros reactivos tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de aluminio (véase P. N. Rylander en Hydrogenation Methods, Academic Press, Nueva York, 1985; Herbert O. House en Modern Synthetic Reactions, Segunda Edición, Capítulo 1, págs, 1-45, 1972; y John Fried y John A. Edwards en Organic Reactions in Steroid Chemistry, Capítulo 3, págs. 111-145, 1972) dando lugar al compuesto de fórmula A-2. Alternativamente, el intermedio se hace reaccionar con un reactivo reductor de tipo metálico, tal como un metal alcalino (grupo IA en la tabla periódica) o un metal alcalinotérreo (grupo IIA en la tabla periódica), incluyendo Li, Na o Ca, y una amina, tal como NH_{3} o etilén diamina, en un disolvente aprótico, tal como THF o dioxano, a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente dando lugar al compuesto de fórmula A-2.
El compuesto de fórmula A-2 se hace reaccionar con (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (tal y como se muestra en el esquema A) y un electrófilo tal como metil vinil cetona (MVK), tal y como se muestra en el esquema A. El intermedio mayoritario resultante de fórmula A-3 puede tener el anillo cerrado o abierto tal y como se ilustra en el esquema
A.
Alternativamente, el compuesto de fórmula A-2 se hace reaccionar con un electrófilo tal como MVK y una base tal como metóxido de sodio o hidróxido de potasio o una amina racémica tal como metilbencilamina, piperidina, morfina o pirrolidina en un disolvente tal como metanol dando lugar a una mezcla racémica de los intermedios de fórmula A-3 y A-3a (tal y como se muestra en la parte inferior del esquema A). Esta reacción puede dar también directamente una mezcla racémica de los productos A-4 y A-4a (tal y como se muestra en la parte inferior del esquema A), pudiéndose resolver dichas mezclas por HPLC quiral o mediante otros procedimientos bibliográficos para separar
racematos.
El intermedio de fórmula A-3 se hace reaccionar con una base tal como metóxido de sodio o KOH en un disolvente tal como metanol o se hace reaccionar con un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en un disolvente tal como tolueno dando lugar al compuesto de fórmula A-4, en la que R_{2} se define en el Sumario anterior y en la que R_{x} es halógeno o metil éter.
Alternativamente, el compuesto de fórmula A-4 se prepara a partir del compuesto de fórmula A-3, mediante otros procedimientos de formación de anillo descritos, algunos de los cuales se describen en M. E. Jung, Tetrahedron, 1976, 32, págs. 3-31.
El compuesto de fórmula A-4, en la que R_{x} es, por ejemplo, metoxi se hace reaccionar con BBr_{3} o BCl_{3} y yoduro de tetrabutilamonio o bromuro de dimetilboro en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tolueno a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente dando lugar al compuesto de fórmula A-4 en la que R_{x} es, por ejemplo, hidroxi.
Alternativamente, el compuesto de fórmula A-4 en la que R_{x} es, por ejemplo, metoxi se hace reaccionar con etanotiol de sodio en DMF o se hace reaccionar con metionina en ácido metanosulfónico dando lugar al compuesto de fórmula A-4 en la que R_{x} es, por ejemplo, hidroxi.
También, el compuesto de fórmula A-4 en la que R_{x} es, por ejemplo, hidroxi puede prepararse mediante otros procedimientos bibliográficos tal y como se describe en Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999) o tal y como se ilustra en Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), págs. 501-527.
El compuesto de fórmula A-4 en la que R_{x} es metil éter o hidroxi se hace reaccionar con un reactivo reductor de tipo metálico, tal como un metal alcalino (grupo IA en la tabla periódica) o un metal alcalinotérreo (grupo IIA en la tabla periódica), incluyendo Li, Na, o Ca, y una amina tal como NH_{3} o etilén diamina en un disolvente aprótico tal como THF o dioxano a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente dando lugar a los compuestos de fórmulas A-5 y A-5a en las que R_{2} se define en el Sumario anterior y donde el compuesto trans de fórmula A-5 es el producto mayoritario.
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Esquema B
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Esquema B
De forma alternativa, tal y como se muestra en el esquema B, por ejemplo, el compuesto de fórmula A-4 del esquema A en la que R_{x} es halógeno, metil éter o hidroxi y R_{2} se define en el Sumario anterior se trata con un alcohol o diol tal como metanol, etanol, o etilen glicol y un ácido fuerte tal como ácido p-toluenosulfónico o HCl en un disolvente aprótico tal como tolueno o benceno formando un intermedio cetal de fórmula B-1 en la que R_{a} es alquilo inferior o en la que los R_{a} tomados conjuntamente con los dos átomos de oxígeno forman, por ejemplo, 1,3-dioxolano y en la que R_{2} se define en el Sumario anterior. Alternativamente, este intermedio cetal puede prepararse mediante otros procedimientos bibliográficos tales como aquellos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999).
El intermedio cetal B-1 se hidrogena usando Pd(OH)_{2} sobre carbono u otros reactivos, tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de aluminio (véase P. N. Rylander en Hydrogenation Methods, Academic Press, Nueva York, 1985; Herbert O. House en Modern Synthetic Reactions, Segunda Edición, Capítulo 1, págs, 1-45, 1972; y John Fried y John A. Edwards en Organic Reactions in Steroid Chemistry, Capítulo 3, págs. 111-145, 1972) en un disolvente tal como tolueno a una presión de H_{2} entre 15-2000 psi (que es entre aproximadamente 1 y aproximadamente 133 atmósferas) (entre aproximadamente 103,4 y aproximadamente 13790 kPa) a una temperatura entre temperatura ambiente y 100ºC. El intermedio resultante de fórmula B-2 se hace posteriormente reaccionar con un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico, en acetona o se hace reaccionar usando diversos procedimientos bibliográficos tales como aquellos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999), dando lugar al compuesto de fórmula A-5 del esquema A en la que R_{x} es halógeno, metil éter o hidroxi y R_{2} se define en el Sumario anterior.
Alternativamente, tal y como se muestra en el esquema B, por ejemplo, el compuesto de fórmula A-4 del esquema A, en la que R_{x} es halógeno, metil éter o hidroxi y R_{2} se define en el Sumario anterior, se hace reaccionar con trietilortoformiato y ácido p-toluensulfónico o HCl en etanol o tolueno formando un intermedio enol éter de fórmula B-3 en la que R_{a1} es etilo u otro grupo acilo o alquilo inferior cíclico o acíclico, dependiendo del reactivo usado, y R_{2} se define en el Sumario anterior. Alternativamente, este intermedio enol éter puede prepararse mediante otros procedimientos bibliográficos tales como aquellos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999).
Preferiblemente, el compuesto de fórmula B-3 en la que R_{x} es, por ejemplo, bromuro y las otras variables son tal y como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con una base fuerte tal como n-butil litio, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, t-butóxido de potasio u otros en un disolvente aprótico, tal como DMF o THF, y B(OiPr)_{3} u otros reactivos de boro conocidos en la técnica, a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente, dependiendo de la naturaleza de la base usada. El intermedio de boro obtenido de esta forma se trata con una base, tal como NaOH, y posteriormente con un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, dando lugar al compuesto de fórmula B-3 en la que R_{x} es, por ejemplo, hidroxi y las otras variables son tal y como se han definido anteriormente.
El intermedio enol éter de fórmula B-3 se hidrogena posteriormente usando Pd sobre CaCO_{3} o K_{2}CO_{3} u otros reactivos tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de aluminio (véase P. N. Rylander en Hydrogenation Methods, Academic Press, Nueva York, 1985; Herbert O. House en Modern Synthetic Reactions, Segunda Edición, Capítulo 1, págs, 1-45, 1972; y John Fried y John A. Edwards en "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Capítulo 3, págs. 111-145, 1972) en una diversidad de disolventes incluyendo etanol, metanol, THF o acetato de etilo a una presión de H_{2} de 15-60 psi (aproximadamente 1-4 atmósferas) (aproximadamente 103,4-413,7 kPa). El intermedio resultante de fórmula B-4 se hace reaccionar posteriormente con un ácido tal como HCl acuoso, en un disolvente tal como etanol, o THF o se hace reaccionar en otras condiciones bibliográficas, tales como aquellas descritas en Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999), dando lugar al compuesto de fórmula A-5 del esquema A en la que R_{5} es halógeno, metil éter o hidroxi y R_{2} se define en el Sumario anterior.
Alternativamente, en el esquema B, el compuesto de fórmula A-5 se prepara a partir del compuesto de fórmula A-4 mediante otros procedimientos de reducción reseñados, algunos de los cuales se describen en P. Jankowski, S. Marczak, J. Wicha, Tetrahedron, 1998, 12071-12150.
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Esquema C
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Esquema C
El compuesto de fórmula C-1, que se prepara como el compuesto de fórmula A-5 en el esquema A en la que R_{x} es hidroxi, se hace reaccionar con yoduro de trimetilsulfonio ((CH_{3})_{3}S^{+}I^{-}) y una base tal como t-butóxido de potasio en un disolvente aprótico tal como DMF dando lugar al compuesto de fórmula C-2 en la que R_{2} se define en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de fórmula C-2 se obtiene a partir del compuesto de fórmula C-1 mediante otros procedimientos descritos en Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edición, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1999), págs. 944-947.
El compuesto de fórmula C-1 se hace reaccionar con R_{1}-Metal, tal como R_{1}Li, R_{1}MgBr o R_{1}MgCl, en las que R_{1} es, por ejemplo, alquinilo o alquilo, en un disolvente aprótico tal como THF a baja temperatura dando lugar al isómero deseado de fórmula C-3 en la que R_{1} es alquinilo o alquilo y R_{2} se define en el Sumario anterior.
Alternativamente, el compuesto de fórmula C-1 se hace reaccionar con trimetilsililtrifluorometilo (TMSCF_{3}) y fluoruro de t-butilamonio (TBAF) o fluoruro de cesio (CsF), tal y como se describe en G. A. Olah y col., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 393, dando lugar al compuesto de fórmula C-3 en la que R_{1} es -CF_{3} y R_{2} se define en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de fórmula C-1 se trata con otros nucleófilos -CF_{3} que son conocidos y están disponibles en la bibliografía incluyendo, pero sin limitación, aquellos descritos por J. Russell, N. Roques, Tetrahedron, 1998, 54, 13771-13782.
Alternativamente, el compuesto de fórmula C-2 en la que R_{2} se define en el Sumario anterior, se hace reaccionar con R_{1}-Metal, tal como R_{1}Li, R_{1}MgBr, o R_{1}MgCl, en las que R_{1} es, por ejemplo, alquilo, en un disolvente aprótico tal como THF a baja temperatura dando lugar al compuesto de fórmula C-3 en la que R_{1} es, por ejemplo, -CH_{2}-alquilo y R_{2} se define en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de fórmula C-2 en la que R_{2} se define en el Sumario anterior se hace reaccionar con hidruro de litio y aluminio u otros donadores de hidruro en un disolvente aprótico tal como THF, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente usado, dando lugar al compuesto de la fórmula C-3 en la que R_{1} es, por ejemplo, metilo, y R_{2} se define en el Sumario anterior.
Alternativamente, el compuesto de fórmula C-2 en la que R_{2} se define en el Sumario anterior se hace reaccionar con R_{1}-O-Metal, tal como R_{1}ONa, R_{1}OK, R_{1}OLi, en las que R_{1} es, por ejemplo, alquilo, en un disolvente aprótico tal como THF, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente usado, dando lugar al compuesto de la fórmula C-3 en la que R_{1} es, por ejemplo, -CH_{2}-O-alquilo y R_{2} se define en el Sumario anterior.
El compuesto de fórmula C-3 en la que R_{1} es alquinilo y R_{2} se define en el Sumario anterior se hace reaccionar con H_{2}, Pd/C o PtO_{2} dando lugar al correspondiente producto alquilo saturado.
Para obtener compuestos de fórmula C-4, que son carbamatos en los que las variables se definen en el Sumario anterior, el compuesto de fórmula C-3 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}R_{4}-NC(O)Cl y una base tal como trietilamina. Alternativamente, para obtener compuestos de fórmula C-4, el compuesto de fórmula C-3 se hace reaccionar con fosgeno, trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) o N',N'-disuccinimidil carbonato (DSC) en un disolvente aprótico tal como tolueno o cloruro de metileno, y después con una amina de fórmula R_{3}R_{4}NH.
Se ha encontrado también que los compuestos de la presente invención presentan propiedades físicas y/o químicas mejoradas, que serían beneficiosas en la preparación y/o formulación de estos compuestos.
Algunos de los procedimientos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en el presente documento pueden requerir protección de funcionalidades remotas (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en precursores de fórmula I). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de tal protección y el uso de dicha protección/desprotección es determinada fácilmente por un experto en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999.
La presente invención también incluye los compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos recitados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos de tritio, es decir, ^{3}H, y de carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incremento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I de esta invención se pueden generalmente preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas, preparaciones y/o ejemplos que se presentan más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente.
Cualquiera de los compuestos de la presente invención puede sintetizarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables para su incorporación en diversas composiciones farmacéuticas. Tal y como se usa en el presente documento, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido cítrico, ácido alcanfórico, ácido maleico, ácido acético, ácido láctico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido malónico, ácido málico, ácido salicílico, ácido fenilacético, ácido esteárico, ácido palmítico, piridina, amonio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, ácido fórmico, ácido fumárico, urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc, litio, ácido cinnámico, metilamino, ácido metanosulfónico, ácido pícrico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido tartárico, trietilamino, dimetilamino, y tris(hidroximetil)aminometano. Para un experto habitual en la técnica serían evidentes sales farmacéuticamente aceptables adicionales. Cuando existe más de un resto básico, la expresión incluye sales múltiples (por ejemplo, di-sal).
Algunos de los compuestos de la presente invención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales, incluyendo las di-sales, se encuentran dentro del alcance de la presente invención y pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Pueden prepararse simplemente poniendo en contacto las entidades básicas, en o bien un medio acuoso, un medio no acuoso o un medio parcialmente acuoso. Por ejemplo, la sal mesilato se prepara haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de fórmula I con ácido metanosulfónico en condiciones convencionales. Igualmente, la sal clorhidrato se prepara haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de fórmula I con ácido clorhídrico en condiciones convencionales. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado.
Además, cuando los compuestos de la presente invención, incluyendo, profármacos y sales de los mismos, forman hidratos o solvatos, éstos se encuentran también dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención y sales de los mismos, pueden también incluir racematos, estereoisómeros y mezclas de estos compuestos, incluyendo compuestos marcados isotópicamente y radiomarcados. Dichos isómeros pueden aislarse mediante técnicas de resolución convencionales, incluyendo cristalización fraccionada y cromatografía en columna quiral.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención presentan átomos de carbono asimétricos y por lo tanto son enantiómeros o diastereoisómeros. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales en base a sus diferencias físicas/químicas mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Todos estos isómeros, incluyendo diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran parte de la presente invención.
Se prefiere la siguiente configuración de los compuestos de la presente invención (tal y como se representa por las estructuras simplificadas):
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También, los compuestos de la presente invención, y cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los agonistas, agonistas parciales y antagonistas de GR de la presente invención modulan enfermedades mediadas por el receptor de glucocorticoides. Como tales, estos compuestos se pueden usar para influir sobre los sistemas del cuerpo básicos sustentadores de la vida, incluyendo el metabolismo de hidrocarburos, proteínas y lípidos, el equilibrio de electrolitos y agua, y las funciones de los sistemas de tejidos y órganos cardiovascular, de riñón, sistema nervioso central, sistema inmune, de músculo esquelético y otros. En este sentido, se usan moduladores de GR para el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso o una deficiencia de glucocorticoides en el cuerpo. Como tal, éstos pueden usarse para tratar las siguientes enfermedades: obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson), potenciación de la cognición, Síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, osteoporosis, fragilidad, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis, artritis reumatoide, asma y rinitis), ensayos de la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, curación de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post-traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y prevención de la fragilidad
muscular.
Los compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles en la inducción de pérdida de peso en mamíferos que necesitan o desean perder peso. Aunque no se pretende limitar la presente invención a un mecanismo de acción específico, los compuestos de la presente invención, y profármacos y sales de los mismos, son capaces de inducir pérdida de peso mediante una diversidad de mecanismos, tales como la supresión del apetito, la reducción de la ingesta de alimentos y la estimulación de la tasa metabólica en el tejido periférico, aumentando de esta forma el gasto de energía. Además, los compuestos de la presente invención, profármacos y sales de los mismos son útiles en la inducción de un reparto más favorable de los nutrientes de la grasa a los tejidos musculares en los mamíferos. De esta forma, aunque no necesariamente dé como resultado la pérdida de peso, este aumento de la masa muscular puede ser útil en la prevención o tratamiento de enfermedades, tales como la obesidad y fragilidad.
Además, los compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden también ser útiles para aumentar la deposición de carne magra, mejorar la relación entre carne magra y grasa, y reducir la grasa no deseada de animales no humanos, tal y como se describe más adelante.
Los expertos en la técnica entenderán que aunque los compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se emplearán típicamente como agonistas, agonistas parciales o antagonistas selectivos, pueden existir casos en los que se prefiera un compuesto con un perfil de receptor esteroideo mixto.
Las composiciones farmacéuticas y compuestos de la presente invención, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administrarán generalmente diariamente en la forma de una unidad de dosificación (por ejemplo, un comprimido, cápsula, etc.) a una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o sal del mismo entre aproximadamente 0,1 \mug/kg de peso corporal y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, de forma más particular entre aproximadamente 1 \mug/kg y aproximadamente 250 mg/kg, y de la forma más particular entre aproximadamente 2 \mug/kg y aproximadamente 100 mg/kg. De forma más preferible, un compuesto de la presente invención se administrará a una cantidad entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, y de la forma más preferible entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Tal y como es reconocido por los expertos en la técnica, la cantidad particular de composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención administrada a un paciente dependerá de una serie de factores, incluyendo, sin limitación, la actividad deseada, la afección del paciente, y la tolerancia al compuesto.
Además, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo las composiciones farmacéuticas y formulaciones que contienen estos compuestos, y sales pueden usarse en una amplia variedad de terapias de combinación para tratar las afecciones y enfermedades descritas anteriormente. De esta forma, los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de la enfermedad/afección descrita en el presente documento. Por ejemplo, pueden usarse en combinación con agentes farmacéuticos que tratan la obesidad, diabetes, enfermedad inflamatoria, inmunodeficiencia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, infección viral, VIH, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ansiedad, depresión, o psicosis. En el tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención y las otras terapias con fármacos se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, machos o hembras) mediante procedimientos convencionales.
Por ejemplo, los agonistas del receptor de glucocorticoides son agentes eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias; sin embargo, el tratamiento está a menudo acompañado de efectos secundarios indeseables. Estos efectos secundarios incluyen, pero sin limitación, los siguientes ejemplos: efectos metabólicos, ganancia de peso, desgaste muscular, descalcificación del esqueleto, osteoporosis, adelgazamiento de la piel y adelgazamiento del esqueleto. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención, se pueden usar moduladores del receptor de glucocorticoides en combinación con agonistas del receptor de glucocorticoides para bloquear algunos de estos efectos secundarios, sin inhibir la eficacia del tratamiento. De esta forma, se puede usar cualquier agonista del receptor de glucocorticoides como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de la presente invención. Esta combinación incluye el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, tales como artritis (osteoartritis y artritis reumatoide), asma, rinitis, o inmunomodulación. Entre los ejemplos de moduladores del receptor de glucocorticoides se incluyen aquellos conocidos en la técnica (muchos de los cuales se han descrito anteriormente) así como los nuevos compuestos de fórmula I de la presente invención. De forma más particular, entre los ejemplos de moduladores del receptor de glucocorticoides conocidos en la técnica se incluyen, pero sin limitación, ciertos compuestos no esteroideos, tales como 5H-cromeno[3,4-f]quinolinas, que son moduladores selectivos de receptores esteroideos, tal y como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.696.127; y ciertos compuestos esteroideos que poseen actividad antiglucocorticoide, y algunos de ellos presentan actividad glucocorticoide, tal y como se describe en la Solicitud de Patente Europea Publicada 0 188 396, publicada el 23 de Julio de 1986. Entre los ejemplos de agonistas del receptor de glucocorticoides se incluyen aquellos conocidos en la técnica, tales como prednisona (17,21-dihidroxipregnano-1,4-dieno-3,11,20-triona), prednilideno ((11\beta)-11,17,21-trihidroxi-16-metilenpregna-1,4-dien-3,20-diona), prednisolona ((11\beta)-11,17,21-trihidroxipregna-1,4-dien-3,20-diona), cortisona (17\alpha,21-dihidroxi-4-pregnen-3,11,20-triona), dexametasona ((11\beta,16\alpha)-9-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona), e hidrocortisona (11\beta,17\alpha,21-trihidroxipregn-4-en-3,20-diona). Estos compuestos que son agonistas del receptor de glucocorticoides se administrarán generalmente en la forma de una unidad de dosificación a una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto. Por ejemplo, la prednisona o un compuesto equivalente puede administrarse entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80 mg, dependiendo de la afección; la hidrocortisona puede administrarse entre aproximadamente 100 y aproximadamente 400 mg, dependiendo de la afección; y dexametasona puede administrarse entre aproximadamente 4 y aproximadamente 16 mg, dependiendo de la afección. Estas dosis se administran típicamente de una a dos veces al día, y para propósitos de mantenimiento, a veces en días alternados.
Para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se puede usar cualquier fármaco colinomimético, tal como clorhidrato de donepezilo (ARICEPT®), como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta inven-
ción.
Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se puede usar cualquier fármaco contra el Parkinson, tal como L-dopa, bromocriptina, o selegilina, como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención.
Para el tratamiento de la ansiedad, se puede usar cualquier fármaco antiansiolítico, tal como benzodiazepina, valium, o librium, como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención.
Para el tratamiento de la depresión, se puede usar cualquier antidepresivo tricíclico tal como, desipramina, o cualquier inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), tal como clorhidrato de sertralina y clorhidrato de fluoxetina, como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención.
Para el tratamiento de la psicosis, se puede usar cualquier fármaco antipsicótico típico o atípico, tal como haloperidol o clozapina, como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención.
Para el tratamiento de diabetes, se puede usar cualquier inhibidor de la aldosa reductasa como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a un compuesto que inhibe la bioconversión de glucosa a sorbitol catalizada por la enzima aldosa reductasa. Dicha inhibición la determinan fácilmente los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Más adelante se describen y se hace referencia a una variedad de inhibidores de la aldosa reductasa; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la aldosa reductasa. Entre los ejemplos de inhibidores de la aldosa reductasa se incluyen compuestos tales como aquellos reseñados y descritos en el documento WO 99/43663, publicado el 2 de Septiembre de 1999.
Se puede usar cualquier inhibidor de la glucógeno fosforilasa como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a cualquier sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reduce, retarda o elimina la acción enzimática de la glucógeno fosforilasa. La acción enzimática que actualmente se conoce de la glucógeno fosforilasa es la degradación del glucógeno mediante catálisis de la reacción reversible entre una macromolécula de glucógeno y fosfato inorgánico que da lugar a glucosa-1-fosfato y una macromolécula de glucógeno que es un resto de glucosilo más corta que la macromolécula de glucógeno original (dirección hacia delante de la glucogenolisis). Los expertos en la técnica determinan fácilmente dichas acciones de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, tal y como se describe en el documento WO 99/43664, publicado el 2 de Septiembre de 1999). En las siguientes Solicitudes de Patente Internacional Publicadas se describe una variedad de estos compuestos: el documento WO 96/39384, publicado el 12 de Diciembre de 1996, el documento WO 96/39385, publicado el 12 de Diciembre de 1996, y el documento WO 99/43663, publicado el 2 de Septiembre de 1999.
Se puede usar cualquier inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa se refiere a un compuesto que inhibe la enzima sorbitol deshidrogenasa, la cual cataliza la oxidación de sorbitol a fructosa. Los expertos en la técnica determinan fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos convencionales (tal y como se describe en la Patente de EE.UU. nº 5.728.704 y en las referencias citadas en la misma). A continuación se describen y se hace referencia a una variedad de estos compuestos; sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa. La Patente de EE.UU. nº 5.728.704 describe pirimidinas sustituidas que inhiben la sorbitol deshidrogenasa, reducen los niveles de fructosa, y/o tratan o previenen las complicaciones diabéticas, tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética.
Se puede usar cualquier compuesto antidiabético conocido comercializado en el mercado como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. A continuación se describen y se hace referencia a una variedad de estos compuestos; sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros compuestos de ese tipo. Entre los ejemplos de dichos compuestos útiles en las composiciones y procedimientos de esta invención se incluyen, por ejemplo, insulina, insulina inhalada, metformina, y sulfonilureas, tales como glipizida (GLUCOTROL®), gliburida (GLYNASE®, MICRONASE®) y clorpropamida (DIABINASE®).
Se puede usar cualquier agonista \beta-adrenérgico como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Los agentes \beta-adrenérgicos se han clasificado en los subtipos \beta_{1}, \beta_{2}, y \beta_{3}. Los agonistas de receptores \beta promueven la activación de la adenil ciclasa. La activación de los receptores \beta_{1} implica aumentos en el ritmo cardiaco. La activación de los receptores \beta_{2} induce la relajación del tejido del músculo liso que produce una caída en la presión sanguínea y el comienzo de temblores en el músculo esquelético. La activación de los receptores \beta_{3} se sabe que estimula la lipolisis, que es la degradación de triglicéridos del tejido adiposo dando lugar a glicerol y ácidos grasos. La activación de los receptores \beta_{3} también estimula la tasa metabólica, aumentando por ello el gasto de energía. Por consiguiente, la activación de los receptores \beta_{3} promueve la pérdida de la masa grasa. Los compuestos que estimulan los receptores \beta_{3} son útiles, por lo tanto, como agentes contra la obesidad. Los compuestos que son agonistas de los receptores \beta_{3} presentan actividad hipoglucémica y/o antidiabética.
Los expertos en la técnica determinan con facilidad dicha actividad de acuerdo con ensayos convencionales (Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 96/35671). A continuación se describen y se hace referencia a varios compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros agonistas \beta-adrenérgicos. La Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación, WO 96/35671 describe compuestos, tales como aminopiridinas sustituidas, que son agonistas \beta-adrenérgicos. La Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación 93/16189 describe el uso de agonistas selectivos del receptor \beta_{3} en combinación con compuestos que modifican el comportamiento de alimentación para el tratamiento de la obesidad.
Se puede usar cualquier agente antiobesidad tiromimético como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Estos compuestos son agonistas selectivos tisulares de la hormona tiroidea. Estos compuestos son capaces de inducir pérdida de peso mediante mecanismos distintos de la supresión de apetito, por ejemplo, a través de la estimulación de la tasa metabólica en el tejido periférico, que, a su vez, produce pérdida de peso. Los expertos en la técnica miden con facilidad dicho efecto metabólico de acuerdo con ensayos convencionales. Los expertos en la técnica conocerán una variedad de estos compuestos. Es bien sabido para un experto habitual en la técnica que la selectividad del efecto termogénico es un requisito importante para un agente terapéutico útil en el tratamiento de, por ejemplo, obesidad y afecciones relacionadas.
Se puede usar cualquier compuesto modificador del comportamiento de alimentación como el segundo compuesto de esta invención. Entre los compuestos que modifican el comportamiento de alimentación se incluyen agentes anorécticos, que son compuestos que disminuyen el apetito. Los expertos habituales en la técnica conocen bien dichas clases de agentes anorécticos. Los expertos en la técnica conocerán una variedad de estos compuestos que son agentes anorécticos. También, son agentes antiobesidad los siguientes agentes: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista de Neuropéptido Y (en lo sucesivo denominado también "NPY" en el presente documento), un agonista de la colecistoquinina-A (en lo sucesivo denominada CCK-A en el presente documento), un inhibidor de la recaptación de monoamina (tal como sibutramina), un agente simpaticomimético, un agente serotoninérgico (tal como fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un mimético o agonista del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista del receptor de cannabinoides, un antagonista de la hormona de concentración de melanina, la proteína OB (en lo sucesivo denominada "leptina" en el presente documento), un análogo de leptina, un antagonista de galanina o un reductor o inhibidor de la lipasa GI (tal como orlistat). Otros agentes antiobesidad incluyen inhibidores de la fosfatasa 1B, agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina o agonistas de péptido-1 de tipo glucagón (insulinotropina). Un inhibidor de la recaptación de monoamina particularmente preferido es sibutramina, que puede prepararse tal y como se describe en la Patente de EE.UU. nº 4.929.629. Entre los agentes serotoninérgicos preferidos se incluye la fenfluramina, que puede prepararse tal y como se describe en la Patente de EE.UU. nº 3.198.834. Un agonista de dopamina particularmente preferido es bromocriptina, que puede prepararse tal y como se describe en las Patentes de EE.UU. n^{os} 3.752.814 y 3.752.888. Otro agente anoréctico preferido es fentermina, que puede prepararse tal y como se describe en la Patente de EE.UU. nº 2.408.345.
Se puede usar cualquier antagonista de los receptores de NPY como el segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. El término antagonista de los receptores de NPY se refiere a compuestos que interactúan con receptores de NPY e inhiben la actividad del neuropéptido Y en aquellos receptores y por tanto son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el neuropéptido Y, tales como trastornos de alimentación, incluyendo la obesidad. Los expertos en la técnica determinan con facilidad dicha inhibición de acuerdo con ensayos convencionales (tales como aquellos descritos en la Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 99/07703). Además, los compuestos que se describen y a los que se hace referencia a continuación son antagonistas del receptor de NPY; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán también otros antagonistas del receptor de NPY. La Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 99/07703 describe ciertas 4-aminopirrol (3,2-d) pirimidinas como antagonistas del receptor de neuropéptido Y. La Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 96/14307, publicada el 17 de Mayo de 1996; la Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 96/40660, publicada el 19 de Diciembre de 1996; la Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 98/03492; la Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 98/03494; la Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 98/03493; la Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 96/14307, publicada el 17 de Mayo de 1996; la Solicitud de Patente Internacional, nº de Publicación WO 96/40660, publicada el 19 de Diciembre de 1996; describen compuestos adicionales, tales como derivados de bencilamina sustituida, que son útiles como ligandos específicos de receptores del neuropéptido Y.
La descripción de cada una de las referencias, patentes y solicitudes publicadas citadas en esta descripción se incorporan por la presente como referencia en el presente documento.
En el tratamiento de terapia de combinación, tanto las terapias con los compuestos de esta invención como las terapias con los otros compuestos se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, machos o hembras) mediante procedimientos convencionales. Tal y como reconocen los expertos en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces de las terapias con los compuestos de esta invención y las terapias con los otros compuestos, a administrar a un paciente en el tratamiento de terapia de combinación dependerán de una serie de factores, incluyendo, sin limitación, la actividad biológica deseada, la afección del paciente, y la tolerancia al compuesto.
Por ejemplo, el segundo compuesto de esta invención, cuando se administra a un mamífero, se dosifica a un intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, administrado de forma individual o en forma de dosis divididas. De forma particular, cuando el segundo compuesto de esta invención es (1) sibutramina, la dosificación de sibutramina es de entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/día; (2) fenfluramina, la dosificación de fenfluramina es de entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/día; (3) bromocriptina, la dosificación de la bromocriptina es de entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente entre 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día; (4) fentermina, la dosificación de fentermina es de entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 10 mg/kg/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/día. También, por ejemplo, tal y como se indica anteriormente, una cantidad de un inhibidor de la aldosa reductasa que es eficaz para las actividades de esta invención se puede usar como el segundo compuesto de esta invención. De forma típica, una dosificación eficaz para los inhibidores de la aldosa reductasa para esta invención está en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día en dosis individuales o divididas, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 20 mg/kg/día en dosis individuales o divididas.
Tal y como se indica anteriormente, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden combinar en una mezcla con un portador, vehículo o diluyente farmaceúticamente aceptables proporcionando composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de las afecciones o trastornos indicados en el presente documento en pacientes mamíferos, y de forma más preferible, en seres humanos. El portador, vehículo o diluyente particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo del tipo de administración deseado, por ejemplo, administración intravenosa, oral, tópica, mediante supositorio o parenteral. También, los compuestos y sales de los mismos de esta invención se pueden administrar de forma individual o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional, tal como una forma de dosificación oral, parenteral, rectal, de aerosol o transdérmica.
Para la administración oral una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo muy útiles para propósitos de formación de comprimidos. Se emplean también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro; los materiales preferidos en este sentido también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Debido a su fácil administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa para las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Para propósitos de administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Dichas soluciones acuosas pueden tamponarse de forma adecuada, si fuera necesario, y el diluyente líquido en primer lugar se hace isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles mediante técnicas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica.
Para propósitos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas, estériles y diluidas (normalmente en una concentración entre aproximadamente el 0,1% y el 5%), por lo demás similares a las soluciones parenterales anteriores.
Para administración tópica, los compuestos y sales farmaceúticamente aceptables de los mismos de la presente invención se pueden formular usando bases hidratantes blandas, tales como ungüentos o cremas. Son ejemplos de bases de tipo ungüento adecuadas vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina, y emulsiones de agua en aceite.
Los expertos en la técnica conocen procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad del compuesto de la presente invención o sal del mismo, o dichos procedimientos serán evidentes a la luz de esta descripción para los mismos. Para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., Edición 19 (1995).
Como la presente invención presenta un aspecto que se refiere al tratamiento de la enfermedad/afecciones descritas en el presente documento con una combinación de compuestos que pueden administrarse de forma separada, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de fórmula I, o una sal de dicho compuesto, y un segundo compuesto tal y como se ha descrito anteriormente. El kit comprende un recipiente, tal como un frasco dividido o un envase de lámina metálica dividida. De forma típica, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico que prescribe desea la valoración de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de dicho kit es el denominado envase blister. Los envases blister se conocen bien en la industrial del envasado y se están usando ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas, y similares). Los envases blister están constituidos generalmente por una lámina de un material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman agujeros en la hoja de plástico. Los agujeros tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los agujeros y la lámina del material relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico por la cara de la hoja opuesta a la dirección en la que se formaron los agujeros. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los agujeros entre la hoja de plástico y la lámina. De forma preferible, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del envase blister aplicando presión manualmente sobre los agujeros de forma que se forma una abertura en la lámina en el sitio de los agujeros. El comprimido o cápsula puede retirarse después a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en la forma de números al lado de los comprimidos o cápsulas de forma que los números se correspondan con los días del régimen en los que se debería ingerir los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, como sigue: "Primera Semana, Lunes, Martes, ...etc... Segunda Semana, Lunes, Martes,..." etc. Otras variaciones de recordatorios se harán evidentes con facilidad. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas a tomar en un día dado. También, una dosis diaria del compuesto de fórmula I (o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede estar constituida por un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede estar constituida por varios comprimidos o cápsulas y vice versa. El recordatorio debería reflejar esto.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso pretendido. De forma preferible, el dispensador está equipado con un recordatorio, para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria de microchip que funciona por pilas acoplada con un lector de cristal líquido, o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee en voz alta la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda al usuario cuándo se ha de tomar la siguiente dosis.
Los siguientes párrafos describen formulaciones, dosificaciones, etc. ilustrativas útiles para animales no humanos. La administración de compuestos de esta invención (opcionalmente junto con otros agentes farmacéuticos, tal y como se ha descrito anteriormente) puede llevarse a cabo por vía oral o no oral, por ejemplo por inyección. Una cantidad de un compuesto de fórmula I o sal farmaceúticamente aceptable del mismo, se administra de forma que se recibe una dosis terapéuticamente eficaz, generalmente una dosis diaria que, cuando se administra por vía oral a un animal, está normalmente entre 0,01 y 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal. De forma conveniente, la medicación puede transportarse en el agua de bebida de forma que se ingiere una dosificación terapéutica del agente con el suministro diario de agua. El agente puede medirse directamente en el agua de bebida, de forma preferible en la forma de un concentrado soluble en agua, líquido (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua).
De forma conveniente, el ingrediente activo se puede añadir también directamente al alimento, como tal, o en la forma de un suplemento alimenticio para el animal, también denominado una premezcla o concentrado. Una premezcla o concentrado de un agente terapéutico en un vehículo se emplea de forma más habitual para la inclusión del agente en el alimento. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tal como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maíz y harina de maíz, melaza, urea, harina de hueso, y mezclas minerales tales como las usadas habitualmente en piensos para aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el propio alimento del animal respectivo; es decir, una pequeña parte de tal alimento. El vehículo facilita la distribución uniforme de los materiales activos en el alimento acabado con el que se mezcla la premezcla. Es importante que el compuesto se mezcle concienzudamente dentro de la premezcla y, posteriormente, el alimento. En este sentido, el agente puede dispersarse o disolverse en un vehículo aceitoso adecuado tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, y similares, o en un disolvente orgánico volátil y después mezclarse con el vehículo. Se apreciará que las proporciones de agentes en el concentrado son capaces de una amplia variación ya que la cantidad de agente en el alimento acabado puede ajustarse mezclando la proporción adecuada de la premezcla con el alimento para obtener un nivel deseado del agente
terapéutico.
Los fabricantes del alimento pueden mezclar concentrados de alta potencia con un vehículo proteico tal como harina de aceite de soja y otras harinas, tal y como se describe anteriormente, para producir suplementos concentrados que son adecuados para la alimentación directa a animales. En tales casos, a los animales se les permite consumir la dieta usual. De forma alternativa, dichos suplementos concentrados pueden añadirse directamente al alimento para producir un alimento acabado, nutricionalmente equilibrado que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Las mezclas se mezclan concienzudamente mediante procedimientos convencionales, tales como en una mezcladora de doble carcasa, para asegurar la homogeneidad.
Si el suplemento se usa como un aderezo superior para el alimento, éste de la misma forma ayuda a asegurar la uniformidad de distribución del material activo a través de la parte superior del alimento aderezado.
La presente invención presenta varias características veterinarias ventajosas. Para el propietario de la mascota o el veterinario que desee aumentar la magrez y desee reducir la grasa no deseada de los animales de compañía, la presente invención proporciona los medios mediante los cuales esto se puede llevar a cabo. Para los criadores de aves de corral y ganado porcino, el uso del procedimiento de la presente invención les proporciona animales más magros que implican precios en la industria de la carne más elevados.
El agua de bebida y el alimento eficaces para aumentar la deposición de la carne magra y para mejorar la relación entre la carne magra y la grasa se preparan generalmente mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de alimento para animal proporcionando entre aproximadamente 10^{-3} y 500 ppm del compuesto en el alimento o agua.
El alimento medicado preferido para el ganado porcino, ganado vacuno, ovejas y cabras contiene generalmente entre aproximadamente 1 y 400 gramos del ingrediente activo por tonelada de alimento, estando habitualmente la cantidad óptima para estos animales entre aproximadamente 50 y 300 gramos por tonelada de alimento.
El alimento preferido de los animales de compañía, tales como gatos y perros, normalmente contiene entre aproximadamente 1 y 400 gramos y preferiblemente entre aproximadamente 10 y 400 gramos de compuesto por tonelada de alimento.
Para la administración parenteral en animales, los compuestos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden preparar en la forma de una pasta o granulado y administrarse en forma de un implante, habitualmente bajo la piel de la cabeza u oreja del animal en el que se busca un aumento de la deposición de carne magra y una mejora de la relación entre carne magra y grasa.
En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención para proporcionar al animal de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto o sal. La dosificación preferida para aves de corral, ganado porcino, ganado vacuno, ovejas, cabras y animales de compañía está en el intervalo de entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal/día del compuesto o sal de la presente invención.
Las formulaciones de tipo pasta se pueden preparar dispersando un compuesto de esta invención en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares.
Los granulados que contienen una cantidad eficaz de un compuesto y sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con un diluyente tal como cera carbowax, cera de carnauba, y similares, y se puede añadir un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el proceso de granulación.
Está reconocido, por supuesto, que se puede administrar más de un granulado a un animal para conseguir el nivel de dosis deseado que proporcionará el aumento en la deposición de carne magra y la mejora de la relación entre carne magra y grasa deseados. Además, se ha encontrado que se pueden realizar también implantes de forma periódica durante el periodo de tratamiento del animal con el fin de mantener el nivel de compuesto apropiado en el cuerpo del animal.
La actividad de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se demuestra mediante uno o más de los ensayos que se describen a continuación:
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para la identificación de moduladores del receptor de glucocorticoides que presentan actividad agonista y/o antagonista del receptor de glucocorticoides: células HeLa que contienen receptores de glucocorticoides humanos endógenos se transfectan con un plásmido 3xGRE-luciferasa generado mediante procedimientos convencionales y un plásmido que confiere resistencia a neomicina. Se generan y caracterizan nuevas líneas celulares sensibles a los glucocorticoides. Una de esas líneas celulares denominada HeLa-GRE9 se usa para determinar la actividad de compuestos en el receptor de glucocorticoides. Las células se mantienen en suero tratado con carbón vegetal y se transfieren a placas de microensayo de 96 pocillos un día antes del tratamiento con diversas concentraciones (10^{-12} a 10^{-5}) de los compuestos de ensayo en ausencia y presencia de agonistas del receptor de glucocorticoides conocidos (en concreto, dexametasona, hidrocortisona) durante hasta 24 horas. Los tratamientos se realizan por triplicado. Se preparan lisados celulares y la actividad luciferasa se determina usando un luminómetro. La actividad agonista se evalúa comparando la actividad luciferasa entre las células tratadas con el compuesto de ensayo y las células tratadas con el agonista, dexametasona. La actividad antagonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de una concentración CE_{50} de dexametasona en ausencia y presencia de un compuesto de ensayo. La CE_{50} (concentración que producía el 50% de la respuesta máxima) para la dexametasona se calcula a partir de curvas de tipo dosis-respuesta.
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para determinar la inhibición competitiva de la unión del receptor de glucocorticoides de tipo II humano expresado en células Sf9:
Protocolo de unión: Los compuestos se ensayan en un ensayo por desplazamiento de la unión usando el receptor de glucocorticoides humano expresado en células Sf9 con ^{3}H-dexametasona como el ligando. El receptor de glucocorticoides humano se expresa en células Sf9 tal y como se describe en Mol. Endocrinology 4: 209, 1990. Los granulados que contienen células Sf9 que expresan el receptor GR humano a partir de tanques de 1 litro se lisan con 40 \mul de solución madre de AEBSF 20 mM (Calbiochem, LaJolla, CA) que contiene 50 mg/ml de leupeptina y se añaden 40 ml de tampón de homogeneización. El ensayo se lleva a cabo en placas de polipropileno de 96 pocillos en un volumen final de 130 \mul que contienen 200 \mug de proteína del lisado de Sf9, ^{3}H-dexametasona 6,9 nM (Amersham, Arlington Heights, IL) en presencia de compuestos de ensayo, vehículo del compuesto de ensayo (para el recuento total) o dexametasona en exceso (no radiactiva y con una concentración 7 \muM, para determinar la unión no específica) en un volumen apropiado del tampón de ensayo. Todos los compuestos se ensayan a 6 concentraciones por duplicado (intervalo de concentración de 0,1-30 nM o 3-1000 nM). Los compuestos de ensayo se diluyen a partir de una solución madre con una concentración 25 mM en DMSO al 100% con EtOH al 70% y se añaden en un volumen de 2 \mul. Una vez realizadas todas las adiciones, las placas se agitan, se sellan con una cinta selladora y se incuban a 4ºC durante toda una noche.
Después de la incubación durante toda la noche, las cuentas no unidas se retiran con carbón vegetal revestido con dextrano tal y como se muestra a continuación: se añaden 75 \mul de carbón vegetal revestido con dextrano (5,0 g de carbón activado, 0,5 g de dextrano ajustado hasta un volumen de 100 ml con tampón de ensayo), las placas se agitan y se incuban durante cinco minutos a 4ºC. Posteriormente las placas se centrifugan en una centrífuga de mesa refrigerada a la velocidad máxima durante 15 minutos. 100 \mul del sobrenadante de cada uno de los pocillos se colocan en una placa PET de 96 pocillos con 200 \mul de cóctel de centelleo y se realizó el recuento en un contador beta (1450 MicroBeta Trilux, de Wallac, Turku, Finlandia).
Análisis de los datos: Después de restar la unión no específica, las cuentas unidas se expresan como porcentaje de las cuentas totales. Las respuestas expresadas en concentración para los compuestos de ensayo se ajustan a una curva sigmoidal para determinar el valor de CI_{50} (concentración del compuesto que desplaza el 50% de las cuentas unidas).
Reactivos: Tampón de ensayo: 2,0 ml de Tris 1M, 0,2 ml de EDTA 0,5 mM, 77,1 mg de DTT, 0,243 g de molibdato sódico en un volumen de 100 ml de agua; Tampón de homogeneización: 2,0 ml de K_{2}HPO_{4} 0,5 M (pH 7,6), 20 \mul de EDTA 0,5 M (pH 8,0), 77,1 mg de DTT, 0,486 g de molibdato sódico en un volumen de 100 ml de agua.
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para determinar la selectividad del receptor: células T47D procedentes de ATCC que contienen receptores de mineralocorticoides y de progesterona humanos endógenos se transfectan de manera transitoria con una 3xGRE-luciferasa usando Lipofectamine Plus (GIBCO-DRL, Gaithersburg, MD). Veinticuatro horas después de la transfección las células se mantienen en suero tratado con carbón vegetal y se transfieren a placas de microensayo de 96 pocillos. Al día siguiente, las células se tratan con diversas concentraciones (10^{-12} a 10^{-5}) de compuestos de ensayo en ausencia y presencia de un agonista del receptor de progesterona conocido (progesterona) y un agonista del receptor de mineralocorticoides conocido (aldosterona) durante hasta 24 horas. Los tratamientos se llevan a cabo por triplicado. Se preparan lisados celulares y se determina la actividad luciferasa usando un luminómetro. Se evalúa la actividad agonista comparando la actividad luciferasa entre las células tratadas con el compuesto en solitario y las células tratadas con el agonista ya sea progesterona o aldosterona. La actividad antagonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de una concentración CE_{50} de progesterona o aldosterona en ausencia y presencia del compuesto. La CE_{50} (concentración que producía el 50% de la respuesta máxima) para la progesterona y la aldosterona se calcula a partir de las curvas de tipo dosis-respuesta.
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para determinar la actividad anti-diabetes y anti-obesidad: Se usan ratones ob/ob diabéticos y obesos para evaluar la actividad anti-diabetes y anti-obesidad de los compuestos. A ratones macho ob/ob de seis a diez semanas de edad (Jackson Labs, Bar Harbor, Maine) se les administra una dosis de compuesto de ensayo durante de 2 a 10 días. Se determinan los niveles de glucosa en plasma midiendo el nivel de glucosa en muestras obtenidas mediante desangrado orbital. El nivel de glucosa se cuantifica usando un autoanalizador Abbott (Abbott, Inc., Abbott Park, IL). La ingesta de alimento se controla sobre una base diaria mediante pesada diferencial.
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la inducción por el agonista de glucocorticoides de la actividad tirosina amino transferasa (TAT) en el hígado en ratas conscientes:
Animales: Se usan ratas Sprague Dawley macho (de Charles River, Wilimington MA) (ratas con la glándula suprarrenal intacta o ratas adrenalectomizadas al menos una semana antes de la selección) con 90 gramos de b.w. (peso al nacer). Las ratas se alojan en condiciones estándar durante 7-10 días antes de su uso en la selección.
Protocolo experimental: A las ratas (habitualmente 3 por grupo de tratamiento) se les administra una dosis con el compuesto de ensayo, vehículo o control positivo (Ru486) bien por vía i.p., p.o., s.c. o i.v. (vena de la cola). El vehículo de dosificación para los compuestos de ensayo es típicamente uno de los siguientes: PEG 400 al 100%, metil celulosa al 0,25% en agua, etanol al 70% o HCl 0,1N y los compuestos se someten a ensayo a dosis que varían entre 10 y 125 mg/kg. Los compuestos se dosifican en un volumen de 1,0 ml/100 g de peso corporal (para administración p.o.) o 0,1 ml/100 g de peso corporal para otras vías de administración. Diez minutos después de la administración del compuesto de ensayo, a las ratas se les inyecta dexametasona (0,03 mg/kg por vía i.p. en un volumen de 0,1 ml/100 g) o vehículo. Para preparar la solución que administra la dosis de dexametasona, se disuelve dexametasona (de Sigma, St. Louis, MO) en etanol al 100% y se diluye con agua (final: etanol al 10% : agua al 90%, vol : vol). Los grupos tratados con vehículo-vehículo, vehículo-dexametasona, y Ru486-dexametasona están incluidos en cada selección. Los compuestos se someten a ensayo frente a la dexametasona sólo. Tres horas después de la inyección de dexametasona, las ratas se sacrifican por decapitación. Se extrae una muestra de hígado (0,3 gramos) y se coloca en 2,7 ml de tampón enfriado con hielo y se homogeneiza con un politron. Para obtener citosol el homogeneizado del hígado se centrífuga a 105.000 g durante 60 minutos y el sobrenadante se almacena a -80ºC hasta el análisis. La tirosina amino transferasa (TAT) se somete a ensayo en 100 \mul de una dilución 1:20 del sobrenadante centrifugado a 105.000 g usando el procedimiento de Granner y Tomkins (Methods in Enzymology 17A: 633-637, 1970) y un tiempo de reacción de 8-10 minutos. La actividad TAT se expresa en forma de \mumol de producto/min/g de
hígado.
Interpretación: Los datos del tratamiento se analizan usando el análisis de la variancia (ANOVA) con análisis a posteriori de la diferencia mínima significativa protegida (PLSD). Los compuestos se consideran activos en este ensayo si la actividad TAT en el grupo tratado previamente con compuesto antes de la administración de dexametasona está significativamente reducida (P < 0,05) respecto a la actividad TAT en el grupo tratado con vehículo-dexametasona.
A continuación se muestra una descripción de un ensayo para determinar el efecto de un compuesto sobre dos genes típicos que están regulados al alza durante una respuesta inflamatoria. Este ensayo, la inhibición glucocorticoide de la producción de IL-8 (interleuquina-8) y MMP-1 (Metaloproteinasa de Matriz-1) inducidas por IL-1 (Interleuquina-1) en células de condrosarcoma humano, se realiza de la siguiente forma: células de condrosarcoma humano SW1353 (obtenidas a partir de ATCC) desde el paso 12 hasta el paso 19 se usan en un ensayo de formato de 96 pocillos. Las células se siembran en estado de confluencia en placas de 96 pocillos en DMEM (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco) con suero bovino fetal al 10% y se incuban a 37ºC, y CO_{2} al 5%. Después de 24 horas, se retira el medio que contiene suero y se reemplaza con 200 \mul/pocillo de DMEM que contiene 1 mg/l de insulina, 2 g/l de hidrolisado de lactalbúmina, y 0,5 mg/l de ácido ascórbico y se vuelve a incubar a 37ºC, y CO_{2} al 5%. La siguiente mañana, se retira el medio libre de suero y se reemplaza con 150 \mul/pocillo de medio recién preparado libre de suero que contiene +/- 20 ng/ml de IL-1 beta, +/- una concentración 5 nM de dexametasona, +/- compuesto. Todas las condiciones se completan por triplicado usando solamente los 60 pocillos internos de la placa de 96 pocillos. Los pocillos circundantes externos de la placa contienen 200 \mul de DMEM libre de suero. Las placas se incuban a 37ºC, y CO_{2} al 5%. Veinticuatro horas después de la adición de IL-1, se retiran 25 \mul de muestra de cada uno de los pocillos bajo condiciones asépticas para el análisis de la producción de IL-8. Las muestras se almacenan a -20ºC hasta el momento del análisis. La producción de IL-8 se evalúa usando el equipo Quantikine human IL-8 ELISA de R&D Systems (D8050) sobre muestras diluidas 60 veces en diluyente del calibrador RD5P Calibrator Diluent, siguiendo el protocolo del fabricante. El porcentaje del control de IL-1 medio se determina para la media de cada una de las muestras por triplicado después de restar la señal media procedente de las células no tratadas. Los valores de CI_{50} se determinan a partir de representaciones gráficas lineales logarítmicas del porcentaje del control frente a la concentración del inhibidor. Setenta y dos horas después de la adición de IL-1, se retira el medio que queda y se almacena a -20ºC hasta el momento del análisis de la producción de MMP-1. La producción de MMP-1 se evalúa mediante el equipo Bio-Trak MMP-1 ELISA de Amersham (RPN2610) sobre 100 \mul de muestra pura siguiendo el protocolo del fabricante.
El porcentaje del control de IL-1 medio se determina para la media de cada una de las muestras por triplicado después de restar la señal media procedente de las células sin tratar. Los valores de CI_{50} se determinan a partir de representaciones gráficas lineales logarítmicas del porcentaje del control frente a la concentración del inhibidor. Se ha demostrado que la dexametasona es un buen inhibidor del control positivo tanto de la expresión de IL-8 como de MMP-1 (CI_{50} = 5 nM).
Se prefieren los siguientes compuestos de la presente invención:
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(4-morfolinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(4-morfolinil)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-piperidinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]metil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(1-pirrolidinil)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-piperidinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-(1-piperidinilmetil)-1-piperidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido (1-etil-3-piperidinil)-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 3-(1-piperidinil)-1-azetidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]metil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [[(2R)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dimetilamino)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dimetilamino)propil]etil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dietilamino)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]etil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(1-piperidinil)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-[(dietilamino)metil]-1-piperidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [3-(1-pirrolidinil)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [[(2S)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-carbámico; y
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [[(2R)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-carbámico.
Ejemplos
Preparación 1
1-Bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
Una solución de 51 gramos (0,289 moles) de 6-metoxi-2-tetralona de fórmula A-1 en la que R_{x} es metoxi, y 24,2 ml (0,289 moles) de pirrolidina en 1,5 litros de tolueno se calentó a reflujo, en una trampa Dean-Stark, durante toda una noche. Después de la retirada del agua mediante la formación de una mezcla azeotrópica con la misma, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró dando un aceite, y se disolvió en 725 ml de dioxano. A esta solución se le añadieron 52 ml (0,434 moles) de bromuro de bencilo y la solución resultante se calentó a reflujo durante toda una noche. Se añadió agua (100 ml) a la solución, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante dos horas más. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en una solución de HCl 1N y se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavaron con H_{2}O y una solución saturada de NaHCO_{3}, después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando AcOEt al 10% a AcOEt al 15% en hexanos como el gradiente del eluyente proporcionando 65,2 gramos del producto del título de esta preparación en forma de un aceite de color amarillo (85%). IR (puro) 2937, 1712, 1500 cm^{-1}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,41-2,59 (m, 3H), 2,76 (dt, 1H, J = 5,4, 15,5), 3,15-3,70 (m, 2H), 3,67 (t, 1H, J = 6,3), 3,77 (s, 3H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 27,44, 38,19, 39,19, 54,13, 55,14, 112,11, 112,96, 126,30, 128,07, 128,26, 129,35, 129,53, 138,05, 138,20, 158,30, 212,41; EM m/z 267 (M+H)^{+}.
Preparación 2
1(R)-Bencil-6-metoxi-1(S)-(3-oxo-butil)-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
Una solución de 62 gramos (0,23 moles) del producto del título de la preparación 1 y 28 ml (0,23 moles) de (S)-(-)-\alpha-metil bencilamina recién destilada en 100 ml de tolueno se calentó a reflujo, en una trampa Dean-Stark, durante toda una noche. Después de la retirada del agua mediante formación de una mezcla azeotrópica con la misma, la solución imina se enfrió hasta 0ºC y se añadieron gota a gota a la solución 21 ml (0,26 moles) de metilvinilcetona recién destilada. La solución se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se calentó a 40ºC durante toda la noche. La solución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 17 ml de ácido acético y 14 ml de H_{2}O y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante dos horas. La solución se vertió en H_{2}O y se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} usando AcOEt al 15% a AcOEt al 35% en hexanos como el gradiente del eluyente proporcionando 48 gramos del producto del título de esta preparación en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J = 2,1, 4,5, 13), 1,97 (s ancho, 1H), 2,20 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J = 6,6), 3,08 (d, 1H, J = 18), 3,16 (d, 1H, J = 16), 3,33 (dd, 1H, J = 6,6, 18), 3,62 (d, 1H, J = 16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; EM m/z 337 (M+H)^{+}, 319 (M-OH)^{+}.
Preparación 3
(S)-4,4a,9,10-tetrahidro-7-metoxi-4a-(fenilmetil)-2(3H)-fenantrenona
Una solución de 48 gramos (143 mmoles) del producto del título de la preparación 2 y 71 ml de una solución 1M de metóxido sódico en 100 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se calentó a 75ºC durante tres horas. La solución se enfrió hasta 0ºC, se añadieron gota a gota 8,2 ml de ácido acético, y la solución se concentró dando un aceite. El aceite se disolvió en AcOEt, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} usando AcOEt al 15% a AcOEt al 35% en hexanos como el gradiente del eluyente proporcionando 44 gramos del producto del título de esta preparación en forma de un polvo de color blanquecino (rendimiento del 60% desde 1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona). La recristalización en AcOEt/hexano proporcionó 35 gramos del producto del título de esta preparación en forma de un sólido cristalino de color blanco. P.f. 101-102ºC; IR (puro) 1667, 1500 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,83-1,90 (m, 1H), 2,02 (dt, 1H, J = 5,5, 14), 2,27 (dt, 1H, J = 4,3, 14), 2,44-2,51 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 3H), 3,14 (d, 1H, J = 13), 3,21 (d, 1H, J = 13), 3,78 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 2,6), 6,71 (d, 2H, J = 7,1), 6,77 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7), 7,06-7,23 (m, 4H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 30,71, 32,10, 34,62, 36,09, 43,62, 46,36, 55,20, 112,78, 112,84, 125,53, 126,68, 127,96, 128,12, 130,08, 133,01, 137,24, 137,28, 157,75, 169,16, 198,81; EM m/z 319 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. para C_{22}H_{22}O_{2}: C, 82,99; H, 6,96; N, 0. Encontrado: C, 83,21; H, 7,08; N, <0,10.
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Preparación 4
(S)-4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-2(3H)-fenantrenona
A una solución en agitación de 40 gramos (0,126 moles) del producto del título de la preparación 3 y 46,5 gramos (0,126 moles) de yoduro de tetrabutilamonio en 630 ml de diclorometano a -78ºC en atmósfera de N_{2} se le añadieron 300 ml de tricloruro de boro 1M en cloruro de metileno. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se vertió en hielo en exceso y se agitó rápidamente durante toda una noche. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando AcOEt al 20% a AcOEt al 60% en hexanos como el gradiente del eluyente proporcionó 33,3 gramos del producto del título de esta preparación en forma de un polvo de color blanquecino (rendimiento del 87%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,81-2,00 (m, 2H), 2,26 (dt, 1H, J = 4,2, 13), 2,40 (dd, 1H, J = 4,5, 18), 2,53 (ddd, 1H, J = 1,7, 5,6, 14), 2,58-2,80 (m, 3H), 3,20 (d, 1H, J = 13), 3,26 (d, 1H, J = 13), 5,92 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,76 (d, 2H, J = 6,6), 7,05-7,14 (m, 4H); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 30,22, 32,03, 34,08, 36,04, 43,73, 45,97, 113,76, 113,91, 124,50, 126,25, 127,49, 127,94, 129,84, 131,86, 137,0, 137,71, 155,34, 171,73, 200,33; EM m/z 305 (M+H)^{+}.
De forma preferible, el producto del título de esta preparación se puede obtener mediante el siguiente procedimiento: Una solución de 9,45 gramos (0,02971 moles) del producto del título de la preparación 3 y 6,65 gramos (0,04458 moles) de DL-metionina en 200 ml de ácido metanosulfónico en atmósfera de nitrógeno se agitó a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó en agitación durante toda una noche. Posteriormente se vertió agua hielo en la mezcla, y el precipitado se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se recogió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (saturado), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró dando 8 gramos del producto del título de esta preparación en forma de un polvo de color blanquecino (90%).
Preparación 5
(4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-2(1H)-fenantrenona
Se condensó amoniaco (1,5 litros) en un matraz de fondo redondo a -78ºC equipado con un condensador de reflujo con hielo seco a -78ºC y un agitador mecánico. A este matraz se le añadieron 0,7 gramos (99 mmoles) de alambre de litio y la solución se volvió de color azul oscuro. A la mezcla se le añadió una solución de 10 gramos (32,8 mmoles) del producto del título de la preparación 4 en 400 ml de dioxano : éter 1:1 lentamente con el fin de mantener la reacción con un color azul oscuro. A medida que el color azul se disipaba, se añadió una pequeña cantidad de alambre de litio a la mezcla para regenerar el color azul. La cantidad total de litio añadida a la mezcla de reacción no excedió de 3,5 gramos (495 mmoles). Después de la adición completa del producto del título de la preparación 4, la reacción se agitó durante 30 minutos más, después se añadieron 14 gramos de cloruro de amonio sólido y se observó la disipación inmediata del color azul. Se añadió H_{2}O a la mezcla y se extrajo con AcOEt, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando AcOEt al 15% a AcOEt al 20% en hexanos como el gradiente del eluyente proporcionando 8,16 gramos del producto del título en forma del producto mayoritario de esta preparación (sólido de color blanco) (81%). Se obtuvo también una traza del producto cis. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,52 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,27 (ddd, 1H, J = 2,5, 3,7, 15), 2,39 (dm, 1H, J = 15), 2,48 (ddd, 1H, J = 2,0, 6,5, 13), 2,72 (t, 1H, J = 14), 2,84 (d, 1H, J = 13), 2,89-3,01 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 13), 6,17 (d, 1H, J = 8,5), 6,24 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,53 (d, 1H, J = 2,5), 6,65-6,68 (m, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 27,9, 33,7, 34,8, 36,0, 37,6, 39,4, 43,6, 44,0, 111,3, 114,6, 125,7, 127,0, 127,9, 130,5, 133,4, 136,8, 138,0, 155,1, 212,7; EM m/z 307 (M+H)^{+}.
Preparación 6
Bromuro de 1-(1(RS)-Bencil-6-bromo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-iliden)-pirrolidinio
Una solución del aducto bisulfito de bromotetralona de la fórmula A-1 en la que R_{x} es Br (250 g, 760 mmoles) (disponible en el mercado) en una solución saturada de bicarbonato sódico (1,25 litros) y acetato de etilo (2,5 litros) se agitó enérgicamente durante toda una noche. Se separaron las fases y la fase orgánica se transfirió a un nuevo matraz y se añadió tolueno (1 litro). La solución se destiló a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 500 ml. Se añadieron 500 ml de tolueno adicionales y se destiló a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 300 ml. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió pirrolidina (54,1 g, 760 mmoles). La reacción se calentó hasta 150ºC en condiciones de Dean-Stark. Después de dos horas se recogieron aproximadamente 13 ml de agua y la concentración de una pequeña muestra mostró mediante RMN que la reacción se había completado. La solución en tolueno de pirrolidina enamina se enfrió hasta 90ºC y se añadió gota a gota bromuro de bencilo (105 ml, 912 mmoles). Después de 30 minutos, comenzaron a granular sólidos y la solución se volvió muy espesa. Se añadieron 500 ml de tolueno adicionales para facilitar la agitación y se continuó calentando a 90ºC durante dos horas. La suspensión se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y granular durante toda una noche. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tolueno (2 x 500 ml). Después de secar en una estufa de vacío durante toda una noche (50ºC), se recogió el producto del título de esta preparación en forma de un sólido de color marrón: 250 gramos (557 mmoles), rendimiento del 73%; p.f. 203-205ºC; IR (película) \nu 1654, 1596 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,25 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,29 (dd, 1H, J = 7,5, 7,5 Hz), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,14-3,05 (m, 3H), 2,07-1,95 (m, 3H), 1,92-1,84 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 189,2, 137,2, 136,1, 132,2, 131,2, 130,9, 130,6, 129,8, 129,2, 127,8, 122,1, 55,1, 55,2, 51,3, 39,3, 34,0, 25,6, 24,9, 24,2; Anal. Calcd. para C_{21}H_{22}BrN: C, 56,15; H, 5,16; N, 3,12. Encontrado: C, 55,64; H, 5,22; N, 3,22.
Preparación 7
1(R)-Bencil-5-bromo-9(S)-hidro-10(R)-hidroxi-10(R)-metil-triciclo[7,3,1,0^{2,7}]trideca-2,4,6-trien-13-ona
Una solución del producto del título de la preparación 6 (245 g, 545 mmoles) en tolueno (275 ml) y agua (275 ml) se calentó a 100ºC durante dos horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con tolueno (250 ml). Los extractos orgánicos combinados y (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (71 ml, 545 mmoles) se calentaron a 150ºC en condiciones de Dean-Stark. Una vez que se recogieron 250 ml de tolueno y agua la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. La solución se enfrió posteriormente hasta -10ºC y se añadió gota a gota durante 15 minutos metil vinil cetona (50 ml, 600 mmoles), recién destilada respecto a carbonato potásico a presión reducida. Una vez se completó la adición la reacción se agitó a -10ºC durante 20 minutos y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La solución se calentó hasta 38ºC y se controló mediante RMN. Después de 7 horas se observó que no quedaba material de partida y la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido sulfúrico al 10% (750 ml) y la solución se agitó durante toda una noche tiempo durante el cual precipitaron sólidos de la solución. Estos sólidos se filtraron y se lavaron con agua (500 ml) e isopropil éter (1000 ml). Después de secar en una estufa de vacío (45ºC) durante toda una noche, se recogió el producto del título de esta preparación en forma de un sólido de color marrón claro: 159 gramos (413 mmoles), rendimiento del 76%; p.f. 154-155ºC; IR (película) \nu 3412, 1717 cm^{-1}; [\alpha]^{25}_{D} -48,75; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,26-7,19 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 4H), 3,72 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 18,0, 6,6 Hz), 3,12 (d, 2H, J = 15,8 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 2,66 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,28 (ddd, 1H, J = 13,1, 13,1, 4,5 Hz), 2,06 (s a, 1H), 1,67 (ddd, 1H, J = 13,1, 4,5, 2,7 Hz), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 1H), 1,36 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 212,9, 139,6, 138,4, 136,8, 130,5, 130,4, 130,4, 128,7, 128,1, 125,8, 120,6, 79,3, 58,4, 54,2, 41,9, 38,5, 34,0, 32,9, 28,1; Anal. Calcd. para C_{21}H_{21}BrO_{2}: C, 65,46; H, 5,49. Encontrado: C, 65,42; H, 5,44; la estructura y configuración absoluta se confirmaron mediante análisis de rayos-X de cristal único.
Preparación 8
4a(S)-Bencil-7-bromo-2-etoxi-3,4,4a,9-tetrahidro-fenantreno
Se añadió lentamente metóxido sodio (8,4 g, 156 mmoles) a una solución del producto del título de la preparación 7 (60 g, 156 mmoles) en etanol 2B (540 ml) y se agitó durante 4 horas a 80ºC. La cromatografía HPLC (columna Symmetry C_{8} 150 mm, CH_{3}CN al 70% agua al 30%, 1 ml/min; 4_{T} 3,2 minutos, 11_{T} 5,1 minutos) mostró que el material de partida se había consumido y la reacción se enfrió hasta -10ºC. Se enfrió también hasta -10ºC cloruro de acetilo (33 ml, 467 mmoles) en forma de una solución en etanol 2B (180 ml). La mezcla de reacción se añadió lentamente a la solución de cloruro de acetilo de forma que la temperatura permaneció aproximadamente a 0ºC. Una vez completada la adición, los sólidos resultantes se dejaron granular durante una hora a 0ºC. Los sólidos se filtraron y se lavaron con etanol 2B (dos veces con 100 ml) y se colocaron en una estufa de vacío a temperatura ambiente durante toda una noche. Los sólidos resultantes contenían ceniza de NaCl al 7,59% y podían llevarse a la siguiente etapa sin purificación. Después de secar en una estufa de vacío durante toda una noche (temperatura ambiente), se recogió el producto del título de esta preparación en forma de un sólido de color amarillo pálido: 56,1 gramos (131 mmoles), rendimiento del 84%; p.f. 134-135ºC; IR (película) \nu 1656, 1631 cm^{-1}; [\alpha]^{25}_{D} + 170,68; ^{1}H RMN (acetona-d_{6}) \delta 7,37-7,32 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,53 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 5,49 (dd, 1H, J = 5,8, 2,5 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 3,91 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,03 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,91 (dd, 1H, J = 21,6, 5,8 Hz), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,68 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,59 (dd, 1H, J = 12,9, 6,0 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 17,1, 6,0 Hz), 2,13 (d, 1H, J = 21,6 Hz), 1,79 (ddd, 1H, J = 12,9, 12,9, 5,8 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,1 Hz); ^{13}C RMN (acetona-d_{6}) \delta 155,2, 141,1, 140,1, 137,8, 136,2, 130,7, 129,9, 128,8, 127,9, 127,1, 126,0, 119,3, 118,7, 98,9, 62,5, 44,3, 41,9, 32,4, 30,0, 25,6, 14,3; Anal. Calcd, para C_{23}H_{23}BrO: C, 69,88; H, 5,86. Encontrado: C, 70,20; H, 5,84.
Preparación 9
4a(S)-Bencil-7-hidroxi-2-etoxi-3,4,4a,9-tetrahidro-fenantreno
A una solución del producto del título de la preparación 8 (3,69 g, 9,30 mmoles) en THF (46 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió n-BuLi (solución 2,7 M en heptano) (3,79 ml, 10,23 mmoles, 1,1 equivalentes). La mezcla de color rojo oscuro se trató con B(OiPr)_{3} (2,78 ml, 12,09 mmoles, 1,3 equivalentes, recién destilado sobre Na antes de su uso). La mezcla de reacción se calentó a -25ºC durante tres horas. La mezcla de color naranja se añadió a NaOH 3M (1,3 equivalentes) durante 10 minutos. Después de 10 minutos se añadió H_{2}O_{2} (al 30%, 1,3 equivalentes) y se continuó agitando durante dos horas. La reacción se inactivó con una solución semisaturada de NH_{4}Cl (40 ml) y se diluyó con tolueno (70 ml), la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de sulfito sódico al 1% retirando los peróxidos. La fase orgánica se separó y se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía sobre una columna de SiO_{2} con acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente obteniendo 2,78 gramos del compuesto del título de esta preparación (90%), M/Z = 333 (M+H)^{+}.
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Preparación 10
[2R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-2,7-fenantrenodiol y [2S-(2\alpha,4a\beta,10a\alpha)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-2,7-fenantrenodiol
A una solución en agitación de 183 ml de THF saturado con gas propino a 0ºC se le añadieron 143 ml de diisopropilamiduro de litio 1M en THF y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 7,3 gramos (23,8 mmoles) del producto del título de la preparación 5 en 250 ml de THF, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla se extrajo con AcOEt, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando acetona al 2% en diclorometano a acetona al 4% como el eluyente proporcionó 4,0 gramos (49%) del primer producto del título de esta preparación (mayor Rf) y 2,4 g (29%) del segundo producto del título de esta preparación en forma de sólidos de color blanco.
Las características físicas del primer producto del título de este ejemplo son como se muestra a continuación: p.f. 227-229ºC (descomposición), ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,42 (mt, 1H, J = 14), 1,61 (ddd, 1H, J = 3,4, 4,1, 8,8), 1,72 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,84-2,10 (m, 5H), 2,55 (d, 1H, J = 13), 2,83-2,93 (m) y 2,94 (d, 3H, J = 13), 6,10 (d, 1H, J = 8,3), 6,23 (dd, 1H, J = 2,5, 8,4), 6,52-6,55 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 3H); ^{13}C RMN (62 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,5, 24,1, 27,3, 30,5, 35,8, 36,1, 39,1, 40,2, 42,4, 68,9, 79,5, 82,3, 110,9, 114,7, 125,4, 126,8, 127,5, 130,7, 135,1, 136,9, 138,3, 154,8; EM m/z 346 (M+H)^{+}, 329 (M-OH)^{+}.
Las características físicas del segundo producto del título de este ejemplo son como se muestra a continuación: p.f. 222-223ºC (descomposición); ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,46 (mt, 1H, J = 14), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,83 (s) solapado con 1,75-1,94 (m, 8H), 2,08 (mt, 1H, J = 13), 2,20 (dt, 1H, J = 4, 14), 2,57 (d, 1H, J = 13), 2,88 (t, 2H, J = 8,7), 2,94 (d, 1H, J = 13), 6,08 (d, 1H, J = 8,3), 6,20 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3), 6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,53-6,56 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 3H); ^{13}C RMN (62 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,7, 24,1, 27,4, 27,6, 35,0, 35,2, 36,4, 39,0, 41,6, 65,5, 76,9, 84,5, 110,8, 114,6, 125,3, 126,8, 127,4, 130,7, 135,0, 136,9, 138,4, 154,7; EM m/z 346 (M+H)^{+}, 329 (M-OH)^{+}.
Preparación 11
[2R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-2,7-fenantrenodiol
Una mezcla de 975 mg del primer producto del título de la preparación 10, 195 mg de Pd al 10%/C, y 100 mg de K_{2}CO_{3} en MeOH se agitó bajo una atmósfera de 40 psi (275,8 kPa) de H_{2} durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró proporcionando 450 mg del producto del título de esta preparación en forma de un sólido de color blanco. EM: 368 (M+18)^{+}.
Preparación 12
[2R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-vinil-2,7-fenantrenodiol
A una solución en agitación de 25 ml de THF y 1 g de (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-2(1H)-fenantrenona, preparada mediante los procedimientos descritos en la preparación 5, se le añadieron 9,8 ml de bromuro de vinil magnesio 1M a 0ºC. La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente por su propia voluntad durante toda una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla se extrajo con AcOEt, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando acetona al 2% en diclorometano a acetona al 4% en diclorometano como eluyente proporcionó 420 mg (38%) del producto del título de esta preparación. EM m/z 317 (M-17)^{+}.
Preparación 13
[2R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-etil-2,7-fenantrenodiol
Una mezcla de 420 mg del producto del título de la preparación 12, 210 mg de Pd al 10%/C, en EtOH se agitó bajo una atmósfera de 40 psi (275,8 kPa) de H_{2} durante 20 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró proporcionando 400 mg del producto del título de esta preparación en forma de un sólido de color blanco. EM: 319 (M-OH)^{+}.
Preparación 14
[2'R-(2'\alpha,4'a\alpha,10'a\beta)]-3',4',4'a,9',10',10'a-hexahidro-4'a-(fenilmetil)-espiro[oxirano-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ol
A una solución de 91 mg de yoduro de trimetil sulfonio en 1 ml de DMF anhidra se le añadieron 55 mg de t-BuOK a 0ºC en atmósfera de N_{2} y se agitó durante 5 minutos. A la solución resultante se le añadieron 20 mg de (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-2(1H)-fenantrenona, preparada mediante los procedimientos descritos en la preparación 5, en 1 ml de DMF lentamente y se agitó durante otra hora más a 0ºC. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando CH_{2}Cl_{2} al 100% a acetona al 2% en CH_{2}Cl_{2} como el gradiente del eluyente proporcionó 13 mg (70%) del producto del título de esta preparación en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 303 (M-17)^{+}.
Preparación 15
[2R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(etoximetil)-4a-(fenilmetil)-2,7-fenantrenodiol
Una solución de 20 mg de [2'R-(2'\alpha,4'a\alpha,10'a\beta)]-3',4',4'a,9',10',10'a-hexahidro-4'a-(fenilmetil)-espiro[oxirano-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ol, preparado mediante procedimientos descritos en la preparación 14, y 10 mg de etóxido sódico en 5 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió y se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante TLC preparativa sobre SiO_{2} usando AcOEt al 30% en hexano como el eluyente proporcionó 20 mg (88%) del producto del título de esta preparación en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 356 (M-17)^{+}.
Preparación 16
[2R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-metil-2,7-fenantrenodiol
A una solución en agitación de 200 ml de THF y 6,8 gramos de [2'R-(2'\alpha,4'a\alpha,10'a\beta)]-3',4',4'a,9',10',10'a-hexahidro-4'a-(fenilmetil)-espiro[oxirano-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ol, preparado mediante procedimientos descritos en la preparación 14, se le añadieron lentamente 64 ml de LAH 1M/ THF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se dejó en agitación a 0ºC durante una hora. Se añadió AcOEt inactivando el exceso de hidruro y después se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla se extrajo con AcOEt, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando AcOEt al 25% en hexano como el eluyente proporcionó 4,9 g (72%) del producto del título de esta preparación. EM m/z 305 (M-17)^{+}.
Preparación 17
(2R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-2,7-fenantrenodiol
A una solución de 455 mg de (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-2(1H)-fenantrenona, preparada mediante los procedimientos descritos en la preparación 5, en 20 ml de THF anhidro y 15 ml de trifluorometil trimetilsilano 1M se le añadieron 194 mg de fluoruro de t-butilaluminio (TBAF) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 2 equivalentes adicionales de TBAF y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente hidrolizando el éter trimetilsilano. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando hexano al 100% a acetato de etilo al 20% en hexano como el eluyente en gradiente proporcionando 518 mg (93%) del producto del título de esta preparación en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 375 (M-1)^{+}.
De manera alternativa, a una solución de 25 g de (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-2(1H)-fenantrenona, preparada mediante procedimientos descritos en la preparación 5, en 375 ml de THF anhidro y 60 ml de trifluorometil trimetilsilano se le añadieron 1,5 g de CsF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 1N (250 ml) y se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente hidrolizando el éter trimetilsilano. La mezcla se concentró y se purificó mediante cristalización usando cloruro de metileno y hexano proporcionando 24,4 g (80%) del compuesto del título de esta preparación en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 375 (M-1)^{+}.
Ejemplo 1 (4bS,7R,8aR)-7-etil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico
Una solución de 50 mg del producto del título de la preparación 13 en 88 mg de fosgeno, 0,025 ml de trietilamina y 3 ml de THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de N_{2}. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 0,094 ml de 1-(2-aminoetil)-pirrolidina y se agitó durante toda una noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando metanol al 7% en cloruro de metileno como el eluyente proporcionó 29,4 mg (41%) del producto del título de este ejemplo en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 477 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-metil-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(4-morfolinil)etil]-carbámico
Una solución de 50 mg del producto del título de la preparación 16 en 92 mg de fosgeno, 0,025 ml de trietilamina y 3 ml de THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de N_{2}. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 0,102 ml de aminoetil morfolina y se agitó durante toda una noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando metanol al 5% en cloruro de metileno como el eluyente proporcionó 44 mg (60%) del producto del título de este ejemplo en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 479 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-piperidinil)etil]-carbámico
Una solución de 1 g de [2R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-2,7-fenantrenodiol, preparado mediante procedimientos descritos en la preparación 11, en 1,69 gramos de fosgeno, 0,48 ml de trietilamina y 50 ml de THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de N_{2}. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 2 ml de 1-(2-aminoetil)piperidina y se agitó durante toda una noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando metanol al 10% en cloruro de metileno como el eluyente proporcionó 565 mg (40%) del producto del título de este ejemplo en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 505 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4 (4bS,7R,8aR)-7-(etoximetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]-carbámico
Una solución de 50 mg de [2R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(etoximetil)-4a-(fenilmetil)-2,7-fenantrenodiol, preparado mediante procedimientos descritos en la preparación 15, en 81 mg de fosgeno, 0,023 ml de trietilamina y 2 ml de THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de N_{2}. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 0,075 ml de 1-amino-2-dimetilaminoetano y se agitó durante toda una noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando metanol al 10% en cloruro de metileno como el eluyente proporcionó 40 mg (60%) del producto del título de este ejemplo en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 481 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-carbámico
Una solución de 50 mg del producto del título de la preparación 17 en 79 mg de fosgeno, 0,023 ml de trietilamina y 2 ml de THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de N_{2}. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 0,095 ml de 2-(aminometil)-1-etil pirrolidina y se agitó durante toda una noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando metanol al 10% en cloruro de metileno como el eluyente proporcionó 40 mg (56%) del producto del título de este ejemplo en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 531 (M+H)^{+}.
Ejemplo 6 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(1-pirrolidinil)propil]-carbámico
Una solución de 50 mg del producto del título de la preparación 17 en 79 mg de fosgeno, 0,023 ml de trietilamina y 2 ml de THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de N_{2}. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 0,095 ml de 3-pirrolidinpropilamina y se agitó durante toda una noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando metanol al 10% en cloruro de metileno como el eluyente proporcionó 30 mg (42%) del producto del título de este ejemplo en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 531 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]metil-carbámico
Una solución de 100 mg del producto del título de la preparación 17 en 102 mg de carbonato de N,N'-disuccinimidilo (DSC), 0,111 ml de trietilamina y 3 ml de CH_{3}CN anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en atmósfera de N_{2}. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 0,121 ml de 2-dimetilamino-N-metiletilamina y se agitó durante toda una noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando acetona al 75% en acetato de etilo como el eluyente proporcionó 97 mg (73%) del producto del título de este ejemplo en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 505 (M+H)^{+}.
De forma alternativa, el producto del título de este ejemplo se puede obtener mediante el siguiente procedimiento:
Una solución de 200 mg del producto del título de la preparación 17 en 103 mg de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), 0,200 ml de trietilamina y 10 ml de THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en atmósfera de N_{2}. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 0,222 ml de 2-dimetilamino-N-metiletilamina y se agitó durante toda una noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando acetona al 75% en acetato de etilo como el eluyente proporcionó 153 mg (57%) del producto del título de este ejemplo en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 505 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8 (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]-carbámico
Una solución de 50 mg del producto del título de la preparación 17 en 78 mg de trifosgeno, 0,022 ml de trietilamina y 2 ml de diclorometano anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas en atmósfera de N_{2}. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 0,073 ml de N,N-dimetiletilendiamina y se agitó durante toda una noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl (sat), se extrajo con AcOEt (x3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando CHCl_{3} al 100% y 0,1% de trietilamina a EtOH al 2% en CHCl_{3} y 0,1% de trietilamina como el eluyente en gradiente proporcionó 27 mg (41%) del producto del título de este ejemplo en forma de un polvo esponjoso de color blanco. EM m/z 491 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9 a Ejemplo 87
Usando procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente en los ejemplos 1-8, se prepararon los siguientes compuestos haciendo reaccionar el diol correspondiente, por ejemplo, el compuesto de fórmula C-3, con un reactivo de acoplamiento y posteriormente con la amina apropiada:
Ejemplo 9
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(4-morfolinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 533.
Ejemplo 10
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 517,3.
Ejemplo 11
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(4-morfolinil)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 547,9.
\newpage
Ejemplo 12
(4bS,7R,8aR)-7-(etoximetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(4-morfolinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 523,5.
Ejemplo 13
(4bS,7R,8aR)-7-(etoximetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 507,5.
Ejemplo 14
(4bS,7R,8aR)-7-(etoximetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(4-morfolinil)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 537,5.
Ejemplo 15
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-metil-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(4-morfolinil)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 493,5.
Ejemplo 16
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7 metil-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 463,4.
Ejemplo 17
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-metil-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 437,4.
Ejemplo 18
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 4-metil-1-piperazincarboxílico
Masa: M+1 = 503,1.
Ejemplo 19
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 560,5.
Ejemplo 20
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 1-piperazincarboxílico
Masa: M+1 = 489,4.
\newpage
Ejemplo 21
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-piperidinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 531,5.
Ejemplo 22
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 559,6.
Ejemplo 23
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido metil(1-metil-4-piperidinil)-carbámico
Masa: M+1 = 531,2.
Ejemplo 24
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-(6-metil-2-piridinil)-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-piperidinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 554,5.
Ejemplo 25
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-(6-metil-2-piridinil)-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(4-morfolinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 556,5.
Ejemplo 26
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-(6-metil-2-piridinil)-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 514,5.
Ejemplo 27
(4bS,7R,8aR)-7-etil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-piperidinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 491,5.
Ejemplo 28
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 4-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperazincarboxílico
Masa: M+1 = 600,5.
Ejemplo 29
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 531,5.
\newpage
Ejemplo 30
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazincarboxílico
Masa: M+1 = 533,4.
Ejemplo 31
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico
Masa: M+1 = 491,5.
Ejemplo 32
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidincarboxílico
Masa: M+1 = 557,5.
Ejemplo 33
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(6-metil-3,6-diazabiciclo[3,1,1]hept-3-il)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 572,5.
Ejemplo 34
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-(1-piperidinilmetil)-1-piperidincarboxílico
Masa: M+1 = 585,5.
Ejemplo 35
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido (1-etil-3-piperidinil)-carbámico
Masa: M+1 = 531,4.
Ejemplo 36
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido metil(1-metil-3-pirrolidinil)-carbámico
Masa: M+1 = 517,4.
Ejemplo 37
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-carbámico
Masa: M+1 = 543,4.
Ejemplo 38
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(2-metil-1-piperidinil)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 559,5.
\newpage
Ejemplo 39
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico
Masa: M+1 = 515,4.
Ejemplo 40
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 3-(1-piperidinil)-1-azetidincarboxílico
Masa: M+1 = 543,4.
Ejemplo 41
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-carbámico
Masa: M+1 = 505,5.
Ejemplo 42
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il)butil]-carbámico;
Masa: M+1 = 586,5.
Ejemplo 43
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 1,4-diazabiciclo[3,2,2]nonano-4-carboxílico
Masa: M+1 = 529,5.
Ejemplo 44
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 6-metil-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonano-2-carboxílico
Masa: M+1 = 543,4.
Ejemplo 45
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidincarboxílico
Masa: M+1 = 557,4.
Ejemplo 46
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il-carbámico
Masa: M+1 = 529,4.
Ejemplo 47
(8R,9aS)-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido octahidro-8-(hidroximetil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxílico
Masa: M+1 = 573,5.
\newpage
Ejemplo 48
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il-carbámico
Masa: M+1 = 529,4.
Ejemplo 49
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il-carbámico
Masa: M+1 = 529,4.
Ejemplo 50
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-carbámico
Masa: M+1 = 531,4.
Ejemplo 51
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido (2-amino-2-metilpropil)-carbámico
Masa: M+1 = 491,4.
Ejemplo 52
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil éster del ácido [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-carbámico
Masa: M+1 = 501,5.
Ejemplo 53
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil éster del ácido (1-etil-3-piperidinil)-carbámico
Masa: M+1 = 501,4.
Ejemplo 54
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido (1-etil-3-piperidinil)-carbámico
Masa: M+1 = 505,5.
Ejemplo 55
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]metil-carbámico;
Masa: M+1 = 479,4.
Ejemplo 56
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 533,5.
\newpage
Ejemplo 57
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [[(2R)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-carbámico
Masa: M+1 = 531,4.
Ejemplo 58
(3S)-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 3-(dimetilamino)-1-pirrolidincarboxílico
Masa: M+1 = 517,4.
Ejemplo 59
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 3,5-dimetil-1-piperazincarboxílico
Masa: M+1 = 517,4.
Ejemplo 60
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dimetilamino)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 505,4.
Ejemplo 61
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dietilamino)propil]metil-carbámico
Masa: M+1 = 547,5.
Ejemplo 62
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dimetilamino)propil]etil-carbámico
Masa: M+1 = 533,5.
Ejemplo 63
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepina-1-carboxílico
Masa: M+1 = 517,4.
Ejemplo 64
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dietilamino)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 533,4.
Ejemplo 65
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dietilamino)etil]etil-carbámico
Masa: M+1 = 547,5.
\newpage
Ejemplo 66
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(etilmetilamino)propil]metil-carbámico
Masa: M+1 = 533,5.
Ejemplo 67
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dimetilamino)propil]metil-carbámico
Masa: M+1 = 519,4.
Ejemplo 68
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dietilamino)etil]metil-carbámico
Masa: M+1 = 533,5.
Ejemplo 69
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]etil-carbámico
Masa: M+1 = 519,4.
Ejemplo 70
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(1-piperidinil)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 545,5.
Ejemplo 71
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]metil-carbámico
Masa: M+1 = 475,4.
Ejemplo 72
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-carbámico
Masa: M+1 = 559,4.
Ejemplo 73
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 4-(dimetilamino)-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidincarboxílico
Masa: M+1 = 587,5.
Ejemplo 74
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidincarboxílico
Masa: M+1 = 545,5.
\newpage
Ejemplo 75
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-[(dietilamino)metil]-1-piperidincarboxílico
Masa: M+1 = 573,5.
Ejemplo 76
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperidincarboxílico
Masa: M+1 = 585,6.
Ejemplo 77
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [3-(1-pirrolidinil)propil]-carbámico
Masa: M+1 = 505,6.
Ejemplo 78
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [[(2S)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-carbámico
Masa: M+1 = 505,6.
Ejemplo 79
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [[(2R)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-carbámico
Masa: M+1 = 505,6.
Ejemplo 80
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (3-dimetilaminopropil)metil-carbámico
Masa: M+1 = 427.
Ejemplo 81
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-dimetilaminoetil)metil-carbámico
Masa: M+1 = 413.
Ejemplo 82
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-dimetilaminoetil)etil-carbámico
Masa: M+1 = 427.
Ejemplo 83
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-dimetilaminoetil)-carbámico
Masa: M+1 = 399.
\newpage
Ejemplo 84
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (3-morfolin-4-il-propil)-carbámico
Masa: M+1 = 455.
Ejemplo 85
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido 2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina-1-carboxílico
Masa: M+1 = 465.
Ejemplo 86
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-pirrolidin-1-il-etil)-carbámico
Masa: M+1 = 425.
Ejemplo 87
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-morfolin-4-il-etil)-carbámico
Masa: M+1 = 284.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
12
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
en la que
R_{1} es a) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con -CF_{3}, b) -C\equivC-CH_{3}, c) -C\equivC-Cl, d) -C\equivC-CF_{3}, e) -CH_{2}O-alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con -CF_{3} o f) -CF_{3};
R_{2} es a) -alquilo (C_{1}-C_{5}), b) -alquenilo (C_{2}-C_{5}) o c) -fenilo opcionalmente sustituido con uno de los siguientes: -OH, -NR_{9}-C(O)-alquilo (C_{2}-C_{4}), -CN, -Z-het, -O-alquil (C_{1}-C_{3})-C(O)-NR_{9}R_{10}, -NR_{9}-Z-C(O)-NR_{9}R_{10}, -Z-NR_{9}-SO_{2}-R_{10}, -NR_{9}-SO_{2}-het, -O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -O-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4});
Z cada vez que aparece es independientemente -alquilo (C_{0}-C_{4});
R_{3} es a) -hidrógeno, b) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halo, c) -alquenilo (C_{2}-C_{6}) o d) -alquinilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halo;
R_{4} es a) -hidrógeno, b) -alquil (C_{2}-C_{5})-NR_{5}R_{6} o c) -alquil (C_{0}-C_{5})-het; o
R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente con N para formar het;
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente a) hidrógeno o b) -alquilo (C_{1}-C_{3});
het es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está condensado a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico; y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R_{7}; con la condición de que het sea distinto de piridinilo, imidazolilo o tetrazolilo;
R_{7} es a) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres R_{8}, b) -Z-NR_{9}R_{10} o c) -Z-C(O)-NR_{9}R_{10};
R_{8} cada vez que aparece es independientemente a) halo, b) -OH, c) oxo o d) -O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{9} y R_{10} cada vez que aparecen son independientemente a) -H o b) -alquilo (C_{1}-C_{3}); o
R_{9} y R_{10} se toman conjuntamente con N para formar het;
con la condición de que:
i) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es fenilo y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{2}-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con metilo, -(CH_{2})_{3}-pirrolidinilo o -(CH_{2})_{2}-morfolinilo;
ii) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es -CH_{2}-CH=CH_{2} y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-pirrolidinilo;
iii) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es propilo y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}, o
-(CH_{2})_{2}-pirrolidinilo;
iv) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es butilo y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{2}-pirrolidinilo o -(CH_{2})_{2}-morfolinilo; y
v) cuando R_{1} es -C\equivC-CH_{3}, R_{2} es pentilo y R_{3} es hidrógeno, entonces R_{4} es distinto de -(CH_{2})_{2}-morfolinilo o -(CH_{2})_{2}-pirrolidinilo.
vi) el compuesto de fórmula I no puede ser:
(4bS,8aR)-7-(cloroetinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido 4-morfolincarboxílico;
(4bS,8aR)-7-(cloroetinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil éster del ácido 1-pirrolidincarboxílico;
(4aS,10aR)-N-[4-[[7-[(aminocarbonil)oxi]-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2-hidroxi-2-(1-propinil)-4a-(2M-fenantrenil]metil]fenil]-acetamida;
[4bS-(4b\alpha,7\alpha,8a\beta)]-4b-[[4-(acetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-(1-propinil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
en la que R_{1} es a) -alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con -CF_{3}, b) -C\equivC-CH_{3}, c) -CF_{3} o d) -CH_{2}O-alquilo (C_{2}-C_{4}).
3. Un compuesto de la reivindicación 2
en el que
R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo, c) etilo, d) propilo o e) isopropilo;
R_{4} es -alquil (C_{2}-C_{3})-NR_{5}R_{6};
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente a) metilo, b) etilo, c) propilo o d) isopropilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 2
en el que
R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo o c) etilo;
R_{4} es -alquil (C_{0}-C_{4})het;
het es a) morfolinilo, b) pirrolidinilo, c) piperidinilo, d) piperazinilo, e) hexahidro-azepinilo, f) azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo, g) azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo, h) 3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptilo o i) 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo;
los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R_{7};
R_{7} es a) metilo, b) etilo o c) -NR_{9}R_{10};
R_{9} y R_{10} son cada uno de ellos independientemente metilo o etilo.
\newpage
5. Un compuesto de la reivindicación 2
en el que
R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente con N para formar het;
het es a) piperazinilo, b) pirrolidinilo, c) piperidinilo, d) 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, e) azetidinilo, f) 1,4-diazabiciclo[3,2,2]nonanilo, g) 3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanilo, h) octahidro-pirido[1,2-a]pirazinilo o i) hexahidro-1,4-diazepinilo;
los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o dos R_{7};
R_{7} es a) -alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con uno o dos R_{8}, b) -alquil (C_{0}-C_{2})-NR_{9}R_{10} o c) -Z-C(O)-NR_{9}R_{10};
R_{8} es -OH;
R_{9} y R_{10} son cada uno de ellos independientemente a) hidrógeno, b) metilo o c) etilo; o
R_{9} y R_{10} se toman conjuntamente con N para formar a) pirrolidinilo o b) piperidinilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que
R_{1} es a) -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, b) -C\equivC-CH_{3} o c) -CF_{3};
R_{2} es a) -alquilo (C_{1}-C_{5}) o b) -alquenilo (C_{2}-C_{5});
R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo, c) etilo, d) propilo o e) isopropilo;
R_{4} es -alquil (C_{2}-C_{3})-NR_{5}R_{6};
R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente a) metilo, b) etilo, c) propilo o d) isopropilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que
R_{1} es a) -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, b) -C\equivC-CH_{3} o c) -CF_{3};
R_{2} es a) -alquilo (C_{1}-C_{5}) o b) -alquenilo (C_{2}-C_{5});
R_{3} es a) hidrógeno, b) metilo, c) etilo, d) propilo o e) isopropilo;
R_{4} es -alquil (C_{0}-C_{4})-het;
het es a) morfolinilo, b) pirrolidinilo, c) piperidinilo o d) piperazinilo;
los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o dos R_{7};
R_{7} es a) metilo, b) etilo o c) -NR_{9}R_{10};
R_{9} y R_{10} son cada uno de ellos independientemente metilo o etilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que
R_{1} es a) -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, b) -C\equivC-CH_{3} o c) -CF_{3};
R_{2} es a) -alquilo (C_{1}-C_{5}) o b) -alquenilo (C_{2}-C_{5});
R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente con N para formar het;
het es a) piperazinilo, b) pirrolidinilo o c) piperidinilo;
los grupos het anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o dos R_{7};
R_{7} es a) -alquilo (C_{1}-C_{2}) opcionalmente sustituido con uno o dos R_{8}, b) -alquil (C_{0}-C_{2})-NR_{9}R_{10} o c) -Z-C(O)-NR_{9}R_{10};
R_{8} es -OH;
R_{9} y R_{10} son cada uno de ellos independientemente a) hidrógeno, b) metilo o c) etilo; o
R_{9} y R_{10} se toman conjuntamente con N para formar a) pirrolidinilo o b) piperidinilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]metil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]metil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dimetilamino)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dimetilamino)propil]etil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(dietilamino)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(dimetilamino)etil]etil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-piperidinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(1-pirrolidinil)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-pirrolidinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [2-(1-piperidinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido (1-etil-3-piperidinil)-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [[(2R)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(1-piperidinil)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [3-(1-pirrolidinil)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [[(2S)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil éster del ácido [[(2R)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-carbámico.
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-(1-piperidinilmetil)-1-piperidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 2-[(dietilamino)metil]-1-piperidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [2-(4-morfolinil)etil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido [3-(4-morfolinil)propil]-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido 3-(1-piperidinil)-1-azetidincarboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil éster del ácido (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (3-dimetilaminopropil)metil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-dimetilaminoetil)metil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-dimetilaminoetil)etil-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-dimetilaminoetil)-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (3-morfolin-4-il-propil)-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido 2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina-1-carboxílico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-pirrolidin-1-il-etil)-carbámico;
(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-etil-7-hidroxi-7-prop-1-inil-fenantren-2-il éster del ácido (2-morfolin-4-il-etil)-carbámico.
10. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para uso como un medicamento.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el receptor de glucocorticoides en un mamífero.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad o afección mediada por el receptor de glucocorticoides se selecciona entre el grupo constituido por obesidad, diabetes, depresión, ansiedad, neurodegeneración y enfermedad inflamatoria.
13. El uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad o afección es obesidad o diabetes.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición farmacéutica que comprende:
a) un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
b) un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente que modifica el comportamiento de alimentación o un antagonista de NPY; y
c) un portador, vehículo o diluyente farmacéuticos.
16. Una composición farmacéutica que comprende:
a) un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
b) un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, insulina, una sulfonilurea, glipizida, gliburida, o clorpropamida; y
c) un portador, vehículo o diluyente farmacéuticos.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
AU2002219192A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dissociated glucocorticoid receptor antagonists for the treatment of clucocorticoid associated side-effect
US7067517B2 (en) 2001-12-14 2006-06-27 Nero Nordisk A/S Use of compounds for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
EP1521733B1 (en) * 2002-07-08 2014-08-20 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US7091196B2 (en) 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
CA2502511A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2847471B1 (fr) * 2002-11-25 2006-12-29 Expanscience Lab Composition comprenant au moins un derive d'acide carbamique ,son utilisation cosmetique et comme medicament
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
ATE497763T1 (de) 2003-11-21 2011-02-15 Zalicus Inc Verfahren und reagenzien zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
CN102816194A (zh) 2004-02-27 2012-12-12 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
US20050267141A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
UA94639C2 (ru) 2007-02-02 2011-05-25 Пфайзер Продактс Інк. Трициклические соединения и их применение как модуляторов глюкокортикоидного рецептора
AU2008211622B2 (en) * 2007-02-02 2012-04-19 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
WO2010013158A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Pfizer Inc. Phenanthrenone compounds, compositions and methods
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2742964C (en) 2008-11-07 2020-07-07 University Of Sheffield Medicament and method of diagnosis
US9561285B2 (en) 2010-01-22 2017-02-07 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
US11634384B2 (en) * 2014-11-25 2023-04-25 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US20170260131A1 (en) * 2014-11-25 2017-09-14 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
WO2017205534A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
CA3107433A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA004886B1 (ru) * 1999-04-30 2004-08-26 Пфайзер Продактс Инк. Модуляторы рецепторов глюкокортикоидов
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor

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