WO2006030925A1 - 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 - Google Patents

含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 Download PDF

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WO2006030925A1
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methyl
phenyl
pyridinyl
piperidinyl
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PCT/JP2005/017209
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Yoshikazu Takaoka
Shiro Shibayama
Rena Nishizawa
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterologous derivative useful as a medicine and a drug containing them as an active ingredient.
  • CCR5 mediated diseases comprising a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-xide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient Or therapeutic agent, and
  • Chemokine is known as an endogenous basic protein with leukocyte chemotaxis and activation and strong heparin binding.
  • chemokines not only control inflammation and specific leukocyte infiltration during immune responses, but are also involved in development, lymphocyte homing under physiological conditions, blood cell progenitor cells, and somatic cell migration It is considered.
  • the differentiation, proliferation, and cell death of blood cells are controlled by various site forces. Inflammation is seen locally in the body, and lymphocyte differentiation, maturation, etc. are performed at specific sites. In other words, a variety of required cells move and accumulate at a specific site, causing a series of inflammation and immune responses. Therefore, in addition to cell differentiation, proliferation and death, cell migration is an indispensable phenomenon for the immune system.
  • Blood cells move in vivo in the development process.
  • hematopoiesis starting in the aorta-gonad-mesonephros (A GM) region passes through the fetal liver, and permanent hematopoiesis in the bone marrow. It starts with moving to.
  • t cells and progenitor cells of thymic dendritic cells move from the fetal liver and bone marrow to the thymus and differentiate into cells in the thymic environment. T cells that have undergone clonal selection migrate to secondary lymphoid tissues and are involved in the immune response at the terminal.
  • the activated and differentiated skin Langerhans cells migrate to the sputum cell area of the local lymph node and activate the na ⁇ ve sputum cells as dendritic cells.
  • the memory cell homs to the lymph node again via the lymphatic and blood vessels.
  • ⁇ cells, intestinal epithelial ⁇ cells, ⁇ cells, ⁇ ⁇ ⁇ cells, and dendritic cells move and separate from the bone marrow without going through the thymus, and are involved in immune responses.
  • Chemokines are deeply involved in the migration of these various cells.
  • chemokine receptors are greatly involved in the control of inflammation and immune responses through a mechanism that occurs in various specific cells at a specific time, and that effector cells accumulate at the location where chemokines are produced. is doing.
  • maintenance immunosuppressive therapy is used for diseases in the transplantation area, including the calcineurin inhibitor cyclosporine or evening chlorimus.
  • FK506 is a combination of various immunosuppressive drugs (for example, TOR (target of rapamycin) inhibitor sirolimus (rapamycin), non-specific anti-inflammatory drug corticosteroids, antiproliferative drugs azathioprine and mycophenolate tomofetil.
  • TOR target of rapamycin
  • antiproliferative drugs azathioprine antiproliferative drugs azathioprine and mycophenolate tomofetil.
  • anti-inflammatory drugs and drugs that modulate immune functions for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) that inhibit cycloxygenase (COX), disease-modifying anti-inflammatory drugs) Rheumatoid drugs (DMARDs, steroids, etc.) are used, but the stronger the effect, the stronger the side effects, and the treatment with these drugs is only symptomatic treatment and does not lead to the fundamental treatment of the disease Has been suggested.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • COX cycloxygenase
  • DMARDs cycloxygenase
  • steroids steatoid drugs
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS or AIDS Acquired immune deficiency syndrome
  • HIV infection is established once in CD4 positive cells, which are the main target cells, HIV repeats proliferation in the patient's body, eventually destroying T cells that control immune functions. During this process, the immune function gradually decreases, and various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and lymph node swelling are exhibited, and various opportunistic infections such as carini pneumonia are likely to occur. It is well known that this condition is AIDS and induces malignant tumors such as force-positive sarcoma and becomes serious.
  • various prevention and Z or treatment methods for AIDS include, for example, (1) suppression of HIV growth by administration of reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, and (2) administration of drugs with immunostimulatory effects. Attempts have been made to prevent or alleviate opportunistic infections.
  • HIV mainly infects helper T cells, which are central to the immune system.
  • helper T cells which are central to the immune system.
  • the CD4 molecule consists of 433 amino acid residues.
  • macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, skin tissue Langerhans cells, lymphoid dendritic cells Expression is seen in glial cells of the central nervous system.
  • CD4 molecules the possibility of the existence of factors other than CD4 molecules involved in HIV infection in cells began to be suggested. .
  • CCR5 a receptor for C
  • R5 macrophage-directed HIV
  • CCR 5 may also be used in infection with respiratory syncytial (polynuclear) virus (hereinafter abbreviated as RSV).
  • RSV respiratory syncytial virus
  • chemokines eg, RANTES MIP-1, MIP-l ⁇ , etc.
  • CCR5 chemokines
  • inflammatory diseases for example, various inflammatory diseases (asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, etc.), immune diseases (autoimmune diseases, transplanted organs, etc.) Rejection (rejection of solid organ transplants, rejection of islet cell transplantation in diabetes, graft-versus-host disease (GVH.D), immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, etc.
  • inflammatory diseases asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, etc.
  • immune diseases autoimmune diseases, transplanted organs, etc.
  • Rejection rejection of solid organ transplants, rejection of islet cell transplantation in diabetes,
  • Infectious diseases human immunodeficiency virus infection, acquired immunodeficiency syndrome, RSV infection, etc.
  • allergic diseases atopic dermatitis, urticaria, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastrointestinal
  • Cardiovascular diseases arteriosclerosis, suppression of ischemia-reperfusion injury, etc.
  • acute respiratory distress syndrome shock associated with bacterial infection, diabetes, cancer metastasis, etc.
  • R 1z represents a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group
  • R 2Z and R 3 z each independently represents a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group
  • X z represents Represents a nitrogen atom or an oxygen atom
  • a z is
  • R 6Z represents a hydrogen atom, Cl ⁇ 12 alkyl group or a substituted C 1-4 alkyl group.
  • R 6Z represents a hydrogen atom, Cl ⁇ 12 alkyl group or a substituted C 1-4 alkyl group.
  • R 1 w is selected from a hydrogen atom, —OH, a halogen atom, a C 1-8 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms
  • R 2W and R 3W are a hydrogen atom, an oxo group, 1 Selected from C 1-8 alkyl groups, etc.
  • R 53 ⁇ 4 ⁇ ⁇ C1-8 represents an alkyl group
  • & represents 0-5
  • bW represents 0-2
  • dW represents 0-4.
  • the definition of each symbol is a partial excerpt.
  • the sulfonic acid compound represented by the above formula, its pharmacologically acceptable salt and its prodrug are selective antagonists of CCR1 (see WO 02/102787 pamphlet).
  • triazaspiro [5.5] undecane derivative compounds control the action of chemokines / chemokine receptors (CCR).
  • mM and nM are the same or different and each represents 0 or an integer of 1 to 2
  • Alk 3M represents a bond, or a linear or branched C 1-6 alkylene group
  • R 1M and R 2M is the same or different, a C 1 to 6 alkyl groups of hydrogen atoms or a linear or branched
  • D M is an aromatic ring or multiple-containing aromatic ring which may be substituted
  • E M is substituted C7 ⁇
  • Is a CX CR 3 modulator see WO03 / 070242 pamphlet). Disclosure of the invention
  • the present compound represented by the general formula (I) fulfills this purpose.
  • the present invention has been completed.
  • a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent may be formed into a cage, and X and Y are each independently a bond or a main chain atom number 1 Represents a spacer of ⁇ 3, and ring A and ring B are the same or different And further represents a 3- to 15-membered carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent, and Ring D represents a 3- to 15-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent, R 2 is (1) a hydrogen atom, (2) an optionally substituted hydrocarbon group, (3) a cyano group, (4) an optionally protected hydroxyl group, (5) a substituent.
  • R 51 , R 52 and R 53 each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) an optionally substituted hydrocarbon.
  • R 51 and R 54 each independently represents (1) a hydrogen atom, (2) an optionally substituted hydrocarbon group, ( 3) an optionally substituted 3- to 15-membered heterocyclic group, (4) an optionally substituted C1-4 alkoxy group, and (5) an optionally substituted group A phenoxy group, or (6) a benzyloxy group which may have a substituent.
  • the aromatic ring which may have a substituent is benzene, pyrrolyl imidazole, triazol, tetrazol, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxazol
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) according to [1], a salt thereof, an N-talide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • CCR5-mediated diseases include human immunodeficiency virus infection, acquired immunodeficiency syndrome, respiratory syncytial virus infection, transplant organ rejection, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and / or The pharmaceutical composition according to the above item [26], which is asthma;
  • composition according to [22] above which is a prophylactic and / or therapeutic agent for infectious diseases, immune diseases, inflammatory diseases and / or cardiovascular diseases;
  • a medicine consisting of
  • a compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its solvent for producing a preventive and / or therapeutic agent for CCR 5 mediated diseases Use of Japanese or their prodrugs;
  • hydrocarbon group represented by R 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K and R 1L
  • an alkyl group of Cl to l 5 for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, Heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pendedecyl group, etc.)
  • C3-8 cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cycloptyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, etc.
  • cycloalkenyl group e.g. Shikuropurobe sulfonyl of L 0, cyclopentenyl, cyclohexenyl group
  • (0C6 ⁇ 14 of ⁇ Li one (G) C7-l 6 aralkyl group (eg benzyl, phenylethyl group, etc.), (10 (C 3-8 cycloalkyl)) -(C 1-4 alkyl) group (for example, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, 1-methyl-1-cyclohexylmethyl, or cyclopropylethyl group) and the like.
  • cycloalkenyl group e.g. Shikuropurobe sulfonyl of L 0, cyclopentenyl, cyclohexenyl group
  • (0C6 ⁇ 14 of ⁇ Li one (G) C7-l 6 aralkyl group (eg benz
  • R 1A,: R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K and R 1L may have a substituent 3 to 15 members
  • Examples of the “3- to 15-membered heterocycle” in the “heterocycle” include “3-: L 5-membered unsaturated heterocycle” and “3- to 15-membered saturated heterocycle”.
  • Examples of the “3- to 15-membered unsaturated heterocyclic ring” include pyrrolyl, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, Oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazol, isoxazol, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxazidin, oxazebin, oxaziazepine, thiadiazeol, thiazine, thiazine , Isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaphthalene, indazol, quinoline
  • the “3- to 15-membered saturated heterocycle” includes aziridine, azetidine, azocan, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, p-hydropyrimidine, perhydropyridazine , Azepan (parhydroazepine) ⁇ perhydrodiazepine, oxsilane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydroviran, perhydrooxepin, thiirane, chetan, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, parhydrochepine, te
  • HN no, HM]), HN A ring etc. are mentioned.
  • R 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K, and R 1L an optionally substituted hydrocarbon group
  • the “substituent” in the “optionally substituted 3- to 15-membered heterocyclic ring” includes, for example, (1) nitro group, (2) hydroxyl group, (3) oxo group, (4) thixo Group, (5) cyano group, (6) strong rubamoyl group, (7) (a) hydroxyl group (b) amino group, (c) C 1-4 alkoxy group, (d) C 1-8 charcoal An amino group mono- or di-substituted with a hydrogen group or the like, (e) a carboxy group, or a C 1-8 hydrocarbon group that may be substituted 1-2 with a group selected from alkoxy monocarbonyls of DC 1-6 An aminocarbonyl group substituted with, for example, N-methyl
  • halogenophenoxy group eg, 0—, m— or p-chlorophenoxy, o—, m_ or P—bromophenoxy group
  • an optionally substituted C 1-8 hydrocarbon group etc.
  • An aminocarbonyl group substituted with for example, (a) hydroxyl group, (b) amino group, (c) C 1-4 alkoxy group, (d) C 1-8 hydrocarbon Amino mono- or di-substituted with groups etc.
  • Group, (e) a carboxy group, a group selected from 0C 1-6 alkoxy monocarbonyl groups, etc., and 1 to 2 may be substituted.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” or the “optionally substituted 3- to 15-membered heterocycle” is selected from the above (1) to (53) It may have 10 substituents. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “nitrogen-containing heterocycle optionally having substituents” formed by ⁇ and ⁇ together with the nitrogen atom to which they are bonded includes aziridine, azetidine, pyrroline, Pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, perhydropyrimidine, parhydropyridazine, tetrahydroazepine, azepan (perhydroazepine), tetrahydro Diazepine, parhydrodiazepine, tetrahydroxazol (oxazolidine), tetrahydrothiazol (thiazolidine), tetrahydrooxazine, parhydroxazepine, tetrahydrothiazine, perhydrothi Azepine,
  • Spacer with 1 to 3 atoms in the main chain represented by X and Y means an interval in which 1 to 3 atoms in the main chain are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • R 9 represents a hydrogen atom, Cl to 4 alkyl, or a phenyl group
  • R 1Q and R 11 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • examples of the “C1-4 alkyl group” represented by R 7 to R 1Q include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • the “C1-2 alkylene group” represented by Y represents a methylene or ethylene group.
  • Ring A and Ring As the “3- to 15-membered carbocycle” in the “optionally substituted 3- to 15-membered carbocycle or heterocycle” represented by B, “C3-15 cyclic hydrocarbon” Or the like. Examples of the “cyclic hydrocarbon” in the “C3-15 cyclic hydrocarbon” include “unsaturated cyclic hydrocarbon” or “saturated cyclic hydrocarbon”.
  • saturated cyclic hydrocarbon examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclo Cycloalkanes such as octane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane Hydroheptalene, Spiro [4. 4] Nonane, Spiro [4. 5] Decane, Spiro [5. 5] Undecane, Bicyclo [2.2. 1] Heptane, Bicyclo [3. 1.
  • each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “5- to 6-membered aromatic ring” in the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring” represented by Ring A and Ring B include, for example, benzene, pyrrole, imidazole, triazole, Examples include tetrazol, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, thiophene, oxazol, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazol, and thiadiazol ring.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “3- to 15-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having substituents” represented by ring D means at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom, and further a nitrogen atom Represents a heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atom and sulfur atom.
  • Examples of the “3- to 15-membered nitrogen-containing heterocycle” include “3- to L5-membered nitrogen-containing unsaturated heterocycle” and “3- to L5-membered nitrogen-containing saturated heterocycle”.
  • Examples of the “3- to 15-membered nitrogen-containing unsaturated heterocycle” include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazol, pyrazol, indole, isoindole, indazol, purine, benzimidazole, benzozepine, Benzodiazepine, benzotriazole, carbazol,? -Carboline, phenothiazine, phenoxazine, perimidine, pyrroline, imidazoline, 7209
  • the “3- to 15-membered nitrogen-containing saturated heterocycle” includes aziridines, azetidines, azocanes, piprine lysines, imidazolidines, triazolidines, tetrazolidines, pyrazolidines, piperidines, piperazines, and parahydropyrimidines. , Perhydropyridazine, azepan (par hydroazepine), par hydropyazepine, tetrahi PT / JP2005 / 017209
  • Examples of the “substituent” in the “3- to 15-membered nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having substituents” represented by ring D include R 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K and R 1L defined as “optionally substituted hydrocarbon group” or “optionally substituted 3- to 15-membered heterocycle” The same meaning as “substituent” in. This substituent may have 1 to 10 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.
  • the “5- to 10-membered nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by D is the “3 to 10” represented by the aforementioned ring D.
  • ⁇ ⁇ 15-membered nitrogen-containing heterocycles '', 5 to 10-membered ones are listed, for example TJP2005 / 017209
  • Examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, azepane, and tropane ring.
  • the “optionally protected hydroxyl group” represented by R 2 represents a “hydroxyl group” which may be protected by a “protecting group”.
  • the “protecting group” of a hydroxyl group include (1) ( a) a halogen atom (eg, chlorine, bromine, fluorine, etc.), (b) a C6-l0 aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), (c) a C7-12 aralkyl group (eg, benzyl, phenylethyl) Etc.) and (d) C 1-4 alkyl group optionally having 1 to 4 substituents selected from nitro group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptyl, tert-butyl group) Etc.), (2)
  • halogen atom eg, chlorine, bromine, fluorine, etc.
  • Cl-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl group, etc.
  • C 6-10 aryl e.g., phenyl, naphthyl group, etc.
  • C7-l 2 aralkyl group e.g, benzyl, phenylethyl group, etc.
  • C 6-10 aryl group for example, phenyl, naphthyl group, etc.
  • (3) halogen atom for example, chlorine, bromine, fluorine, etc.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl group, etc.
  • C 6-: L0 aryl eg, phenyl, naphthyl group, etc.
  • (3). 7-12 An aralkyl group for example, benzyl, phenylethyl group, etc.
  • a C 7-12 aralkyl optionally having 1 to 4 substituents selected from a nitro group, etc.
  • benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl group, etc. (4) formyl group, (5) (a) halogen atom (e.g., chlorine, bromine, fluorine, etc.), (b) C1-6 alkyl group (E.g., methyl, ethyl, propyl group, etc.), (c) C6 to 10 aryl (e.g., phenyl, naphthyl group, etc.), (d) C7-12 aralkyl group (e.g., benzyl, phenylethyl group, etc.) ) And (e) 1 to 3 substituents selected from a nitro group etc.
  • halogen atom e.g., chlorine, bromine, fluorine, etc.
  • C1-6 alkyl group E.g., methyl, ethyl, propyl group, etc.
  • C6 to 10 aryl e.g., phenyl, naphthy
  • C 1-6 alkyl sulphonyl group for example, acetyl, propionyl, etc.
  • (6) (a ) Halogen atoms (eg, chlorine, bromine, fluorine, etc.), (b) C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl groups, etc.), (c) C 6-10 alkyls (Eg, phenyl, naphthyl group, etc.), (d) C 7-12 aralkyl
  • a C 6-10 aryloxycarbonyl group eg phenyl
  • optionally having 1 to 4 substituents selected from a group eg benzyl, phenylethyl etc.
  • a nitro group etc for example, acetyl, propionyl, etc.
  • (6) (a ) Halogen atoms (eg, chlorine, bromine, fluorine, etc.), (b) C 1-6 alkyl groups (eg, methyl,
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, fluorine, etc.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, etc.
  • Propyl group etc.
  • C6-l0 aryl eg, phenyl, naphthyl group, etc.
  • C7-12 aralkyl group eg, benzyl, phenylethyl group, etc.
  • nitro group C 6-10 arylcarbonyl group for example, benzoyl, naphthylcarbonyl group, etc.
  • (8) (a) halogen atom (for example, , Chlorine, bromine, fluorine, etc.), (b) C 1 6 alkyl groups (e.g., methyl, ethyl, and propyl groups), (c) C6-10 aryls (e.
  • aralkyl groups for example, benzyl, phenylethyl group, etc.
  • a biranyl or furanyl group optionally having 1 to 4 substituents selected from a nitrite group, etc.
  • Tree C 1 ⁇ 4 alkylsilyl groups for example, trimethylsilyl, triethylsilyl groups, etc.
  • R 201 and R 202 each represents an optionally substituted hydrocarbon group.
  • “optionally substituted hydrocarbon group” is R 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K And the same meaning as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” defined in R 1L .
  • one or two substituents of the amino group may be present at substitutable positions. When the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
  • R 51 , R 52 , R 53 and R 54 are each independently a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • optionally substituted hydrocarbon group and “optionally substituted 3- to 15-membered heterocyclic group” are R 1A , R 1B , R 1C , R 1D, respectively.
  • R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K, and R 1L defined as “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted” Three Represents the same meaning as “ ⁇ 15-membered heterocyclic group”.
  • Examples of the “C1-4 alkoxy group” in the “optionally substituted Cl-4 alkoxy group” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or Examples thereof include a tert-butoxy group.
  • the “optionally substituted C 1-4 alkoxy group”, the “optionally substituted phenoxy group”, and the “optionally substituted benzyloxy group” the definitive "substituent", for example, R 1A, R 1B, R 1C, R 1D, R 1E, R 1 F, R 1G, R 1H, R 1J, R 1K and; the "substituent as defined in 1L And the “substituent” in the “hydrocarbon group which may be present”.
  • Substituent hydrocarbon group which may have a” represented by R 2, R 1A, R 1B , R 1C, R 1D, R 1E, R 1F, R 1G, R 1H, R 1J, R 1K And the same meaning as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” defined in R 1L .
  • the hydrocarbon group substituents here may have 1 to 10 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.
  • the “optionally substituted carbon-hydrogen group” represented by R 2 is:
  • R 52 and R 53 represent the same meaning as described above).
  • R 2 may have a substituent. 3 to: I 5-membered heterocyclic group" and, R 1A, R 1B, R 1C, R 1D, R 1E, R 1F, R 1G, R The same meaning as the “3- to 15-membered heterocyclic group optionally having substituent (s)” defined in 1H , R 1J , R 1K and R 1 L is represented.
  • C 1-4 alkyl group represented by R 6 , for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl group Etc.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 51 is R 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K. And the same meaning as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” defined in R 1L .
  • the “C 1-15 alkyl group” represented by R 51 is the above-mentioned R 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K and R 1L It represents the same meaning as the “C 1-15 alkyl group” as the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” shown.
  • Examples of the monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring having aromaticity include benzene, azulene, naphthalene, phenanthrene, anthracene ring and the like.
  • aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycles include pyrrolyl, imidazole, triazole, tetrazol, pyrazol, pyridine, birazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene.
  • “substituent” in the “aromatic ring optionally having substituent” represented by R 51 , H 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H “Substituent” in “optionally substituted hydrocarbon group” or “optionally substituted 3 to 15-membered heterocycle” defined in R 1J , R 1K and R 1L Means the same. This substituent may have 1 to 10 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 51 As a "monocyclic carbocyclic or monocyclic heterocyclic ring having aromaticity" represented by R 51, of the “aromatic ⁇ ” represented by R 51 described above, that a single-ring, and .
  • the “aromatic ring optionally having substituent (s)” represented by R 56 has the same meaning as the “aromatic ring optionally having substituent (s)” represented by R 51 described above.
  • an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group include straight-chain and branched-chain groups.
  • isomers R, S, ⁇ ,? Configuration, enantiomers, diastereomers, etc.
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) includes all of non-toxic salts and pharmacologically acceptable salts.
  • Pharmacologically acceptable salts are preferably water-soluble with low toxicity.
  • Suitable salts of the compounds represented by the general formula (I) include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts ( Tetramethylamine salts, tetraptylammonium salts, etc.) Organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, jetano
  • the salt of the compound of the present invention includes a solvate, or a solvate of an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, or an acid adduct salt of the compound of the present invention. It is preferable that the solvate has low toxicity and water solubility. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (such as ethanol). The compound of the present invention is converted into a low toxicity salt or a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • the salt includes quaternary ammonium salt.
  • a quaternary ammonium salt is a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is R.
  • the salt also includes N-oxide.
  • the compound of the present invention can be converted into an N-oxide by any method.
  • the N-talide oxide represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated.
  • the amino group of the compound represented by the general formula (I) is eicosanylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 41-yl) methoxy Carbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, acetomethylation, tert-butylated compounds, etc.);
  • the hydroxyl group Is an acylated, alkylated, phosphorylated, boric acid compound
  • the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, Toylated, propanoylated, bivalylated, succinylated, fumarylated, aranylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group
  • the hydroxyl group Is an acylated, al
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are physiological conditions such as those described in Yodogawa Shoten 1990, “Drug Development”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198. Thus, it may be changed to the compound represented by the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.).
  • R 1 is preferably, for example, one N (R 1A ) S0 2 — R 1B , —SOsNR 1 C R 1D , — S (0) m R 1G , — C0NR 1H R 1J , one NR 1K C OR 1L, etc. More preferably, for example, 1 N (R 1A ) S0 2 — R 1B , 1 S0 2 NR 1C R 1D , 1 S (0) m R 1G , 1 C0NR 1H : R 1J, etc.
  • R 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K and R 1L are preferably, for example, may have a hydrogen atom or a substituent Good hydrocarbon group.
  • Particularly preferred R 1 is, for example, one NHS0 2 CH 3 , one NHS0 2 CH 2 CH 3 , — S0 2 NHCH 3 , one S0 2 CH 3 , one C 0 NH CH 2 CH 2 0 CH 3, etc. is there.
  • Y is preferably a methylene, ethylene, propylene group or the like, more preferably a methylene or ethylene group, and most preferably a methylene group.
  • Ring A and ring B are preferably, for example, 5- to 10-membered carbocyclic or heterocyclic A ring (represents a 5- to 10-membered 3- to 5-membered carbocycle or heterocycle as described above), and more preferably, for example, a 5- to 10-membered unsaturated carbon cage or a heterocycle A ring (in the above-mentioned 3-: I 5-membered carbocyclic or heterocyclic ring, 5-: L represents a 0-membered unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring), etc., particularly preferably, for example, a 5- to 6-membered aromatic Ring (e.g., benzene, pyrrole, imidazole, triazol, tetrazol, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, thiophene, oxazol, isoxazole, thiazoone , Isothi
  • the substituent for ring A and ring B is preferably, for example, a hydrocarbon group, an alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, an alkanolamide group, and more preferably, for example, a hydrocarbon group, alkoxy.
  • Ring D is preferably a 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocycle (representing 5- to 10-membered of the above-mentioned 3- to 15-membered nitrogen-containing heterocycles), and the like. Examples thereof include Trono, N, Pyrrolidine, Piperidine, Azepan or Piperazine ring, and particularly preferably, for example, Piperidine ring.
  • the substituent of ring D is preferably, for example, unsubstituted, hydrocarbon group, mono-C 1-4 alkylamino group, di-C 1-4 alkylamino group, and more preferably, for example, none Is a substitution.
  • R 2 is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or the like, and the “substituent” is preferably a substituent. It is a hydrocarbon group that may have. More specifically preferred R 2 is, for example,
  • R 51 , R 52 , R 53 and R 54 each independently represents the same meaning as described above.
  • R 51 , R 52 , R 53 or R 54 for example, a hydrogen atom, an optionally substituted carbon-hydrogen group, or an optionally substituted group 3 to 15 A membered heterocyclic group and the like.
  • R 52 and R 53 is a hydrogen atom is preferable.
  • R 2 for example,
  • R 55 may have a substituent as defined in R 1A , R 1B , R 1C , R 1D , R 1E , R 1F , R 1G , R 1H , R 1J , R 1K and R 1L .
  • R 51 for example, substituted A carbon-hydrogen group which may have a group, and more preferably, for example, a C 1-15 alkyl which may have a substituent, a C 6 which may have a substituent 14 aryl group or R 56 group, etc., particularly preferably, for example, butyl or an optionally substituted phenyl group, and the preferred substituents at this time are methyl, A methoxy group, a trifluoromethyl group, a fluorine atom, etc., particularly preferably a methyl group or a fluorine atom. is there.
  • R 55 is preferably, for example, a halogen atom, a strong rubamoyl, or an aminocarbonyl group substituted with a C 1-8 hydrocarbon group, and more preferably a fluorine atom, chlorine or the like.
  • An atom, strong rubermoyl, N-methylaminocarbonyl group, etc., and n is preferably 1 to 3.
  • R 5 6 a monocyclic carbocyclic or monocyclic heterocyclic ring having an aromatic property may have a substituent, and more preferably may have a substituent group benzene, pyromellitic 1 More preferably, it is a benzene group which may have a substituent.
  • the substituent at this time is preferably a methyl, methoxy, trifluoromethyl group, fluorine atom or the like, and particularly preferably a methyl group or a fluorine atom.
  • Ring D is a piperidine ring
  • Y is a methylene group
  • R 2 is
  • X represents 1-O
  • Y represents a methylene group
  • Ring A and Ring B may be independently substituted
  • Ring D is a piperidine ring
  • R 2 is
  • X represents 1-0—
  • Y represents a methylene group
  • Ring A and Ring B may each be independently substituted
  • ⁇ D represents a piperidine ring
  • R 2 represents
  • Ring D is Tropan ⁇
  • Y is a methylene group
  • R 2 is
  • Ring D is pyrrolidine ring
  • Y is methylene group
  • R 2 is
  • Ring D is a piperidine ring
  • Y is a methylene group
  • R 2 is
  • Ring D is azepane ring
  • Y is methylene group
  • R 2 is
  • the compounds described in the examples their salts, their N-xoxides, their solvates, or their prodrugs are preferred. More preferably, (1) 5-( ⁇ [ptyl (1 1 ⁇ 4 1 [4- (methylsulfonyl) phenoxy] benzyl ⁇ —4-piperidinyl) amino] force lponyl ⁇ amino) 1, 2, 4— Difluo-Venezamide, (2) 5— [( ⁇ Butyl [1— ( ⁇ 6— [4 (Methylsulfonyl) phenoxy] 1-3 _pyridinyl ⁇ methyl) 1-4-piperidinyl] amino ⁇ carbonyl) amino] — 2, 4—Difluo-Venzamide, (3) 5— ( ⁇ [Putyl (1— ⁇ [6— (4 1 ⁇ [(2—Methoxysyl) amino] Carbon ⁇ Funoxy) 1 3 —Pyridinyl] methyl ⁇ -4-piperidinyl) amino] carbol
  • 2-fluoro-5- ( ⁇ [ ⁇ 1- [(6- ⁇ 4- [(methylsulfonyl) amino] phenoxy ⁇ _ 3 -pyridinyl) methyl] mono-4-piperidinyl ⁇ (phenyl) amino] carbo Nil ⁇ Amino) Benzamide, N— (4- ⁇ [5-( ⁇ 4 One [ ⁇ [(6—Methyl-3_pyridinyl) amino] Carbon ⁇ (Fuenyl) Amino] One 1-Piperidinyl ⁇ Methyl) 1 2-Pyridinyl] oxy ⁇ phenyl) methanesulfonamide, N— [2-Fluoro-5— ( ⁇ [ ⁇ 1-[(6- ⁇ 4- [(Methylsulfonyl) amino] phenoxy ⁇ -3-pyridinyl) Methyl] mono 4-piperidinyl ⁇ (phenyl) amino] carbonyl ⁇ amino) phenyl] ace
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by known methods, for example, the methods shown below, the methods described in the examples, or the comprehensive organic or Organic ⁇ ⁇ ansiormations-A Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition) (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) .
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • those described as the salt of the general formula (I) are used.
  • a compound in which the spacer adjacent to ⁇ D is CH 2 —, 1 CO— or 1 S 2 — is represented by the general formula (1)
  • Z represents a hydroxyl group or a leaving group (for example, a halogen atom, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluorosulfonylsulfonyl group, etc.)
  • Y 1P represents the number of bonds or main chain atoms.
  • ⁇ 2 ⁇ represents _CH 2 —, one CO— or one S0 2 —
  • R lp , X p , ring A p , ring B p are RX, ring A, It has the same meaning as ring B.
  • R 1P , X p , Y 1P , ⁇ 2 ⁇ , ring ⁇ ⁇ , ring ⁇ ⁇ contains a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group, these groups Is protected when protection is required, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 2P and ring D p have the same meaning as R 2 and ring D, respectively. However, when R 2P and ring D p contain a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a mercapto group, The group is protected when protection is required.)
  • the compound represented by is subjected to an alkylation, amidation or sulfonamidation reaction, and if necessary, a deprotection reaction of the protecting group. Can be manufactured.
  • This alkylation reaction is known, for example, in an organic solvent (eg, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.), in the presence or absence of alkali (potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, etc.) and sodium iodide or potassium iodide.
  • the lower temperature is about 0 to 150 ° C.
  • Examples include a method using a condensing agent. 17209
  • the method using an acid halide includes, for example, carboxylic acid in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride).
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the obtained acid halide is dissolved in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.)
  • amine aqueous sodium hydrogen carbonate solution or aqueous sodium hydroxide solution
  • amine can also be used to react with amine at about 78 ° C. to 40 ° C.
  • the method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, In the presence of dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc., acid halides (pivaloyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, etc.) or acid derivatives (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate) Etc.) at about 0 to 40 ° C., and the resulting mixed acid anhydride is mixed with ammine in an organic solvent (such as chloroform, formaldehyde, diethyl ether, or tetrahydrofuran) in an amount of about 0
  • the method using a condensing agent is, for example, using a base (pyridine, tritylamine, In the presence or absence of dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) condensing agent (1,3-dicyclohexyl carpositimide (DCC), 1-ethyl 3- (3- (dimethylamino) propyl] carpositimide (EDC), 1, 1, one-strand sulfonyldiimidazole (CDI) ⁇ 2—black mouth 1-methylpyridinium, 1-propylphosphonic acid cyclic
  • DCC dimethylimidazole
  • CDI 1, 1, one-strand sulfonyldiimidazole
  • the reaction is carried out by using an anhydride (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA, etc.) and with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt) at about 0 to 40 ° C.
  • Sulfonamidation reaction is known, for example, sulfonic acid can be used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, etc.) or in the absence of a solvent.
  • the deprotection reaction of the protecting group is known and can be carried out by the following method.
  • the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a tert-butyl group, a trichlorodiethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydrobiranyl (THP), trimethylsilyl.
  • TMS triethylsilyl
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group bivaloyl group
  • examples include a benzoyl group, a benzyl (Bn) group, a p-methoxybenzyl group, a carbonyloxycarbonyl (Alloc) group, a 2,2,2-trichlorodiethylethoxycarbonyl (roc) group, and the like.
  • protecting groups for amino groups include benzyloxycarbonyl group, tei't-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1 1 (4 biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) ) Group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc), benzyl (Bn) group, P-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) And ethoxymethyl (SEM) group.
  • Examples of the mercapto-protecting group include a benzynole group, a methoxybenzinole group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protective group for the strong lpoxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than the above.
  • those described in Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999 are used.
  • Deprotection reaction by alkali hydrolysis can be carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkali Using earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures thereof, at a temperature of about 0 to 40 ° C. Done.
  • organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions can be carried out, for example, using organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p— in an organic solvent (dichloromethane, black-form, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.). In toluenesulfonic acid, etc.), or in inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (hydrogen bromide, Z acetic acid, etc.) at a temperature of about 0 to 10 ° C.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene).
  • ether type tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.
  • alcohol type methanol, ethanol, etc.
  • benzene type benzene, toluene
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • nitriles acetonitrile, etc.
  • amides dimethylformamide, etc.
  • water ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more thereof
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, raney-nickel, etc.
  • ammonium formate about 0 to 200 ° C At a temperature of
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C using tetraptyl ammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.), for example. Is done.
  • the deprotection reaction using a metal is, for example, the presence of zinc powder in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of ⁇ ⁇ 4.2 to 7.2, or a mixture of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran). Under, apply ultrasonic waves if necessary, about 0 ⁇ 40 ° C At a temperature of
  • the deprotection reaction using a metal complex can be carried out, for example, by using an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof with a trap reagent ( Tryptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, jetylamine, pyrrolidine, etc., organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, 2_ethyl) In the presence of potassium hexanoate, etc., in the presence or absence of phosphine reagents (triphenylphosphine, etc.), metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0)
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • a compound in which R 2 is an amino group which may have a substituent that is, the general formula (I 1 a)
  • R 2 — 1 represents an amino optionally having a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 3 0 1 and R 3 0 2 may be the same or different and are each a hydrogen atom or the above-mentioned“ optionally substituted amino ”.
  • R 3 Q 1 and R 3 G 2 are a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a mercapto group. In the case where it is necessary to protect the group, it is assumed that the group is protected.
  • the compound represented by is subjected to a reductive amination reaction, and the protecting group is removed as necessary. It can also be produced by subjecting it to a protective reaction.
  • Reductive amination reactions are known, for example, in the presence of acetic acid in organic solvents (dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, etc.) in the presence or absence of tertiary amines (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.). In the presence or absence, a reducing agent (triacetoxyborohydride sodium, sodium cyanoborohydride, etc.) is added, and the reaction is performed at a temperature of about 0 to 40 ° C. The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
  • R 51P contains a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a mercapto group, Those groups shall be protected if protection is required.
  • R 52P represents the same meaning as R 52, and other symbols have the same meaning as described above. However, when R 52P contains a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group, The group of shall be protected if protection is required.
  • This reaction is known, for example, in an organic solvent (N, N-dimethylformamide, toluene, tetrahydrofuran, etc.), in the presence of diphenylphosphoryl azide, a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diiso). About 20-120 ° C using propylethylamine) Is done.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
  • the compound represented by the general formula (Id) is composed of a compound represented by the general formula (5) and a general formula (7)
  • It can also be produced by subjecting the compound represented by the formula to urea reaction and, if necessary, subjecting it to deprotection of the protecting group.
  • This reaction is known, for example, in an organic solvent (tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.) in the presence of triphosgene and using a base (triethylamine, etc.) at about 0-40 ° C. Also, for example, in organic solvents (dichloromethane, N, N-dimethylformamide), 1, 1, monocarbonyl bis 1H-imidazole (CD I) in the presence of a base (triethylamine, N monomethylmorpholine, etc.) Is carried out at about 0-80 ° C with or without.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
  • the reductive amination reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • At least one nitrogen atom represents a quaternary ammonium salt, that is, the general formula (1-2)
  • W monument (wherein, R 1 - 2, R 2 XY 2, ring A 2, ring B 2, ring D 2 represents each RR 2, X, Y, ring A, ring B, and the same meaning as ring D N 2 represents a nitrogen atom, provided that at least one nitrogen atom represents a quaternary ammonium salt and Q 1 represents a halide ion.)
  • the compound represented by general formula (I) is a compound represented by general formula (9) R ° —Q (9)
  • R represents a C 1-8 alkyl group substituted by a C 1-8 alkyl group or a phenyl group, and Q represents a halogen atom.
  • This reaction is known, and is performed, for example, in an organic solvent (acetone, dimethylformamide, methyl ethyl ketone, etc.) at a temperature of about 0 to 40 ° C.
  • organic solvent acetone, dimethylformamide, methyl ethyl ketone, etc.
  • R 1 -3 , R 2 -3 , X 3 , Y 3 , ring A 3 , ring B 3 , and ring D 3 are RR 2 , X, Y, ring A, ring B, and ring respectively. It has the same meaning as D, and N 3 represents a nitrogen atom, provided that at least one nitrogen atom is an N-oxide.
  • the compound represented by general formula (I) can be produced by subjecting the compound represented by general formula (I) to an oxidation reaction.
  • This acid-acid reaction is known, for example, in an appropriate organic solvent (dichloromethane, chloroform, benzene, hexane, tert-butyl alcohol, etc.) and an excess of oxidizing agent (hydrogen peroxide, sodium periodate). , Ammonium nitrite, sodium perborate, peracids (eg, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.), oxone (trade name of polyperoxymonosulfate), potassium permanganate, In the presence of chromic acid) at a temperature of about 20 to 60 ° C.
  • the compound of the present invention can be produced based on these reactions and using partially modified reactions.
  • Chem., Vol. 41, No. 3, 1976, pages 564-565 and the like can be easily produced by combining the methods and the like.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art. it can.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by ordinary purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange. It can be purified by resin, scavenger resin, column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be carried out for each reaction or after completion of several reactions.
  • purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange. It can be purified by resin, scavenger resin, column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be carried out for each reaction or after completion of several reactions.
  • the reaction product is obtained by usual purification means such as a solvent (dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid Z-toluene, etc.). It can be purified by washing.
  • a solvent dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid Z-toluene, etc.
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-talide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes referred to as the compound of the present invention) has very low toxicity. Therefore, it can be judged that it is sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compound of the present invention is a compound having excellent solubility and absorbability.
  • the compound of the present invention is a compound with weak inhibition of drug metabolizing enzymes. These are the physical, chemical, and pharmaceutical properties that are most required for development as pharmaceuticals, and the compounds of the present invention have conditions that make them extremely excellent pharmaceuticals [The Merck Manual of Diagnosis 'And' Therapy (17th Edition), Merck & Co. Publication (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck & Co.)].
  • Usefulness of the compound of the present invention as a pharmaceutical product can be evaluated by the following experimental systems, methods described in biological examples, and methods that can be carried out by appropriately modifying them.
  • the fact that the compound of the present invention is kinetically superior in terms of, for example, the length of blood half-life, gastrointestinal stability, oral absorption, bioavailability, etc., is known methods such as “ Drug bioavailability (evaluation and improvement science), Hyundai Medical Co., Ltd., issued July 6, 1998 ”can also be easily evaluated.
  • the compound of the present invention can be evaluated by appropriately improving the method described in “DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, Vol. 28, No. 12, 1440-1448, 2000”.
  • potassium phosphate buffer ( ⁇ 7 ⁇ 4) (final concentration 200 mM) and magnesium chloride hexahydrate (final concentration 5 mM), substrate (7-benzyloxyquinoline (7-BQ), final concentration 40 M ), And prepare a reaction mixture with the addition of expression microsomes (Daiichi Kagaku, final concentration 0.25 mg / mL). Add a test compound solution prepared with water to a 96-well plate containing 100 L of this reaction mixture so that the acetonitrile concentration is 0.8%, and add it to the plate for 10 minutes at 37 ° C. I will do something.
  • the reaction is started by adding 50 zL of reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADPH :, 4 mM). Firefly of each well when NAD PH is added and after 30 minutes incubation Measure the light intensity and measure quinolinol, a substrate metabolite, at an excitation wavelength of 409 nm and an emission wavelength of 530 nm.
  • the inhibition rate can be calculated by the following formula to obtain the IC 50 value.
  • 6-week-old Cr j CD (SD) male and female rats can be administered a single intravenous dose or single oral dose of the test compound, and i: compared with the solvent-administered group for toxicity studies. . It can be evaluated by performing basic toxicity assessments such as general state observation and spontaneous motor observation.
  • HEK overexpressing human ether-a-go-go-related gene (hERG) according to the report of Zou et al. (Biophys. J.), 74, pp. 230-241 (1998)) 293 with cells, the maximum tail current of hERG I K r current induced depending on repolarization pulse following a depolarizing pulses measured by Padzuchikuranpu method, the test substance is applied after 10 minutes for the test substance before application of the maximum Tenore current The rate of change (inhibition rate) is calculated. Depending on test substance: The effect on hERG I Kr current can be assessed based on this inhibition rate.
  • the compounds of the present invention have chemokine receptor antagonistic activity, particularly CCR5 antagonistic activity, so that CCR5-mediated diseases such as various inflammatory diseases (asthma, nephritis, nephropathy, Hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, inflammation such as ulcerative colitis' enema disease, etc., immune disease (autoimmune disease, rejection of transplanted organ (rejection of solid organ transplant, diabetes island) Cell transplant rejection, graft-versus-host disease (GVHD) Etc.), immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, etc.), infection (human immunodeficiency virus infection, acquired immune deficiency syndrome, RSV infection, etc.), allergic diseases (atopic dermatitis, measles, Allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, etc.), cardiovascular disease (arterios), atopic dermatitis
  • the compounds of the present invention have cell migration P and harmful effects, so various inflammatory diseases (asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, etc.), immune diseases (autoimmune diseases, rejection of transplanted organs (rejection of solid organ transplants, rejection of islet cell transplantation in diabetes, graft-versus-host disease, etc.) ), Immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, etc.), infectious diseases (human immunodeficiency virus infection, acquired immune deficiency syndrome, RSV infection, etc.), allergic diseases (atopic dermatitis, measles, allergic—sex Bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, etc.), cardiovascular disease (arteriosclerosis, suppression of ischemia-reperfusion
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of l mg to lOOOmg per adult, once to several times a day Orally administered, or parenterally (preferably intravenously administered) once to several times per day, preferably in the range of l mg to lOOmg per adult, or daily It is administered intravenously in the range of 1 to 24 hours.
  • the dosage varies depending on various conditions. Smaller doses than the above may be sufficient, or may be necessary beyond the range.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid preparation for internal use for oral administration, a solution for internal use, and an injection, external preparation, suppository for parenteral administration and the like.
  • solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and condyles.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances are left as they are, or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Vinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrating agents (calcium glycol glycolate, etc.)> lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. It is formulated and used according to a conventional method.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose sulfate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose sulfate, etc.
  • capsules of absorbable substances such as gelatin ⁇ ).
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in solutions for use.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection includes stabilizers, solubilizers (glutamate, aspartate, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives. Etc. may be included. These are sterilized in the final process or manufactured by aseptic manipulation.
  • aseptic solid preparations such as lyophilized products can be produced and dissolved before use in sterile water, sterile distilled water for injection, or other solvents.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, externally formulated liquids, ointments, coatings, inhalants, sprays, suppositories and vaginal suppositories Etc. are included.
  • sprays contain a buffer that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citrate. You may contain.
  • the compound of the present invention may be used for other drugs such as preventive and / or therapeutic agents for HIV infection (especially, preventive and / or therapeutic agents for AIDS), rejection of transplanted organs and / or prevention and / or treatment of autoimmune diseases. It may be used in combination with drugs.
  • these drugs are formulated separately or simultaneously with pharmacologically acceptable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, solubilizers, diluents, etc. It can be administered orally or non-orally as a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection, transplant organ rejection and / or autoimmune disease.
  • the compounds of the present invention have an infection-inhibiting action against HIV that has acquired resistance to other HIV infection prevention and / or treatment drugs (particularly AIDS prevention and / or treatment drugs). Therefore, prevention and / or treatment of other HIV infections It can also be used for HIV-infected persons whose treatment has become ineffective.
  • the compound of the present invention may be used as a single agent, or may be used in combination with a prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection in which the infected HIV strain has acquired resistance, or another drug. .
  • Examples of other preventive and / or therapeutic agents for HIV infection used in combination with the compound of the present invention include reverse transcriptase inhibitors, proteaase inhibitors, chemokine antagonists (eg, CCR2 antagonists, CCR3 Antagonists, CCR4 antagonists, CCR5 antagonists, CXCR3 antagonists, CXCR4 antagonists, etc.), integrase inhibitors, fusion inhibitors, antibodies against HIV surface antigens, HIV vaccines, etc. .
  • chemokine antagonists eg, CCR2 antagonists, CCR3 Antagonists, CCR4 antagonists, CCR5 antagonists, CXCR3 antagonists, CXCR4 antagonists, etc.
  • integrase inhibitors eg, integrase inhibitors, fusion inhibitors, antibodies against HIV surface antigens, HIV vaccines, etc.
  • reverse transcriptase inhibitors include: (1) Nucleotide-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: Retrovir), didanosin (brand name: veidex), sarushiyu bin (brand name: hibid), stavudine (Product name: Gelato), Lamivudine (Product name: Epivir), Ava Power Building (Product name: Ziagen), Adefovir, Adefovir Zipipoxyl, Entry Shiba Bin (Product name: Kobiracil), PMPA (Product name: Tenofovir), etc.
  • Non-nucleic acid reverse transcription enzyme inhibitors nevirapine (trade name: Viramune), delavirdine (trade name: Rescrip Yuichi), efaviren ⁇ (trade name: Sustaino Stoklin), cabravirin (AG1549), etc.
  • protease inhibitors include indinavir (trade name: Crixi Siban), ritonavir (trade name: Novia), nelfinavir (trade name: bilascept), saquinavir (trade name: inbilase, Fort Base), amplinavir ( (Product name: Eginera Ize), Mouth Pinavir (Product name: Kaletra), Tibranavir and the like.
  • Chemokine antagonists include endogenous ligands of chemokine receptors, or derivatives and non-peptide low molecular compounds, or antibodies to chemokine receptors.
  • MIP-1 or ⁇ -1? As an endogenous ligand for chemokine receptors, specifically, MIP-1 or ⁇ -1? , RANTES, SDF-1 and SDF-l 5, MCP-1, MCP-2 MCP_4, Eotaxin, MDC and the like.
  • endogenous ligand derivative examples include AOP-RANTES, Met-SDF-1a, Met-SDF-15, and the like.
  • chemokine receptor antibodies include Pro-140 and the like.
  • CCR 2 antagonist examples include WO99 / 07351, WO99 / 40913, WO00 / 46195, WO00 / 46196, WO00 / 46197, WO00 / 46198, WO00 / 46199, WO00 / 69432 No., WO00 / 69815 or Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000).
  • Examples of the CCR 3 antagonist include DE19837386, WO99 / 55324, WO99 / 55330, WO00 / 04003, WO00 / 27800, WO00 / 27835, WO00 / 27843, WO00 / 29377, WO00 / 31032 No., WO00 / 31033, WO00 / 34278, WO00 / 35449, WO00 / 35451, WO00 / 35452, WO00 / 35453, WO00 / 35454, WO00 / 35876, WO00 / 35877, WO00 / 41685 No., WO00 / 51607, WO00 / 51608, WO00 / 51609, WO00 / 51610, WO00 / 53172, WO00 / 53600, WO00 / 58305, WO00 / 59497., WO00 / 59498, WO00 / Examples
  • CCR 5 antagonists examples include TAK-779, SCH-351125 (SCH-C), SCH-417690 (SCH-D), UK-427857, GW873140 (ONO-4128), TAK-220 and the like.
  • Examples of the C X C R 3 antagonist include compounds described in WO01 / 16114, WO02 / 083143, WO02 / 085862, US6469002, or WO03 / 101970.
  • Examples of the C X C R 4 antagonist include compounds described in AMD-310O, AMD-070, T-22, KRH-1120, KRH-1636, KRH-2731, or WO00 / 66112.
  • integrase inhibitors examples include execetin, temacrazine, PL-2500, V-165, NSC-618929, L-870810, L-708906 analog, S-1360, 1838 and the like.
  • fusion inhibitor examples include T-20 (pentafuside) and T-1249.
  • Zidovudine 100 mg capsule, 200 mg once, 3 times daily; 300 mg tablet, 300 mg once, twice daily;
  • Didanosine 25-200 mg tablet, 125-200 mg once, twice daily;
  • Zarushi Yubin 0.375mg-0.75mg tablet, 0.75mg once, 3 times daily; Stavudine: 15-40mg capsule, 30-40mg once, twice daily;
  • Lamivudine 150mg tablet, 150mg once, twice daily;
  • Abba Power Bill 300mg tablet, 300m once, twice a day;
  • Nevirapine 200 mg tablet, 200 mg once, 14 days once daily, then twice daily; Delavirdine: 100 mg tablet, once 400 mg, 3 times daily;
  • EFABIREN 50-200mg capsule, 600mg once, once daily;
  • Indinavir 200-400 capsule, 800mg once, 3 times daily;
  • Ritonavir lOOmg capsule, 600mg once, twice daily;
  • Nelfinavir 250mg tablet, 1 time 750m: 3 times a day;
  • Saquinavir 200 mg capsule, 1 time 1,200 mg, 1 ⁇ 3 times;
  • Amprenavir 50-: I50 mg tablet, 1 l, 200 mg, 2 times daily.
  • Examples of preventive and / or therapeutic agents for rejection of transplanted organs used in combination with the compound of the present invention include immunosuppressive drugs.
  • immunosuppressive drugs include tacrolimus (FK506), cyclosporine, sirolimus (rapamycin), corticosteroids, azathioprine, mycophenolate tomofuethyl, FTY-720, cyclophosphamide, or cell surface ligand antibodies.
  • tacrolimus FK506
  • sirolimus rapamycin
  • corticosteroids azathioprine
  • mycophenolate tomofuethyl FTY-720
  • cyclophosphamide or cell surface ligand antibodies.
  • cell surface ligand antibodies examples include Atgam (trade name) and Thymoglobulin. (Product name), Simulect (Product name), Zanapax (Product name), Orthoclone (Product name), etc.
  • preventive and Z or therapeutic agents for other autoimmune diseases used in combination with the compounds of the present invention include non-steroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs ⁇ slow-acting anti-rheumatic drugs), Steroids, immunosuppressants, anti-inflammatory enzymes, cartilage protectors, T cell inhibitors, TNF inhibitors (including protein preparations such as anti-TNF a antibodies), prostaglandin synthase inhibitors, IL-I PI ⁇ IL-6P and harmful drugs (including protein preparations such as anti-IL-6 receptor antibodies), interferon agonists, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitors, or proteinase inhibitors It is done.
  • DMARDs ⁇ slow-acting anti-rheumatic drugs Steroids
  • immunosuppressants anti-inflammatory enzymes
  • cartilage protectors examples include T cell inhibitors, TNF inhibitors (including protein preparations such as anti-TNF a antibodies), prostaglandin synthase inhibitors,
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, Sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin / dialumine combination, diflunisal, indomethacin, suprofen, ufenamate, dimethyl isopropyla durene, bufuexamac, felbinac, diclofenac , Tormetine sodium, Crinolyl, Fenbufen, Napumetone, Pro gourmet evening synth, Indome evening synfuarnesyl, Acemetacin, Pro gourmet evening synthin maleate, Anfenac sodium, Mozzarach, Etodolac, Ibuprofen, Ibuprofen piconol, Naproxen Biprofen, Flurbip Oral Fen Axetil, Ketoprofen, Fenoprofen Calcium, Thiaprofen, Oxaprozin, Planoprofen, loxoprofen sodium, aluminoprofen, zaltoprofen,
  • Disease-modifying anti-rheumatic drugs include, for example, gold thioglucose, gold sodium thiomalate, olanofine, alkanolite, D-penicillamine preparation, oral benzalitoni sodium , Bucillamine, hydroxychrome mouth, salazosulfaviridin, methotrexate, or leflunomide.
  • topical medicines such as clofenazol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, tunazone furancarboxylate, methazone dipropionate, methazone dipropionate, methazone propionate, valerate Methasone, difluprednate, pudesonide, diflucortron valerate, amsinonide, harcinonide, dexamethasone, propionate dexamethasone, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, propionate hydropropionate butyrate propionate Acid deprodone, prednisolone valerate acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alcrome propionate, Acid black base evening Zon, prednisolone
  • Internal medications and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, oral cortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate prednisolone triphosphate , Predozolone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinoloneacetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, palmitic acid dexamethasone , Paramethasone acetate, or betamethasone.
  • Inhalants include: beclomethasone propionate, flutizone propionate, budesonide, flunisolide, triamcinolone, ST_126P, ciclesonide, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacoat, methylprednisolone Nate or methylprednisolone sodium succinate.
  • anti-inflammatory enzyme examples include salt lysozyme, promelain, pronase, serapeptidase, or streptkinase-streptodornase conjugating agent.
  • cartilage protective agents include sodium hyaluronate, glucosamine, chondroitin sulfate, or polysulfate glycosaminoglycan.
  • TNF a inhibitors include infliximab, adalimumab, or etanercept.
  • prostaglandin synthase inhibitors include salazosulfaviridine, mesalazine, and osarazine.
  • piroxicam 4-aminosalicylic acid, JTE-522, o-lanofine, carp mouth phen, diphenbiramide, flunoxaprofen, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, taixaprozin, persalmid, pipiroxicam, piroxicam, Examples include piroxicam overnight, piroxicam cinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, or planobu mouth fen.
  • IL-1P and harmful drugs include anakinra.
  • Examples of IL-6P and harmful drugs include protein preparations such as anti-IL-16 receptor antibody
  • MRA examples of prostaglandins
  • Examples of prostaglandins include PG receptor antagonists, PG receptor antagonists, and the like.
  • PG receptors include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP), or TX receptors (TP) Etc.
  • Phosphodiesterase inhibitors include, for example, PDE4 inhibitors lolipram, siromilast (trade name Alif mouth), Bayl9-8004, NIK_616, rofunoremilast (BY-217), cypamfilin (BRL-61063), atizolam (CP-80633) ), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC_485, or ONO-6126.
  • PDE4 inhibitors lolipram siromilast (trade name Alif mouth), Bayl9-8004, NIK_616, rofunoremilast (BY-217), cypamfilin (BRL-61063), atizolam (CP-80633) ), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC_485, or ONO-6126.
  • Examples of other preventive and / or therapeutic agents for allergic diseases used in combination with the compounds of the present invention include steroids, ⁇ adrenergic receptor stimulants, leukotriene receptor antagonists for asthma, for example.
  • Drug Tobumoxane synthase inhibitor, Thromboxane A 2 receptor antagonist, Medieval overnight release inhibitor, Antihistamine, Xanthine derivative, Anticholinergic agent, Cytolytic inhibitor, Prostaglandins Phorscholine preparations, phosphodiesterase inhibitors, elastase inhibitors, meta-oral protease inhibitors, expectorants or antibiotics.
  • Adrenergic receptor stimulants include, for example, fenoterol succinate, molluene sulfate, terbubutrin sulfate, formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorsulfate Prenaline, epinephrine, trimethoquinol hydrochloride, hexoprenali nmesyl sulfate, pro-powered terol hydrochloride, ⁇ lobuterol hydrochloride, ⁇ lobuterol hydrochloride, pyrbuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mapterol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, nobute mouthful, dope hydrochloride hydrochloride Xamine, meladrine tartrate, AK-C68397, reposalbu evening mall, R,
  • leukotrien receptor antagonists examples include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615s YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, or ONO-4057.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozagrel hydrochloride or imitrodast sodium.
  • thromboxane A 2 receptor antagonists examples include seratrodast, ramatronon, domitrobancalcium hydrate, or KT-2-962.
  • mediate overnight release inhibitor examples include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, levirinax, ibudilast, dazanolast, or bemirolast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mexicine din, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, istemizol, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepoyustin, fexofenadine, oral Latazine, death mouth latazine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, tuna flounder, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, or acribastine.
  • xanthine derivative examples include aminophylline, theophylline, doxophilin, cypamphylline, or diprofylline.
  • Anticholinergic drugs include, for example, iprato oral pium bromide, oxytropium bromide, odorous fluto oral pium, odorous cimetropium, temiverine, odor ⁇ : thioto oral pium, or levatrope (UK-112166) Can be mentioned.
  • cytoforce-in inhibitors examples include subrastast tosylate (trade name Fasty) and the like.
  • Elastase inhibitors include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD_8321, GW-311616, or AE-3763. It is done.
  • ammonia wikial sodium hydrogen carbonate, bromhexine hydrochloride, carbocystine, amproxol hydrochloride, amproxol hydrochloride sustained release agent, methylcystine hydrochloride, acetyl cystine, L1 hydrochloride Ethylcystine, tyloxapol and the like.
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, or And ceftametopivoxil hydrochloride.
  • inhaled antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, or ceftametopivoxil hydrochloride.
  • other drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention are not limited to those exemplified above.
  • other drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention will be found not only to date but also to be found in the future based on the mechanism described above. Also included.
  • the compound names used in this specification are generally computer programs that are named according to IUPAC rules, ACD / Name (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development. Inc.) or ACD / Name notation. (Registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or named according to the IUPAC nomenclature. For example, N, Stamm/ CH 3
  • hydrochloride or dihydrochloride means either “hydrochloride” or “dihydrochloride”, and “mixture of hydrochloride and dihydrochloride” “Dihydrochloride or trihydrochloride” means either “dihydrochloride” or “trihydrochloride” and not “mixture of dihydrochloride and trihydrochloride” Shall.
  • “* HC1 or 2HC1” in the structural formula represents either “ ⁇ HC1” or “'2HC1”, each mixture shall not be represented, and “ ⁇ 2HC1 or 3HC1” It represents either “ ⁇ 2HC1” or “ ⁇ 3HC1”, but not the mixture of each.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has, for example, chemokine receptor antagonism, in particular, CCR 5 antagonism, and therefore prevents and / or treats chemokine receptor mediated diseases, particularly CCR 5 mediated diseases.
  • chemokine receptor antagonism in particular, CCR 5 antagonism
  • CCR 5 antagonism Useful as an agent.
  • the compound of the present invention has CCR5 antagonistic action.
  • the entire operation is based on basic genetic engineering techniques, creating highly gene-expressing cells and utilizing conventional methods.
  • the measurement method of the present invention may be improved in measurement accuracy and / or measurement sensitivity in order to evaluate the compound of the present invention as follows. The detailed experimental method is shown below.
  • Human placenta cDNA is prepared using the Marathon cDNA amplification kit (Clontech).
  • the PCR primers hCCR5XbaI-Fl: 5 J -AGCTA GTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC 1 3 (SEQ ID NO: 1) and hCC: R5 baI-: Rl: 5 5 -AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGG GTCACCA-3, (SEQ ID NO: 2) are from GenBank U5499 Design based on the sequence.
  • DMRIE-C reagent Gibco BRL
  • E a Measured value of C a 2 + —superior increase by CCR 5 ligand when test compound is added.
  • BaZF 3 cell culture B a / F 3 cells are antibiotics (Antibiotic-Autimycotic) (final concentrations: penicillin G sodium (10 OUZmL), streptomycin sulfate (10 O ⁇ g / mL), amphotericin B (0.25 zg / mL)) (Gibco BRL ), Mouse fetal serum (FBS) (10%), 2-mercaptoethanol (55 M), mouse interleukin 3 (IL— 3) (5 ng / mL) (Pepro Tech, Inc) included: PMI- Use 1640 medium (Gibco BRL) and incubate statically in a carbon dioxide incubator (temperature: 37. C, CO 2 concentration: 5%, humidity: 95%). For culturing foreign gene stably overexpressing cells, add blasticidin (Kaken pharmaceutical) to the above medium to a final concentration of 10 us / m 1.
  • Human CCR5 expression plasmid (pEF-BOS-bsr / hCCR5) is digested with Aat II and linearized.
  • the linearized plasmid is purified using QIA quick PGR Purification Eit (QIAGEN), and then introduced into B a / F 3 cells by electrovolonization (GenePulser (BIO RAD) 960 ⁇ F / 250V).
  • Cells are seeded at a density of 1000, 100, lOceUs / 100 1 well in a 96-well culture plate, and after 48 hours, blastcidin is added to a final concentration of 10 ⁇ gZml.
  • the strain is cloned and a stable overexpression clone (hCCR5-Ba / F3 cell) that expresses the introduced foreign gene is established.
  • the expression level of human CCR5 in the clone obtained by the method described in (1—C) above was measured using a fluorescein isothiocyaate (FITC) -labeled anti-human CCR5 antibody (BD Detected by Pharmingen), measured using FACSort (trade name, manufactured by Becton's Dickinson) and analyzed.
  • FITC fluorescein isothiocyaate
  • FACSort trade name, manufactured by Becton's Dickinson
  • isotype control antibody F IT C-labeled mouse Ig G 2 ac (BD Pharmingen) is used.
  • the test substance to be added at this time is prepared by diluting with 0.1% DMSO-containing medium so that the final concentration on the Phil evening is 0, 0.01, 0.03, 0.1, or 0.3 M. After culturing these cells in a C 0 2 incubator (37 ° C, 5% C0 2 , relative humidity 95%) for 3 hours, the medium on the filter and unmigrated cells are removed. After removing the filter, centrifuge the microplate (l, 500 rpm, 10 min, RT) and remove the supernatant by decantation. Suspend the cells on the microplate in 100 ⁇ L of phosphate buffered saline (PBS), dilute one-tenth with PBS of 9 and transfer to a white plate for photometry. Use as the cell count sample (final 100 L / weU).
  • PBS phosphate buffered saline
  • Cell iter-Glo Reagent (trade name, Promega) prepared at room temperature in advance to the above migratory cell count sample (10 0 z L / weH) and mix gently (IKA- After lysis by SCHUTTLER MTS4 (300 rpm, 2 min), incubate at room temperature for 10 minutes and measure luminescence with wallac ARVO SX 1420 MULTILABEL COUNTER (trade name, Perkin Elmer) (detected in count Z seconds) To do.
  • Cell iter-Glo Reagent trade name, Promega
  • E c luminescence measurement value when 0.1% DMSO is added, luminescence measurement value by natural falling cells, E a luminescence measurement value when test compound is added, luminescence measurement value by spontaneous falling cells BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the chromatographic separation site and the solvent in the cocoons shown in the TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the ratio.
  • NMR is a measured value of NMR, and the solvent in the box shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 4 Using the corresponding amine compound instead of methylamine and the compound produced in Example 3 (53) or the compound produced in Example 3 (47), the same operation as in Example 4 was carried out. Obtained.

Description

含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
技 分野
本発明は、 医薬として有用な含窒素複素璟誘導体およびそれらを有効成分 とする薬剤に関する。
明
さらに詳しく言えば、 本発明は、
田
( 1 ) 一般式 ( I )
書
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表す。 ）
で示される化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 それらの溶媒和物、 また はそれらのプロドラッグ、
( 2 ) 一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 それ らの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する C C R 5介在性疾患の予防および/または治療剤、 および
( 3 ) それらの製造方法に関する。
背景技術
ケモカインは、 白血球走化性、 活性化作用を有し、 へパリン結合性の強い 内因性の塩基生タンパク質として知られている。 現在、 ケモカインは炎症な らびに免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、 発生、 生理 的条件下でのリンパ球のホーミング、 血球前駆細胞、 体細胞の移動にも関わ ると考えられている。 血球細胞は種々のサイト力インによって、 その分化、 増殖、 および細胞死 が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、 リンパ球の分化、 成熟等はある特定の部位で行なわれている。 すなわち、 必要とされる種々の 細胞が、 ある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。 従って、 細胞の分化、 増殖や死に加えて、 細胞の移動も免疫系にとって必要 不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、 まず、 発生過程において、 大動脈-生殖原基 -中腎（aorta- gonad- mesonephros； A GM)領域に始まる造血が胎児肝を経 て、 骨髄での永久造血へと移行することから始まる。 さらに、 胎児肝、 骨髄 から胸腺へと、 τ細胞、 胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、 胸腺環境下で細 胞分化する。 クローン選択を受けた T細胞は、 二次リンパ組織へ移動し、 末 梢における免疫反応に関与する。. ί¾ を捕らえて、 活性化、 分化した皮膚の ランゲルハンス細胞は、 局所リンパ節の Τ細胞領域に移動し、 樹状突起細胞 としてナイーブ Τ細胞を活性ィ匕する。 メモリ一 Τ細胞はリンパ管、 血管を経 て、 再びリンパ節にホーミングする。 また、 Β細胞、 腸管上皮内 Τ細胞、 ァ 細胞、 Ν Κ Τ細胞、 樹状細胞は、 骨髄より胸腺を経ずに移動、 分ィ匕し、 免疫反応に関与する。
ケモカインは、 このような種々の細胞の移動に深く関与している。 また、 ケモカイン受容体は、 種々の特異的な細胞において、 ある特定した時期に発 現し、 そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するとい うメカニズムを通じて、 炎症、 免疫反応の制御に大きく関与している。
例えば、 移植臓器の拒絶反応、 自己免疫疾患等においては、 ケモカイン受 容体である C C R 5が重要な役割を担っていることを示唆する、 C C R 5ノ ックァゥ トマウスを用いた動物モデルでの検討が報告されている (Transplantation, 2001年，第 72卷，第 7号， 1199-1205頁、 Diabetes, 2002 年，第 51卷，第 8号， 2489-2495頁、 Journal of Virology, 2003年，第 77卷，第 05 017209
1号， 191-198頁、 Journal of Immunology, 2000年，第 164卷，第 12号， 6303-6312頁参照） 。 また、 不活性型 C C R 5を発現するヒトと野生型 C C R 5を発現するヒトの、 疾患に対する罹患のリスクや移植における移植片の 生着期間等を比較した報告もある （The Lancet, 2001 年， 第 357 卷, 1758-1761頁、 Arthritis & Rheumatism, 1999年，第 42卷，第 5号， 989-992 頁、 The Lancet, 1999年，第 354卷， 1264-1265頁、 European Journal of Immunogenetics, 2002年，第 29卷，第 6号， 525-528頁参照） 。 しかし、 こ れらの報告においては、 疾患への C C R 5の関与は示唆するものの、 C C R 5に拮抗する薬物の効果については言及されていない。
現在、 移植領域の疾患においては維持免疫抑制療法が行われており、 その 際、 カルシニューリン阻害薬であるシクロスポリンあるいは夕クロリムス
(FK506) が、 各種免疫抑制薬 （例えば、 T O R (target of rapamycin) 阻 害薬であるシロリムス （ラパマイシン） 、 非特異的抗炎症薬であるコルチコ ステロイド、 抗増殖薬であるァザチォプリンおよびミコフエノレ一トモフエ チル等） と併用して用いられるが、 慢性拒絶反応や重篤な副作用がしばしば 発現することから、 既存の薬剤に比べてより長期的な移植片の生着と副作用 を軽減した有用な免疫抑制薬が求められている。
また、 自己免疫疾患やアレルギー性疾患の治療には、 抗炎症薬や免疫機能 を調節する薬剤 （例えば、 シクロォキシゲナ一ゼ （COX) 阻害作用を有する 非ステロイド抗炎症薬 (NSAIDs)、疾患修飾性抗リゥマチ薬（DMARDs)、 ステロイド剤等） が用いられるが、 その効果が強いものほど副作用も強く、 また、 これらの薬剤による治療は対症療法に過ぎず、 疾患の根本的な治療に は至らないことが示唆されている。
—方、 ヒト免疫不全ウィルス （以下、 H I Vと略記することがある。 ） 感 染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群 （以下、 エイズまたは A I D Sと略記することがある。 ） は、 近年最もその治療法を切望されている疾 17209
患の一つである。 主要な標的細胞である CD 4陽性細胞に H I Vの感染が一 度成立すると、 HI Vは患者の体内で増殖をくり返し、 やがては免疫機能を 司る T細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、 下痢、 リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、 カリニ肺 炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。 このような状態がエイズの発 症であり、 力ポジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、 重篤化することはよく知られ ている。
現在、 エイズに対する各種の予防および Zまたは治療方法としては、 例え ば、 （ 1 ) 逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与による H I Vの増 殖抑制、 （2) 免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、 緩和等が試みられている。
HIVは、 免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。 その際、 T細胞の膜上に発現している膜夕ンパク CD 4を利用することは、 1985年よ り知られている （Cell, 52卷， 631頁 (1985)) 。 CD 4分子は 433個のアミ ノ酸残基からなり、 成熟へルパ一 T細胞以外にマクロファージ、 一部の B細 胞、 血管内皮細胞、 皮膚組織のランゲルハンス細胞、 リンパ組織にある樹状 細胞、 中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。 しかし、 CD 4分子の みでは H I Vの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 H I Vが細 胞に感染する際にかかわる CD 4分子以外の因子の存在の可能性が示唆され るようになった。
RANTES、 MIP-1 、 ΜΙΡ-1？の受容体である C C R 5は、 マクロファー ジ指向性（R 5)H I Vが感染する際に利用されることが発見された（Science, 272卷， 1955.頁 (1996)) 。
従って、 HI Vと CCR5を奪い合うことのできるもの、 あるいは HIV に結合し、 該ウィルスが CCR 5に結合できない状態にさせるものは、 H I V感染阻害薬となり得るはずである。 また、 呼吸器合胞体 （多核体） ウィルス （以下、 RSVと略記することが ある。 ） の感染においても CCR 5が利用されている可能性を示す報告もあ さらに、 動脈硬化斑において C CR 5が高発現しているとの報告もあり、 心血管疾患の治療薬としても有用であると考えられる。
以上から、 ケモカイン （例えば、 RANTES MIP-1 、 MIP-l^等） 受容 体、 特に CCR5は、 炎症、 免疫疾患、 感染症 （例えば、 H IV感染症、 R SV感染症等） 、 および心血管疾患に深く関与していると考えられる。 例え ば、 各種炎症性疾患 （喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 関節リウマチ、 鼻 炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患等）、 免疫疾患（自己免疫疾患、 移植臓器の拒絶反応 （固形臓器移植片の拒絶、 糖尿病における滕島細胞移植 の拒絶、 移植片対宿主病（GVH.D (graft - versus - host disease) )等）、 免疫抑制、 乾癬、 多発性硬化症等）、 感染症（ヒト免疫不全ウィルス感染症、 後天性免疫不全症候群、 RSV感染症等） 、 アレルギー疾患 （アトピー性皮 膚炎、 尊麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸 球性胃腸症等） 、 心血管疾患 （動脈硬化症、 虚血再灌流傷害の抑制等） 、 急 性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移等に関与して いると考えられる。
一般式 (Z)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rlzは水素原子または C 1〜12アルキル基を表し、 R2Zおよび R3 zはそれそれ独立して、 水素原子または C 1〜12アルキル基を表し、 Xzは 窒素原子または酸素原子を表し、 Azは
Figure imgf000008_0001
(式中、 142は水素原子、 C:！〜 12アルキル基、 〇3〜8シクロアルキル 基、 ァリール、 置換されたァリール、 ァリール一 C ( = 0) 一、 またはァリ 一ルー CH (OH) 一を表し、 R5ztt水素原子、 Cl〜12アルキル基、 C
1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、または CORを表し、 R6Zは水素原子、 Cl〜12アルキル基、 または置換された C 1〜4アルキル基を表す。 ） を表す。 ただし、 各記号の定義は、 一部を抜粋したものである。 ）
で示されるァミノピペリジン誘導体がケモカイン受容体阻害剤として有用で ある旨の報告がある （WO02/079186号パンフレット参照） 。
また、 一般式 （W)
Figure imgf000008_0002
(式中、 Xwは一 0—、 一 S—、 一 CH2—または一 NR6—を表し、 Ywは C 6〜 10ァリ一ルまたは C 2〜 9ヘテロァリ一ルを表し、 R 1 wは水素原子、 — OH、 ハロゲン原子、 1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい C 1 〜 8アルキル基等から選ばれ、 R2Wおよび R3Wは水素原子、 ォキソ基、 1〜 3個のフヅ素原子で置換されていてもよい C 1〜 8アルキル基等から選ばれ、 1^4^ま水素原子、 — OH、 ハロゲン原子、 一CN等から選ばれ、 R5¾^±C1 〜 8アルキル基を表し、 & は0〜5を表し、 bWは 0〜2を表し、 cWは 0〜2を表し、 および dWは 0〜4を表す。 ただし、 各記号の定義は、 一部 を抜粋したものである。 ）
で示されるスルホン酸化合物、 その薬理学的に許容な塩およびそのプロドラ ッグが C C R 1の選択的な拮抗薬であることが開示されている (WO02/102787号パンフレツト参照） 。
さらに、 CCR5拮抗薬として、 1一 （4一ピリジル） ーピペラジン誘導 体が開示されている （US6，391，865号明細書参照） 。
一方、 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体化合物、 それらの四級 アンモニゥム塩、 それらの N—ォキシド体またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩が、 ケモカイン/ケモカイン受容体 (CCR) の作用を制御すること により、 各種炎症性疾患、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 尊麻疹、 アレルギー疾 患 （アレルギ一性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギ一性好酸球性胃腸症 等） 、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 関節リウマチ、 乾癬、 鼻炎、 結膜炎、 虚 血再灌流傷害の抑制、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 自己免疫疾患、 移植臓器の拒絶反応、 免 疫抑制、 癌転移、 後天性免疫不全症候群の予防および/または治療剤として 有用であることが報告されている （WO01/040227号パンフレット参照） 。 また、 一般式 （M)
Figure imgf000009_0001
(式中、 mMおよび nMは同一または異なって、 それぞれ 0、 または 1〜2 の整数を、 A lk3Mは結合手、 または直鎖または分枝鎖の C 1〜6アルキレ ン基を、 R1Mおよび R2Mは同一または異なって、 水素原子または直鎖または 分枝鎖の C 1〜6アルキル基を、 DMは置換されていてもよい芳香環または複 素芳香環を、 EMは置換されていてもよい C7〜； L 0シクロアルキル基、 C7 〜10シクロアルキレン基、 または C7~l 0多環式脂肪族基を表す。 ） で示される化合物が C X CR 3調節剤であることが記載されている (WO03/070242号パンフレヅト参照） 。 発明の開示
C CR 5拮抗作用を有する化合物は、 C CR 5介在性疾患の予防および Z または治療薬として有用であり、 安全な C C R 5拮抗薬の開発が切望されて いる。
本発明者らは、 ケモカイン受容体、 特に CCR 5に特異的に結合し、 拮抗 する化合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、 一般式 （I) で示される本 発明化合物がこの目的にかなうことを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
[1] 一般式 （I)
Figure imgf000010_0001
(式中、 ： R1は、 （1) -N 1 A) S02— R1B、 (2) -SOaN ^R1 D、 （3) - COOR1E、 （4) 一 OR1F、 （5) - S (0) mR1G、 (6) — C0NR1HR1J、 (7) — NR1KC0R1L、 または （8) シァノ基を表し (基中、 mは 0、 1または 2を表し、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1 F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lはそれそれ独立して、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい 3〜1 5員複素環基を表す。 ただし、 R1Cと R1Dまたは R1Hと RllJは、 それらが結 合する窒素原子と一緖になって置換基を有していてもよい含窒素複素環を形 成してもよいものとする。 ） 、 Xおよび Yはそれそれ独立して、 結合手また は主鎖の原子数 1〜3のスぺーサ一を表し、 環 Aおよび環 Bは同一または異 なって、 さらに置換基を有していてもよい 3〜15員炭素環または複素環を 表し、 環 Dは、 さらに置換基を有していてもよい 3〜15員含窒素複素環を 表し、； R2は、 （1)水素原子、 （2)置換基を有していてもよい炭化水素基、 (3) シァノ基、 (4)保護されていてもよい水酸基、 (5) 置換基を有し ていてもよいアミノ基、 (6) ォキソ基、 (7) 置換基を有していてもよい 3〜15員複素環基、 または （8) =N-OR6 (基中、 R6は、 水素原子ま たは C 1〜4アルキル基を表す。 ） を表す。 ）
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 また はそれらのプロドラッグ；
[2] Xおよび Yがそれそれ独立して、 結合手、 または （1) —CR7R 8 -、 （2) - NR9 -、 （3) - CO—、 （4)一 0 -、 （5) - S -、 (6) 一 SO—、 (7) 一 S02 -、 および （8) - C ( = N-OR10) 一 （基中、 R7および R8はそれそれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル基、 -OR1 \ またはフエ二ル基を表し、 R9は、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 また はフエ二ル基を表し、 R1Qおよび: R 11はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表す。 ） から 1〜 2個選ばれる組み合わせからなる 2 価基である前項 [1]記載の化合物；
[3] が、 結合手、 一 0—または一 CH2—である前項 [2]記載の化 合物
[4] Yが C 1〜 2アルキレン基である前項 [ 2 ]記載の化合物；
[5] 環 Dが、 さらに置換基を有していてもよい 5〜10員含窒素複素 ，環である前項 [1]記載の化合物；
[6] 環 Dが、 さらに置換基を有していてもよいトロパン、 ピロリジン、 ピぺリジンまたはァゼパン璟である前項 [5]記載の化合物；
[7] 環 Dが、 さらに置換基を有していてもよいピぺリジン環である前 項 [ 6 ] 記載の化合物； [8] 環 Aおよび環 Bが、 同一または異なって、 さらに置換基を有して いてもよい 5〜6員芳香環である前項 [1]記載の化合物；
「9] が、
Figure imgf000012_0001
(式中、 矢印は環 Dとの結合位置を表し、 R51、 R52および R53はそれそれ 独立して、 （1)水素原子、 （2)置換基を有していてもよい炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい 3〜： L 5員複素環基、 (4) 置換基を有し ていてもよい C 1~4アルコキシ基、 (5)置換基を有していてもよいフエ ノキシ基、または（6)置換基を有していてもよいベンジルォキシ基を表す。） である前項 [1]記載の化合物；'
[10] が、
Figure imgf000012_0002
(式中、 矢印は環 Dとの結合位置を表し、 R51および R54はそれそれ独立し て、 （ 1 ) 水素原子、 （ 2 )置換基を有していてもよい炭化水素基、 ( 3 ) 置換基を有していてもよい 3〜15員複素璟基、 (4)置換基を有していて もよい C 1〜4アルコキシ基、 (5) 置換基を有していてもよいフエノキシ 基、 または （6)置換基を有していてもよいベンジルォキシ基を表す。 ） である前項 [1]記載の化合物；
[11] 一般式 (lb)
Figure imgf000013_0001
(式中、 すべての記号は前項 [1] または [9]記載と同じ意味を表す。 ） で示される前項 [ 1 ] 記載の化合物；
[12] R51で示される置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい 3 15員複素璟基が、 置換基を有していてもよい 芳香環である前項 [9]記載の化合物；
[13] 置換基を有していてもよい芳香環が、 ベンゼン、 ピロ一ルヽ ィ ミダゾ一ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジ ン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾ一 ル、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 ォキサジァゾ一ル、 またはチアジアゾ一ル 環である前項 [12]記載の化合物；
[14] 一般式 (Ie)、 一般式 (If)、 一般式（Ig)、 または一般式 （Ih)
または
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
(式中、 、 は 配置を表し、 は 配置、 ?配置またはそれらの混合 物を表し、' R56は置換基を有していてもよい芳香環を表し、 その他の記号は 前項 [1] または [9]記載と同じ意味を表す。 ）
で示される化合物である前項 [12]記載の化合物；
[15] R 51で示される置換基を有していてもよい炭化水素基が、 C 1 〜 15アルキル基である前項 [11]記載の化合物；
[16] (1) 5— （ { [プチル （1— {4一 [4- (メチルスルホニ ル） フヱノキシ] ベンジル } —4—ピベリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァ ミノ） 一 2， 4—ジフルォ口べンズアミ ド、 （2) 5— [ ( {プチル [1一 ( {6- [4- (メチルスルホニル） フエノキシ] —3—ピリジニル } メチ ル） _ 4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] 一 2， 4ージフル ォ口べンズアミ ド、 （3) 5— （ { [プチル （1— { [6— (4— { [ (2 —メトキシェチル） ァミノ] カルボ二ル} フエノキシ） ー3—ピリジニル] メチル } 一 4ーピペリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） _2， 4—ジ フルォロベンズアミド、 （4) 5- { [ (プチル {1_ [ (6— {4— [ (ェ チルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4一 ピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} -2, 4ージフルォロベンズ アミド、 （5) 5— { [ (プチル {1— [ (6— {2_メチル— 4— [ (メ チルスルホ二.ル） ァミノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] —4一 ピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} _ 2—クロロー 4一フルォロ ベンズアミド、 （6) 2_ (5— { [ (プチル {1一 [ (6— {4一 [ (メ チルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4一 05017209
ピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ}一 2， 4—ジフルオロフェニ ル） ァセトアミ ド、 （7) 5- [ ( {ブチル [1— (4— {4一 [ (メチル スルホニル） ァミノ] フエノキシ }ベンジル） 一4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル）ァミノ]— 2， 4—ジフルオロー N—メチルベンズアミド、 （8) 5- { [ (プチル {1— [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フ ヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カル ボニル]アミノ}— 2， 4—ジフルォロベンズアミド、または（9) 5— [({ブ チル [1一 （4一 {4— [ (メチルァミノ） スルホニル] フヱノキシ }ベン ジル） 一4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] 一 2， 4ージフ ルォ口べンズアミドである前項 [15]記載の化合物；
[17] R51で示される芳香環が、 芳香族性を有する単環式炭素環また は単環式複素環である前項 [ 12]記載の化合物；
[18] ( 1) N- (4- { [5- ( {4- [ { [ (4一フルオロフェ ニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] _ 1ーピペリジニル } メ チル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } —3—メトキシフエ二ル） メタンスルホ ンアミド、 （2) N— (4- { [5- ( {4— [ { [ (4一フルオロフェニ ル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチ ル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホンアミド、 （3) N— (4- { [5— ( {4- [ { [ (4—フルオロフ： cニル） ァミノ] カル ボニル } (3—チェニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピ リジニル]ォキシ }フヱニル）メタンスルホンアミ ド、 （4) N— [4— ( {5 — [ (4一 { 3—チェニル [ (3—チェニルァミノ） カルボニル] アミノ} 一 1—ピベリジニル） メチル] 一 2—ピリジニル } ォキシ） フヱニル] メ夕 ンスルホンアミド、 （5) 2—フルオロー 5— ( { [ {1— [ (6— {4— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズァ P T/JP2005/017209
ミ ド、 （6) N— {4- [4一 ( {4一 [ { [ (4—フルオロフェニル） ァ ミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 3， 5—ジメチル一 1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル] フエ二ル} メタンスルホ ンアミ ド、 （7) 4- [4 - ( {4一 [ { [ (4一フルオロフヱニル） アミ ノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1—ピペリジニル }メチル） 一 3， 5—ジメチルー 1H—ピラゾ一ルー 1一ィル] — N— [2— (4—モルホリ ニル） ェチル] ベンゼンスルホンアミド、 （8) N— (4— { [5— ( {4 一 [ { [ (2， 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (3—チェ ニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミ ド、 （ 9) 2—クロロー N—メチルー 5— ( { [ {1- [ (6- {4— [ (メチルスルホニル) ァミノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] 力 ルポ二ル}ァミノ）ベンズアミ ド、 （10) N—（4一 {[5—（{4— [({[4 一クロ口— 3— (4—モルホリニルカルボニル） フエニル] アミノ} カルボ ニル） （フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニ ル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド、 （1 1) 2—フルオロー 5 一 { [ ( (3—フルオロフェニル） {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホ ニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニ ル} ァミノ） カルボニル] アミノ}ベンズアミ ド、 （12) N— (3—フル オロフヱニル） 一 N，一 （6—メチルー 3—ピリジニル） 一N— [1- ( {6 - [4- (メチルスルホニル） フヱノキシ] —3—ピリジニル } メチル） ― 4ーピペリジニル] ゥレア、 （ 13) 2— [4一 （ {4_ [ [ ( {4一フル オロー 3— 「 （メチルスルホニル） ァミノ] フヱニル} ァミノ） カルボニル] (フヱニル）ァミノ]— 1—ピペリジニル }メチル）フヱノキシ]—5— [ (メ チルスルホニル） ァミノ] ベンズアミド、 （ 14) 2—フルオロー N—メチ ル一5— ( { [ {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエ TJP2005/017209
ノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } (フヱニル） ァ ミノ] カルボニル } ァミノ） ベンズアミ ド、 （15) 2—フルオロー N—メ チルー 5— （ { [ [1— ( {6— [4一 （メチルスルホニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一4ーピペリジニル] (フヱニル） ァミノ] 力 ルポ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド、 （16) 2— [4一 （ {4一 [ ( { [3 一 （ァセチルァミノ） 一4—フルオロフェニル] アミノ} カルボニル） （フ ヱニル） ァミノ] —1—ピペリジニル } メチル） フヱノキシ] 一 5— [ (メ チルスルホニル） ァミノ]ベンズアミド、 （17) N— （4一 { [5— （ {4 一 [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニ ル） メタンスルホンアミド、 （18) N— [2—フルオロー 5— ( { [ {1 - [ (6- {4- [ (メチルス レホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリ ジニル） メチル] —4ーピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル]ァセトアミド、 （19) N— {4一 [ (5— { [4一 （（3 —フルオロフヱニル） { [ (6—メチル一3—ピリジニル） ァミノ] カルボ 二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド、 または （20) N， 一 （4一フルオロフ ヱニル） 一N— [1— （ {6— [4— (メチルスルホニル） フヱノキシ] ピ リジン一3—ィル } メチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 N—フエニルゥレア である前項 [17]記載の化合物；
[19] 2—フルオロー 5— ( { [ {1- [ (6- {4- [ (メチルス ルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリ ジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ）ベンズアミ ド、 N— （4 一 { [5- ( {4- [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ 二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニ ル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド、 N— [2—フルオロー 5— ( { [ {1- [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] 力 ルポ二ル}ァミノ） フヱニル]ァセトアミド、 または N— {4- [ (5- { [4 一 ( (3—フルオロフヱニル） { [ (6—メチル一3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一1ーピペリジニル] メチル }一 2—ピリジニル） ォ キシ] フエ二ル} メタンスルホンアミドである前項 [11]記載の化合物；
[20] 5- [ ( {ブチル [1— (4— {2—メチル—4一 [ (メチル スルホニル） ァミノ] フエノキシ }ベンジル） 一 4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] —2, 4—ジフルォロベンズアミド、 N— （4一 { [5 一 （ {4一 [ { [ (2, 4—ジフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フ ヱニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } 一 3—メトキシフヱニル） メタンスルホンアミド、 N— (4— { [5— ( {4 - [ { [ (4一メチルフエニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタ ンスルホンアミ ド、 N— (4— { [5— ( {4 - [ { [ (4ークロロフヱ二 ル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチ ル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド、 または N— (4- { [5— ( {4- [ { [ (4—フルオロフェニル） ァミノ] カル ボニル } (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジ ニル] ォキシ } フエニル） ァセトアミドである前項 [11]記載の化合物；
[2 1] 2—フルオロー 5— ( { [ {1一 [ (6— {4- [ (メチルス ルホニル） ァミノ] フヱノキシ } _ 3—ピリジニル） メチル] _4—ピペリ ジニル } (フヱニル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） ベンズアミド、 N— (4 一 { [5- ( {4- [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ 二ル} (フエニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニ ル" I ォキシ } フヱニル） メタンスルホンアミド '二塩酸塩、 N- [2—フル オロー 5— ( { [ {1 - [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フ ヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] ァセトアミ ド '塩酸塩、 N— {4 - [ (5- { [4一 ( (3—フルオロフヱニル） { [ (6—メチルー 3—ピ リジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピベリジニル] メチル } 一 2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド '二塩酸塩、 5 - [ ( {ブチル [1— (4一 {2—メチルー 4— [ (メチルスルホニル） ァ ミノ] フエノキシ } ベンジル） 一4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] —2， 4ージフルォロベンズアミ ド '塩酸塩、 N- (4- { [5— ( {4— [ { [ (2， 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フ ヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } —3—メトキシフエ二ル） メタンスルホンアミド '塩酸塩、 N- (4- { [5 ― ( {4- [ { [ (4一メチルフエニル) ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニ ル） メタンスルホンアミ ド、 N— （4— { [5- ( {4- [ { [ (4一クロ ロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニ ル}メチル） 一2—ピリジニル]ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド、 または N— (4— { [5- ( {4- [ { [ (4—フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] _1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピ リジニル] ォキシ } フエニル） ァセトアミ ド '塩酸塩である前項 [1]記載 の化合物；
[22] 前項 [1]記載の一般式 (I) で示される化合物、 その塩、 そ の N—才キシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有 してなる医薬組成物；
[23] ケモカイン受容体拮抗剤である前項 [22]記載の医薬組成物； [24] CCR5拮抗剤である前項 [23]記載の医薬組成物； [25] CCR5介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前項 [2 4]記載の医薬組成物；
[26] CCR5介在性疾患が、 感染症、 免疫疾患、 炎症性疾患および /または心血管疾患である前項 [25]記載の医薬組成物；
[27] CCR5介在性疾患が、 ヒト免疫不全ウィルス感染症、 後天性 免疫不全症候群、 呼吸器合胞体ウィルス感染症、 移植臓器の拒絶反応、 多発 性硬ィ匕症、 炎症性腸疾患および/または喘息である前項 [26]記載の医薬 組成物；
[28] 免疫疾患が、 移植臓器の拒絶反応である前項 [26]記載の医 薬組成物；
[29] 感染症、 免疫疾患、 炎症性疾患および/または心血管疾患の予 防および/または治療剤である前項 [22]記載の医薬組成物；
[30] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、 その塩、 そ の N—才キシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 逆 転写酵素阻害薬、 プロテア一ゼ阻害薬、 インテグラ一ゼ阻害薬、 CCR2拮 抗薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR3拮抗 薬、 CXCR4拮抗薬、 フユ一ジョン阻害薬、 HI Vの表面抗原に対する抗 体、 および HI Vのワクチンから選択される 1種以上の薬とを組み合わせて なる医薬；
[31] 前項 [1]記載の一般式 （I)で示される化合物、 その塩、 そ の N—才キシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 免 疫抑制薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 疾患修飾性抗リウマチ薬、 ステロイド 剤、 消炎酵素剤、 軟骨保護薬、 T細胞阻害薬、 TNF 阻害薬、 プロスタグ ランジン合成酵素阻害薬、 IL一 1P且害薬、 IL一 6阻害薬、 イン夕一フエ ロンァ作動薬、 プロスタグランジン類、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 およ びメ夕口プロティナ一ゼ阻害薬から選択される 1種以上の薬とを組み合わせ P2005/017209
てなる医薬；
[32] 前項 [1]記載の一般式 (I) で示される化合物、 その塩、 そ の N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラヅグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における C CR 5介在' f生 疾患の予防および/または治療方法；
[33] CCR 5介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するた めの、 前項 [1]記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N— ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用；
[34] 細胞遊走阻害剤である前項 [22]記載の医薬組成物；および [35] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、 その塩、 そ の N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの製造 方法に関する。
R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「炭化水 素基」 としては、 （a)Cl〜l 5のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ぺ ンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ド デシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシル基等） 、 （b)C3〜8のシ クロアルキル基（例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基等） 、 （c) C 2〜 10のアルケニル基 （例えばビニル、 ァリ ル、 2—メチルァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—ォクテニル基等）、 (d)C2〜l 0のアルキニル基 （例えば、 ェチニル、 2—プロピエル、 3—へ キシニル基等） 、 （e)C 3〜： L 0のシクロアルケニル基 （例えばシクロプロべ ニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル基等） 、 （0C6〜14のァリ一 ル基（例えば、 フエニル、 ナフチル基等）、 （g)C7〜l 6のァラルキル基（例 えば、 ベンジル、 フエニルェチル基等） 、 （10 (C 3〜8のシクロアルキル） - (C l〜4のアルキル） 基 （例えば、 シクロへキシルメチル、 シクロへキ シルェチル、 シクロへキシルプロピル、 1—メチル— 1ーシクロへキシルメ チル、 またはシクロプロピルェチル基等） 等が挙げられる。
R1A、 ： R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lで示される「置換基を有していてもよい 3〜15員複素環」における「3 ~ 15員複素環」 としては、 「 3〜： L 5員不飽和複素環」、 「 3〜 15員飽 和複素環」 が挙げられる。 この 「3〜15員不飽和複素環」 としては、 例え ばピロ一ル、 イミダゾ一ル、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾ一ル、 ピ リジン、 ビラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラ ン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾ一 ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジ ァゾ一ル、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼビン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インド一ル、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフ ラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフ夕レン、 イン ダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プ テリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾ ォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾイミダゾ一ル、 クロメン、 ベンゾ ォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピ ン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジ ァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾ一ル、 ベンゾトリアゾ一ル、 カルバゾール、 5—カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、.ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエ ノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリ ミジン、 ピロリン、 イミダゾリン、 トリァゾリン、 テトラゾリン、 ピラゾリ ン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラ ヒドロビラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロ ピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロア ゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 ジヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 ジヒドロ チォフェン、 ジヒドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピ ン、 ジヒドロォキサゾ一ル、 ジヒドロイソォキサゾ一ル、 ジヒドロチアゾ一 ル、 ジヒドロイソチアゾ一ル、 ジヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一 ル、 ジヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキ サジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾ一ル、 ジヒドロチアジン、 ジヒドロチア ジァジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジ ァゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 インドリン、 イソインドリン、 ジ ヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフエ ン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノ リン、 テトラヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキ ノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリ ジン、 テトラヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキ ノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 ジヒドロシン ノリン、 テトラヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォ キサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒドロべンゾ ォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾ一ル、 ジヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジ ァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロ ベンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾ —ル、 テトラヒドロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアク リジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テトラヒ 17209
ドロジべンゾフラン、テトラヒドロジべンゾチオフヱン、ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙 げられる。 また、 「3〜1 5員飽和複素環」 としては、 アジリジン、 ァゼチ ジン、 ァゾカン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 トリァゾリジン、 テトラゾ リジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 パ一ヒドロピリミジン、 パーヒドロピリダジン、 ァゼパン （パ一ヒドロアゼピン） ヽ パーヒドロジァ ゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロビラ ン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 テトラヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォピラン、 パ一ヒドロチェピン、 テトラヒドロォキサゾ一ル (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾ一ル（ィソォキサゾリジン）、 テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、 テトラヒドロイソチアゾ一ル（ィ ソチアゾリジン） 、 テトラヒドロフラザン、 テトラヒドロォキサジァゾ一ル (ォキサジァゾリジン） 、 テトラヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 パ一ヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゾ一ル （チアジアゾリジン） 、 テトラヒドロチアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 パ一ヒドロチアゼピン、 パ一ヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 パ一ヒドロべンゾフラン、 パ ーヒドロイソべンゾフラン、 パ一ヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロイソ ベンゾチォフェン、 パーヒドロインダゾール、 パーヒドロキノリン、 パーヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロフタラジン、 パ一ヒドロナフチリジン、 パ一 ヒドロキノキサリン、 パ一ヒドロキナゾリン、 パ一ヒドロシンノリン、 パ一 ヒドロべンゾォキサゾール、 パ一ヒドロべンゾチアゾール、 パ一ヒドロベン ゾイミダゾール、 パ一ヒドロカルバゾ一ル、 パ一ヒドロアクリジン、 パ一ヒ ドロジべンゾフラン、 パ一ヒドロジべンゾチオフヱン、 ジォキソラン、 ジォ キサン、 ジチオラン、 ジチアン、 TJP2005/017209
HN ノ、 HM 〕 ) , HN く〉 、
Figure imgf000025_0001
環等が挙げられる。
さらに、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R 1Kおよび R1Lで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置 換基を有していてもよい 3〜15員複素環」 における 「置換基」 としては、 例えば（ 1 ) ニトロ基、 (2)水酸基、 ( 3 )ォキソ基、 ( 4 )チォキソ基、 (5) シァノ基、 (6) 力ルバモイル基、 (7) (a)水酸基 （b)アミノ基、 （c) C 1〜4のアルコキシ基、 (d)C 1~8の炭ィ匕水素基等でモノまたはジ置換さ れたァミノ基、 （e)カルボキシ基、 （DC 1〜6のアルコキシ一カルボニルから 選ばれる基で 1〜2置換してもよい C 1〜8の炭化水素基等で置換されたァ ミノカルボニル基 （例えば、 N—メチルァミノカルボニル、 N—ェチルアミ ノカルボニル、 N—プロピルアミノカルボニル、 N—ブチルァミノカルボ二 ル、 N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N， N—ジメチルァミノ カルボニル、 N—ブチルー N—シクロへキシルメチルァミノ力ルポニル、 N ーシクロへキシルァミノカルボニル、 フエニルァミノカルボニル、 N— (2 ーメトキシェチル） ァミノカルボニル、 N— (2—ヒドロキシェチル） アミ ノカルボニル、 N—（2—アミノエチル）ァミノカルボニル、 N— [2— (N N， ージメチルァミノ） ェチル] ァミノカルボニル、 N_ (2—カルボキシ ェチル） ァミノカルボニル、 N— (2—メ トキシカルボニルェチル） ァミノ カルボニル基等） 、 （8) カルボキシ基、 （9) C 1〜6のアルコキシ—力 ルボニル （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ カルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキ シカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル基等）、 （10)スルホ基、 （11) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （12) ハロゲン 原子で置換されていてもよい C：!〜 6のアルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 7209
エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブト キシ、 tert-ブトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ基等） 、 (13) フエノキシ基、 （ 14) ハロゲノフエノキシ基 （例えば、 o-、 m —または P—クロロフエノキシ、 o—、 m—または p—ブロモフエノキシ基 等） 、 （ 15) C l〜 6のアルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 tert-ブチルチオ基等）、 ( 16 ) フヱ二ルチオ基、 (17) C 1~6のアルキルスルフィニル基 （例 えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 プチルスルフィニル基等） 、 （ 18 ) C 1〜 6のアルキルスルホニル基 （例 えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 ブチル スルホニル基等） 、 （19) アミノ基、 (20) C l〜6の低級ァシルアミ ノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、.プロピオニルァミノ基等） 、 （2 1) 炭化 水素基でモノまたはジ置換されたァミノ基 （この 「炭化水素基」 は、 前記の 「炭化水素基」 と同じ意味を表し、 ォキソ、 任意の置換基 （例えば炭化水素 基等） で置換されていてもよいァミノ、 力ルバモイル、 ハロゲン原子、 水酸 基等で置換されていてもよい。 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピ ルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチル ァミノ、 シクロへキシルァミノ、 1一力ルバモイルー 2—シクロへキシルェ チルァミノ、 N—ブチル一N—シクロへキシルメチルァミノ、 フエニルアミ ノ基等） 、 （22) C l〜8のアルカノィル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチ ル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 シクロへキシルカルボニル基 等） 、 （23) C6〜： L 0ァリ一ルー C 1〜 4の低級ァシル基 （例えば、 ベ ンゾィル、 ベンジルカルポニル基等） 、 (24) (a)例えば、 臭素、 塩素、 フ ヅ素等のハロゲン原子、 Ob)ォキソ、 ヒドロキシ等で置換されていてもよい炭 化水素基 （この 「炭化水素基」 は前記の 「炭化水素基」 と同じ意味を表す。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ベンジル、 シクロへキ 2005/017209
シル、 シクロへキシルメチル、 シクロへキシルェチル基等） 、 （C)ハロゲノフ エノキシ基（例えば、 0—、 m—または p—クロロフエノキシ、 o—、 m_ または P—ブロモフエノキシ基等） 、 および (d)ォキソ等から選ばれる 1〜4 個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に酸素、 硫黄、 窒素等から選ば れるヘテロ原子を 1〜 4個含む 3〜1 5員複素環基 （例えば、 チェニル、 フ リル、 ピラゾリル、 テトラヒドロビラニル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 ィミダゾリル、 卜リアゾリル、 テトラゾ リル、 ピリジル、 ピリミジル、 ピリダニジル、 キノリル、 イソキノリル、 ィ ンドリル、 アジリジニル、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロ リル、 ィミダゾリジニル、 ピぺリジノ、 モルホリノ、 ジヒドロピリジル、 N —メチルビペラジニル、 N—ェチルビペラジニル基等） 、 （2 5 ) C l〜l 0のハロアルキル基（例えば、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 ト リフルォロェチル、クロロメチル、ジクロロメチル、 トリクロロェチル基等）、 ( 2 6 ) ヒドロキシィミノ基、 （2 7 ) アルキルォキシィミノ基 （例えば、 メチルォキシィミノ、 ェチルォキシィミノ基等） 、 （2 8 ) アルキルスルホ ニルァミノ基（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、 ベンジルスルホニルァミノ基等）、 ( 2 9 )ァリ一ルスルホニルァミノ基（例 えば、 フエニルスルホニルァミノ、 p—トルエンスルホニルァミノ基等） 、 ( 3 0 ) 環状アミノカルポニル基 （例えば、 1一アジリジニルカルボニル、 1—ァゼチジニルカルボニル、 1一ピロリジニルカルボニル、 1ーピペリジ ニルカルボニル、 N—メチルビペラジニルカルボニル、 モルホリノカルボ二 ル基等）、 （3 1 ) (a)水酸基、 （b)アミノ基、 （c) C 1〜4のアルコキシ基、 (d) C 1〜8の炭化水素基等でモノまたはジ置換されたァミノ基、 （e)置換基を有 していてもよい C 1〜 8の炭化水素基等で置換されたアミノカルボニル基 (ここでの置換基としては、 例えば、 （a)水酸基、 （b)アミノ基、 （c) C l〜4の アルコキシ基、 （d) C 1〜8の炭化水素基等でモノまたはジ置換されたァミノ 基、 （e)カルボキシ基、 0C 1〜6のアルコキシ一カルボニル基から選ばれる 基等であり、 1〜2個置換してもよい。 ） から選ばれる基で 1〜2置換され た Cl〜8の炭化水素基 （例えば、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 アミノメチル、 メ トキシメチル、 N， N—ジメチルアミノメチル、 カルバモ ィルメチル、 N—メチルァミノ力ルポニルメチル、 N， N—ジメチルァミノ カルボニルメチル基等） 、 （32) (C l〜4のアルコキシ） 一 （Cl〜4 のアルキル） 基 （例えばメトキシェチル基等） 、 （33) C 1〜8のアル力 ノィルォキシ基 （例えば、 ホルミルォキシ、 ァセチルォキシ、 プロピオニル ォキシ、 ブチリルォキシ、 イソブチリルォキシ、 シクロへキシルカルポニル ォキシ基等） 、 またはベンゾィルォキシ基、 （34) アミジノ基、 (35) イミノ基、 （36)炭素原子 1〜8のアルカノィルアミド基 （例えば、 ホル ムアミ ド、 ァセ夕ミ ド、 トリフルォロアセ夕ミド、 プロピオニルアミ ド、 ブ チリルアミ ド、イソブチリルアミ ド、シクロへキシルカルポニルァミノ基等）、 (37) ベンズアミド基、 （38) 力ルバモイルァミノ基、 (39) N-C 1〜4アルキル力ルバモイルァミノ基 （例えば、 N—メチルカルバモイルァ ミノ、 N—ェチルカルバモイルァミノ、 N—プロピル力ルバモイルァミノ、 N—ィソプロピル力ルバモイルァミノ、 N—プチルカルバモイルァミノ基等）、 (40) N， N—ジー C 1〜4アルキル力ルバモイルァミノ基（例えば、 N， N—ジメチルカルバモイルァミノ、 N， N—ジェチルカルバモイルァミノ、 N， N—ジプロピル力ルバモイルァミノ、 N, N—ジブチルカルバモイルァ ミノ基等） 、 （41) C 1〜3のアルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレン ジォキシ、 エチレンジォキシ基等） 、 (42) — B (OH) 2、 (43)ェポ キシ基、 （44) メルカプト基、 （45) スルフィノ基、 （46) ホスホノ 基、 （ 47 ) スルファモイル基、 （48) Cl〜6のモノアルキルスルファ モイル基（例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル、 N—ブチ ルスルファモイル基等） 、 （49) ジー C 1〜4アルキルスルファモイル基 (例えば、 N， N—ジメチルスルファモイル、 N， N—ジェチルスルファモ ィル、 N， N—ジプロビルスルファモイル、 N， N—ジブチルスルファモイ ル基等） 、 (50) フエニルスルフィニル基、 (51) フエニルスルホニル 基、 （52) アジド基、 または （53) 炭化水素基 （この 「炭化水素基」 は 前記の 「炭化水素基」 と同じ意味を表す。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ビニル、 ェチニル、 シクロへキセニル、 フエニル、 ナフ チル、 ベンジル、 シクロへキシル、 シクロへキシルメチル、 シクロへキシル ェチル基等） 等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 ま たは「置換基を有していてもよい 3〜15員複素環」は、 前記 (1)から （5 3) から選ばれる 1〜10個の置換基を有していてもよい。 また、 置換基の 数が 2以上の場合、 それそれの 換基は同一または異なっていてもよい。
！^^と！^ または！^ と ^が、それらが結合する窒素原子と一緒になつ て形成する 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複 素環」 としては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダ ゾリン、 イミダゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺ リジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 パーヒド 口ピリミジン、 パ一ヒドロピリダジン、 テトラヒドロァゼピン、 ァゼパン （パ ーヒドロアゼピン） 、 テトラヒドロジァゼピン、 パ一ヒドロジァゼピン、 テ トラヒドロォキサゾ一ル （ォキサゾリジン） 、 テトラヒドロチアゾ一ル （チ ァゾリジン） 、 テトラヒドロォキサジン、 パ一ヒドロォキサゼピン、 テトラ ヒドロチアジン、 パーヒドロチアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン環等 が挙げられる。
！^^と！^ または！^ と！^^が、それらが結合する窒素原子と一緒になつ て形成する 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 としては、 R1A、 R1B、 Rlc、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R 17209
1Kおよび R1Lにおいて定義した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 ま たは 「置換基を有していてもよい 3〜15員複素環」 における 「置換基」 と 同じ意味を表す。
Xおよび Yで示される 「主鎖の原子数 1~3のスぺ一サ一」 とは、 主鎖の 原子が 1〜3個連なっている間隔を意味する。ここで、 「主鎖の原子数」は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1〜 3の スぺ—サ—」 としては、 例えば、 一CR7R8—、 一 NR9—、 一 CO—、 -0 一、 一 S―、 一 SO—、 —S02—、 — C ( = N-OR10) ― (式中、 ： R7お よび R8はそれそれ独立して、 水素原子、 Cl〜4アルキル、 一 ORHs また はフエ二ル基を表し、 R9は水素原子、 Cl〜4アルキル、 またはフエニル基 を表し、 R1Qおよび R11はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アル キル基を表す。 ） から選ばれる 1〜3個の組み合わせからなる 2価基等が挙 げられる。 ここで、 R7〜R1Qで示される 「C1〜4アルキル基」 としては、 例えば、メチル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、 sec- プチル、 tert-ブチル基等が挙げられる。具体的には、例えば、一 CR7R8—、 一 NR9 -、 一 CO—、 — 0—、 一 S—、 -C ( = N-OR10) 一、 — NR9 CO -、 一 CONR9 -、 一 NR9COCR7R8 -、 -CONR9CR7R8- (式中、 R7〜R1Qは前記と同じ意味を表す。 ) 等が挙げられる。
Yで示される 「C1〜2アルキレン基」 とは、 メチレンまたはエチレン基 を表す。
環 Aおよび環: Bで示される 「置換基を有していてもよい 3~15員炭素環 または複素環」 における 「3〜15員炭素環」 としては、 「C3〜15の環 状炭化水素」等が挙げられる。 「C3〜15の環状炭化水素」 における 「環 状炭化水素」 としては、 「不飽和環状炭化水素」 または 「飽和環状炭化水素」 が挙げられる。 「飽和環状炭化水素」 としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロ オクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカ ン、 シクロトリデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペン夕デカン等のシク ロアルカン、 さらに、 パ一ヒドロペンタレン、 パ一ヒドロアズレン、 パーヒ ドロインデン、 パ一ヒドロナフタレン、 パ一ヒドロヘプタレン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5]デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシ クロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン等が挙げられる。 「不飽和環状炭化水素」としては、例えばシクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェ ン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン等のシクロアルケン、 さらに、 ベンゼン、 ペンタレン、 ァズレン、 インデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフ夕レン、 ヘプ夕レン、 ビフエ二レン、 a s—イン夕、 'セン、 s—インダセン、 ァセナフテン、 ァセナフチレン、 フルォ レン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2]ォク夕一 2—ェン等が挙げられる。
環 Aおよび環 Bで示される 「置換基を有していてもよい 3〜15員炭素環 または複素環」における「3〜15員複素環」 としては、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R11 (および R1Lにおいて定義した 「置換基を有していてもよい 3〜15員複素環」 における 「3〜15員複素 環」 と同じ意味を表す。
環 Aおよび環 Bで示される 「置換基を有していてもよい 3〜15員炭素環 または複素環.」 における 「置換基」 としては、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R 1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lにおいて定義した 「置換基 を有していてもよい炭ィ匕水素基」 または 「置換基を有していてもよい 3~1 5員複素環」 における 「置換基」 と同じ意味を表す。 この置換基は、 置換可 17209
能な位置に 1〜10個有していてもよい。また、置換基の数が 2以上の場合、 それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
環 Aおよび環 Bで示される 「置換基を有していてもよい 5〜 6員芳香環」 における 「5〜6員芳香環」 としては、 例えば、 ベンゼン、 ピロール、 イミ ダゾ一ル、 トリァゾール、 テトラゾ一ル、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジン、 フラン、 チオフヱン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ ール、 チアジアゾ一ル環等が挙げられる。
環 Aおよび環 Bで示される 「置換基を有していてもよい 5〜 6員芳香環」 における 「置換基」 としては、 R1A、 R1B、 R1C、 R1Ds R1E、 R1F、 R1 G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lにおいて定義した 「置換基を有していても よい炭ィ匕水素基」 または 「置換碁を有していてもよい 3〜15員複素環」 に おける 「置換基」 と同じ意味を表す。 この置換基は、 置換可能な位置に：！〜 10個有していてもよい。 また、 置換基の数が 2以上の場合、 それそれの置 換基は同一または異なっていてもよい。
環 Dで示される 「さらに置換基を有していてもよい 3〜15員含窒素複素 環」 における 「含窒素複素環」 とは、 炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素 原子含み、 さらに窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへ テロ原子を含んでいてもよい複素環を表す。 「3〜15員含窒素複素環」 と しては、 「 3〜： L 5員含窒素不飽和複素環」、 「 3〜： L 5員含窒素飽和複素 環」 が挙げられる。
「 3〜 15員含窒素不飽和複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダ ゾール、 トリ.ァゾール、 テトラゾ一ル、 ピラゾ一ル、 インドール、 イソイン ドール、 インダゾ一ル、 プリン、 ベンゾイミダゾール、 ベンゾァゼピン、 ベ ンゾジァゼピン、 ベンゾトリァゾール、 カルバゾ一ル、 ?—カルボリン、 フ エノチアジン、 フエノキサジン、 ペリミジン、 ピロリン、 イミダゾリン、 ト 7209
リアゾリン、 テトラゾリン、 ピラゾリン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロ ピリジン、 ジヒドロピラジン、テトラヒドロビラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 ジヒドロォキサゾール、 ジヒドロイソォキサゾール、 ジヒ ドロチアゾ一ル、 ジヒドロイソチアゾ一ル、 ジヒドロフラザン、 ジヒドロォ キサジァゾ一ル、 ジヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 ジヒドロ ォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テ トラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾ一ル、ジヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テ トラヒドロチアジアゼピン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロインダ ゾ一ル、 ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾ一 ノレ、 ジヒドロべンゾチアゾール、 ジヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロべ ンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒド 口べンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾ一ル、テトラヒドロカルバゾ一ル、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン等が挙げられる。 また、 「3 〜1 5員含窒率飽和複素環」 としては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ァゾカン、 ピ口リジン、 イミダゾリジン、 トリァゾリジン、 テトラゾリジン、 ピラゾリ ジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 パ一ヒドロピリミジン、 パーヒドロピリダ ジン、 ァゼパン （パ一ヒドロアゼピン） 、 パ一ヒドロジァゼピン、 テトラヒ P T/JP2005/017209
ドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 テトラヒドロイソォキサゾ一ル （ィ ソォキサゾリジン） 、 テトラヒドロチアゾ一ル （チアゾリジン） 、 テトラヒ ドロイソチアゾ一ル （イソチアゾリジン） 、 テトラヒドロフラザン、 テトラ ヒドロォキサジァゾ一ル（ォキサジァゾリジン）、 テトラヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 パ一ヒドロォキサゼピン、 パ一ヒドロォキサ ジァゼピン、 テトラヒドロチアジアゾ一ル （チアジアゾリジン） 、 テトラヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアゼピン、 パ一 ヒドロチアゼピン、 パ一ヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリ ン、 パーヒドロインダゾール、 パ一ヒドロキノリン、 パ一ヒドロイソキノリ ン、 パーヒドロフタラジン、 パ一ヒドロナフチリジン、 パ一ヒドロキノキサ リン、 パ一ヒドロキナゾリン、 パ一ヒドロシンノリン、 パ一ヒドロべンゾォ キサゾ一ル、パ一ヒドロべンゾチアゾール、パ一ヒドロべンゾィミダゾ一ル、 パ一ヒドロカルバゾ一ル、 パ一ヒドロアクリジン、
——ん
、 ΗΝ 、または ΗΝ ΝΗ
Figure imgf000034_0001
等が挙げられる。
環 Dで示される 「さらに置換基を有していてもよい 3〜15員含窒素複素 環」における 「置換基」 としては、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lにおいて定義した「置換基を有していて もよい炭化水素基」 または 「置換基を有していてもよい 3〜15員複素環」 における 「置換基」 と同じ意味を表す。 この置換基は、 置換可能な位置に 1 〜10個有していてもよい。 また、 置換基の数が 2以上の場合、 それそれの 置換基は同一または異なっていてもよい。
環： Dで示される 「さらに置換基を有していてもよい 5~10員含窒素複素 環」 における 「 5〜 10員含窒素複素環」 としては、 前記した環 Dで示され る 「3〜15員含窒素複素環」 のうち、 5〜10員のものが挙げられ、 例え TJP2005/017209
ば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ァゼパンまたはトロパン環等が 挙げられる。
環 Dで示される 「さらに置換基を有していてもよい 5〜10員含窒素複素 環」 における 「置換基」 としては、 R1A、 R1B、 R1C、 H1D、 R1E、 R1F、 R1G、 ： R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lにおいて定義した「置換基を有していて もよい炭化水素基」 または 「置換基を有していてもよい 3〜15員複素環」 における 「置換基」 と同じ意味を表す。 この置換基は、 置換可能な位置に 1 〜10個有していてもよい。 また、 置換基の数が 2以上の場合、 それそれの 置奐基は同一または異なっていてもよい。
R2で示される 「保護されていてもよい水酸基」 とは「保護基」 によって保 護されていてもよい 「水酸基」 を表し、 水酸基の 「保護基」 としては、 例え ば、 （1) (a)ハロゲン原子 （例えば、 塩素、 臭素、 フッ素等） 、 （b)C6〜l 0のァリール （例えば、 フエニル、 ナフチル等） 、 （c)C 7~ 12のァラルキ ル基 （例えば、 ベンジル、 フエニルェチル等） および (d)ニトロ基等から選ば れる 1〜4個の置換基を有していてもよい C 1~6のアルキル基（例えば、 メチル、ェチル、 プロピル、ィソプロピル、 プチル、 tert-ブチル基等）、 (2)
(a)ハロゲン原子 （例えば、 塩素、 臭素、 フヅ素等） 、 （b)Cl〜6のアルキル 基（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等）、 （c)C 6〜10のァリール（例 えば、 フヱニル、 ナフチル基等） 、 （d)C7〜l 2のァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエニルェチル基等） および (e)ニトロ基等から選ばれる 1〜 4個 の置換基を有していてもよい C 6〜 10のァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル基等）、 (3) (a)ハロゲン原子（例えば、塩素、 臭素、 フッ素等）、
(b) C 1〜6のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等） 、 (c)C 6〜： L0のァリール （例えば、 フエニル、 ナフチル基等） 、 （(3)。7~12の ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエニルェチル基等） および (e)ニトロ基 等から選ばれる 1〜 4個の置換基を有していてもよい C 7〜 12のァラルキ ル基 （例えば、 ベンジル、 フエニルェチル、 ナフチルメチル基等） 、 （4) ホルミル基、 (5) (a)ハロゲン原子 （例えば、 塩素、 臭素、 フッ素等） 、 （b) C l〜6のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等） 、 (c)C 6 〜： 10のァリール （例えば、 フエニル、 ナフチル基等） 、 （d)C7〜12のァ ラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエニルェチル基等） および (e)ニトロ基等 から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい C 1〜6のアルキル一力 ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル基等） 、 (6) (a)ハロゲン原 子 （例えば、 塩素、 臭素、 フヅ素等） 、 （b)C 1〜6のアルキル基（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等） 、 （c)C 6〜 10のァリ一ル （例えば、 フエ ニル、 ナフチル基等） 、 （d)C 7〜12のァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエニルェチル基等） および (e)ニトロ基等から選ばれる 1〜4個の置換基を 有していてもよい C 6〜 10のァリール一ォキシカルボニル基 （例えば、 フ ェニルォキシカルボニル、 ナフチルォキシカルボニル基等） 、 (7) (a)ハロ ゲン原子 （例えば、 塩素、 臭素、 フッ素等） 、 （b)C 1〜6のアルキル基（例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等）、 （c)C6〜l 0のァリール（例えば、 フエニル、 ナフチル基等） 、 （d)C 7〜 12のァラルキル基 （例えば、 ベンジ ル、 フエニルェチル基等） および (e)ニトロ基等から選ばれる 1〜4個の置換 基を有していてもよい C 6〜 10のァリールカルボニル基 （例えば、 ベンゾ ィル、 ナフチルカルボニル基等） 、 (8) (a)ハロゲン原子 （例えば、 塩素、 臭素、 フッ素等） 、 （b)C 1〜6のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル基等）、（c) C 6〜 10のァリール（例えば、フェニル、ナフチル基等）、 (d)C 7〜12のァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエニルェチル基等） お よび (e)ニトロ基等から選ばれる 1〜 4個の置換基を有していてもよい C7〜 12のァラルキル一カルボニル基 （例えば、 ベンジルカルボニル、 フエネチ ルカルボニル基等） 、 (9) (a)ハロゲン原子 （例えば、 塩素、 臭素、 フッ素 等）、 （b)C 1〜6のアルキル基（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等）、 (c) C 6〜 10のァリ一ル （例えば、 フェニル、 ナフチル基等） 、 (d)C7~l
2のァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエニルェチル基等） および (e)ニト 口基等から選ばれる 1〜 4個の置換基を有していてもよいビラニルまたはフ ラニル基、 （10) トリー C 1 ~ 4アルキルシリル基 （例えば、 トリメチル シリル、 トリェチルシリル基等） 等が用いられる。
R 2で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における 「置換基」 としては、 置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、 -SO2R2 0 1s =NR20
2 (基中、 R 201および R 202は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を表す。） を表す。 ここで、 「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」は、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lにおいて定 義した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同じ意味を表す。 ここで のァミノ基の置換基は、 置換可能な位置に 1〜2個有していてもよい。 置換 基の数が 2の場合、 それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。 さ らに、 R2で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 は、 R54
Figure imgf000037_0001
(式中、 矢印は環 Dとの結合位置を表し、 R51、 R52、 R53および R54はそ れぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基 を有していてもよい 3〜15員複素璟基、 置換基を有していてもよい C 1〜 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフエノキシ基または置換基を有 していてもよいベンジルォキシ基を表す。 ）
を表す。 ここ.で、 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および「置換基 を有していてもよい 3〜15員複素環基」 はそれぞれ R1A、 R1B、 R1C、 R 1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lにおいて定義した「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 および「置換基を有していてもよい 3 〜15員複素環基」 と同じ意味を表す。 また、 「置換基を有していてもよい Cl〜4アルコキシ基」 における 「C1〜4アルコキシ基」 としては、 例え ば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブ トキシ、 sec-ブトキシまたは tert-ブトキシ基等が挙げられる。 ここで、 「置 換基を有していてもよい C 1〜4アルコキシ基」、 「置換基を有していても よいフエノキシ基」および 「置換基を有していてもよいべンジルォキシ基に おける 「置換基」 としては、 例えば、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1 F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび; 1Lにおいて定義した 「置換基を有して いてもよい炭化水素基」 における 「置換基」等が挙げられる。
R2で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lにおいて定 義した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同じ意味を表す。 ここで の炭化水素基の置換基は、 置換可能な位置に 1〜 10個有していてもよい。 置換基の数が 2以上の場合、 それそれの置換基は同一または異なっていても よい。 さらに、 R2で示される 「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」 は、
Figure imgf000038_0001
(式中、 矢印は環!）との結合位置を表し、 R52および R53は前記と同じ意味 を表す） を表す。
R2で示される 「置換基を有していてもよい 3〜： I 5員複素環基」 とは、 R 1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1 Lにおいて定義した 「置換基を有していてもよい 3〜15員複素環基」 と同じ 意味を表す。
R 6で示される「C 1〜4アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル基 等が挙げられる。
R51で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R 1Kおよび R 1Lにおいて定 義した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同じ意味を表す。
R51で示される「C 1〜15アルキル基」は、前記した R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lで示される 「置換 基を有していてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としての 「C 1 〜 15アルキル基」 と同じ意味を表す。
R51で示される 「置換基を有していてもよい芳香環」 における 「芳香環」 とは、 R51で示される「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」における「炭 化水素基」および「置換基を有していてもよい 3〜15員複素環基」 におけ る 「3〜15員複素環基」 のうち、 芳香族性を有する単環、 二環または三環 式の、 炭素環または複素環を表す。 芳香族性を有する単環、 二環または三環 式炭素環としては、 例えば、 ベンゼン、 ァズレン、 ナフタレン、 フエナント レン、 アントラセン環等が挙げられる。 芳香族性を有する単環、 二環または 三璟式複素環としては、 例えば、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 トリァゾール、 テトラゾ一ル、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ビラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソ チアゾ一ル、 フラザン、 ォキサジァゾール、 チアジアゾール、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ィ ソベンゾチォフェン、 インダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 プリン、 フ 夕ラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノ リン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミダゾ一ル、 ベン ゾフラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリアゾ一ル、 カルバゾ一ル、 カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォ フェン、 フヱナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられ る o
R51で示される 「置換基を有していてもよい芳香環」 における 「置換基」 としては、 H1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R 1Kおよび R1Lにおいて定義した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 ま たは 「置換基を有していてもよい 3〜15員複素環」 における 「置換基」 と 同じ意味を表す。 この置換基は、 置換可能な位置に 1〜10個有していても よい。 また、 置換基の数が 2以上の場合、 それぞれの置換基は同一または異 なっていてもよい。
R51で示される 「芳香族性を有する単環式炭素環または単環式複素環」 と しては、 前記した R51で示される 「芳香璟」 のうち、 単環のものが挙げられ る。 例えば、 ベンゼン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾ —ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ォキサ ゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 ォキ サジァゾ一ル、 またはチアジアゾール環等が挙げられる。
R56で示される 「置換基を有していてもよい芳香環」 とは、 前記した R51 で示される 「置換基を有していてもよい芳香環」 と同じ意味を表す。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基には直鎖のもの および分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z；、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 ?配置、 ェナンチォマ一、 ジァステレオマ一） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体）、 平衡化合物、 回転異性 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明において、 、 は ?配置を表し、 は 配置、 配置またはそ れらの混合物を表す。混合物における 配置と/?配置の割合は限定されない。
[塩]
一般式 （I ) で示されるィ匕合物の塩には、 非毒性塩や薬理学的に許容され る塩等すべてが含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性の低い、 水溶性の ものが好ましい。一般式（ I )で示されるィ匕合物の適当な塩として、例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金 属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルァ ンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等） 、 有機アミン （トリェチル ァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジル ァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノ一ルァミン、 ジェタノ
—ルァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニ ン、 N—メチルー D—グルカミン等）の塩、酸付加物塩 [無機酸塩（塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 (酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸 塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン 酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩等） 等] が挙げられる。 本発明化合物 の塩には、 溶媒和物、 または上記本発明化合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。 溶媒和 物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物としては、 例 えば、 水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げられる。 本発明化合物は、 公知の方法で低毒性塩や薬理学的に許容される塩に変換さ れる
さらに塩には、四級アンモニゥム塩も含まれる。四級アンモニゥム塩とは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 R。基 （R。基は、 C l〜¾ 7 ルキル基、 フエ二ノレ基によって置換された C 1〜8アルキル基を表す。 ） に よって四級ィ匕されたものを表す。
また、 塩には、 N—ォキシド体も含まれる。 本発明化合物は任意の方法で N—ォキシド体にすることができる。 N—才キシド体とは、 一般式 （I ) で 示されるィヒ合物の窒素原子が酸化されたものを表す。
[プロドラッグ]
一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や 胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換されるィ匕合物 をいう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、 例えば一 般式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 そのアミノ基がァシ ル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示され る化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカル ボニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピ バロィルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert-ブチル化された化合物 等） ；一般式 ( I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 その水酸基が ァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸ィ匕された化合物 （例えば、 一般式 ( I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノ ィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチル アミノメチルカルボニル化された化合物等） ；一般式 （I ) で示される化合 物がカルボキシ基を有する場合、 そのカルボキシ基がエステル化、 アミド化 された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェ チルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメ チルアミノメ.チルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 ェトキ シカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチ ルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 シ クロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化 合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は公知の方法によって製造するこ とができる。 また、 一般式 （I) で示される化合物のプロドラヅグは水和物 および非水和物のいずれであってもよい。 また、 一般式 （I) で示される化 合物のプロドラッグは、 廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設 計」 163~198頁に記載されているような、 生理的条件で、 一般式 （I)で示 される化合物に変化されるものであってもよい。 さらに、 一般式 （I) で示 される化合物は同位元素 （例えば、 3H、 14C、 35S、 1251等） 等で標識さ れていてもよい。
本発明の化合物を表す一般式 （I) において、 R X、 Y、 璟八、 璟 環 Dおよび R2が表すそれそれの定義はいずれも好ましい。以下に好ましい基 を列記するが、 ここで用いられる記号はすべて前記と同じ意味を表す。
R1として好ましくは、 例えば、 一N (R1A) S02— R1B、 -SOsNR1 CR1D、 — S (0) mR1G、 — C0NR1HR1J、 一 NR 1KC OR 1L等であり、 より好ましくは、 例えば、 一N (R1A) S02— R1B、 一 S02NR1CR1D、 一 S (0) mR1G、 一 C0NR1H：R1J等である。 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lとして好ましくは、 例え ば、 水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基等である。 特に好 ましい R1としては、 例えば、 一 NHS02CH3、 一 NHS02CH2CH3、 — S02NHCH3、一 S02CH3、一 C 0 NH C H2 C H20 C H3等である。
Xとして好ましくは、 例えば、 結合手、 一 CR7R8—、 一NR9—、 -CO ―、 一 0—、 —S―、 —SO—、 一 S02—、 -C ( = N-OR10) —等であ り、 より好ましくは、 結合手、 一 0—、 一 CH2—等である。
Yとして好.ましくは、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン基等であ り、 より好ましくは、 例えば、 メチレン、 エチレン基であり、 最も好ましく はメチレン基である。
環 Aおよび環 Bとして好ましくは、 例えば、 5〜10員炭素環または複素 環 （前記した 3〜1 5員炭素環または複素環のうち、 5〜1 0員のものを表 す。 ） 等であり、 より好ましくは、 例えば、 5〜1 0員不飽和炭素璟または 複素環 （前記した 3〜： I 5員炭素環または複素環のうち、 5〜： L 0員不飽和 炭素環または複素環を表す。 ） 等であり、 特に好ましくは、 例えば、 5〜6 員芳香環 （例えば、 ベンゼン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 トリァゾ一ル、 テ トラゾ一ル、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジン、 フラン、 チオフヱン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チア ゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 ォキサジァゾ一ル、 チアジアゾール環） 等であり、 最も好ましくは、 例えばベンゼンまたはピリジン環等である。 環 Aおよび環 Bの置換基として好ましくは、 例えば、 炭化水素基、 アルコキシ 基、 ハロゲン原子、 カルボキシ基、 アルカノィルアミド基等であり、 より好 ましくは、 例えば、 炭化水素基、.アルコキシ基、 ハロゲン原子等であり、 特 に好ましくは、 例えば、 塩素原子、 メチルまたはメトキシ基等である。
環 Dとして好ましくは、 例えば、 5〜 1 0員含窒素複素璟 （前記した 3〜 1 5員含窒素複素環のうち、 5〜1 0員のものを表す。 ） 等であり、 より好 ましくは、 例えば、 トロノ、 'ン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ァゼパンまたはピ ペラジン環等であり、 特に好ましくは、 例えば、 ピぺリジン環等である。 環 Dの置換基として、 好ましくは、 例えば、 無置換、 炭化水素基、 モノ— C 1 〜4アルキルアミノ基、 ジ一 C 1〜4アルキルアミノ基等であり、 より好ま しくは、 例えば、 無置換である。
R 2として好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよいアミノ基等であり、 その 「置換基」 として好ま しくは、 置換基を有していてもよい炭化水素基である。 より具体的に好まし い R 2は、 例えば、
Figure imgf000045_0001
(式中、 矢印は環 Dとの結合位置を表し、 R51、 R52、 R53および R54はそ れそれ独立して、前記と同じ意味を表す。 )等である。 ここで、 R51、 R52、 R53または R54として好ましくは、 例えば、 水素原子、 置換基を有していて もよい炭ィ匕水素基、 置換基を有していてもよい 3〜15員複素環基等である。 また、 R52および R53のうち、 どちらか一方が水素原子である化合物が好ま しい。 特に好ましい： R 2としては、 例えば、
Figure imgf000045_0002
(R55は、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1F、 R1G、 R1H、 R1J、 R 1Kおよび R1Lにおいて定義した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 に おける 「置換基」 を表し、 nは 0〜5を表し、 その他の記号は前記と同じ意 味を表す。 ） 等であり、 ここで、 R51として好ましくは、 例えば、 置換基を 有していてもよい炭ィ匕水素基等であり、 より好ましくは、 例えば、 置換基を 有していてもよい C 1〜 15アルキル、 置換基を有していてもよい C 6〜 1 4のァリール基または R56基等であり、 特に好ましくは、 例えば、 ブチルま たは置換基を有していてもよいフエニル基等であり、 このときの置換基とし て好ましくは、 メチル、 メトキシ、 トリフルォロメチル基、 フヅ素原子等で あり、 特に好ましくは、 メチル基またはフッ素原子である。 R55として好ま しくは、 例えば、 ハロゲン原子、 力ルバモイルまたは C 1〜8の炭ィヒ水素基 等で置換されたァミノカルボニル基等であり、 より好ましくは、 例えば、 フ ヅ素原子、 塩素原子、 力ルバモイル、 N—メチルァミノカルボニル基等であ り、 nとして好ましくは、 1〜3である。 R 5 6として好ましくは、 置換基を有していてもよい芳香族性を有する単環 式炭素環または単環式複素環であり、 より好ましくは置換基を有していても よいベンゼン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 トリァゾール、 テトラゾ一ル、 ピ ラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ —ル、 またはチアジアゾ一ル璟であり、 さらに好ましくは置換基を有してい てもよいベンゼン璟である。 このときの置換基として好ましくは、 メチル、 メトキシ、 トリフルォロメチル基、 フッ素原子等であり、 特に好ましくは、 メチル基またはフヅ素原子である。
本発明においては、 前記した好ましい基、 好ましい環の組み合わせを含む 一般式 ( I ) の化合物が好ましい。
例えば、 璟 Dがピペリジン璟、. Yがメチレン基である化合物、 すなわち、 一般式 (la)
Figure imgf000046_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
で示される化合物、
環 Dがピペリジン環、 Yがメチレン基、 R 2が
Figure imgf000046_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
である化合物、 すなわち、 一般式 （lb)
Figure imgf000047_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
で示されるィ匕合物、
Xが一 0 -を表し、 Yがメチレン基を表し、 環 Aおよび環 Bがそれそれ独 立して置換されていてもよいベンゼン環、 環 Dがピペリジン環、 R 2が
Figure imgf000047_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
である化合物、 すなわち、 一般式 （Ic)
Figure imgf000047_0003
(式中、 環 A l aおよび環 B l aはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい ベンゼン環を、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物、
Xが一 0—を表し、 Yがメチレン基を表し、 環 Aおよび環 Bがそれぞれ独 立して置換されていてもよいベンゼン環、 璟 Dがピペリジン環、 R 2が
Figure imgf000047_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
である化合物、 すなわち、 一般式 （Id)
Figure imgf000048_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物、
環 Dがトロパン璟、 Yがメチレン基、 R 2が
Figure imgf000048_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) である化合物、 すなわち、 一般式 (Ie)
Figure imgf000048_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 で示される化合物、
環 Dがピロリジン環、 Yがメチレン基、 R 2が
Figure imgf000048_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） である化合物、 すなわち、 一般式 (If)
Figure imgf000049_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物、
環 Dがピペリジン環、 Yがメチレン基、 R 2が
Figure imgf000049_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） である化合物、 すなわち、 一般式 （ )
Figure imgf000049_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物、
環 Dがァゼパン環、 Yがメチレン基、 R 2が
Figure imgf000049_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） である化合物、 すなわち、 一般式 （Πι)
Figure imgf000050_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 また はそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
また、 実施例に記載された化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 それら の溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグが好ましい。 より好ましくは、 (1) 5 - ( { [プチル （1一 {4一 [4- (メチルスルホニル） フヱノキ シ] ベンジル } —4—ピペリジニル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） 一2， 4—ジフルォ口べンズアミ ド、 （2) 5— [ ( {ブチル [1— ( {6— [4 一 (メチルスルホニル) フエノキシ] 一 3 _ピリジニル } メチル） 一4ーピ ペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] — 2, 4—ジフルォ口べンズァ ミ ド、 （3) 5— （ { [プチル （1— { [6— （4一 { [ (2—メ トキシェ チル） ァミノ] カルボ二ル} フヱノキシ） 一 3—ピリジニル] メチル } -4 ーピペリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） _2， 4ージフルォロベン ズアミ ド、 （4) 5— { [ (プチル {1— [ (6— {4— [ (ェチルスルホ ニル） ァミノ] フヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] —4—ピペリジニ ル}ァミノ）カルボニル]ァミノ }一 2， 4—ジフルォ口べンズアミ ド、 （5) N- (4- { [5— ( {4— [ { [ (4一フルオロフェニル） ァミノ] カル ボニル } (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジ ニル] ォキシ } ー3—メトキシフエ二ル） メタンスルホンアミド、 （6) 5 - { [ (プチル {1一 [ (6- { 2—メチルー 4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァ ミノ）カルボニル]アミノ}— 2—クロロー 4一フルォロベンズアミ ド、 （7) 2— （5— { [ (プチル {1_ [ (6— {4一 [ (メチルスルホニル） アミ ノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} 一 2， 4—ジフルオロフェニル) ァセトアミド、 （8) 5- [ ( {ブチル [1— (4一 {4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエ ノキシ } ベンジル） 一 4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] 一 2, 4—ジフルオロー N_メチルベンズアミ ド、 （9) 5— · [ [ (プチル {1 一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル) ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリ ジニル） メチル] —4—ピペリジニル }ァミノ） カルボニル] アミノ}—2， 4—ジフルォ口べンズアミド、 （10) N— (4- { [5— （ {4- [ { [ (4 一フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ ] _ 1ーピ ペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホ ンアミ ド、 （11) 5— [ ( {プチル [1— (4一 {4- [ (メチルァミノ） スルホニル] フヱノキシ } ベンジル） 一4ーピペリジニル] アミノ} カルボ ニル）ァミノ]— 2， 4—ジフルォ口べンズアミド、 （12) N— (4— {[5 一 （ {4 _ [ { [ (4一フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (3—チ ヱニル） ァミノ] — 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホンアミド、 （13) N— [4— ( {5— [ (4— {3 一チェニル [ (3—チェニルァミノ） カルボニル] アミノ} — 1ーピベリジ ニル） メチル] 一 2—ピリジニル } ォキシ） フエニル] メタンスルホンアミ ド、 （14) 2—フルオロー 5— ( { [ {1- [ (6- {4- [ (メチルス ルホニル） ァミノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリ ジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド、 （15) N- {4— [4- ( {4— [ { [ (4—フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ 二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1—ピペリジニル } メチル） 一3， 5—ジメ チル一 1 H—ピラゾールー 1一ィル]フエ二ル}メタンスルホンアミド、 （1 6) 4- [4- ( {4- [ { [ (4一フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二 ル} (フエニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 3， 5—ジメチ ル— 1 H—ピラゾールー 1一ィル] 一 N— [2— (4—モルホリニル） ェチ ル]ベンゼンスルホンアミ ド、 （17) N— (4— {[5— ({4— [{[ (2, 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (3—チェニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタ ンスルホンアミ ド、 （18) 2—クロロー N—メチルー 5— ( {[{1- [ (6 - {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] —4—ピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド、 （19) N— (4— { [5— （ {4一 [ ( { [4—クロ口一 3 - (4—モルホリニルカルボニル） フヱニル] アミノ} カルボニル） （フ ヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホンアミ ド、 （20) 2—フルオロー 5— { [ ( (3 一フルオロフヱニル） {1一 [ (6 - {4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] —4—ピペリジニル } ァミノ） 力 ルボニル] アミノ} ベンズアミド、 （2 1) N— (3—フルオロフニニル） 一 N，一 （6—メチル一3—ピリジニル） 一 N— [1- ( {6- [4- (メチ ルスルホニル） フエノキシ]一 3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピペリジニ ル] ゥレア、 （22) 2— [4— （ {4一 [ [ ( {4一フルオロー 3_ [ (メ チルスルホニル） ァミノ] フヱニル} ァミノ） カルボニル] (フヱニル） ァ ミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） フヱノキシ] 一 5— [ (メチルスルホ ニル）ァミノ]ベンズアミド、 （23) 2—フルオロー N—メチルー 5—（{[{1 - [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ }一 3—ピリ ジニル） メチル] —4ーピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） ベンズアミド、 （24) 2—フルオロー N—メチルー 5— ( { [ [ 1 一 （ {6— [4— (メチルスルホニル） フヱノキシ] —3—ピリジニル } メ チル） 一4ーピペリジニル] (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベ ンズアミド、 （25) 2— [4— ( {4一 [ ( { [3— （ァセチルァミノ） 一 4一フルオロフェニル] ァミノ] " カルボニル） （フヱニル） ァミノ] 一 1 ーピペリジニル } メチル） フヱノキシ] 一 5— [ (メチルスルホニル） アミ ノ] ベンズアミ ド、 （26) N， 一 （4—フルオロフヱニル） _N— [1 - ( {6- [4- (メチルスルホニル） フヱノキシ] ピリジン一 3—ィル } メ チル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 N—フヱニルゥレア、 （27) N— (4- { [5- ( {4- [ { [ (6—メチル一3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二 ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] 才キシ } フエニル) メタンスルホンアミ ド、 (28) N- [2—フルオロー 5- ( { [ {1- [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキ シ}一 3—ピリジニル） メチル]一 4ーピぺリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] ァセトアミド、 （29) N— {4一 [ (5 ― { [4- ( (3—フルオロフェニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一1—ピペリジニル] メチル }一 2—ピリジ ニル） ォキシ] フヱニル} メタンスルホンアミド、 （30) 5- [ ( {プチ ル [1— (4— {2—メチルー 4_ [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノ キシ }ベンジル）一4—ピペリジニル] アミノ}カルボニル） ァミノ]一 2， 4ージフルォロベンズアミド、 （31) N—（4— {[5—（{4一 [{[ (2， 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1 —ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ }一 3—メトキシフエ ニル）メタンスルホンアミド、 （32) N— (4— { [5— （ {4一 [ { [ (4 ーメチルフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1—ピぺ リジニル} メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホン アミド、 （33) N— (4— { [5— （ {4- [ { [ (4—クロ口フエニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） —2—ビリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミ ド、 （34) N 一 （4一 { [5— ( {4- [ { [ (4—フルオロフェニル） ァミノ] カルボ 二ル} (フエニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニ ル] ォキシ } フエニル） ァセトアミド、 その塩、 その N—ォキシド体、 それ らの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。 最も好ましく は、 2—フルオロー 5— ( { [ {1- [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } _ 3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } (フ ヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド、 N— (4- { [5 - ( {4一 [ { [ (6—メチルー 3_ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フ ヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホンアミ ド、 N— [2—フルオロー 5— ( { [ {1 - [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } ー3—ピリジ ニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } (フエニル） ァミノ] カルボ二ル} ァ ミノ） フヱニル] ァセトアミド、 N— {4- [ (5- { [4- ( (3—フル オロフヱニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピペリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォキシ] フエ二 ル} メタンスルホンアミ ド、 5— [ ( {ブチル [1一 （4一 { 2—メチルー 4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } ベンジル） 一 4—ピペリ ジニル] アミノ}カルボニル） ァミノ] —2， 4ージフルォロベンズアミド、 N— (4- { [5- ( {4- [ { [ (2， 4ージフルオロフェニル) ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1—ビペリジニル } メチル） 一2—ピ リジニル] ォキシ } 一 3—メトキシフエニル） メタンスルホンアミ ド、 N— (4一 { [5- ( {4- [ { [ (4ーメチルフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォ キシ }フヱニル）メタンスルホンアミド、 N—（4一 {[5— ( {4— [{[ (4 一クロロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピぺ リジニル} メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホン アミ ド、 N_ (4— { [5 - ( {4- [ { [ (4一フルオロフヱニル） アミ ノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） 一2 一ピリジニル] ォキシ } フエニル） ァセトアミド、 その塩、 その N—ォキシ ド ^ それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。 本発明において、 （1) N— {4- [ (5— { [4- ( (3—メチルフヱ ニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） — 1—ピベリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォキシ] フヱニル} メタ ンスルホンアミド、 （2) N— （2—フルオロー 5— { [ ( (3—メチルフ ヱニル） {1一 [ (6— {4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] ァ ミノ } フエニル) ァセトアミド、 （3) N— (2—フルォロ一 5— { [ ( (3 一フルオロフヱニル） {1一 [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] _4ーピペリジニル； } ァミノ） 力 ルボニル] アミノ} フヱニル） ァセトアミ ド、 （4) N— （2—フルオロー 5— { [ ( (3—フルオロフヱニル） {1一 [ (6— {2—メチル一 4— [ (メ チルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4— ピぺリジニル }ァミノ）カルボニル]アミノ }フヱニル）ァセトアミ ド、 （ 5 ) N— [5- ( { [ {1一 [ (6- {2—クロロー 4— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ }—3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } (3 —フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2—フルオロフェニ ル] ァセトアミド、 （6) N— '{4— [ (5— { [4一 （ （3—フルオロフ ヱニル） { [ (6—メチル一3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） — 1—ピベリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォキシ] 一 3—メチルフ ヱ二ル}メタンスルホンアミド、 （7) N— {3—クロ口一 4一 [ (5— {[4 ― ( (3—フルオロフヱニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピベリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォ キシ〕 フヱニル}メタンスルホンアミド、 （8) 2— [ (5— { [4- ( (3 —フルオロフヱニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ 二ル} ァミノ） 一 1ーピベリジニル] メチル } 一 2—ピリジニル） ォキシ] 一 5— [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベンズアミ ド、 （9) 2— [ (5— { [4一 ( (3—フルオロフヱニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } 一 2—ピリジ ニル） ォキシ] 一 N—メチルー 5 _ [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベンズ アミ ド、 （10) N— [4— { [5— ( {4— [ { [ (6—メチルー 3—ピ リジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } 一 3— （メチルスルホニル） フエニル] メタンスルホンアミド、 （ 1 1) N— {2— [ (5— { [4— （ （3—メチ ルフエニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァ ミノ）一 1ーピペリジニル]メチル }— 2—ピリジニル）ォキシ]— 5— [ (メ チルスルホニル)ァミノ]フヱニル}ァセトアミド、 （ 12) N— (4— { [5 — ( {4_ [ [ [ (4一フルオロフェニル） ァミノ] (ィミノ） メチル] (フ ェニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル）メタンスルホンアミド、 （13) N— (4— {[5_ ({4— [{[(4 一フルオロフヱニル） ァミノ] カルボノチオイル } (フエニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタン スルホンアミド、 （ 14) 2—フルオロー N—メチル一 5— ( { [ {1— [ (6 一 {4— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —3—ァゼチジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド、 （15) N— (4— { [5— （ { (3R) — 3— [ { [ (4 一フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1ーピ 口リジニル} メチル） —2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホ ンアミド、 （16) N— [2—フルオロー 5— ( { [ { (3 S) -1- [ (6 - 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(4- { [5 - ( {4- [ { [ (4一フルオロフェニル） ァミノ] カルボ 二ル} (3—メチルフヱニル） ァミノ] — 1—ピベリジニル： } メチル） 一2 —ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホンアミド、 （38) 2—フ ルオロー 5— ( { [ {1- [ (2—メチルー 6— {4- [ (メチルスルホニ ル） ァミノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } (3—メチルフエニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド、 （3 9) N—ェチルー 2—フルオロー 5_ ( { [ {1- [ (6— {4— [ (メチ ルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピ ペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル}ァミノ） ベンズアミ ド、 （4 0) 2—フルオロー N—メチル一5— ( { [ {1— [ (6- {4— [ (メチ ルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } _ 3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピ ペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボノチオイル } ァミノ） ベンズアミ ド、 （41) 2—フルオロー 5— { [ ( (3—フルオロフヱニル） { (3 S) — 1— [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3— ピリジニル） メチル] 一 3—ピロリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ } —N—メチルベンズアミド、 （42) N— [5— （ { [ { (4 S)— 1_ [ (6 一 {4- [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4一ァゼパ二ル} (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2—フルオロフヱニル]ァセトアミド、 （43) 2— {[5— ( {4— [ ( {[3 - (ァセチルァミノ） 一 4一フルオロフヱニル] アミノ} カルボニル） （3 一フルオロフヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジ ニル] ォキシ } 一 N—メチルー 5— [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベンズ アミド、 （44) N - [5— ( { [ {1 - [ (6— {2 -クロロー 4一 [ (ェ チルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } _ 3—ピリジニル） メチル] —4— ピペリジニル } (3—フルオロフェニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2—フルオロフヱニル] ァセトアミド、 （45) 5— （ { [ { (3R) — 1 - [ ( 6 - {4 - [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリ ジニル） メチル] 一 3—ピロリジニル} (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ）一2—フルォロベンズアミド、 （46) N— (3—クロ口一 4— {[5 — ( {4— [ { [ (4—クロロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） _ 2—ピリジニル] ォキシ } フエ二 ル） メタンスルホンアミド、 （47) 5— ( { [ {1— [ (6— {2— (ァ ミノカルボニル） 一 4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3 —ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } (3—フルオロフヱニル） ァ ミノ] カルボ二ル}ァミノ） 一 2—フルオロー N—メチルベンズアミド、 （4 8) 2—フルオロー N—メチル一 5_ ( { [ {1 - [ (6— {2—メチルー 4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチ ル] —4ーピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベン ズアミ ド、 （49) N— (4— { [5— ( {4— [ { [ (6—メチル一3— ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] — 1—ピペリジニ ル} メチル） 一2—ピリジニル] スルホ二ル} フヱニル） メタンスルホンァ ミ ド、 （50) 2—フルオロー N—メチルー 5— { [ ( (3—メチルフヱニ ル） {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミ ノ} ベンズアミ ド、 （51) 2—フルオロー 5— { [ ( (3—メチルフヱニ ル） {1— C (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミ ノ} ベンズアミ ド、 （52) 2—フルオロー 5— { [ ( (3—フルオロフヱ ニル） {1一 [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] ァ ミノ } —N—メチルベンズアミ ド、 （53) N— (3—メチルー 4— { [5 — ( {4— [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フ ェニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホンアミ ド、 （54) N— （3—クロロー 4一 { [5 - ( {4- [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フ ェニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル）メタンスルホンアミド、 （55) N— (4— {[5—（{4— [{[(6 —メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） ェ夕ン スルホンアミ ド、 （56) N— （4一 { [5— ( {4— [ { [ (6—メチル 一 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピぺ リジニル} メチル） 一 2—ピラジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホン アミド、 （57) N— （4一 { [5— （ { (3 S) — 3— [ { [ (6—メチ ルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] 一 1ーピ 口リジニル} メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホ ンアミ ド、 （58) N— (4— { [5— （ { (4 S) — 4— [ { [ (6—メ チルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1一 ァゼパ二ル} メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホ ンアミド、 （59) N— （4一 { [5— （ { (3R) — 3_ [ { [ (6—メ チル一 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1_ ピロリジニル} メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスル ホンアミ ド、 （60) 2 - { [5— （ {4_ [ { [ (6—メチルー 3—ピリ ジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } -5- [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベンズアミド、 （61) 2— { [5— ( {4— [ ( { [3— （ァセチルアミ ノ） ー4一フルオロフヱニル] アミノ} 力ルポニル） （3—フルオロフヱ二 ル） ァミノ] — 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } - 5— [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベンズアミ ド、 （62) 2— { [5— ( {4— [ { [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } チル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } -5- [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベンズアミド、 （63) N— [4— [ (5 - { [4- ( (3—フルオロフヱニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピペリジニル] メチル } _ 2—ピリジ ニル） 才キシ] - 3 - (メチルスルホニル） フエニル] メタンスルホンアミ ド、 （64) N— （4一 { [5— （ {4一 [ { [ (6—メチルー 3—ピリジ ニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メ チル） 一2—ピリジニル] メチル } フヱニル） メタンスルホンアミ ド、 （6 5) N- {4- [5- ( {4- [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） アミ ノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一 2 一ピリジニル] フヱニル}メタンスルホンアミ ド、 （66) N— {4— [ (5 ― { [4- ( (3—メチルフヱニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピベリジニル] メチル } 一 2—ピリジ ニル）ォキシ]フヱニル}メタンスルホンアミド、 （67) N— [5— ({[{1 - [ ( 6 - {4 - [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリ 9
ジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } (3—フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2—フルオロフェニル] ァセトアミド、 （68) 2 一フルオロー 5— ( { [ {1一 [ (6— {2—メチル一4一 [ (メチルスル ホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジ 二ル} (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド、 （69) 5- ( { [ {1— [ (6- {4- [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フエノキ シ} —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル}ァミノ） 一 2—フルォロベンズアミ ド、 および（70) N— {4 - [ (5 - { [4- ( (3—フルオロフェニル） { [ (6—メチル一3—ピ リジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピペリジニル] メチル } 一 2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} エタンスルホンアミ ド、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグも好まし い。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 以下に示 す方法、実施例に言己載した方法あるいは、 コンプレヘンシブ 'オーガニック · 卜ランスフ^—メ一シヨンズ ( Comprehensive Organic Γ τ ansiormations - A Guide to Functional Group Preparations,第 2版) (Richard C. Larock著, John Wiley & Sons Inc， 1999) に記載された方法等を適宜改良し、 組み合わ せて製造することができる。 なお、 以下の各製造方法において、 原料化合物 は塩として用いてもよい。 このような塩としては、 前記した一般式 （I) の 塩として記載したものが用いられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 璟 Dと隣接するスぺ一サ一 がー CH2—、 一 CO—または一 S〇2—である化合物は、 一般式 （1)
Figure imgf000063_0001
(式中、 Zは水酸基または脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 p—トルエンス ルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ夕ンスルホ ニルォキシ基等） を表し、 Y1Pは結合手または主鎖の原子数 1または 2のス ぺーサ一を表し、 Υ2Ρは _CH2—、一 CO—または一 S02—を表し、 Rlp、 Xp、環 Ap、環 Bpは、各々 R X、環 A、環 Bと同じ意味を表す。ただし、 R1P、 Xp、 Y1P、 Υ2Ρ、 環 Αρ、 環 Βρがカルボキシル基、 水酸基、 ァミノ 基またはメルカプト基を含有している場合、 それらの基は保護が必要な場合 には保護されているものとする。 その他の記号は、 前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と一般式 (2)
Figure imgf000064_0001
(式中、 R2P、 環 Dpは、 各々 R2、 環 Dと同じ意味を表す。 ただし、 R2P、 環 Dpがカルボキシル基 水酸基 アミノ基またはメルカプト基を含有してい る場合、 それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 ） で示される化合物をアルキル化、 アミド化またはスルホンアミド化反応に付 し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造すること ができる。
このアルキル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等） 中、 アルカリ （炭酸カリウム、 炭 酸ナトリウム、 トリェチルァミン等） およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化 カリウム存在下または非存在下、 約 0〜150°Cの温度で行なわれる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、
(1)酸ノヽライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。 17209
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中 または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォニルクロラ ィド等） と約一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 約 0 〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 得られた酸ハラ ィドを有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アル力リ水溶液
(炭酸水素ナトリゥム水溶液または水酸化ナトリゥム水溶液等） を用いて、 ァミンと約一 7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホルム、 ジクロロメ夕ン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中または無溶媒で、塩基 (ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハ ライド （ピバロイルク口ライド、 p—トルエンスルホニルクロライド、 メタ ンスルホニルクロライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロ口 ギ酸イソブチル等） と、 約 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒド 口フラン等）中、ァミンと約 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下また は非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) 、 1ーェチルー 3—[ 3—（ジメチルァミノ）プロピル]カルポジィミド（EDC)、 1， 1， 一力ルポニルジイミダゾ一ル（CDI)ヽ 2—クロ口一 1一メチルピリ ジニゥムョゥ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物（1- propanephosphonic acid cyclic anhydride、 PPA)等） を用い、 1ーヒドロキシベンズトリアゾー ル（HOBt) を用いるか用いないで、約 0〜4 0 °Cで反応させることにより行 なわれる。
これら （1 )、 （2 ) および （3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴス 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
スルホンアミド化反応は公知であり、 例えば、 スルホン酸を有機溶媒 （ク ロロホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ジェチルェ一テル、 テトラ ヒドロフラン、 tert-ブチルメチルエーテル等) 中または無溶媒で、 酸ハライ ド （ォキザリルクロライド、 チォニルクロライ ド、 五塩化リン、 三塩化リン 等） と約一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られたスルホニルハライドを塩 基 （ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチル ァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、有機溶媒（クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン 等） 中、 ァミンと約 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は公知であり、 以下の方法で行なうことができる。 カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 tert-ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn) 基、 フエナシル基等が 挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メトキシメチ ル（MOM)基、 1—エトキシェチル（EE)基、メ トキシエトキシメチル（MEM) 基、 2—テトラヒドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリル （TMS) 基、 トリェチルシリル（TES)基、 tert-プチルジメチルシリル（TBDMS)基、 tert- プチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチル （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn)基、 p—メトキシベンジル基、 ァリルォキシ カルボニル（Alloc)基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル （ roc) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 tei't-ブ トキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル （Alloc) 基、 1—メチル一 1 一 （4一ビフヱニル） エトキシカルボニル （Bpoc) 基、 トリフルォロアセチ ル基、 9一フルォレニルメトキシカルボニル基 (Fmoc)、ベンジル（Bn)基、 P—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2— （トリメ チルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えばべンジノレ基、メトキシベンジノレ基、 メトキシメチル （MOM)基、 2—テトラヒドロビラニル （THP)基、 ジフエ ニルメチル基、 ァセチル （Ac) 基が挙げられる。
力ルポキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな レ、。 例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシ ス (Protective Groups in Organic Synthesisノ (T. W. Greene , John Wiley & Sons Inc， 1999) に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護 反応は、 よく知られており、 例えば、
( 1 ) アル力リ加水分解による脱保護反応、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 )加水素分解による脱保護反応、
( 4 ) シリル基の脱保護反応、
( 5 ) 金属を用いる脱保護反応、
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、 ( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等）中、 アルカリ金属の水酸化物（水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 約 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソ一ル等） 中、 有機酸（酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等） 、 また は無機酸（塩酸、硫酸等） もしくはこれらの混合物（臭化水素 Z酢酸等） 中、 約 0〜1 0 o °cの温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチルェ一テル等） 、 アルコール系 (メタノール、 エタノール等) 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァ セトニトリル等）、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等）、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネ一ニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 約 0〜 2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルォ ライドを用いて、 約 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 )金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 ρ Η4·2〜7·2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液）中、粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、約 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメ夕 ン、 ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニト リル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラヅ プ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサ ン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2 _ ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエニル ホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （0 ) 、 二塩化ビス （トリフヱニルホスフィン） パ ラジウム （II) 、 酢酸パラジウム （II) 、 塩化トリス （トリフエニルホスフィ ン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 約 0 ~ 4 0 °Cの温度で行なわれる。
また、 上記以外にも、 例えば、 プロテクティブ'グループス 'イン 'ォ一 力、ニヅク ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis; (T. W. Greene著， John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法によって、 脱保 護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 R 2が置換基を有していても よいアミノ基である化合物、 すなわち、 一般式 （I一 a )
Figure imgf000069_0001
(式中、 R 2—1は、 置換基を有していてもよいアミノを表し、 その他の記号は 前記と同じ意味を表す。 ）
で示される化合物は、 一般式 （3 )
Figure imgf000070_0001
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表す。 ） 、
で示される化合物と一般式 （4 )
R301
' "、、。302 い'， (式中、 R 3 0 1および R3 0 2は、 同じでも異なっていてもよく、 水素原子もし くは前記の 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における 「置換基」 と同 じ意味を表し、 その他の記号は、 前記と同じ意味を表す。 ただし、 R 3 Q 1およ び R 3 G 2がカルボキシル基、水酸基、 アミノ基またはメルカプト基を含有して いる場合、 それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 ） で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、 必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことによつても製造することができる。
還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド等） 中、 三級アミン （トリエチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下または非存在下、 酢酸の存 在下または非存在下、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム等）を加え、約 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 が
Figure imgf000070_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
である化合物、 すなわち、 一般式 （I— d)
Figure imgf000071_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
で示される化合物は、 一般式 (5)
Figure imgf000071_0002
(式中、 11511>は151と同じ意味を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表 す。 ただし、 R51Pがカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基 を含有している場合、 それらの基は保護が必要な場合には保護されているも のとする。 ）
で示される化合物と、 一般式 （6) R52し COOH (6)
(式中、 R52Pは R52と同じ意味を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表 す。 ただし、 R52Pがカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基 を含有している場合、 それらの基は保護が必要な場合には保護されているも のとする。 ）
で示される化合物を反応に付し、 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すこ とによっても製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （N， N—ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 テトラヒドロフラン等） 中、 ジフエニルホスホリルアジド存 在下、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァ ミノピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン等）を用いて、約 20〜120°C で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
また、 一般式 （I— d) で示される化合物は、 一般式 （5) で示される化 合物と、 一般式 (7)
R52P— NH
(式中、 記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物をゥレァ化反応に付し、 必要に応じて保護基の脱保護反応 に付すことによつても製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 N， N ージメチルホルムアミド等） 中、 トリホスゲン存在下、 塩基 （トリヱチルァ ミン等） を用いて、 約 0〜40°Cで行なわれる。 また、 例えば、 有機溶媒（ジ クロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド） 中、 1， 1， 一カルボニル ビス一 1H—イミダゾ一ル （CD I)存在下、 塩基 （トリェチルァミン、 N 一メチルモルホリン等）を用いるか、用いないで、約 0〜80°Cで行われる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Yがメチレン基である化合 物、 すなわち、 一般式 （I— e)
Figure imgf000072_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
で示される化合物は、 一般式 (8)
Figure imgf000072_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ）
で示される化合物と、 一般式 （2) で示される化合物を還元的ァミノ化に付 し、 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することが できる。
還元的ァミノ化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうこと ができる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が四級アンモニゥム塩を表す化合物、 すなわち一般式 （1— 2)
R1-2-L A2J ( B2/¾T 、N2 D2+R2-2 (|.2)
W ひ (式中、 R1— 2、 R2 X Y2、環 A2、環 B2、環 D2は、各々 R R2、 X、 Y、 環 A、 環 B、 環 Dと同じ意味を表し、 N2は、 窒素原子を表す。 ただ し、少なくとも 1つの窒素原子が四級アンモニゥム塩を表すものとし、 Q一は、 ハロゲン化物イオンを表すものとする。 ）
で示される化合物は、 一般式 （I) で示される化合物を一般式 （9) R°— Q (9)
(式中、 R。は、 C 1〜8アルキル基またはフエニル基によって置換された C 1〜8アルキル基を表し、 Qはハロゲン原子を表す。 ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （アセトン、 ジメチルホルムァ ミド、 メチルェチルケトン等） 中、 約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が N—ォキシドである化合物、 すなわち一般式 （1— 3) (I-3)
Figure imgf000074_0001
(式中、 R 1— 3、 R 2— 3、 X 3、 Y 3、 環 A3、 環 B 3、 および環 D 3は、 各々 R R 2、 X、 Y、 環 A、 環 B、 および環 Dと同じ意味を表し、 N 3は窒素原子 を表す。 ただし、 少なくとも 1つの窒素原子が N—才キシドであるものとす る。 )
で示される化合物は、 一般式 （I ) で示される化合物を酸化反応に付すこと により製造することができる。
この酸ィ匕反応は公知であり、 例えば、 適当な有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 tert-ブチルアルコール等） 中で、 過剰 の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ酸ナ トリウム、 過酸（例えば、 3—クロ口過安息香酸、 過酢酸等）、 ォキソン （ポ 夕シゥムパ一ォキシモノスルフェートの商品名） 、 過マンガン酸カリウム、 クロム酸等） の存在下、 約 2 0〜6 0 °Cの温度で反応させることにより行な わ 4レ o
本発明化合物は、 これらの反応をもとに、 また一部改変した反応を用いて 製造することができる。
その他の出発原料または試薬として用いる化合物は、 それ自体公知である か、 あるいは公知の方法、 例えば、 コンプレヘンシブ'オーガニック ' トラ ンスフォ一メ一シヨンス (じ omprenensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations,第 2版) (Richard C. Larock ,
John Wiley & Sons Inc, 1999) または Elmer J. Rauckman et. al.， J. Org.
Chem.、 vol. 41、 No. 3、 1976年、 564-565頁等に記載された方法等を組み 合わせて容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 加熱を伴う反応は、 当業者にとって明らか なように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことが できる。
本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマ一 （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコ一ル等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 脂、 スカベンジャ一樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再 結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なつても よいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中のポリスチレン樹脂を用いた反応においては、 反応生成物は通 常の精製手段、 例えば、 溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 メ タノ一ル、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 酢酸 Zトルエン等） で、 複数回 洗净することにより精製することができる。
[毒性]
一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 それらの 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ （以下、 本発明化合物ということが ある。 ） の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために十分安 全であると判断できる。
[医薬品への適用]
本発明化合物は、 溶解性、 吸収性に優れた化合物である。 また、 本発明化 合物は、 薬物代謝酵素の阻害が弱い化合物である。 これらは医薬品として開 発するにあたり最も要求される物理的、 化学的、 薬学的性質であり、 本発明 化合物は大変優れた医薬品となる条件を持ち合わせている [ザ ·メルク ·マ ニュアル ·ォブ ·ダイァグノウシス 'アンド 'セラピ一 （ 1 7版） 、 メルク & C o . 出版 （The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck & Co.)参照] 。
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、 生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法に より評価することができる。 また、 本発明化合物が動態学的に、 例えば、 血 中半減期の長さ、 消化管内安定性、 経口吸収性、 バイオアベイラビリティ等 の点において優れているということは、 公知の方法、 例えば、 「薬物バイオ アベィラビリティ （評価と改善の科学）、現代医療社、 1998年 7月 6日発行」 に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
(I) 本発明化合物の薬物代謝酵素の阻害作用の評価実験系
(0ヒト CYP2C9阻害作用
佐藤らの方法 （薬物動態， Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2), 115-126 頁 (2001))をもとに測定精度の向上および/または測定感度の改良等を加える ことにより、 本発明化合物の C Y P 2 C 9阻害活性を評価できる。
U)ヒト CYP 3 Α4β且害作用
CYP 3A4の阻害試験については、 「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, Vol.28, No.12, 1440-1448頁， 2000年」 に記載されている方 法を適宜改善することで本発明化合物を評価できる。
例えば、 リン酸カリウム緩衝液 （ρΗ7·4) (最終濃度 200mM)および塩化 マグネシウム '六水和物（最終濃度 5mM)、 基質（7—ベンジルォキシキノ リン （7-BQ)、 最終濃度 40 M)、 発現系ミクロソーム （第一化学薬品、 最 終濃度 0.25mg/mL) を加えた反応混合液を調製する。 この反応混合液 100 Lを添力 Πした 96ゥエルプレートに、 ァセトニトリル濃度が 0.8%となるよう に水で調製した被験化合物溶液を 50 /L添カ卩し、 37°Cで 10分間プレイ ンキュベ一シヨンする。 さらに、 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオ チドリン酸（NADPH：、 4mM) 50 zLを加えることにより反応を開始する。 NAD PH添加時、 および 30分間のィンキュベ一シヨン後に各ゥエルの蛍 光強度を測定し、 基質の代謝物であるキノリノール （quinolinol) を励起波長 (excitation wavelength) 409 nm、 截光波長 (emission wavelength) 530 nmで測定する。 阻害率を次式によって計算し I C50値を求めることができ る。
阻害率 (％)
=[1一 { (被験化合物値一ブランク値)/ (コントロール値一ブランク値) Π X 100
(II) 本発明化合物の毒性評価実験系
(ラット単回急性毒性作用
6週齢の Cr j ： CD (SD) 系雌雄ラヅ トに、 被験化合物を単回静脈内 または単回経口投与し、 溶媒投与群と i:匕較して毒性検討を行なうことができ る。 一般状態観察、 自発運動観察等、 基本的な毒性評価を行なうことにより 評価できる。
ϋ)本発明化合物の hERG ΙΚΓ電流に対する作用の評価
Zouらの報告（バイオフィジカル'ジャーナル (Biophys. J. ), 74卷， 230-241 頁 (1998年) ) に従い、 ヒト ether-a-go-go-related gene (hERG) を過 剰発現した HEK 293細胞を用いて、 脱分極パルスに続く再分極パルスに よって誘導される hERG I K r電流の最大テール電流をパヅチクランプ法 で測定し、 被験物質適用前の最大テーノレ電流に対する被験物質適用 10分後 の変化率（抑制率） を算出する。 被験物質による: hERG IKr電流に対する 影響はこの抑制率をもとに評価できる。
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 本発明化合物は、 ケモカイン受容 体拮抗作用、 特に CCR 5拮抗作用を有するので、 CCR5介在性疾患、 例 えば、 各種炎症性疾患 （喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 関節リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎等の炎症'注腸疾患等） 、 免疫疾患 （自己免疫疾 患、 移植臓器の拒絶反応 （固形臓器移植片の拒絶、 糖尿病における滕島細胞 移植の拒絶、 移植片対宿主病 (GVHD (graft - versus - host disease) ) 等） 、 免疫抑制、 乾癬、 多発性硬化症等） 、 感染症 （ヒト免疫不全ウィルス 感染症、 後天性免疫不全症候群、 R S V感染症等） 、 アレルギー疾患 （アト ピ一性皮膚炎、 尊麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギ —性好酸球性胃腸症等） 、 心血管疾患 （動脈硬化症、 虚血再灌流傷害の抑制 等） 、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移等の 予防および/または治療に有用である。
また、 ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 本発明化合物は、 細胞遊走 P且害作用を有するので、 各種炎症性疾患（喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 関節リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患等） 、 免疫疾 患 （自己免疫疾患、 移植臓器の拒絶反応 （固形臓器移植片の拒絶、 糖尿病に おける脬島細胞移植の拒絶、 移植片対宿主病等） 、 免疫抑制、 乾癬、 多発性 硬化症等）、感染症（ヒト免疫不全ウィルス感染症、後天性免疫不全症候群、 R S V感染症等） 、 アレルギー疾患 （アトピー性皮膚炎、 尊麻疹、 アレルギ —性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギ一性好酸球性胃腸症等） 、 心血管 疾患 （動脈硬化症、 虚血再灌流傷害の抑制等） 、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌 感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移等の予防および/または治療に有用で ある。
本発明化合物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l mgから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l mgから lOOm gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、静 脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続 投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハ一ドカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等）、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） >滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコ一ティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフ夕レート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れ^)。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 ェ夕ノ一 ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ P T/JP2005/017209
またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコ一ル類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グル夕ミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標）等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌ィ匕または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣坐剤等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 本発明化合物は、 他の薬剤、 例えば、 H I V感染の予防および/または治 療薬 （特に、 A I D Sの予防および/または治療薬） や移植臓器の拒絶反応 および/または自己免疫疾患の予防および Zまたは治療薬等と組み合わせて 用いてもよい。 この場合、 これらの薬物は、 別々にあるいは同時に、 薬理学 的に許容されうる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定剤、 溶解補助剤、 希釈剤等と混合して製剤化し、 H I V感染、 移植臓器の拒絶反応および/ま たは自己免疫疾患の予防および/または治療のための医薬組成物として経口 的にまたは非.経口的に投与することができる。
本発明化合物は、 他の H I V感染の予防および/または治療藥 （特に、 A I D Sの予防および/または治療薬） に対して耐性を獲得した H I Vに対し て感染阻害作用を有する。 従って、 他の H I V感染の予防および/または治 療薬が効果を示さなくなつた H I V感染者に対しても用いることができる。 この場合、 本発明化合物を単剤で用いても良いが、 感染している H I V株が 耐性を獲得した H I V感染の予防および Zまたは治療薬またはそれ以外の薬 剤と併用して用いても良い。
また、 本発明化合物と H I V感染を阻害しない薬物を組み合わせた場合に おいて、 単剤よりも H I V感染の予防および/または治療効果が増強された ものは本発明に含まれる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の H I V感染の予防および/ま たは治療薬の例としては、 逆転写酵素阻害薬、 プロテア一ゼ阻害薬、 ケモカ イン拮抗薬 （例えば、 CCR2拮抗薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR 5拮抗薬、 CXCR3拮抗薬、 CXCR4拮抗薬等） 、 インテグラー ゼ阻害薬、 フユ一ジョン阻害薬、. HI Vの表面抗原に対する抗体、 H IVの ワクチン等が挙げられる。
逆転写酵素阻害薬として、 具体的には、 （ 1 ) 核酸系逆転写酵素阻害薬の ジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴアイデックス）、 ザルシ夕ビン （商品名：ハイビヅド）、 スタブジン （商品名：ゼリヅト） 、 ラミブジン （商品名：ェピビル） 、 アバ力ビル （商品名：ザィアジェン） 、 ァデフォビル、 ァデフォビル ジピボキシル、 エントリシ夕ビン （商品名： コビラシル）、 PMPA (商品名：テノフォヴィル）等、 （2)非核酸系逆転写 酵素阻害薬のネビラピン （商品名：ビラミューン）、 デラビルジン （商品名： レスクリプ夕一）、 エフアビレンヅ （商品名：サステイノ ストヅクリン）、 カブラヴィリン （AG1549) 等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害薬として、 具体的には、 インジナビル （商品名：クリキ シバン） 、 リトナビル （商品名：ノービア） 、 ネルフィナビル （商品名： ビ ラセプト） 、 サキナビル （商品名：インビラーゼ、 フォートベース） 、 アン プリナビル （商品名：エジネラ一ゼ） 、 口ピナビル （商品名：カレトラ） 、 ティブラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗薬としては、 ケモカインレセプ夕一の内因性のリガンド、 またはその誘導体および非ぺプチド性低分子化合物、 またはケモカインレセ プタ一に対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、 具体的には、 MIP - 1 ひ、 ΜΙΡ-1 ？、 RANTES、 SDF- 1ひ、 SDF-l 5、 MCP-1, MCP-2 MCP_4、 ェォタキシン （Eotaxin) 、 MD C等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、 具体的には、 AOP- RANTES、 Met-SDF- 1 a、 Met-SDF- 1 5等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、 具体的には、 Pro-140等が挙げら れる。
C C R 2拮抗薬としては、具体的には、 WO99/07351号、 WO99/40913号、 WO00/46195 号、 WO00/46196 号、 WO00/46197 号、 WO00/46198 号、 WO00/46199号、 WO00/69432号、 WO00/69815号または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物等が挙げられる。
C C R 3拮抗薬としては、 例えば、 DE19837386号、 WO99/55324号、 WO99/55330 号、 WO00/04003 号、 WO00/27800 号、 WO00/27835 号、 WO00/27843 号、 WO00/29377号、 WO00/31032 号、 WO00/31033 号、 WO00/34278 号、 WO00/35449 号、 WO00/35451 号、 WO00/35452 号、 WO00/35453 号、 WO00/35454号、 WO00/35876 号、 WO00/35877 号、 WO00/41685 号、 WO00/51607号、 WO00/51608 号、 WO00/51609 号、 WO00/51610 号、 WO00/53172 号、 WO00/53600 号、 WO00/58305 号、 WO00/59497.号、 WO00/59498 号、 WO00/59502 号、 WO00/59503 号、 WO00/62814号、 WO00/73327号または WO01/09088号に記載された化合物 等が挙げられる。
C C R 5拮抗薬としては、 例えば TAK-779、 SCH-351125 (SCH-C) 、 SCH-417690 (SCH-D)、 UK- 427857、 GW873140 (ONO-4128)、 TAK-220 等が挙げられる。 さらに、 例えば WO99/17773 号、 WO99/32100 号、 WO00/06085 号、 WO00/06146 号、 WO00/10965 号、 WO00/06153 号、 WO00/21916 号、 WO00/37455 号、 EP1013276 号、 WO00/38680 号、 WO00/39125 号、 WO00/40239 号、 WO00/42045 号、 WO00/53175 号、 WO00/42852 号、 WO00/66551 号、 WO00/66558 号、 WO00/66559 号、 WO00/66141号、 WO00/68203号、 JP2000-309598号、 WO00/51607号、 WO00/51608 号、 WO00/51609 号、 WO00/51610 号、 WO00/56729 号、 WO00/59497号、 WO00/59498 号、 WO00/59502 号、 WO00/59503 号、 WO00/76933号、 WO98/25605号、 WO99/04794号、 W099/38514号、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 2663 (2003)、 Curr. Med. Chem. Anti-Infective Agents' 4, 133 (2005)、 Current Opinion in Pharmacology, 4, 447 (2004)、 Current Opinion in Investigational Drugs, 5， 851 (2O04) に記載された化合 物等が挙げられる。
C X C R 3拮抗薬としては、 例えば、 WO01/16114号、 WO02/083143号、 WO02/085862号、 US6469002号または WO03/101970号に記載された化合 物等が挙げられる。
C X C R 4拮抗薬としては、 例えば AMD-310O、 AMD- 070、 T-22、 KRH- 1120, KRH- 1636, KRH-2731または WO00/66112号に記載された化 合物等が挙げられる。
インテグラ一ゼ阻害薬としては、 ェキセチン （Equisetin) 、 テマクラジン (Itemacrazine)、 PL-2500、 V- 165、 NSC- 618929、 L- 870810、 L-708906 アナログ、 S - 1360、 1838等が挙げられる。
フユ一ジョン阻害薬としては、 具体的には、 T-20 (pentafuside)、 T-1249 等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、 本発明はこれらに限定されるものではな 5 017209
い。
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテア一ゼ阻害薬の通常の臨床投与量 は、 例えば、 以下に示すとおりであるが、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。
ジドブジン： 100m gカプセル、 1回 200m g、 1日 3回； 300m g錠剤、 1 回 300mg、 1日 2回；
ジダノシン： 25〜200mg錠剤、 1回 125〜200mg、 1日 2回；
ザルシ夕ビン： 0.375mg〜0.75mg錠剤、 1回 0.75mg、 1日 3回； スタブジン： 15〜40mgカプセル、 1回 30〜40mg、 1日 2回；
ラミブジン： 150m g錠剤、 1回 150mg、 1日 2回；
アバ力ビル： 300m g錠剤、 1回 300m ：、 1日 2回；
ネビラピン： 200mg錠剤、 1回 200mg、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回； デラビルジン： 100m g錠剤、 1回 400m g、 1日 3回；
エフアビレンヅ： 50〜200mgカプセル、 1回 600mg、 1日 1回； インジナビル： 200〜400カプセル、 1回 800mg、 1日 3回；
リトナビル： lOOmgカプセル、 1回 600mg、 1日 2回；
ネルフィナビル： 250m g錠剤、 1回 750m ：、 1日 3回；
サキナビル： 200m gカプセル、 1回 1,200m g、 1曰 3回；
アンプレナビル： 50〜： I50mg錠剤、 1回 l，200mg、 1日 2回。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の移植臓器の拒絶反応の予防お よび/または治療薬の例としては、 免疫抑制薬が挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えば、 タクロリムス （FK506)、 シクロスポリン、 シロリムス （ラパマイシン） 、 コルチコステロイド、 ァザチォプリン、 ミコ フエノレ一トモフエチル、 FTY- 720、 シクロフォスフアミド、 または細胞表 面リガンド抗体等が挙げられる。
細胞表面リガンド抗体としては、例えば、 Atgam (商品名）、 Thymoglobulin (商品名） 、 Simulect (商品名） 、 Zanapax (商品名） 、 または Orthoclone (商品名） 等が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の自己免疫疾患の予防および Z または治療薬の例としては、 非ステロイ ド系抗炎症薬、 疾患修飾性抗リウマ チ薬 （DMARDsヽ 遅効性抗リウマチ薬） 、 ステロイド剤、 免疫抑制薬、 消炎 酵素剤、 軟骨保護薬、 T細胞阻害薬、 T N Fひ阻害薬 （抗 T N F a抗体等の 蛋白質製剤を含む）、 プロスタグランジン合成酵素阻害薬、 I L - I PI^ I L— 6 P且害薬 （抗 I L— 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む） 、 インタ一 フエロンァ作動薬、 プロスタグランジン類、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 またはメ夕口プロティナ一ゼ阻害薬等が挙げられる。
非ステロイ ド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン ·ダイアルミネ一ト配合、 ジフル二サル、 インドメ夕シン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァ ズレン、 ブフエキサマク、 フェルビナク、 ジクロフエナク、 トルメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメ夕シン、 ィ ンドメ夕シンフアルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメ夕シン、 アンフエナクナトリウム、 モフヱゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノール、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチル、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカルシウム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロク夕フェニン、 ケトフェニルブ夕ゾ ン、 ォキシフェンブ夕ゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、 スルピリン、 ミグレニン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシ ル酸ジメトチアジン、 シメトリド配合剤、 または非ピリン系感冒薬等が挙げ られる。
疾患修飾性抗リウマチ薬 （DMARDs、 遅効性抗リウマチ薬） としては、 例 えば、 金チォグルコース、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 ォ一ラノフィン、 ァ ク夕リット、 D—ぺニシラミン製剤、 口ベンザリヅトニナトリウム、 ブシラ ミン、 ヒドロキシクロ口キン、サラゾスルフアビリジン、 メトトレキセ一ト、 またはレフルノミド等が挙げられる。
ステロイド剤としては、 例えば、 外用薬として、 プロピオン酸クロべ夕ゾ —ル、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカルボン酸モメ夕ゾン、 ジプロピオン酸べ夕メタゾン、 酪酸プロピオン酸べ夕メタゾン、 吉草酸べ夕 メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノニド、ハルシノ二ド、デキサメ夕ゾン、 プロピオン酸デキサメ夕ゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ ロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、 ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメ夕ゾン、 酪酸クロべ夕ゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメ夕ゾン、 またはフルドロキシコルチド等が挙げられる。 内 艮薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒドロ コルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フルド 口コルチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレドニゾ ロンナトリウム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナトリ ゥム、 酢酸ノヽロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロ ン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢酸ト リアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸デキ サメ夕ゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメタゾ ン、 酢酸パラメサゾン、 またはべタメタゾン等が挙げられる。 吸入剤として は、 プロピオン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 ブデソニド、 フルニソリド、 トリアムシノロン、 ST_126P、 シクレソニド、 デキサメタゾ ンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルボネート、 プラステロンスルホ ネート、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンスレプ夕ネート、 またはメ チルプレドニゾロンナトリゥムスクシネ一ト等が挙げられる。
消炎酵素剤としては、 例えば、 塩ィ匕リゾチーム、 プロメライン、 プロナー ゼ、 セラぺプ夕一ゼ、 またはストレプトキナ一ゼ 'ストレプトドルナーゼ配 合剤等が挙げられる。
軟骨保護薬としては、 例えば、 ヒアルロン酸ナトリウム、 グルコサミン、 コンドロイチン硫酸、 または多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
T N F a阻害薬 （抗 T N Fひ抗体等の蛋白質製剤を含む） としては、 例え ば、 インフリキシマブ、 ァダリムマブ、 またはエタネルセプト等が挙げられ プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 サラゾスルフアビ リジン、 メサラジン、 ォサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 JTE- 522、 ォ一 ラノフィン、 カルプ口フェン、 ジフェンビラミ ド、 フルノキサプロフェン、 フルルビプロフェン、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 ロルノキシカム、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 才キサプロジン、 パーサルミド、 ピプロ キセン、 ピロキシカム、 ピロキシカムべ一夕デヅクス、 ピロキシカムシンナ メート、 トロピンインドメタシネート、 ザルトプロフェン、 またはプラノブ 口フェン等が挙げられる。
I L— 1 P且害薬 （ヒト I L— 1レセプ夕一アンタゴニスト等の蛋白質製剤 を含む） としては、 例えば、 アナキンラ等が挙げられる。
I L— 6 P且害薬（抗 I L一 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む）としては、 例えば、 MRA等が挙げられる。 プロス夕グランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体ァ ゴニスト、 または PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。 PG受容体とし ては、 PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体（DP、 CRTH2)、 PGF受容体 (FP)、 PGI受容体 (IP) 、 または TX受容体 (TP) 等が挙げ られる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、 PDE4阻害薬であるロリプ ラム、 シロミラスト （商品名ァリフ口） 、 Bayl9-8004、 NIK_616、 ロフノレミ ラスト（BY-217)、シパムフィリン（BRL-61063)、ァチゾラム（CP- 80633)、 SCH-351591、 YM-976、 V-11294A、 PD- 168787、 D-4396、 IC_485、 また は ONO - 6126等が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他のアレルギ一性疾患の予防およ び/または治療薬の例としては、.例えば喘息であれば、 ステロイド剤、 ^ァ ドレナリン受容体刺激薬、 ロイコトリエン受容体拮抗薬、 ト口ンボキサン合 成酵素阻害薬、 トロンボキサン A 2受容体拮抗薬、メデイエ一夕一遊離抑制薬、 抗ヒスタミン薬、 キサンチン誘導体、 抗コリン薬、 サイト力イン阻害薬、 プ ロスタグランジン類、 フオルスコリン製剤、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 エラスターゼ阻害薬、 メタ口プロティナ一ゼ阻害薬、 去痰薬、 または抗生物 質等が挙げられる。
? 2アドレナリン受容体刺激薬としては、 例えば、 臭ィ匕水素酸フエノテロ一 ル、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テルブ夕リン、 フマル酸フオルモテロール、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリ ン、 硫酸クロルプレナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメトキノール、 硫酸へ キソプレナリ.ンメシル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ヅロブテロール、 ヅロブ テロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マプテロ一ル、 塩酸リトドリン、ノ ンブテ口一ル、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルァドリン、 AK-C68397、 レポサルブ夕モール、 R， R—フオルモテロール、 KUR-1246、 KUL-7211, AK-C89855s または S-1319等が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、 MCC-847、KCA-757、 CS-615s YM-158、 L- 740515、 CP- 195494、 LM-1484、 RS-635, A-93178、 S- 36496、 BIIL-284、 または ONO-4057等が挙げられる。
トロンポキサン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 塩酸ォザグレルまたは イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサン A 2受容体拮抗薬としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロノ ン、 ドミトロバンカルシゥム水和物、 または KT-2-962等が挙げられ る。
メデイエ一夕一遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 またはべミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキ夕ジン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、テルフエナジン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾ一ル、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポ夕 スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK-427、 ZCR-2060、 NIP- 530、 モメ夕ゾンフロェ一ト、 ミゾラス チン、 BP- 294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 またはァクリバスチン等が 挙げられる。
キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、 ド キソフィリン、 シパムフィリン、 またはジプロフィリン等が挙げられる。 抗コリン薬としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭ィ匕フルト口ピウム、 臭ィ匕シメトロピウム、 テミベリン、 臭^:チオト 口ピウム、 またはレバトロペート （UK-112166) 等が挙げられる。
サイト力イン阻害薬としては、 例えば、 トシル酸スブラタスト （商品名ァ ィピーディ） 等が挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、 ONO- 5046、 ONO-6818、 MR- 889、 PBI-1101、 EPI-HNE-4, R- 665、 ZD-0892、 ZD_8321、 GW-311616、 また は AE-3763等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、 アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、 塩酸ブロムへキシン、 カルボシスティン、 塩酸アンプロキソール、 塩酸アン プロキゾ一ル徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、 ァセチルシスティン、 塩酸 L一ェチルシスティン、 またはチロキサポール等が挙げられる。
抗生物質としては、 例えば、 セフロキシムナトリウム、 メロぺネム三水和 物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA- 1806、 IB-367、 トブラマイシン、 PA-1420、 ドキソルビシン、 硫酸ァストロマイシン、 また は塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げられる。 吸入の抗生剤としては、 例 えば、 PA- 1806、 IB-367、 トブラマイシン、 PA-1420、 ドキソルビシン、 硫 酸ァストロマイシン、 または塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げられる。 また、 本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または 増強する他の薬剤は、 上記に例示したものに限定されない。 また、 本発明化 合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤 には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけ でなく、 今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物の命名について以下に示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行 なうコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development. Inc.社製） または ACD/Nameノ ヅチ （登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いるか、 または IUPAC命名法に準 じて命名したものである。 例えば、 N、„/CH3
へ o o
ノ
で示される化合物は、 N— [ 6— ( 4 - { [ 4— (プチル { [ ( 2， 4ージ フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メ チル } フエノキシ） —3—ピリジニル] メタンスルホンアミド '塩酸塩と命 名された。
本明細書中の化合物名において、 「塩酸塩または二塩酸塩」 とは、 「塩酸 塩」 または 「二塩酸塩」 のいずれか一方を表し、 「塩酸塩と二塩酸塩の混合 物」 は表さないものとし、 「二塩酸塩または三塩酸塩」 とは、 「二塩酸塩」 または 「三塩酸塩」 のいずれか一方を表し、 「二塩酸塩と三塩酸塩の混合物」 は表さないものとする。 また、 構造式中の 「 * HC1 または 2HC1」 とは 「 · HC1」 または 「 ' 2HC1」 のいずれか一方を表し、 それぞれの混合物は表さな いものとし、 「 · 2HC1または 3HC1」 とは、 「 · 2HC1」 または「 · 3HC1」 のいずれか一方を表し、 それぞれの混合物は表さないものとする。
[発明の効果]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 例えばケモカイン受容体拮抗作 用、特に C C R 5拮抗作用を有することから、ケモカイン受容体介在性疾患、 特に C C R 5介在性疾患の予防および/または治療剤として有用である。 本発明化合物が C C R 5拮抗作用を有することは、 例えば以下の実験で証 明できる。 全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 遺伝子高発 現細胞を作製し、 常法となっている方法を活用する。 また、 本発明の測定方 法は、 以下のように、 本発明化合物を評価するために、 測定精度の向上およ び または測定感度の改良を加えてもよい。 以下に詳細な実験方法を示す。 ( I ) RANTESと C C R 5の結合に対する阻害実験 (1) ヒト CCR 5遺伝子の単離
ヒト胎盤 cDNAは、 Marathon cDNA amplification kit (Clontech) を 用いて作製する。 PCRプライマーである hCCR5XbaI-Fl： 5J -AGCTA GTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC一 3， （配列番号 1 )およ び hCC:R5 baI-:Rl： 55 -AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGG GTCACCA- 3， （配列番号 2 )は、 GenBank U5499 の配列に基づき設計 する。
ヒト胎盤 cDNAを鐯型として、 ExTaq (Takara) を用いて、 PCR反応 (95。Cで 2分 [95。Cで 30秒、 60。Cで 45秒、 72度で 1分] x3 5回） を行なう。 増幅した PCR産物を、 1%ァガロースゲル電気泳動後、 QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) を用いて精製し、 制限酵素 Xbal で切断する。 切断した断片を、 発現べクタ一pEF-BOS-bsrに DNA Ligation EitVer.2 (Takara) を用いて連結し、 大腸菌 DH5 aに形質転換する。 このプ ラスミド pEF-BOS-bsr/hCCR5を調製し、 ： D N A配列を確認する。
(2) CHO細胞の培養
CHO-dh& (-) ίま、 Ham's F-12 (ゥシ胎児血清 （10%) 、 ペニシリン （5 0U/ml)、 ストレプトマイシン （50mg/ml)含有） を用いて培養 する。 また、 形質導入した細胞は、 上記にブラストサイジン （5 /g/ml) を添加し、 培養する。
(3) CHO細胞への形質導入
DMRIE-C reagent (Gibco BRL) を用いて、 プラスミ ド pEF- BOS- bsr/hCCR5を CHO-dhfr (-)細胞に形質導入する。 48時間後、 5 mg/m 1 のブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、 安定過剰発現細胞 を樹立する。
(4)ケモカイン （RANTES、 MIP-1 または ΜΓΡ-1？) と CCR5の結合 (ケモカインの C aイオン一過性上昇誘導活性） に対する阻害実験 樹立したヒト CCR 5安定過剰発現 CHO細胞 （CCR 5/CHO細胞） を、 Ham's F-12培地および FB S ( 1 0%) に懸濁し、 9 6穴プレートに 3.5 X 104細胞 Z穴となるように巻き込む。 3 7°Cで 1日培養した後、培養上 清を除去して、 Ham's F-12培地 (Pura-2AM ( 5 juM) 、 Probenecid (2.5 mM) および HEPE S ( 20 mM ; ρΗ7·4)含有） を 80〃1/穴添カロし、 遮光状態で、 3 7°Cで 1時間ィンキュベ一トする。 1 xHanks/HEPES ( 2 0 mM； pH7.4) 溶液で 2回洗浄した後、 同溶液を 100〃 1Z穴添加する。 この Fura-2AMを取り込んだ C C R 5 Z C H 0細胞に対して、 試験化合物を 添加後 3分経過時に、 1 xHanks/H EPES ( 20 mM； pH7.4)溶液で希 釈した組み換えヒト C CR 5リガンド （RANTE S、 M I P— 1ひあるい は M I P— 1 ?) (PeproTec ) を添加する （最終濃度それそれ 1 0 nM RANTES、 3 0 nM MIP-1ひ、 30 nM ΜΙΡ-1？) 。 ヒト C CR 5リガン ドによって誘導される細胞内 Ca2+濃度の一過性上昇を、 9 6穴用 Ca2+検 出器 （浜松ホトニクス） を用いて測定し、 試験化合物の阻害率 （％) を以下 の計算式により算出する。
阻害率 χ 1 00
Figure imgf000093_0001
E c ： C CR 5リガンドによる C a 2+—過性上昇の測定値、
E a：試験化合物を添加した時の C C R 5リガンドによる C a 2 +—過性上昇 の測定値。
(II) ヒト CCR 5発現細胞 （hCCR 5—: BaZF 3細胞） の遊走試験 ( 1) ヒト CCR 5発現細胞の樹立
( 1 -A) ヒ十 CCR 5遺伝子の単離
前記 （I) の （1) のヒト CCR 5遺伝子の単離に記載の方法によって行 なう。
( 1-B) BaZF 3細胞の培養 B a/F 3細胞は抗生剤 （Antibiotic- Autimycotic) (終濃度：ぺニシリン Gナトリウム （10 OUZmL) 、 硫酸ストレプトマイシン （ 10 O^g/ mL)、 アンフォテリシン B (0.25 zg/mL) ) (Gibco BRL)、 ゥシ胎児 血清 （FBS) (10%) 、 2—メルカプトエタノール （55 M) 、 マウ スインターロイキン 3 (I L— 3) (5 ng/mL) (Pepro Tech、 Inc)含 有: PMI-1640培地 (Gibco BRL)を用い、 炭酸ガスインキュベータ一内（温 度： 37。C、 CO 2濃度： 5%、 湿度： 95%) で静置培養する。 外来遺伝子 安定過剰発現細胞の培養には上記培地に終濃度 10 u s/m 1になるように ブラストサイジン (Kaken pharmaceutical) を添カロする。
(1-C) Ba/F3細胞への形質導入
ヒト C C R 5発現用ブラスミド （pEF- BOS- bsr/hCCR5) を Aat IIで消化 し、 直鎖化する。 直鎖ィ匕したプラスミドを QIA quick PGR Purification Eit (QIAGEN) を用いて精製後、 エレクトロボレ一シヨン (GenePulser (BIO RAD) 960^F/250V) により B a/F 3細胞に導入する。細胞は 96ゥ エル培養プレ一トに 1000、 100、 lOceUs/100 1 ウエルの密度で播種し、 48時間後、 終濃度 10〃gZmlになるようにブラストサイジンを添加し て、 ブラストサイジン耐性株をクローニングし、 導入した外来遺伝子を発現 する安定過剰発現クローン （hCCR5— Ba/F3細胞） を樹立する。 (1-D) CCR5発現解析
前記 （1— C) に記載の方法によって得られるクローンにおけるヒト CC R 5発現強度を、 細胞をフルォレセインイソチオシァネート （fluorescein isothiocya ate) (F I TC)標識抗ヒト C C R 5抗体 (BD Pharmingen) によって検出し、 FACSort (商品名， べクトン 'ディヅキンソン社製） を用 いて測定し、 解析を行なう。 なお、 アイソタイプコントロール抗体として、 F IT C標識マウス I g G 2 a c (BD Pharmingen) を使用する。
( 2 ) 細胞遊走試験 ヒト C C R 5を発現した B a/F 3細胞の RANTES、 MIP-1 または MIP-1/5に対する遊走能におよぼす試験化合物の影響を調べる。まず、 Chemo Tx 96 well plate (Neuro Probe) の下室に 0または 3 nMのケモカイン (RANTES, MIP- 1 または MIP- 1 β )含有培地 0.3 m Lをそれそれ加える。 次に、 フィル夕一 （pore size 5 zm) をセットし、 その上にあらかじめ調製 しておいた試験物質と C C R 5— B a/F 3細胞の混合液 ( 1 x 1 0 5cells/ well)を 6 5 z Lずつ添加する。 このときに添加する試験物質は， フィル夕一 上での終濃度が 0、 0.01、 0.03、 0.1または 0.3 Mとなるように 0.1%DMSO 含有培地で希釈して調製する。 これらの細胞を C 02インキュベータ一 （3 7 °C, 5% C02, 相対湿度 9 5 %) 内で 3時間培養した後、 フィルター上の培 地と未遊走細胞を除去する。 さらに、 フィルターをはずしてから、 マイクロ プレートを遠心 （l，500 rpm， 10 min, RT) し、 デカンテーシヨンにて上清 を除去する。 マイクロプレ一ト上の細胞を 1 0 0〃Lのリン酸緩衝溶液 (PBS) に懸濁し、 その 1 0分の 1をさらに 9 の P B Sで希釈して発 光測定用ホワイトプレートに移し、 遊走細胞数の測定サンプルとする （最終 1 0 0 L/weU)。
次に、 あらかじめ室温で調製しておいた Cell iter- Glo Reagent (商品名， Promega) を上記遊走細胞数測定サンプルに添カ卩 ( 1 0 0 z L/weH) し、 ゆるやかに混和 （IKA-SCHUTTLER MTS4で 300 rpm， 2 min) して細胞 溶解後、 室温で 1 0分ィンキュベ一 ト し、 wallac ARVO SX 1420 MULTILABEL COUNTER (商品名， Perkin Elmer) で発光を測定（カウン ト Z秒で検出） する。
ケモカイン濃度 O nm o 1 ZLのときの遊走細胞数 （自然落下細胞数） を バックグラゥンドとし、 0.1%DMSOコントロール群に対する試験化合物の阻 害率を算出する。
試験化合物の遊走阻害率 (%) は以下の計算式により算出する。 阻害率 = (E c— E a) x 1 00
E c
E c ： 0.1%DMSO添加時の発光測定値一自然落下細胞による発光測定値、 E a：試験化合物添加時の発光測定値一自然落下細胞による発光測定値。 発明を実施するための最良の形態
以下、 製造実施例、 生物学的実施例、 および製剤実施例によって本発明を 詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されているカヅコ 内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は 比を表す。
NMRは、 — NMRの測定値であり、 NMRの箇所に示されているカツ コ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示している。
t製造実施例：！
実施例 1
N— [6— （4—ホルミルフエノキシ） ピリジン一 3—ィル] メタンスルホ ンアミド
{4- [ (5—ニトロピリジン一 2 fル） ォキシ] フヱニル} メタノー ルを亜鉛と酢酸を用いて、 ニトロ基の還元反応に付し、 得られた化合物をピ リジン中、 メタンスルホニルクロライドと反応し、 さらに、 得られた化合物 を、 二酸化マンガンを用いて、 酸化反応に付し、 以下の物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC： Rf 0.67 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDCla) ： δ 3.04, 6.56, 7.05, 7.29, 7.80, 7.94, 8.08, 9.99。
実施例 2
Ν—ブチル一 Ν， 一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 Ν—ピぺリジン一 4 一ィルゥレア '塩酸塩 tert-ブチル 4— (ブチルァミノ）ピぺリジン一 1一カルボキシレート（1 g) のジメチルァセトアミド （13ml) 溶液に、 トリェチルァミン （1.6m 1) と 2, 4—ジフルオロフェニルイソシァネート （907mg) を加えた。 反 応混合物を 5分間室温で撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた化合物 (l.28g)の酢酸ェチ ル（ 2 m 1 )溶液に、 4 N塩化水素 '酢酸ェチル溶液 (10ml)を加えた。 反応混合物を室温で 20分間撹拌し、 濃縮した。 得られた残渣を tert-ブチル メチルエーテルで洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール：酢酸 =5 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3OD) ： δ 0.99， 1.34-1.47, 1.60-1.71, 1.95-2.01, 2.08-2.22, 3.03-3.13, 3.27-3.34, 3.44-3.50, 4.13, 7.00, 7.37, 8.01。
実施例 3
Ν— [6- (4- { [4- (プチル { [ (2， 4ージフルオロフェニル) ァ ミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピペリジニル] メチル } フヱノキシ） 一 3—ピリジニル] メタンスルホンアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
Figure imgf000097_0001
実施例 1で製造した化合物 (95mg) と実施例 2で製造した化合物 ( 8 Omg) のジメチルホルムアミド （1.5ml)溶液に、 酢酸 （0.15ml) とト リアセトキジ水素化ホウ素ナトリウム （116mg) を加えた。反応混合物を室 温にて 18時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メ
Figure imgf000098_0001
N- {4- [4- ( {4- [プチル （ { [1— (2—ヒドロキシヱチル） 一 1 H—ピラゾ一ルー 4—ィル] アミノ} カルボニル） ァミノ] 一 1ーピペリ ジニル } メチル） フエノキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミド '二塩酸塩 TLC： Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール- 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.97, 1.31-1.42, 1.50-1.72, 1.91-2.01, 2.15-2.31, 2.95, 3.10-3.32, 3.51-3.60, 3.87, 4.23, 4.30, 4.35, 7.03， 7.06, 7.29, 7.53, 7.98, 8.12。 実施例 3 (4)
5- [ ( {ブチル [1— (4一 {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエ ノキシ } ベンジル） 一 4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] — 2， 4—ジフルオロー Ν—メチルベンズアミド ·塩酸塩
Figure imgf000099_0001
T L C： R f 0.90 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 2.91, 2.95, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.15， 4.29, 7.02-7.09, 7.12， 7.29, 7.50 7.78。
実施例 3 (5)
Ν— {4— [4— ( {4— [ { [ (トランス一 4ーヒドロキシシクロへキシ ル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチ ル） フエノキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミド '塩酸塩
TLC： Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： ό" 1.00-1.18, 1.21-1.37, 1.55-1.68, 1.71-1.89， 2.04-2.15, 2.95， 3.04-3.18, 3.38-3.54, 4.21, 4.60, 6.98-7.07, 7.18-7.23, 7.28， 7.41, 7.45-7.53。
実施例 3 (6)
N- [4- (4- { [4- (3—ブテニル { [ (2—ヒドロキシプチル） ァ ミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一1ーピペリジニル] メチル } フヱノキシ） フ ェニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
TLC： Rf 0.51 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CD3OD)： δ 0.95, 1.30-1.58, 1.90-2.00， 2.07-2.24, 2.28-2.38， 2.95, 3.02-3.35, 3.50-3.60, 4.12, 4.28, 5.05, 5.11, 5.81， 7.03, 7.06, 7.29, 7.50。
実施例 3 (7)
Ν—ブチルー Ν， 一 （2， 4ージフルオロフヱニル）一 Ν— ( 1 - {4- [4 ― (4—モルホリニルスルホニル） フエノキシ] ベンジル } —4—ピベリジ ニル） ゥレア '塩酸塩
TLC： Rf 0.60 (ジクロロメ夕ン：メタノール =20 : 1) ;
NMR (CD3OD) ： δ 0.99, 1.39-1.43, 1.60—1.70, 2.00—2.05， 2.16-2.30, 2.94-2.97, 3.06-3.28, 3.29-3.36, 3.52-3.61, 3.69-3.72, 4.13, 4.23, 6.90-7.03, 7.20, 7.23, 7.37, 7.58, 7.78。
実施例 3 (8)
Ν—ブチルー 2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 Ν— [ 1 - (4- {4 ― [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } ベンジル） 一 4ーピベリジ ニル] ァセトアミ ド ·塩酸塩
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (de-DMSO) ： δ 0.92, 1.20-1.40, 1.40-1.60, 1.70-1.90, 2.20-2.40, 2.90-3.10， 2.97, 3.15—3.30, 3.30-3.50, 3.71, 405—4.30， 6.94-7.09, 7.12-7.25, 7.57, 9.34, 10.50。
実施例 3 (9)
Ν- {4- [ (5- { [4- (プチル { [ (1一メチル一 1H—ピラゾール —4一ィル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド '二塩酸塩ま たは三塩酸塩
TLC ： Rf 0.16 (クロ口ホルム：メ夕ノ一ル = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： ό" 0.96, 1.30-1.45, 1.50-1.65, 1.90-2.05, 2.20-2.35， 2.98, 3.10-3.40, 3.50-3.70, 4.00, 4.20, 4.36, 7.09-7.16, 7.32, 7.95, 8.06, 8.08, 8.31。 実施例 3 (10)
Ν— (4— {4- [ (4- { { [ (4一フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ 二ル} [4- (メチルスルファニル） フエニル] アミノ} 一 1ーピペリジニ ル） メチル] フエノキシ } フエニル） メタンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC ： Rf 0.67 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.60-1.79, 2.10-2.20, 2.51, 2.95, 3.08-3.20， 3.42-3.55, 4.22, 4.64, 6.95, 7.02， 7.03, 7.15-7.31, 7.39, 7.42。
実施例 3 (1 1)
Ν— (4- {4- [ (4一 { { [ (4一フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ 二ル} [3 - (メチルスルファニル） フヱニル] アミノ} — 1ーピペリジニ ル） メチル] フエノキシ } フエニル） メタンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC： Rf 0.67 (ジクロロメ夕ン：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDaOD)： δ 1.62-1.80, 2.12-2.20, 2.51, 2.95, 3.04-3.22, 3.42-3.57, 4.22, 4.64, 6.89-7.10, 7.17-7.32, 7.34-7.49。
実施例 3 (12)
Ν—ブチルー 2， 4ージフルオロー Ν— [1一 (4 - {4— [ (メチルスル ホニル） ァミノ] フヱノキシ } ベンジル） 一 4ーピペリジニル] ベンズアミ ド ·塩酸塩
TLC ： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
N MR ( de-DMSO ) ： δ 0.70-0.90, 1.10-1.30, 1.40-1.60, 1.75-1.90, 2.30-2.55, 2.80-3.05, 2.96， 3.10-3.45, 4.00, 4.17, 7.00, 7.01-7.04, 7.12, 7.19-7.30, 7.42, 7.57, 9.35。
実施例 3 (13)
N— （4一 {4一 [ (4一 { { [ (4一フルオロフヱ二'ル） ァミノ] カルボ 二ル} [4- (メチルスルフィニル） フヱニル] アミノ} — 1ーピペリジニ ル） メチル] フエノキシ } フエニル） メタンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC ： Rf 0.47 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 1.67-1.83, 2.14-2.23, 2.84, 2.95, 3.10-3.21, 3.46-3.55, 4.23, 4.67, 6.96, 7.00, 7.02, 7.23, 7.28, 7.43, 7.54, 7.84。
実施例 3 (14)
Ν— (4- {4- [ (4 - { { [ (4—フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ 二ル} [3— （メチルスルフィニル） フヱニル] アミノ} 一 1ーピペリジニ ル） メチル] フエノキシ } フヱニル） メタンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC ： Rf 0.47 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： ό" 1.62-1.80, 2.14-2.25, 2.86, 2.95, 3.08 - 3.21, 3.47-3.55, 4.23, 4.66, 6.96， 7.01, 7.02， 7.20-7.30, 7.42, 7.51, 7.66, 7.70-7.80。
実施例 3 ( 15)
N— (4- {4- [ (4一 { { [ (4—フルオロフェニル） ァミノ] カルボ 二ル} [4一 （メチルスルホニル） フエニル] アミノ} 一 1—ピベリジニル） メチル] フエノキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩
TLC ： Rf 0.54 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.70 - 1.88, 2.14-2.23, 2.95, 3.10-3.20， 3.16, 3.46-3.55, 4.23, 4.64, 6.96, 7.01, 7.02， 7.24, 7.28, 7.43, 7.57, 8.08。
実施例 3 (16)
Ν- (4- {4- [ (4- { { [ (4—フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ 二ル} [3— （メチルスルホニル） フヱニル] アミノ} 一 1ーピペリジニル） メチル] フエノキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩
TLC： Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： ό" 1.64-1.80, 2.17-2.28, 2.95, 3.10-3.21， 3.19, 3.45-3.55, 4.23, 4.67, 6.96, 7.01, 7.02, 7.24, 7.28, 7.42， 7.66, 7.78, 7.89, 8.05。
実施例 3 ( 17)
N- [4- (4— { [4- (プチル { [ (2， 4ージフルオロフヱニル） ァ ミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } フヱノキシ） 一 3—メトキシフエ二ル] メタンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC ： Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10， 2.15-2.30, 2.99, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3,50-3.60， 3.74, 4.15, 4.25, 6.85-6.95, 6.99, 7.03, 7.38 実施例 3 ( 18)
5- { [ (プチル {1— [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フ エノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } ァミノ） カル ボニル] アミノ} -2, 4ージフルォロベンズアミ ド ·塩酸塩または二塩酸
Figure imgf000103_0001
TLC ： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.98, 1.30 - 1.45, 1.55-1.70, 1.95-2.10, 2.15-2.35, 2.98, 3.05-3.20, 3.25-3.35, 3,50-3.65, 4.15, 4.34, 7.09-7.18, 7.33, 7.86, 8.03， 8.28。 実施例 3 ( 19) 5- { [ (プチル {1一 [ (5— {4— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フ エノキシ } —2—ピリジニル） メチル] —4—ピペリジニル } ァミノ） カル ポニル] アミノ} -2, 4ージフルォロベンズアミド '二塩酸塩
TLC： Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.99, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.40， 2.96, 3.20-3.40, 3.60-3.70, 4.20， 4.45, 7.10, 7.15, 7.33, 7.44-7.50, 7.87, 8.44。 実施例 3 (20)
5- [ ( {ブチル [1— (4一 {2—メトキシー 4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } ベンジル） 一4ーピペリジニル] アミノ} 力ルポニル） ァミノ] _2， 4ージフルォロベンズアミド '塩酸塩
TLC： Rf 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： ό" 0.97, 1.30-1.50， 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30， 2.99,
3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50—3.60, 3.74, 4.15, 4.25, 6.87, 6.92, 7.03, 7.14, 7.42
7.85。
実施例 3 (2 1)
5- [ ( {ブチル [1一 （4— {2—クロロー 4— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } ベンジル） 一4—ピペリジニル] アミノ} 力ルポニル） ァミノ] ー2， 4—ジフルォ口べンズアミド '塩酸塩
TLC ： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10， 2.10-2.30, 3.01, 3.10-3.20, 3.25-3.35, 3.50—3.60， 4.15, 4.28, 6.99, 7.13, 7.14, 7.24, 7.43, 7.50 7.85。
実施例 3 (22)
4一 (4- { [4- (プチル { [ (2， 4—ジフルオロフヱニル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） 一 1—ピペリジニル]メチル } フヱノキシ） 一 Ν— （2 ーヒドロキシェチル） ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩 TLC : Rf 0.69 (ジクロロメ夕ン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.98， 1.36-1.43, 1.59-1.70, 1.98-2.03, 2.18-2.30, 2.96, 3.09-3.30, 3.54, 3.54-3.61, 4.16, 4.33, 6.90 - 7.03, 7.16, 7.20, 7.37, 7.59, 7.86。 実施例 3 (23)
4- (4一 { [4一 （プチル { [ (2， 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル}ァミノ） _ 1—ピペリジニル]メチル } フヱノキシ） 一 Ν_ [2 一 (ジメチルァミノ） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド '二塩酸塩
TLC： Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール =2 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.98， 1.33-1.46, 1.59-1.70, 1.96-2.00, 2.20-2.35， 2.93, 3.05-3.12, 3.17-3.30, 3.52-3.56, 4.18, 4.30, 6.89-7.03, 7.19, 7.37, 7.61, 7.90。 実施例 3 (24)
Ν— {4- [4- ( {4- [ { [ (2, 4—ジフルオロフェニル) ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） フヱノキ シ] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド '塩酸塩
TLC： Rf 0.76 (酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.95, 3.05-3.20, 3.40-3.55， 4.21， 4.65, 6.85-6.96, 6.99-7.04, 7.28, 7.35-7.40, 7.41, 7.51—7.58。
実施例 3 (25)
4- (4- { [4 - (プチル { [ (2， 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } フエノキシ） 一 Ν—メ チルベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC： Rf 0.63 (酢酸ェチル：メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.98, 1.36-1.46, 1.59-1.70, 1.99-2.04, 2.17-2.30， 2.53, 3.07-3.17, 3.24-3.35, 3.57-3.61, 4.15, 4.33, 6.89-7.03, 7.16, 7.20, 7.36, 7.57, 実施例 3 (26) 4- (4一 { [4- (プチル { [ (2， 4—ジフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピペリジニル] メチル } フヱノキシ） 一 N, N ージメチルベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
TLC： Rf 0.67 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.98, 1.34-1.46, 1.60-1.70, 1.99-2.03, 2.19-2.30, 2.68, 3.09-3.17, 3.25-3.36, 3.57-3.61, 4.16, 4.33, 6.89 - 7.03, 7.18, 7.21, 7.36, 7.59 7.780
実施例 3 (27)
4— (4- { [4- (プチル { [ (2， 4—ジフルオロフヱニル） ァミノ] 力ルポ二ル}ァミノ）一 1—ピベリジニル]メチル }フヱノキシ）一 Ν— （2 —メトキシェチル） ベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
TLC： Rf 0.60 (酢酸ェチル：メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.98, 1.34-1.46, 1.60-1.70, 1.99-2.03, 2.19-2.30， 3.03， 3.09-3.17, 3.26， 3.26-3.30, 3.36, 3.56-3.61, 4.16, 4.33, 6.89-7.03, 7.14, 7.19 7.37, 7.57, 7.85。
実施例 3 (28)
4 - (4— { [4- (ブチル { [ (2, 4—ジフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一1—ピペリジニル] メチル } フヱノキシ） 一 Ν—テ トラヒドロー 2 Η—ピラン一 4-ィルベンゼンスルホンアミド '塩酸塩 TLC： Rf 0.57 (酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： ό· 0.98, 1.36-1.53, 1.63-1.68, 2.01-2.04, 2.21-2.25, 3.07-3.37, 3.57-3.61, 3.81-3.85, 4.14, 4.33, 4.80, 6.89-7.03, 7.14, 7.19, 7.36:
Figure imgf000106_0001
実施例 3 (29)
Ν- (4- { [5- ( {4- [ { [ (4一フルオロフヱニル） ァミノ] カル ボニル } (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一2—ピリジ ：ル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩または二塩酸塩
Figure imgf000107_0001
TLC ： Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： ό" 1.60-1.80, 2.12-2.23, 2.97, 3.11-3.24, 3.48-3.58, 4.27, 4.67, 6.95, 7.06, 7.11, 7.21, 7.28—7.35， 7.48-7.60, 7.90, 8.18。
実施例 3 (30)
N— [5— (4- { [4- (プチル { [ (2， 4—ジフルオロフヱニル） ァ ミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } フエノキシ） 一 2—ピリジニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
TLC ： Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： ό" 0.97, 1.34-1.44, 1.58-1.68, 1.96-2.05, 2.15-2,31, 3.03-3.18, 3.28, 3.25-3.33， 3.52-3.60， 4.17, 4.30, 6.88-7.04, 7.12, 7.14, 7.37,
Figure imgf000107_0002
実施例 3 (3 1)
5— ( { [プチル （1一 {4一 [4- (4一モルホリニルスルホニル） フヱ ノキシ] ベンジル } 一 4ーピペリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2， —ジフルォ口べンズアミド ·塩酸塩
TLC ： Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 0.98， 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.35, 2.96, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60， 3.71, 4.10, 4.33, 7.11-7.24, 7.59, 7.78, 7.87。 実施例 3 (32)
5- [ ( {ブチル [1— (4— {4- [ (テトラヒドロ一 2Η—ピラン一 4 一ィルァミノ） スルホニル] フエノキシ } ベンジル） 一 4—ピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] —2， 4—ジフルォ口べンズアミド '塩酸塩 TLC ： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール: = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： ό" 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.30, 3.10-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 3.80-3.90, 4.15, 4.33, 7.11-7.21, 7.60, 7.87, 7.88。
実施例 3 (33)
5- [ ( {ブチル [1一 （4一 {2， 6—ジメチルー 4一 [ (メチルスルホ ニル） ァミノ] フヱノキシ } ベンジル） 一 4ーピペリジニル] アミノ} カル ボニル） ァミノ] 一 2， 4ージフルォロベンズアミド '塩酸塩
TLC ： Rf 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70， 1.90-2.10, 2.08, 2.20-2.30, 2.99, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50—3.60， 4.15, 4.26, 6.86, 7.04, 7.14, 7.45, 7.85。 実施例 3 (34)
5- [ ( {ブチル [1ー （4ー {4ー [メチル （メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } ベンジル） 一 4—ピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] 一 2， 4ージフルォロベンズアミド ·塩酸塩
TLC ： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： ό" 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70， 1.90-2.10, 2.15-2.30, 2.99, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.30, 3.50-3.60, 4.15, 4.30, 7.05-7.18, 7.45, 7.52, 7.86。 実施例 3 (35)
5- [ ( {プチル [1— (4一 {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベン ジル }ベンジル）一4—ピベリジニル] アミノ}カルボニル） ァミノ]一 2， 4ージフルォロベンズアミド ·塩酸塩
TLC ： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： ό" 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.30, 2.91, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.98, 4.15, 4.27, 7.10-7.20, 7.34, 7.44, 7.85。 実施例 3 (36)
5— { [ (プチル {1_ [ (3， 5—ジメチル一 1一 {4一 [ (メチルスル ホニル） ァミノ] フエ二ル} 一 1 H—ピラゾ一ルー 4—ィル） メチル] 一 4 ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} 一 2， 4—ジフルォロベン ズアミド ·二塩酸塩
TLC： Rf 0.20 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.98, 1.34-1.47, 1.60-1.72, 1.98-2.10, 2.27-2.50, 2.39, 2.43, 3.04, 3.12-3.40, 3.65-3.75, 4.24, 4.29, 7.15， 7.43, 7.49, 7.87。
実施例 3 (37)
5- ( { [ (1- {4- [4- (アミノスルホニル） フヱノキシ] ベンジル } _ 4ーピペリジニル） （プチル) ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） —2， 4- ジフルォ口べンズアミド ·塩酸塩
TLC： Rf 0.33 (ジクロロメタン：メ夕ノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD) ： δ 0.98, 1.35-1.47, 1.58-1.70， 1.97-2.08, 2.18-2.32, 3.08-3.20, 3.23-3.35, 3.52-3.63, 4.16, 4.33, 7.10—7.24, 7.58, 7.64, 7.90。
実施例 3 (38)
5- [ ( {ブチル [1一 （4一 {4- [ (メチルァミノ） スルホニル] フヱ ノキシ } ベンジル) 一 4—ピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] 一 2， 4ージフルォロベンズアミド■塩酸塩
Figure imgf000109_0001
TLC： Rf 0.47 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 NMR (CDaOD)： ό" 0.98, 1.32-1.47, 1.60-1.71, 1.98-2.10, 2.20-2.36, 2.53, 3.08-3.20, 3.26-3.35, 3.52-3.64, 4.18, 4.33, 7.14, 7.16, 7.19, 7.60, 7.83, 7.860 実施例 3 (39)
5— [ ( {ブチル [1— (4一 {4- [ (ジメチルァミノ） スルホニル] フ エノキシ }ベンジル） 一 4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] —2， 4—ジフルォ口べンズアミド '塩酸塩
TLC： Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： ό" 0.98, 1.32-1.49, 1.59-1.72, 1.97-2.09, 2.19-2.38, 2.68, 3.08-3.21, 3.23-3.35, 3.58-3.64, 4.16, 4.34, 7.14, 7.19, 7.21, 7.60, 7.79, 7.86。 実施例 3 (40)
Ν- [4- (4- { [4 - (プチル { [ (2， 4ージフルオロフヱニル） ァ ミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピペリジニル] メチル } フヱノキシ） 一 3—メチルフエニル] メタンスルホンアミド '塩酸塩
TLC： Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30， 2.16, 2.96, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60， 4.15, 4.27, 6.91-6.99, 7.13, 7.20, 7.36, 実施例 3 ( 1)
5- [ ( {ブチル [1一 （4一 {2—メチルー 4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } ベンジル） 一 4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] 一 2， 4ージフルォロベンズアミド '塩酸塩
白色非晶質粉末；
T L C： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： ό" 0.98, 1.30-1.50, 1.55-1.70， 1.90-2.10, 2.10-2.30， 2.16, 2.96, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.10, 4.26, 6.91-6.97， 7.11-7.20, 7.46, 7.86。 実施例 3 (42)
4- [4- ( {4- [ ( { [5- (ァミノカルボニル） 一 2， 4ージフルォ ロフヱニル] アミノ} カルボニル） （プチル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） フエノキシ] 安息香酸'塩酸塩
TLC ： Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CDaOD) ： 6 0.98, 1.35-1.45, 1.60-1.70, 1.98-2.03, 2.20-2.30, 3.10-3.34, 3.56-3.60, 4.16, 4.33, 7.07, 7.14， 7.18, 7.57, 7.86, 8.04。
実施例 3 (43)
5 - { [ (プチル {1一 [ (6- {2—クロロー 4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } _3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァ ミノ） カルボニル] アミノ} —2， 4—ジフルォ口べンズアミ ド '塩酸塩ま たは二塩酸塩 '
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノ—ル = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.40, 3.02, 3.10-3.25, 3.25-3.40, 3.50-3.60, 4.20, 4.35, 7.10-7.26, 7.43, 7.86, 8.09， 8.26。 実施例 3 (44)
5- { [ (プチル {1— [ (6- {2—メ トキシ一 4一 [ (メチルスルホニ ル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} 一 2， 4—ジフルォ口べンズアミド '塩酸塩 または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (CDsOD)： (J 0.97, 1.33-1.47, 1.58-1.71， 1.97-2.08, 2.20-2.38， 3.01,
3.07-3.21, 3.25-3.35, 3.55-3.65, 3.72, 4.18, 4.35, 6.90, 7.04-7.19, 7.86, 8.08，
8.29。
実施例 3 (45)
5- ( { [プチル （1一 {4一 [4- (メチルスルホニル） フヱノキシ] ベ
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ポニル] アミノ} —2， 4ージフルォ口べンズアミド '二塩酸塩
TLC： Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール- 9 : 1) ;
NMR (CDaOD)： δ 0.99, 1.34-1.48, 1.59-1.72, 1.98-2.08, 2.21-2.38, 2.97, 3.17-3.38, 3.62-3.71, 4.18， 4.46, 7.14, 7.18, 7.33, 7.67, 8.24, 8.54。
実施例 3 (56)
5- [4- ( {4- [ ( { [5- (ァミノカルボニル） 一 2， 4ージフルォ ロフヱニル] アミノ} カルボニル） （プチル） ァミノ] _ 1—ピペリジニル } メチル） フエノキシ] — 2_ [ (メチルスルホニル） ァミノ] 安息香酸 '塩 酸塩
TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メ夕ノール =5 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 0.96, 1.28-1.47, 1.59-1.71, 1.95-2.06, 2.18-2.37, 3.02, 3.00-3.20, 3.24-3.35, 3.50-3.61, 4.15, 4.30, 7.08, 7.14, 7.25, 7.51, 7.67-7.72, 7.86。
難例 3 (57)
2- [4- ( {4- [ ( { [5- (ァミノカルボニル） 一2， 4ージフルォ 口フエニル] アミノ} カルボニル） （プチル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） フヱノキシ] — 5_ [ (メチルスルホニル） ァミノ] 安息香酸 '塩 酸塩
TLC： Rf 0.35 (ジクロロメタン：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： <5" 0.98, 1.31-1.48, 1.54-1.71, 1.94-2.04, 2.12-2.36, 3.00, 3.00-3.18, 3.20-3.35, 3.51-3.61, 4.15, 4.27, 6.98, 7.08, 7.14, 7.41-7.52, 7.82, 7.84。
実施例 3 (58)
N— [4- (4- { [4- (プチル { [ (3， 4一ジシァノフヱニル） アミ ノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } フヱノキシ） フヱ ニル] メタンスルホンアミド ·塩酸塩 TLC : f 0.41 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.96, 1.31-1.42, 1.52-1.64, 1.98-2.07, 2.21-2.39, 2.95,
3.04-3.21, 3.28-3.35, 3.52-3.61, 4.19, 4.30, 7.03, 7.06, 7.29, 7.52, 7.79-7.89,
8.11。
実施例 3 (59)
Ν— [4- (4- { [4- (プチル { [ (4ーシァノー 2, 5—ジフルォロ フエニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } フ エノキシ） フエニル] メタンスルホンアミド '塩酸塩
TLC ： Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1)
NMR (CDaOD)： δ 0.97, 1.35-1.46, 1.55-1.68, 1.95-2.06, 2.19-2.37, 2.95, 3.08-3.21, 3.24-3.38, 3.52-3.61, 4.18, 4.29， 7.03, 7.06, 7.29, 7.50, 7.60， 7.87。 実施例 3 (60)
5- ( { [プチル （1— { [6— （4一シァノフヱノキシ） 一 3—ピリジニ ル] メチル } —4ーピペリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一2, 4 ージフルォロベンズアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD) ： δ 0.98, 1.36-1.43, 1.59-1.67, 2.00-2.04, 2.21-2.32,
2.99-3.18, 3.26-3.30, 3.56-3.63, 4.14, 4.36, 7.14, 7.21, 7.33, 7.80, 7.86, 8.06,
8.29。
実施例 3 (6 1)
3- ( { [ [1- (4— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } ベンジル） 一 4ーピペリジニル] (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド ·塩酸塩
T L C： R f 0.33 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.63-1.80， 2.14-2.23, 2.95, 3.10-3.22, 3.47-3.55, 4.23, 4.69, 7.01, 7.03, 7.25-7.37， 7.40-7.60， 7.72。 実施例 3 (62)
4- [ ( {ブチル [1一 （4一 {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエ ノキシ } ベンジル） 一 4—ピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] ベ ンズアミ ド '塩酸塩
TL C ： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.97， 1.30-1.50, 1.50-1.70， 1.95-2.10， 2.10-2.30， 2.95, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.20, 4.30, 7.02-7.08, 7.29, 7.47-7.52, 7.80。 実施例 3 (63)
Ν— {4 - [4 - ( {4- [プチル （ { [2， 4ージフルオロー 5— (4- モルホリニルカルボニル） フヱニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] 一 1一 ピペリジニル } メチル） フエノキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミド ·塩 酸塩
TLC ： Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： ό" 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.95-2.05, 2.10-2.30, 2.95, 3.00-3.20, 3.20-3.50, 3.50-3.70, 3.70-3.80, 4.10, 4.29, 7.02-7.08, 7.15, 7.29, 7.46, 7.49。
実施例 3 (64)
5 - [ ( {ブチル [1一 （4— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱ ノキシ } ベンジル） 一4—ピベリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] — 2, 4ージフルオロー Ν— (2—メトキシェチル） ベンズアミ ド '塩酸塩 T L C ： R f 0.44 (クロロホルム：メタノ一ル = 1 0 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.75， 1.90-2.10， 2.15-2.35, 2.95, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.55, 4.13, 4.28, 7.02-7.08, 7.13, 7.29, 7.49, 魏例 3 (6 5)
5 - [ ( {ブチル [1一 （4— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱ 9TT
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(08) ε國
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TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メ夕ノール =7 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.93, 1.30-1.50, 1.60-1.75， 2.00-2.10, 2.15-2.25, 3.02,
3.05-3.35, 3.50-3.70, 4.10, 4.33, 7.14-7.28, 7.42, 7.86, 8.00, 8.20。
実施例 3 (84)
Ν— (4- { [5— ( {4- [ { [ (4一フルオロフ： ニル） ァミノ] カル ボニル } (フエニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジ ニル] ォキシ } —3—メトキシフエ二ル） メタンスルホンアミ ド '塩酸塩ま たは二塩酸塩
Figure imgf000124_0001
TLC： Rf 0.45 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： ό" 1.64-1.82, 2.11-2.21， 3.00, 3.10-3.24, 3.48-3.57, 3.71, 4.31, 4.67, 6.87-7.00, 7.02-7.09, 7.12, 7.20， 7.32, 7.45 - 7.59， 8.03, 8.26。
実施例 3 (85)
Ν— （4一 { [5- ( {4- [ { [ (2, 4ージフルオロフ ニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一2—ピ リジニル] ォキシ }一 3—メトキシフエニル） メタンスルホンアミ ド '塩酸 塩または二塩酸塩
非晶質粉末；
TLC： Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ； NMR (CD3OD)： δ 1.67-1.82, 2.11-2.24, 3.00, 3.12-3.24, 3.50-3.57, 3.71, 4.30, 4.67, 6.84-6.97, 7.01-7.08, 7.11, 7.35, 7.48-7.61, 8.02, 8.24。
実施例 3 (86)
5- { [ (プチル {1一 [ (6— { 2—メチルー 4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァ ミノ） カルボニル] アミノ} 一 2—クロロー 4一フルォロベンズアミ ド ·塩 酸塩または二塩酸塩
Figure imgf000125_0001
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メ夕ノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10， 2.12, 2.20-2.40， 2.97， 3.00-3.20, 3.25-3.35, 3.50-3.70, 4.20, 4.33, 7.00-7.21, 7.32, 7.66, 8.01 8.24。
実施例 3 (87)
5- { [ (プチル {1一 [ (6— {4- [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フ エノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カル ボニル] ァミノ） 一 2—クロロー 4—フルォロベンズアミド '塩酸塩または こ塩酸塩
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.98, 1.33, 1.35-1.50, 1.60-1.70, 1.95-2.10, 2.20-2.40, 3.10， 3.10-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.65, 4.15, 4.33, 7.08-7.12, 7.30-7.34, 7.65,
Figure imgf000125_0002
実施例 3 (88) 5- { [ (プチル {1一 [ (6- {4- [ (ェチルスルホニル） ァミノ] 一 2—メチルフエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] ァミノ: ['一 2， 4ージフルォロベンズアミド '塩酸塩 または二塩酸塩
TLC： Rf 0.62 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD) ： ό· 0.98， 1.33, 1.28-1.45, 1.59-1.70, 1.97—2.08， 2.12, 2.18-2.34, 3.11, 3.06-3.20, 3.25-3.35, 3.52-3.63, 4.12, 4.33, 7.00, 7.07, 7.13, 7.15, 7.20， 7.86, 8.01, 8.24。
実施例 3 (89)
5— { [ (プチル {1一 [ (6- { 2—メチルー 4— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァ ミノ） カルボニル] アミノ} -2, 4ージフルオロー N—メチルベンズアミ ド .塩酸塩または二塩酸塩
T L C： f 0.53 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.97, 1.30-1.47， 1.58-1.70, 1.95-2.07, 2.13, 2.20-2.37, 2.91, 2.98, 3.04-3.21, 3.22-3.35, 3.52-3.64, 4.18, 4.34, 7.01-7.24, 7.79, 8.06, 実施例 3 (90)
5- { [ (プチル {1 _ [ (6— {4_ [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フ エノキシ } —3—ピリジニル） メチル] _ 4ーピペリジニル } ァミノ） カル ボニル] アミノ} —2， 4ージフルオロー Ν—メチルベンズアミド '塩酸塩 または二塩酸塩
TLC： Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.98， 1.33, 1.30 - 1.47， 1.59-1.70, 1.98-2.05， 2.20-2.38, 2.91， 3.11, 3.07-3.21, 3.22-3.35, 3.52-3.64， 4.18, 4.35, 7.08-7.16, 7.32, 7.79,
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実施例 3 (9 1)
5 - { [ (プチル {1一 [ (6 - {2—クロロー 4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァ ミノ） カルボニル] アミノ} _2， 4ージフルオロー N—メチルベンズアミ ド，塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.97, 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.97-2.05, 2.20 - 2.37， 2.91,
3.02, 3.04-3.21, 3.22-3.35, 3.51-3.62, 4.18, 4.34, 7.06-7.29, 7.42, 7.79, 8.06
8.23。
実施例 3 (92)
5- { [ (プチル {1— [ (6- {2—メトキシー 4一 [ (メチルスルホニ ル） ァミノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] —4—ピペリジニル } ァミノ） 力ルポニル] アミノ} —2， 4ージフルオロー Ν—メチルベンズァ ミドノ塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 0.97, 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.95-2.05, 2.19-2.37, 2.91, 3.00, 3.04-3.21, 3.22-3.35, 3.54-3.62, 3.72, 4.18, 4.34, 6.90, 7.04-7.17, 7.79, 8.06， 8.27ο
実施例 3 (93)
2— （5— { [ (プチル {1_ [ (6— {4— [ (メチルスルホニル) アミ ノ] フヱノキシ } _ 3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} ー2， 4—ジフルオロフェニル） ァセトアミド '塩酸 塩または二塩酸塩
Figure imgf000128_0001
TLC : Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 0.97, 1.30-1.50, 1.50-1.70, 1.95-2.10, 2.15-2.30, 2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60， 3.53, 4.10, 4.33, 7.00, 7.08-7.14, 7.30-7.34,
Figure imgf000128_0002
実施例 3 (94)
2- [2， 4ージフルォロ一 5— ( { [ {1一 [ (6- {4- [ (メチルス ルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリ ジニル } (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] ァセトアミ ド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メ夕ノ一ル =7 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 0.93, 1.30-1.50, 1.55-1.75, 1.90-2.10， 2.15-2.35, 2.97, 3.10-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.53, 4.15, 4.33, 7.00, 7.08-7.14, 7.30-7.34, 7.99, 8.25。
実施例 3 ( 9 5 )
5- { [ (プチル {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フ エノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カル ボニル] アミノ} 一 2， 4—ジフルオロー Ν—メチルベンズアミド '塩酸塩 または二塩酸塩
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.98, 1.35-1.50, 1.65-1.80, 1.95-2.10， 2.20-2.35, 2.91, 2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.55-3.70, 4.10, 4.34, 7.08-7.16, 7.32, 7.80, 8.00: LZl
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TLC： Rf 0.17 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.90-2.10, 2.20 - 2.40, 2.95, 2.98, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.80, 4.20， 4.29, 7.02-7.08, 7.17, 7.29, 7.52: 7.91。
実施例 3 (103)
5- { [ (ベンジル {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） 力 ルポニル] アミノ} —2， 4ージフルォロベンズアミ ド '塩酸塩または二塩 酸塩
TLC ： Rf 0.51 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.97-2.06, 2.07-2.22, 2.97, 3.04-3.18, 3.47-3.58, 4.30,
4.37, 4.66, 7.04-7.17, 7.21-7.45, 7.89, 8.00, 8.24。
実施例 3 (104)
メチル 4一 [4- ( {4- [ ( { [5— (ァミノカルボニル） 一2， 4- ジフルオロフヱニル] アミノ} カルボニル） （ブチル） ァミノ] 一 1—ピぺ リジニル} メチル） フエノキシ] 一 3—メトキシベンゾェ一ト '塩酸塩 TLC ： Rf 0.58 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (CDaOD) ： δ 0.98, 1.32-1.44, 1.58-1.70, 1.95—2.04， 2.12—2.30， 3.08-3.18, 3.22-3.35, 3.51-3.61, 3.82, 3.91, 4.14, 4.28, 6.99, 7.09, 7.14, 7.47, 7.67， 7.73, 7.85。
実施例 3 ( 105)
2， 4ージフルオロー 5— { [ (へキシル {1一 [ (6- {4- [ (メチル スルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4—ピぺ リジニル} ァミノ） カルボニル] アミノ} ベンズアミ ド ·塩酸塩または二塩
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実施例 3 (53)で製造した化合物 (I32mg)のジメチルホルムアミド（1 ml) 溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （46mg)、 1—ェチ ル一3— [3- (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド塩酸塩 （65 mg) および 33%メチルァミンのメタノール溶液 （32〃1) を加えた。 反応混合物を室温で 2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノ —ル =5 ： 1) によって精製した。 得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素 ·酢酸ェチル溶液を加えた。 混合物を濃縮し、 以下の物性値を 有する標題化合物 (73mg) を得た。
T L C： R f 0.48 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 0.97, 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.95-2.08, 2.25-2.40, 2.92,
3.10-3.22, 3.27-3.38, 3.58—3.64， 4.24, 4.37, 7.13, 7.15, 7.24, 7.86, 7.90, 8.12， 実施例 4 (1) 〜4 (9)
メチルァミンの代わりに相当するァミン化合物と実施例 3 (53) で製造 した化合物または実施例 3 (47) で製造した化合物を用いて、 実施例 4と 同様の操作をし、 以下の本発明化合物を得た。
実施例 4 (1)
5- ( { [ [1- ( {6- [4- (ァミノカルボニル） フヱノキシ] 一 3— ピリジニル } メチル） 一 4ーピペリジニル] (ブチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） _2， 4—ジフルォ口べンズアミド '塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.47 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD) ： δ 0.98, 1.35-1.48， 1.59-1.70, 1.95-2.08, 2.19-2.38, 3.06-3.22, 3.24-3.35, 3.55-3.65, 4.18, 4.36, 7.14, 7.16, 7.23, 7.86, 7.96, 8.05: 実施例 4 (2)
5- { [ (プチル {1一 [ (6- {4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] フヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } ァミノ） 力 ルボニル] アミノ}一 2， 4—ジフルォロベンズアミ ド '塩酸塩または二塩 酸塩
TLC： Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD) ： ό" 0.97, 1.34-1.45, 1.58-1.70， 1.95-2.08, 2.20-2.40, 3.02-3.22, 3.24-3.35, 3.52-3.65, 4.19, 4.36, 7.14, 7.16, 7.25, 7.52, 7.86, 8.09: 8.30。
実施例 4 (3)
5- [ ( {ブチル [1一 （ {6— [4— (4一モルホリニルカルポニル） フ エノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一4—ピベリジニル] アミノ} カル ボニル） ァミノ] —2， 4ージフルォロベンズアミド '塩酸塩または二塩酸 塩
T L C： R f 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 : 1) ；
NMR (CDsOD) ： δ 0.98， 1.32-1.47, 1.59—1.70， 1.95-2.08, 2.20-2.39，
3.10-3.20, 3.25-3.35, 3.45-3.82, 4.18, 4.36, 7.14, 7.16, 7.25， 7.52, 7.86, 8.08, 実施例 4 (4)
5- ( { [プチル （1一 { [6— （4一 { [ (2—メトキシェチル） ァミノ]
Figure imgf000135_0001
{〔 ¾ヽ一： in ο -l
() ¾ IINοαοα0366寸ε26ζ62S O Sτ-ΊΐSI卜60A--- -ε " ~ ··,,
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5 {ΛΑ Κ4へΜI 寸S P I— OV/sAfo90 ssovuld/osfc ss 60
Figure imgf000136_0001
o
NMR (CD3OD) ： δ 0.98, 1.32-1.44, 1.58-1.70, 1.95-2.04, 2.12-2.30, 3.04-3.17, 3.22-3.35, 3.47-3.81, 3.79, 4.14, 4.27, 6.97, 7.05, 7.12, 7.14, 7.20 7.45, 7.85。
実施例 5
[ [4- (4- { [4- (ブチル { [ (2， 4—ジフルオロフヱニル） アミ ノ] カルボ二ル} ァミノ） 一1ーピペリジニル] メチル } フエノキシ） フヱ ニル] (メチルスルホニル） ァミノ]酢酸'塩酸塩
Figure imgf000137_0001
実施例 3 (106) で製造した化合物 (8 Omg) のメタノール （1ml) 溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.5ml) を加えた。 反応混合物を室 温で 2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で 1 N塩酸を pH 5まで加え、酢 酸ェチルで抽出した。 抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノー ル =9 ： 1) によって精製した。 得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩ィ匕水素 ·酢酸ェチル溶液を加えた。 混合物を濃縮し、 以下の物性値を有 する標題化合物 (64mg) を得た。
TLC： Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.98, 1.32-1.45, 1.57-1.70, 1.92-2.05, 2.12-2.31， 3.09, 3.06-3.20, 3.22-3.35, 3.51-3.61， 4.17, 4.30, 4.43, 6.88-7.05, 7.06, 7.12, 7.36, 7.51-7.58。
実施例 5 (1)
[ {4- [4- ( {4- [ ( { [5- (ァミノカルボニル） 一 2， 4ージフ
ョ
S
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§
() ¾aoao 60ε90卜S2卜 Ί0920ε 6ΐ296ΊΐΊ ΓΊ----m "..,·
Figure imgf000139_0001
実施例 6 (2)
2- [2， 4—ジフルオロー 5— ( { [ {1一 [ (6- {4- [ (メチルス ルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリ ジニル } (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フヱニル] ァセトアミ ド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.93, 1.30-1.50， 1.55-1.75, 1.90-2.10, 2.15-2.35， 2.97, 3.10-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.53, 4.15, 4.33, 7.00, 7.08-7.14, 7.30-7.34, 7.99, 8.25。
実施例 6 (3)
5- { [ (プチル {1— [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フ ヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カル ボニル] アミノ} _2， 4—ジフルオロー Ν—メチルベンズアミド ·塩酸塩 または二塩酸塩
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =7 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.98, 1.35-1.50， 1.65-1.80， 1.95-2.10, 2.20-2.35, 2.91,
2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.55-3.70, 4.10, 4.34, 7.08-7.16, 7.32, 7.80, 8.00:
8.24。
実施例 6 (4)
2， 4—ジフルォロ一Ν—メチル一5- ( { [ {1— [ (6— {4- [ (メ チルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4— ピペリジニル } (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド · 塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メ夕ノ一ル =7 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： 0.93, 1.30 - 1.50， 1.60-1.75， 1.95-2.10， 2.20-2.40, 2.91, 2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 4.15, 4.34, 7.08-7.16, 7.32, 7.79, 8.00: 実施例 6 ( 5 )
5— （ { [ { 1 — [ ( 6— {4 - [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フエノキ シ} — 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） — 2， 4ージフルオロー Ν—メチルベンズアミ ド '塩 酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 0.93, 1.33, 1.30-1.45， 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.30， 2.91, 3.05-3.20, 3.10, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.10, 4.33, 7.07-7.16, 7.32, 7.79
Figure imgf000140_0001
実施例 6 ( 6 )
2， 4—ジフルオロー Ν—メチル一5 — ( { [ { 1一 [ ( 6 — {2—メチル - 4 - [ (メチルスルホニル) ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メ チル] _ 4ーピペリジニル } (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベ ンズアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 0.93, 1.30-1.40, 1.60-1.70, 1.95-2.05, 2.13, 2.20-2.40, 2.91, 2.98， 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.55-3.65, 4.15, 4.34, 7.11-7.21, 7.79, 8.04, 実施例 6 (7)
5 - { [ (プチル { 1 — [ ( 6— {2—クロロー 4一 [ (ヱチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3 —ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァ ミノ） カルボニル] ァミノ] " ー2， 4ージフルォロベンズアミド '塩酸塩ま たは二塩酸塩
TLC： Rf 0.46 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ； NMR (CDsOD) ： δ 0.97, 1.33, 1.30-1.47, 1.59-1.70, 1.95-2.08， 2.20-2.37, 3.15, 3.05-3.20, 3.22-3.35, 3.52-3.62, 4.18, 4.34, 7.10—7.28， 7.41, 7.86, 8.05, 8.240
実施例 6 (8)
5— （ { [ (1- {4- [4一 （ァミノカルボニル） フヱノキシ] ベンジル } —4—ピペリジニル） （ブチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2, 4- ジフルォ口べンズアミ ド ·塩酸塩
T L C ： R f 0.40 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.98, 1.32-1.49, 1.59-1.70, 1.95-2.09, 2.19-2.38, 3.08-3.20, 3.27-3.35, 3.51-3.65, 4.18， 4.32, 7.07, 7.08, 7.16, 7.57, 7.86, 7.91。 実施例 6 (9)
5- ( { [ブチル （1— {4一 [4- (4一モルホリニルカルボニル） フヱ ノキシ] ベンジル } —4ーピペリジニル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） 一 2, 4ージフルォロベンズアミド '塩酸塩
TLC ： Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.98, 1.31-1.47， 1.60-1.70, 1.98-2.07, 2.15-2.30,
3.04- 3.20, 3.25-3.35, 3.50-3.80， 4.13, 4.31, 7.08-7.18， 7.48， 7.54, 7.86。
実施例 6 (10)
2- {5- [ ( {ブチル [1— (4一 {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } ベンジル） 一4—ピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] —2， 4—ジフルオロフェニル } ァセトアミド '塩酸塩
T L C： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 7 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.75, 1.95-2.10, 2.10-2.30, 2.95,
3.05- 3.40, 3.53, 3.55-3.65, 4.15, 4.28, 7.00 - 7.08， 7.28, 7.29, 7.49。
実施例 6 (1 1)
2- {5- [ ( {ブチル [1一 （ {6— [4- (メチルスルホニル） フヱノ P T/JP2005/017209
キシ] 一 3—ピリジニル } メチル） _ 4ーピペリジニル] アミノ} カルボ二 ル） ァミノ] —2， 4ージフルオロフェニル } ァセトアミ ド '塩酸塩または 二塩酸塩
TLC ： Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =7 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.98, 1.30-1.50， 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.30， 3.05-3.40, 3.15， 3.53, 3.55-3.65, 4.15, 4.36, 7.00, 7.23, 7.33, 7.40, 8.01, 8.04, 実施例 6 ( 1 2)
2— {5— [ ( {ブチル [ 1— ( {6— [2—クロ口一 4一 （メチルスルホ ニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一4ーピペリジニル] アミ ノ} 力ルポニル） ァミノ] — 2, 4ージフルオロフェニル } ァセトアミド · 塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDsOD) ： δ 0.98， 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.95-2.10, 2.15-2.35, 3.00-3.40, 3.30, 3.53， 3.55-3.65, 4.15, 4.37, 7.00, 7.25, 7.33, 7.35, 7.53, 8.06,
Figure imgf000142_0001
実施例 6 ( 1 3)
2— [5— ( { [ {1 _ [ (6— {4 - [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フ ヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一2， 4ージフルオロフェニル] ァセトアミ ド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 7 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： ό" 0.93, 1.30-1.50, 1.33, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.35, 3.00—3.40, 3.10, 3.53, 3.55-3.65, 4.10, 4.33, 7.00, 7.07-7.13, 7.32, 7.33, 7.97, 実施例 6 ( 14) 2— 12, 4ージフルォロ一 5- ( { [ {1- [ (6- {2—メチルー 4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] ァセトアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.93, 1.30-1.50， 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.12, 2.20-2.40, 2.97, 3.00-3.40, 3.53, 3.55—3.65， 4.15, 4.33, 6.96-7.21, 7.33, 8.01, 8.24。
実施例 6 (15)
2— [2， 4ージフルオロー 5— ( { [ [1— ( {6— [4- (メチルスル ホニル） フヱノキシ] 一 3—ピリジニル }メチル） _ 4ーピぺリジニル] ( ンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] ァセトアミ ド '塩酸塩ま たは二塩酸塩
TLC： Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDaOD) ： δ 0.93， 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90—2.10, 2.10-2.30, 3.00-3.40, 3.15, 3.53， 3.55-3.65, 4.15, 4.36, 7.00, 7.22, 7.33, 7.40 8.01 8.04, 8.29。
実施例 6 (16)
2— [5— ( { [ [1 - ( {6- [2—クロロー 4一 （メチルスルホニル） フヱノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4ーピペリジニル] (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2， 4ージフルオロフェニル] ァセトアミ ド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDaOD) ： ό" 0.94, 1.30-1.50, 1.60-1.70， 1.90-2.10, 2.10-2.30, 3.00-3.40, 3.30, 3.53, 3.55-3.65, 4.10, 4.35, 7.00, 7.25, 7.33, 7.37, 7.52, 8.05,
Figure imgf000143_0001
実施例 6 (17) P T/JP2005/017209
N， - (4—フルオロフヱニル） 一 N— [ 1 - ( {6— [4 - (メチルスル ホニル） フエノキシ] ピリジン一 3—ィル } メチル) ピぺリジン— 4一ィル] 一 N—フエニルゥレア ·塩酸塩または二塩酸塩
Figure imgf000144_0001
TLC： Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.62-1.80, 2.14-2.03, 3.14, 3.12 - 3.25, 3.48-3.58, 4.30,
4.67, 6.95， 7.16-7.25, 7.30-7.40, 7.46-7.58, 7.96, 8.00, 8.22。
実施例 6 ( 18)
Ν— [ 1 - ( {6 - [2—クロロー 4— (メチルスルホニル） フヱノキシ] ピリジン一 3—ィル } メチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 Ν， ― (4一フル オロフェニル） 一 Ν—フエニルゥレア ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.54 (ジクロロメタン：メ夕ノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.62-1.80， 2.15-2.23, 3.12-3.28， 3.31, 3.49-3.59, 4.30,
4.68, 6.95, 7.10, 7.18-7.25, 7.30-7.40, 7.49-7.58, 7.98, 8.15, 8.24。
実施例 6 ( 1 9)
Ν— [ 1 - ( {6— [2—クロロー 4一 （メチルスルホニル） フヱノキシ] ピリジン一 3—ィル } メチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 Ν， 一 (2, 4 - ジフルオロフェニル） 一 Ν—フエニルゥレア ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 1.62-1.80, 2.15-2.25, 3.10-3.30, 3.31, 3.50-3.60, 4.31, 4.68, 6.84-6.96, 7.21, 7.30-7.39, 7.48-7.60, 7.98, 8.15, 8.24。
実施例 6 (20) 5— ( { [プチル （1一 { [6- (4- { [ (2—メトキシェチル） ァミノ] カルボ二ル} —2—メチルフエノキシ） ピリジン一 3—ィル] メチル } ピぺ リジンー4一ィル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2， 4ージフルォ口べ ンズアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： 0.52 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 0.97, 1.32-1.47, 1.60-1.70, 1.97-2.04, 2.21, 2.20-2.37, 3.10-3.20, 3.21-3.40, 3.57, 3.50-3.62, 4.18, 4.34, 7.10-7.20, 7.72, 7.80, 7.86: 8.06， 8.26ο
実施例 7 (1)〜7 (121)
実施例 1で製造した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物と実施例 2で製造した化合物の代わりに相当するァミン化合物を用いて、 実施例 3と 同様の操作をし、 必要に応じてフリー体に変換して、 以下の本発明化合物を 得た。
実施例 7 (1)
5— ( { [ [1— ( {6— [2， 6—ジメチルー 4一 （メチルスルホニル） フエノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピペリジニル] (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2， 4—ジフルォ口べンズアミド '塩酸塩 または二塩酸塩
TLC： Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 0.93, 1.30 - 1.50， 1.60-1.80, 1.95-2.10, 2.17， 2.20-2.35, 3.00-3.40, 3.14, 3.50-3.70， 4.15, 4.33, 7.14, 7.21, 7.74, 7.86, 8.07, 8.18。
実施例 7 (2)
5- ( { [ [ 1 - ( {6— [2—クロロー 4一 （メチルスルホニル） フヱノ キシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピペリジニル] (ペンチル） アミ ノ] カルボ二ル} ァミノ） ー2， 4ージフルォロベンズアミド '塩酸塩また は二塩酸塩
38 ¾0t20w02Ί80909Ίο 6Ίεΐ---«....
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Figure imgf000146_0001
()ΐ卜 4 J^ ΟΊ,Ιヽ^Hへo卜 sロロ ί：=：-ー. NMR(CD3OD)： δ 0.98, 1.30-1.50， 1.60-1.70, 1.90-2.05, 2.20-2.35, 2.97, 3.00-3.35, 3.50-3.70, 4.20, 4.34, 7.08-7.17, 7.32, 7.86, 8.02, 8.24。
実施例 7 (6)
2， 4—ジフルオロー 5— { [ ( (2—メチルベンジル） {1— [ (6— {4 一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } _ 3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} ベンズアミド■塩酸塩 または二塩酸塩
T L C： f 0.53 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.98-2.20, 2.36, 2.97, 3.04-3.18, 3.48-3.57, 4.30, 4.43, 4.57, 7.04-7.33, 7.85, 7.98, 8.23。
実施例 7 (7)
2， 4ージフルオロー 5— ( { [ [1一 ( {6- [2—メチル一4一 （メチ ルスルホニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） _ 4—ピペリジニ ル] (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド '塩酸塩また は二塩酸塩
TLC： Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 0.94, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.90-2.10, 2.26, 2.20-2.40, 3.05-3.40, 3.14, 3.50-3.70, 4.15, 4.33, 7.11-7.29, 7.81-7.89, 7.92, 8.03， 8.23。 実施例 7 (8)
2， 4ージフルオロー 5— { [ ( {1一 [ (6— {4一 [ (メチルスルホニ ル） ァミノ] フエノキシ } _ 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） 力ルポニル] アミノ}ベンズアミド '塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.37 (ジクロロメタン：メ夕ノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.65-1.80， 2.20-2.30, 2.98， 3.08-3.21， 3.50-3.60, 3.83, 4.34, 7.07-7.19, 7.33, 8.02， 8.27, 8.38。
実施例 7 (9) N， ― (4一フルオロフヱニル） 一 N— [1— ( {6— [2—メトキシー 4 - (メチルスルホニル） フヱノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一 4ーピ ペリジニル] —N—フエニルゥレア '塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ;
NMR(CD3OD)： δ 1.64-1.80, 2.12-2.22， 3.17, 3.10 - 3.25, 3.48-3.58, 3.79, 4.27, 4.67, 6.95, 7.12, 7.22, 7.30-7.38, 7.45-7.64, 7.93, 8.12。
実施例 7 (10)
Ν， 一 （2， 4—ジフルオロフェニル) 一 Ν— [ 1 - ( {6 - [2—メチル —4一 (メチルスルホニル) フヱノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4 —ピベリジニル] —Ν—フエニルゥレア '塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDsOD)： ό" 1.65-1.80， 2.15-2.28， 2.24, 3.13, 3.12-3.24, 3.50-3.58, 4.29, 4.68, 6.85-6.98, 7.17, 7.26, 7.34-7.38, 7.48-7.60， 7.81, 7.91, 7.98, 8.17。 実施例 7 (1 1)
N， 一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 N— [1— ( {6— [2, 6—ジ メチル一4一 （メチルスルホニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） —4ーピペリジニル] —N—フエニルゥレア '塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.56 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.62-1.80, 2.15, 2.12-2.23, 3.13, 3.10-3.24, 3.50-3.58, 4.27, 4.68, 6.85-6.98, 7.18, 7.33-7.37, 7.50-7.60, 7.73, 7.96, 8.11。
実施例 7 (12)
Ν， 一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一Ν— [1— ( {6— [2—メトキ シー 4一 （メチルスルホニル） フヱノキシ] — 3—ピリジニル } メチル） ― 4ーピペリジニル] 一 Ν—フエニルゥレア '塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDaOD)： δ 1.64-1.80, 2.15-2.24, 3.17， 3.12-3.25, 3.48-3.58, 3.79, 4.28, 4.68, 6.85-6.98, 7.12, 7.33-7.37, 7.50-7.60, 7.95, 8.13。
実施例 7 (13)
2， 4ージフルオロー 5— [ ( {へキシル [1一 （ {6— [2—メ トキシ一
4- (メチルスルホニル） フヱノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一4— ビベリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] ベンズアミ ド '塩酸塩または 二塩酸塩
TLC ： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 7 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.91, 1.25-1.45, 1.60-1.75, 1.90-2.10, 2.20-2.40, 3.05-3.40, 3.14, 3.50-3.70, 3.81， 4.15, 4.35, 7.14, 7.15, 7.38, 7.60-7.65, 7.86:
Figure imgf000149_0001
実施例 7 (14)
Ν， ― (4一フルオロフェニル) —Ν— [1— ( {6— [2—メチル一4— (メチルスルホニル) フヱノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4ーピぺ リジニル] 一 Ν—フエニルゥレア '塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.75 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.63-1.80, 2.12-2.23, 2.24, 3.13, 3.10-3.25, 3.48-3.57,
4.29, 4.67, 6.95, 7.15-7.35, 7.47-7.60, 7.81, 7.91, 7.97, 8.17。
実施例 7 (15)
Ν— [ 1 - ( {6 - [2, 6—ジメチル一4— (メチルスルホニル） フヱノ キシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピペリジニル] — Ν， 一 （4—フ ルオロフェニル） 一 Ν—フエニルゥレア ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.75 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 1.64-1.80, 2.15, 2.10-2.23, 3.13, 3.10-3.25, 3.48-3.58， 4.27, 4.67, 6.95, 7.15-7.25, 7.30-7.35, 7.48-7.60, 7.73, 7.97, 8.11。
実施例 7 (16)
5- { [ (ブチル {1一 [ (2—メチルー 6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } ァ ミノ） カルボニル] アミノ} -2, 4—ジフルォ口べンズアミ ド '塩酸塩ま たは二塩酸塩
TLC ： Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.98， 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.95-2.05, 2.24-2.40, 2.67， 2.99, 3.20-3.35, 3.60-3.69， 4.28, 4.43, 6.95, 7.14, 7.22, 7.37, 7.87, 8.20。
実施例 7 ( 17)
4一クロ口一 2—フルオロー 5— ( { [ [1— ( {6 - [2—メチルー 4— (メチルスルホニル） フヱノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一 4ーピぺ リジニル] (ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド '塩酸 塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 0.94， 1.30-1.50, 1.67-1.80, 1.98-2.06, 2.26, 2.19-2.38, 3.10-3.20, 3.14, 3.25-3.35, 3.55—3.65， 4.20, 4.34, 7.21, 7.28, 7.41, 7.83, 7.90-7.99, 8.06, 8.240
実施例 7 (18)
4—クロロー 5— ( { [ [1— ( {6 - [2， 6—ジメチルー 4— (メチル スルホニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） _ 4ーピペリジニル]
(ペンチル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2—フルォロベンズアミド · 塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD): ό" 0.94, 1.30-1.47, 1.65-1.80, 1.98-2.08, 2.17, 2.15-2.35, 3.08-3.20, 3.13, 3.25-3.35, 3.55-3.65, 4.19, 4.33, 7.21, 7.41, 7.74, 7.97, 8.06, 8.18。
実施例 7 ( 19)
5- { [ (プチル {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フ ヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] _ 4ーピペリジニル } ァミノ） カル ボニル] アミノ}一 4一クロロー 2—フルォロベンズアミド '塩酸塩または 二塩酸塩
TLC： Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 0.98， 1.35-1.48, 1.62-1.75, 1.98-2.08, 2.19-2.38, 2.97, 3.08-3.20, 3.25-3.35, 3.55-3.63, 4.17, 4.34, 7.09, 7.13, 7.32, 7.42, 7.94, 8.02 8.27。
実施例 7 (20)
5- [ ( {ブチル [1— ( {6— [4一 （メチルスルホニル） フエノキシ] _ 3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァ ミノ] —4一クロ口一 2—フルォロベンズアミ ド■塩酸塩または二塩酸塩 TLC ： Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 0.99, 1.38-1.50, 1.64-1.75, 1.98-2.07, 2.20-2.38, 3.15, 3.08-3.20, 3.25-3.35, 3.58-3.65, 4.18, 4.36, 7.22, 7.40, 7.41, 7.94, 8.02, 8.07 8.30。
実施例 7 (2 1)
5- [ ( {ブチル [1— ( {6— [2—クロ口一 4一 （メチルスルホニル） フエノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一4—ピペリジニル] アミノ} 力 ルボニル） ァミノ] —4一クロロー 2—フルォロベンズアミ ド '塩酸塩また は二塩酸塩
TLC： Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD) ： δ 0.99， 1.38-1.45, 1.64-1.75, 1.98-2.07, 2.20-2.38， 3.08-3.22, 3.25-3.35, 3.31, 3.58-3.65, 4.18, 4.37, 7.25, 7.36, 7.41, 7.53, 7.94 8.09, 8.16， 8.32ο
実施例 7 (22)
5- [ ( {ブチル [1— ( {6— [2， 6—ジメチル一 4一 （メチルスルホ ニル） フエノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピペリジニル] アミ ノ} カルボニル） ァミノ] 一 4—クロロー 2—フルォロベンズアミ ド '塩酸 塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.98， 1.35-1.48, 1.62-1.75, 1.97-2.08, 2.17， 2.19-2.38, 3.08-3.21, 3.14, 3.25—3.35， 3.52-3.65, 4.19, 4.33, 7.21, 7.41, 7.73, 7.94, 8.07: 8.18。
実施例 7 (23)
Ν— (4— { [5— ( {4- [ { [ (4一フルオロフェニル） ァミノ] カル ボニル } (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピラジ ニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '二塩酸塩
TLC ： Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDaOD)： δ 1.70-1.84, 2.14-2.23, 2.97, 3.20—3.35, 3.55-3.65, 4.40, 4.68, 6.95, 7.17, 7.22, 7.29 - 7.38， 7.48-7.60, 8.19, 8.48。
実施例 7 (24)
Ν- (4- { [5- ( {4- [ [ (シクロへキシルァミノ） カルボニル] (フ ェニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.51 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD) ： δ 0.93-1.15, 1.20-1.38, 1.49-1.80, 2.08-2.18， 2.97, 3.10-3.21, 3.47-3.58, 4.28, 4.62, 7.07, 7.12, 7.18-7.25, 7.33, 7.42-7.55, 7.98, 8.23。
実施例 7 (25)
Ν— [4- ( {5— [ (4一 {フヱニル [ (3—チェニルァミノ） カルボ二 ル] アミノ} — 1ーピペリジニル） メチル] —2—ピリジニル } ォキシ） フ ェニル] メタンスルホンアミ ド '塩酸塩または二塩酸塩 TJP2005/017209
TLC : Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDaOD)： δ 1.64-1.80, 2.12-2.20, 2.98, 3.12-3.26, 3.50-3.59, 4.32, 4.68, 6.91， 7.10, 7.04-7.20, 7.27-7.37, 7.48—7.60， 8.07, 8.31。
実施例 7 (26)
Ν— （4— { [5- ( {4- [ (ァニリノカルボニル） （フヱニル） ァミノ] — 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタ ンスルホンアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.56 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.62-1.80, 2.15-2.24, 2.97, 3.12-3.23, 3.49-3.57, 4.27, 4.68, 6.97-7.14, 7.18-7.22, 7.28-7.38, 7.48-7.60, 7.89, 8.17。
実施例 7 (27)
Ν— (4- { [5- ( {4- [ .[ (ベンジルァミノ） カルボニル] (フヱ二 ル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） _ 2—ピリジニル] ォキシ } フ ェニル） メタンスルホンアミ ド '塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.60-1.78, 2.08-2.18, 2.97， 3.08-3.21, 3.48-3.55, 4.25, 4.29, 4.64, 7.08， 7.10-7.27, 7.32, 7.40-7.58, 8.01, 8.27。
実施例 7 (28)
Ν- {4- [ (5- { [4- (フエニル { [ (2—フエニルェチル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） 一1—ピペリジニル] メチル }一 2—ピリジニル） ォ キシ] フエ二ル} メタンスルホンアミド '塩酸塩または二塩酸塩
T L C ： R f 0.55 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.57-1.73, 2.04-2.13, 2.67, 2.98, 3.10-3.22, 3.27-3.35, 3.48-3.55, 4.31, 4.60, 7.04-7.25, 7.34, 7.40-7.47, 8.06, 8.31。
実施例 7 (29)
Ν— (4- { [5- ( {4- [ { [ (4—フルオロフ工ニル） ァミノ] カル 5017209
ボニル } (3—チェニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） —2—ピ リジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミ ド '塩酸塩または二塩酸 塩
Figure imgf000154_0001
TLC： Rf 0.30 (クロ口ホルム：メ夕ノ一ル= 10 : 1 ) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.60-1.80, 2.10-2.20, 2.97, 3.10-3.25, 3.50-3.60, 4.29, 4.65, 6.93-7.13, 7.22-7.33, 7.53, 7.61, 7.94, 8.21。
実施例 7 (30)
Ν— [4- ( {5- [ (4一 {3—チェニル [ (3—チェニルァミノ） カル ボニル] アミノ} — 1ーピペリジニル） メチル] 一 2—ピリジニル } ォキシ） フエニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩または二塩酸塩
Figure imgf000154_0002
TLC： Rf 0.55 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： ό" 1.62-1.78, 2.11-2.20, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.28, 4.67, 6.95, 7.00, 7.06, 7.11, 7.17-7.23, 7.31， 7.49， 7.60, 7.90, 8.18。
実施例 7 (31)
Ν— (4- { [5— ( {4- [ { [ (3—フルオロフェニル） ァミノ] カル ポニル } (フエニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジ 5017209
ニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.62-1.80, 2.12-2.24, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.27,
4.68, 6.72, 6.93, 7.03-7.35, 7.48-7.60, 7.89, 8.17。
実施例 7 (32)
Ν— (4- { [5— ( {4- [ { [ (2—フルオロフェニル） ァミノ] カル ポニル } (フエニル） ァミノ] — 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジ ニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩または二塩酸塩 TLC： Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： ό" 1.63-1.80, 2.18-2.25, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.28,
4.69, 6.98-7.15, 7.31, 7.35 - 7.40, 7.50-7.62, 7.73, 7.90, 8.17。
実施例 7 (33)
N— (4— { [5— ( {4— [ { [ (4—メトキシフエニル） ァミノ] カル ボニル } (フヱニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジ ニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩または二塩酸塩 TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： ό" 1.62-1.80, 2.13-2.21, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.57, 3.73, 4.27， 4.67, 6.79, 7.05, 7.09, 7.10, 7.28-7.35, 7.47-7.58, 7.90, 8.17。
実施例 7 (34)
N— （4— { [5— （ {4一 [ { [ (3—メトキシフヱニル） ァミノ] カル ポニル } (フヱニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジ ニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩または二塩酸塩 TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDsOD)： δ 1.62-1.80， 2.13-2.25, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.57, 3.72, 4.28, 4.67, 6.58, 6.73, 6.94, 7.04-7.15, 7.29-7.35， 7.49-7.60, 7.90, 8.18。
実施例 7 (35)
} (〕〕})〕)}寸2寸)^ム2： rH—||一|
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ο
4.67, 7.07-7.16， 7.29-7.36, 7.43, 7.48-7.58, 7.68, 7.95, 8.22。
実施例 7 (44)
4—フルオロー N— {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } 一 N—フエ ニルベンズアミド
TLC： Rf 0.58 (クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 1.50-1.70, 1.85-1.95, 2.10-2.30, 2.85-2.95, 2.98, 3.41, 4.72, 6.75-6.84, 6.95-6.98, 7.07, 7.19-7.25, 7.59, 7.99ο
実施例 7 (45)
Ν- [4- ( {5- [ (4- {フ: ニル [ (3—ピリジニルァミノ） カルボ ニル] ァミノ） 一 1—ピペリジニル） メチル] —2—ピリジニル } ォキシ） フエニル] メタンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 1.34-1.50, 1.80-1.90, 2.10-2.20， 2.80-2.90, 3.00, 3.40, 4.54, 5.87, 6.83, 7.09, 7.18, 7.20-7.28, 7.45-7.55, 7.59, 7.91, 7.99, 8.16， 8.20。 実施例 7 (46)
Ν— （4一 { [5 - ( {4- [ (ァミノカルボニル） （フヱニル） ァミノ] — 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタ ンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDCls)： ό· 1.30-1.44, 1.76 - 1.85, 2.08-2.18, 2.80-2.88, 3.01, 3.39, 4.20, 4.48, 6.83, 6.90, 7.11, 7.13-7.18, 7.22-7.28, 7.35-7.45, 7.59, 7.98。
実施例 7 (47)
N— (4- { [5— ( {4- [ { [ (4一フルオロフ: cニル） ァミノ] カル ポニル } (4ーメトキシフヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド 17209
TLC : Rf 0.43 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： ό" 1.31-1.49, 1.77-1.86, 2.09-2.18, 2.81-2.90, 3.01, 3.40, 3.86, 4.50, 5.85， 6.38, 6.84, 6.89, 6.96, 7.08-7.25, 7.60, 7.99。
実施例 7 (48)
N— (4— { [5— ( {4- [ { [ (4—フルオロフェニル） ァミノ] カル ボニル } (3—メトキシフヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド
TLC： Rf 0.43 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 1.37-1.51, 1.80-1.89， 2.08-2.18, 2.81-2.90, 3.01， 3.40, 3.83, 4.51, 5.87, 6.38, 6.73, 6.80, 6.84, 6.90, 6.98, 7.08-7.26, 7.37, 7.60, 8.00。 実施例 7 (49)
Ν— (4— { [5- ( {3— [ { [ (4一フルオロフヱニル） ァミノ] カル ポニル } (フエニル） ァミノ] 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 8—ィル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホン アミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD) ： δ 1.90-2.05, 2.20-2.30, 2.35-2.50， 2.60-2.75, 2.97, 3.85-3.95, 4.16, 4.55, 6.92-6.98, 7.06-7.14, 7.19-7.24, 7.29-7.33, 7.36-7.40, 7.48-7.58, 8.01， 8.25。
実施例 7 (50)
4- { [5— ( {4- [ { [ (4一フルオロフェニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォ キシ }安息香酸 ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.65-1.80， 2.10-2.25， 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.30, 4.65, 6.92-6.98, 7.13, 7.19-7.24, 7.31-7.34, 7.49-7.55, 7.96, 8.08, 8.25。 実施例 7 (5 1)
N- (4一 { [5- ( {4- [ { [ (2， 4ージフルオロフェニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピ リジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩または二塩酸 塩
TLC： Rf 0.63 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) ；
NMR(CD3OD)： ό" 1.65-1.80, 2.10-2.30, 2.98, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.31, 4.70, 6.88-6.92， 7.09, 7.15, 7.32 - 7.34， 7.33, 7.51-7.58, 8.04, 8.29。
実施例 7 (52)
N— (4- { [5— ( {4- [ { [ (3—フルオロー 4ーメトキシフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） —2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩また は二塩酸塩
TLC： Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.65-1.82, 2.12-2.22， 2.98, 3.12-3.28, 3.48-3.58, 3.79, 4.32, 4.67， 6.84-6.96, 7.09, 7.13-7.22, 7.28-7.38, 7.45-7.58， 8.05, 8.30。
実施例 7 (53)
Ν— (4— { [5 - ( {4- [ { [ (3—クロロー 4—メトキシフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） —2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩また は二塩酸塩
TLC： Rf 0.50 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDaOD)： ό" 1.68-1.82, 2.12-2.22, 2.98, 3.12-3.28, 3.48-3.58, 3.81, 4.32， 4.68, 6.92, 7.06, 7.09, 7.16, 7.30-7.38, 7.45-7.58, 8.05, 8.30。
実施例 7 (54)
Ν— (4- { [5- ( {4- [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピ リジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド ·二塩酸塩または三塩
Figure imgf000162_0001
非晶質粉末；
TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ;
NMR(CDsOD)： 0" 1.68-1.85, 2.12-2.25, 2.68, 2.97, 3.15-3.28, 3.50-3.60, 4.31, 4.71, 7.07, 7.13, 7.29-7.38, 7.50-7.62, 7.73, 8.01， 8.25, 8.31, 8.97。 実施例 7 (55)
N- (4- { [5— ( {4- [ { [ (4一フルオロフェニル） ァミノ] カル ボニル } (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジ ニル] ォキシ } フエニル） ァセトアミド '塩酸塩または二塩酸塩
非晶質粉末；
TLC： Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.60-1.80， 2.10-2.25, 3.10-3.25, 3.50-3.60, 3.55, 4.28, 4.70, 6.95, 7.04-7.10, 7.19-7.24, 7.31-7.38, 7.49-7.55, 7.93, 8.21。
実施例 7 (56)
Ν— {4- [4- ( {4— [ { [ (4—フルオロフェニル） ァミノ] カルボ 二ル} (フエニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一3, 5—ジメ チルー 1 Η—ピラゾ一ルー 1一ィル] フエニル } メタンスルホンアミド '二
Figure imgf000163_0001
TLC : Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： ό· 1.68-1.88, 2.09—2.23， 2.20, 2.40, 2.97， 3.12-3.25, 3.50-3.60， 4.32, 4.60, 6.99， 7.09， 7.13, 7.25-7.35, 8.01, 8.25。
実施例 7 (59)
N— {4— [ (5— { [4一 （1， 3—べンゾチアゾ一ルー 6—ィル { [ (4 —フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一1ーピペリジニル] メチル }一 2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド '二 塩酸塩または三塩酸塩
TLC ： Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD): d 1.68-1.85, 2.19-2.28， 2.97, 3.12-3.25, 3.50-3.60, 4.30, 4.71, 6.94, 7.07, 7.13, 7.23, 7.32, 7.51, 8.00, 8.15, 8.20, 8.25, 9.46。
実施例 7 (60)
N— (4— { [5- ( {4- [ { [ (3， 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピ リジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミ ド '塩酸塩または二塩酸 塩
TLC ： Rf 0.51 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.64-1.81, 2.12-2.22, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.29,
4.68, 6.93, 7.02-7.15, 7.28-7.35, 7.38, 7.45-7.58, 7.95, 8.21。
実施例 7 (61)
Ν— （4一 { [5— （ {4_ [ [ (2， 3—ジヒドロ一 1， 4—ベンゾジォ キシン一 6—ィルァミノ） カルボニル] (フヱニル） ァミノ] — 1—ピペリ ジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンァ ミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.51 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.63-1.80, 2.12-2.22, 2.97, 3.11-3.25, 3.48-3.55, 4.17, 5017209
4.29, 4.68, 6.56, 6.66， 6.81, 7.07, 7.12, 7.27-7.35, 7.45-7.58, 7.96, 8.22。 実施例 7 (62)
N— (4- { [5- ( {4- [ { [ (2， 4ージフルオロフェニル） ァミノ] カルボ二ル} (3—チェニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2 一ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩または二
Figure imgf000165_0001
TLC： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メ夕ノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (CD3OD)： δ 1.63-1.80, 2.12-2.22, 2.97, 3.12—3.25， 3.48-3.58, 4.28, 4.68, 6.85-6.98， 7.03-7.08, 7.11, 7.31, 7.53-7.60, 7.64, 7.89, 8.18。
実施例 7 (63)
Ν- (4- { [5- ( {4- [ { [ (3， 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (3—チェニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2 一ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩または二 塩酸塩
TLC： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.62-1.80, 2.10-2.20， 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.28, 4.68, 6.94-7.16, 7.31， 7.40, 7.51, 7.61, 7.90, 8.18。
実施例 7 (64)
Ν— （4一 { [5— ( {4- [ { [ (4一フルオロフ: cニル） ァミノ] カル ボニル } (2—メ トキシフヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一 2 _ピリジニル].ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩また は二塩酸塩
TLC ： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.61-1.83, 2.15-2.25， 2.97, 3.10-3.22, 3.48-3.56, 3.84, 4.28, 4.58, 6.95, 7.05-7.29, 7.32, 7.46, 7.97, 8.23。
実施例 7 (65)
Ν— {4- [ (5 - { [4- ( (4一フルオロフェニル） { [ (4—フルォ 口フエニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一1ーピペリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド '塩酸塩また は二塩酸塩
TLC： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.60 - 1.78， 2.12-2.21, 2.97, 3.10-3.25， 3.48-3.58, 4.28, 4.65, 6.95, 7.05, 7.09, 7.19-7.37, 7.90, 8.17。
実施例 7 (66)
Ν— {4- [ (5— { [4一 ( (3—フルオロフェニル） { [ (4—フルォ ロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） — 1ーピペリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド '塩酸塩また は二塩酸塩
TLC ： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDaOD)： δ 1.65-1.85, 2.12-2.25, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58， 4.28, 4.65, 6.95, 7.04-7.20, 7.22-7.33, 7.30, 7.53, 7.90, 8.17ο
実施例 7 (67)
Ν， 一 （4一クロ口フエニル） 一 Ν— [1— ( {6 - [4 - (メチルスルホ ニル） フヱノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一4—ピペリジニル] 一 Ν —フエニルゥレア .塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.26 (酢酸ェチル） ；
NMR(CD3OD)： δ 1.60-1.80， 2.10-2.30， 3.10-3.30， 3.14, 3.50-3.60， 4.30, 4.65, 7.17-7.23, 7.31-7.39, 7.52-7.55, 7.90-8.02， 8.21。
実施例 7 (68)
N， 一 （4—フルオロフヱニル） —N— [1一 ( {6— [4— (メチルスル ホニル） フヱノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピペリジニル] ― N— (3—チェニル） ゥレア .塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム：メ夕ノール = 10 : 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.60-1.80, 2.05-2.20, 3.14, 3.15-3.25, 3.50-3.60, 4.29, 4.65, 6.97, 7.04, 7.18-7.27, 7.38, 7.52, 7.61, 7.96-8.02, 8.23。
実施例 7 (69)
2—クロ口一Ν—メチル一5— ( { [ {1 - [ (6— {4- [ (メチルスル ホニル） ァミノ] フエノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] —4ーピベリジ 二ル} (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド '塩酸塩ま たは二塩酸塩
Figure imgf000167_0001
TLC : Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.65-1.81, 2.12-2.22， 2.86, 2.97, 3.12-3.25, 3.49-3.58， 4.29, 4.67, 7.07, 7.13, 7.25-7.35, 7.43, 7.46-7.60, 7.96, 8.22。
実施例 7 (70)
2—クロ口一 Ν， Ν—ジメチルー 5— ( { [ {1 - [ (6- {4- [ (メチ ルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピ ペリジニル } (フエニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド '塩
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ニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 安息香酸'塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 1.64-1.82, 2.12-2.25， 2.97, 3.12-3.24, 3.47-3.60, 4.29, 4.67, 7.06, 7.11, 7.28-7.36, 7.41, 7.45-7.60, 7.82, 7.94, 8.20ο
実施例 7 (77)
N' — （4一クロロー 3—二トロフヱニル） 一Ν— [ 1 - ( {6- [4一 （メ チルスルホニル） フエノキシ] — 3—ピリジニル } メチル） —4ーピペリジ ニル] —Ν—フエニルゥレア
TLC ： Rf 0.50 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： d 1.35-1.55, 1.80-1.90， 2.10-2.25, 2.90-3.00, 3.06, 3.44, 4.50, 6.04, 6.93, 7.20-7.39, 7.31-7.41, 7.50-7.53, 7.67, 7.92-8.05。
実施例 7 (78)
2— [4 _ ( {4一 [ { [ (4—フルオロフェニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル）ァミノ]一 1ーピペリジニル }メチル）フヱノキシ]一 5— [ (メ チルスルホニル） ァミノ] ベンズアミ ド '塩酸塩
TLC ： Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDaOD)： δ 1.62-1.79, 2.12-2.21, 2.99, 3.08-3.22, 3.43-3.57, 4.23, 4.67, 6.95, 7.01, 7.06, 7.22, 7.29-7.35, 7.32-7.59, 7.70。
実施例 7 (7 9)
2—フルオロー 5— ( { [ [1— ( {6— [4— （メチルスルホニル） フヱ ノキシ] — 3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピベリジニル] (フエニル） ァ ミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） ベンズアミド '塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.45 (ジクロロメタン：メ夕ノール =9 ： 1) ；
NM (CD3OD)： δ 1.64-1.81, 2.13-2.25, 3.14, 3.10-3.25, 3.50-3.58, 4.31, 4.67, 7.08, 7.19, 7.30-7.58, 7.69, 7.95-8.04, 8.23。
実施例 7 (80) 2—フルオロー 5— { [ ( (3—フルオロフェニル) {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} ベンズアミド '塩酸塩 または二塩酸塩
Figure imgf000171_0001
TLC : Rf 0.49 (ジクロロメ夕ン：メ夕ノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： d 1.68 - 1.85，.2.14-2.23， 2.97, 3.12-3.25, 3.50-3.58, 4.30, 4.65, 7.04-7.19, 7.25, 7.31, 7.46, 7.51, 7.70, 7.92, 8.23。
実施例 7 (81)
2—フルオロー 5— [ ( { (3—フルオロフヱニル） [1— ( {6— [4一 (メチルスルホニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一4—ピぺ リジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] ベンズアミ ド '塩酸塩または二塩
TLC： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 1.68-1.87, 2.15-2.25, 3.14, 3.12-3.25, 3.50-3.58， 4.31, 4.67, 7.09, 7.12-7.20, 7.25, 7.37, 7.46, 7.54, 7.71, 7.90-8.04, 8.23。
実施例 7 (82)
2—フルオロー 5— [ ( { (3—フルオロフヱニル） [1一 （ {6— [2— メトキシ一 4一 （メチルスルホニル） フエノキシ] _3—ピリジニル } メチ ル） 一 4—ピベリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] ベンズアミ ド '塩 酸塩または二塩酸塩 OLl
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Si60C0/900i O 3.69, 4.26, 4.65, 6.87, 6.98—7.08, 7.06, 7.31-7.34, 7.49-7.55, 7.78, 7.86, 8.11。 難例 7 (85)
N— [2—フルオロー 5— ( { [ [1- ( {6- [4- (メチルスルホニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一 4ーピペリジニル] (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] ァセトアミ ド '塩酸塩または二塩 酸塩
TLC： Rf 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.12, 3.10-3.25, 3.14, 3.45-3.55, 4.30, 4.65, 7.00-7.05, 7.19, 7.31-7.39, 7.50-7.55, 7.90, 7.94-8.02, 8.11。
実施例 7 (86)
Ν— [2—フルオロー 5— ( { [ [1— （ {6_ [2—メトキシー 4一 （メ チルスルホニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） _ 4ーピベリジ ニル] (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル}ァミノ） フヱニル] ァセトアミド · 塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.12, 3.10-3.25, 3.17, 3.45-3.55, 3.79, 4.26, 4.66, 7.00-7.11, 7.19, 7.31-7.36, 7.49-7.63， 7.78, 7.78, 8.11。
実施例 7 (87)
2—フルオロー 5— { [ ( (3—フルオロフヱニル） {1_ [ (6 - {2 - メ トキシ一 4— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジ ニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} ベンズ アミド .塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDsOD): d 1.69-1.85, 2.12-2.25， 3.00, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 3.70, 4.28, 4.65, 6.87, 6.99-7.19， 7.25, 7.46, 7.54, 7.71, 7.93, 8.17ο
実施例 7 (88) 2—フルオロー 5— ( { [ {1— [ (6— {2—メトキシー 4一 [ (メチル スルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4ーピぺ リジニル} (フエニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド '塩酸 塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.64-1.81, 2.12-2.24， 3.00, 3.12-3.25， 3.48-3.58, 3.70, 4.28, 4.67, 6.87, 7.00-7.12, 7.29-7.35, 7.42, 7.47-7.58, 7.68, 7.94, 8.18。 実施例 7 (89)
2—フルオロー 5— （ { [ [1— ( {6— [2—メトキシ一4一 （メチルス ルホニル） フヱノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一 4ーピペリジニル] (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド '塩酸塩または二
TLC： Rf 0.44 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR CDsOD):^ 1.64-1.80, 2.12-2.22, 3.17, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 3.79, 4.28, 4.67, 7.04-7.14, 7.29-7.38, 7.43, 7.48-7.64, 7.68, 7.94, 8.13。
実施例 7 (90)
N— {4— [ (5- { [4- ( (3—フルオロフヱニル） { [ (6—メチル 一 3—ピリジニル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） _ 1—ピベリジニル] メ チル } —2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド
Figure imgf000174_0001
酸塩または三塩酸塩
Figure imgf000174_0002
白色非晶質粉末； TLC : Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノール- 9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.70-1.90, 2.12-2.25， 2.68， 2.97, 3.12-3.35, 3.48-3.60, 4.33, 4.70, 7.08, 7.12 - 7.23, 7.25-7.35, 7.55, 7.73, 8.05, 8.23-8.34, 8.96。
難例 7 (91)
Ν- (3—フルオロフヱニル） 一 Ν， 一 （6—メチルー 3—ピリジニル） 一 Ν— [ 1 - ( {6 - [4 - (メチルスルホニル) フヱノキシ] 一 3—ピリジ 二ル} メチル） 一 4ーピペリジニル] ゥレア '二塩酸塩または三塩酸塩
Figure imgf000175_0001
TLC： Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.70-1.90, 2.12-2.25, 2.68, 3.14, 3.12-3.35, 3.48-3.60, 4.33, 4.70, 7.12-7.21, 7.29, 7.38, 7.56, 7.73, 8.00, 8.03, 8.22-8.36, 8.96。
実施例 7 (92)
Ν— (3—フルオロフヱニル） 一 Ν— [ 1 - ( {6 - [2—メトキシー 4一 (メチルスルホニル) フエノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピぺ リジニル] 一 Ν， 一 （6—メチルー 3—ピリジニル） ゥレア '二塩酸塩また は三塩酸塩
TLC： Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： ό" 1.70-1.90, 2.12-2.25, 2.68, 3.17, 3.12-3.35, 3.48-3.60, 3.80, 4.30, 4.70, 7.12, 7.15-7.23, 7.29, 7.35, 7.51-7.64, 7.73, 7.99, 8.15， 8.31, 実施例 7 (93) N— [2—フルオロー 5— ( { [ {1— [ (6- {4一 [ (メチルスルホニ ル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] _4—ピペリジニル } (フエニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フヱニル] メタンスルホンアミ ド '塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.33 (酢酸ェチル：メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.60-1.80, 2.10-2.30， 2.97, 2.97, 3.10-3.25, 3.40-3.60, 4.27, 4.65, 7.03-7.11, 7.29-7.33, 7.44-7.54， 7.87, 8.16。
実施例 7 (94)
Ν- [2—フルオロー 5— ( { [ [1- ( {6- [4- (メチルスルホニル） フヱノキシ ] —3—ピリジニル } メチル） _4ーピペリジニル] (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] メタンスルホンアミド '塩酸塩ま たは二塩酸塩
TLC： Rf 0.41 (酢酸ェチル：メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR (CDsOD)： 1.60-1.80， 2.10-2.30, 2.97, 3.14, 3.15-3.25, 3.45-3.55, 4.30, 4.62, 7.03-7.06, 7.18, 7.31-7.39, 7.44-7.54, 7.95-8.02, 8.22。
実施例 7 (95)
Ν— [2—フルオロー 5— （ { [ [1— ( {6— [2—メトキシー 4 _ (メ チルスルホニル） フエノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4—ピベリジ ニル] (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フヱニル] メタンスルホ ンアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.39 (酢酸ェチル：メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR(CD3OD)： ό- 1.60-1.80， 2.10-2.25, 2.97, 3.10-3.25, 3.17, 3.45-3.55, 3.79, 4.26, 4.65, 7.03-7.06, 7.12, 7.31-7.36, 7.45-7.63, 7.91, 8.10。
実施例 7 (96)
2— [4— ( {4— [ [ ( {4一フルオロー 3— [ (メチルスルホニル） ァ ミノ] フエ二ル} ァミノ） カルボニル] (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリ ジニル } メチル） フヱノキシ] 一 5_ [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベン ズアミド ·塩酸塩
Figure imgf000177_0001
TLC : Rf 0.20 (酢酸ェチル：メ夕ノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(CDsOD)： δ 1.60-1.80, 2.10-2.30， 2.97, 2.99, 3.10-3.20， 3.45-3.55, 4.23, 4.65, 6.99-7.04, 7.31-7.55, 7.69ο
実施例 7 (97)
2—フルオロー Ν—メチル一5— ( { [ {1- [ (6- {4一 [ (メチルス ルホニル） ァミノ] フヱノキシ } _ 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリ ジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド '塩酸塩 または二塩酸塩
Figure imgf000177_0002
TLC： Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 : 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.65-1.81， 2.12-2.23， 2.89, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58 4.29, 4.67, 7.01-7.15, 7.27-7.35, 7.40, 7.47-7.57, 7.61, 7.95, 8.21。 実施例 7 (98)
2—フルオロー N—メチル一5— ( { [ [1一 ( {6- [4- (メチルスル ホニル） フエノキシ] — 3—ピリジニル }メチル） 一 4ーピぺリジニル] (フ ェニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド '塩酸塩または二塩酸
Figure imgf000178_0001
TLC： Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.65-1.81, 2.12-2.23, 2.89, 3.14, 3.12-3.25, 3.48-3.59,
4.30, 4.67, 7.06, 7.18, 7.30-7.43, 7.47-7.57, 7.61, 7.94-8.05, 8.220
実施例 7 (99)
Ν， 一 （6—メチルー 3—ピリジニル） 一Ν— [ 1— ( {6- [4- (メチ ルスルホニル） フヱノキシ] —3—ピリジニル } メチル） 一 4ーピペリジニ ル] —Ν—フエニルゥレア ·二塩酸塩または三塩酸塩
TLC ： Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CD3OD):8 1.70-1.87, 2.12-2.24, 2.68, 3.14, 3.17-3.35, 3.50-3.60, 4.33, 4.71, 7.18, 7.32-7.36, 7.38, 7.42-7.59, 7.72, 8.00, 8.05, 8.27, 8.30, 8.96c 実施例 7 (100)
2— [4- ( {4- [ ( { [3- (ァセチルァミノ） 一 4一フルオロフヱ二 ル] アミノ} カルボニル） （フエニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチ ノレ） フヱノキシ] 一 5— [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベンズアミ ド '塩
Figure imgf000179_0001
TLC : Rf 0.43 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.61-1.80, 2.12， 2.05-2.22， 2.99, 3.05-3.21, 3.45-3.55, 4.23, 4.67, 6.97-7.08, 7.28-7.35, 7.35-7.58, 7.69, 7.77。
実施例 7 (101)
Ν— （3—メチルー 4一 { [5- ( {4- [ { [ (6—メチル一3—ピリジ ニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メ チル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミ ド '二塩 酸塩または三塩酸塩
TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： ό" 1.68-1.85, 2.11, 2.12-2.23, 2.67, 2.97, 3.12-3.28, 3.50-3.60, 4.30, 4.71, 7.02, 7.04, 7.15， 7.20， 7.31-7.38, 7.49 - 7.60， 7.73, 8.00, 8.17, 8.22, 8.31, 8.96。
実施例 7 (102)
N— （3—クロ口一4— { [5— ( {4- [ { [ (6—メチルー 3—ピリジ ニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メ チル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '二塩 酸塩または三塩酸塩
TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： ό" 1.65-1.85, 2.12-2.25, 2.67, 3.01, 3.15-3.28, 3.48-3.58, 4.30, 4.72, 7.12, 7.19-7.28, 7.31-7.37, 7.41, 7.48-7.60, 7.74, 7.98, 8.17, 8.30:
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ss 4.29, 4.67, 7.04-7.17, 7.28-7.35, 7.37-7.47, 7.68, 7.95, 8.21。
実施例 7 (106)
2—フルオロー N—メチルー 5— { [ ( (3—メチルフヱニル） {1— [ (6 — {4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4—ピペリジニル }ァミノ） カルボニル] アミノ}ベンズアミ ド · 塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 1.65-1.81， 2.12-2.22, 2.40, 2.89, 2.97, 3.12-3.26,
3.48-3.58, 4.30, 4.67, 7.02-7.18, 7.28-7.35, 7.36-7.44, 7.61, 7.99, 8.25。
実施例 7 (107)
Ν— （2—フルオロー 5— { [ ( (3—メチルフヱニル） {1一 [ (6- {4 - [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} フエニル） ァセトアミ ド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.45 (酢酸ェチル：メタノ一ル = 10 : 1 ) ；
NMR (CDaOD) ： δ 1.60-1.80， 2.10-2.25， 2.12, 2.40, 2.97, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.27, 4.65, 7.00-7.15, 7.30, 7.31, 7.42, 7.78, 7.90， 8.17。
実施例 7 (108)
Ν— (2—フルオロー 5— { [ ( (3—フルオロフヱニル） {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } _ 3—ピリジニル） メ チル] —4—ピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} フヱニル） ァセ トアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.46 (酢酸ェチル：メ夕ノール = 10 : 1) ；
NM (CDsOD)： δ 1.60-1.80， 2.10-2.25, 2.13, 2.97, 3.10-3.30, 3.50-3.60， 4.28, 4.65, 6.98-7.17, 7.29, 7.31, 7.54, 7.82, 7.94, 8.20。
実施例 7 (109) 05017209
N— (4— { [5- ( {4- [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一2—ピ ラジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '三塩酸塩
TLC： Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.71-1.88, 2.15-2.26, 2.68, 2.97, 3.22-3.35, 3.58-3.68, 4.42, 4.75, 7.17, 7.29-7.38, 7.52-7.62, 7.73, 8.17, 8.20， 8.31, 8.48, 8.97。
実施例 7 (110)
2—フルオロー 5— { [ ( (3—フルオロフヱニル） {1一 [ (6 - {4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} —Ν—メチルベンズァ ミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.70-1.85, 2.15-2.23, 2.89, 2.97, 3.12-3.25, 3.50-3.58, 4.30, 4.65, 7.03-7.19, 7.25, 7.32, 7.42, 7.54， 7.65, 7.99, 8.25。
実施例 7 (11 1)
Ν— (4- { [5- ( {4— [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1—ァゼパ二ル} メチル） 一 2—ピリ ジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミ ド '二塩酸塩または三塩酸 TLC： 0.42 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 1.70-2.50， 2.67, 2.98, 3.18-3.35, 3.40-3.62, 4.37, 4.50: 7.10, 7.16, 7.30-7.40, 7.48-7.60, 7.72, 8.12, 8.29, 8.33, 8.96。
実施例 7 (1 12)
Ν— (4- { [5— ( { (3R) —3— [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニ ル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピロリジニル} メチ ル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '二塩酸 9
塩または三塩酸塩
TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDsOD)： δ 2.40, 2.65, 2.69， 2.98, 3.41—3.65， 3.80—3.98, 4.30-4.72 7.08-7.20, 7.28 - 7.62, 7.74, 8.14, 8.32， 8.39, 8.51, 8.97。
実施例 7 (1 13)
Ν- (4— { [5- ( { (3 S) -3- [ { [ (6—メチル一3—ピリジニ ル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピロリジニル} メチ ル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '二塩酸 塩または三塩酸塩
TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 2.40, 2.65, 2.69, 2.98， 3.41-3.65, 3.80—3.98, 4.30—4.72: 7.08-7.20, 7.28-7.62, 7.74, 8.14, 8.32, 8.39, 8.51， 8.97ο
難例 7 (11 )
Ν— （2—フルオロー 5— { [ ( (3—フルオロフヱニル） {1一 [ (6— {2—メチル一4— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピ リジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カルボニル] アミノ} フ ェニル） ァセトアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.29 (酢酸ェチル：メ夕ノール = 10 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： ό" 1.65-1.90, 2.00-2.20, 2.11, 2.12, 2.97, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.27, 4.63, 6.98-7.06， 7.13-7.27， 7.53, 7.81， 7.94, 8.17。
実施例 7 (1 15)
N— [5— ( { [ {1- [ (6- {4一 [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フ エノキシ } _ 3—ピリジニル） メチル] —4—ピペリジニル } (3—フルォ ロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2—フルオロフェニル] ァセ トアミド ·塩酸塩または二塩酸塩
TLC： Rf 0.24 (酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1 ) ； NMR (CD3OD) ： ό" 1.32， 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.12， 3.08, 3.10 - 3.25, 3.50-3.60, 4.29, 4.70, 7.00-7.16, 7.25, 7.31, 7,54， 7.81, 7.95, 8.22。
実施例 7 (1 16)
2—フルオロー 5— ( { [ {1 - [ (6 - {2—メチルー 4一 [ (メチルス ルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4ーピペリ ジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド '塩酸塩 または二塩酸塩
T L C： R f 0.48 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： ό" 1.68-1.82, 2.12, 2.09-2.22, 2.98, 3.12-3.25, 3.48-3.59, 4.31, 4.68, 7.01-7.23, 7.30-7.37, 7.43, 7.47-7.58, 7.68, 8.03, 8.27。
実施例 7 (117)
5- ( { [ {1一 [ (6— {4- [ (ェチルスルホニル） ァミノ] フエノキ シ} _3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一2—フルォロベンズアミド '塩酸塩または二塩酸塩 TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NM (CD3OD)： δ 1.32, 1.65-1.82, 2.12-2.22, 3.10, 3.10-3.25, 3.49-3.58, 4.31, 4.68, 7.05-7.10, 7.13, 7.29-7.36, 7.43, 7.47-7.58, 7.68, 8.02, 8.28。
実施例 7 (118)
Ν— {4- [ (5- { [4- ( (3—フルオロフェニル） { [ (6—メチル _ 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1—ピペリジニル] メ チル } 一 2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} エタンスルホンアミ ド '二塩 酸塩または三塩酸塩
TLC： Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 1.32, 1.72-1.90, 2.12-2.25, 2.68, 3.11, 3.18-3.30, 3.50-3.60, 4.34, 4.70, 7.07-7.23, 7.29, 7.33, 7.56, 7.74, 8.10, 8.29-8.38， 8.97。 実施例 7 (119) 17209
2- { [5— ( {4- [ { [ (6—メチル一3—ピリジニル） ァミノ] カル ボニル } (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジ ニル] ォキシ } 一 5— [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベンズアミド '二塩 酸塩または三塩酸塩
TLC： Rf 0.69 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；
NMR(CD3OD)： δ 1.70-1.90, 2.10-2.30, 2.68, 2.93, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.41, 4.70, 7.04, 7.33-7.43, 7.50-7.60, 7.73, 7.96, 8.17, 8.27, 8.30, 8.54, 8.96。 実施例 7 (120)
2— [ (5- { [4一 ( (3—フルオロフェニル) { [ (6—メチルー 3— ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォキシ] — 5— [ (メチルスルホニル） ァミノ] ベンズ アミド ·二塩酸塩または三塩酸塩
TLC ： Rf 0.59 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.70-1.90, 2.10-2.30， 2.68， 2.93, 3.20-3.40， 3.50-3.70, 4.41, 4.70, 7.03, 7.15-7.20, 7.30, 7.41, 7.56, 7.74, 7.96, 8.25-8.35, 8.39, 8.54, 実施例 7 (121)
2- { [5— ( {4- [ ( { [3— （ァセチルァミノ） 一 4一フルオロフェ ニル] アミノ} カルボニル） （3—フルオロフェニル） ァミノ] 一 1ーピぺ リジニル} メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } 一 5— [ (メチルスルホニ ル） ァミノ] ベンズアミド '塩酸塩または二塩酸塩
TLC ： Rf 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CDsOD)： δ 1.70-1.90, 2.10-2.30, 2.12, 2.93, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 4.37, 4.65, 6.99-7.10, 7.03, 7.15 - 7.20, 7.25, 7.40, 7.54, 7.82, 7.96, 8.15, 8.28, 実施例 8 05017209
4- { [5— ( {4- [ { [ (4一フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル }メチル） 一2—ピリジニル] ォ キシ }— N— (2—メトキシェチル） ベンズアミド '塩酸塩または二塩酸塩
Figure imgf000186_0001
実施例 7 (50) で製造した化合物 (8 Omg) の N， N—ジメチルホル ムアミド溶液 (3ml) に、 0— ( 7—ァザべンゾトリァゾ一ルー 1 _ィル） 一 N， N， N， ， N， 一テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフエ一 ト （84mg) 、 ジイソプロピルェチルァミン （38 1) および 1—メト キシェチルァミン （19 l) を加え、 一晩撹拌した。 反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を過剰の 4 N塩化水素 '酢酸 ェチル溶液で処理して、 以下の物性値を有する標題化合物 (65mg) を得 た。
TLC： Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR(CDaOD)： δ 1.65-1.80， 2.10-2.25, 3.10-3.30, 3.30-3.40, 3.50-3.60, 3.56, 4.29, 4.70, 6.92 - 6.98， 7.11, 7.19-7.24, 7.31-7.34, 7.52-7.55, 7.89, 7.90, 実施例 8 (1)
NJ 一 （4—フルオロフヱニル） 一 N— [1- ( {6- [4- (4一モルホ リニルカルボニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一4ーピペリ ジニル] 一 N—フエニルゥレア '塩酸塩または二塩酸塩 1ーメトキシェチルァミンの代わりにモルホリンを用いて、 実施例 8と同 様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.65-1.80, 2.10-2.25, 3.10-3.25, 3.40-3.55, 3.55-3.80, 4.26, 4.65, 6.92 - 6.95， 7.11, 7.19-7.23, 7.32-7.34, 7.49-7.55, 7.94, 8.18。
実施例 9
Ν— (4- { [5— ( {4- [ { [ (3—アミノー 4—クロロフヱニル） ァ ミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル }メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '二塩酸塩また は三塩酸塩
Figure imgf000187_0001
実施例 7 (71) で製造した化合物 (72 Omg) の酢酸 （10ml) 一 水（10ml)溶液に鉄粉 (244mg)を加え、 40°Cで 2時間撹禅した。 反応混合液を、 セライト （登録商標） を通してろ過した。 ろ液を 1N水酸化 ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール = 20 : 1) で精製した。 このフリ一体に、 過剰の 4 N塩化水素 '酢酸ェチル 溶液で処理して、 以下の物性値を有する標題化合物 （42 Omg) を得た。 TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CDaOD)： δ 1.65-1.80, 2.10-2.30, 2.97, 3.10-3.25, 3.50-3.60, 4.28, 4.70, 7.05, 7.10, 7.15, 7.29-7.32, 7.30, 7.37, 7.50-7.55, 7.72, 7.90, 8.17。 実施例 10
N- [2—クロ口一 5— ( { [ { 1- [ (6- {4- [ (メチルスルホニル) ァミノ] フヱノキシ }—3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } (フ ヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] メタンスルホンアミド · 塩酸塩または二塩酸塩
Figure imgf000188_0001
実施例 9で製造した化合物のフリ一体 （ 160mg) とトリエチルァミン (36μ.1) のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) に、 メタンスルホニルク ロリド （20〃1) を加え、 室温で一晩撹袢した。 反応混合物を酢酸ェチル で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をテトラ ヒドロフラン （10ml) に溶解し、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド ( 146^1) を加え、 60°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール =20 ： 1) で精製し、 過剰の 4N 塩化水素 ·酢酸ェチル溶液で処理して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 ( 3 5mg) を得た。
TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： ό" 1.65-1.80， 2.10-2.25, 2.97, 2.97, 3.10-3.25, 3.50-3.60, 2005/017209
4.29, 4.70, 7.06, 7.10-7.15, 7.28-7.34, 7.52-7.58, 7.94, 8.21。
実施例 11
N- [2—クロロー 5— ( { [ {1一 [ (6— {4- [ (メチルスルホニル) ァミノ] フヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル]一 4—ピペリジニル } (フ ヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フヱニル] ァセトアミド '塩酸塩ま たは二塩酸塩
Figure imgf000189_0001
実施例 9で製造した化合物のフリ一体（ 160m g )のピリジン溶液（ 4 m 1 ) に無水酢酸 (72.4/ 1 )を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を酢酸ェチ ルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣のメタ ノール溶液 (4ml) に 28%ナトリウムメトキシド ·メタノール溶液 (506 l) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合液を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣を過剰の 4 N塩ィ匕水素 '酢酸ェ チル溶液で処理して、以下の物性値を有する標題化合物 (64mg)を得た。 TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDaOD)： ό" 1.65-1.80， 2.13, 2.15-2.25, 2.97, 3.10-3.35， 3.50-3.60, 4.30, 4.65, 7.07, 7.12-7.16, 7.25-7.34, 7.49-7.51, 7.68, 7.99, 8.250
実施例 12
Ν— [2—クロロー 5_ ( {6- [4- (メチルスルホニル） フヱノキシ]一 3—ピリジニル } メチル） 一4ーピペリジニル] (フヱニル） ァミノ Ί カルボ二ル} ァミノ） フエニル] ァセトアミド '塩酸塩または二塩
Figure imgf000190_0001
実施例 7 (77) で製造した化合物 （160mg) を実施例 9記載の方法で還 元して得たアミン体と、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （34 1) のテトラヒドロフラン溶液 （5ml) に無水酢酸 （6 3^1) を加え、 4時間還流した。 反応混合液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 得られた残渣のメタノール溶液 (4ml) に 28%ナトリウ ムメトキシド 'メタノ一ル溶液 (447 1 )を加え、室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メ夕ノール = 20 ： 1 ) で精製し、 過剰の 4 N塩化水素 ·酢酸ェチル溶液で処理して、 以下の物 性値を有する標題化合物 (89mg) を得た。
TLC： Rf 0.56 (酢酸ェチル：メ夕ノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(CDaOD)： ό" 1.60—1.80, 2.10-2.25, 2.14, 3.14, 3.15—3.30， 3.50-3.60, 4.30, 4.70, 7.15-7.39, 7.51-7.55, 7.68, 7.96, 8.00， 8.22。
[生物学的実施例] P T/JP2005/017209
一般式 （I) で示される本発明化合物がケモカイン受容体拮抗作用 （特に CCR5拮抗作用） および細胞遊走阻害作用を有し、 大変優れた医薬品とな る条件を持ち合わせていることは、 以下の方法によって証明された。
生物学的実施例 1 ： CCR5拮抗実験
本発明化合物が、 C CR 5拮抗作用を有することは、 例えば、 特開 2004-256531号公報に記載の方法によつて証明することができる。
生物学的実施例 2 ：細胞遊走実験
本発明化合物が細胞遊走を阻害することは、 例えば、 以下の方法によって 証明された。
PBMC (末梢血単核球） の調整： へパリンナトリウム （終濃度 10 U/m L、 へパリンナトリウム注射液 1000U/mL、 清水製薬） 採血を行ったヒト 静脈血 （50mL) を、 5 OmLのポリプロピレンコニカル 'チューブに回 収した。 Lymphoprep tube (HYCOMED PHARMA社製、 カタログ番号 1019818) 1本に対し、 16.5mLの DPBS (-) (GIBCO社製、 カタログ番 号 14190-136) および血液サンプルをそれぞれ添加し、 数回転倒混和し、 遠 心した （3000rpm、 10分、 室温） 。 PBMC相 （中間相） をパスヅ一ルピぺ ヅトで 1本の 5 OmLのポリプロピレンコニカル ·チューブに対し、 約 7m Lを回収し、 最終的に 5 OmLにとなるように DPBS (-) を加え、 遠心した (I200rpm, 10分、 室温） 。上清を除去した後、 5 OmLの DPBS (-) に 再懸濁した。 この細胞懸濁溶液を遠心し （1500rpm、 3分、 室温） 、 上清を 除去し、 3 mLの赤血球溶血バヅファー （0.8%NH4C1ヽ 0.1%KHCO3、 1 m mo 1/L EDTA) を加え、 十分に懸濁した後、 室温で 2分間静置し、 30 mLの DPBS (-)を加え、遠心し（1500rpm、 3分、室温）、上清を除去し、 PBMCとした。
ヒト PBMCの培養： 4 °Cで一晚抗ヒト CD3抗体 OKT3 (ヤンセンファ一 マ社製、 l s/mh) を 24穴プレートにコートした後、 培養培地 (RPMI 05017209
1640 (GIBCO社製、 カタログ番号 11875-085)、 10%FBS (GIBCO社製、 カタログ番号 112318-028) 、 1%PSF ( GIBCO 社製、 カタログ番号 15240-096) )にて、 37°Cで 30分ブロッキングした。調製したヒト PBMC を 2 X 106cells/weUで OKT3コ一トされたプレ一トに播種し、 2〜 3日間 37°Cにて培養した。 PBMCを回収し、 ヒト IL2 (5 ng/mL)存在下、 2x 106cells/weIlで OKT3コートしていないプレートに播種して培養した。 PBMCは、 1 ~ 2日置きに系 代した。
FACSによるヒト CCR 5発現解析 : 1x 106 cellsに培養したヒト PBMC に、 10〃 Lの FITC標識抗ヒト C C R 5抗体 (2D 7) (BD Pharmingen 社製、 カタログ番号 555992)および PE標識抗ヒト CD 45 RO抗体 (BD Pharmingen社製、 カタログ番号 347967) を添加し、 15分暗所で静置する かもしくは氷上で 30分静置した後、 DPBS (GIBCO社製） を加えて洗浄し た。 500 zLの DPBSにて細胞を懸濁し、： FACSにて蛍光強度を測定した。 In vitro細胞遊走実験： TransweU (coster)の upper weUに 50 Lの 5x 105ceUsのヒト PBMC懸濁液 （培養培地） および終濃度の 2倍濃度 ( 0一 2 mo 1/L)の化合物 50 Lを入れ、 lower wellに 300〃Lの 60 n mol/Lのヒト MIP— 1/5 (Pepro tech社製、 カタ口グ番号 300-09)お よび 2倍濃度の化合物 300〃 Lを入れた。 DMSOは upper well内で 0.01% になるよう調製した。炭酸ガスインキュベーター内 （37°C；、 5%C02、 湿 度 95%) にて 1.5時間インキュベーションした。 Upper wellより溶液をァ スピレートして、そこに 20 mo 1/L EDTA DPBS (-)を 10 入れ、 4°Cにて 30分間インキュベーションし、 1500rpmにて 5分間遠心した。 Lower wellよりピペッティングして溶液を蛍光用白色 96we 11プレート に 100〃L移し、 Celltiter Glo (Promega社） を用いて細胞数の測定 （A TPの測定） し、 以下の式で遊走阻害率を算出した。 各濃度の遊走阻害率か ら IC50値も算出した。 なお、 それぞれの被験化合物については n= 3の平 均値を算出した。 その結果、 本発明化合物は、 ヒト培養 PBMCのヒト MIP 一 1/5による細胞遊走を 0.01 M以下の I C50値で阻害することがわかった。 例えば、 実施例 7 (29)で製造した化合物の I C50値は、 0.0012 Mであ つた。 遊走阻害率 = [ (Ea-Ec) / (Eb-Ec) ] X 1 00
E a：試験化合物添加の測定値
Eb：試験化合物無添加 (0.01 DMSO) の測定値
Ec：下層にリガンド無添加条件で試験ィ匕合物無添加 (0.01 DMSO) の測 定値
生物学的実施例 3：サル肝ミク口ソ一ム安定性試験
本発明化合物が、 代謝に対して安定であることは、 例えば以下の実験で証 明された。
10 Ommo 1/L リン酸緩衝液 (pH7 10 Ommo 1/L リン酸水 素二カリウム水溶液および 10 Ommo 1/L リン酸二水素カリウム水溶 液から調製した。 ） に、 サル肝ミクロゾーム （最終濃度 lmgZmL)、 試 験化合物 （最終濃度 5〃mo 1ZL)を添加し、 5分間プレインキュベーシ ヨンした。 混合溶液に、 NADPH generating system ( 13mmo 1/L β — NAD P+(最終濃度 1.3mm o 1/L), 33mmo 1/L G-6-P (最 終濃度 3.3mmo 1/L)、 1 OU/mL G-6-P DH (Yeast由来） （最 終濃度 0.4U/mL) 、 33mmo 1/L 塩化マグネシウム （最終濃度 3.3 mmo 1/L) ) を添加し、 37 °Cでインキュベーションしながら、 0分お よび 30分に反応液を 100〃Lずつサンプリングし、 ァセトニトリル （2 mL) に加え反応を停止した （n=2) 。 内標準物質を添加して撹袢し、 3000rpmで 5分間遠心した後、 上清 100〃 Lに移動相 A 10 を混合 し、 LCMS/MSにて分析した。
LCMSMSによる分析は、 以下の条件で行った。 05017209
[LC条件]
分析カラム ： XTerra RP8 3.5 urn (2.1mmIDx50mm) (Waters Corporation社製)
分析カラム温度： 40°C
移動相 A： 5mmoL^酢酸アンモニゥム水溶液 Zァセトニトリノレ（80/20、
V/V)
移動相 B： 5mmol/L酢酸アンモニゥム水溶液/ァセトニトリル（20/80、
V/V)
試料温度： 4°C
試料注入量： 5〃L
分析時間： 10分
移動相組成および流速： 表 1
Figure imgf000194_0001
[MSZMS条件]
測定装置： ΑΡΙ3000 (ABMDS SCIEX社）
イオン化方法： ESI (Positive)
モニタ一イオンは、 各試料における最適なものを選択した。 例えば実施例 7 (83)で製造した化合物は親イオン 647.5 (m/z)および娘イオン 277.0 2005/017209
(m/z) について測定した。
試験化合物のサル肝ミクロソ一ム中における未変化体残存率 （％) は、 0 分の試験化合物濃度に対する 30分の試験化合物濃度の比から算出した。
未変化体残存率(％)
=[(30分の試験化合物濃度) Z(0分の試験化合物濃度 )] XI 00 その結果、 本発明化合物は、 肝ミクロゾームにおける代謝に対して安定で あることがわかった。 例えば実施例 7 (83) で製造した化合物の未変化体 残存率は 88%であった。
生物学的実施例 4：サル血中動態試験
本発明化合物が、 血中動態において優れていることは、 例えば以下の実験 で証明された。
5種の試験化合物を秤量し、 50°Cに加熱したソルトール（商品名； BASF 武田ビタミン株式会社製） ノプロピレングリコ一ル =7/3に溶解し、 それ それ 5mg/mLに調製した。 5種のサンプルを等量ずつ量りとつた後混和 し、 注射用蒸留水で 5倍希釈して経口投与液とした。 力二クイザル （雄性、 ハムリー株式会社） に、 経口投与液 （lmgZkg) を、 ゾンデを用いて強 制的に胃内へ投与した （n = 3) 。 投与は絶食下で行ない、 水は自由に摂取 させた。 投与後 5、 15、 30分、 1、 2、 4、 6、 8および 24時間後に 前肢橈側皮静脈よりへパリン加シリンジを用いて 1 mL採血した。 得られた 血液は氷冷し、 3000rpmで 15分間遠心後、血漿を分取した。血漿は一 20 °C で保存した。 一 20°Cで保存した血漿試料を溶解し、 血漿試料 100 zLに 内部標準物質およびァセトニトリル （2mL) を添加して撹拌し、 3000rpni で 10分間遠心した。 上清を遠心濃縮機にて乾固した後、 残渣に移動相 10 0〃Lを加えて再溶解し、 その 40〃Lを LCMSMSにて分析した。
LC/MSMSによる分析は、 以下の条件で行った。
[： LC条件]
測定装置： Waters 2790 (Waters社製） 分析カラム： YMC-PackMB-ODS 5 m(2.1mmIDx50mm) (YMC) 分析カラム温度：室温
流速： 20 O^ LZ分
移動層： 20mmol/L酢酸アンモニゥム水溶液 Zァセトニトリル （1/1) [MS/MS条件]
測定装置： QUATTRO Ultima ( cromass社製）
イオン化方法： ES+
キヤビラリ一電圧： 3.20
ソース温度： 150°C
デソルべ一ション温度： 250°C
マルチプライア一： 650V
モニターイオンは、 各試料における最適なものを選択した。 例えば実施例 6 ( 17) で製造した化合物および実施例 7 (54) で製造した化合物は、 それそれ親イオン 575.64 (m/z) および娘イオン 262.07 (m/z) 、 親イオン 587.20 (m/z) および娘イオン 227.12 (m/z) について測定した。
試験ィ匕合物のサル血漿中濃度推移は WinNonlin4.0.1 (Pharsight社製） を 用いてノンコンパ一トメント解析法にて解析し、 AU Cを算出した。
その結果、本発明化合物は、血中動態において優れていることがわかった。 例えば実施例 6 ( 17) で製造した化合物および実施例 7 (54) で製造し たィ匕合物の AUCは、 それぞれ 226n g · h/mLおよび 1150 ng · h/m Lであった。
生物学的実施例 5 ：生物学的利用率 （BA) の測定
本発明化合物が、 絰ロ吸収性に優れることは、 例えば以下の実験で証明さ れた。
試験化合物を秤量し、 30%HP— — CD (商品名；三菱商事株式会社 製） に溶解し lmgZmLに調製し、 静脈内投与液とした。 試験化合物を秤 JP2005/017209
量し、 50°Cに加熱したソルトール （商品名； BASF武田ビ夕ミン株式会社 製） プロピレングリコ一ル = 7 Z 3に溶解し 3 m gZm Lに調製した後、 注射用蒸留水で 5倍希釈して、 経口投与液とした。 静脈内投与は、 力二クイ ザル （雄性、 ハムリー株式会社） の前肢橈側皮静脈より、 静脈内投与液 （1 mg/kg)を単回急速投与した （n=3)。経口投与は、 力二クイザル（雄 性、 ハムリー株式会社） に、 経口投与液 （3mg/kg) を、 ゾンデを用い て強制的に胃内へ投与した （n=3) 。 投与は絶食下で行ない、 水は自由に 摂取させた。 投与後 5、 15、 30分、 1、 2、 4、 6、 8および 24時間 後に前肢橈側皮静脈よりへパリン加シリンジを用いて 1 mL採血した。 得ら れた血液は氷冷し、 3000rpmで 15分間遠心後、 血漿を分取した。 血漿は一 20°Cで保存した。 一 20°Cで保存した血漿試料を溶解し、 血漿試料 100 //Lに内部標準物質およびァセ.トニトリル （2mL) を添加して撹拌し、 3000rpmで 10分間遠心した。 上清を遠心濃縮機にて乾固した後、 残渣に移 動相 100 Lを加えて再溶解し、その 40 Lを LCMS Sにて分析した。
LC S/MSによる分析は、 以下の条件で行った。
[ 条件]
測定装置： Waters 2790 (Waters社製）
分析カラム： YMC— PackMB- ODS 5 / m (2. lmmIDx50mm) (YMC) 分析カラム温度：室温
流速： 20 O LZ分
移動層： 20 mmol/L酢酸アンモニゥム水溶液/ァセトニトリル （1/1) [MSZMS条件]
測定装眞： QUATTRO Ultima ( cromass社製）
イオン化方法： ES+
キヤビラリ一電圧： 3.20kV
ソース温度： 150°C デゾルベーシヨン温度： 250°C
マルチプライア一： 650V
モニタ一イオンは、 各試料における最適なものを選択した。 例えば実施例 6 (17)で製造した化合物は、親イオン 575.64 (m/z)および娘イオン 262.07 (m/z) (コーン電圧 35V、 コリジョン電圧 34eV) について測定した。
試験化合物のサル血漿中濃度推移は WinNonlin4.0.1 (Pharsight社製） を 用いてノンコンパートメント解析法にて解析し、 AUCを算出した。
BAは、 次式より算出した。
B A (%) = [ ( AUCp 0. /Dosep.0. ) / (AUC, v. /DoseL v. ) ] X100 AUCp.o.：経口投与時の A U C
Dosep.o.：経口投与した薬物量
AUCi.v.：静脈内投与時の A U C
Dosei.v.：静脈内投与した薬物量
その結果、 本発明化合物は、 経口吸収性に優れることが判った。 例えば実 施例 6 (17) で製造した化合物の B Aは 42%であった。
生物学的実施例 6 ：本発明化合物のサル腎移植モデルにおける免疫抑制作用 ABO式血液型が一致し、 主要組織適合抗原 （MHC) が異なる （MLR miss-matched) 力二クイザル （体重： 3〜4.5k g) を、 ドナ一 （雄） とレシ ピエント （雄または雌どちらか） の組み合わせとし、 レシピエントの両腎を 摘出し、 ドナ一由来の片腎をレシピエントに移植した。 被験化合物 （本発明 化合物および Zまたは免疫抑制剤） は、 移植曰 （Day l) の前日 （Day — 1) から投与を開始し、 拒絶が確認されるまで連日投与し、 移植された腎 臓の生着日数を評価対象とした。
本発明化合物を治療用量以下の既存の免疫抑制薬 （シクロスポリン、 シロ リムス、 および/またはタクロリムス） と併用投与し、 免疫抑制薬単独群と 比較する方法で評価を行つた。 本発明化合物は、例えば、 3、 10、 あるいは 3 OmgZkgを 1日 2回、 経口投与等の方法を用いた。
判断基準としては、 例えば血中クレアチニン値を指標にすることができ、 具体的には、 血中クレアチニン値が 8mgZdLを超えた場合等に、 腎臓が 拒絶されたと判断した。
その結果、 本発明化合物は、 サル腎移植モデルにおいて免疫抑制作用を示 すことがわかった。
E製剤魏例；！
製剤例 1
N， 一 （4—フルオロフェニル） 一N— [1- ( {6- [4- (メチルス ルホニル） フエノキシ] ピリジン一 3—ィル } メチル） ピぺリジン一 4—ィ ル] —N—フエニルゥレア '塩酸塩 （10 g：) 、 カルボキシメチルセルロー スカルシウム （崩壊剤、 2.0 g) 、 ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤、 1.0 g) 、 微結晶セルロース （87 g) を常法により混合した後打錠して、 一錠 中に 10 mgの活性成分を含有する錠剤 1000錠を得た。
製剤例 2
N， - (4一フルオロフヱニル） 一 N— [1— ( {6 - [4- (メチルス ルホニル） フエノキシ] ピリジン一 3—ィル } メチル） ピぺリジン一 4—ィ ル] 一 N—フエニルゥレア'塩酸塩（ 10 g)、 マンニトール （200 g)、 蒸留水 （5L) を常法により混合した後、 除麈フィル夕一でろ過し、 5ml ずつアンプルに充填し、 オートクレープで加熱滅菌して、 1アンプル中 10 mgの活性成分を含有するアンプル 1000本を得た。 産業上の利用可能性
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 ケモカイン受容体拮抗作用、 特 に CCR 5拮抗作用を有するので、 CCR5介在性疾患、 例えば、 各種炎症 性疾患 （喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 関節リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患等） 、 免疫疾患 （自 3免疫疾患、 移植臓器の 拒絶反応 （固形臓器移植片の拒絶、 糖尿病における脬島細胞移植の拒絶、 移 植片対宿主病等） 、 免疫抑制、 乾癬、 多発性硬化症等） 、 感染症 （ヒト免疫 不全ウィルス感染症、 後天性免疫不全症候群、 R S V感染症等）、 アレルギ 一疾患 （アトピー性皮膚炎、 尋麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス 症、 アレルギー性好酸球性胃腸症等） 、 心血管疾患 （動脈硬化症、 虚血再灌 流傷害の抑制等）、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、 癌転移等の予防および/または治療に有用である。 従って、 ケモカイン受容 体拮抗作用、 特に C C R 5拮抗薬は医薬として有用である。

Claims

請求 の 範囲
1. 一般式 ( I ) (I)
Figure imgf000201_0001
[式中、 R1は、 （1) — N (R1A) S02— R1B、
(2) -S02NR1GR1 D、 （3) - C00R1E、 （4) — 0R1F、 （5) - S (0) mR1G、 (6) 一 C0NR1HR1J、 (7) — NR1KC0R1L、 または （8) シァノ基を表し (基中、 mは 0、 1または 2を表し、 R1A、 R1B、 R1C、 R1D、 R1E、 R1 F、 R1G、 R1H、 R1J、 R1Kおよび R1Lはそれぞれ独立して、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい 3〜 1 5員複素環基を表す。 ただし、 R1Cと R1Dまたは R1Hと R1*1は、 それらが結 合する窒素原子と一緒になつて置換基を有していてもよい含窒素複素璟を形 成してもよいものとする。 ） 、 Xおよび Yはそれそれ独立して、 結合手また は主鎖の原子数 1〜3のスぺーサ一を表し、 環 Aおよび環 Bは同一または異 なって、 ざらに置換基を有していてもよい 3〜15員炭素環または複素環を 表し、 環 Dは、 さらに置換基を有していてもよい 3〜15員含窒素複素環を 表し、 R2は、 （1)水素原子、 （2)置換基を有していてもよい炭化水素基、
(3) シァノ基、 (4)保護されていてもよい水酸基、 (5) 置換基を有し ていてもよいアミノ基、 (6) ォキソ基、 (7)置換基を有していてもよい 3〜15員複素環基、 または （8) =N-OR6 (基中、 R6は、 水素原子ま たは C 1〜4アルキル基を表す。 ） を表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 また はそれらのプロドラッグ。
2. Xおよび Yがそれそれ独立して、結合手、 または（1) 一 CR7R8—、 (2) 一 NR9 -、 (3) 一 CO -、 （4) 一 0 -、 (5) 一 S -、 (6) 一 SO—、 (7) 一 S02—、 および（8) — C ( = N-OR10) - (基中、 R 7および R8はそれそれ独立して、水素原子、 C 1〜4アルキル基、 -OR11, またはフエ二ル基を表し、 R9は、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 またはフ ェニル基を表し、 R 1Gおよび R 11はそれそれ独立して、 水素原子または C 1 〜4アルキル基を表す。 ） から 1〜2個選ばれる組み合わせからなる 2価基 である請求項 1記載の化合物。 3. Χϋ 結合手、 一 0—または—CH2—である請求項 2記載の化合物。
4. Yが C 1~2アルキレン基である請求項 2記載の化合物。
5. 環 Dが、 さらに置換基を有していてもよい 5〜10員含窒素複素環で ある請求項 1記載の化合物。
6. 環 Dが、 さらに置換基を有していてもよいトロパン、 ピロリジン、 ピ ぺリジンまたはァゼパン環である請求項 5記載の化合物。
7. 環 Dが、 さらに置換基を有していてもよいピぺリジン璟である請求項 6記載の化合物。
8. 環 Aお.ょぴ環 Bが、 同一または異なって、 さらに置換基を有していて もよい 5〜 6員芳香環である請求項 1記載の化合物。
9. が、
Figure imgf000203_0001
[式中、 矢印は環 Dとの結合位置を表し、 R61、 R52および R53はそれぞれ 独立して、 （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい 3~15員複素環基、 (4) 置換基を有し ていてもよい C 1〜4アルコキシ基、 （ 5)置換基を有していてもよいフエ ノキシ基、または（6)置換基を有していてもよいベンジルォキシ基を表す。 ] である請求項 1記載の化合物。
10. が、
Figure imgf000203_0002
[式中、 矢印は環 Dとの結合位置を表し、 R51および R54はそれぞれ独立し て、 （1)水素原子、 （2)置換基を有していてもよい炭化水素基、 (3) 置換基を有していてもよい 3〜15員複素環基、 (4)置換基を有していて もよい C 1〜4アルコキシ基、 (5)置換墓を有していてもよいフエノキシ 基、 または （6) 置換基を有していてもよいベンジルォキシ基を表す。 ] である請求項 1記載の化合物。
11. 一般式 （lb)
Figure imgf000203_0003
[式中、 すべての記号は請求項 1または 9記載と同じ意味を表す。 ] で示される請求項： I記載の化合物。
1 2 . R 5 1で示される置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基 を有していてもよい 3〜1 5員複素環基が、 置換基を有していてもよい芳香 環である請求項 9記載の化合物。
1 3 . 置換基を有していてもよい芳香環が、 ベンゼン、 ピロール、 イミダ ゾ一ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ一ル、 またはチアジアゾール環で ある請求項 1 2記載の化合物。 .
1 4 . 一般式 （Ie) 、 一般式 （If) 、 一般式 （Ig) 、 または一般式 (Ih)
Figure imgf000204_0001
または
52
Figure imgf000205_0001
[式中、 、 は 5配置を表し、 " は 配置、 ?配置またはそれらの混合 物を表し、 R56は置換基を有していてもよい芳香環を表し、 その他の記号は 請求項 1または 9記載と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物である請求項 12記載の化合物。
15. R51で示される置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基が、 Cl~l 5アルキル基である請求項 11記載の化合物。
16. (1) 5— （ { [ブチル （1_ {4一 [4— (メチルスルホニル） フヱノキシ] ベンジル } 一 4ーピペリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 2, 4—ジフルォロベンズアミ ド、 （2) 5— [ ( {ブチル [1一 （ {6 一 [4— (メチルスルホニル） フヱノキシ] _3—ピリジニル } メチル） 一 4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] 一 2， 4ージフルォ口べ ンズアミ ド、 （3) 5— ( { [プチル （1一 { [6— （4一 { [ (2—メト キシェチル） ァミノ] カルボ二ル} フヱノキシ） _ 3—ピリジニル] メチル } —4—ピペリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一2， 4ージフルォロ ベンズアミド、 （4) 5— { [ (プチル {1— [ (6— {4— [ (ェチルス ルホニル） ァミノ] フヱノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリ ジニル }ァミノ） カルボニル] ァミノ }— 2， 4ージフルォロベンズアミド、 (5) 5— { [ (プチル {1— [ (6- {2—メチルー 4一 [ (メチルスル ホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4—ピベリジ 二ル} ァミノ） カルボニル] アミノ} 一 2—クロ口一 4—フルォ口べンズァ ミド、 （6) 2— （5— { [ (プチル {1— [ (6— {4一 [ (メチルスル ホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] —4—ピベリジ 二ル} ァミノ） カルボニル] アミノ} 一 2， 4ージフルオロフヱニル） ァセ トアミ ド、 （7) 5— [ ( {ブチル [1一 （4一 {4- [ (メチルスルホニ ル） ァミノ] フヱノキシ } ベンジル） 一 4ーピペリジニル] アミノ} カルボ ニル） ァミノ] —2， 4ージフルオロー N—メチルベンズアミ ド、 （8) 5 ― { [ (プチル {1— [ (6— {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエ ノキシ } —3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） カルボ ニル]アミノ}— 2， 4—ジフルォ口べンズアミ ド、 または（9) 5— [ ( {ブ チル [1— (4一 {4一 [ (メチルァミノ） スルホニル] フヱノキシ }ベン ジル） 一4ーピペリジニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] —2, 4—ジフ ルォ口べンズアミドである請求項 15記載の化合物。
17. Rs 1で示される芳香環が、 芳香族性を有する単環式炭素環または単 環式複素環である請求項 12記載の化合物。
18. (1) N- (4- { [5- ( {4- [ { [ (4一フルオロフェニ レ） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） —2—ピリジニル] ォキシ } —3—メトキシフエ二ル） メタンスルホンアミ ド、 （2) N— (4- { [5- ( {4一 [ { [ (4—フルオロフ: cニル） ァ ミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル]ォキシ } フヱニル） メタンスルホンアミド、 （3) N— （4 ― { [5 - ( {4- [ { [ (4一フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (3—チェニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニノレ] ォキシ： } フヱニル） メタンスルホンアミド、 （4) N— [4— ( {5— [ (4 一 { 3—チェニル [ (3—チェニルァミノ） カルボニル] アミノ} 一 1—ピ ペリジニル） メチル] —2—ピリジニル } ォキシ） フエニル] メタンスルホ ンアミド、 （5) 2—フルオロー 5— ( { [ {1— [ (6— {4_ [ (メチ ルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] _4ーピ ペリジニル } (フエニル） ァミノ]カルボ二ル}ァミノ）ベンズアミド、 （6) N— {4— [4- ( {4- [ { [ (4—フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ 二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 3， 5—ジメ チル一 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル]フエ二ル}メタンスルホンアミド、 （7) 4- [4- ( {4- [ { [ (4—フルオロフェニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） 一3， 5—ジメチルー 1 H—ピラゾ一ル— 1—ィル] — N— [2 - (4一モルホリニル） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （8) N— (4- { [5- ( {4- [ { [ (2， 4ージフルオロフェニル） ァミノ] カルボ二ル} (3—チェニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタ ンスルホンアミド、 （9) 2—クロ口一 N—メチル一5— ( { [ {1— [ (6 - {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } (フエニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド、 （10) N— （4一 { [5— （ {4一 [ ( { [4—クロロー 3— （4一モルホリニルカルボニル） フヱニル] アミノ} カルボニル） （フ ェニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホンアミ ド、 （1 1) 2—フルオロー 5— { [ ( (3 一フルオロフヱニル） {1一 [ (6 - {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニル } ァミノ） 力 ルボニル] アミノ}ベンズアミ ド、 （12) N- (3—フルオロフヱニル） — N， - (6—メチルー 3—ピリジニル） 一 N— [1一 （ {6— [4— (メ チルスルホニル） フエノキシ] 一 3—ピリジニル } メチル） 一4—ピペリジ ニル] ゥレア、 （13) 2— [4ー （ {4— [ [ ( {4—フルオロー 3— [ (メ チルスルホニル） ァミノ] フヱニル} ァミノ） カルボニル] (フヱニル） ァ ミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） フヱノキシ] — 5— [ (メチルスルホ ニル）ァミノ]ベンズアミ ド、（14) 2—フルオロー N—メチル一5— ({[{1 一 [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ }—3—ピリ ジニル） メチル] _ 4ーピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミド、 （15) 2—フルオロー N—メチル _ 5— ( { [ [1 一 ( {6— [4— （メチルスルホニル） フヱノキシ] 一 3—ピリジニル } メ チル） 一4ーピペリジニル] (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベ ンズアミ ド、 （16) 2— [4- ( {4- [ ( { [3— （ァセチルァミノ） 一 4—フルオロフヱニル] アミノ} カルボニル） （フヱニル） ァミノ] 一 1 ーピペリジニル } メチル） フエノキシ] ー5— [ (メチルスルホニル） アミ ノ] ベンズアミ ド、 （17) Ν_ (4_ { [5— （ {4— [ { [ (6—メチ ルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] 一 1ーピ ペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フヱニル） メタンスルホ ンアミ ド、 （18) Ν— [2—フルオロー 5- ( { [ {1- [ (6- {4- [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ } 一 3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } (フエニル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） フヱニル] ァセトアミド、 . （19) Ν- {4- [ (5— { [4- ( (3—フルオロフヱ ニル） { [ (6—メチル—3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） —1ーピペリジニル] メチル } —2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} メタ ンスルホンアミ ド、 または （20) Ν， ― (4—フルオロフェニル） 一 Ν— [1- ( {6_ [4- (メチルスルホニル） フヱノキシ] ピリジン一 3—ィ ル} メチル） .ピペリジン— 4一ィル] —Ν—フエニルゥレアである請求項 1 7記載の化合物。
19. 2—フルオロー 5— ( { [ {1- [ (6- {4- [ (メチルスルホ ニル） ァミノ] フヱノキシ }一 3—ピリジニル） メチル] 一 4ーピペリジニ ル} (フヱニル） ァミノ] 力ルポ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド、 N— (4— { [5- ( {4- [ { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ二 ル} (フエニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ }フエニル）メタンスルホンアミ ド、 N—[2—フルオロー 5— ({[{1 一 [ (6 - {4 - [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱノキシ }一 3_ピリ ジニル） メチル] —4—ピペリジニル } (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フヱニル] ァセトアミド、 または N— {4- [ (5- { [4- ( (3 一フルオロフヱニル） { [ (6—メチルー 3—ピリジニル） ァミノ] カルボ 二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } — 2—ピリジニル） ォキシ] フエ二ル} メタンスルホンアミ ドである請求項 11記載の化合物。
20. 5— [ ( {ブチル [1— (4一 {2—メチルー 4一 [ (メチルスル ホニル） ァミノ] フエノキシ } ベンジル） 一4—ピベリジニル] アミノ} 力 ルボニル） ァミノ] —2， 4ージフルォロベンズアミ ド、 N— (4— { [ 5 — ( {4一 [ { [ (2， 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フ ヱニル） ァミノ] — 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } —3—メトキシフエニル） メタンスルホンアミド、 N— （4— { [5— （ {4 - [ { [ (4—メチルフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] — 1—ピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタ ンスルホンアミ ド、 N— (4— { [5- ( {4- [ { [ (4一クロ口フヱニ ル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチ ル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド、 または N— (4- { [5- ( {4- [ { [ (4—フルオロフ工ニル） ァミノ] カル ボニル } (フエニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジ ニル] ォキシ } フエニル） ァセトアミドである請求項 11記載の化合物。
21. 2—フルオロー 5— （ { [ {1— [ (6— {4— [ (メチルスルホ ニル） ァミノ] フエノキシ }一 3—ピリジニル） メチノレ] 一 4ーピペリジニ ル} (フヱニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） ベンズアミ ド、 N— (4- { [5 - ( {4- [ { [ (6—メチル一3—ピリジニノレ） ァミノ] カルボ二 ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1ーピペリジニル } メチル） 一 2—ピリジニル] ォキシ } フエニル） メタンスルホンアミド '二塩酸塩、 N— [2—フルオロー 5- ( { [ {1_ [ (6— {4一 [ (メチルスルホニソレ） ァミノ] フヱノキ シ}一 3—ピリジニル） メチル] 一 4—ピペリジニル } (フエニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] ァセトアミド .塩酸塩、 N- {4- [ (5- { [4- ( (3—フルオロフヱニル） { [ (6—メチソレー 3 _ピリジニル） ァミノ] カルボ二ル} ァミノ） 一 1ーピペリジニル] メチル } —2—ピリジ ニル） ォキシ] フエ二ル}メタンスルホンアミド '二塩酸塩、 5- [ ( {ブチ ル [1— (4— { 2—メチル一4一 [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエノ キシ }ベンジル）一4—ピベリジニル] アミノ} 力ルポニル） ァミノ]一 2， 4ージフルォロベンズアミド.塩酸塩、 N- (4- {[5- ({4- [{[ (2, 4ージフルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ]— 1 ービペリジニル } メチル） —2—ピリジニル] ォキシ： } —3—メトキシフエ ニル） メタンスルホンアミド '塩酸塩、 N- (4- { ['δ - ( {4- [ { [ (4 —メチルフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フエニル） ァミノ] — 1ーピぺ リジニル} メチル） 一 2—ピリジニル] 才キシ } フエニル) メタンスルホン アミド、 Ν— （4— { [5— （ {4一 [ { [ (4—クロロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱニル） ァミノ] 一 1—ピペリジニル } メチル） _2—ピ リジニル]ォキシ }フエ二ル）メタンスルホンアミド、 または Ν— (4- {[5 一 （ {4— [ { [ (4—フルオロフヱニル） ァミノ] カルボ二ル} (フヱ二 ル） ァミノ] — 1ーピペリジニル } メチル） 一2—ピリジニル] ォキシ } フ ェニル） ァセトアミド '塩酸塩である請求項 1記載の化合物
22. 請求項 1記載の一般式 (I) で示される化合物、 その塩、 その N_ ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有してな る医薬組成物。
23. ケモカイン受容体拮抗剤である請求項 22記載の医薬組成物。
24. CCR5拮抗剤である請求項 23記載の医薬組成物。
25. CCR5介在性疾患の予防および/または治療剤である請求項 24 記載の医薬組成物。
26. CCR5介在性疾患が、 感染症、 免疫疾患、 炎症性疾患および/ま たは心血管疾患である請求項 25記載の医薬組成物。
27. C CR 5介在性疾患が、 ヒト免疫不全ウィルス感染症、 後天性免疫 不全症候群、 呼吸器合胞体ウィルス感染症、 移植臓器の拒絶反応、 多発性硬 化症、 炎症性腸疾患および/または喘息である請求項 26記載の医薬組成物。
28. 免疫疾患が、 移植臓器の拒絶反応である請求項 26記載の医薬組成 物。
29. 感染症、 免疫疾患、 炎症性疾患および/または心血管疾患の予防お よび/または治療剤である請求項 22記載の医薬組成物。
30. 請求項 1記載の一般式 (I) で示される化合物、 その塩、 その N— ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 逆転写酵 素阻害薬、 プロテアーゼ阻害薬、 インテグラーゼ阻害薬、 CCR2拮抗薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR3拮抗薬、 C XCR4拮抗薬、 フュージョン阻害薬、 HI Vの表面 ί¾Μに対する抗体、 お よび Η IVのワクチンから選択される 1種以上の薬とを組み合わせてなる医
31. 請求項 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その Ν— ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 免疫抑制 薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 疾患修飾性抗リウマチ薬、 ステロイ ド剤、 消 炎酵素剤、 軟骨保護薬、 Τ細胞阻害薬、 TNFa阻害薬、 プロスタグランジ ン合成酵素阻害薬、 IL一 1P且害薬、 IL— 6阻害薬、 インターフェロンァ 作動薬、 プロス夕グランジン類、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 およびメタ 口プロティナーゼ阻害薬から選択される 1種以上の薬とを組み合わせてなる 医薬。
32. 請求項 1記載の一般式 (I) で示される化合物、 その塩、 その N- ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺 乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における CCR 5介在性疾患の 予防および Zまたは治療方法。
33. C 5介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための、 請求項 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド 体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用。
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