ES2415407T3 - Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas - Google Patents
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Abstract
Forma de dosificación oral que comprende un agonista opioide y una composición de antagonista opioide, en donde la composición de antagonista opioide comprende una partícula de antagonista opioide en un recubrimiento que evita sustancialmente la liberación del antagonista opioide y es insoluble en el sistema gastrointestinal.
Description
Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
[0001] Los opioides, también conocidos como agonistas opioides, son un grupo de fármacos que presentan propiedades de tipo opio o morfina. Los opioides se utilizan principalmente como analgésicos moderados a fuertes, aunque también tienen muchos otros efectos farmacológicos, incluyendo somnolencia, depresión respiratoria, cambios del estado de ánimo y confusión mental sin pérdida resultante de la conciencia. Los opioides actúan como agonistas, interaccionando con sitios de unión estereoespecíficos y saturables en el cerebro y otros tejidos. Los péptidos endógenos de tipo opioide están presentes particularmente en áreas del sistema nervioso central que se supone que están relacionadas con la percepción del dolor; con el movimiento, el estado de ánimo y la conducta, y con la regulación de funciones neuroendocrinológicas. El opio contiene más de veinte alcaloides diferenciados. En este grupo se incluyen morfina, codeína y papaverina.
[0002] Para mediados del siglo diecinueve, el uso de alcaloides puros, tales como morfina, en lugar de preparaciones de opio crudo, comenzó a extenderse por todo el mundo de la medicina. El uso parenteral de morfina tendió a producir una variedad más severa de uso compulsivo de fármacos que las preparaciones de opio crudo. El problema de la adicción a los opioides estimuló una búsqueda de analgésicos potentes que quedaran exentos del potencial de producir adicción. Para 1967, los investigadores habían concluido que las interacciones complejas entre fármacos de tipo morfina, antagonistas, y lo que entonces se denominaba “agonista-antagonista mixto” se podían explicar de la mejor manera postulando la existencia de más de un tipo de receptor para opioides y fármacos relacionados. Con la llegada
de entidades nuevas totalmente sintéticas con acciones de tipo morfínico, el término “opioide” se mantuvo en general
como una designación genérica para todas las sustancias exógenas que se unían estereoespecíficamente a cualquiera de varias subespecies de receptores opioides y producían acciones agonistas. Aunque comprender mejor esto hizo avanzar la ciencia de la farmacología, no dio como resultado el desarrollo de un opioide analgésico exento de potencial de abuso.
[0003] El potencial del desarrollo de tolerancia y dependencia física con el uso repetido de opioides es un rasgo característico de todos los fármacos opioides, y la posibilidad de desarrollar dependencia sicológica (es decir, adicción) es una de las preocupaciones principales en el uso del tratamiento del dolor con opioides, aun cuando la adicción iatrogénica es infrecuente. Otra de las preocupaciones principales asociadas al uso de opioides es el desvío de estos fármacos desde el paciente con dolor a otro (no paciente) con fines ilícitos, por ejemplo, a un adicto.
[0004] El potencial de abuso global de un opioide no queda establecido por un solo factor cualquiera. Por el contrario, existe una combinación de factores, que incluyen la capacidad del fármaco de producir el tipo de dependencia física en la que la abstinencia del fármaco provoca la suficiente angustia como para producir una conducta de búsqueda de fármacos; la capacidad de suprimir síntomas de abstinencia provocados por la abstinencia de otros agentes; el grado en el que induce euforia similar a la producida por la morfina y otros opioides; los patrones de toxicidad que se producen cuando el fármaco se dosifica por encima de su intervalo terapéutico normal; y características físicas de los fármacos tales como solubilidad en agua. Dichas características físicas pueden determinar si es probable el abuso del fármaco por la vía parenteral.
[0005] En los Estados Unidos, el esfuerzo por controlar al usuario compulsivo de fármacos incluye esfuerzos por controlar la disponibilidad del fármaco planteando restricciones sobre el uso de opioides en el tratamiento del dolor de usuarios compulsivos de fármacos. En la práctica, con frecuencia el médico se enfrenta a la elección de administrar analgésicos opioides potentes incluso a personas que parecen predispuestas a desarrollar dependencia sicológica, es decir, adicción, sobre dichos fármacos. Considerando este problema, se ha recomendado que a estos pacientes no se les debería ofrecer un opioide cuando sea suficiente otro fármaco sin potencial de abuso; y además que a estos pacientes no se les debería proporcionar una forma de dosificación de la que se pueda abusar parenteralmente y solamente se les debería ofrecer un suministro de unos pocos días cada vez.
[0006] Se han identificado por lo menos tres patrones básicos de uso y dependencia de los opioides. El primero implica individuos cuyo uso de los fármacos comienza en el contexto del tratamiento médico y que obtienen sus suministros iniciales a través de fuentes legítimas, por ejemplo, médicos. Otro patrón comienza con un uso experimental o
“recreativo” del fármaco y progresa hacia un uso más intenso. Un tercer patrón implica usuarios que comienzan con uno
u otro de los patrones anteriores, pero que posteriormente cambian a opioides orales, tales como metadona, obtenidos a partir de programas autorizados de tratamiento de adicciones.
[0007] La tolerancia hace referencia a la necesidad de incrementar la dosis de opioide durante un periodo de tiempo para lograr el mismo nivel de analgesia o euforia, o la observación de que la administración repetida de la misma dosis da como resultado una reducción de la analgesia, la euforia, u otros efectos opioides. Se ha observado que se desarrolla un grado importante de tolerancia a los efectos depresores respiratorios, analgésicos, sedantes, eméticos y euforizantes de los opioides. No obstante, el ritmo con el que se puede desarrollar esta tolerancia, o bien en un adicto o bien en un paciente que requiera tratamiento del dolor, depende del patrón de uso. Si el opioide se usa frecuentemente, puede que sea necesario incrementar la dosis. La tolerancia no se desarrolla de forma equitativa o con el mismo ritmo para todos los efectos de opioides, e incluso usuarios que son altamente tolerantes a efectos depresores respiratorios continúan presentando miosis y estreñimiento. La tolerancia a los opioides desaparece en gran medida cuando se ha completado el síndrome de abstinencia.
[0008] La dependencia física se puede desarrollar por administraciones repetidas o un uso prolongado de opioides. La dependencia física se manifiesta gradualmente después de interrumpir el uso de los opioides o se manifiesta de forma precipitada (por ejemplo, en unos pocos minutos) después de la administración de un antagonista narcótico (a lo cual se
hace referencia como “síndrome de abstinencia precipitado”). Dependiendo del fármaco para el cual se ha establecido la
dependencia y de la duración de uso y la dosis, los síntomas del síndrome de abstinencia varían en número y tipo, duración y severidad. Los síntomas más comunes del síndrome de abstinencia incluyen anorexia, pérdida de peso, dilatación pupilar, escalofríos alternados con sudoración excesiva, calambres abdominales, náuseas, vómitos, espasmos musculares, hiperirritabilidad, lagrimeo, rinorrea, cutis anserina y aumento del ritmo cardiaco. Los síndromes de abstinencia naturales comienzan a producirse típicamente entre 24 y 48 horas después de la última dosis, alcanzan la intensidad máxima aproximadamente el tercer día y puede que no comiencen a disminuir hasta la tercera semana. Los síndromes de abstinencia precipitados producidos por la administración de un antagonista opioide varían en cuanto a intensidad y duración con la dosis y el antagonista específico, aunque en general varían desde unos pocos minutos hasta varias horas de duración.
[0009] La dependencia sicológica (es decir, adicción) de opioides está caracterizada por una conducta de búsqueda de fármacos dirigida a la consecución de euforia y a escapar de, por ejemplo, presiones sicosocioeconómicas. Un adicto continuará administrándose opioides con fines no medicinales y a riesgo de autolesionarse.
[0010] En la técnica, se han producido previamente intentos por controlar el potencial de abuso asociado a analgésicos opioides. Por ejemplo, la combinación de pentazocina y naloxona se ha utilizado en comprimidos disponibles en los Estados Unidos, disponibles comercialmente como Talwin®Nx en Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx contiene clorhidrato de pentazocina equivalente a 50 mg de base y clorhidrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Talwin®Nx está indicado para el alivio de dolor moderado a severo. La cantidad de naloxona presente en esta combinación tiene una baja actividad cuando se toma oralmente, e interfiere mínimamente con la acción farmacológica de la pentazocina. No obstante, esta cantidad de naloxona proporcionada parenteralmente tiene una acción antagonista profunda con respecto a analgésicos narcóticos. De este modo, la inclusión de naloxona pretende poner freno a una forma de uso indebido de pentazocina oral, que se produce cuando la forma de dosificación se solubiliza y es inyectada. Por esta razón, esta dosificación tiene un potencial de uso indebido parenteral menor que formulaciones orales de pentazocina anteriores. No obstante, la misma sigue estando sujeta a uso indebido y abuso por parte de los pacientes por vía oral, por ejemplo, mediante la toma de múltiples dosis de una sola vez por parte del paciente. En Alemania ha estado disponible una terapia combinada fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) para la gestión del dolor severo desde 1978 (Valoron®N, Goedecke). El fundamento para la combinación de estos fármacos es un alivio eficaz del dolor y la prevención de la adicción a la tilidina a través de antagonismos inducidos por naloxona en el receptor de morfina. En 1991 se introdujo en Nueva Zelanda (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) una combinación fija de buprenorfina y naloxona para el tratamiento del dolor.
[0011] Es un objetivo de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de un agonista opioide que sea útil para reducir el potencial de abuso del agonista opioide contenido en la misma.
[0012] Es un objetivo de una realización preferida de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de un agonista opioide que sea útil para reducir el abuso de potencial del agonista opioide sin influir en los efectos analgésicos del agonista opioide o incurrir en el riesgo de precipitar el síndrome de abstinencia.
[0013] Es un objetivo de una realización preferida de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de un agonista opioide que sea resistente al uso indebido, al abuso o al desvío, en la que dicha resistencia no dependa de diferencias específicas de cada paciente individual en los efectos de mezclas administradas conjuntamente de agonistas y antagonistas opioides.
[0014] Es un objetivo de una realización preferida de la invención proporcionar una forma de dosificación oral que contenga una dosis eficaz de un agonista opioide junto con una dosis de antagonista opioide que no haga variar la eficacia analgésica del agonista opioide cuando la forma de dosificación se administre intacta oralmente, pero que pueda evitar el abuso si la forma de dosificación se manipula indebidamente interfiriendo con el efecto del agonista opioide.
[0015] Es un objetivo de una realización preferida de la invención proporcionar un método para evitar el abuso de una forma de dosificación oral de opioides en la que la forma de dosificación incluye también una dosis de antagonista opioide que es secuestrada, por ejemplo, no está biodisponible, cuando la dosis se administra intacta pero está biodisponible cuando la forma de dosificación se manipula indebidamente (por ejemplo, en un intento de uso indebido de la dosis de analgésico opioide).
[0016] Es un objetivo adicional de una realización preferida de la invención proporcionar formas de dosificación oral que estén destinadas o sean adecuadas para su uso en la gestión de dolor agudo o crónico en las que se deba evitar la alteración de los efectos analgésicos del agonista opioide, tales como en casos de tolerancia, dependencia física o variabilidad individual en el metabolismo o la fisiología hepáticos.
[0017] Es un objetivo adicional de una realización preferida de la invención proporcionar un método de tratamiento de dolor en pacientes humanos, con una forma de dosificación oral de un agonista opioide al mismo tiempo que se reduce su uso indebido por vía oral, parenteral, intranasal y/o sublingual.
[0018] Algunos o la totalidad de los objetivos anteriores y otros se logran mediante realizaciones de la presente invención, la cual se refiere en parte a una forma de dosificación oral que comprende un agonista opioide y un antagonista opioide, en la que el antagonista opioide está presente en una forma sustancialmente no liberable (es decir, “secuestrado”). En realizaciones preferidas, la forma de dosificación contiene una cantidad oral y terapéuticamente eficaz del agonista opioide, proporcionando la forma de dosificación un efecto analgésico deseado. Puesto que el antagonista opioide está presente en una forma sustancialmente no liberable, el mismo no bloquea sustancialmente el efecto analgésico del agonista opioide cuando la forma de dosificación se administra intacta oralmente, y no plantea ningún riesgo de precipitación de síndrome de abstinencia en pacientes tolerantes a o dependientes de los opioides.
[0019] En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral de la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de la manipulación indebida con respecto a la cantidad del antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C en donde el agonista y el antagonista están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en dos capas diferenciadas.
[0020] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de la manipulación indebida con respecto a la cantidad del antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C en donde el antagonista está en forma de multipartículas recubiertas individualmente con un material secuestrante que evita sustancialmente la liberación del antagonista.
[0021] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de la manipulación indebida con respecto a la cantidad del antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C en donde el antagonista está dispersado en una matriz que comprende un material secuestrante que evita sustancialmente la liberación del antagonista.
[0022] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista contenida en la forma de dosificación intacta con respecto a la cantidad del antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta después de 1 hora es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C en donde el agonista y el antagonista están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en dos capas diferenciadas.
[0023] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en una forma liberable; y (ii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta después de 1 hora es menor que una cantidad bioequivalente a 0,25 mg de naltrexona, y la cantidad del antagonista liberada después de 1 hora desde la forma de dosificación tras una manipulación indebida es una cantidad bioequivalente a 0,25 mg de naltrexona o mayor, basándose la liberación en la disolución a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y 37 grados C, en donde el agonista y el antagonista están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en dos capas diferenciadas. Preferentemente, la cantidad de antagonista liberada después de 1 hora desde la forma de dosificación manipulada indebidamente es una cantidad bioequivalente a aproximadamente 0,5 mg de naltrexona o mayor y/o la cantidad de antagonista liberada después de 1 hora desde la forma de dosificación intacta es una cantidad bioequivalente a aproximadamente 0,125 mg de naltrexona o menor.
[0024] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en una forma liberable; y (ii) naltrexona secuestrada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la cantidad de naltrexona liberada desde la forma de dosificación intacta después de 1 hora es menor que 0,25 mg, y la cantidad de la naltrexona liberada después de 1 hora desde la forma de dosificación tras una manipulación indebida es 0,25 mg o mayor, basándose la liberación en la disolución a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y 37 grados C, en donde el agonista y la naltrexona están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otra en dos capas diferenciadas. Alternativamente en esta realización, la cantidad de antagonista liberada después de 1 hora desde la forma de dosificación manipulada indebidamente es aproximadamente 0,5 mg de naltrexona o mayor y/o la cantidad de antagonista liberada después de 1 hora desde la forma de dosificación intacta es aproximadamente 0,125 mg de naltrexona o menor.
[0025] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende (i) un efecto terapéutico de un agonista opioide; y (ii) un antagonista opioide secuestrado, de tal manera que a 1 hora después de la administración oral, la forma de dosificación intacta libera no más de aproximadamente un 25 % del antagonista, proporcionando la forma de dosificación analgesia y no afectando el antagonista liberado a la eficacia de la analgesia, en donde el agonista y el antagonista están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en dos capas diferenciadas. Preferentemente, la forma de dosificación intacta libera no más de aproximadamente un 12,5 % del antagonista.
[0026] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende: (i) un agonista opioide en una forma liberable; y un (ii) antagonista opioide en forma sustancialmente no liberable en la que el antagonista está en forma de multipartículas recubiertas individualmente con un material que evita sustancialmente la liberación del antagonista.
[0027] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende: (i) un agonista opioide en una forma liberable; y un (ii) antagonista opioide en forma sustancialmente no liberable en la que el antagonista está dispersado en una matriz que comprende un material que evita sustancialmente la liberación del antagonista.
[0028] En ciertas realizaciones de la invención, la forma de dosificación intacta de la presente invención libera parte del antagonista opioide contenido en la misma a 1 hora después de la administración oral, por ejemplo, la forma de dosificación libera por lo menos 0,025 mg de naltrexona o una dosis bioequivalente de otro antagonista a 1 hora. En estas realizaciones, la forma de dosificación proporciona analgesia al paciente y el antagonista liberado no afecta a la eficacia analgésica. En estas realizaciones, la forma de dosificación preferentemente no libera 0,25 mg o más naltrexona a 1 hora después de la administración. La liberación de naltrexona desde la forma de dosificación intacta se puede medir, a efectos de estas realizaciones, basándose en la disolución in-vitro de la forma de dosificación a 1 hora en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y 37 grados C.
[0029] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende un agonista opioide y naltrexona o una sal de la misma en una forma sustancialmente no liberable; en la que el agonista y la naltrexona están por lo menos parcialmente dispersados entre sí.
[0030] En otras realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende un agonista opioide; y un antagonista opioide oralmente biodisponible en una forma sustancialmente no liberable; en la que el agonista y el antagonista están por lo menos parcialmente dispersados entre sí.
[0031] En realizaciones de la invención en las que el antagonista está en forma de multipartículas recubiertas con un material secuestrante, las multipartículas pueden estar en forma de perlas inertes recubiertas con el antagonista y con un sobrerrecubrimiento del material, o alternativamente en forma de una granulación que comprende el antagonista y el material. Las multipartículas pueden estar dispersadas en una matriz que comprende el agonista opioide o contenidas en una cápsula con el agonista opioide.
[0032] En realizaciones de la invención en las que el antagonista está dispersado en una matriz que comprende un material secuestrante que evita sustancialmente la liberación del antagonista, la matriz puede estar en forma de pellets. Los pellets pueden estar dispersados en otra matriz que comprende el agonista opioide o contenidos en una cápsula con el agonista opioide.
[0033] En otras realizaciones de la invención, parte del antagonista está en una matriz y/o parte del antagonista está en una perla recubierta.
[0034] En ciertas realizaciones de la invención que presentan la relación antes dada a conocer de aproximadamente 4:1
o mayor, en relación con la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de una manipulación indebida con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta sobre la base de la disolución a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml del Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y 37 grados C, la forma de dosificación intacta libera el 22,5 % ó menos del antagonista después de 1 hora y la forma de dosificación manipulada indebidamente libera el 90 % ó más de antagonista después de 1 hora. En otra realización, la forma de dosificación intacta libera el 20 % ó menos de dicho antagonista después de 1 hora, y la forma de dosificación manipulada indebidamente libera el 80 % ó más de antagonista después de 1 hora. En otra realización, la forma de dosificación intacta libera el 10 % ó menos de dicho antagonista después 1 hora, y la forma de dosificación manipulada indebidamente libera el 40 % ó más de antagonista después de 1 hora. En otra realización, la forma de dosificación intacta libera el 5 % ó menos de dicho antagonista después de 1 hora, y la forma de dosificación manipulada indebidamente libera el 20 % ó más de antagonista después de 1 hora.
[0035] En ciertas realizaciones de la invención, la relación de la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de una manipulación indebida con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta basándose en la disolución a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C es 10:1 ó mayor, 50:1 ó mayor ó 100:1 ó mayor.
[0036] En ciertas realizaciones de la invención, el antagonista es naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En dichas realizaciones, la forma de dosificación intacta preferentemente libera menos de 0,25 mg, preferentemente 0,125 mg o menos de naltrexona a 1 hora según las condiciones de disolución anteriores. Preferentemente, la forma de dosificación manipulada indebidamente libera 0,25 mg o más de naltrexona a 1 hora bajo las mismas condiciones.
[0037] En ciertas realizaciones de la invención, la relación de la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de una manipulación indebida con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta basándose en la disolución a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C es 10:1 ó mayor, 50:1 ó mayor ó 100:1 ó mayor.
[0038] En ciertas realizaciones de la forma de dosificación, el antagonista en una forma sustancialmente no liberable está adaptado para liberar menos del 15 % en peso in vivo después de 36 horas. En ciertas realizaciones de la forma de dosificación, el antagonista en una forma sustancialmente no liberable está adaptado para liberar menos del 8 % en peso in vivo después de 36 horas. En ciertas realizaciones de la forma de dosificación, el antagonista en una forma sustancialmente no liberable está adaptado para liberar menos del 3 % en peso in vivo después de 36 horas. En ciertas realizaciones de la forma de dosificación, el antagonista en una forma sustancialmente no liberable está adaptado para liberar menos del 1 % en peso in vivo después de 36 horas. En ciertas realizaciones de la forma de dosificación, el antagonista en una forma sustancialmente no liberable está adaptado para liberar menos del 0,5 % en peso in vivo después de 36 horas.
[0039] La invención se refiere también a métodos para evitar el abuso de un agonista opioide utilizando las formas de dosificación dadas a conocer en el presente documento. El método puede comprender proporcionar el agonista opioide en una forma de dosificación oral junto con un antagonista opioide, en la que el antagonista opioide está presente en una forma que está en una forma sustancialmente no liberable al producirse la digestión cuando la integridad de la forma de dosificación se mantiene hasta que comienza la digestión, pero que se convierte en biodisponible si se somete a una manipulación indebida (por ejemplo, al machacarla, con fuerzas de corte que rompan la forma de dosificación, etcétera, disolventes o temperaturas mayores que 45 ºC).
[0040] Otra realización de la invención se refiere a un método de reducción del abuso de un agonista opioide en una forma de dosificación oral, que comprende la preparación de una forma de dosificación oral según se da a conocer en el presente documento. Por ejemplo, el método puede comprender la preparación de una forma de dosificación que comprenda (i) una cantidad oral y terapéuticamente eficaz de un agonista opioide y (ii) un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable de tal manera que dicha forma de dosificación proporcione un efecto analgésico deseado y dicho antagonista no bloquee sustancialmente el efecto analgésico del agonista opioide cuando dicha forma de dosificación se administre intacta oralmente. En realizaciones alternativas, el efecto del agonista opioide se bloquea por lo menos parcialmente cuando dicha forma de dosificación se manipula indebidamente, por ejemplo, masticándola, machacándola o disolviéndola en un disolvente, y se administra oral, intranasal, parenteral o sublingualmente.
[0041] La invención se refiere también a un método de tratamiento de dolor con las formas de dosificación dadas a conocer en la presente. El método puede comprender proporcionar una forma de dosificación oral que contiene un agonista opioide en una forma liberable y un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable; y administrar oralmente la forma de dosificación oral intacta.
[0042] Otra realización de la invención se refiere a un método de tratamiento del dolor con las formas de dosificación dadas a conocer. En ciertas realizaciones, el método de tratamiento de dolor en pacientes con una forma de dosificación que presenta un menor potencial de abuso comprende proporcionar una forma de dosificación oral que contiene una forma liberable de un agonista opioide y una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide; y administrar oralmente la forma de dosificación oral para proporcionar un nivel de agonista en plasma sanguíneo mayor que la concentración analgésica mínima del agonista opioide.
[0043] La invención se refiere también a métodos de preparación de las formas de dosificación dadas a conocer en el presente documento. En ciertas realizaciones, la invención comprende un método de preparación de una forma de dosificación oral que comprende el pretratamiento de un antagonista opioide para convertirlo en sustancialmente no liberable; y la combinación del antagonista pretratado con una forma liberable de un agonista opioide de manera que mantenga la integridad de la forma no liberable del antagonista.
[0044] Ciertas realizaciones de la invención se refieren a formulaciones en las que el agonista y el antagonista están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en dos capas diferenciadas. No obstante, en ciertas realizaciones, el agonista y el antagonista están parcialmente dispersados entre sí.
[0045] La expresión “eficacia analgésica” se define a efectos de la presente invención como una reducción satisfactoria
o eliminación de dolor, junto con un nivel tolerable de efectos secundarios, según determine el paciente humano. La expresión “que no bloquea sustancialmente el efecto analgésico de un agonista opioide” significa que el antagonista opioide no bloquea los efectos del agonista opioide en un grado suficiente como para hacer que la forma de dosificación
resulte terapéuticamente menos eficaz para proporcionar analgesia. La expresión “riesgo de precipitación de síndrome de abstinencia” significa que la acción correcta de la formulación no depende de una relación específica de agonista con respecto a antagonista o del metabolismo diferencial de cualquiera de los dos.
[0046] La expresión “un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable” se refiere a un antagonista opioide que no se libera o sustancialmente no se libera una hora después de que la forma de dosificación intacta que contiene tanto agonista opioide como el antagonista opioide se administre oralmente (es decir, sin haber sido manipulada indebidamente). A efectos de la invención, la cantidad liberada después de la administración oral de la forma de dosificación intacta se puede medir in-vitro a través de la disolución a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C. A una forma de dosificación de este tipo se le hace referencia también como que comprende un “antagonista secuestrado”.
[0047] Aunque las realizaciones preferidas de la invención comprenden un antagonista opioide en una forma que evita completamente la liberación del antagonista opioide, la invención incluye también un antagonista en una forma sustancialmente no liberable. La expresión “sustancialmente no liberado” se refiere al antagonista que se podría liberar en una cantidad pequeña, siempre que la cantidad liberada no influya o no influya significativamente en la eficacia analgésica cuando la forma de dosificación se administre oralmente a humanos según se desee.
[0048] En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la forma sustancialmente no liberable del antagonista es resistente a laxantes (por ejemplo, aceite mineral) usados para gestionar el retraso del tránsito colónico y a estados aclorhídricos.
[0049] En ciertas realizaciones, la forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide comprende un antagonista opioide que se formula con uno o más de material hidrófobo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que el antagonista no se libera o sustancialmente no se libera durante su tránsito a través del tracto gastrointestinal cuando se administra oralmente según se desee, sin haber sido manipulado indebidamente.
[0050] En ciertas realizaciones de la presente invención, la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide es vulnerable a manipulaciones indebidas mecánicas, térmicas y/o químicas, por ejemplo, manipulaciones indebidas por medio de machacadura, corte, trituración, masticación y/o disolución en un disolvente en combinación con calentamiento (por ejemplo, mayor que aproximadamente 45 ºC) de la forma de dosificación oral. Cuando se manipule indebidamente de este modo, la integridad de la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide se verá comprometida, y el antagonista opioide resultará disponible para ser liberado. En ciertas realizaciones, cuando la forma de dosificación se mastica, machaca o disuelve y se calienta en un disolvente, y se administra oral, intranasal, parenteral o sublingualmente, el efecto analgésico o eufórico del opioide se reduce o elimina. En ciertas realizaciones, el efecto del agonista opioide se bloquea por lo menos parcialmente por parte del antagonista opioide. En ciertas realizaciones alternativas, el efecto del agonista opioide se bloquea sustancialmente por el antagonista opioide.
[0051] La expresión “manipulación indebida” significa cualquier manipulación por medios mecánicos, térmicos y/o químicos que cambia las propiedades físicas de la forma de dosificación, por ejemplo, con el fin de liberar el agonista opioide para una liberación inmediata si el mismo se encuentra en forma de liberación sostenida, o para conseguir que el agonista opioide esté disponible para un uso inapropiado tal como su administración por una vía alternativa, por ejemplo, parenteralmente. La manipulación indebida puede ser, por ejemplo, por medio de machacadura, corte, trituración, masticación, disolución en un disolvente, calentamiento (por ejemplo, mayor que aproximadamente 45 ºC), o cualquier combinación de los mismos.
[0052] La expresión “que bloquea por lo menos parcialmente el efecto opioide” se define a efectos de la presente invención de modo que significa que el antagonista opioide bloquea por lo menos significativamente el efecto eufórico del agonista opioide, reduciendo de este modo el potencial de abuso del agonista opioide en la forma de dosificación.
[0053] En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide comprende partículas de antagonista opioide en un recubrimiento que evita sustancialmente la liberación del antagonista. En realizaciones preferidas, el recubrimiento comprende uno o más de material hidrófobo farmacéuticamente aceptable. El recubrimiento es preferentemente impermeable al antagonista opioide contenido en el mismo y es insoluble en el sistema gastrointestinal, evitando sustancialmente de este modo la liberación del antagonista opioide cuando la forma de dosificación se administra oralmente según se desee.
[0054] Por consiguiente, cuando la forma de dosificación oral no se manipula indebidamente para comprometer la integridad del recubrimiento, el antagonista opioide contenido en la misma no se liberará sustancialmente durante su primera hora de tránsito a través del sistema gastrointestinal, y por lo tanto no estaría disponible para su absorción. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo comprende un polímero de celulosa o un polímero acrílico que es insoluble en los fluidos gastrointestinales e impermeable al antagonista opioide.
[0055] El término “partículas” de antagonista opioide, tal como se usa en el presente documento, se refiere a gránulos,
esferoides, perlas o pellets que comprenden el antagonista opioide. En ciertas realizaciones preferidas, las partículas de antagonista opioide tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 2 mm, más preferentemente un diámetro de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 mm.
[0056] En ciertas realizaciones de la presente invención, la forma de dosificación oral comprende además un antagonista opioide en una forma liberable y por lo tanto tiene la capacidad de ser liberado desde la forma de dosificación oral cuando se administra oralmente, siendo la relación del agonista opioide con respecto a la forma liberable del antagonista opioide tal que la forma de dosificación, cuando se administra oralmente, es analgésicamente eficaz. Por ejemplo, cuando el antagonista opioide se recubre con un recubrimiento que evita sustancialmente su liberación, y a continuación se mezcla con un agonista opioide y se prensa para obtener comprimidos, ciertas cantidades del recubrimiento se podrían agrietar, dejando así al descubierto el antagonista opioide para ser liberado tras la administración oral.
[0057] Preferentemente, el agonista opioide útil para la presente invención se puede seleccionar del grupo consistente en morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona y mezclas de los mismos. Ejemplos preferidos del antagonista opioide útil para la presente invención incluyen naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
[0058] En ciertas realizaciones de la presente invención, la relación del agonista opioide y el antagonista opioide, presente en una forma sustancialmente no liberable, está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 50:1 en peso, preferentemente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 20:1 en peso o entre 15:1 y aproximadamente 30:1. La relación en peso del agonista opioide con respecto al antagonista opioide, según se usa en la presente solicitud, se refiere al peso de los ingredientes activos. De este modo, por ejemplo, el peso del antagonista opioide excluye el peso del recubrimiento o matriz que convierte al antagonista opioide en sustancialmente no liberable, u otros posibles excipientes asociados a las partículas antagonistas. En ciertas realizaciones preferidas, la relación está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1 en peso. Puesto que el antagonista opioide está en una forma sustancialmente no liberable, la cantidad de dicho antagonista dentro de la forma de dosificación se puede hacer variar más ampliamente que las formas de dosificación combinadas de agonista/antagonista opioides en las que ambos están disponibles para la liberación al producirse la administración, en la medida en la que la formulación no depende del metabolismo diferencial o del aclaramiento hepático para un funcionamiento correcto. Por razones de seguridad, la cantidad del antagonista opioide presente en una forma sustancialmente no liberable se selecciona de manera que no sea perjudicial para humanos incluso si la misma se liberara completamente por manipulación indebida de la forma de dosificación.
[0059] En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el agonista opioide comprende hidrocodona, oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y el antagonista opioide, presente en una forma sustancialmente no liberable, comprende naloxona, naltrexona o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
[0060] La forma de dosificación oral que contiene un agonista opioide en combinación con una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide incluye, aunque sin limitarse a los mismos, comprimidos o cápsulas. Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir cualesquiera excipientes farmacéuticos deseados conocidos para aquellos expertos en la materia. Las formas de dosificación oral pueden proporcionar además una liberación inmediata del agonista opioide. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación oral de la presente invención proporcionan una liberación sostenida del agonista opioide contenido en las mismas. Las formas de dosificación oral que proporcionan liberación sostenida del agonista opioide se pueden preparar según formulaciones/métodos de fabricación conocidos para aquellos expertos en la técnica de la formulación farmacéutica, por ejemplo, por medio de la incorporación de un vehículo de liberación sostenida en una matriz que contenga la forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide; o por medio de un recubrimiento de liberación sostenida de una matriz que contenga el agonista opioide y la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide.
[0061] Las ventajas de la forma de dosificación resistente al abuso son especialmente notables en relación con formas de dosificación oral de agonistas opioides fuertes (por ejemplo, oxicodona o hidrocodona), que proporcionan analgésicos valiosos pero son propensos a que se abuse de los mismos. Esto se cumple particularmente para productos de agonistas opioides de liberación sostenida que presentan una dosis grande de un agonista opioide deseable destinada a ser liberada durante un periodo de tiempo en cada unidad de dosificación. Los consumidores abusivos de fármacos toman dicho producto de liberación sostenida y machacan, trituran, extraen o dañan de otro modo el producto de manera que el contenido completo de la forma de dosificación queda disponible para su absorción inmediata. Puesto que dicha manipulación indebida de la forma de dosificación de la invención da como resultado que el antagonista opioide también quede disponible para su absorción, la presente invención proporciona unos medios para frustrar dicho abuso. Adicionalmente, la presente invención hace frente al riesgo de sobredosis para pacientes ordinarios por el efecto de “descarga rápida” (“dumping”) de la dosis completa del agonista opioide si el producto se mastica o machaca accidentalmente.
[0062] La expresión “liberación sostenida” se define a efectos de la presente invención como la liberación del agonista
opioide desde la forma de dosificación oral a una velocidad tal que las concentraciones (niveles) sanguíneas (por ejemplo, plasmáticas) se mantienen dentro del intervalo terapéutico (por encima de la concentración analgésica eficaz mínima o “MEAC”) aunque por debajo de niveles tóxicos durante un periodo de entre 8 y 24 horas, preferentemente durante un periodo de tiempo indicativo de una formulación de dos veces al día o una vez al día.
[0063] La invención puede proporcionar un producto más seguro (por ejemplo, menos depresión respiratoria), si el producto se usa indebidamente, así como uno con menos riesgo de abuso.
[0064] En ciertas realizaciones, en la formulación se incluye una combinación de dos agonistas opioides. En realizaciones adicionales, se incluyen uno o más agonistas opioides y también se incluye un fármaco no opioide adicional. Dichos fármacos no opioides proporcionarían preferentemente una analgesia adicional, e incluirían, por
ejemplo, aspirina, acetaminofeno, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (“NSAIDS”), antagonistas NMDA, e inhibidores de la ciclooxigenasa-II (“inhibidores de la COX-II”).
[0065] Todavía en realizaciones adicionales, se puede incluir un fármaco no opioide que proporcione un efecto deseado diferente a la analgesia, por ejemplo, fármacos antitusivos, expectorantes, descongestivos, o antihistamínicos, y similares.
[0066] A efectos de la presente invención la expresión “agonista opioide” es intercambiable con la expresión “opioide” o “analgésico opioide” e incluirá combinaciones de más de un agonista opioide, y también incluirá la base del opioide, agonistas-antagonistas mixtos, agonistas parciales, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, éteres y ésteres de los mismos, y mezclas de los mismos.
[0067] A efectos de la presente invención, la expresión “antagonista opioide” incluirá combinaciones de más de un antagonista opioide, y también incluirá la base, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, éteres y ésteres de los mismos, y mezclas de los mismos.
[0068] La invención dada a conocer en el presente documento pretende abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de los agonistas y antagonistas opioides dados a conocer. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalino térreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N’-dibenciletilendiamina y similares; sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y similares; sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y similares.
[0069] Algunos de los agonistas y antagonistas opioides dados a conocer en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención pretende abarcar también todas estas posibles formas así como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique lo contrario, se pretende incluir isómeros geométricos tanto E como Z. Todos los tautómeros están destinados a quedar cubiertos también por la presente invención.
[0070] Tal como se usa en el presente documento, el término “estereoisómeros” es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no sean imágenes especulares entre sí (diaestereómeros).
[0071] La expresión “centro quiral” se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes.
[0072] El término “enantiómero” o “enantiomérico” se refiere a una molécula que es no superponible sobre su imagen
especular y por lo tanto ópticamente activa en la que el enantiómero hace girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
[0073] El término “racémica” se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva.
[0074] El término “resolución” se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas
enantioméricas de una molécula.
[0075] La presente invención se refiere además a un método de reducción del potencial de abuso de un agonista opioide en una forma de dosificación oral. El método comprende proporcionar el agonista opioide en una forma de dosificación oral tal como se ha descrito en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 20.
La Figura 2 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 23.
La Figura 3 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 24.
[0077] Se ha postulado que existen por lo menos tres subespecies de receptores opioides, designadas mu, kappa, y delta. Dentro de este escenario, se considera que el receptor mu está involucrado en la producción de analgesia supraespinal, depresión respiratoria, euforia, y dependencia física. Se considera que el receptor kappa está involucrado en la inducción de analgesia espinal, miosis y sedación. La activación de los receptores gamma provoca disforia y alucinaciones, así como efectos estimuladores respiratorios y vasomotores. Se ha descrito un receptor diferenciado del receptor mu y designado gamma en el conducto deferente de los ratones, Lord, et al. Nature, 1977, 267, 495-99. Se cree que los agonistas opioides ejercen sus acciones agonistas principalmente en el receptor mu y en un menor grado en el receptor kappa. Existen pocos fármacos que parezcan actuar como agonistas parciales en un tipo de receptor u otro. Dichos fármacos presentan un efecto techo. Estos fármacos incluyen nalorfina, propiram y buprenorfina. Todavía otros fármacos actúan como antagonistas competitivos en el receptor mu y bloquean los efectos de fármacos de tipo morfina, ejerciendo sus acciones en los receptores kappa y omega. El término agonista-antagonista ha evolucionado para describir dicho mecanismo de acciones.
[0078] La presente invención se refiere a un analgésico opioide de liberación controlada, similar en cuanto a espectro analgésico a analgésicos opioides de liberación controlada existentes, que se formula para reducir y minimizar el uso indebido, el abuso y el desvío. En ciertas realizaciones, estas características se confieren mediante la inclusión de un antagonista opioide tal como HCl de naltrexona, el cual se formula él mismo en una matriz de liberación controlada exclusiva. Las propiedades de esta formulación se desarrollan para liberar el antagonista en condiciones de uso indebido o manipulación indebida aunque bajo las condiciones prescritas de uso se liberaría una cantidad insignificante de antagonista (una cantidad que no influye en la analgesia experimentada por el paciente).
[0079] En ciertas realizaciones de la invención, la liberación para el componente antagonista de la formulación se expresa en términos de una relación de la liberación lograda después de una manipulación indebida, por ejemplo, por machacadura o masticación, con respecto a la cantidad liberada desde la formulación intacta. Por lo tanto, la relación se expresa como [Machacada],[Entera], y se desea que esta relación presente un intervalo numérico de por lo menos 4:1 ó mayor (liberación con machacadura en 1 hora/liberación intacta en 1 hora). Cuando el antagonista es naltrexona, es preferible que la forma de dosificación intacta libere menos de 0,25 mg, preferentemente 0,125 mg ó menos en 1 hora, liberándose 0,25 mg ó más de naltrexona después de 1 hora cuando la forma de dosificación se machaque o mastique. La obtención de estos valores se describe en el Ejemplo 17, 18 y 19.
[0080] La presente invención proporciona una forma de dosificación oral de agonista opioide útil para reducir el potencial de abuso del agonista opioide contenido en la misma. La presente invención incluye una forma de dosificación oral que comprende una cantidad oral y terapéuticamente eficaz de un agonista opioide en combinación con un antagonista opioide. El antagonista opioide está presente en una forma sustancialmente no liberable.
[0081] En ciertas realizaciones preferidas, el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable comprende partículas de antagonista opioide recubiertas con un recubrimiento que evita sustancialmente su liberación. En realizaciones preferidas, dicho recubrimiento rodea a las partículas de antagonista y es impermeable al fármaco y es insoluble en el sistema gastrointestinal. Cuando la forma de dosificación de la presente invención se administra oralmente a humanos, el antagonista opioide no se libera sustancialmente desde el recubrimiento y, por lo tanto, no está disponible para su absorción en el cuerpo. Por lo tanto, el antagonista opioide, aunque presente en la forma de dosificación, no bloquea sustancialmente la eficacia analgésica del agonista opioide. No obstante, si la forma de dosificación oral de la presente invención se manipula indebidamente para comprometer la integridad del recubrimiento, el antagonista opioide contenido en la misma resultaría disponible para bloquear por lo menos parcialmente el efecto del agonista opioide. Esta característica reduce el potencial de abuso o desvío del agonista opioide en la forma de dosificación oral. Por ejemplo, si se intenta abusar del fármaco contenido en la forma de dosificación oral de la presente invención, por ejemplo, masticándolo, machacándolo, triturándolo o disolviéndolo en un disolvente con calor (por ejemplo, a más de entre aproximadamente 45 ºC y aproximadamente 50 ºC), el recubrimiento será dañado y ya no evitará la liberación del antagonista opioide. Al producirse la administración, se liberará el antagonista opioide y el mismo bloqueará significativamente el efecto eufórico del agonista opioide.
[0082] En ciertas realizaciones de la invención, la relación del agonista opioide con respecto al antagonista opioide recubierto es tal que cuando se manipula indebidamente la forma de dosificación oral para comprometer la integridad del recubrimiento que consigue que el antagonista opioide sea sustancialmente no liberable, el efecto eufórico del agonista será anulado por el antagonista opioide cuando un sujeto humano la use indebidamente por vía oral, parenteral, intranasal o sublingual. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, el efecto eufórico del agonista opioide sería anulado por el antagonista opioide cuando se produjera un uso indebido por vía parenteral o sublingual.
[0083] La presente invención incluye también una forma de dosificación oral que comprende una forma liberable de un antagonista opioide, junto con un agonista opioide y partículas de antagonista opioide recubiertas, siendo tal la relación del agonista con respecto al antagonista opioide no recubierto que, cuando se administra oralmente según se desee, la forma de dosificación oral es analgésicamente eficaz.
[0084] En ciertas otras realizaciones de la presente invención, el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable comprende un antagonista opioide dispersado en una matriz que consigue que el antagonista sea sustancialmente no liberable, en la que la matriz comprende uno o más de un material hidrófobo farmacéuticamente aceptable. El antagonista no se libera sustancialmente de la matriz, y por lo tanto no queda disponible para ser absorbido durante su tránsito a través del sistema gastrointestinal.
[0085] En ciertas otras realizaciones de la presente invención, el antagonista opioide en una matriz que consigue que el antagonista sea sustancialmente no liberable comprende un antagonista opioide dispersado en una matriz obtenida por extrusión de masas fundidas, en la que la matriz comprende uno o más de un material hidrófobo farmacéuticamente aceptable.
[0086] En realizaciones preferidas, agonistas opioides útiles en la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina,
fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, mezclas de cualquiera de los anteriores, sales de cualquiera de los anteriores, y similares. En ciertas realizaciones, la cantidad del agonista opioide en la composición opioide reivindicada puede estar aproximadamente entre 75 ng y 750 mg.
[0087] En ciertas realizaciones preferidas, el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, o sales de los mismos o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas, el agonista opioide es oxicodona o hidrocodona. En la siguiente Tabla 1 se exponen dosis equianalgésicas de estos opioides, en comparación con una dosis de 15 mg de hidrocodona:
Tabla 1: Dosis equianalgésicas de opioides
- Opioide
- Dosis calculada (mg)
- Oxicodona
- 13,5
- Codeína
- 90,0
- Hidrocodona
- 15,0
- Hidromorfona
- 3,375
- Levorfanol
- 1,8
- Meperidina
- 135,0
- Metadona
- 9,0
- Morfina
- 27,0
[0088] Aunque la hidrocodona y la oxicodona son eficaces en la gestión del dolor, se ha producido un aumento en su abuso por parte de individuos que dependen sicológicamente de opioides o que usan indebidamente opioides por razones no terapéuticas. La experiencia previa con otros opioides ha demostrado una reducción del potencial de abuso cuando los opioides se administran en combinación con un antagonista narcótico, especialmente en pacientes que son ex-adictos. Weinhold LL, et al. Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J., et al., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther. 1996; 60:105-114; incorporándose ambos por la presente a título de referencia. No obstante, estas combinaciones no contienen el antagonista opioide que está en una forma sustancialmente no liberable. Por el contrario, el antagonista opioide se libera en el sistema gastrointestinal cuando se administra oralmente y queda disponible para su absorción, basándose en la fisiología del huésped para metabolizar de forma diferenciada el agonista y el antagonista y anular los efectos agonistas.
[0089] La hidrocodona es un analgésico narcótico semisintético y un antitusivo con múltiples acciones en el sistema nervioso central y gastrointestinales. Químicamente, la hidrocodona es 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, y se conoce también como dihidrocodeinona. Como otros opioides, la hidrocodona puede crear hábito y puede producir dependencia de fármaco del tipo morfina. En dosis en exceso, la hidrocodona, como otros derivados del opio, deprimirá la respiración.
[0090] La hidrocodona oral también está disponible en Europa (Bélgica, Alemania, Grecia, Italia, Luxemburgo, Noruega y Suiza) como agente antitusivo. También hay disponible en Alemania una formulación parenteral como agente antitusivo. Para su uso como analgésico, el bitartrato de hidrocodona está disponible comercialmente en los Estados Unidos solamente como una combinación fija con fármacos no opiáceos (es decir, ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, etcétera) para el alivio del dolor moderado o moderadamente severo.
[0091] Una forma de dosificación común de hidrocodona se encuentra en combinación con acetaminofeno, y está disponible comercialmente, por ejemplo, como Lortab® en los U.S. en UCB Pharma, Inc. en forma de comprimidos de hidrocodona/acetaminofeno de 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg y 10/500 mg. También hay disponibles comprimidos en la relación de 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 650 mg de acetaminofeno; y 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 750 mg de acetaminofeno. La hidrocodona en combinación con aspirina se ofrece en una forma de dosificación oral a adultos en general en entre 1 y 2 comprimidos entre cada 4 y 6 horas según sea necesario para aliviar el dolor. La forma de comprimido es 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 224 mg de aspirina con 32 mg de cafeína; ó 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de aspirina. Una formulación relativamente nueva comprende bitartrato de hidrocodona e ibuprofeno. Vicoprofen®, disponible comercialmente en los U.S. en Knoll Laboratories, es un comprimido que contiene 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 200 mg de ibuprofeno. Se contempla que la presente invención abarque todas estas formulaciones, con la inclusión de las partículas de antagonista opioide recubiertas con un recubrimiento que consiga que el antagonista sea sustancialmente no liberable.
[0092] La oxicodona, conocida químicamente como 4,5-expoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, es un agonista opioide cuya acción terapéutica principal es la analgesia. Otros efectos terapéuticos de la oxicodona incluyen ansiólisis, euforia y sensaciones de relajación. El mecanismo preciso de su acción analgésica no es conocido, aunque se han identificado por todo el cerebro y el cordón espinal receptores opioides del CNS específicos, para compuestos endógenos con actividad de tipo opioide y los mismos juegan un papel en los efectos analgésicos de este fármaco.
[0093] La oxicodona está disponible comercialmente en los Estados Unidos, por ejemplo, como Oxycontin® en Purdue Pharma L.P. en forma de comprimidos de liberación controlada para administración oral que contienen 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de clorhidrato de oxicodona, y como OxyIR™, también en Purdue Pharma L.P., en forma de cápsulas de liberación inmediata que contienen 5 mg de clorhidrato de oxicodona. Se contempla que la presente invención abarque todas estas formulaciones, con la inclusión de un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable.
[0094] En realizaciones preferidas, el antagonista opioide de la presente invención incluye naltrexona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas, el antagonista opioide es naloxona o naltrexona. En ciertas realizaciones, la cantidad del antagonista opioide, presente en una forma sustancialmente no liberable, puede estar aproximadamente entre 10 ng y 275 mg.
[0095] La naloxona es un antagonista opioide que está prácticamente desprovisto de efectos agonistas. Dosis subcutáneas de hasta 12 mg de naloxona producen efectos subjetivos no discernibles, y 24 mg de naloxona provocan solamente una ligera somnolencia. Dosis pequeñas (entre 0,4 y 0,8 mg) de naloxona proporcionada intramuscular o intravenosamente en el ser humano evitan o invierten puntualmente los efectos de un agonista opioide de tipo morfina. Se ha publicado que un mg de naloxona intravenosamente bloquea completamente el efecto de 25 mg de heroína. Los efectos de la naloxona se observan casi inmediatamente después de la administración intravenosa. El fármaco se absorbe después de su administración oral, aunque se ha publicado que se metaboliza en una forma inactiva rápidamente en su primer paso a través del hígado de tal manera que se ha publicado que tiene una potencia significativamente menor que cuando se administra parenteralmente. Se ha publicado que la dosificación oral de más de 1 g se metaboliza casi completamente en menos de 24 horas. Se ha publicado que se absorbe el 25 % de naloxona administrada sublingualmente. Weinberg, et al., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340.
[0096] Otros antagonistas opioides, por ejemplo, ciclazocina y naltrexona, que presentan ambas, sustituciones de ciclopropilmetilo en el nitrógeno, conservan mucha de su eficacia por la vía oral y sus duraciones de acción son mucho más prolongadas, aproximándose a 24 horas después de dosis orales.
[0097] En el tratamiento de pacientes que han sido previamente adictos a opioides, la naltrexona se ha usado en grandes dosis orales (por encima de 100 mg) para evitar efectos euforizantes de agonistas opioides. Se ha publicado que la naltrexona ejerce una acción de bloqueo fuerte preferencial contra sitios mu con respecto a delta. La naltrexona se conoce como un congénere sintético de la oximorfona sin propiedades agonistas opioides, y difiere en cuanto a estructura con respecto a la oximorfona en la sustitución del grupo metilo situado en el átomo de nitrógeno de la oximorfona por un grupo ciclopropilmetilo. La sal clorhidrato de naltrexona es soluble en agua hasta aproximadamente 100 mg/cc. Las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas de la naltrexona se han evaluado en múltiples estudios animales y clínicos. Véase, por ejemplo, Gonzalez JP, et al. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192213, incorporada por la presente a título de referencia. Tras su administración oral, la naltrexona es absorbida rápidamente (en 1 hora) y presenta una biodisponibilidad oral comprendida entre el 5 y el 40 %. La unión a proteínas de la naltrexona es aproximadamente del 21 % y el volumen de distribución tras una administración de una sola dosis es 16,1 L/kg.
[0098] La naltrexona está disponible comercialmente en forma de comprimidos (Revia®, DuPont) para el tratamiento de la dependencia alcohólica y para el bloqueo de opioides administrados exógenamente. Véase, por ejemplo, Revia (comprimidos de clorhidrato de naltrexona). Physician’s Desk Reference 51ª ed., Montvale, NJ. “Medical Economics” 1997; 51:957-959. Una dosificación de 50 mg de Revia® bloquea los efectos farmacológicos de 25 mg de heroína administrada por IV durante hasta 24 horas.
[0099] Se sabe que cuando se administra conjuntamente con morfina, heroína u otros opioides de forma crónica, la naltrexona bloquea el desarrollo de dependencia física con respecto a opioides. Se cree que el método mediante el cual la naltrexona bloquea los efectos de la heroína es mediante unión competitiva en los receptores opioides. La naltrexona se ha usado para tratar la adicción a narcóticos mediante el bloqueo completo de los efectos de opioides. Se ha observado que el uso más satisfactorio de la naltrexona para una adicción a los narcóticos es con adictos a narcóticos que tienen un buen pronóstico, como parte de un programa integral ocupacional o de rehabilitación que conlleve un control de la conducta u otros métodos mejoradores del cumplimiento. Para el tratamiento de la dependencia de los narcóticos con naltrexona, es deseable que el paciente esté sin opioides durante por lo menos entre 7 y 10 días. La dosificación inicial de naltrexona con dichos fines ha sido típicamente de forma aproximada 25 mg, y si no se produce ningún signo de síndrome de abstinencia, la dosificación se puede aumentar a 50 mg por día. Se considera que una dosificación diaria de 50 mg produce un bloqueo clínico adecuado de las acciones de opioides administrados parenteralmente. La naltrexona se ha usado también para el tratamiento de alcoholismo como un complemento con métodos sociales y sicoterapéuticos.
[0100] En ciertas realizaciones de la presente invención, la relación del agonista opioide con respecto a la forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide en la forma de dosificación oral es tal que el efecto del agonista opioide se ve por lo menos parcialmente bloqueado cuando la forma de dosificación es masticada, machacada o disuelta en un disolvente y calentada, y se administra oral, intranasal, parenteral o sublingualmente. Puesto que la forma de dosificación oral de la presente invención, cuando se administra correctamente tal como se pretende, no liberaría sustancialmente el antagonista opioide, la cantidad de dicho antagonista se puede hacer variar más ampliamente que si el antagonista opioide está disponible para ser liberado al sistema gastrointestinal al producirse la administración oral. Por razones de seguridad, la cantidad del antagonista presente en una forma sustancialmente no liberable no debería ser perjudicial para seres humanos incluso si se liberara en su totalidad. La relación del agonista opioide particular con respecto al antagonista se puede determinar sin una experimentación excesiva por parte de los expertos en la materia.
[0101] En ciertas realizaciones de la presente invención, la relación del agonista opioide y el antagonista opioide, presente en una forma sustancialmente no liberable, está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 50:1 en peso, de forma preferente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 20:1 en peso. En ciertas realizaciones preferidas, la relación está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1 en peso. En una realización preferida de la invención, el agonista opioide comprende oxicodona o hidrocodona y está presente en la cantidad de aproximadamente entre 15 y 45 mg y el antagonista opioide comprende naltrexona y está presente en aproximadamente entre 0,5 y 5 mg.
[0102] La forma de dosificación oral de la presente invención puede incluir adicionalmente, además de un agonista opioide y un antagonista opioide, uno o más fármacos que pueden actuar o no de forma sinérgica con los anteriores. De este modo, en ciertas realizaciones, en la forma de dosificación se puede incluir una combinación de dos agonistas opioides, además del antagonista opioide. Por ejemplo, la forma de dosificación puede incluir dos agonistas opioides que tengan propiedades diferentes, tales como semivida, solubilidad, potencia, y una combinación de cualquiera de las anteriores. Todavía en otras realizaciones, se incluye uno o más agonistas opioides y se incluye también un fármaco no opioide adicional, además del antagonista opioide. Dichos fármacos no opioides proporcionarían preferentemente una analgesia adicional, e incluyen, por ejemplo, aspirina, acetaminofeno; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (“NSAIDS”), por ejemplo, ibuprofeno, ketoprofeno, etcétera; antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), por ejemplo, un morfínico tal como dextrometorfano o dextrorfano, o ketamina; inhibidores de la ciclooxigenasa-II (“inhibidores de la COX-II”); y/o antagonistas de receptores de glicina.
[0103] En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, la invención permite el uso de dosis inferiores del analgésico opioide gracias a la inclusión de un agonista no opioide adicional, tal como un NSAID o un inhibidor de la COX-2. Al usar cantidades menores de uno o ambos fármacos, se reducen los efectos secundarios asociados a la gestión eficaz del dolor en humanos.
[0104] Agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados, incluyendo ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Las dosificaciones útiles de estos fármacos son bien conocidas para aquellos expertos en la materia.
[0105] Los antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son bien conocidos en la técnica, y abarcan, por ejemplo, morfínicos tales como dextrometorfano o dextrorfano, ketamina, d-metadona o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. A efectos de la presente invención, la expresión “antagonista NMDA” se considera que
abarca también fármacos que bloquean una consecuencia intracelular importante de la activación de los receptores de NMDA, por ejemplo, un gangliósido tal como GM, ó GT1b una fenotiacina tal como trifluoperacina o una naftalensulfonamida tal como N-(6-aminotexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida. Se establece que estos fármacos inhiben el desarrollo de la tolerancia a y/o la dependencia de fármacos adictivos, por ejemplo, analgésicos narcóticos tales como morfina, codeína, etcétera, en las patentes U.S. n.º 5.321.012 y 5.556.838 (concedidas ambas a Mayer, et al.), y para tratar el dolor crónico en la patente U.S. n.º 5.502.058 (Mayer, et al.), incorporándose todas ellas por la presente a título de referencia. El antagonista NMDA se puede incluir solo, o en combinación con un anestésico local tal como lidocaína, según se describe en estas patentes de Mayer, et al.
[0106] En la patente U.S. n.º 5.514.680 (Weber, et al.), incorporada por la presente a título de referencia, se describe el tratamiento del dolor crónico a través del uso de antagonistas de receptores de glicina y la identificación de dichos fármacos.
[0107] En la técnica hay publicaciones sobre inhibidores de la COX-2 y se sabe que muchas estructuras químicas producen inhibición de la ciclooxigenasa-2. Los inhibidores de la COX-2 se describen, por ejemplo, en las patentes U.S.
n.º 5.616.601; 5.604.260; 5.593.994; 5.550.142; 5.536.752; 5.521.213; 5.475.995; 5.639.780; 5.604.253; 5.552.422; 5.510.368; 5.436.265; 5.409.944; y 5.130.311, incorporándose todas ellas por la presente a título de referencia . Ciertos inhibidores de la COX-2 preferidos incluyen celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulida (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2 naftilacético (6-MNA), MK-966 (conocido también como Vioxx), nabumetona (profármaco para el 6-MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; o combinaciones de los mismos. Son terapéuticamente eficaces niveles de dosificación de inhibidor de la COX-2 del orden de entre aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día, en combinación con un analgésico opioide. Alternativamente, se administran entre aproximadamente 0,25 mg y aproximadamente 7 g por paciente por día de un inhibidor de la COX-2 en combinación con un analgésico opioide.
[0108] Todavía en otras realizaciones, se puede incluir un fármaco no opioide que proporcione un efecto deseado que no sea la analgesia, por ejemplo, fármacos antitusivos, expectorantes, descongestivos, antihistamínicos, anestésicos locales, y similares.
[0109] En ciertas realizaciones de la presente invención, se puede preparar un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable combinando el antagonista con uno o más de un material hidrófobo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, partículas de antagonista opioide se pueden recubrir con recubrimiento que evite sustancialmente la liberación del antagonista, comprendiendo el recubrimiento el(los) material(es) hidrófobo(s). Otro ejemplo sería un antagonista opioide que se dispersa en una matriz que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable, comprendiendo la matriz el(los) material(es) hidrófobo(s). En ciertas realizaciones, el material hidrófobo farmacéuticamente aceptable comprende un polímero de celulosa seleccionado del grupo consistente en etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (peso molecular inferior, medio o superior), acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa y triacetato de celulosa. Un ejemplo de etilcelulosa es aquel que tiene un contenido etoxi de entre el 44 y el 55 %. La etilcelulosa se puede usar en forma de una solución alcohólica. En ciertas otras realizaciones, el material hidrófobo comprende ácido poliláctico, ácido poliglicólico o un co-polímero del ácido poliláctico y poliglicólico.
[0110] En ciertas realizaciones, el material hidrófobo puede comprender un polímero de celulosa seleccionado del grupo consistente en éter de celulosa, éster de celulosa, éster éter de celulosa, y celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de sustitución, D.S., en la unidad de anhidroglucosa, mayor que cero y hasta 3 inclusive. Con la expresión grado de sustitución se pretende significar el número medio de grupos hidroxilo presentes en la unidad de anhidroglucosa que comprende el polímero de celulosa y que son sustituidos por un grupo sustituyente. Materiales representativos incluyen un polímero seleccionado del grupo consistente en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono, di y tricelulosa, aroilatos de mono, di, y tricelulosa, y alquenilatos de mono, di, y tricelulosa. Polímeros ejemplificativos incluyen acetato de celulosa que tiene un D.S. y un contenido de acetilo de hasta el 21 %; acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de hasta entre el 32 y el 39,8 %; acetato de celulosa que tiene un D.S. de entre 1 y 2 y un contenido de acetilo de entre el 21 y el 35 %; acetato de celulosa que tiene un D.S. de entre 2 y 3 y un contenido de acetilo de entre el 35 y el 44,8 %.
[0111] Polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un D.S. de 1,8 y un contenido de propilo de entre 39,2 y 45 y un contenido de hidroxilo de entre el 2,8 y el 5,4 %; acetato butirato de celulosa que tiene un D.S. de 1,8, un contenido de acetilo de entre el 13 y el 15 % y un contenido de butirilo de entre el 34 y el 39 %; acetato butirato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de entre el 2 y el 29 %, un contenido de butirilo de entre el 17 y el 53 % y un contenido de hidroxilo de entre el 0,5 y el 4,7 %; triacilato de celulosa que tiene un D.S. de entre 2,9 y 3, tal como triacetato de celulosa, trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa, y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa que tienen un D.S. de entre 2,2 y 2,6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa, y coésteres de celulosa, tales como acetato butirato de celulosa, acetato octanoato butirato de celulosa y acetato propionato de celulosa.
[0112] Polímeros de celulosa adicionales útiles para preparar un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable incluyen acetaldehído acetato de dimetil celulosa, acetato etilcarbamato de celulosa, acetato metilcarbamato de celulosa, y acetato de celulosa acetato de dimetilaminocelulosa.
[0113] Un polímero acrílico útil para la preparación del antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable incluye, aunque sin limitarse a los mismos, resinas acrílicas que comprenden copolímeros sintetizados a partir de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (por ejemplo, el copolímero del éster alquílico (cadena corta) de ácido acrílico y del éster alquílico (cadena corta) de ácido metacrílico) que contengan aproximadamente entre 0,02 y 0,03 mol de un grupo tri(alquil(cadena corta))amonio por mol de los monómeros acrílico y metacrílico usados. Un ejemplo de una resina acrílica adecuada es un polímero fabricado por Rohm Pharma GmbH y vendido bajo la marca comercial Eudragit® RS. Se prefiere Eudragit RS30D. Eudragit® RS es un copolímero insoluble en agua de acrilato de etilo (EA), metacrilato de metilo (MM) y cloruro de trimetilamoniometil metacrilato (TAM) en el que la relación molar de TAM con respecto a los componentes restantes (EA y MM) es 1:40. Resinas acrílicas tales como Eudragit® RS se pueden usar en forma de una suspensión acuosa.
[0114] En ciertas realizaciones de la invención, el polímero acrílico se puede seleccionar del grupo consistente en copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.
[0115] Cuando el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable comprende partículas de antagonista opioide recubiertas con un recubrimiento que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable, y cuando para la preparación de la composición de recubrimiento se usa un polímero de celulosa o un polímero acrílico, con el polímero también se pueden mezclar plastificantes adecuados, por ejemplo, citrato de acetil trietilo y/o citrato de acetil tributilo. El recubrimiento también puede contener aditivos tales como agentes colorantes, talco y/o estearato de magnesio, los cuales son bien conocidos en la técnica del recubrimiento.
[0116] La composición de recubrimiento se puede aplicar sobre las partículas de antagonista opioide pulverizándola sobre las partículas con el uso de cualquier equipo de pulverización adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede usar un sistema de lecho fluidificado Wurster en el que un chorro de aire, inyectado desde por debajo, fluidifica el material recubierto y efectúa el secado mientras el recubrimiento de polímero insoluble se pulveriza por encima. El grosor del recubrimiento dependerá de las características de la composición de recubrimiento en particular que se esté usando. No obstante, queda claramente dentro de las capacidades de los expertos en la materia el determinar mediante experimentación rutinaria el grosor óptimo de un recubrimiento en particular requerido para una forma de dosificación particular de la presente invención.
[0117] El material hidrófobo farmacéuticamente aceptable útil para preparar un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable incluye un polímero biodegradable que comprende un poli(ácido láctico/glicólico) (“PLGA”), un poliláctido, un poliglicólido, un polianhídrido, un poliortoéster, policaprolactonas, polifosfacenos, polisacáridos, polímeros proteicos, poliésteres, polidioxanona, poligluconato, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, poli(hidroxibutirato), polifosfoéster o combinaciones o mezclas de cualquiera de los mismos.
[0118] En ciertas realizaciones, el polímero biodegradable comprende un poli(ácido láctico/glicólico), un copolímero de ácido láctico y glicólico, que tenga un peso molecular de entre aproximadamente 2.000 y aproximadamente 500.000 daltons. La relación de ácido láctico con respecto a ácido glicólico está entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 25:75, prefiriéndose la relación de ácido láctico con respecto a ácido glicólico de 65:35.
[0119] Se puede preparar poli(ácido láctico/glicólico) mediante el procedimiento que se expone en la patente U.S. n.º
4.293.539 (Ludwig et al.). En pocas palabras, Ludwig prepara el copolímero mediante condensación de ácido láctico y ácido glicólico en presencia de un catalizador de polimerización fácilmente extraíble (por ejemplo, una resina de intercambio iónico de ácido fuerte tal como Dowex HCR-W2-H). La cantidad de catalizador no es crítica para la polimerización, aunque típicamente está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 partes en peso con respecto al peso total de ácido láctico y ácido glicólico combinados. La reacción de polimerización se puede efectuar sin disolventes a una temperatura de entre aproximadamente 100 ºC y aproximadamente 250 ºC durante entre aproximadamente 48 y aproximadamente 96 horas, preferentemente bajo una presión reducida para facilitar la extracción de agua y subproductos. A continuación se recupera el poli(ácido láctico/glicólico) filtrando la mezcla de reacción fundida en un disolvente orgánico tal como diclorometano o acetona y a continuación filtrando para eliminar el catalizador.
[0120] Una vez que se ha preparado el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable, el mismo se puede combinar con un agonista opioide, junto con excipientes convencionales conocidos en la técnica, para preparar la forma de dosificación oral de la presente invención.
[0121] En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la forma de dosificación oral es una cápsula o un comprimido. Cuando la misma se formula como un comprimido, el antagonista opioide y el agonista se pueden combinar con uno o más excipientes farmacéuticos inertes, no tóxicos, que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa; agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz; agentes aglutinantes tales como almidón; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio.
[0122] La forma de dosificación oral de la presente invención se puede formular para proporcionar la liberación inmediata del agonista opioide contenido en la misma. Sin embargo, en otras realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral proporciona una liberación sostenida del agonista opioide.
[0123] En ciertas realizaciones, las formas de dosificación oral que proporcionan una liberación sostenida del agonista opioide se pueden preparar mezclando el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable con el agonista y excipientes farmacéuticos deseables para proporcionar un comprimido, y a continuación recubriendo el comprimido con un recubrimiento de comprimido de liberación sostenida.
[0124] En ciertas realizaciones de la invención, se pueden preparar comprimidos de agonista opioide, de liberación sostenida, mezclando la forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide con un antagonista opioide en una matriz que confiere a los comprimidos propiedades de liberación sostenida.
[0125] A continuación se expone una descripción detallada para preparar formas de dosificación oral de liberación sostenida según la presente invención.
[0126] Una combinación del agonista opioide y una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide se puede formular como una formulación oral de liberación controlada o sostenida en cualquier comprimido, comprimido recubierto o formulación de multipartículas adecuado, conocido por aquellos expertos en la materia. La forma de dosificación de liberación sostenida puede incluir opcionalmente un vehículo de liberación sostenida que se incorpora en una matriz junto con el agonista opioide y una forma no disponible de un antagonista opioide, o se puede aplicar como un recubrimiento de liberación sostenida.
[0127] En realizaciones en las que el agonista opioide comprende hidrocodona, las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir dosis analgésicas de entre aproximadamente 8 mg y aproximadamente 50 mg de hidrocodona por unidad de dosificación. En formas de dosificación oral de liberación sostenida en las que la hidromorfona es el opioide terapéuticamente activo, la misma se incluye en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona. En otra realización, el agonista opioide comprende morfina, y las formas de dosificación oral de liberación sostenida de la presente invención incluyen entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 800 mg de morfina, en peso. Todavía en otra realización, el agonista opioide comprende oxicodona y las formas de dosificación oral de liberación sostenida incluyen entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 800 mg de oxicodona. En ciertas realizaciones preferidas, las formas de dosificación oral de liberación sostenida incluyen entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 30 mg de oxicodona. Las formulaciones de oxicodona de liberación controlada son conocidas en la técnica. Los siguientes documentos describen varias formulaciones de oxicodona de liberación controlada adecuadas para ser usadas en la invención descrita en la presente, y procesos para su fabricación: patentes U.S. n.º 5.266.331; 5.549.912; 5.508.042; y 5.656.295. El agonista opioide puede comprender tramadol y las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir entre aproximadamente 25 mg y 800 mg de tramadol por unidad de dosificación. La forma de dosificación puede contener más de un agonista opioide para proporcionar un efecto terapéutico sustancialmente equivalente. Alternativamente, la forma de dosificación puede contener cantidades equivalentes molares de otras sales de los agonistas opioides útiles en la presente invención.
[0128] En una realización preferida de la presente invención, la forma de dosificación de liberación sostenida comprende aquellas partículas que comprenden el agonista opioide, en la que las partículas tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 2,5 mm, preferentemente entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 2 mm.
[0129] Las partículas de agonista opioide se recubren preferentemente con una película con un material que permita la liberación del agonista opioide a una velocidad sostenida en un medio acuoso. El recubrimiento pelicular se selecciona para lograr, en combinación con las otras propiedades mencionadas, una velocidad de liberación in-vitro deseada. Las formulaciones del recubrimiento de liberación sostenida de la presente invención deberían tener la capacidad de producir una película resistente, continua que sea uniforme y de aspecto atractivo, la capacidad de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, y debería ser no tóxica, inerte, y exenta de pegajosidad.
[0130] Las formas de dosificación que comprenden un agonista opioide y un antagonista opioide sustancialmente no liberable se pueden recubrir opcionalmente con uno o más materiales adecuados para la regulación de la liberación del agonista opioide o para la protección de la formulación. En una realización, se proporcionan recubrimientos para permitir una liberación o bien dependiente del pH o bien independiente del pH, por ejemplo, cuando los mismos se exponen al fluido gastrointestinal. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar el opioide en áreas deseadas del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, el estómago o el intestino delgado, de tal manera que se proporciona un perfil de absorción que tiene la capacidad de proporcionar por lo menos aproximadamente ocho horas y de forma preferente desde aproximadamente doce horas hasta aproximadamente veinticuatro horas de analgesia a un paciente. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se diseña para conseguir una liberación óptima del opioide con independencia de cambios de pH en el fluido del entorno, por ejemplo, el tracto GI. También es posible formular composiciones que liberan una parte de la dosis en un área deseada del tracto GI, por ejemplo, el estómago, y liberan el resto de la dosis en otra área del tracto GI, por ejemplo, el intestino delgado.
[0131] Las formulaciones según la invención que utilizan recubrimientos dependientes del pH para obtener formulaciones también pueden comunicar un efecto de acción repetida con lo cual se aplica como recubrimiento fármaco no protegido sobre el recubrimiento entérico y el mismo se libera en el estómago, mientras que el resto, que está protegido por el recubrimiento entérico, se libera más abajo por el tracto gastrointestinal. Entre los recubrimientos que dependen del pH que se pueden usar según la presente invención se incluyen goma laca, acetoftalato de celulosa (CAP), acetoftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ésteres de ácido metacrílico, zeína, y similares.
[0132] En ciertas realizaciones preferidas, el sustrato (por ejemplo, la perla del núcleo del comprimido, la partícula de matriz) que contiene el analgésico opioide (con o sin el inhibidor de la COX-2) se recubre con un material hidrófobo seleccionado de entre (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa. El recubrimiento se puede aplicar para obtener un aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25 % del sustrato de manera que se obtenga un perfil deseado de liberación sostenida. Se describen recubrimientos obtenidos a partir de dispersiones acuosas de forma detallada, por ejemplo, en las patentes U.S. n.º 5.273.760 y 5.286.493, cedidas al cesionario de la presente invención e incorporadas por la presente a título de referencia.
[0133] Otros ejemplos de formulaciones y recubrimientos de liberación sostenida que se pueden usar según la presente invención incluyen las patentes U.S. del cesionario n.º 5.324.351; 5.356.467 y 5.472.712, incorporadas por la presente a título de referencia en su totalidad.
[0134] Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrófobos muy adecuados para el recubrimiento de las perlas según la invención. Simplemente a título de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es la etilcelulosa, aunque los expertos apreciarán que se pueden utilizar fácilmente otros polímeros de celulosa y/o alquilcelulosa, de forma individual o en cualquier combinación, como un todo o como parte de un recubrimiento hidrófobo según la invención.
[0135] Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es el Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). El Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y a continuación emulsificando el mismo en agua en presencia de un surfactante y un estabilizador. Después de la homogeneización para generar gotitas submicrónicas, el disolvente orgánico se evapora al vacío para formar un pseudolátex. El plastificante no se incorpora en el pseudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de usar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de su uso.
[0136] Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Se prepara una masa fundida en caliente de un polímero, un plastificante (sebacato de dibutilo), y un estabilizador (ácido oleico) en forma de una mezcla homogénea, la cual a continuación se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar directamente sobre sustratos.
[0137] En otras realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo que comprende el recubrimiento de liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye, aunque sin limitarse a los mismos, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.
[0138] En ciertas realizaciones preferidas, el polímero acrílico está compuesto por uno o más copolímeros de metacrilato y amonio. Los copolímeros de metacrilato y amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios.
[0139] Para obtener un perfil de disolución deseable, puede que sea necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato y amonio que tengan propiedades físicas diferentes, tales como relaciones molares diferentes de los grupos amónicos cuaternarios con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros.
[0140] Ciertos polímeros del tipo éster de ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos dependientes del pH que se pueden usar según la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílicos neutros, conocidos también como copolímero de ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, disponibles comercialmente como Eudragit® en Röhm Tech, Inc. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que se hincha y se disuelve en medios ácidos. Eudragit® L es un copolímero de ácido metacrílico que no se hincha con aproximadamente un pH < 5,7 y que es soluble con aproximadamente un pH > 6. Eudragit® S no se hincha con aproximadamente un pH < 6,5 y es soluble con aproximadamente un pH > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros depende del pH, aunque las formas de dosificación recubiertas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.
[0141] En ciertas realizaciones preferidas, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica disponibles comercialmente en Rohm Pharma con los nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios, siendo la relación molar de los grupos amónicos con respecto a los restantes ésteres (met)acrílicos neutros 1:20 en el Eudragit® RL30D y 1:40 en el Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es aproximadamente 150.000. Las designaciones de código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluidos digestivos. No obstante, los recubrimientos formados a partir de los mismos son hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos.
[0142] Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención se pueden mezclar juntas en cualquier relación deseada para obtener finalmente una formulación de liberación sostenida que tenga un perfil de disolución deseable. Las formulaciones deseables de liberación sostenida se pueden obtener, por ejemplo, a partir de un recubrimiento retardante obtenido a partir de un 100 % de Eudragit® RL, un 50 % de Eudragit® RL y un 50 % de Eudragit® RS, y un 10 % de Eudragit® RL:90 % de Eudragit® RS. Evidentemente, los expertos en la materia reconocerán que también se pueden usar otros polímeros acrílicos, tales como, por ejemplo, Eudragit® L.
[0143] En realizaciones de la presente invención en las que el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrófobo, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrófobo mejorará adicionalmente las propiedades físicas del recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, puesto que la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta y no forma películas flexibles en condiciones normales de recubrimiento, en un recubrimiento de etilcelulosa es preferible incorporar un plastificante que contenga recubrimiento de liberación sostenida antes de usar el mismo como material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante incluido en una disolución de recubrimiento se basa en la concentración del agente filmógeno, por ejemplo, con la mayor frecuencia entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 50 por ciento en peso del agente filmógeno. No obstante la concentración del plastificante únicamente se puede determinar correctamente después de una experimentación cuidadosa con la solución de recubrimiento y el método de aplicación particulares.
[0144] Ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, y triacetina, aunque es posible que se puedan usar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etcétera). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
[0145] Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para mejorar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como soluciones de laca de Eudragit® RL/RS incluyen polietilénglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
[0146] Se ha observado además que la adición de una cantidad pequeña de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el procesado, y actúa como agente pulidor.
[0147] Cuando se usa un material de recubrimiento hidrófobo de liberación controlada para recubrir perlas farmacéuticas inertes tales como perlas non pareil 18/20, las cuales ya están recubiertas con un agonista opioide, seguidamente, en una cápsula de gelatina, se puede colocar una pluralidad de las perlas de liberación controlada sólidas resultantes, con el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable. La forma de dosificación proporciona una dosis eficaz de liberación controlada del agonista opioide cuando la misma es ingerida y entra en contacto con el fluido del entorno, por ejemplo, el fluido gástrico o medios de disolución.
[0148] Las formulaciones de las perlas de liberación controlada de la presente invención liberan lentamente el agonista opioide, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos gástricos, y a continuación a fluidos intestinales. El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de sobrerrecubrimiento con el material hidrófobo, modificando la forma en la que se adiciona el plastificante al material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrófobo, mediante la inclusión de ingredientes
o excipientes adicionales, modificando el método de fabricación, etcétera. El perfil de disolución del producto final también se puede modificar, por ejemplo, aumentando o reduciendo el grosor del recubrimiento retardante.
[0149] Los esferoides o perlas recubiertos con un agonista opioide se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo el fármaco en agua y a continuación pulverizando la solución sobre un sustrato, por ejemplo, perlas non-pareil 18/20, mediante el uso de un inserto Wuster. Opcionalmente, también se añaden ingredientes adicionales antes de recubrir las perlas para ayudar al aglutinamiento del opioide en las perlas, y/o para dar color a la solución, etcétera. Por ejemplo, a la solución se le puede adicionar un producto que incluya hidroxipropilmetilcelulosa, etcétera, con o sin colorante (por ejemplo, Opadry®, disponible comercialmente en Colorcon, Inc.), y la solución se puede mezclar (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora) antes de aplicar la misma sobre las perlas. A continuación, al sustrato recubierto resultante, en este ejemplo perlas, se le puede aplicar opcionalmente un sobrerrecubrimiento con un agente de barrera, para separar el agente terapéuticamente activo con respecto al recubrimiento hidrófobo de liberación controlada. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es aquel que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. No obstante, se puede usar cualquier agente filmógeno conocido en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no influya en la velocidad de disolución del producto final.
[0150] A continuación, a las perlas se les puede aplicar un sobrerrecubrimiento con una dispersión acuosa del material hidrófobo. Preferentemente, la dispersión acuosa de material hidrófobo incluye además una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Se pueden usar dispersiones acuosas pre-formuladas de etilcelulosa, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease®, no es necesario adicionar por separado un plastificante. Como alternativa, se pueden usar dispersiones acuosas pre-formuladas de polímeros acrílicos tales como Eudragit®.
[0151] Las soluciones de recubrimiento de la presente invención contienen preferentemente, además del agente filmógeno, el plastificante, y el sistema disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar un aspecto atractivo y distinción del producto. Además de la dispersión acuosa de material hidrófobo, o en lugar de la misma, a la solución del agente terapéuticamente activo se le puede adicionar color. Por ejemplo, se puede adicionar color al Aquacoat® a través del uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, lacas de aluminio molido y opacificantes tales como dióxido de titanio mediante la adición de color con cizallamiento a la solución polimérica soluble en agua y a continuación usando un cizallamiento reducido para el Aquacoat® plastificado. Como alternativa, se puede usar cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Entre los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se usa una dispersión acuosa de un polímero acrílico se incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. No obstante, la incorporación de pigmentos puede hacer que aumente el efecto de retardo del recubrimiento.
[0152] El material hidrófobo plastificado se puede aplicar sobre el sustrato que comprende el agente terapéuticamente activo mediante pulverización usando cualquier equipo pulverizador adecuado conocido en la técnica. En uno de los métodos preferidos, se usa un sistema de lecho fluidificado de Wurster en el que un chorro de aire, inyectado desde debajo, fluidifica el material del núcleo y realiza un secado mientras sobre el mismo se pulveriza el recubrimiento polimérico acrílico. Teniendo en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo, la forma de incorporación del plastificante, etcétera, se aplica preferentemente una cantidad suficiente del material hidrófobo para obtener una liberación controlada predeterminada de dicho agente terapéuticamente activo cuando el sustrato recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo, jugo gástrico. Después del recubrimiento con el material hidrófobo, en las perlas se aplica opcionalmente un sobrerrecubrimiento adicional de un agente filmógeno, tal como Opadry®. Este sobrerrecubrimiento, en caso de que se proporcione, está destinado a reducir sustancialmente la aglomeración de las perlas.
[0153] La liberación del agente terapéuticamente activo desde la formulación de liberación controlada de la presente invención se puede modificar adicionalmente, es decir, ajustar a una velocidad deseada, mediante la adición de uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más conductos a través del recubrimiento. La relación de material hidrófobo con respecto a material soluble en agua se determina, entre otros factores, por la velocidad de liberación requerida y las características de solubilidad de los materiales seleccionados.
[0154] Los agentes modificadores de la liberación que actúan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar del recubrimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.
[0155] Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir agentes promotores de la erosión tales como almidón y gomas.
[0156] Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir materiales útiles para confeccionar láminas microporosas en el entorno de uso, tales como policarbonatos compuestos por poliésteres lineales de ácido carbónico en los cuales, en la cadena polimérica, se vuelven a producir grupos carbonato.
[0157] El agente modificador de la liberación también puede comprender un polímero semipermeable.
[0158] En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberación se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
[0159] Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir unos medios de salida que comprenden por lo menos un conducto, orificio, o similares. El conducto se puede formar con métodos tales como los dados a conocer en las patentes U.S. n.º 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864 (incorporándose todas a ellas por la presente a título de referencia). El conducto puede tener cualquier forma tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etcétera.
[0160] En otras realizaciones de la presente invención, la formulación de liberación controlada se consigue a través de una matriz que tiene un recubrimiento de liberación controlada tal como se ha expuesto anteriormente. La presente invención también comprende comprimidos de liberación sostenida que comprenden un agonista opioide y partículas de antagonista opioide recubiertas con un recubrimiento que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable, en donde el agonista y el antagonista están dispersados en una matriz de liberación controlada que alcanza velocidades de disolución in vitro del agonista opioide dentro de los intervalos preferidos y que libera el agonista opioide de una manera dependiente o independiente del pH. Los materiales adecuados para su inclusión en una matriz de liberación controlada dependerán del método usado para formar la matriz.
[0161] Por ejemplo, una matriz, además del agonista opioide y la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide recubierto, puede incluir:
[0162] Materiales hidrófilos y/o hidrófobos tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas; la lista no pretende ser exclusiva, y según la presente invención se puede usar cualquier material hidrófobo o hidrófilo farmacéuticamente aceptable que tenga la capacidad de proporcionar una liberación controlada del opioide.
[0163] Hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), digeribles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, ceras y aceites minerales y vegetales, y alcohol estearílico; y polialquilenglicoles.
[0164] De entre estos polímeros, se prefieren los polímeros acrílicos, especialmente Eudragit® RSPO – los éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas. La forma de dosificación oral puede contener entre un 1 % y un 80 % (en peso) de por lo menos un material hidrófilo o hidrófobo.
[0165] Cuando el material hidrófobo es un hidrocarburo, el hidrocarburo tiene preferentemente un punto de fusión de entre 25º y 90ºC. De entre los materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un 60 % (en peso) de por lo menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.
[0166] Preferentemente, la forma de dosificación oral contiene hasta un 60 % (en peso) de por lo menos un polialquilenglicol.
[0167] El material hidrófobo se selecciona preferentemente del grupo consistente en alquilcelulosas, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado,
o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye aunque sin limitarse a los mismos, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico y alquilamina, poli(metacrilato de metilo), (anhídrido) de poli(ácido metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material hidrófobo se selecciona de materiales tales como hidroxialquilcelulosas por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de las anteriores.
[0168] Los materiales hidrófobos preferidos son insolubles en agua con tendencias hidrófilas y/o hidrófobas más o menos pronunciadas. Preferentemente, los materiales hidrófobos útiles en la invención tienen un punto de fusión de entre aproximadamente 30º y aproximadamente 200ºC, preferentemente entre aproximadamente 45º y aproximadamente 90ºC. Específicamente, el material hidrófobo puede comprender ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (tales como alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetílico o preferentemente cetoestearílico), ácidos grasos, incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos (mono-, di-, y tri-glicéridos) de ácidos grasos, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico y materiales hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abejas, glycowax, cera de ricino (castor wax) y cera carnauba. A efectos de la presente invención, una sustancia de tipo cera se define como cualquier material que sea normalmente sólido a temperatura ambiente y que tenga un punto de fusión de entre aproximadamente 30º y aproximadamente 100ºC.
[0169] Entre los materiales hidrófobos adecuados que se pueden usar según la presente invención se incluyen hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), digeribles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Se prefieren los hidrocarburos que tengan un punto de fusión de entre 25º y 90ºC. En ciertas realizaciones, de entre los materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un 60 % (en peso) de por lo menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.
[0170] Preferentemente, en las formulaciones de la matriz se incluye una combinación de dos o más materiales hidrófobos. Si se incluye un material hidrófobo adicional, el mismo se selecciona preferentemente de entre ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos se incluyen cera de abejas, cera carnauba, ácido esteárico y alcohol estearílico. Esta lista no pretende ser exclusiva.
[0171] Una de las matrices adecuadas particulares comprende por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, por lo menos un alcohol alifático C12-C36, preferentemente C14-C22, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol. La por lo menos una hidroxialquilcelulosa es preferentemente una hidroxi (C1 a C6) alquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosificación oral quedará determinada, entre otros aspectos, por la velocidad precisa requerida de la liberación del opioide. El por lo menos un alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol estearílico. No obstante, en realizaciones particularmente preferidas de la presente forma de dosificación oral, el por lo menos un alcohol alifático es alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico. La cantidad del por lo menos un alcohol alifático en la presente forma de dosificación oral quedará determinada, tal como en el caso anterior, por la velocidad precisa requerida de la liberación del opioide. También dependerá de si hay por lo menos un polialquilenglicol presente o ausente en la forma de dosificación oral. En ausencia de por lo menos un polialquilenglicol, la forma de dosificación oral contiene preferentemente entre un 20 % y un 50 % (en peso) del por lo menos un alcohol alifático. Cuando en la forma de dosificación oral hay presente por lo menos un polialquilenglicol, en ese caso el peso combinado del por lo menos un alcohol alifático y el por lo menos un polialquilenglicol constituye preferentemente entre el 20 % y el 50 % (en peso) de la dosificación total.
[0172] En una de las realizaciones, la relación de, por ejemplo, la por lo menos una hidroxialquilcelulosa por resina acrílica con respecto al por lo menos un alcohol alifático/polialquilenglicol determina, a un nivel considerable, la velocidad de liberación del opioide con respecto a la formulación. Se prefiere una relación de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa con respecto al por lo menos un alcohol alifático/polialquilenglicol de entre 1:2 y 1:4, prefiriéndose particularmente una relación de entre 1:3 y 1:4.
[0173] El por lo menos un polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o polietilenglicol, el cual es el preferido. Se prefiere que el peso molecular promedio en número del por lo menos un polialquilenglicol esté comprendido entre 1.000 y 15.000, especialmente entre 1.500 y 12.000.
[0174] Otra matriz de liberación controlada adecuada comprendería una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifático C12 a C36 y, opcionalmente, un polialquilenglicol.
[0175] En otra realización preferida, la matriz incluye una combinación farmacéuticamente aceptable de por lo menos dos materiales hidrófobos.
[0176] Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación controlada también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulación, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la técnica farmacéutica.
[0177] Para facilitar la preparación de una forma de dosificación oral, de liberación controlada, sólida, según la presente invención, se puede usar cualquier método de preparación de una formulación de matriz conocido para los expertos en la materia. Por ejemplo, la incorporación en la matriz se puede efectuar, por ejemplo, (a) formando gránulos que comprendan por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua y un opioide o una sal del opioide; (b) mezclando la hidroxialquilcelulosa que contiene gránulos con por lo menos un alcohol alifático C12 – C36; y (c) opcionalmente, comprimiendo y dando forma a los gránulos. Preferentemente, los gránulos se forman por granulación por vía húmeda de la hidroxialquilcelulosa/opioide con agua. En una realización particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua añadida durante la etapa de granulación por vía húmeda está comprendida preferentemente entre 1,5 y 5 veces, especialmente entre 1,75 y 3,5 veces, el peso seco del opioide.
[0178] Todavía en otras realizaciones alternativas, se puede esferonizar un agente esferonizante, junto con el ingrediente activo, para formar esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina. Una de las celulosas microcristalinas adecuadas es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (Nombre Comercial, FMC Corporation). En dichas realizaciones, además del ingrediente activo y el agente esferonizante, los esferoides también pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polímeros solubles en agua, de baja viscosidad, serán bien conocidos para aquellos expertos en la técnica farmacéutica. No obstante, se prefiere hidroxialquilcelulosa (de cadena corta) soluble en agua, tal como la hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa) los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, tal como un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En dichas realizaciones, el recubrimiento de liberación sostenida incluirá generalmente un material hidrófobo tal como (a) una cera, o bien sola o bien en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zeína.
[0179] Las matrices de liberación sostenida también se pueden preparar por medio de técnicas de granulación de masas fundidas o extrusión de masas fundidas, siempre que las técnicas usadas no dañen la integridad de la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide adicionado durante la preparación de la matriz hasta el punto de que, al producirse la administración oral, haya disponible una cantidad suficiente del antagonista opioide para ser liberada al sistema gastrointestinal. Alternativamente, la etapa de extrusión de masas fundidas se puede realizar con el agonista opioide para producir partículas de liberación sostenida del agonista, el cual a continuación se puede combinar con la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide. Generalmente, las técnicas de granulación de masas fundidas implican la fusión de un material hidrófobo normalmente sólido, por ejemplo, una cera, y la incorporación en el mismo de un fármaco en polvo. Para obtener una forma de dosificación de liberación sostenida, puede que sea necesario incorporar una sustancia hidrófoba adicional, por ejemplo, etilcelulosa o un polímero acrílico insoluble en agua, en el material hidrófobo fundido de cera. En la patente U.S. n.º 4.861.598, cedida al cesionario de la presente invención e incorporada por la presente a título de referencia en su totalidad, se encuentran ejemplos de formulaciones de liberación sostenida preparadas a través de técnicas de granulación de masas fundidas.
[0180] El material hidrófobo adicional puede comprender una o más sustancias termoplásticas de tipo cera, insolubles en agua, mezcladas posiblemente con una o más sustancias termoplásticas de tipo cera que sean menos hidrófobas que dicha una o más sustancias de tipo cera, insolubles en agua. Para conseguir una liberación constante, las sustancias individuales de tipo cera de la formulación deberían ser sustancialmente no degradables e insolubles en jugos gastrointestinales durante las fases iniciales de liberación. Sustancias útiles, de tipo cera, insolubles en agua, pueden ser aquellas con una solubilidad en agua que sea menor que aproximadamente 1:5.000 (peso/peso).
[0181] Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida puede contener también cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulación, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la técnica farmacéutica. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado en la formulación deseada.
[0182] Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida que incorpore multipartículas obtenidas por extrusión de masas fundidas también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulación, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la técnica farmacéutica, en cantidades de hasta aproximadamente el 50 % en peso del particulado si así se desea.
[0183] En la publicación Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), incorporada a título de referencia por la presente, se describen ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación oral.
[0184] La preparación de una matriz adecuada obtenida por extrusión de masas fundidas según la presente invención puede incluir, por ejemplo, las etapas de mezclar el analgésico opioide, junto con por lo menos un material hidrófobo y preferentemente el material hidrófobo adicional para obtener una mezcla homogénea. A continuación, la mezcla homogénea se calienta a una temperatura suficiente para por lo menos ablandar la mezcla suficientemente como para extruir la misma. A continuación, la mezcla homogénea resultante se extruye para formar hebras. La masa extruída preferentemente se enfría y corta en multipartículas a través de unos medios cualesquiera conocidos en la técnica. Las hebras se enfrían y cortan en multipartículas. A continuación, las multipartículas se mezclan con las partículas de antagonista opioide recubiertas con un recubrimiento que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable y se dividen en dosis unitarias. Preferentemente, la masa extruída tiene un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida del agonista opioide durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas.
[0185] Un proceso opcional para preparar las extrusiones de masas fundidas de la presente invención incluye la introducción dosificada, directamente en una extrusora, de un material hidrófobo, un agente terapéuticamente activo, y un aglutinante opcional; el calentamiento de la mezcla homogénea; la extrusión de la mezcla homogénea para formar de este modo hebras; el enfriamiento de las hebras que contienen la mezcla homogénea; el corte de las hebras en partículas que tienen un tamaño de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 12 mm; y la combinación de las partículas con las partículas de antagonista opioide recubiertas y la división de las mismas en dosis unitarias. En este aspecto de la invención, se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo.
[0186] El diámetro de la apertura o acceso de salida de la extrusora también se puede ajustar para variar el grosor de las hebras extruídas. Además, no es necesario que la parte de salida de la extrusora sea redonda; puede ser oblonga, rectangular, etcétera. Las hebras salientes se pueden reducir a partículas usando una cortadora de hilo caliente, una guillotina, etcétera.
[0187] El sistema de multipartículas extruídas en fusión se puede presentar, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides, o pellets dependiendo del orificio de salida de la extrusora. A efectos de la presente invención, las
expresiones “multipartícula(s) extruída(s) en fusión” y “sistema(s) de multipartículas extruídas en fusión” y “partículas extruídas en fusión” se referirán a una pluralidad de unidades, preferentemente en un intervalo de un tamaño y/o formas
similares y que contengan uno o más agentes activos y uno o más excipientes, incluyendo preferentemente un material hidrófobo tal como se ha descrito en la presente memoria. En relación con esto, las multipartículas extruídas en fusión estarán comprendidas en un intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 12 mm en cuanto a longitud y tendrán un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm. Adicionalmente, debe entenderse que las multipartículas extruídas en fusión pueden tener cualquier forma geométrica dentro de este intervalo de tamaños. Alternativamente, la masa extruída simplemente se puede cortar en longitudes deseadas y se puede dividir en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo sin la necesidad de ninguna etapa de esferonización.
[0188] En una realización preferida, las formas de dosificación oral se preparan de manera que incluyan una cantidad eficaz de multipartículas extruídas en fusión dentro de una cápsula. Por ejemplo, se puede colocar una pluralidad de las multipartículas extruídas en fusión en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis eficaz de liberación sostenida cuando sea ingerida y entre en contacto con la misma el jugo gástrico.
[0189] En otra realización preferida, una cantidad adecuada de la masa extruída de multipartículas se combina con las partículas de antagonista opioide recubiertas y se comprime para obtener un comprimido oral usando equipos convencionales de formación de comprimidos que usan técnicas normalizadas. Las técnicas y composiciones para elaborar comprimidos (por compresión y moldeo), cápsulas (de gelatina dura y blanda) y píldoras se describen también en Remington’s Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), incorporada a título de referencia en la presente.
[0190] Todavía en otra realización preferida, las partículas de antagonista opioide recubiertas se adicionan durante el proceso de extrusión y a la masa extruída se le puede dar forma de comprimidos tal como se expone en la patente US n.º 4.957.681 (Klimesch, et. al.), descrita de forma más detallada anteriormente e incorporada por la presente a título de referencia.
[0191] Opcionalmente, los comprimidos o sistemas de multipartículas extruídas en fusión, de liberación sostenida, se pueden recubrir, o la cápsula de gelatina se puede recubrir adicionalmente, con un recubrimiento de liberación sostenida tal como los recubrimientos de liberación sostenida descritos anteriormente. Preferentemente, dichos recubrimientos incluyen una cantidad suficiente de material hidrófobo para obtener un nivel de aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 30 por ciento, aunque el sobrerrecubrimiento puede ser mayor en función de las propiedades físicas del compuesto analgésico opioide particular utilizado y de la velocidad de liberación deseada, entre otras cosas.
[0192] Las formas de dosificación unitarias, extruídas en fusión, de la presente invención pueden incluir además combinaciones de multipartículas extruídas en fusión que contengan uno o más de los agentes terapéuticamente activos dados a conocer anteriormente antes de la encapsulación. Además, las formas de dosificación unitarias también pueden incluir una cantidad de un agonista opioide de liberación inmediata para obtener un afecto terapéutico rápido. El
5 agonista opioide de liberación inmediata se puede incorporar, por ejemplo, como pellets independientes dentro de una cápsula de gelatina, o se puede aplicar como recubrimiento sobre la superficie de las multipartículas después de la preparación de las formas de dosificación (por ejemplo, recubrimiento de liberación controlada o basadas en matrices). Las formas de dosificación unitarias de la presente invención también pueden contener una combinación de perlas y multipartículas en matriz de liberación controlada para conseguir un efecto deseado.
10 [0193] Preferentemente, las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención liberan lentamente el agonista opioide, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos gástricos, y a continuación a fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones extruídas en fusión de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir, material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con
15 respecto al material hidrófobo, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el método de fabricación, etcétera.
[0194] En otras realizaciones de la invención, el material extruído en fusión se prepara sin la inclusión del agonista opioide y/o partículas de antagonista opioide recubiertas, los cuales se adicionan posteriormente a la masa extruída.
20 Típicamente, dichas formulaciones tendrán los fármacos mezclados junto con el material de matriz extruído, y a continuación se formarían comprimidos de la mezcla para proporcionar una liberación lenta del agonista opioide. Dichas formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapéuticamente activo incluido en la formulación sea sensible a temperaturas necesarias para ablandar el material hidrófobo y/o el material retardante.
[0195] Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invención. No debe considerarse que los mismos limitan en modo alguno las reivindicaciones.
[0196] En el Ejemplo 1, se prepara una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide (HCl de naltrexona) recubriendo partículas de naltrexona con un recubrimiento que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable.
35 FÓRMULA:
[0197]
- Ingredientes
- Cant/unidad (mg)
- CARGA
- HCl de Naltrexona
- 5,0
- Esferas de azúcar (malla 30/35)
- 50,0
- Opadry Blanco Y-5-7068
- 2,5
- Agua Purificada
- 42,5*
- SOBRERRECUBRIMIENTO
- Opadry Blanco Y-5-7068
- 3,02
- Agua Purificada
- 17,11*
- RECUBRIMIENTO DE NO LIBERACIÓN (PARA CONVERTIR AL ANTAGONISTA OPIOIDE EN SUSTANCIALMENTE NO LIBERABLE)
- Eudragit RS30D (peso seco)
- 12,10
- Citrato de Trietilo
- 2,42
- Talco
- 4,84
- Agua Purificada
- 49,21*
- SOBRERRECUBRIMIENTO
- Opadry Blanco Y-5-7068
- 4,12
- Agua Purificada
- 23,35*
- Total
- 84,0
* Permanece en el producto únicamente como humedad residual.
PROCESO:
5 1. Preparación de la Solución Disolver el HCl de Naltrexona en Agua Purificada. Una vez disuelto, adicionar el Opadry Blanco y continuar mezclando hasta que se produzca una dispersión homogénea.
- 2.
- Carga Aplicar la dispersión anterior sobre las Esferas de Azúcar usando una máquina de recubrimiento por lecho fluido.
- 3.
- Sobrerrecubrimiento Preparar una solución de sobrerrecubrimiento dispersando Opadry Blanco en Agua
10 Purificada. Aplicar esta dispersión sobre las esferas de azúcar cargadas con HCl de Naltrexona usando una máquina de recubrimiento de lecho fluido.
4. Recubrimiento retardante Preparar la solución de recubrimiento de no liberación mezclando el Eudragit RS30D, Citrato de Trietilo, Talco, y Agua Purificada. Aplicar esta dispersión sobre las Esferas de Azúcar cargadas y con el sobrerrecubrimiento usando una máquina de recubrimiento de
15 lecho fluido.
5. Sobrerrecubrimiento Preparar una segunda solución de sobrerrecubrimiento dispersando Opadry Blanco en Agua Purificada. Aplicar esta dispersión sobre las esferas de naltrexona recubiertas de no liberación usando una máquina de recubrimiento de lecho fluido.
6. Curado Curar las esferas a 45 ºC durante aproximadamente 48 horas. 20
[0199] En el Ejemplo 2, se prepara una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide (HCl de naltrexona) en forma de granulados que contienen HCl de naltrexona. Los granulados están compuestos por HCl de 25 naltrexona dispersada en una matriz que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable.
FÓRMULA:
[0200]
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Naltrexona
- 5,0
- Fosfato Dicálcico
- 53,0
- Copolímero de DI-Láctido y Glicólido (PLGA) MW~ 100.000
- 12,0
- Acetato de Etilo
- Total
- 70,0
* Usado como vehículo para la aplicación del polímero PLGA.
30 PROCESO:
1. Preparación de la Solución Disolver PLGA en Acetato de Etilo por mezcla.
35 2. Granulación Colocar el HCl de Naltrexona, y Fosfato Dicálcico en una máquina de recubrimiento de lecho fluido y granular pulverizando la solución anterior.
Ejemplo 3
40 [0202] En el Ejemplo 3, se prepara una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide (HCl de naltrexona) en forma de pellets extruídos con HCl de naltrexona. FÓRMULA:
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Naltrexona
- 5,0
- Eudragit RSPO
- 180,0
- Alcohol Estearílico
- 55,0
- Total
- 240,0
- PROCESO:
- [0204]
- 50
- 1. Molienda 2. Mezcla 26 Pasar escamas de alcohol estearílico a través de un molino de impacto. Mezclar HCl de Naltrexona, Eudragit, y Alcohol Estearílico molido en un mezclador en V.
- 3.
- Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger las hebras resultantes sobre un transportador.
- 4.
- Enfriamiento Dejar que las hebras se enfríen sobre el transportador.
- 5.
- Peletización Cortar las hebras enfriadas en pellets usando un Peletizador.
5 6. Cribado Cribar los pellets y recoger la parte tamizada deseada.
Ejemplo 4
Comprimidos de liberación controlada de bitartrato de hidrocodona con perlas de HCl de naltrexona
[0205]
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- Bitartrato de Hidrocodona
- 30,0
- Alcohol Estearílico
- 44,0
- Fosfato Dicálcico Anhidro (en polvo)
- 62,0
- Celulosa Microcristalina
- 62,0
- Behenato de Glicerilo
- 20,0
- Perlas de HCl de Naltrexona (Ejemplo 1)
- 84,0
- Estearato de Magnesio
- 2,0
- Opadry Rojo
- 10,0
- Agua Purificada
- 56,7*
- Total
- 314,0
* Permanece en el producto únicamente como humedad residual.
PROCESO:
15 [0206]
- 1.
- Molienda Pasar las escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino oscilante.
- 2.
- Mezcla Mezclar el Bitartrato de Hidrocodona, Alcohol Estearílico molido, Fosfato Dicálcico Anhidro, Celulosa Microcristalina, y Behenato de Glicerilo en un mezclador en V.
20 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger el material calentado resultante sobre un transportador.
- 4.
- Enfriamiento Dejar que la masa extruída se enfríe sobre el transportador.
- 5.
- Molienda Moler la masa extruída enfriada usando un molino oscilante.
6. Mezcla Mezclar la masa extruída molida, perlas de HCl de naltrexona (del Ejemplo 1), y Estearato de 25 Magnesio.
- 7.
- Compresión Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
- 8.
- Recubrimiento Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo en los núcleos de los comprimidos.
Comprimidos de liberación controlada de bitartrato de hidrocodona con granulación de HCl de naltrexona
[0207]
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- Bitartrato de Hidrocodona
- 30,0
- Alcohol Estearílico
- 44,0
- Fosfato Dicálcico Anhidro (en polvo)
- 62,0
- Celulosa Microcristalina
- 62,0
- Behenato de Glicerilo
- 20,0
- Granulación de HCl de Naltrexona (Ejemplo 2)
- 70,0
- Estearato de Magnesio
- 2,0
- Opadry Rojo
- 10,0
- Agua Purificada
- 56,7*
- Total
- 300,0
* Permanece en el producto únicamente como humedad residual.
PROCESO:
- 5 1. Molienda Pasar las escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino oscilante.
- 2.
- Mezcla Mezclar el Bitartrato de Hidrocodona, Alcohol Estearílico molido, Fosfato Dicálcico Anhidro, Celulosa Microcristalina, y Behenato de Glicerilo en un mezclador en V.
- 3.
- Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger el material calentado resultante sobre un transportador.
- 10 4. Enfriamiento Dejar que la masa extruída se enfríe sobre el transportador.
- 5.
- Molienda Moler la masa extruída enfriada usando un molino oscilante.
- 6.
- Mezcla Mezclar la masa extruída molida, la granulación de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 2), y Estearato de Magnesio.
- 7.
- Compresión Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
- 15 8. Recubrimiento Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos.
Ejemplo 6
[0209]
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Oxicodona
- 20,00
- Lactosa secada por Atomización
- 59,25
- Povidona
- 5,00
- Eudragit RS 30D (peso seco)
- 10,00
- Triacetina
- 2,00
- Alcohol Estearílico
- 25,00
- Talco
- 2,50
- Estearato de Magnesio
- 1,25
- Perlas de HCl de Naltrexona (Ejemplo 1)
- 84,00
- Opadry Rosa
- 6,00
- Agua Purificada
- 34,00*
- Total
- 215,00
* Permanece en el producto únicamente como humedad residual.
PROCESO: 25
1. Preparación de la Solución Plastificar el Eudragit con Triacetina mediante mezcla.
2. Granulación Colocar HCl de Oxicodona, Lactosa Secada por Atomización, y Povidona en un 30 granulador de lecho fluido y aplicar la solución anterior.
- 3.
- Molienda Hacer pasar la granulación a través de un molino giratorio con rotor.
- 4.
- Secado Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado alto.
- 5.
- Encerado Fundir Alcohol Estearílico y encerar la granulación anterior adicionando Alcohol Estearílico Fundido sobre la granulación mientras se mezcla.
35 6. Enfriamiento Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido.
- 7.
- Molienda Hacer pasar la granulación encerada enfriada a través de un molino giratorio con rotor.
- 8.
- Mezcla Mezclar la granulación encerada molida, Talco, Estearato de Magnesio, y perlas de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 1).
- 9.
- Compresión Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
40 10. Recubrimiento Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo en los núcleos de los comprimidos.
Ejemplo 7
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Oxicodona
- 20,00
- Lactosa Secada por Atomización
- 59,25
- Povidona
- 5,00
- Eudragit RS 30D (peso seco)
- 10,00
- Triacetina
- 2,00
- Alcohol Estearílico
- 25,00
- Talco
- 2,50
- Estearato de Magnesio
- 1,25
- Granulación de HCl de Naltrexona (Ejemplo 2)
- 70,00
- Opadry Rosa
- 6,00
- Agua Purificada
- 34,00*
- Total
- 201,00
* Permanece en el producto solamente como humedad residual.
PROCESO:
- 1.
- Preparación de la Solución Plastificar el Eudragit con Triacetina mediante mezcla.
- 2.
- Granulación Colocar HCl de Oxicodona, Lactosa Secada por Atomización y Povidona en un granulador de lecho fluido y aplicar la solución anterior.
- 3.
- Molienda Hacer pasar la granulación a través de un molino giratorio con rotor.
- 10 4. Secado Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado alto.
- 5.
- Encerado Fundir Alcohol Estearílico y encerar la granulación anterior adicionando Alcohol Estearílico fundido sobre la granulación mientras se mezcla.
- 6.
- Enfriamiento Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido.
- 7.
- Molienda Hacer pasar la granulación encerada enfriada a través de un molino giratorio con rotor.
- 15 8. Mezcla Mezclar la granulación encerada molida, Talco, Estearato de Magnesio, y la granulación de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 2).
- 9.
- Compresión Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
- 10.
- Recubrimiento Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua
Purificada y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos. 20
Ejemplo 8
Cápsulas de liberación controlada de HCl de hidromorfona con pellets extruídos de HCl de naltrexona
25 FÓRMULA:
[0213]
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Hidromorfona
- 12,0
- Eudragit RSPO
- 76,5
- Etilcelulosa
- 4,5
- Alcohol Estearílico
- 27,0
- Pellets de HCl de Naltrexona (Ejemplo 3)
- 240,0
- Cápsulas de Gelatina Dura
- √
- Total
- 360,0
- PROCESO:
- 30
- [0214]
- 1. Molienda
- Hacer pasar escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino de impacto.
- 2. Mezcla
- Mezclar HCl de Hidromorfona, Eudragit, Etilcelulosa y Alcohol Estearílico molido en un mezclador
- 35
- en V.
- 3. Extrusión
- Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger las
- hebras resultantes sobre un transportador.
- 4. Enfriamiento
- Dejar que las hebras se enfríen sobre el transportador.
- 5. Peletización
- Cortar las hebras enfriadas en pellets usando un Peletizador.
- 40
- 6. Cribado Cribar los pellets y recoger parte tamizada deseada.
7. Encapsulación Rellenar cápsulas de gelatina dura con los pellets de HCl de Hidromorfona extruídos a 120 mg y pellets de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 3) a 240 mg.
Ejemplo 9
Comprimidos de liberación controlada de bitartrato de hidrocodona con perlas de HCl de naltrexona
[0215]
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- Bitartrato de Hidrocodona
- 30,0
- Alcohol Estearílico
- 44,0
- Fosfato Dicálcico Anhidro (en polvo)
- 62,0
- Celulosa Microcristalina
- 62,0
- Behenato de Glicerilo
- 20,0
- Perlas de HCl de Naltrexona (Ejemplo 1)
- 84,0
- Estearato de Magnesio
- 2,0
- Opadry Rojo
- 10,0
- Agua Purificada
- 56,7*
- Total
- 314
* Permanece en el producto solamente como humedad residual.
10 PROCESO:
1. Molienda Hacer pasar las escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino oscilante.
- 15 2. Mezcla Mezclar el Bitartrato de Hidrocodona, Alcohol Estearílico molido, Fosfato Dicálcico Anhidro, Celulosa Microcristalina, y Behenato de Glicerilo en un mezclador en V.
- 3.
- Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger el material calentado resultante sobre un transportador.
- 4.
- Enfriamiento Dejar que la masa extruída se enfríe sobre el transportador.
- 20 5. Molienda Moler la masa extruída enfriada usando un molino oscilante.
- 6.
- Mezcla Mezclar la masa extruída molida, perlas de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 1), y Estearato de Magnesio.
- 7.
- Compresión Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
8. Recubrimiento Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y 25 aplicándolo a los núcleos de los comprimidos.
Ejemplo 10
Comprimidos de liberación controlada de bitartrato de hidrocodona con granulación de HCl de naltrexona
[0217]
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- Bitartrato de Hidrocodona
- 30,0
- Alcohol Estearílico
- 44,0
- Fosfato Dicálcico Anhidro (en polvo)
- 62,0
- Celulosa Microcristalina
- 62,0
- Behenato de Glicerilo
- 20,0
- Granulación de HCl de Naltrexona (Ejemplo 2)
- 70,0
- Estearato de Magnesio
- 2,0
- Opadry Rojo
- 10,0
- Agua Purificada
- 56,7*
- Total
- 300,5
* Permanece en el producto únicamente como humedad residual.
- PROCESO:
- 35
- [0218] 1. Molienda 2. Mezcla Hacer pasar las escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino oscilante. Mezclar el Bitartrato de Hidrocodona, Alcohol Estearílico molido, Fosfato Dicálcico Anhidro, Celulosa Microcristalina, y Behenato de Glicerilo en un mezclador en V.
- 30
- 3.
- Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger el material calentado resultante sobre un transportador.
- 4.
- Enfriamiento Dejar que la masa extruída se enfríe sobre el transportador.
- 5.
- Molienda Moler la masa extruída enfriada usando un molino oscilante.
5 6. Mezcla Mezclar la masa extruída molida, granulación de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 2), y Estearato de Magnesio.
- 7.
- Compresión Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
- 8.
- Recubrimiento Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y
aplicándolo a los núcleos de los comprimidos. 10
Ejemplo 11
Comprimidos de liberación controlada de HCl de oxicodona con perlas de HCl de naltrexona
15 [0219]
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Oxicodona
- 20,00
- Lactosa Secada por Atomización
- 58,75
- Povidona
- 5,00
- Eudragit RS 30D (peso seco)
- 10,00
- Triacetina
- 2,00
- Alcohol Estearílico
- 25,00
- Talco
- 2,50
- Estearato de Magnesio
- 1,25
- Perlas de HCl de Naltrexona (Ejemplo 1)
- 84,00
- Opadry Rosa
- 6,00
- Agua Purificada
- 34,00*
- Total
- 215,00
* Permanece en el producto únicamente como humedad residual.
PROCESO:
- 20 1. Preparación de la Solución Plastificar el Eudragit con Triacetina mediante mezcla.
- 2.
- Granulación Colocar HCl de Oxicodona, Lactosa Secada por Atomización, y Povidona en un granulador de lecho fluido y aplicar la solución anterior.
- 3.
- Molienda Hacer pasar la granulación a través de un molino giratorio con rotor.
- 4.
- Secado Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado alto.
- 25 5. Encerado Fundir Alcohol Estearílico y encerar la granulación anterior adicionando Alcohol Estearílico fundido sobre la granulación mientras se mezcla.
- 6.
- Enfriamiento Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido.
- 7.
- Molienda Hacer pasar la granulación encerada enfriada a través de un molino giratorio con rotor.
- 30 8. Mezcla Mezclar la granulación encerada molida, Talco, Estearato de Magnesio, y perlas de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 1).
- 9.
- Compresión Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
- 10.
- Recubrimiento Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua
Purificada y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos. 35
Ejemplo 12
Comprimidos de liberación controlada de HCl de oxicodona con granulación de HCl de naltrexona
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Oxicodona
- 20,00
- Lactosa Secada por Atomización
- 58,75
- Povidona
- 5,00
- Eudragit RS 30D (peso seco)
- 10,00
- Triacetina
- 2,00
- Alcohol Estearílico
- 25,00
- Talco
- 2,50
- Estearato de Magnesio
- 1,25
- Granulación de HCl de Naltrexona (Ejemplo 2)
- 70,00
- Opadry Rosa
- 6,00
- Agua Purificada
- 34,00*
- Total
- 201,00
* Permanece en el producto únicamente como humedad residual.
PROCESO:
[0222]
- 5 1. Preparación de la Solución Plastificar el Eudragit con Triacetina mediante mezcla.
- 2.
- Granulación Colocar HCl de Oxicodona, Lactosa Secada por Atomización, y Povidona en un granulador de lecho fluido y aplicar la solución anterior.
- 3.
- Molienda Hacer pasar la granulación a través de un molino giratorio con rotor.
- 4.
- Secado Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado alto.
- 10 5. Encerado Fundir Alcohol Estearílico y encerar la granulación anterior adicionando Alcohol Estearílico fundido sobre la granulación mientras se mezcla.
- 6.
- Enfriamiento Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido.
- 7.
- Molienda Hacer pasar la granulación encerada enfriada a través de un molino giratorio con rotor.
8. Mezcla Mezclar la granulación encerada molida, Talco, Estearato de Magnesio, y la granulación 15 de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 2).
- 9.
- Compresión Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
- 10.
- Recubrimiento Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo en los núcleos de los comprimidos.
Cápsulas de liberación controlada de HCl de hidromorfona con pellets extruídos de HCl de naltrexona
FÓRMULA: 25
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Hidromorfona
- 12,0
- Eudragit RSPO
- 76,0
- Etilcelulosa
- 4,5
- Alcohol Estearílico
- 27,0
- Pellets de HCl de Naltrexona (Ejemplo 3)
- 240,0
- Cápsulas de Gelatina Dura
- √
- Total
- 360,0
PROCESO:
- 1.
- Molienda Hacer pasar escamas de alcohol estearílico a través de un molino de impacto.
- 2.
- Mezcla Mezclar HCl de Hidromorfona, Eudragit, Etilcelulosa y Alcohol Estearílico molido en un mezclador en V.
- 3.
- Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger 35 las hebras resultantes sobre un transportador.
- 4.
- Enfriamiento Dejar que las hebras se enfríen sobre un Transportador.
- 5.
- Peletización Cortar las hebras enfriadas en pellets usando un Peletizador.
- 6.
- Cribado Cribar los pellets y recoger parte tamizada deseada.
- 7.
- Encapsulación Rellenar cápsulas de gelatina dura con los pellets extruídos de HCl de Hidromorfona a 120,0 40 mg y pellets de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 3) a 240 mg.
Ejemplo 14
[0225] Comprimidos de 10 mg de Clorhidrato de Oxicodona de Liberación Controlada -- Fabricación Orgánica
45 Clorhidrato de Oxicodona (10 mg/comprimido) y lactosa secada por atomización (71,25 mg/comprimido) se transfieren hacia un mezclador de dimensiones adecuadas y se mezclan durante aproximadamente 6 minutos. Se dispersa polvo de Eudragit® RS PM (6 mg/comprimido) en etanol. Mientras los polvos se están mezclando, los mismos se granulan con la dispersión y la mezcla continúa hasta que se forma una masa granular húmeda. Si fuera necesario se adiciona etanol adicional para alcanzar el punto final de la granulación. La granulación se transfiere a un secador de lecho fluido y se seca a 30 ºC, y a continuación se hace pasar a través de una criba de malla 12. El Eudragit® RS PM (9 mg/comprimido) restante se dispersa en un disolvente de 90 partes de etanol y 10 partes de agua purificada; y se pulveriza sobre los gránulos en el granulador/secador de lecho fluido a 30 ºC. A continuación, el granulado se hace pasar a través de una criba de malla 12. Se funde alcohol estearílico (25 mg/comprimido) aproximadamente a entre 60 y 70 ºC. Los gránulos templados se devuelven al mezclador. Mientras se realiza la mezcla, se adiciona el alcohol estearílico fundido. Los gránulos recubiertos se extraen del mezclador y se dejan enfriar. Seguidamente, los mismos se hacen pasar a través de una criba de malla 12. A continuación, el granulado se mezcla con partículas de Naloxona (aproximadamente entre 1 y 5 mg por comprimido) recubiertas con un recubrimiento que convierte a la Naloxona en sustancialmente no liberable, y excipientes farmacéuticamente deseables para elaboración de comprimidos, por ejemplo, talco y estearato de magnesio, en un mezclador adecuado, y los mismos se prensan obteniendo comprimidos.
[0226] Las partículas de naloxona tienen un diámetro de aproximadamente entre 0,5 y 2 mm. Las partículas de naloxona recubiertas con un recubrimiento que convierte a la naloxona en sustancialmente no liberable se puede preparar pulverizando sobre las partículas la composición de recubrimiento que comprende un polímero de celulosa o un polímero acrílico que es insoluble en agua e impermeable a la naloxona. Las partículas adecuadas incluyen gránulos, pellets, esferoides o perlas que comprenden naloxona. Cuando las partículas son perlas o pellets, las mismas se pueden preparar disolviendo la naloxona en una solución y pulverizándola sobre pellets o perlas inertes.
[0227] Preferentemente, la composición de recubrimiento comprende Eudragit® RS, el cual se puede usar en forma de una suspensión acuosa y en combinación con un plastificante tal como, por ejemplo, citrato de acetil trietilo y/o citrato de acetil tributilo.
[0228] Preferentemente, la composición de recubrimiento comprende Eudragit® RS, el cual se puede usar en forma de una suspensión acuosa y en combinación con un plastificante tal como, por ejemplo, citrato de acetil trietilo y/o citrato de acetil tributilo.
Ejemplo 15
Método de tratamiento del dolor
[0229] La forma de dosificación oral según la presente invención se puede administrar a un paciente para proporcionar alivio del dolor. La forma de dosificación oral puede comprender una cantidad oralmente eficaz de un agonista opioide y un antagonista opioide que se convierta en sustancialmente no liberable.
[0230] Cuando la forma de dosificación oral se administra oralmente y se entrega al tracto gastrointestinal de un paciente que necesita una terapia contra el dolor, el agonista opioide se libera desde la forma de dosificación durante la digestión normal, proporcionando analgesia al paciente. Sin embargo, el antagonista opioide, puesto que se ha convertido en sustancialmente no liberable, no es liberado sustancialmente durante su tránsito a través del sistema gastrointestinal. Preferentemente, la forma sustancialmente no liberable del antagonista es resistente a laxantes (aceite mineral) usados para gestionar el retraso de tránsito colónico, o estados de aclorhidria. Los pacientes que toman la forma de dosificación oral según se indica, sin manipularla indebidamente (por ejemplo, por agitación mecánica, calentamiento, o disolución en un disolvente), no absorberán el antagonista opioide en una cantidad suficiente durante ningún intervalo de tiempo durante la dosificación de la formulación de tal manera que el antagonista reduzca o elimine la eficacia analgésica del agonista opioide. En otras palabras, la cantidad de antagonista opioide liberada desde la forma de dosificación (cuando se administra oralmente intacta) y absorbida desde el tracto gastrointestinal y acumulada en el cuerpo del paciente no se eleva a un nivel que influye en o cambia significativamente la eficacia analgésica de la dosis de agonista opioide incluida en la forma de dosificación.
Ejemplo 16
Método para evitar el abuso de un agonista opioide
[0231] La forma de dosificación oral según la presente invención se puede usar para evitar el potencial de abuso de un agonista opioide contenido en la misma. La forma de dosificación oral comprende un agonista opioide en combinación con un antagonista opioide. El antagonista opioide está presente en una forma que es sustancialmente no liberable durante la digestión. De este modo, cuando la forma de dosificación oral se entrega al tracto gastrointestinal oralmente tal como se pretende, sin haber sido manipulada indebidamente, se evita sustancialmente la liberación del antagonista hacia el sistema gastrointestinal. Sin embargo, si la forma de dosificación oral se manipula indebidamente, por ejemplo, por agitación mecánica (por ejemplo, machacándola, cortándola, triturándola), calor (por ejemplo, temperaturas mayores que 45 ºC, preferentemente entre 45 y 50 ºC), o disolución de la forma de dosificación en un disolvente (con o sin calentamiento), la forma de dosificación es contaminada por el antagonista opioide, el cual en este momento se hace que esté disponible para suavizar los efectos opioides. De este modo, cuando la forma de dosificación se mastica, machaca, calienta o disuelve en un disolvente, y a continuación se administra oral, intranasal, parenteral o
sublingualmente, el efecto del agonista opioide es bloqueado por lo menos parcialmente por el antagonista opioide.
5 [0232] En este estudio en humanos, 12 sujetos dependientes de la morfina se evaluaron en relación con el síndrome de abstinencia precipitado después de la administración de comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona proporcionados de forma concomitante con una dosis de naltrexona comprendida entre 0,25 y 8 mg. El diseño experimental fue simple ciego, monodosis, y controlado con placebo con una dosis de naltrexona creciente. Después de
10 la administración de las medicaciones del estudio, se realizaron mediciones subjetivas y fisiológicas sobre la propensión al abuso y el síndrome de abstinencia en un intervalo de dosis de naltrexona que abarca hasta 32 veces la dosis primera. Los datos sugieren que con una dosis de naltrexona de 1 mg, los sujetos dependientes del opioide demuestran una menor atracción del agonista con respecto a la combinación con placebo y lograban una concentración plasmática que daba como resultado un 50 % de la puntuación máxima de los síntomas del síndrome de abstinencia.
Ejemplo 18
[0233] Este fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que examinaba el umbral de síndrome de abstinencia inducido por naltrexona de liberación inmediata en 12 sujetos dependientes de metadona. Mientras el
20 estudio estaba en marcha, un análisis intermedio mostró que 0,5 mg de naltrexona podían provocar los signos y síntomas del síndrome de abstinencia en esta población. Estos estudios sugieren que la dosis de naltrexona necesaria para provocar síntomas de síndrome de abstinencia en sujetos dependientes de opioides se sitúa entre 0,25 y 1 mg.
Ejemplo 19
25 [0234] Este es un ensayo cruzado de 10 vías, aleatorizado, simple ciego, monodosis y controlado con placebo que examina el efecto de la naltrexona sobre los efectos subjetivos y fisiológicos de 15 mg de hidrocodona en 16 sujetos normales. Las dosis de naltrexona estaban comprendidas entre 0,4 y 12,8 mg. En este estudio, 0,4 mg de naltrexona pudieron antagonizar varios de los efectos opioides mediados centralmente de la hidrocodona, incluyendo la miosis
30 pupilar. Basándose en estos datos, unas dosis sustancialmente inferiores por debajo de 0,25 mg de naltrexona demostrarán poco antagonismo del agonista concomitante. Esto se apoya en la ausencia de signos de síndrome de abstinencia observados en sujetos del ejemplo 17 que recibieron los 0,25 mg.
[0235] Los datos clínicos para los ejemplos 17, 18 y 19 sugieren que dosis biodisponibles de liberación inmediata de
35 0,125 mg de naltrexona (o la liberación rápida equivalente desde una forma de dosificación de liberación controlada) no influirán en la analgesia en ningún grado significativo, mientras que sí lo hará una liberación rápida mayor de fármaco biodisponible (0,25 mg ó mayor). Estos datos clínicos muestran que una carga de naltrexona en la matriz opioide para este ejemplo, en una relación de entre 1:15 y 1:30 mg de naltrexona/mg de hidrocodona, y que la relación de liberación con manipulación indebida/intacta es por lo menos 4:1 y preferentemente mayor. O alternativamente, se puede definir
40 que desde la forma de dosificación intacta se liberan menos de 0,25 mg de naltrexona, y desde la forma de dosificación machacada se liberan 0,25 mg ó más de naltrexona.
Ejemplo 20
45 Perlas de HCl de Naltrexona
FÓRMULA:
[0236]
- Ingredientes
- Cant/unidad (mg)
- Etapa 1. Capas del fármaco
- HCl de Naltrexona 0,6
- Perlas non pareil (malla 30/35)
- 61,4
- Opadry Claro (Hidroxipropilmetil celulosa)
- 0,6
- Agua
- Etapa 2. Recubrimiento polimérico aniónico
- Eudragit L30D (seco) 6,3
- Citrato de Tributilo
- 1,6
- Talco
- 3,1
- Agua (se evapora durante el proceso)
- Etapa 3. Recubrimiento de liberación sostenida
- Eudragit RS30D (seco) 17,9
- Citrato de tributilo
- 4,5
- Talco
- 8,8
- Agua (se evapora durante el proceso)
- Etapa 4. Recubrimiento sellante
- Opadry Claro (Hidroxipropilmetil celulosa) 3,2
- Agua (se evapora durante el proceso)
- Total (basado en seco)
- 108
Procedimiento de fabricación de perlas
- 1.
- Disolver HCl de naltrexona y Opadry Claro en agua. Pulverizar la solución del fármaco sobre perlas non pareil en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluido con un inserto Wurster.
- 2.
- Dispersar Eudragit L30D, Citrato de tributilo, y talco en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas cargadas con fármaco en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
- 3.
- Dispersar Eudragit RS30D, citrato de tributilo, y talco en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
- 4.
- Disolver Opadry Claro en agua. Pulverizar la solución sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
- 5.
- Curar las perlas a 60 ºC durante 24 horas.
Método de disolución
- 1.
- Aparato – USP Tipo II (Paletas), 75 rpm a 37 ºC
- 2.
- Tiempo de Muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
- 3.
- Medios: SGF durante una hora / seguidamente SIF Método analítico: cromatografía líquida de alta resolución
[0239] Se observó que las perlas (108 mg) presentaban los siguientes resultados de disolución:
Tiempo (h) 1 2 4 122436
% medio disuelto nd nd nd nd 6,0 10,0
nd=ninguno detectado
[0240] Los resultados de la disolución muestran que, después de 36 horas en el baño de disolución, solamente se liberó aproximadamente el 10 % de HCl de naltrexona (0,06 mg). Estas perlas no estarán biodisponibles si se toman oralmente inalteradas.
[0241] El HCl de naltrexona es muy soluble en agua. Tiende a migrar a través de la película de liberación sostenida durante el proceso de recubrimiento pelicular acuoso (etapa 3). Si la migración se produce durante esta etapa de recubrimiento, la película se hará porosa durante la disolución y la velocidad de liberación del fármaco sería relativamente alta. El recubrimiento aniónico (etapa 2) forma una capa compleja insoluble en agua con la sal protonada de HCl de naltrexona y evitaría la migración del fármaco a través del recubrimiento subsiguiente de liberación sostenida.
Disolución de perlas rotas
Proceso de manipulación indebida simulada
[0242] Aproximadamente 108 mg de perlas de naltrexona se trituraron en un mortero con su correspondiente mano
hasta obtener polvo para el estudio de disolución.
Método de disolución – igual que el anterior
Resultados y argumentación:
[0243] Se observó que las perlas rotas (108 mg) presentaban los siguientes resultados de disolución:
Tiempo (h) 0,25 0,5 1
% medio disuelto 91 100 104
[0244] Se puede observar así en la hora 1, a partir de las perlas intactas, que no hay ninguna NTX liberada detectable, aunque cuando las mismas se machacan, se libera toda la NTX, 0,6 mg. Esto se representa gráficamente en la Figura 1. De este modo, la relación de machacadas/intactas en la hora 1 es 100:0 y esto es mayor que los criterios de > 4:1 35
según se concluyó a partir de los ejemplos 17, 18 y 19.
Ejemplo 21
- Ingredientes
- Cant/unidad* (mg)
- Etapa 1. Capas del fármaco
- HCl de Oxicodona 5,0
- Perlas non-pareil (malla 30/35)
- 1,25
- Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)
- 54,35
- Agua (se evapora durante el proceso)
- Etapa 2. Recubrimiento pelicular
- Opadry Butterscotch 1,9
- Agua (se evapora durante el proceso)
- Etapa 3. Encapsulación
- Perlas IR de Oxi (etapa 2) 62,5
- Perlas de Naltrexona (Ejemplo 20)*
- 108
* Para ocultar las perlas IR de Oxi, las perlas de Naltrexona necesitarían usar Opadry Butterscotch como recubrimiento sellante en la Etapa 4, Ejemplo 20.
- 1.
- Disolver HCl de oxicodona y HPMC en agua. Pulverizar la solución del fármaco sobre perlas non pareil en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluido con un inserto Wurster.
- 2.
- Disolver el Opadry coloreado en agua. Recubrir pelicularmente las perlas cargadas con fármaco en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
20 3. Mezclar una cantidad igual de perlas IR de Oxi y perlas de Naltrexona. Encapsular en cápsulas de gelatina dura.
FÓRMULA:
[0247]
- Ingredientes
- Cant/unidad* (mg)
- Etapa 1. Carga del fármaco
- Sulfato de morfina 60,0
- Lactosa impalpable
- 12,0
- Eudragit RS30D
- 2,0
- Povidona
- 3,5
- Nonpareil PG 30/35
- 16,8
- Opadry azul
- 4,9
- Agua
- Etapa 2. Recubrimiento de Liberación Controlada
- Perlas MSIR (etapa 1) 99,2
- Eudragit RS 30D
- 4,712
- Eudragit RL 30D
- 0,248
- Citrato de trietilo
- 0,992
- Talco
- 1,884
- Opadry azul
- 5,639
- Agua
- Etapa 3. Encapsulación
- Perlas MSCR (anteriores) 212
- Perlas de Naltrexona (Ejemplo 20)*
- 108
* Para ocultar las perlas MSCR, las perlas de naltrexona necesitarían usar Opadry azul como recubrimiento sellante en la Etapa 4, Ejemplo 22.
Procedimiento de fabricación
5 1. Dispersar povidona y Eudragit RS30D en agua. Mezclar sulfato de morfina y lactosa.
- 2.
- Cargar perlas en un Procesador de rotor. Pulverizar la mezcla del polvo del fármaco y la solución del aglutinante sobre las perlas.
- 3.
- Recubrir pelicularmente las perlas anteriores en el Procesador de rotor.
4. Dispersar Eudragit RS30D, RL 30D, Citrato de trietilo, talco y citrato de trietilo en agua. Recubrir las perlas 10 anteriores en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluido con un inserto Wurster.
- 5.
- Curar las perlas (perlas MSCR).
- 6.
- Mezclar una cantidad igual de perlas MSCR y perlas de naltrexona. Encapsular en cápsulas de gelatina dura.
Pellets extruídos de HCl de naltrexona
FÓRMULA:
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Naltrexona
- 2,0
- Eudragit RSPO
- 88,0
- Alcohol Estearílico
- 15,0
- Ácido Esteárico
- 15,0
- Butilhidroxitolueno (BHT)
- 1,0
- Total
- 121,0
PROCESO:
- 1.
- Molienda Hacer pasar escamas de alcohol estearílico a través de un molino.
- 2.
- Mezcla Mezclar HCl de Naltrexona, Eudragit, Alcohol Estearílico molido, Ácido Esteárico y BHT en un mezclador en V.
- 3.
- Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger las hebras resultantes sobre un transportador.
- 4.
- Enfriamiento Dejar que las hebras se enfríen sobre un Transportador.
- 5.
- Peletización Cortar las hebras enfriadas en pellets de 1 mm usando un Peletizador.
6. Cribado Cribar los pellets y recoger la parte tamizada deseada. 25
Método de disolución
1. Aparato – USP Tipo II (Paletas), 75 rpm a 37 ºC
30 2. Tiempo de Muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
3. Medios: SGF durante una hora / seguidamente SIF
4. Método analítico: cromatografía líquida de alta resolución
Resultados:
- Tiempo (hora)
- 1 2 4 8 12 24 36
- % Medio Disuelto
- 1,3 2,6 2,9 3,6 4,0 5,2 6,2
Proceso de manipulación indebida simulada
[0253] Se trituraron Pellets de Naltrexona en un mortero con su mano correspondiente hasta obtener polvo para el 40 estudio de disolución.
Método de disolución: el mismo que anteriormente
5 [0255] De este modo, la liberación de los pellets intactos es 0,026 mg en la hora 1, y, cuando se machacan, es 0,67 mg en la hora 1. Esta relación de pellets machacados con respecto a intactos es también mayor que 4:1. Esto se representa gráficamente en la Figura 2.
Pellets extruidos de HCl de naltrexona
FÓRMULA:
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Naltrexona
- 2,0
- Eudragit RSPO
- 96,0
- Alcohol Estearílico
- 22,0
- Fosfato Cálcico Dibásico
- 6,0
- Butilhidroxitolueno (BHT)
- 1,0
- Total
- 127,0
PROCESO:
[0257]
- 1.
- Molienda Hacer pasar escamas de alcohol estearílico a través de un molino.
- 2.
- Mezcla Mezclar HCl de Naltrexona, Eudragit, Alcohol Estearílico molido, fosfato cálcico dibásico y BHT en un mezclador en V.
- 3.
- Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger las hebras resultantes sobre un transportador.
- 4.
- Enfriamiento Dejar que las hebras se enfríen sobre un Transportador.
- 5.
- Peletización Cortar las hebras enfriadas en pellets usando un Peletizador.
- 6.
- Cribado Cribar los pellets y recoger la parte tamizada deseada.
- 4.
- Aparato – USP Tipo II (Paletas), 75 rpm a 37 ºC
- 5.
- Tiempo de Muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
25 6. Medios: SGF durante una hora / seguidamente SIF
7. Método analítico: cromatografía líquida de alta resolución
Resultados:
- Tiempo (hora)
- 1 2 4 8 12 24 36
- % Medio Disuelto
- 3,1 5,9 8,9 12,2 14,7 19,9 24,6
Proceso de manipulación indebida simulada
[0260] Se trituraron Pellets de Naltrexona en un mortero con su mano correspondiente hasta obtener polvo para el 35 estudio de disolución.
Método de disolución: el mismo que anteriormente
Resultados: 40 [0261]
mg en la hora 1. Esta relación de pellets machacados con respecto a intactos es también mayor que 4:1. Esto se representa gráficamente en la Figura 24.
Ejemplo 25
Posibles cápsulas CR de HCl de hidromorfona con pellets extruídos de HCl de naltrexona
FÓRMULA:
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Hidromorfona
- 12,0
- Eudragit RSPO
- 76,5
- Etilcelulosa
- 4,5
- Alcohol Estearílico
- 27,0
- Pellets de HCl de Naltrexona (Ejemplo 23)
- 121,0
- Cápsulas de Gelatina Dura
- √
- Total
- 241,0
PROCESO:
[0264]
- 1.
- Molienda Hacer pasar escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino de impacto.
- 2.
- Mezcla Mezclar HCl de Hidromorfona, Eudragit, Etilcelulosa y Alcohol Estearílico molido en un mezclador en V.
- 3.
- Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger las hebras resultantes sobre un transportador.
- 4.
- Enfriamiento Dejar que las hebras se enfríen sobre un Transportador.
- 5.
- Peletización Cortar las hebras enfriadas en pellets usando un Peletizador.
- 6.
- Cribado Cribar los pellets y recoger la parte tamizada deseada.
- 7.
- Encapsulación Rellenar cápsulas de gelatina dura con pellets de HCl de Hidromorfona extruídos a 120 mg y pellets de Naltrexona (del Ejemplo 23) a 121 mg.
Posibles cápsulas CR de HCl de hidromorfona con pellets extruidos de HCl de naltrexona
- Ingrediente
- Cant/unidad (mg)
- HCl de Hidromorfona
- 12,0
- Eudragit RSPO
- 76,5
- Etilcelulosa
- 4,5
- Alcohol Estearílico
- 27,0
- Pellets de HCl de Naltrexona (Ejemplo 24)
- 127,0
- Cápsulas de Gelatina Dura
- √
- Total
- 247,0
PROCESO:
- 1.
- Molienda Hacer pasar escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino de impacto.
- 2.
- Mezcla Mezclar HCl de Hidromorfona, Eudragit, Etilcelulosa y Alcohol Estearílico molido en un mezclador en V.
- 3.
- Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger las hebras resultantes sobre un transportador.
- 4.
- Enfriamiento Dejar que las hebras se enfríen sobre un Transportador.
- 5.
- Peletización Cortar las hebras enfriadas en pellets usando un Peletizador.
- 6.
- Cribado Cribar los pellets y recoger la parte tamizada deseada.
- 7.
- Encapsulación Rellenar cápsulas de gelatina dura con pellets de HCl de Hidromorfona extruídos a 120 mg y pellets de Naltrexona (del Ejemplo 24) a 127 mg.
Ejemplo 27A
5 [0267] Se desarrolla una perla de liberación controlada de Naltrexona que se puede incorporar en una granulación de liberación controlada opioide y a continuación la mezcla se prensa para obtener comprimidos. Como ejemplo se usa una granulación de liberación controlada de HCl de oxicodona con perlas de naltrexona.
[0268]
- Ingredientes
- Cant/unidad* (mg)
- Etapa 1. Capas del fármaco
- HCl de Naltrexona 3,3
- Perlas non pareil (malla 14/18)
- 95,0
- Plasdone C30
- 1,5
- Talco
- 0,2
- Agua
- Etapa 2. Recubrimiento sellante
- Opadry Claro (Hidroxipropilmetil celulosa) 5,0
- Agua
- Etapa 3. Recubrimiento de liberación sostenida
- Eudragit RS30D (seco) 17,63
- Citrato de tributilo
- 3,53
- Tween 80
- 0,04
- Talco
- 8,81
- Agua
- Etapa 4. Recubrimiento sellante
- Opadry Claro (Hidroxipropilmetil celulosa) 5,0
- Agua
- Total
- 140
Procedimiento de fabricación de perlas
- 1.
- Disolver HCl de naltrexona y HPMC en agua. Pulverizar la solución del fármaco sobre perlas non pareil en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluido con un inserto Wurster.
- 2.
- Dispersar Eudragit L, Citrato de tributilo, y talco en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas cargadas con fármaco en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
20 3. Dispersar Eudragit RS, citrato de tributilo, y talco en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
- 4.
- Disolver HPMC en agua. Pulverizar la solución sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
- 5.
- Curar las perlas a 60 ºC durante 24 horas.
- 1.
- Aparato – USP Tipo II (Paletas), 75 rpm a 37 ºC
- 2.
- Tiempo de Muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
30 3. Medios: SGF durante una hora / seguidamente SIF
4. Método analítico: cromatografía líquida de alta resolución
35 Disolución de Naltrexona a partir de perlas intactas
[0271] Fórmula 27B comprimido CR de Oxi/NX [0273]
- Tiempo (h) % medio disuelto
- 1 2 4 2 8 4 12 5 24 6 36 33
- 40
- Disolución de naltrexona a partir de perlas machacadas
- [0272]
- Tiempo (h) % medio disuelto 1 100
- 40
- Ingredientes
- Cant/unidad* (mg)
- Etapa 1. Granulación
- HCl de Oxicodona 10,0
- Lactosa Secada por Atomización
- 69,25
- Povidona
- 5,0
- Eudragit RS30D (seco)
- 10,0
- Triacetina
- 2,0
- Alcohol estearílico
- 25,0
- Talco
- 2,5
- Magnesio
- 1,25
- Etapa 2. Comprimido combinado
- Granulación de Oxycontin (anterior) 125
- Perlas CR de Naltrexona (Fórmula 27A)
- 140
1. Pulverizar la dispersión de Eudragit/triacetina sobre el HCl de Oxicodona, la lactosa secada por atomización y povidona usando un granulador de lecho fluido.
10 2. Descargar la granulación y hacerla pasar a través de un molino.
- 3.
- Fundir el alcohol estearílico y adicionar a la granulación molida usando un molino. Dejar enfriar.
- 4.
- Hacer pasar la granulación enfriada a través de un molino.
- 5.
- Lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio. Usando un mezclador.
6. Mezclar perlas de naltrexona con la granulación anterior y prensar para obtener comprimidos. 15
Método de disolución
1. Aparato – USP Tipo II (Paletas), 50 rpm a 37 ºC
20 2. Tiempo de Muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
- 3.
- Medios: 900 ml de tampón fosfato pH 6,5
- 4.
- Método analítico: cromatografía líquida de alta resolución
[0276] Se observó que los comprimidos CR de Oxi/NX presentaban los siguientes resultados de disolución: 25
Disolución de naltrexona a partir de comprimido intacto
Tiempo (h) 1 4 8 122436
% medio disuelto 1 3 9 152536
Tiempo (h) 1 % medio disuelto 95
1. Forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera 40 que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde dicha forma de dosificación después de una manipulación indebida con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C, en donde dichos agonista y antagonista están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en dos
45 capas diferenciadas.
- 2.
- Forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide
secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde dicha forma de dosificación después de una manipulación indebida con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C, en donde dicho antagonista está en forma de multipartículas recubiertas individualmente con un material secuestrante que evita sustancialmente la liberación del antagonista.
- 3.
- Forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde dicha forma de dosificación después de una manipulación indebida con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C, en donde dicho antagonista está dispersado en una matriz que comprende un material secuestrante que evita sustancialmente la liberación del antagonista.
- 4.
- Forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista contenida en dicha forma de dosificación intacta con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta después de 1 hora es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C, en donde dichos agonista y antagonista están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en dos capas diferenciadas.
- 5.
- Forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en una forma liberable; y (ii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la cantidad de antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta después de 1 hora es menor que una cantidad bioequivalente a 0,25 mg de naltrexona, y la cantidad de dicho antagonista liberada después de 1 hora desde dicha forma de dosificación tras una manipulación indebida es una cantidad bioequivalente a 0,25 mg de naltrexona o mayor, basándose dicha liberación en la disolución a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y 37 grados C, en donde dichos agonista y antagonista están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en dos capas diferenciadas.
- 6.
- Forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en una forma liberable; y (ii) naltrexona secuestrada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la cantidad de naltrexona liberada desde dicha forma de dosificación intacta después de 1 hora es menor que 0,25 mg, y la cantidad de dicha naltrexona liberada después de 1 hora desde dicha forma de dosificación tras una manipulación indebida es 0,25 mg o mayor, basándose dicha liberación en la disolución a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y 37 grados C, en donde dichos agonista y naltrexona están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otra en dos capas diferenciadas.
- 7.
- Forma de dosificación oral que comprende (i) un efecto terapéutico de un agonista opioide; y (ii) un antagonista opioide secuestrado, de tal manera que a 1 hora después de la administración oral, dicha forma de dosificación libera no más del 25% de dicho antagonista, proporcionando dicha forma de dosificación analgesia y no afectando dicho antagonista liberado a la eficacia analgésica, en donde dichos agonista y antagonista están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en dos capas diferenciadas.
- 8.
- Forma de dosificación oral que comprende: (i) un agonista opioide en una forma liberable; y un (ii) antagonista opioide en forma sustancialmente no liberable, en donde dicho antagonista está en forma de multipartículas recubiertas individualmente con un material que evita sustancialmente la liberación del antagonista.
- 9.
- Forma de dosificación oral que comprende: (i) un agonista opioide en una forma liberable; y un (ii) antagonista opioide en forma sustancialmente no liberable, en donde dicho antagonista está dispersado en una matriz que comprende un material que evita sustancialmente la liberación del antagonista.
- 10.
- Forma de dosificación oral del punto 1 a 4, en la que dicha relación es 10:1 ó mayor.
- 11.
- Forma de dosificación oral del punto 1 a 4, en la que dicha relación es 50:1 ó mayor.
- 12.
- Forma de dosificación oral del punto 1 a 4, en la que dicha relación es 100:1 ó mayor.
- 13.
- Forma de dosificación oral del punto 6, en la que dicha forma de dosificación intacta libera por lo menos 0,025 mg de naltrexona a 1 hora.
- 14.
- Forma de dosificación oral de los puntos 1 a 5 y 7a 9, en la que dicha forma de dosificación intacta proporciona por lo menos una cantidad de antagonista bioequivalente a 0,025 mg de naltrexona a 1 hora.
- 15.
- Forma de dosificación oral del punto 5, en la que la cantidad de antagonista liberada después de 1 hora desde dicha forma de dosificación manipulada indebidamente es una cantidad bioequivalente a 0,5 mg de naltrexona o más.
- 16.
- Forma de dosificación oral de los puntos 5 y 15, en la que la cantidad de antagonista liberada después de 1 hora desde dicha forma de dosificación intacta es una cantidad bioequivalente a 0,125 mg de naltrexona o menos.
- 17.
- Forma de dosificación oral del punto 6, en la que la cantidad de antagonista liberada después de 1 hora desde dicha forma de dosificación manipulada indebidamente es 0,5 mg de naltrexona o más.
- 18.
- Forma de dosificación oral de los puntos 6 y 17, en la que la cantidad de antagonista liberada después de 1 hora desde dicha forma de dosificación intacta es 0,125 mg de naltrexona o menor.
- 19.
- Forma de dosificación oral de los puntos 1 a 9, en la que el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
- 20.
- Forma de dosificación oral del punto 19, en la que el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en oxicodona, hidrocodona y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
- 21.
- Forma de dosificación oral de los puntos 1 a 5 y 7 a 9, en la que el antagonista opioide se selecciona del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
- 22.
- Forma de dosificación oral del punto 21, en la que el antagonista opioide se selecciona del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
- 23.
- Forma de dosificación oral del punto 22, en la que el antagonista opioide comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 24.
- Forma de dosificación oral de los puntos 2 y 8, en la que el material comprende un polímero de celulosa o un polímero acrílico que es insoluble en el tracto gastrointestinal e impermeable al antagonista opioide contenido dentro del recubrimiento.
- 25.
- Forma de dosificación oral del punto 24, en la que el polímero de celulosa se selecciona del grupo consistente en etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, y mezclas de los mismos.
- 26.
- Forma de dosificación oral del punto 24, en la que el polímero acrílico se selecciona del grupo consistente en copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.
- 27.
- Forma de dosificación oral de los puntos 1 a 9, en la que la forma de dosificación proporciona una liberación sostenida del agonista opioide.
- 28.
- Forma de dosificación oral del punto 27, en la que la forma de dosificación es un comprimido de liberación sostenida o una cápsula de liberación sostenida.
- 29.
- Forma de dosificación oral del punto 2 y 8, en la que dichas multipartículas se encuentran en forma de perlas inertes recubiertas con dicho antagonista y con un sobrerrecubrimiento de dicho material.
- 30.
- Forma de dosificación oral de los puntos 2 y 8, en la que dichas multipartículas se encuentran en forma de una granulación que comprende dicho antagonista y dicho material.
- 31.
- Forma de dosificación oral de los puntos 2 y 8, en la que dichas multipartículas están dispersadas en una matriz que comprende dicho agonista opioide.
- 32.
- Forma de dosificación oral de los puntos 2 y 8, en la que dichas multipartículas están contenidas en una cápsula con dicho agonista opioide.
- 33.
- Forma de dosificación oral de los puntos 3 y 9, en la que dicha matriz está en forma de pellets.
- 34.
- Forma de dosificación oral del punto 33, en la que dichos pellets están dispersados en una matriz que comprende dicho agonista opioide.
- 35.
- Forma de dosificación oral del punto 33, en la que dichos pellets están contenidos en una cápsula con dicho agonista opioide.
- 36.
- Forma de dosificación oral de los puntos 1 a 9, en la que dicha manipulación indebida es por machacadura.
- 37.
- Forma de dosificación oral del punto 27, en la que dicha manipulación indebida es de tal manera que se obtiene una liberación inmediata de dicho agonista.
- 38.
- Forma de dosificación oral de los puntos 1 a 9, en la que dicha manipulación indebida está destinada a conseguir que el agonista esté disponible para un uso inapropiado.
- 39.
- Forma de dosificación oral de los puntos 1 a 9, en la que dicho antagonista no afecta significativamente a la analgesia proporcionada por el agonista.
- 40.
- Método de reducción del abuso de un agonista opioide en una forma de dosificación oral, que comprende incorporar dicho agonista opioide en una forma de dosificación de los puntos 1 a 9.
- 41.
- Forma de dosificación que comprende:
- (a)
- un agonista opioide; y
- (b)
- naltrexona en una forma sustancialmente no liberable; en donde el agonista y la naltrexona están por lo menos parcialmente dispersados entre sí.
- 42.
- Forma de dosificación del punto 41, en la que el agonista opioide es oxicodona, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, sales de los mismos o mezclas de los mismos.
- 43.
- Forma de dosificación del punto 42, en la que el agonista opioide es clorhidrato de oxicodona.
- 44.
- Forma de dosificación del punto 42, en la que el agonista opioide es bitartrato de hidrocodona.
- 45.
- Forma de dosificación del punto 42, en la que el agonista opioide es clorhidrato de hidromorfona.
- 46.
- Forma de dosificación del punto 41, en la que por lo menos parte de la naltrexona está en una matriz.
- 47.
- Forma de dosificación del punto 41, en la que por lo menos parte de la naltrexona está en una perla recubierta.
- 48.
- Forma de dosificación del punto 41, en la que la naltrexona en una forma sustancialmente no liberable está adaptada para liberar menos del 15 % en peso de la naltrexona in vivo después de 36 horas.
- 49.
- Forma de dosificación del punto 48, en la que la naltrexona en una forma sustancialmente no liberable está adaptada para liberar menos del 8 % en peso de la naltrexona in vivo después de 36 horas.
- 50.
- Forma de dosificación del punto 49, en la que la naltrexona en una forma sustancialmente no liberable está adaptada para liberar menos del 1 % en peso de la naltrexona in vivo después de 36 horas.
- 51.
- Forma de dosificación del punto 41, en la que la naltrexona en una forma sustancialmente no liberable está adaptada para liberar menos del 3 % en peso de la naltrexona in vivo después de 1 hora.
- 52.
- Forma de dosificación del punto 41, en la que la naltrexona en una forma sustancialmente no liberable está adaptada para liberar menos del 1,0 % en peso de la naltrexona in vivo después de 1 hora.
- 53.
- Forma de dosificación del punto 41, en la que la naltrexona en una forma sustancialmente no liberable está adaptada para liberar menos del 0,5 % en peso de la naltrexona in vivo después de 1 hora.
- 54.
- Forma de dosificación que comprende:
- (a)
- un agonista opioide; y
- (b)
- un antagonista opioide oralmente biodisponible en una forma sustancialmente no liberable.
- 55.
- Forma de dosificación del punto 54, en la que el agonista y el antagonista están por lo menos parcialmente dispersados entre sí.
- 56.
- Forma de dosificación del punto 54, en la que el antagonista opioide oralmente biodisponible es naltrexona, o una sal de la misma.
- 57.
- Forma de dosificación del punto 54, en la que el agonista opioide es oxicodona, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, mepiridina, metadona, morfina, o sales de los mismos o mezclas de los mismos.
- 58.
- Forma de dosificación del punto 54, en la que por lo menos parte del antagonista está en una matriz.
- 59.
- Forma de dosificación del punto 54, en la que por lo menos parte del antagonista está en una perla recubierta.
- 60.
- Método de preparación de una forma de dosificación oral, que comprende pretratar un antagonista opioide para convertirlo en sustancialmente no liberable; y combinar el antagonista pretratado con una forma liberable de un agonista opioide.
- 61.
- Método de tratamiento de dolor, que comprende administrar a un paciente humano una forma de dosificación de los puntos 1 a 9, 41 ó 54.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Forma de dosificación oral que comprende un agonista opioide y una composición de antagonista opioide, en donde la composición de antagonista opioide comprende una partícula de antagonista opioide en un recubrimiento que evita sustancialmente la liberación del antagonista opioide y es insoluble en el sistema gastrointestinal.
-
- 2.
- Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el recubrimiento es impermeable al antagonista opioide contenido en la misma.
-
- 3.
- Forma de dosificación oral de la reivindicación 2, en la que el recubrimiento comprende un polímero de celulosa o un polímero acrílico.
-
- 4.
- Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el antagonista opioide se selecciona del grupo consistente en naloxona, naltrexona, nalmerfeno, ciclazocina, levalorfano y mezclas de los mismos.
-
- 5.
- Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el antagonista opioide es naltrexona.
-
- 6.
- Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el antagonista opioide está presente en una cantidad de entre 10 ng y 275 mg.
-
- 7.
- Forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, mepiridina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, sales de los mismos y mezclas de los mismos.
-
- 8.
- Forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agonista opioide es oxicodona o hidrocodona.
-
- 9.
- Forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agonista opioide comprende hidrocodona, oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y el antagonista opioide, presente en una forma sustancialmente no liberable, comprende naloxona, naltrexona o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
-
- 10.
- Forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, tal que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde dicha forma de dosificación después de una manipulación indebida, con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (paletas) a 75 rpm y 37 grados.
-
- 11.
- Forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la relación del agonista opioide con respecto al antagonista opioide está entre 1:1 y 50:1, entre 1:1 y 20:1, o entre 1:1 y 10:1.
-
- 12.
- Forma de dosificación oral de la reivindicación 8, en la que la oxicodona o hidrocodona está presente en entre 15 y 45 mg y la naltrexona está presente en entre 05 y 5 mg.
-
- 13.
- Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la partícula está en forma de una perla inerte recubierta con el antagonista opioide y con un sobrerrecubrimiento de un material secuestrante.
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US7858118B2 (en) * | 2001-04-11 | 2010-12-28 | Galephar Pharmaceutical Research, Inc. | Extended release composition containing Tramadol |
US20030004177A1 (en) * | 2001-05-11 | 2003-01-02 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
WO2002092060A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
WO2003002100A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
US20030130297A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-07-10 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
EP1404332A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-04-07 | Penwest Pharmaceuticals Company | Methods of making sustained release formulations of oxymorphone related applications |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
DK1416842T3 (da) * | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US20150031718A1 (en) * | 2001-08-06 | 2015-01-29 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
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US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US7144587B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
WO2003013433A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
ATE431738T1 (de) * | 2001-08-06 | 2009-06-15 | Euro Celtique Sa | Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist |
US20030049317A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Lindsay David R. | Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations |
US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
JP4814488B2 (ja) | 2001-10-18 | 2011-11-16 | ネクター セラピューティックス | 重合体共役物オピオイドアンタゴニスト |
CA2464528A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-15 | Elan Corporation, Plc | Pharmaceutical composition |
US20060177381A1 (en) * | 2002-02-15 | 2006-08-10 | Howard Brooks-Korn | Opiopathies |
US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
AU2003219863C1 (en) * | 2002-02-22 | 2009-03-05 | Shire Llc | Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
CN1652752A (zh) * | 2002-03-14 | 2005-08-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 盐酸纳曲酮组合物 |
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US20040156844A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-08-12 | Curtis Wright | Tamper resistant oral dosage form |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
AU2003247876B2 (en) * | 2002-07-05 | 2006-10-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8840928B2 (en) * | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
CN1674903A (zh) * | 2002-07-11 | 2005-09-28 | 大鹏药品工业株式会社 | 经鼻吸收用组合物 |
AR040682A1 (es) | 2002-07-25 | 2005-04-13 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
DE10237056A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-04 | Grünenthal GmbH | Opiod-Rezeptor-Antagonisten in Transdermalen Systemen mit Buprenorphin |
DK1542658T3 (da) * | 2002-08-15 | 2011-04-04 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske sammensætninger omfattende et opioidanalgetikum |
CA2498798A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
ES2677769T3 (es) | 2002-09-20 | 2018-08-06 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidad secuestrante y composiciones y procedimientos relacionados |
JP5189242B2 (ja) * | 2002-09-23 | 2013-04-24 | アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド | 乱用抵抗性の医薬組成物 |
DE10250084A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
AU2003287364A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-06-07 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical identification |
US20040110781A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
US7524515B2 (en) * | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
DE10305137A1 (de) * | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Novosis Ag | Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid |
US20040202717A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
CA2519556C (en) * | 2003-04-21 | 2011-01-18 | Benjamin Oshlack | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same |
TWI347201B (en) * | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
MXPA05011557A (es) | 2003-04-29 | 2006-03-09 | Orexigen Therapeutics Inc | Composiciones para afectar perdida de peso. |
PE20081297A1 (es) * | 2003-04-30 | 2008-09-17 | Purdue Pharma Lp | Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion |
US8790689B2 (en) * | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
NZ545202A (en) * | 2003-08-06 | 2010-03-26 | Gruenenthal Chemie | Abuse-proofed dosage form comprising opiods and a high molecular weight polyethylene oxide |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
AU2004277898B2 (en) * | 2003-09-25 | 2009-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
SI1663229T1 (sl) * | 2003-09-25 | 2010-08-31 | Euro Celtique Sa | Farmacevtske kombinacije hidrokodona in naltreksona |
US20050245557A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
WO2005037318A2 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Pain Therapeutics, Inc. | Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain |
WO2005044243A2 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential |
EP1691892B1 (en) * | 2003-12-09 | 2007-02-28 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
US8883204B2 (en) * | 2003-12-09 | 2014-11-11 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
SI2351555T1 (sl) * | 2004-02-23 | 2017-01-31 | Euro-Celtique S.A. | Naprava za transdermalno dajanje opioida, varna pred zlorabo |
KR100963914B1 (ko) * | 2004-03-30 | 2010-06-17 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형 |
TWI483944B (zh) * | 2004-03-30 | 2015-05-11 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
WO2005123039A1 (en) | 2004-06-12 | 2005-12-29 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
DE102004032049A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
DE102004032103A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
KR20070050081A (ko) * | 2004-08-13 | 2007-05-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을포함하는 연장 방출형 펠렛 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US7226619B1 (en) | 2004-09-07 | 2007-06-05 | Pharmorx Inc. | Material for controlling diversion of medications |
US7827983B2 (en) * | 2004-12-20 | 2010-11-09 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device |
EP3228308A1 (en) * | 2005-01-28 | 2017-10-11 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
FR2881652B1 (fr) * | 2005-02-08 | 2007-05-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage |
FR2889810A1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-02-23 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
PL1895994T3 (pl) | 2005-05-13 | 2011-02-28 | Alza Corp | Wielowarstwowy system podawania leków z barierą zabezpieczającą przed wypływaniem materiału ze zbiornika |
CA2612727A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Alpharma, Inc. | Morphine sulfate formulations |
AU2006247349A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Morphine sulphate formulations |
ES2277743B2 (es) * | 2005-06-02 | 2008-12-16 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina. |
WO2006133733A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Flamel Technologies | Oral dosage form comprising an antimisuse system |
EP1909769A2 (en) * | 2005-08-01 | 2008-04-16 | Alpharma, Inc. | Alcohol resistant pharmaceutical formulations |
EP2431088A1 (en) | 2005-08-02 | 2012-03-21 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Metal oxide coating of water insoluble ingredients |
US9125833B2 (en) * | 2005-11-02 | 2015-09-08 | Relmada Therapeutics, Inc. | Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations |
WO2007087452A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof |
US8329744B2 (en) * | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
US8652529B2 (en) | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
CA2630624C (en) | 2005-11-22 | 2013-08-06 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
BRPI0619806A2 (pt) * | 2005-12-13 | 2011-10-18 | Biodelivery Sciences Int Inc | dispositivo para fornecimento de fármacos transmucosal resistente ao abuso |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
EP1810714A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution |
EP1810678A1 (de) † | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution |
WO2007085024A2 (en) * | 2006-01-21 | 2007-07-26 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse |
US20070185145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
US7939567B2 (en) * | 2006-02-24 | 2011-05-10 | Blue Blood Biotech Corp. | Dextromethorphan-based method for treating acne |
ZA200807571B (en) | 2006-03-01 | 2009-08-26 | Ethypharm Sa | Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
BRPI0709606B8 (pt) | 2006-03-16 | 2021-05-25 | Tris Pharma Inc | suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada |
GB0606124D0 (en) * | 2006-03-28 | 2006-05-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine derivatives and uses thereof |
CA2648280C (en) * | 2006-04-03 | 2014-03-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
WO2007130507A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Proethic Pharmaceuticals, Inc. | Acute pain medications based on fast acting diclofenac-opioid combinations |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
ES2385612T3 (es) | 2006-06-19 | 2012-07-27 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Composiciones farmacéuticas |
US8765178B2 (en) | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
US20080020032A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Michael Crowley | Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone |
RS54764B1 (sr) * | 2006-07-21 | 2016-10-31 | Biodelivery Sciences Int Inc | Sredstvo za transmukozalnu isporuku sa povećanim nakupljanjem |
AU2011205222B2 (en) * | 2006-07-21 | 2014-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal delivery devices with enhanced uptake |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
WO2008027442A2 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
US8187636B2 (en) * | 2006-09-25 | 2012-05-29 | Atlantic Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms for tamper prone therapeutic agents |
US20080233156A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-09-25 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
KR20180066272A (ko) | 2006-11-09 | 2018-06-18 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
DE102006054731B4 (de) * | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
DK2101740T3 (da) | 2006-12-04 | 2013-11-18 | Orexo Ab | Nye ikke-misbrugs-farmaceutiske sammensætninger omfattende opioider |
CA2677184C (en) | 2007-02-01 | 2014-12-23 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Compositions for topical application comprising a peroxide and retinoid |
GB2447014A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone |
ES2350029T3 (es) * | 2007-03-02 | 2011-01-17 | Farnam Companies, Inc. | Pellets de liberación sostenida que comprenden un material tipo cera. |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
US10736850B2 (en) | 2007-08-13 | 2020-08-11 | Ohemo Life Sciences Inc. | Abuse resistant oral opioid formulations |
ES2572157T3 (es) * | 2007-09-03 | 2016-05-30 | Nanotherapeutics Inc | Composiciones en forma de partículas para la administración de fármacos poco solubles |
EP2224808A4 (en) * | 2007-12-17 | 2013-11-27 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
WO2009079521A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
AU2015200313B2 (en) * | 2007-12-17 | 2016-12-01 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
EP2224806A4 (en) * | 2007-12-17 | 2014-02-19 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
EP2224915A4 (en) * | 2007-12-17 | 2014-01-22 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
JP5651818B2 (ja) | 2007-12-17 | 2015-01-14 | パラディン ラブス インコーポレーテッド | 誤用を防止するための放出制御製剤 |
EP2249811A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
JP2011513287A (ja) | 2008-02-28 | 2011-04-28 | シントロファーマ リミテッド | 医薬品組成物 |
CN102123701B (zh) | 2008-05-09 | 2013-03-27 | 格吕伦塔尔有限公司 | 使用喷雾冻凝步骤制备中间粉末制剂以及最终固体剂型的方法 |
CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
ES2635733T3 (es) * | 2008-07-07 | 2017-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Uso de antagonistas opioideos para tratar la retención urinaria |
US20100099696A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Anthony Edward Soscia | Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent |
CA2741984C (en) * | 2008-10-30 | 2018-06-12 | Gruenenthal Gmbh | Novel and potent tapentadol dosage forms |
ES2414856T3 (es) * | 2008-12-12 | 2013-07-23 | Paladin Labs Inc. | Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido |
EP2367541B1 (en) | 2008-12-16 | 2014-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
EP2381937A2 (en) | 2008-12-31 | 2011-11-02 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods |
WO2010099508A1 (en) * | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
ES2706407T3 (es) | 2009-03-10 | 2019-03-28 | Euro Celtique Sa | Composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona |
EP2421515A2 (de) * | 2009-04-22 | 2012-02-29 | Lars Holger Hermann | Partikelförmige pharmazeutische zusammensetzung mit einem opioid und einem opioid- antagonisten |
GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
NZ596667A (en) | 2009-07-22 | 2013-09-27 | Gruenenthal Chemie | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
JP2012533585A (ja) | 2009-07-22 | 2012-12-27 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形 |
US9023390B2 (en) | 2009-09-17 | 2015-05-05 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
MX344303B (es) | 2010-01-11 | 2016-12-13 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para proveer terapia de perdida de peso en pacientes con depresion mayor. |
ES2606227T3 (es) | 2010-02-03 | 2017-03-23 | Grünenthal GmbH | Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora |
US20120321716A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-12-20 | Michael Vachon | Technology for preventing abuse of solid dosage forms |
CA2792878C (en) * | 2010-03-12 | 2019-10-22 | Government Of The Usa, As Represented By The Sec., Dept. Of Health And Human Services | Agonist/antagonist compositions and methods of use |
JP5840201B2 (ja) * | 2010-05-10 | 2016-01-06 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ |
US9993433B2 (en) | 2010-05-10 | 2018-06-12 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
BR112012028773A2 (pt) * | 2010-05-10 | 2016-07-19 | Euro Celtique Sa | composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona |
US8927025B2 (en) | 2010-05-11 | 2015-01-06 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms |
CA2808219C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-14 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
KR20130137627A (ko) | 2010-09-02 | 2013-12-17 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형 |
DE102010048883A1 (de) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Lars Holger Hermann | Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz von Opiat-Vollagonisten sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US8623409B1 (en) | 2010-10-20 | 2014-01-07 | Tris Pharma Inc. | Clonidine formulation |
JP2012087101A (ja) * | 2010-10-21 | 2012-05-10 | Holger Hermann Lars | オピオイドおよびオピオイド拮抗薬を含む微粒子医薬組成物 |
RS56344B1 (sr) | 2010-12-22 | 2017-12-29 | Purdue Pharma Lp | Obloženi dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem otporni na zloupotrebu |
KR20140075807A (ko) | 2010-12-23 | 2014-06-19 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태 |
NZ612837A (en) * | 2010-12-28 | 2014-11-28 | Euro Celtique Sa | A combination of an opioid agonist and an opioid antagonist in the treatment of parkinson’s disease |
CN102068697B (zh) * | 2010-12-30 | 2013-10-16 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物 |
KR20180027641A (ko) | 2011-02-02 | 2018-03-14 | 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 | 오피오이드 효능제 및 격리된 길항제를 포함하는 제약 조성물 |
WO2013003845A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Neos Therapeutics, Lp | Abuse resistant drug forms |
CN103841964A (zh) | 2011-07-29 | 2014-06-04 | 格吕伦塔尔有限公司 | 提供药物立即释放的抗破碎片剂 |
NO2736497T3 (es) | 2011-07-29 | 2018-01-20 | ||
KR101944367B1 (ko) | 2011-08-18 | 2019-01-31 | 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 | 부프레노르핀 운반용 약물남용 억제 점막 부착 장치 |
AU2012311293B2 (en) | 2011-09-19 | 2014-02-20 | Orexo Ab | New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence |
JP6144274B2 (ja) * | 2011-12-09 | 2017-06-07 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ポリ(イプシロン−カプロラクトン)およびポリエチレンオキシドを含む医薬剤形 |
SG11201403162XA (en) | 2011-12-12 | 2014-10-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal delivery system comprising buprenorphine |
MX362217B (es) * | 2011-12-21 | 2019-01-09 | Biodelivery Sciences Int Inc | Dispositivos de administracion de farmacos por via transmucosal para uso en el alivio del dolor cronico. |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
US9687445B2 (en) * | 2012-04-12 | 2017-06-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Oral film containing opiate enteric-release beads |
WO2013156850A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
CA2868142A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
US8802658B2 (en) | 2012-05-14 | 2014-08-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US9795622B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating pain associated with a joint |
US9782421B1 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
US9427403B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
US9867840B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9675626B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9616078B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-04-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US9949993B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-04-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9956238B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9789128B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9289441B2 (en) | 2014-08-08 | 2016-03-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
US9827192B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9867839B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
US9956237B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US10028908B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9669040B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10350227B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9655908B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
US9925203B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-03-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9211257B2 (en) | 2012-05-14 | 2015-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US10034890B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10004756B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-06-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9861648B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-09 | Antecip Boiventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US9700570B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9707247B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9827256B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain |
US10173986B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-01-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
US10028969B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10493085B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-12-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
US9694023B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
US9662343B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US8865757B1 (en) | 2014-05-28 | 2014-10-21 | Antecip Bioventures Ii Llp | Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds |
US10016446B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone |
US10039773B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-08-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating arthritis |
US10413561B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
US9844559B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-12-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesions |
US10111837B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-10-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds |
US9999628B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9717747B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-08-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US9999629B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10463682B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-11-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US11654152B2 (en) | 2012-05-14 | 2023-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US9707245B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9895383B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9770457B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-09-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesion |
US10080765B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9877977B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10413560B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US9943531B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
US10092581B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-10-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
US9901589B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10016445B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9956234B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
US9820999B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
IL300868A (en) | 2012-06-06 | 2023-04-01 | Orexigen Therapeutics Inc | Methods for treating overweight and obesity |
PL2872121T3 (pl) | 2012-07-12 | 2019-02-28 | SpecGx LLC | Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania |
US9687465B2 (en) | 2012-11-27 | 2017-06-27 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Compositions for the treatment of rosacea |
KR101659983B1 (ko) | 2012-12-31 | 2016-09-26 | 주식회사 삼양바이오팜 | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
BR112015017451B1 (pt) | 2013-02-05 | 2023-01-10 | Purdue Pharma L.P. | Formulações farmacêuticas resistentes à violação |
US9517208B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-13 | Purdue Pharma L.P. | Abuse-deterrent dosage forms |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US20140275038A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
ITTO20130284A1 (it) * | 2013-04-09 | 2014-10-10 | Fond Istituto Italiano Di Tecnologia | Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate |
AU2014273226B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-06-27 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
BR112015026549A2 (pt) * | 2013-05-29 | 2017-07-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas |
DK2810646T3 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-31 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | A transdermal |
WO2015004245A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
NZ716267A (en) | 2013-07-23 | 2017-05-26 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
US9770514B2 (en) | 2013-09-03 | 2017-09-26 | ExxPharma Therapeutics LLC | Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms |
WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
JP2016535778A (ja) | 2013-10-31 | 2016-11-17 | シーマ・ラブス・インコーポレーテッド | 乱用抑止性剤形 |
US9814710B2 (en) | 2013-11-13 | 2017-11-14 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
BR112016010482B1 (pt) | 2013-11-26 | 2022-11-16 | Grünenthal GmbH | Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
SG10202003562WA (en) | 2014-03-14 | 2020-05-28 | Opiant Pharmaceuticals Inc | Nasal drug products and methods of their use |
US9480644B2 (en) | 2014-03-14 | 2016-11-01 | Opiant Pharmaceuticals, Inc. | Nasal drug products and methods of their use |
US10085937B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-10-02 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US9561177B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-07 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
AU2015266117A1 (en) | 2014-05-26 | 2016-11-24 | Grunenthal Gmbh | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
US9127069B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-09-08 | Antecip Bioventures LLC | Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain |
CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
US10493027B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-12-03 | Mucodel Pharma Llc | Chemically stable compositions of a pharmaceutical active agent in a multi- chambered delivery system for mucosal delivery |
WO2016022816A1 (en) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Mucodel Pharma Llc | Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system |
US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
EP3229785A2 (de) * | 2014-12-08 | 2017-10-18 | Develco Pharma Schweiz AG | Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette |
JP6696994B2 (ja) | 2014-12-08 | 2020-05-20 | クレシオ・バイオサイエンシズ・リミテッド | 即放性乱用抑止性顆粒剤形 |
FR3032353B1 (fr) | 2015-02-06 | 2017-03-10 | Jacques Seguin | Composition pharmaceutique et dispositif pour le traitement de la douleur |
EP3285745A1 (en) | 2015-04-24 | 2018-02-28 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
CA2996281C (en) * | 2015-08-31 | 2022-03-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Opioid receptor modulators and use thereof |
US11590228B1 (en) | 2015-09-08 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine compositions |
EP3346994A1 (en) * | 2015-09-09 | 2018-07-18 | Micell Technologies, Inc. | Biopharma application of micell technology |
EP3346991A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-18 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
GB201520390D0 (en) * | 2015-11-19 | 2016-01-06 | Euro Celtique Sa | Composition |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
US10532385B2 (en) | 2016-06-29 | 2020-01-14 | Disposerx, Inc. | Disposal of medicaments |
WO2018012627A1 (ja) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | シャープ株式会社 | 送風装置および空気調和機 |
WO2018208241A1 (en) * | 2017-05-10 | 2018-11-15 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
US11590081B1 (en) | 2017-09-24 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine tablets |
IL311303A (en) | 2017-10-09 | 2024-05-01 | Rhodes Pharmaceuticals Lp | Medicinal resin components and methods for their production and use |
EP3473246A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-24 | Capsugel Belgium NV | Immediate release abuse deterrent formulations |
US10624856B2 (en) | 2018-01-31 | 2020-04-21 | Dharma Laboratories LLC | Non-extractable oral solid dosage forms |
CN109232748B (zh) * | 2018-09-26 | 2019-06-11 | 哈尔滨工业大学 | 多位点修饰的脑啡肽与神经降压素(8-13)相偶联的环化杂合肽及其合成方法和应用 |
US20220105085A1 (en) * | 2019-01-31 | 2022-04-07 | Relmada Therapeutics, Inc. | Abrasion-resistant opioid formulations which resist abuse and include a sequestered opioid antagonist |
US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
WO2020225773A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
WO2021005501A1 (en) * | 2019-07-10 | 2021-01-14 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Naltrexone formulation |
IT201900013473A1 (it) * | 2019-07-31 | 2021-01-31 | Vetagro Int S R L | Composizioni comprendenti amminoacidi e un ulteriore componente per l'apporto di amminoacidi ad un animale monogastrico quale uomo o maiale |
EP3936112A1 (en) * | 2020-07-07 | 2022-01-12 | Occlugel | Hydrophilic degradable microspheres for delivering buprenorphine |
US11918689B1 (en) | 2020-07-28 | 2024-03-05 | Tris Pharma Inc | Liquid clonidine extended release composition |
WO2023146983A1 (en) * | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Aardvark Therapeutics, Inc. | Liquid resin extended-release oral naltrexone formulation for treating autism-related disorders |
Family Cites Families (230)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US316889A (en) | 1885-04-28 | Soil pulverizer and leveler | ||
US2770569A (en) | 1952-08-01 | 1956-11-13 | Hoffmann La Roche | Analgesic compositions |
US3493657A (en) | 1961-03-14 | 1970-02-03 | Mozes Juda Lewenstein | Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine |
US3332950A (en) | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
US3773955A (en) | 1970-08-03 | 1973-11-20 | Bristol Myers Co | Analgetic compositions |
US3879555A (en) | 1970-11-16 | 1975-04-22 | Bristol Myers Co | Method of treating drug addicts |
US3676557A (en) | 1971-03-02 | 1972-07-11 | Endo Lab | Long-acting narcotic antagonist formulations |
GB1390772A (en) * | 1971-05-07 | 1975-04-16 | Endo Lab | Oral narcotic composition |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916889A (en) | 1973-09-28 | 1975-11-04 | Sandoz Ag | Patient ventilator apparatus |
US3966940A (en) * | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4176186A (en) | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
US4237140A (en) | 1979-05-18 | 1980-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
US4293539A (en) | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
US4457933A (en) | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4587118A (en) | 1981-07-15 | 1986-05-06 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Dry sustained release theophylline oral formulation |
US4401672A (en) | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
US4608376A (en) | 1981-10-16 | 1986-08-26 | Carolyn McGinnis | Opiate agonists and antagonists |
JPS59500418A (ja) | 1982-03-16 | 1984-03-15 | ザ ロツクフエラ− ユニバ−シテイ | 胃腸能動作用障害を回復する方法 |
US4987136A (en) | 1982-03-16 | 1991-01-22 | The Rockefeller University | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4451470A (en) | 1982-07-06 | 1984-05-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans |
US4803208A (en) | 1982-09-30 | 1989-02-07 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Opiate agonists and antagonists |
GB8332556D0 (en) | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US5266574A (en) | 1984-04-09 | 1993-11-30 | Ian S. Zagon | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
DE3434946A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
GB8430346D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
CA1267092A (en) | 1985-02-25 | 1990-03-27 | Martin D. Hynes | Analgesic composition containing codeine |
GB8514665D0 (en) | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
FR2585246A1 (fr) | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
GB8521350D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
WO1987001282A2 (en) | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for providing sustained opioid antagonism |
US4889860A (en) | 1985-09-23 | 1989-12-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4760069A (en) | 1985-09-23 | 1988-07-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
DE219243T1 (de) | 1985-10-11 | 1987-09-24 | Monolithic Memories, Inc., Santa Clara, Calif., Us | Verfahren zur herstellung eines bipolaren transistors. |
US4730048A (en) | 1985-12-12 | 1988-03-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Gut-selective opiates |
US4719215A (en) | 1986-03-07 | 1988-01-12 | University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4861781A (en) | 1986-03-07 | 1989-08-29 | The University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US5316759A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ATE107857T1 (de) | 1986-06-10 | 1994-07-15 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein. |
US4769372A (en) * | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4785000A (en) | 1986-06-18 | 1988-11-15 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US5356900A (en) | 1986-10-07 | 1994-10-18 | Bernard Bihari | Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist |
DE3636075A1 (de) * | 1986-10-23 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Kosmetische zubereitungen |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US4806543A (en) | 1986-11-25 | 1989-02-21 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and compositions for reducing neurotoxic injury |
GB8628728D0 (en) | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
GB8705083D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
US4831781A (en) * | 1987-11-02 | 1989-05-23 | Dayton Extruded Plastics, Inc. | Window assembly of rigid plastics material |
GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
JPH01279895A (ja) * | 1988-01-20 | 1989-11-10 | Baker Cummins Pharmaceut Inc | オピオイド拮抗剤のグルクロン酸誘導体 |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US4873076A (en) | 1988-04-29 | 1989-10-10 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of safely providing anesthesia or conscious sedation |
GB8813064D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Euro Celtique Sa | Controlled release dosage forms having defined water content |
US4882335A (en) | 1988-06-13 | 1989-11-21 | Alko Limited | Method for treating alcohol-drinking response |
EP0352361A1 (en) * | 1988-07-29 | 1990-01-31 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5260331A (en) | 1989-01-02 | 1993-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines |
US5102887A (en) | 1989-02-17 | 1992-04-07 | Arch Development Corporation | Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent |
US5096715A (en) | 1989-11-20 | 1992-03-17 | Alko Ltd. | Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for ***e abuse |
US5086058A (en) | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
FR2663818B1 (fr) | 1990-06-29 | 1993-07-09 | Rhone Poulenc Nutrition Animale | Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion. |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
HU208633B (en) | 1991-02-04 | 1993-12-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression |
GB9104854D0 (en) | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
ZA922180B (en) * | 1991-03-29 | 1993-09-27 | Lilly Co Eli | Piperidine derivatives |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
KR100243956B1 (ko) | 1991-09-06 | 2000-03-02 | 랄프 알. 팔로 | 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5225440A (en) | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5226331A (en) | 1991-10-03 | 1993-07-13 | General Electric Company | Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
GB9203689D0 (en) | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB9204354D0 (en) | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
ATE404201T1 (de) | 1992-06-22 | 2008-08-15 | Univ California | Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung |
US5352680A (en) | 1992-07-15 | 1994-10-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence |
JP2563100Y2 (ja) | 1992-08-05 | 1998-02-18 | 日本精工株式会社 | シートベルト用リトラクター |
US5256669A (en) | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
US5633259A (en) | 1992-09-21 | 1997-05-27 | United Biomedical, Inc. | Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction |
US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
WO1994006426A1 (en) | 1992-09-21 | 1994-03-31 | Qin Bo Yi | Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics |
US5512578A (en) | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
US5472943A (en) | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
US5869097A (en) | 1992-11-02 | 1999-02-09 | Alza Corporation | Method of therapy comprising an osmotic caplet |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
US5585348A (en) | 1993-02-10 | 1996-12-17 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5352683A (en) | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
IL109460A (en) | 1993-05-10 | 1998-03-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
US5457208A (en) | 1993-06-21 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor antagonists |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4325465B4 (de) | 1993-07-29 | 2004-03-04 | Zenz, Michael, Prof. Dr.med. | Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie |
US5411965A (en) | 1993-08-23 | 1995-05-02 | Arizona Board Of Regents | Use of delta opioid receptor antagonists to treat ***e abuse |
GB9319568D0 (en) | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
EP2036558A3 (en) | 1993-10-07 | 2010-04-28 | Euro-Celtique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5834477A (en) | 1993-12-08 | 1998-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Opiate analgesic formulation with improved safety |
US5376662A (en) | 1993-12-08 | 1994-12-27 | Ockert; David M. | Method of attenuating nerve injury induced pain |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5451408A (en) | 1994-03-23 | 1995-09-19 | Liposome Pain Management, Ltd. | Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US6077533A (en) | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
CA2197554A1 (en) | 1994-09-19 | 1996-03-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
MX9703988A (es) | 1994-12-12 | 1998-02-28 | Omeros Med Sys Inc | SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO. |
GB9426102D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
US5834024A (en) | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5578725A (en) | 1995-01-30 | 1996-11-26 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5942241A (en) * | 1995-06-09 | 1999-08-24 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
GB9517883D0 (en) | 1995-09-01 | 1995-11-01 | Euro Celtique Sa | Improved pharmaceutical ion exchange resin composition |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
AU1128297A (en) | 1995-12-06 | 1997-06-27 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
PT914097E (pt) | 1996-03-12 | 2002-06-28 | Alza Corp | Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide |
JPH11505547A (ja) | 1996-03-13 | 1999-05-21 | エール ユニバーシティ | ナルトレキソン及び関連化合物を用いる禁煙処置 |
US6103258A (en) | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
DE19651551C2 (de) | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
DE19654468C1 (de) | 1996-12-27 | 1998-01-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE29719704U1 (de) | 1997-02-14 | 1998-01-22 | Gödecke AG, 10587 Berlin | Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid |
HU224964B1 (en) | 1997-02-14 | 2006-04-28 | Goedecke Ag | Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
US5780479A (en) | 1997-04-04 | 1998-07-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders |
US6120806A (en) | 1997-06-25 | 2000-09-19 | Whitmire; David R. | Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents |
WO1999001111A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
EP0913152B1 (de) | 1997-11-03 | 2001-12-19 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum |
US6274591B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US5972954A (en) | 1997-11-03 | 1999-10-26 | Arch Development Corporation | Use of methylnaltrexone and related compounds |
WO1999032120A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Euro-Celtique, S.A. | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
PT2266564E (pt) * | 1997-12-22 | 2013-06-20 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
US6248691B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-06-19 | Corning Incorporated | Method of making mesoporous carbon |
KR100445146B1 (ko) * | 1998-05-27 | 2004-08-18 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 항염증용 제제, 특히 하부호흡기의 창상치료 촉진용 약제및/또는 소독 약제 |
FR2787715B1 (fr) | 1998-12-23 | 2002-05-10 | Synthelabo | Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
DE19859636A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
US6312949B1 (en) | 1999-03-26 | 2001-11-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Regulation of tyrosine hydroxylase expression |
US6765010B2 (en) | 1999-05-06 | 2004-07-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects |
ATE275402T1 (de) | 1999-11-01 | 2004-09-15 | John Rhodes | Arzneimittel zur behandlung von darmverstopfung und reizkolon |
DE60032940T2 (de) | 1999-11-29 | 2007-11-08 | Adolor Corp. | Neue verfahren und zubereitungen die opioiden und deren antagonisten enthalten |
WO2001052851A1 (en) | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
BRPI0108380B8 (pt) | 2000-02-08 | 2021-05-25 | Euro Celtique S/A | fórmulas de opióides agonistas resistentes à adulteração, método para diminuir o abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, método de preparação de uma fórmula de dosagem oral e método de tratamento da dor |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
WO2001068080A2 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Wolfgang Sadee | Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse |
JP2004515455A (ja) | 2000-05-05 | 2004-05-27 | ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | オピオイドアンタゴニスト組成物および投薬形態 |
EP1292307A2 (en) | 2000-06-09 | 2003-03-19 | The Regents of The University of California | Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists |
WO2002092060A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
US20030004177A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-01-02 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
US6555080B1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-04-29 | Chevron U.S.A. Inc. | Using zeolite SSZ-57 for reduction of oxides of nitrogen in a gas stream |
DK1416842T3 (da) | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US7141250B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US7144587B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
ATE431738T1 (de) | 2001-08-06 | 2009-06-15 | Euro Celtique Sa | Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist |
CN1652752A (zh) | 2002-03-14 | 2005-08-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 盐酸纳曲酮组合物 |
JP4790219B2 (ja) | 2002-03-26 | 2011-10-12 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 徐放性ゲルコーティング組成物 |
PT2425821T (pt) | 2002-04-05 | 2017-08-23 | Mundipharma Farmacêutica Lda | Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona |
US20030191147A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Barry Sherman | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
DK1542658T3 (da) | 2002-08-15 | 2011-04-04 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske sammensætninger omfattende et opioidanalgetikum |
ES2677769T3 (es) | 2002-09-20 | 2018-08-06 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidad secuestrante y composiciones y procedimientos relacionados |
CA2498798A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
US20050191244A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-resistant pharmaceutical dosage form |
US20040110781A1 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
US7524515B2 (en) | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
US20040192715A1 (en) | 2003-02-05 | 2004-09-30 | Mark Chasin | Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
US20080020028A1 (en) | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
AU2004277898B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
US20050245557A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
DE10353186A1 (de) | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz |
DE10353196A1 (de) | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix |
CA2548258C (en) | 2003-12-05 | 2015-11-17 | Cardinal Health 303, Inc. | Patient-controlled analgesia with patient monitoring system |
US20050256072A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-11-17 | University Of Massachusetts | Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression |
ES2385612T3 (es) | 2006-06-19 | 2012-07-27 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Composiciones farmacéuticas |
US20080233156A1 (en) | 2006-10-11 | 2008-09-25 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US20090131466A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-05-21 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical Compositions |
US20100151014A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
EP2224915A4 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-22 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
WO2009079521A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
EP2224806A4 (en) | 2007-12-17 | 2014-02-19 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
WO2012056402A2 (en) | 2010-10-26 | 2012-05-03 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Formulations and methods for attenuating respiratory depression induced by opioid overdose |
KR20180027641A (ko) | 2011-02-02 | 2018-03-14 | 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 | 오피오이드 효능제 및 격리된 길항제를 포함하는 제약 조성물 |
-
2001
- 2001-02-08 BR BRPI0108380-5 patent/BRPI0108380B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 HU HU0204163A patent/HUP0204163A2/hu unknown
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- 2001-02-08 EP EP09006024A patent/EP2092936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 NZ NZ520554A patent/NZ520554A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 EP EP12167170.5A patent/EP2517710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 CZ CZ20022706A patent/CZ299991B6/cs not_active IP Right Cessation
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- 2001-02-08 IL IL15105701A patent/IL151057A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-08 WO PCT/US2001/004347 patent/WO2001058447A1/en active Search and Examination
- 2001-02-08 SI SI200130928T patent/SI1299104T1/sl unknown
- 2001-02-08 PT PT01909086T patent/PT1299104E/pt unknown
- 2001-02-08 AU AU36877/01A patent/AU776904B2/en not_active Expired
- 2001-02-08 KR KR1020027010121A patent/KR20020071032A/ko not_active Application Discontinuation
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