ES2326794T3 - Formulaciones de agonistas opioides con antagonista liberable y secuestrado. - Google Patents

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ES2326794T3 ES02756988T ES02756988T ES2326794T3 ES 2326794 T3 ES2326794 T3 ES 2326794T3 ES 02756988 T ES02756988 T ES 02756988T ES 02756988 T ES02756988 T ES 02756988T ES 2326794 T3 ES2326794 T3 ES 2326794T3
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Abstract

Forma de dosificación oral, que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide; (ii) un antagonista opioide en forma liberable; y (iii) un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.

Description

Formulaciones de agonistas opioides con antagonista liberable y secuestrado.
Antecedentes de la invención
Las formulaciones opioides son en ocasiones objeto de abuso. Una dosis particular de oxicodona puede resultar más potente cuando se administra parenteralmente en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Además, algunas formulaciones se pueden manipular indebidamente para proporcionar el agonista opioide contenido en las mismas con una mejor disponibilidad para un uso ilícito. Por ejemplo, una formulación agonista opioide de liberación controlada se puede machacar para conseguir que el opioide contenido en la misma esté disponible para una liberación inmediata al producirse la administración oral o parenteral. También se puede abusar de una formulación opioide mediante la administración de más de la dosis prescrita de fármaco.
Se han combinado antagonistas opioides con ciertos agonistas opioides para impedir el abuso parenteral de agonistas opioides. En la técnica anterior, se ha utilizado la combinación de pentazocina y naloxona de liberación inmediata en comprimidos disponibles en los Estados Unidos, disponibles comercialmente como Talwin®Nx en Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx contiene clorhidrato de pentazocina de liberación inmediata equivalente a 50 mg de base y clorhidrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. En Alemania, ha estado disponible desde 1978 una terapia combinada fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) para la gestión del dolor (Valoron®N, Goedecke). En 1991 se introdujo en Nueva Zelanda una combinación fija de buprenorfina y naloxona (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) para el tratamiento del dolor.
Purdue Pharma L.P comercializa actualmente oxicodona de liberación sostenida en formas de dosificación que contienen 10, 20, 40 y 160 mg de clorhidrato de oxicodona bajo el nombre comercial OxyContin.
Las patentes U.S. n.º 5.266.331; 5.508.042; 5.549.912 y 5.656.295 dan a conocer formulaciones de oxicodona de liberación sostenida.
Las patentes U.S. n.º 4.769.372 y 4.785.000 de Kreek describen métodos de tratamiento de pacientes que sufren dolor crónico o tos crónica sin provocar dismotilidad intestinal mediante la administración de 1 a 2 unidades de dosificación que comprenden entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 100 mg de analgésico opioide o antitusivo y entre aproximadamente 1 y aproximadamente 18 mg de un antagonista opioide que presenta una actividad antagonista sistémica reducida o inexistente cuando se administra oralmente, entre 1 y 5 veces al día.
La patente U.S. n.º 6.228.863 de Palermo et al. describe composiciones y métodos para evitar el abuso de formas de dosificación opioides.
El documento WO99/32119 de Kaiko et al. describe composiciones y métodos para evitar el abuso de formas de dosificación opioides.
La patente U.S. n.º 5.472.943 de Crain et al. describe métodos para mejorar la potencia analgésica de agonistas opioides de acción bimodal mediante la administración del agonista con un antagonista opioide.
Objetivos y resumen de la invención
Es un objetivo de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de un agonista opioide que sea útil para reducir el potencial de abuso del agonista opioide contenido en la misma.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de un agonista opioide que sea útil para reducir el abuso potencial del agonista opioide sin influir en los efectos analgésicos del agonista opioide o incurrir en el riesgo de precipitar el síndrome de abstinencia si la misma se tomara intacta.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de un agonista opioide que sea resistente al uso indebido, al abuso o al desvío, en la que dicha resistencia no dependa de diferencias específicas de cada paciente individual en los efectos de las mezclas administradas conjuntamente de agonistas y antagonistas opioides.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral que contenga una dosis eficaz de un agonista opioide junto con una dosis de antagonista opioide que no haga variar la eficacia analgésica del agonista opioide cuando la forma de dosificación se administre intacta oralmente, pero que pueda evitar el abuso si la forma de dosificación se manipula indebidamente interfiriendo con el efecto del agonista opioide.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar un método para evitar el abuso de una forma de dosificación oral de opioides en la que la forma de dosificación incluye también una dosis de antagonista opioide que sea secuestrada, por ejemplo, no esté biodisponible, cuando la dosis se administre intacta pero esté biodisponible cuando la forma de dosificación se manipule indebidamente (por ejemplo, en un intento de uso indebido de la dosis de analgésico opioide) y una dosis de antagonista que sea liberable para proporcionar un efecto deseado.
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Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar formas de dosificación oral que estén destinadas o sean adecuadas para su uso en la gestión de dolor agudo o crónico en las que se deba evitar la alteración de los efectos analgésicos del agonista opioide tales como en casos de tolerancia, dependencia física o variabilidad individual en el metabolismo o la fisiología hepáticos.
Es otro objetivo de una realización preferida de la invención proporcionar un método de tratamiento del dolor en pacientes humanos con una forma de dosificación oral de un agonista opioide al mismo tiempo que se reduce su uso indebido por vía oral, parenteral, intranasal y/o sublingual.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de un analgésico opioide que esté sujeta a un menor potencial de abuso a través de la vía oral que las formas de dosificación anteriores comercialmente disponibles.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar una forma de dosificación oral de un analgésico opioide y un método que proporcione analgesia terapéutica y que también proporcione una experiencia negativa, "aversiva", cuando la cantidad prescrita o una gran cantidad del opioide, por ejemplo, aproximadamente entre 2 y 3 veces la dosis habitualmente prescrita, sea tomada por o se administre a un sujeto físicamente dependiente.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar una forma de dosificación oral de un analgésico opioide y un método para proporcionar analgesia terapéutica de una manera que no represente un refuerzo positivo tan grande en sujetos no dependientes físicamente que tomen la misma o una cantidad mayor que la dosis habitualmente prescrita, por ejemplo, entre 2 y 3 veces la dosis habitualmente prescrita del opioide, en comparación con la misma cantidad de opioide sin el antagonista.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar un método de tratamiento del dolor en pacientes humanos con una forma de dosificación oral de un analgésico opioide al mismo tiempo que se reduce el potencial de abuso oral de la forma de dosificación.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar un método de fabricación de una forma de dosificación oral de un analgésico opioide tal que presente un menor potencial de abuso oral.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una composición y un método para mejorar la potencia analgésica de agonistas opioides bloqueando sus efectos secundarios antianalgésicos.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una composición y un método de atenuación de la dependencia física, la tolerancia, la hiperexcitabilidad, la hiperalgesia y otros efectos secundarios no deseables provocados por la administración crónica de agonistas opioides.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una composición y un método para desintoxicar y tratar adictos a opiáceos utilizando antagonistas de receptores opioides.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una composición que mejore los efectos analgésicos de agonistas opioides atenuando simultáneamente al mismo tiempo efectos secundarios no deseables provocados por dichos agonistas opioides, que incluyen dependencia física, tolerancia, hiperexcitabilidad e hiperalgesia.
Algunos o la totalidad de los objetivos anteriores se logran con la presente invención que se refiere a una forma de dosificación oral, que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide; (ii) un antagonista opioide en forma liberable; y (iii) un antagonista opioide secuestrado que no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
Ciertas realizaciones de la invención se refiere a una forma de dosificación oral, que comprende (i) un primer componente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide; (ii) un segundo componente que comprende un antagonista opioide en forma liberable; y (iii) un tercer componente que comprende un antagonista opioide secuestrado que no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
Ciertas realizaciones de la invención se refieren a una forma de dosificación oral que comprende (i) un primer componente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide; (ii) un segundo componente que comprende un antagonista opioide en forma liberable, y un antagonista opioide secuestrado que no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
Ciertas realizaciones de la invención se refieren a una forma de dosificación oral, que comprende (i) un primer componente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide y un antagonista opioide en forma liberable; y (ii) un segundo componente que comprende un antagonista opioide secuestrado que no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
Ciertas realizaciones de la invención se refieren a una forma de dosificación oral, que comprende (i) un primer componente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide y un antagonista opioide en forma liberable; y (ii) un segundo componente que comprende un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
Ciertas realizaciones de la invención se refieren a una forma de dosificación oral, que comprende (i) un primer componente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide; (ii) un segundo componente que comprende un antagonista opioide en forma liberable; y (iii) un tercer componente que comprende un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a una forma de dosificación formulada de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de la manipulación indebida con respecto a la cantidad del antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta es aproximadamente 3:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (paletas) a 75 rpm y a 37 grados C.
En realizaciones de la invención en las que el antagonista en forma no liberable puede estar en forma de multipartículas recubiertas con un material secuestrante, las multipartículas pueden estar en forma de perlas inertes recubiertas con el antagonista y con un sobrerrecubrimiento del material, o alternativamente en forma de una granulación que comprenda el antagonista y el material. Las multipartículas pueden estar dispersadas en una matriz que comprenda el agonista opioide o contenidas en una cápsula con el agonista opioide.
En realizaciones de la invención en las que el antagonista está dispersado en una matriz que comprende un material secuestrante que evite sustancialmente la liberación del antagonista, la matriz puede estar en forma de pellets. Los pellets pueden estar dispersados en otra matriz que comprenda el agonista opioide o contenidos en una cápsula con el agonista opioide.
En otras realizaciones de la invención, parte del antagonista está en una matriz y/o parte del antagonista está en una perla recubierta.
En ciertas realizaciones de la invención que presentan la relación antes dada a conocer de aproximadamente 3:1 ó mayor referente a la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de la manipulación indebida con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta basándose en la disolución a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (paletas) a 75 rpm y a 37 grados C, la forma de dosificación intacta libera el 22,5% ó menos del antagonista después de 1 hora y la forma de dosificación manipulada indebidamente libera el 67,5% ó más de antagonista después de 1 hora. En otra de las realizaciones, la forma de dosificación intacta libera el 20% ó menos de dicho antagonista después de 1 hora y la forma de dosificación manipulada indebidamente libera el 60% ó más de antagonista después de 1 hora. En otra de las realizaciones, la forma de dosificación intacta libera el 10% ó menos de dicho antagonista después de 1 hora y la forma de dosificación manipulada indebidamente libera el 30% ó más de antagonista después de 1 hora. En otra de las formas de realización, la forma de dosificación intacta libera el 5% ó menos de dicho antagonista después de 1 hora y la forma de dosificación manipulada indebidamente libera el 15% ó más de antagonista después de 1 hora.
En ciertas realizaciones de la invención, la relación de la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de la manipulación indebida con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta basándose en la disolución a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (paletas) a 75 rpm y a 37 grados C es 4:1 ó mayor, 10:1 ó mayor, 50:1 ó mayor ó 100:1 ó mayor.
La invención se refiere también a métodos para evitar el abuso de un agonista opioide que utilizan las formas de dosificación dadas a conocer en el presente documento. El método puede comprender proporcionar el agonista opioide en una forma de dosificación oral junto con un antagonista opioide en forma no liberable al producirse la digestión cuando la integridad de la forma de dosificación se mantiene hasta que comience la digestión, pero que resulta biodisponible si se somete a manipulación indebida (por ejemplo, fuerzas de machacadura, corte que descompongan la forma de dosificación, etcétera, disolventes o temperaturas mayores que 45ºC).
Otra realización de la invención se refiere a un método de reducción del abuso de un agonista opioide en una forma de dosificación oral, que comprende la preparación de una forma de dosificación oral según se da a conocer en el presente documento. Por ejemplo, el método puede comprender la preparación de una forma de dosificación que comprenda un antagonista opioide en forma no liberable de tal manera que dicha forma de dosificación proporcione un efecto analgésico deseado y dicho antagonista no bloquee sustancialmente el efecto analgésico del agonista opioide cuando dicha forma de dosificación se administre oralmente intacta. En realizaciones alternativas, el efecto del agonista opioide es bloqueado por lo menos parcialmente cuando dicha forma de dosificación se manipula indebidamente, por ejemplo, masticándola, machacándola o disolviéndola en un disolvente, y se administra oral, intranasal, parenteral o sublingualmente.
La invención se refiere también a un método de tratamiento del dolor con las formas de dosificación dadas a conocer en el presente documento.
La invención se refiere también a métodos de preparación de las formas de dosificación dadas a conocer en el presente documento. En ciertas realizaciones, la invención comprende un método de preparación de una forma de dosificación oral que comprende el pretratamiento de un antagonista opioide para convertirlo en no liberable; y la combinación del antagonista pretratado con una forma liberable de un agonista opioide y un antagonista opioide de manera que mantenga la integridad de la forma no liberable del antagonista.
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Ciertas realizaciones de la invención se refieren a formulaciones en las que el agonista, el antagonista liberable y el antagonista no liberable están dispersados entre sí y no están aislados uno con respecto a otro en tres capas diferenciadas. Ciertas realizaciones tienen dos de los tres agentes dispersados entre sí con el tercero en una capa independiente y diferenciada. En otras realizaciones, por lo menos dos o la totalidad de los ingredientes están parcialmente dispersados entre sí. La presente invención contempla todas las combinaciones de los agentes dispersados entre sí o parcialmente dispersados entre sí en cualquier combinación.
La expresión "eficacia analgésica" se define a efectos de la presente invención como una reducción satisfactoria o eliminación de dolor, junto con un nivel tolerable de efectos secundarios, según determine el paciente humano. La expresión "que no bloquee sustancialmente el efecto analgésico de un agonista opioide" significa que el antagonista opioide no bloquee los efectos del agonista opioide en un grado suficiente como para hacer que la forma de dosificación resulte terapéuticamente menos eficaz para proporcionar analgesia.
La expresión "un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable" se refiere a un antagonista opioide que no se libera o sustancialmente no se libera una hora después de que la forma de dosificación intacta que contiene tanto el agonista opioide como el antagonista opioide se administre oralmente (es decir, sin haber sido manipulada indebidamente). A efectos de la invención, la cantidad liberada después de la administración oral de la forma de dosificación intacta se puede medir in-vitro a través de la disolución a 1 hora de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C. A dicha forma de dosificación se le hace referencia también como que comprende un "antagonista secuestrado".
Aunque las realizaciones preferidas de la invención comprenden un antagonista opioide en una forma que evita completamente la liberación del antagonista opioide, la invención incluye también un antagonista en una forma sustancialmente no liberable. La expresión "sustancialmente no liberado" se refiere al antagonista que se podría liberar en una cantidad pequeña, siempre que la cantidad liberada no influya o no influya significativamente en la eficacia analgésica cuando la forma de dosificación se administre oralmente a humanos según se desee.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la forma sustancialmente no liberable del antagonista es resistente a laxantes (por ejemplo, aceite mineral) usados para gestionar el retraso del tránsito colónico y a estados aclorhídricos.
En ciertas realizaciones, la forma sustancialmente no liberable o forma no liberable de un antagonista opioide comprende un antagonista opioide que se formula con uno o más de materiales hidrófobos farmacéuticamente aceptables, de tal manera que el antagonista no se libera o sustancialmente no se libera durante su tránsito a través del tracto gastrointestinal cuando se administra oralmente según se desee, sin haber sido manipulado indebidamente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la forma sustancialmente no liberable o forma no liberable del antagonista opioide es vulnerable a manipulaciones indebidas mecánicas, térmicas y/o químicas, por ejemplo, manipulaciones indebidas por medio de machacadura, corte, trituración, masticación y/o disolución en un disolvente en combinación con calentamiento (por ejemplo, mayor que aproximadamente 45ºC) de la forma de dosificación oral. Cuando se manipule indebidamente de este modo, la integridad de la forma sustancialmente no liberable o forma no liberable del antagonista opioide se verá comprometida, y el antagonista opioide resultará disponible para ser liberado. En ciertas realizaciones, cuando la forma de dosificación se mastica, machaca o disuelve y se calienta en un disolvente, y se administra oral, intranasal, parenteral o sublingualmente, el efecto analgésico o eufórico del opioide se reduce o elimina. En ciertas realizaciones, el efecto del agonista opioide se bloquea por lo menos parcialmente por parte del antagonista opioide. En ciertas realizaciones alternativas, el efecto del agonista opioide se bloquea sustancialmente por el antagonista opioide.
En ciertas realizaciones, la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación está en una relación con respecto al agonista que es aversiva en sujetos humanos físicamente dependientes cuando la forma de dosificación se administra con la misma cantidad o en una cantidad mayor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
En ciertas realizaciones, la cantidad del antagonista liberada desde el primer componente está en una cantidad suficiente para ser aversiva en sujetos humanos físicamente dependientes cuando la forma de dosificación se administra en la misma cantidad o en una cantidad mayor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
En ciertas realizaciones, la cantidad del antagonista liberada desde el primer componente es menor que la cantidad suficiente para ser aversiva en sujetos humanos físicamente dependientes cuando la forma de dosificación se administra en la misma cantidad o en una cantidad mayor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
En ciertas realizaciones, la cantidad del antagonista liberada desde el segundo componente está en una cantidad suficiente para ser aversiva en sujetos humanos físicamente dependientes cuando la forma de dosificación se administra en la misma cantidad o en una cantidad mayor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
En ciertas realizaciones, la cantidad del antagonista liberada desde el segundo componente es menor que la cantidad suficiente para ser aversiva en sujetos humanos físicamente dependientes cuando la forma de dosificación se administra en la misma cantidad o en una cantidad mayor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
En ciertas realizaciones, la invención comprende un excipiente de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida del agonista opioide.
En ciertas realizaciones, la invención comprende un excipiente de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida del antagonista opioide liberable.
En ciertas realizaciones, la invención comprende un excipiente de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida del agonista opioide y el antagonista opioide.
En ciertas realizaciones, el antagonista secuestrado está en forma de multipartículas recubiertas individualmente con un material que evita la liberación del antagonista secuestrado.
En ciertas realizaciones, el antagonista secuestrado está en forma de multipartículas recubiertas individualmente con un material que evita sustancialmente la liberación del antagonista secuestrado.
En ciertas realizaciones, el antagonista secuestrado está dispersado en una matriz que comprende un material secuestrante que evita la liberación del antagonista secuestrado.
En ciertas realizaciones, el antagonista secuestrado está dispersado en una matriz que comprende un material secuestrante que evita sustancialmente la liberación del antagonista secuestrado.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es el mismo que el antagonista secuestrado.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es diferente del antagonista secuestrado.
En ciertas realizaciones, el antagonista se selecciona del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el antagonista liberable se selecciona del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos, y el antagonista secuestrado se selecciona del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el opioide se selecciona del grupo consistente en morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el antagonista liberable es un antagonista con una actividad oral mínima tal como naloxona en forma liberable o "no secuestrada" y el antagonista secuestrado es un antagonista oralmente biodisponible tal como naltrexona. Dicha forma de dosificación sería un elemento disuasorio para el abuso parenteral, nasal y oral de la forma de dosificación al producirse la administración de una forma de dosificación manipulada indebidamente. La inclusión del antagonista liberable, no biodisponible oralmente, con el agonista opioide, conseguiría que la formulación fuera más resistente al abuso al hacer que la formulación sea resistente al abuso parenteral incluso si el antagonista secuestrado se separase de la forma de dosificación, al mismo tiempo que no afectando al agonista si se administra intacto.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación tiene una relación de antagonista opioide liberable con respecto a agonista opioide que es eficaz analgésicamente cuando la combinación se administra oralmente, pero que es aversiva en sujetos humanos físicamente dependientes cuando se administra en la misma cantidad o en una cantidad mayor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
En ciertas realizaciones, la relación de antagonista opioide liberable con respecto a agonista opioide mantiene un efecto analgésico pero no aumenta la eficacia analgésica del agonista opioide con respecto a la misma cantidad terapéutica de analgésico opioide cuando se administra a pacientes humanos sin el antagonista opioide.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide es oxicodona y el antagonista liberable es naltrexona.
En ciertas realizaciones, la relación de naltrexona liberable con respecto a hidrocodona está entre aproximadamente 0,03:1 y aproximadamente 0,27:1.
En ciertas realizaciones, la relación de naltrexona liberable con respecto a hidrocodona está entre aproximadamente 0,05:1 y aproximadamente 0,20:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es oxicodona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a oxicodona está entre aproximadamente 0,037:1 y aproximadamente 0,296:1.
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En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide liberable es codeína, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a codeína está entre aproximadamente 0,005:1 y aproximadamente 0,044:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es hidromorfona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a hidromorfona está entre aproximadamente 0,148:1 y aproximadamente 1,185:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es levorfanol, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a levorfanol está entre aproximadamente 0,278:1 y aproximadamente 2,222:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es meperidina, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a meperidina está entre aproximadamente 0,0037:1 y aproximadamente 0,0296:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es metadona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a metadona está entre aproximadamente 0,056:1 y aproximadamente 0,444:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es morfina, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a morfina está entre aproximadamente 0,018:1 y aproximadamente 0,148:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es oxicodona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a oxicodona está entre aproximadamente 0,056:1 y aproximadamente 0,222:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es codeína, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a codeína está entre aproximadamente 0,0083:1 y aproximadamente 0,033:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es hidromorfona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a hidromorfona está entre aproximadamente 0,222:1 y aproximadamente 0,889:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es levorfanol, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a levorfanol está entre aproximadamente 0,417:1 y aproximadamente 1,667:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es meperidina, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a meperidina está entre aproximadamente 0,0056:1 y aproximadamente 0,022:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es metadona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a metadona está entre aproximadamente 0,083:1 y aproximadamente 0,333:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista opioide liberable es naltrexona y el agonista opioide es morfina, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a morfina está entre aproximadamente 0,028:1 y aproximadamente 0,111:1.
En ciertas realizaciones, el antagonista liberable está en una cantidad para atenuar un efecto secundario del agonista opioide seleccionado del grupo consistente en antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física, tolerancia, y una combinación de cualquiera de los anteriores.
En ciertas realizaciones, la cantidad de antagonista liberada durante el intervalo de dosificación mejora la potencia analgésica del agonista opioide.
En ciertas realizaciones, la cantidad del antagonista del receptor opioide liberable está entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1.000 veces menos que la cantidad del agonista opioide.
En ciertas realizaciones, la relación de la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación después de la manipulación indebida con respecto a la cantidad del antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta es aproximadamente 3, 4, 10, 50 ó 100:1; (peso:peso) o mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1, 8, 24 y/ó 36 horas de la forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (paletas) a 75 rpm y a 37 grados C, con o sin un cambio a Fluido Intestinal Simulado después de 1 hora.
La expresión "manipulación indebida" significa cualquier manipulación por medios mecánicos, térmicos y/o químicos que cambia las propiedades físicas de la forma de dosificación, por ejemplo, con el fin de liberar el agonista opioide para una liberación inmediata si el mismo se encuentra en forma de liberación sostenida, o para conseguir que el agonista opioide esté disponible para un uso inapropiado tal como su administración por una vía alternativa, por ejemplo, parenteralmente. La manipulación indebida puede ser, por ejemplo, por medio de machacadura, corte, trituración, masticación, disolución en un disolvente, calentamiento (por ejemplo, mayor que aproximadamente 45ºC), o cualquier combinación de los mismos.
La expresión "que bloquea por lo menos parcialmente el efecto opioide" se define a efectos de la presente invención de modo que significa que el antagonista opioide bloquea por lo menos significativamente el efecto eufórico del agonista opioide, reduciendo de este modo el potencial de abuso del agonista opioide en la forma de dosifi-
cación.
En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, la forma sustancialmente no liberable o forma no liberable del antagonista opioide comprende partículas de antagonista opioide en un recubrimiento que evita sustancialmente o evita la liberación del antagonista. En realizaciones preferidas, el recubrimiento comprende uno o más de material hidrófobo farmacéuticamente aceptable. El recubrimiento es preferentemente impermeable al antagonista opioide contenido en el mismo y es insoluble en el sistema gastrointestinal, evitando sustancialmente de este modo la liberación del antagonista opioide cuando la forma de dosificación se administra oralmente según se
desee.
Por consiguiente, cuando la forma de dosificación oral no se manipula indebidamente para comprometer la integridad del recubrimiento, el antagonista opioide contenido en la misma no se liberará sustancialmente durante su primera hora de tránsito a través del sistema gastrointestinal, y por lo tanto no estaría disponible para su absorción. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo comprende un polímero de celulosa o un polímero acrílico que es insoluble en los fluidos gastrointestinales e impermeable al antagonista opioide.
El término "partículas" de antagonista opioide, tal como se usa en el presente documento, se refiere a gránulos, esferoides, perlas o pellets que comprenden el antagonista opioide. En ciertas realizaciones preferidas, las partículas de antagonista opioide tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 2 mm, más preferentemente un diámetro de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 mm.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el antagonista liberable y el antagonista no liberable pueden estar contenidos en el mismo componente. Por ejemplo, cuando el antagonista opioide está recubierto con un recubrimiento que evita sustancialmente su liberación, y a continuación se mezcla con un agonista opioide y se comprime en comprimidos, ciertas cantidades del recubrimiento se podrían agrietar, dejando al descubierto así el antagonista opioide para ser liberado al producirse la administración oral. Esta liberación se puede modificar y controlar para proporcionar un efecto deseado según se da a conocer en el presente documento.
Preferentemente, el agonista opioide útil para la presente invención se puede seleccionar del grupo consistente en morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona y mezclas de los mismos. Ejemplos preferidos del antagonista opioide útil para la presente invención incluyen naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la relación del agonista opioide y el antagonista opioide, presente en la formulación completa (incluyendo forma liberable y no liberable) está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 50:1 en peso, preferentemente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 20:1 en peso o entre 15:1 y aproximadamente 30:1. La relación en peso del agonista opioide con respecto al antagonista opioide, según se usa en la presente solicitud, se refiere al peso de los ingredientes activos. De este modo, por ejemplo, el peso del antagonista opioide excluye el peso del recubrimiento o matriz que convierte al antagonista opioide en sustancialmente no liberable, u otros posibles excipientes asociados a las partículas antagonistas. En ciertas realizaciones preferidas, la relación está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1 en peso. Como una parte del antagonista opioide está en una forma no liberable, la cantidad de dicho antagonista dentro de la forma de dosificación se puede variar más ampliamente que las formas de dosificación combinadas de agonista/antagonista opioides en las que ambos están disponibles para la liberación al producirse la administración ya que la formulación no depende del metabolismo diferencial o el aclaramiento hepático para un funcionamiento correcto. Por razones de seguridad, la cantidad del antagonista opioide presente en la forma de dosificación completa se selecciona de manera que no sea perjudicial para humanos incluso si la misma se liberara completamente por manipulación indebida de la forma de dosificación.
En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el agonista opioide comprende hidrocodona, oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y el antagonista opioide, presente en una forma sustancialmente no liberable, comprende naloxona, naltrexona o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
La forma de dosificación oral que contiene un agonista opioide en combinación con el antagonista opioide liberable y no liberable incluye, entre otros, comprimidos o cápsulas. Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir cualquier excipiente farmacéutico deseado conocido para aquellos expertos en la materia. Las formas de dosificación oral pueden proporcionar además una liberación inmediata del agonista opioide. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación oral de la presente invención proporcionan una liberación sostenida del agonista opioide contenido en las mismas, o una combinación de agonista de liberación controlada e inmediata. Dichas formas de dosificación del agonista opioide se pueden preparar según formulaciones/métodos de fabricación conocidos para aquellos expertos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Las ventajas de la forma de dosificación resistente al abuso son especialmente notables en relación con formas de dosificación oral de agonistas opioides fuertes (por ejemplo, oxicodona o hidrocodona), que proporcionan analgésicos valiosos pero son propensos a que se abuse de los mismos. Esto se cumple particularmente para productos de agonistas opioides de liberación sostenida que presentan una dosis grande de un agonista opioide deseable destinada a ser liberada durante un periodo de tiempo en cada unidad de dosificación. Los consumidores abusivos de fármacos toman dicho producto de liberación sostenida y machacan, trituran, extraen o dañan de otro modo el producto de manera que el contenido completo de la forma de dosificación quede disponible para su absorción inmediata. Como dicha manipulación indebida de la forma de dosificación de la invención da como resultado que el antagonista opioide (además del antagonista liberable) también quede disponible para su absorción, la presente invención proporciona unos medios para frustrar dicho abuso. Adicionalmente, la presente invención hace frente al riesgo de sobredosis para pacientes ordinarios por el efecto de "descarga rápida" ("dumping") de la dosis completa del agonista opioide si el producto se mastica o machaca accidentalmente.
La expresión "liberación sostenida" se define a efectos de la presente invención como la liberación del agonista opioide desde la forma de dosificación oral a una velocidad tal que las concentraciones (niveles) sanguíneas (por ejemplo, plasmáticas) se mantienen dentro del intervalo terapéutico (por encima de la concentración analgésica eficaz mínima o "MEAC") aunque por debajo de niveles tóxicos durante un periodo de entre 8 y 24 horas, preferentemente durante un periodo de tiempo indicativo de una formulación de dos veces al día o una vez al día.
La invención puede proporcionar un producto más seguro (por ejemplo, menos depresión respiratoria), si el producto se usa indebidamente, así como con menos riesgo de abuso.
En ciertas realizaciones, en la formulación se incluye una combinación de dos agonistas opioides. En realizaciones adicionales, se incluyen uno o más agonistas opioides y también se incluye un fármaco no opioide adicional. Dichos fármacos no opioides proporcionarían preferentemente una analgesia adicional, e incluirían, por ejemplo, aspirina, acetaminofeno, fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("NSAIDS"), antagonistas NMDA, e inhibidores de la ciclooxigenasa-II ("inhibidores de la COX-II").
Todavía en realizaciones adicionales, se puede incluir un fármaco no opioide que proporcione un efecto deseado diferente a la analgesia, por ejemplo, fármacos antitusivos, expectorantes, descongestivos, o antihistamínicos, y similares.
A efectos de la presente invención, la expresión "agonista opioide" es intercambiable con la expresión "opioide" o "analgésico opioide" e incluirá combinaciones de más de un agonista opioide, y también incluirá la base del opioide, agonistas-antagonistas mixtos, agonistas parciales, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, éteres y ésteres de los mismos, y mezclas de los mismos.
A efectos de la presente invención, la expresión "antagonista opioide" incluirá combinaciones de más de un antagonista opioide, y también incluirá la base, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, éteres y ésteres de los mismos, y mezclas de los mismos.
La invención dada a conocer en el presente documento pretende abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de los agonistas y antagonistas opioides dados a conocer. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalino térreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares; sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y similares; sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y similares.
Algunos de los agonistas y antagonistas opioides dados a conocer en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención pretende abarcar también todas estas posibles formas así como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique lo contrario, se pretende incluir isómeros geométricos tanto E como Z. Todos los tautómeros están destinados a quedar abarcados también por la presente invención.
Tal como se usa en el presente documento, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieran únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no sean imágenes especulares entre sí (diaestereómeros).
La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que es no superponible sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente activa en la que el enantiómero hace girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
La presente invención se refiere además a un método de reducción del potencial de abuso de un agonista opioide en una forma de dosificación oral. El método comprende proporcionar el agonista opioide en una forma de dosificación oral tal como se ha descrito en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
Se ha postulado que existen por lo menos tres subespecies de receptores opioides, designadas mu, kappa, y delta. Dentro de este escenario, se considera que el receptor mu está involucrado en la producción de analgesia supraespinal, depresión respiratoria, euforia, y dependencia física. Se considera que el receptor kappa está involucrado en la inducción de analgesia espinal, miosis y sedación. La activación de los receptores gamma provoca disforia y alucinaciones, así como efectos estimuladores respiratorios y vasomotores. Se ha descrito un receptor diferenciado del receptor mu y designado gamma en el conducto deferente de los ratones, Lord, et al. Nature, 1977, 267, 495-99. Se cree que los agonistas opioides ejercen sus acciones agonistas principalmente en el receptor mu y en un menor grado en el receptor kappa. Existen unos pocos fármacos que parezcan actuar como agonistas parciales en un tipo de receptor u otro. Dichos fármacos presentan un efecto techo. Estos fármacos incluyen nalorfina, propiram y buprenorfina. Todavía otros fármacos actúan como antagonistas competitivos en el receptor mu y bloquean los efectos de fármacos de tipo morfina, ejerciendo sus acciones en los receptores kappa y omega. El término agonista-antagonista ha evolucionado para describir dicho mecanismo de las acciones.
La presente invención se refiere a un analgésico opioide de liberación controlada, similar en cuanto a espectro analgésico a los analgésicos opioides de liberación controlada existentes, que se formula para reducir y minimizar el uso indebido, el abuso y el desvío. En ciertas realizaciones, estas características se confieren mediante la inclusión de un antagonista opioide tal como HCl de naltrexona, el cual se formula él mismo en una matriz de liberación controlada exclusiva. Las propiedades de esta formulación se desarrollan para liberar el antagonista en condiciones de uso indebido o manipulación indebida aunque bajo las condiciones prescritas de uso se liberaría una cantidad insignificante de antagonista (una cantidad que no influye en la analgesia experimentada por el paciente).
En ciertas realizaciones de la invención, la liberación para el componente antagonista de la formulación se expresa en términos de una relación de la liberación lograda después de una manipulación indebida, por ejemplo, por machacadura o masticación, con respecto a la cantidad liberada desde la formulación intacta. Por lo tanto, la relación se expresa como [Machacada]/[Entera], y se desea que esta relación presente un intervalo numérico de por lo menos 3:1 ó mayor (liberación con machacadura en 1 hora/liberación intacta en 1 hora).
En ciertas realizaciones preferidas, el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable comprende partículas de antagonista opioide recubiertas con un recubrimiento que evita sustancialmente su liberación. En realizaciones preferidas, dicho recubrimiento rodea a las partículas de antagonista y es impermeable al fármaco y es insoluble en el sistema gastrointestinal. Cuando la forma de dosificación de la presente invención se administra oralmente a humanos, el antagonista opioide no se libera sustancialmente desde el recubrimiento y, por lo tanto, no está disponible para su absorción hacia el cuerpo. Por lo tanto, el antagonista opioide, aunque presente en la forma de dosificación, no bloquea sustancialmente la eficacia analgésica del agonista opioide. No obstante, si la forma de dosificación oral de la presente invención se manipula indebidamente para comprometer la integridad del recubrimiento, el antagonista opioide contenido en la misma resultaría disponible para bloquear por lo menos parcialmente el efecto del agonista opioide. Esta característica reduce el potencial de abuso o desvío del agonista opioide en la forma de dosificación oral. Por ejemplo, si se intenta abusar del fármaco contenido en la forma de dosificación oral de la presente invención, por ejemplo, masticándolo, machacándolo, triturándolo o disolviéndolo en un disolvente con calor (por ejemplo, a más de entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 50ºC), el recubrimiento será dañado y ya no evitará la liberación del antagonista opioide. Al producirse la administración, se liberará el antagonista opioide y el mismo bloqueará significativamente el efecto eufórico del agonista opioide.
En ciertas realizaciones de la invención, la relación del agonista opioide con respecto al antagonista opioide recubierto es tal que cuando se manipula indebidamente la forma de dosificación oral para comprometer la integridad del recubrimiento que consigue que el antagonista opioide sea sustancialmente no liberable, el efecto eufórico del agonista será anulado por el antagonista opioide cuando sea usado indebidamente por un individuo humano oral, parenteral, intranasal o sublingualmente. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, el efecto eufórico del agonista opioide sería anulado por el antagonista opioide cuando se produjera un uso indebido por vía parenteral o
sublingual.
En ciertas otras realizaciones de la presente invención, el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable comprende un antagonista opioide dispersado en una matriz que consigue que el antagonista sea sustancialmente no liberable, en la que la matriz comprende uno o más de un material hidrófobo farmacéuticamente aceptable. El antagonista no se libera sustancialmente desde la matriz, y por lo tanto no queda disponible para ser absorbido durante su tránsito a través del sistema gastrointestinal.
En ciertas otras realizaciones de la presente invención, el antagonista opioide en una matriz que consigue que el antagonista sea sustancialmente no liberable comprende un antagonista opioide dispersado en una matriz obtenida por extrusión de masas fundidas, en la que la matriz comprende uno o más de un material hidrófobo farmacéuticamente aceptable.
Toda la descripción del presente documento en referencia al componente no liberable y su liberación al producirse la manipulación indebida así como toda la descripción general están destinadas adicionalmente para el antagonista liberable de la forma de dosificación intacta. Tal como se ha descrito, la forma liberable del antagonista se puede liberar desde el mismo componente que la no liberable, desde un componente independiente o desde una combinación de ambos componentes.
El antagonista liberable de la presente invención puede comprender una cantidad del antagonista opioide tal como naltrexona en una cantidad (i) que no provoque una reducción del nivel de analgesia obtenido a partir de la forma de dosificación al producirse la administración oral hasta un nivel no terapéutico y (ii) que proporcione por lo menos una experiencia ligeramente negativa, "aversiva" en sujetos humanos físicamente dependientes, por ejemplo, adictos físicamente dependientes (por ejemplo, síndrome de abstinencia precipitado) cuando tomen una forma de dosificación o más de una forma de dosificación. Preferentemente, la cantidad de antagonista incluida en la forma de dosificación oral intacta presenta (iii) un menor refuerzo positivo (por ejemplo, una menor "atracción") para un sujeto humano no dependiente físicamente, por ejemplo, un adicto a los opioides, que una forma de dosificación oral comparable sin el antagonista incluido.
La cantidad de antagonista que es útil para lograr los parámetros (i) a (iii) expuestos en el párrafo anterior se puede determinar por lo menos en parte, por ejemplo, a través del uso de pruebas "sustitutivas", tales como una escala EVA (en la que el sujeto califica su percepción del efecto de la forma de dosificación) y/o a través de una medición tal como el tamaño de la pupila (medido por pupilometría). Dichas mediciones permiten que los expertos en la materia determinen la dosis de antagonista con respecto a la dosis de agonista que provoca una disminución en los efectos opiáceos del agonista. Subsiguientemente, un experto en la materia puede determinar el nivel de antagonista opioide que provoca efectos aversivos en sujetos físicamente dependientes así como el nivel de antagonista opioide que minimiza las "puntuaciones de atracción" o propiedades de refuerzo por opioides en adictos no dependientes físicamente. Una vez que se han determinado estos niveles de antagonista opioide, es entonces posible determinar el intervalo de dosificaciones de antagonista en o por debajo de este nivel que resultaría útil para lograr los parámetros (i) a (iii) expuestos en el párrafo anterior.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista opioide o analgésico se selecciona del grupo consistente en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, o sales de los mismos, o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas, el agonista opioide es hidrocodona u oxicodona. En la siguiente Tabla 1 se exponen dosis equianalgésicas de estos opioides, en comparación con una dosis de 15 mg de
hidrocodona:
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TABLA 1 Dosis equianalgésicas de opioides
1
Basándose en una relación de naltrexona liberable en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 4 mg por 15 mg de hidrocodona, en la Tabla 2 se expone la relación aproximada de naltrexona con respecto a 1 mg de cada opioide:
TABLA 2 Relación de pesos de naltrexona por dosis de opioide
2
Basándose en una relación de entre aproximadamente 0,75 mg y aproximadamente 3 mg de naltrexona por 15 mg de hidrocodona de naltrexona, en la Tabla 3 se expone la relación aproximada de naltrexona con respecto a 1 mg de cada opioide:
TABLA 3 Relación de pesos de naltrexona por dosis de opioide
4
Se pueden obtener relaciones de opioides con respecto a otros antagonistas además de la naltrexona comparando dosis equivalentes de otros antagonistas con dosis iguales de naltrexona. La memoria descriptiva y los ejemplos del documento PCT/US98/27257 que da a conocer formulaciones antagonistas/agonistas opioides liberables se pueden combinar con el antagonista secuestrado según se da a conocer en el presente documento.
El antagonista liberable de la presente invención puede comprender una cantidad del antagonista opioide que puede mejorar selectivamente la potencia del agonista opioide y atenuar simultáneamente efectos secundarios no deseables, incluyendo dependencia física, provocada por la administración crónica de dichos agonistas opioides. La morfina y otros agonistas opioides de acción bimodal (inhibidores/activadores) se unen a y activan receptores opioides inhibidores y activadores en neuronas nociceptivas mediadoras del dolor. La activación de receptores inhibidores por dichos agonistas provoca analgesia. La activación de receptores activadores por dichos agonistas da como resultado efectos antianalgésicos, desarrollo de dependencia física, tolerancia, hiperexcitabilidad, hiperalgesia y otros efectos secundarios no deseables. La administración conjunta del antagonista opioide liberable que se une a y desactiva receptores opioides activadores da como resultado el bloqueo de efectos secundarios antianalgésicos activadores de dichos agonistas opioides en estas neuronas, dando como resultado de este modo una potencia analgésica mejorada que permite el uso de dosis menores de morfina u otros analgésicos opioides convencionales. La memoria descriptiva y los ejemplos de la patente U.S. n.º 5.472.943 que describe dichas formulaciones y métodos se pueden combinar con el antagonista secuestrado según se da a conocer en el presente documento.
Todas las referencias conocidas de antagonistas opioides liberables con agonistas opioides tales como la patente U.S. n.º 3.773.955 (Pachter, et al.); la patente U.S. n.º 3.493.657 (Lewenstein, et al.); la patente U.S. n.º 4.457.933 (Gordon, et al.); la patente U.S. n.º 4.582.835 (Lewis) las patentes U.S. n.º 5.512.578; 5.472.943; 5.580.876; y 5.767.125 (Crain) y las patentes U.S. n.º 4.769.372 y 4.785.000 (Kreek) se pueden combinar con un antagonista secuestrado según se da a conocer en el presente documento.
Las solicitudes provisionales U.S. n. 60/181.369 y 60/181.358 presentadas ambas el 6 de febrero de 2000 se pueden combinar con la invención de tres componentes según se da a conocer en el presente documento.
Todos los productos comerciales de agonista opioide y antagonistas liberables se pueden combinar con un antagonista secuestrado según se da a conocer en el presente documento. Por ejemplo, Talwin NX se puede formular con un antagonista secuestrado para reducir el abuso oral así como el abuso parenteral del opioide que se encuentra en dicho elemento.
En realizaciones preferidas, agonistas opioides útiles en la presente invención incluyen, entre otros, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, mezclas de cualquiera de los anteriores, sales de cualquiera de los anteriores, y similares. En ciertas realizaciones, la cantidad del agonista opioide en la composición opioide reivindicada puede estar aproximadamente entre 75 ng y 750 mg.
Aunque la hidrocodona y la oxicodona son eficaces en la gestión del dolor, se ha producido un aumento en su abuso por parte de individuos que dependen sicológicamente de opioides o que usan indebidamente opioides por razones no terapéuticas. La experiencia previa con otros opioides ha demostrado una reducción del potencial de abuso cuando los opioides se administran en combinación con un antagonista narcótico, especialmente en pacientes que son ex-adictos. Weinhold LL, et al. Buprenorfine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J., et al., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther. 1996; 60:105-114. No obstante, estas combinaciones no contienen el antagonista opioide que está en una forma sustancialmente no liberable. Por el contrario, el antagonista opioide se libera en el sistema gastrointestinal cuando se administra oralmente y queda disponible para su absorción, basándose en la fisiología del huésped para metabolizar de forma diferenciada el agonista y el antagonista y anular los efectos agonistas.
La hidrocodona es un analgésico narcótico semisintético y un antitusivo con múltiples acciones en el sistema nervioso central y gastrointestinales. Químicamente, la hidrocodona es 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, y se conoce también como dihidrocodeinona. Como otros opioides, la hidrocodona puede crear hábito y puede producir dependencia del fármaco del tipo morfina. En dosis en exceso, la hidrocodona, como otros derivados del opio, deprimirá la respiración.
La hidrocodona oral también está disponible en Europa (Bélgica, Alemania, Grecia, Italia, Luxemburgo, Noruega y Suiza) como agente antitusivo. También hay disponible en Alemania una formulación parenteral como agente antitusivo. Para su uso como analgésico, el bitartrato de hidrocodona está disponible comercialmente en los Estados Unidos solamente como una combinación fija con fármacos no opiáceos (es decir, ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, etcétera) para el alivio del dolor moderado o moderadamente severo.
Una forma de dosificación común de hidrocodona está en combinación con acetaminofeno, y está disponible comercialmente, por ejemplo, como Lortab® en los U.S. en UCB Pharma, Inc. en forma de comprimidos de hidrocodona/acetaminofeno de 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg y 10/500 mg. También hay disponibles comprimidos en la relación de 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 650 mg de acetaminofeno; y 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 750 mg de acetaminofeno. La hidrocodona en combinación con aspirina se ofrece en una forma de dosificación oral a adultos en general en entre 1 y 2 comprimidos entre cada 4 y 6 horas según sea necesario para aliviar el dolor. La forma del comprimido es 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 224 mg de aspirina con 32 mg de cafeína; ó 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de aspirina. Una formulación relativamente nueva comprende bitartrato de hidrocodona e ibuprofeno. Vicoprofen®, disponible comercialmente en los U.S. en Knoll Laboratories, es un comprimido que contiene 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 200 mg de ibuprofeno. Se contempla que la presente invención abarque todas estas formulaciones, con la inclusión de un antagonista opioide en forma liberable y no liberable.
La oxicodona, conocida químicamente como 4,5-expoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, es un agonista opioide cuya acción terapéutica principal es la analgesia. Otros efectos terapéuticos de la oxicodona incluyen ansiólisis, euforia y sensaciones de relajación. El mecanismo preciso de su acción analgésica no es conocido, aunque se han identificado por todo el cerebro y el cordón espinal receptores opioides del CNS específicos para compuestos endógenos con actividad de tipo opioide y los mismos juegan un papel en los efectos analgésicos de este fármaco.
La oxicodona está disponible comercialmente en los Estados Unidos, por ejemplo, como Oxycontin® en Purdue Pharma L.P. en forma de comprimidos de liberación controlada para administración oral que contiene 10 mg, 20 mg, 40 mg ó 80 mg de clorhidrato de oxicodona, y como OxyIR^{TM}, también en Purdue Pharma L.P., en forma de cápsulas de liberación inmediata que contienen 5 mg de clorhidrato de oxicodona. Se contempla que la presente invención abarque todas estas formulaciones, con la inclusión de un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable.
En realizaciones preferidas, el antagonista opioide de la presente invención incluye naltrexona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas, el antagonista opioide es naloxona o naltrexona. En ciertas realizaciones, la cantidad del antagonista opioide, presente en una forma sustancialmente no liberable, puede estar aproximadamente entre 10 ng y 275 mg.
La naloxona es un antagonista opioide que está prácticamente desprovisto de efectos agonistas. Dosis subcutáneas de hasta 12 mg de naloxona producen efectos subjetivos no discernibles, y 24 mg de naloxona provocan solamente una ligera somnolencia. Dosis pequeñas (entre 0,4 y 0,8 mg) de naloxona proporcionada intramuscular o intravenosamente en el ser humano evitan o invierten de forma inmediata los efectos de un agonista opioide de tipo morfina. Se ha publicado que un mg de naloxona intravenosamente bloquea completamente el efecto de 25 mg de heroína. Los efectos de la naloxona se observan casi inmediatamente después de la administración intravenosa. El fármaco se absorbe después de su administración oral, aunque se ha publicado que se metaboliza en una forma inactiva rápidamente en su primer paso a través del hígado de tal manera que se ha publicado que tiene una potencia significativamente menor que cuando se administra parenteralmente. Se ha publicado que la dosificación oral de más de 1 g se metaboliza casi completamente en menos de 24 horas. Se ha publicado que se absorbe el 25% de naloxona administrada sublingualmente.
Weinberg, et al., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340.
Otros antagonistas opioides, por ejemplo, ciclazocina y naltrexona, que presentan ambas sustituciones de ciclopropilmetilo en el nitrógeno, conservan mucha de su eficacia por la vía oral y sus duraciones de acción son mucho más prolongadas, aproximándose a 24 horas después de dosis orales.
En el tratamiento de pacientes que han sido previamente adictos a opioides, la naltrexona se ha usado en grandes dosis orales (por encima de 100 mg) para evitar efectos euforizantes de agonistas opioides. Se ha publicado que la naltrexona ejerce una acción de bloqueo fuerte preferencial contra sitios mu con respecto a delta. La naltrexona se conoce como un congénere sintético de la oximorfona sin propiedades agonistas opioides, y difiere en cuanto a estructura con respecto a la oximorfona en la sustitución del grupo metilo situado en el átomo de nitrógeno de la oximorfona por un grupo ciclopropilmetilo. La sal clorhidrato de naltrexona es soluble en agua hasta aproximadamente 100 mg/cc. Las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas de la naltrexona se han evaluado en múltiples estudios animales y clínicos. Véase, por ejemplo, Gonzalez JP, et al. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213. Tras su administración oral, la naltrexona es absorbida rápidamente (en 1 hora) y presenta una biodisponibilidad oral comprendida entre el 5 y el 40%. La unión a proteínas de la naltrexona es aproximadamente del 21% y el volumen de distribución tras una administración de una sola dosis es 16,1 L/kg.
La naltrexona está disponible comercialmente en forma de comprimidos (Revia®, DuPont) para el tratamiento de la dependencia alcohólica y para el bloqueo de opioides administrados exógenamente. Véase, por ejemplo, Revia (comprimidos de clorhidrato de naltrexona). Physician's Desk Reference 51ª ed., Montvale, NJ. "Medical Economics" 1997; 51:957-959. Una dosificación de 50 mg de Revia® bloquea los efectos farmacológicos de 25 mg de heroína administrada por IV durante hasta 24 horas.
Se sabe que cuando se administra conjuntamente con morfina, heroína u otros opioides de forma crónica, la naltrexona bloquea el desarrollo de dependencia física con respecto a los opioides. Se cree que el método mediante el cual la naltrexona bloquea los efectos de la heroína es mediante unión competitiva en los receptores opioides. La naltrexona se ha usado para tratar la adicción a narcóticos mediante el bloqueo completo de los efectos de los opioides. Se ha observado que el uso más satisfactorio de la naltrexona para una adicción a los narcóticos es con adictos a narcóticos que tienen un buen pronóstico, como parte de un programa integral ocupacional o de rehabilitación que conlleve un control de la conducta u otros métodos mejoradores del cumplimiento. Para el tratamiento de la dependencia de los narcóticos con naltrexona, es deseable que el paciente esté sin opioides durante por lo menos entre 7 y 10 días. La dosificación inicial de naltrexona con dichos fines ha sido típicamente de forma aproximada 25 mg, y si no se produce ningún signo de síndrome de abstinencia, la dosificación se puede aumentar a 50 mg por día. Se considera que una dosificación diaria de 50 mg produce un bloqueo clínico adecuado de las acciones de opioides administrados parenteralmente. La naltrexona se ha usado también para el tratamiento del alcoholismo como un complemento con métodos sociales y sicoterapéuticos.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la relación del agonista opioide con respecto a la forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide en la forma de dosificación oral es tal que el efecto del agonista opioide se ve por lo menos parcialmente bloqueado cuando la forma de dosificación es masticada, machacada o disuelta en un disolvente y calentada, y se administra oral, intranasal, parenteral o sublingualmente. Como la forma de dosificación oral de la presente invención, cuando se administra correctamente tal como se pretende, no liberaría sustancialmente el antagonista opioide, la cantidad de dicho antagonista se puede variar más ampliamente que si el antagonista opioide está disponible para ser liberado hacia el sistema gastrointestinal al producirse la administración oral. Por razones de seguridad, la cantidad del antagonista presente en una forma sustancialmente no liberable no debería ser perjudicial para los seres humanos incluso si se liberara en su totalidad. La relación del agonista opioide particular con respecto al antagonista se puede determinar sin una experimentación excesiva por parte de los expertos en la materia.
La forma de dosificación oral de la presente invención puede incluir adicionalmente, además de un agonista opioide y antagonista liberable y no liberable, uno o más fármacos que pueden actuar o no de forma sinérgica con los anteriores. De este modo, en ciertas realizaciones, en la forma de dosificación se puede incluir una combinación de dos agonistas opioides, además del antagonista opioide. Por ejemplo, la forma de dosificación puede incluir dos agonistas opioides que tengan propiedades diferentes, tales como semivida, solubilidad, potencia, y una combinación de cualquiera de las anteriores. Todavía en otras realizaciones, se incluye uno o más agonistas opioides y se incluye también un fármaco no opioide adicional, además del antagonista opioide. Dichos fármacos no opioides proporcionarían preferentemente una analgesia adicional, e incluyen, por ejemplo, aspirina, acetaminofeno; fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("NSAIDS"), por ejemplo, ibuprofeno, ketoprofeno, etcétera; antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), por ejemplo, un morfínico tal como dextrometorfano o dextrorfano, o ketamina; inhibidores de la ciclooxigenasa-II ("inhibidores de la COX-II"); y/o antagonistas de receptores de glicina.
En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, la invención permite el uso de dosis inferiores del analgésico opioide gracias a la inclusión de un agonista no opioide adicional, tal como un NSAID ó un inhibidor de la COX-2. Al usar cantidades menores de uno o ambos fármacos, se reducen los efectos secundarios asociados a la gestión eficaz del dolor en humanos.
Agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados, incluyendo ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Las dosificaciones útiles de estos fármacos son bien conocidas para aquellos expertos en la materia.
Los antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son bien conocidos en la técnica, y abarcan, por ejemplo, morfínicos tales como dextrometorfano o dextrorfano, ketamina, d-metadona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A efectos de la presente invención, la expresión "antagonista NMDA" se considera que abarca también fármacos que bloquean una consecuencia intracelular importante de la activación de los receptores de NMDA, por ejemplo, un gangliósido tal como GM_{1} ó GT_{1b} una fenotiacina tal como trifluoperacina o una naftalensulfonamida tal como N-(6-aminotexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida. Se establece que estos fármacos inhiben el desarrollo de la tolerancia a y/o la dependencia de fármacos adictivos, por ejemplo, analgésicos narcóticos tales como morfina, codeína, etcétera, en las patentes U.S. n.º 5.321.012 y 5.556.838 (concedidas ambas a Mayer, et al.), y para tratar el dolor crónico en la patente U.S. n.º 5.502.058 (Mayer, et al.). El antagonista NMDA se puede incluir solo, o en combinación con un anestésico local tal como lidocaína, según se describe en estas patentes de Mayer, et al.
En la patente U.S. n.º 5.514.680 (Weber, et al.) se describe el tratamiento del dolor crónico a través del uso de antagonistas de receptores de glicina y la identificación de dichos fármacos.
En la técnica hay publicaciones sobre los inhibidores de la COX-2 y se sabe que muchas estructuras químicas producen inhibición de la ciclooxigenasa-2. Los inhibidores de la COX-2 se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. n.º 5.616.601; 5.604.260; 5.593.994; 5.550.142; 5.536.752; 5.521.213; 5.474.995; 5.639.780; 5.604.253; 5.552.422; 5.510.368; 5.436.265; 5.409.944; y 5.130.311. Ciertos inhibidores de la COX-2 preferidos incluyen celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulida (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2 naftilacético (6-MNA), MK-966 (conocido también como Vioxx), nabumetona (profármaco para el 6-MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; o combinaciones de los mismos. Son terapéuticamente eficaces niveles de dosificación de inhibidor de la COX-2 del orden de entre aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día en combinación con un analgésico opioide. Alternativamente, se administran entre aproximadamente 0,25 mg y aproximadamente 7 g por paciente por día de un inhibidor de la COX-2 en combinación con un analgésico opioide.
Todavía en otras realizaciones, se puede incluir un fármaco no opioide que proporcione un efecto deseado que no sea la analgesia, por ejemplo, fármacos antitusivos, expectorantes, descongestivos, antihistamínicos, anestésicos locales, y similares.
Preparación de antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable o no liberable
En ciertas realizaciones de la presente invención, se puede preparar un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable combinando el antagonista con uno o más de un material hidrófobo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, partículas de antagonista opioide se pueden recubrir con recubrimiento que evite sustancialmente la liberación del antagonista, comprendiendo el recubrimiento el(los) material(es) hidrófobo(s). Otro ejemplo sería un antagonista opioide que se dispersa en una matriz que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable, comprendiendo la matriz el(los) material(es) hidrófobo(s). En ciertas realizaciones, el material hidrófobo farmacéuticamente aceptable comprende un polímero de celulosa seleccionado del grupo consistente en etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (peso molecular inferior, medio o superior), acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa y triacetato de celulosa. Un ejemplo de etilcelulosa es aquel que tiene un contenido etoxi de entre 44 y 55%. La etilcelulosa se puede usar en forma de una solución alcohólica. En ciertas otras realizaciones, el material hidrófobo comprende ácido poliláctico, ácido poliglicólico o un copolímero del ácido poliláctico y poliglicólico.
En ciertas realizaciones, el material hidrófobo puede comprender un polímero de celulosa seleccionado del grupo consistente en éter de celulosa, éster de celulosa, éster éter de celulosa, y celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de sustitución, D.S., en la unidad de anhidroglucosa, mayor que cero y hasta 3 inclusive. Con la expresión grado de sustitución se pretende significar el número medio de grupos hidroxilo presentes en la unidad de anhidroglucosa que comprende el polímero de celulosa y que son sustituidos por un grupo sustituyente. Materiales representativos incluyen un polímero seleccionado del grupo consistente en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono, di y tricelulosa, aroilatos de mono, di, y tricelulosa, y alquenilatos de mono, di, y tricelulosa. Polímeros ilustrativos incluyen acetato de celulosa que tiene un D.S. y un contenido de acetilo de hasta el 21%; acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de hasta entre el 32 y el 39,8%; acetato de celulosa que tiene un D.S. de entre 1 y 2 y un contenido de acetilo de entre 21 y 35%; acetato de celulosa que tiene un D.S. de entre 2 y 3 y un contenido de acetilo de entre 35 y 44,8%.
Polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un D.S. de 1,8 y un contenido de propilo de entre 39,2 y 45 y un contenido de hidroxilo de entre 2,8 y 5,4%; acetato butirato de celulosa que tiene un D.S. de 1,8, un contenido de acetilo de entre 13 y 15% y un contenido de butirilo de entre 34 y 39%; acetato butirato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de entre 2 y 29%, un contenido de butirilo de entre 17 y 53% y un contenido de hidroxilo de entre 0,5 y 4,7%; triacilato de celulosa que tiene un D.S. de entre 2,9 y 3 tal como triacetato de celulosa, trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa, y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa que tienen un D.S. de entre 2,2 y 2,6 tales como disuccionato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa, y coésteres de celulosa tales como acetato butirato de celulosa, acetato octanoato butirato de celulosa y acetato propionato de celulosa.
Polímeros de celulosa adicionales útiles para preparar un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable incluyen acetaldehído acetato de dimetil celulosa, acetato etilcarbamato de celulosa, acetato metilcarbamato de celulosa, y acetato de celulosa acetato de dimetilaminocelulosa.
Un polímero acrílico útil para la preparación del antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable incluye, entre otros, resinas acrílicas que comprenden copolímeros sintetizados a partir de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (por ejemplo, el copolímero del éster alquílico (cadena corta) de ácido acrílico y del éster alquílico (cadena corta) de ácido metacrílico) que contengan aproximadamente entre 0,02 y 0,03 mol de un grupo tri(alquil)(cadena corta))amonio por mol de los monómeros acrílico y metacrílico usados. Un ejemplo de una resina acrílica adecuada es un polímero fabricado por Rohm Pharma GmbH y vendido bajo la marca comercial Eudragit® RS. Se prefiere Eudragit RS30D. Eudragit® RS es un copolímero insoluble en agua de acrilato de etilo (EA), metacrilato de metilo (MM) y cloruro de trimetilamoniometil metacrilato (TAM) en el que la relación molar de TAM con respecto a los componentes restantes (EA y MM) es 1:40. Resinas acrílicas tales como Eudragit® RS se pueden usar en forma de una suspensión acuosa.
En ciertas realizaciones de la invención, el polímero acrílico se puede seleccionar del grupo consistente en copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.
Cuando el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable comprende partículas de antagonista opioide recubiertas con un recubrimiento que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable, y cuando para la preparación de la composición de recubrimiento se usa un polímero de celulosa o un polímero acrílico, con el polímero también se pueden mezclar plastificantes adecuados, por ejemplo, citrato de acetil trietilo y/o citrato de acetil tributilo. El recubrimiento también puede contener aditivos tales como agentes colorantes, talco y/o estearato de magnesio, los cuales son bien conocidos en la técnica del recubrimiento.
La composición de recubrimiento se puede aplicar sobre las partículas de antagonista opioide pulverizándola sobre las partículas con el uso de cualquier equipo de pulverización adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede usar un sistema de lecho fluidificado Wurster en el que un chorro de aire, inyectado desde por debajo, fluidifica el material recubierto y efectúa el secado mientras el recubrimiento de polímero insoluble se pulveriza por encima. El grosor del recubrimiento dependerá de las características de la composición de recubrimiento en particular que se esté usando. No obstante, queda claramente dentro de las capacidades de los expertos en la materia el determinar mediante experimentación rutinaria el grosor óptimo de un recubrimiento en particular requerido para una forma de dosificación particular de la presente invención.
El material hidrófobo farmacéuticamente aceptable útil para preparar un antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable incluye un polímero biodegradable que comprenda un poli(ácido láctico/glicólico) ("PLGA"), un poliláctido, un poliglicólido, un polianhídrido, un poliortoéster, policaprolactonas, polifosfacenos, polisacáridos, polímeros proteicos, poliésteres, polidioxanona, poligluconato, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, poli(hidroxibutirato), polifosfoéster o combinaciones o mezclas de cualquiera de los mismos.
En ciertas realizaciones, el polímero biodegradable comprende un poli(ácido láctico/glicólico), un copolímero de ácido láctico y glicólico, que tenga un peso molecular de entre aproximadamente 2.000 y aproximadamente 500.000 daltons. La relación de ácido láctico con respecto a ácido glicólico está entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 25:75, prefiriéndose la relación de ácido láctico con respecto a ácido glicólico de 65:35.
Se puede preparar poli(ácido láctico/glicólico) mediante el procedimiento que se expone en la patente U.S. n.º 4.293.539 (Ludwig et al.). En pocas palabras, Ludwig prepara el copolímero mediante condensación de ácido láctico y ácido glicólico en presencia de un catalizador de polimerización fácilmente extraíble (por ejemplo, una resina de intercambio iónico de ácido fuerte tal como Dowex HCR-W2-H). La cantidad de catalizador no es crítica para la polimerización, aunque típicamente está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 partes en peso con respecto al peso total de ácido láctico y ácido glicólico combinados. La reacción de polimerización se puede efectuar sin disolventes a una temperatura de entre aproximadamente 100ºC y aproximadamente 250ºC durante entre aproximadamente 48 y aproximadamente 96 horas, preferentemente bajo una presión reducida para facilitar la extracción de agua y subproductos. A continuación se recupera el poli(ácido láctico/glicólico) filtrando la mezcla de la reacción fundida en un disolvente orgánico tal como diclorometano o acetona y a continuación filtrando para eliminar el
catalizador.
Una vez que se ha preparado el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable, el mismo se puede combinar con un agonista opioide y antagonista liberable, junto con excipientes convencionales conocidos en la técnica, para preparar la forma de dosificación oral de la presente invención.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la forma de dosificación oral es una cápsula o un comprimido, cuando la misma se formula como un comprimido, los agentes se pueden combinar con uno o más excipientes farmacéuticos inertes, no tóxicos, que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa; agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz; agentes aglutinantes tales como almidón; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio.
La forma de dosificación oral de la presente invención se puede formular para proporcionar la liberación inmediata del agonista opioide contenido en la misma. En otras realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral proporciona sin embargo una liberación sostenida del agonista opioide.
En ciertas realizaciones, las formas de dosificación oral que proporcionan una liberación sostenida del agonista opioide y/o antagonista liberable se pueden preparar mezclando el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable con el agonista y antagonista liberable y excipientes farmacéuticos deseables para proporcionar un comprimido, y a continuación recubriendo el comprimido con un recubrimiento de comprimido de liberación sostenida.
En ciertas realizaciones de la invención, se pueden preparar comprimidos de agonistas opioides de liberación sostenida mezclando la forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide con un antagonista opioide liberable y un agonista en una matriz que proporcione a los comprimidos propiedades de liberación sostenida.
A continuación se expone una descripción detallada para preparar formas de dosificación oral de liberación sostenida según la presente invención.
Preparación de formas de dosificación de liberación controlada que contienen un agonista opioide y una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide
Una combinación del agonista opioide y una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide se puede formular como una formulación oral de liberación controlada o sostenida en cualquier formulación adecuada de comprimidos, comprimidos recubiertos o multipartículas, conocida para aquellos expertos en la materia. La forma de dosificación de liberación sostenida puede incluir opcionalmente un vehículo de liberación sostenida que se incorpore en una matriz junto con el agonista opioide y una forma no disponible de un antagonista opioide, o se puede aplicar como un recubrimiento de liberación sostenida.
En realizaciones en las que el agonista opioide comprende hidrocodona, las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir dosis analgésicas de entre aproximadamente 8 mg y aproximadamente 50 mg de hidrocodona por unidad de dosificación. En formas de dosificación oral de liberación sostenida en las que la hidromorfona es el opioide terapéuticamente activo, la misma se incluye en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona. En otra realización, el agonista opioide comprende morfina, y las formas de dosificación oral de liberación sostenida de la presente invención incluyen entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 800 mg de morfina, en peso. Todavía en otra realización, el agonista opioide comprende oxicodona y las formas de dosificación oral de liberación sostenida incluyen entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 800 mg de oxicodona. En ciertas realizaciones preferidas, las formas de dosificación oral de liberación sostenida incluyen entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 30 mg de oxicodona. Las formulaciones de oxicodona de liberación controlada son conocidas en la técnica. Los siguientes documentos describen varias formulaciones de oxicodona de liberación controlada adecuadas para ser usadas en la invención que se describe en el presente documento, y procesos para su fabricación: patentes U.S. n.º 5.266.331; 5.549.912; 5.508.042; y 5.656.295. El agonista opioide puede comprender tramadol y las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir entre aproximadamente 25 mg y 800 mg de tramadol por unidad de dosificación. La forma de dosificación puede contener más de un agonista opioide para proporcionar un efecto terapéutico sustancialmente equivalente. Alternativamente, la forma de dosificación puede contener cantidades equivalentes molares de otras sales de los agonistas opioides útiles en la presente invención.
En una realización preferida de la presente invención, la forma de dosificación de liberación sostenida comprende aquellas partículas que comprenden el agonista opioide, en la que las partículas tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 2,5 mm, preferentemente entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 2 mm.
Las partículas de agonista opioide se recubren preferentemente con una película con un material que permita la liberación del agonista opioide a una velocidad sostenida en un medio acuoso. El recubrimiento pelicular se selecciona para lograr, en combinación con las otras propiedades mencionadas, una velocidad de liberación in-vitro deseada. Las formulaciones del recubrimiento de liberación sostenida de la presente invención deberían ser capaces de producir una película resistente, continua que sea uniforme y de aspecto atractivo, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, no tóxica, inerte, y exenta de pegajosidad.
Las formas de dosificación que comprenden un agonista opioide y un antagonista opioide sustancialmente no liberable se pueden recubrir opcionalmente con uno o más materiales adecuados para la regulación de la liberación del agonista opioide o para la protección de la formulación. En una realización, se proporcionan recubrimientos para permitir una liberación bien dependiente del pH o bien independiente del pH, por ejemplo, cuando los mismos se exponen al fluido gastrointestinal. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar el opioide en áreas deseadas del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, el estómago o el intestino delgado, de tal manera que se proporciona un perfil de absorción que es capaz de proporcionar por lo menos aproximadamente ocho horas y de forma preferente desde aproximadamente doce horas hasta aproximadamente veinticuatro horas de analgesia a un paciente. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se diseña para conseguir una liberación óptima del opioide con independencia de cambios de pH en el fluido del entorno, por ejemplo, el tracto GI. También es posible formular composiciones que liberan una parte de la dosis en un área deseada del tracto GI, por ejemplo, el estómago, y liberan el resto de la dosis en otra área del tracto GI, por ejemplo, el intestino delgado.
Las formulaciones según la invención que utilizan recubrimientos dependientes del pH para obtener formulaciones también pueden comunicar un efecto de acción repetida con lo cual se aplica como recubrimiento fármaco no protegido sobre el recubrimiento entérico y el mismo se libera en el estómago, mientras que el resto, que está protegido por el recubrimiento entérico, se libera más abajo por el tracto gastrointestinal. Entre los recubrimientos dependientes del pH que se pueden usar según la presente invención se incluyen goma laca, acetoftalato de celulosa (CAP), acetoftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ésteres de ácido metacrílico, zeína, y similares.
En ciertas realizaciones preferidas, el substrato (por ejemplo, la perla del núcleo del comprimido, la partícula de matriz) que contiene el analgésico opioide (con o sin el inhibidor de la COX-2) se recubre con un material hidrófobo seleccionado de entre (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa. El recubrimiento se puede aplicar para obtener un aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25% del substrato de manera que se obtenga un perfil deseado de liberación sostenida. Se describen recubrimientos obtenidos a partir de dispersiones acuosas de forma detallada, por ejemplo, en las patentes U.S. n.º 5.273.760 y 5.286.493, cedidas al cesionario de la presente invención e incorporadas a la presente a título de referencia.
Otros ejemplos de formulaciones y recubrimientos de liberación sostenida que se pueden usar según la presente invención incluyen las patentes U.S. del cesionario n.º 5.324.351; 5.356.467 y 5.472.712.
Polímeros de alquilcelulosa
Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrófobos muy adecuados para el recubrimiento de las perlas según la invención. Simplemente a título de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es la etilcelulosa, aunque los expertos apreciarán que se pueden utilizar fácilmente otros polímeros de celulosa y/o alquilcelulosa, de forma individual o en cualquier combinación, como un todo o como parte de un recubrimiento hidrófobo según la invención.
Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es el Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). El Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y a continuación emulsificando el mismo en agua en presencia de un surfactante y un estabilizador. Después de la homogeneización para generar gotitas submicrónicas, el disolvente orgánico se evapora al vacío para formar un pseudolátex. El plastificante no se incorpora en el pseudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de usar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de su uso.
Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Se prepara una masa fundida en caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo), y un estabilizador (ácido oleico) en forma de una mezcla homogénea, la cual a continuación se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar directamente sobre sustratos.
Polímeros acrílicos
En otras realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo que comprende el recubrimiento de liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye, aunque sin limitarse a los mismos, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.
En ciertas realizaciones preferidas, el polímero acrílico está compuesto por uno o más copolímeros de metacrilato y amonio. Los copolímeros de metacrilato y amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios.
Para obtener un perfil de disolución deseable, puede que sea necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato y amonio que tengan propiedades físicas diferentes, tales como relaciones molares diferentes de los grupos amónicos cuaternarios con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros.
Ciertos polímeros del tipo éster de ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos dependientes del pH que se pueden usar según la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílicos neutros, conocidos también como copolímero de ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, disponibles comercialmente como Eudragit® en Röhm Tech, Inc. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que se hincha y se disuelve en medios ácidos. Eudragit® L es un copolímero de ácido metacrílico que no se hincha a aproximadamente un pH < 5,7 y que es soluble a aproximadamente un pH > 6. Eudragit® S no se hincha a aproximadamente un pH < 6,5 y es soluble a aproximadamente un pH > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros depende del pH, aunque las formas de dosificación recubiertas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.
En ciertas realizaciones preferidas, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica disponibles comercialmente en Rohm Pharma con los nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios, siendo la relación molar de los grupos amónicos con respecto a los restantes ésteres (met)acrílicos neutros 1:20 en el Eudragit® RL30D y 1:40 en el Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es aproximadamente 150.000. Las designaciones de código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluidos digestivos. No obstante, los recubrimientos formados a partir de los mismos son hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos.
Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención se pueden mezclar juntas en cualquier relación deseada para obtener finalmente una formulación de liberación sostenida que tenga un perfil de disolución deseable. Las formulaciones deseables de liberación sostenida se pueden obtener, por ejemplo, a partir de un recubrimiento retardante obtenido a partir de un 100% de Eudragit® RL, un 50% de Eudragit® RL y un 50% de Eudragit® RS, y un 10% de Eudragit® RL:90% de Eudragit® RS. Evidentemente, los expertos en la materia reconocerán que también se pueden usar otros polímeros acrílicos, tales como, por ejemplo, Eudragit® L.
Plastificantes
En realizaciones de la presente invención en las que el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrófobo, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrófobo mejorará adicionalmente las propiedades físicas del recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, como la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta y no forma películas flexibles en condiciones normales de recubrimiento, es preferible incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contenga recubrimiento de liberación sostenida antes que usar el mismo como material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante incluido en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del formador pelicular, por ejemplo, con la mayor frecuencia entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 50 por ciento en peso del formador pelicular. No obstante la concentración de plastificante únicamente se puede determinar adecuadamente después de una experimentación cuidadosa con la solución del recubrimiento y el método de aplicación particulares.
Ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, y triacetina, aunque es posible que se puedan usar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etcétera). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para mejorar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como soluciones de laca de Eudragit® RL/RS incluyen polietilénglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
Se ha observado además que la adición de una cantidad pequeña de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el procesado, y actúa como agente pulidor.
Procesos para preparar perlas recubiertas
Cuando se usa un material de recubrimiento hidrófobo de liberación controlada para recubrir perlas farmacéuticas inertes tales como perlas non pareil 18/20, las cuales ya están recubiertas con un agonista opioide, seguidamente, en una cápsula de gelatina, se puede colocar una pluralidad de las perlas de liberación controlada sólidas resultantes, con el antagonista opioide en una forma sustancialmente no liberable. La forma de dosificación proporciona una dosis eficaz de liberación controlada del agonista opioide cuando la misma es ingerida y entra en contacto con el fluido del entorno, por ejemplo, el fluido gástrico o medios de disolución.
Las formulaciones de las perlas de liberación controlada de la presente invención liberan lentamente el agonista opioide, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos gástricos, y a continuación a fluidos intestinales. El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de sobrerrecubrimiento con el material hidrófobo, modificando la forma en la que se adiciona el plastificante al material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrófobo, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el método de fabricación, etcétera. El perfil de disolución del producto final también se puede modificar, por ejemplo, aumentando o reduciendo el grosor del recubrimiento retardante.
Los esferoides o perlas recubiertos con un agonista opioide se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo el fármaco en agua y a continuación pulverizando la solución sobre un substrato, por ejemplo, perlas non-pareil 18/20, mediante el uso de un inserto Wurster. Opcionalmente, también se añaden ingredientes adicionales antes de recubrir las perlas para ayudar al aglutinamiento del opioide en las perlas, y/o para dar color a la solución, etcétera. Por ejemplo, a la solución se le puede adicionar un producto que incluya hidroxipropilmetilcelulosa, etcétera, con o sin colorante (por ejemplo, Opadry® disponible comercialmente en Colorcon, Inc.), y dicha solución se puede mezclar (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora) antes de aplicar la misma sobre las perlas. A continuación, al substrato recubierto resultante, en este ejemplo perlas, se le puede aplicar opcionalmente un sobrerrecubrimiento con un agente de barrera, para separar el agente terapéuticamente activo con respecto al recubrimiento hidrófobo de liberación controlada. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es aquel que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. No obstante, se puede usar cualquier formador pelicular conocido en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no influya en la velocidad de disolución del producto final.
A continuación, a las perlas se les puede aplicar un sobrerrecubrimiento con una dispersión acuosa del material hidrófobo. Preferentemente, la dispersión acuosa de material hidrófobo incluye además una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Se pueden usar dispersiones acuosas formuladas previamente de etilcelulosa, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease®, no es necesario adicionar por separado un plastificante. Como alternativa, se pueden usar dispersiones acuosas formuladas previamente de polímeros acrílicos tales como Eudragit®.
Las soluciones de recubrimiento de la presente invención contienen preferentemente, además del formador pelicular, el plastificante, y el sistema disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar un aspecto atractivo y distinción del producto. Además de la dispersión acuosa de material hidrófobo, o en lugar de la misma, a la solución del agente terapéuticamente activo se le puede adicionar color. Por ejemplo, el color se puede adicionar al Aquacoat® a través del uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, lacas de aluminio molido y opacificantes tales como dióxido de titanio mediante la adición de color con cizallamiento a la solución polimérica soluble en agua y a continuación usando un cizallamiento reducido para el Aquacoat® plastificado. Como alternativa, se puede usar cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Entre los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se usa una dispersión acuosa de un polímero acrílico se incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. No obstante, la incorporación de pigmentos puede hacer que aumente el efecto de retardo del recubrimiento.
El material hidrófobo plastificado se puede aplicar sobre el substrato que comprende el agente terapéuticamente activo mediante pulverización usando cualquier equipo pulverizador adecuado conocido en la técnica. En uno de los métodos preferidos, se usa un sistema de lecho fluidificado de Wurster en el que un chorro de aire, inyectado desde debajo, fluidifica el material del núcleo y realiza un secado mientras sobre el mismo se pulveriza el recubrimiento polimérico acrílico. Teniendo en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo, la forma de incorporación del plastificante, etcétera, se aplica preferentemente una cantidad suficiente del material hidrófobo para obtener una liberación controlada predeterminada de dicho agente terapéuticamente activo cuando el substrato recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo, jugo gástrico. Después del recubrimiento con el material hidrófobo, en las perlas se aplica opcionalmente un sobrerrecubrimiento adicional de un formador pelicular, tal como Opadry®. Este sobrerrecubrimiento, en caso de que se proporcione, está destinado a reducir sustancialmente la aglomeración de las perlas.
La liberación del agente terapéuticamente activo desde la formulación de liberación controlada de la presente invención se puede modificar adicionalmente, es decir, ajustar a una velocidad deseada, mediante la adición de uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más conductos a través del recubrimiento. La relación de material hidrófobo con respecto al material soluble en agua se determina, entre otros factores, mediante la velocidad de liberación requerida y las características de solubilidad de los materiales seleccionados.
Los agentes modificadores de la liberación que actúan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar del recubrimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.
Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir agentes promotores de la erosión tales como almidón y gomas.
Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir materiales útiles para confeccionar láminas microporosas en el entorno de uso, tales como policarbonatos compuestos por poliésteres lineales de ácido carbónico en los cuales, en la cadena polimérica, se vuelven a producir grupos carbonato.
El agente modificador de la liberación también puede comprender un polímero semipermeable.
En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberación se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir unos medios de salida que comprenden por lo menos un conducto, orificio, o similares. El conducto se puede formar con métodos tales como los dados a conocer en las patentes U.S. n.º 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864. El conducto puede tener cualquier forma tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etcétera.
Formulaciones de la matriz
En otras realizaciones de la presente invención, la formulación de liberación controlada se consigue a través de una matriz que tiene un recubrimiento de liberación controlada tal como se ha expuesto anteriormente. La presente invención también comprende comprimidos de liberación sostenida que comprenden un agonista opioide y partículas de antagonista opioide recubiertas con un recubrimiento que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable, en los que el agonista y el antagonista están dispersados en una matriz de liberación controlada que alcanza velocidades de disolución in vitro del agonista opioide dentro de los intervalos preferidos y que libera el agonista opioide de una manera dependiente o independiente del pH. Los materiales adecuados para su inclusión en una matriz de liberación controlada dependerán del método usado para formar la matriz.
Por ejemplo, una matriz, además del agonista opioide y la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide recubierto, puede incluir:
Materiales hidrófilos y/o hidrófobos tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas; la lista no pretende ser exclusiva, y según la presente invención se puede usar cualquier material hidrófobo o hidrófilo farmacéuticamente aceptable que sea capaz de proporcionar una liberación controlada del opioide.
Hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente C_{12}-C_{40}), digeribles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, ceras y aceites minerales y vegetales, y alcohol estearílico; y polialquilenglicoles.
De entre estos polímeros, se prefieren los polímeros acrílicos, especialmente Eudragit® RSPO - los éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas. La forma de dosificación oral puede contener entre un 1% y un 80% (en peso) de por lo menos un material hidrófilo o hidrófobo.
Cuando el material hidrófobo es un hidrocarburo, dicho hidrocarburo tiene preferentemente un punto de fusión de entre 25 y 90ºC. De entre los materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un 60% (en peso) de por lo menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.
Preferentemente, la forma de dosificación oral contiene hasta un 60% (en peso) de por lo menos un polialquilenglicol.
El material hidrófobo se selecciona preferentemente de entre el grupo consistente en alquilcelulosas, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye aunque sin limitarse a los mismos, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico y alquilamina, poli(metacrilato de metilo), (anhídrido) de poli(ácido metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material hidrófobo se selecciona de materiales tales como hidroxialquilcelulosas por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de las anteriores.
Los materiales hidrófobos preferidos son insolubles en agua con tendencias hidrófilas y/o hidrófobas más o menos pronunciadas. Preferentemente, los materiales hidrófobos útiles en la invención tienen un punto de fusión de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 200ºC, preferentemente entre aproximadamente 45 y aproximadamente 90ºC. Específicamente, el material hidrófobo puede comprender ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (tales como alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetílico o preferentemente cetoestearílico), ácidos grasos, incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos (mono-, di-, y tri-glicéridos) de ácidos grasos, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico y materiales hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abejas, glycowax, cera de ricino (castor wax) y cera carnauba. A efectos de la presente invención, una sustancia de tipo cera se define como cualquier material que sea normalmente sólido a temperatura ambiente y que tenga un punto de fusión de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 100ºC.
Entre los materiales hidrófobos adecuados que se pueden usar según la presente invención se incluyen hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente C_{12}-C_{40}), digeribles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicérido de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Se prefieren los hidrocarburos que tengan un punto de fusión de entre 25 y 90ºC. En ciertas realizaciones, de entre los materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un 60% (en peso) de por lo menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.
Preferentemente, en las formulaciones de la matriz se incluye una combinación de dos o más materiales hidrófobos. Si se incluye un material hidrófobo adicional, el mismo se selecciona preferentemente de entre ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos se incluyen cera de abejas, cera carnauba, ácido esteárico y alcohol estearílico. Esta lista no pretende ser exclusiva.
Una de las matrices adecuadas especificas comprende por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, por lo menos un alcohol alifático C_{12}-C_{36}, preferentemente C_{14}-C_{22}, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol. La por lo menos una hidroxialquilcelulosa es preferentemente una hidroxi (C_{1} a C_{6}) alquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosificación oral quedará determinada, entre otros aspectos, por la velocidad precisa requerida de la liberación del opioide. El por lo menos un alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol estearílico. No obstante, en realizaciones particularmente preferidas de la presente forma de dosificación oral, el por lo menos un alcohol alifático es alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico. La cantidad del por lo menos un alcohol alifático en la presente forma de dosificación oral quedará determinada, tal como en el caso anterior, por la velocidad precisa requerida de la liberación del opioide. También dependerá de si hay por lo menos un polialquilenglicol presente o ausente en la forma de dosificación oral. En ausencia de por lo menos un polialquilenglicol, la forma de dosificación oral contiene preferentemente entre un 20% y un 50% (en peso) del por lo menos un alcohol alifático. Cuando en la forma de dosificación oral hay presente por lo menos un polialquilenglicol, en ese caso el peso combinado del por lo menos un alcohol alifático y el por lo menos un polialquilenglicol constituye preferentemente entre el 20% y el 50% (en peso) de la dosificación total.
En una de las realizaciones, la relación de, por ejemplo, la por lo menos una hidroxialquilcelulosa o resina acrílica con respecto al por lo menos un alcohol alifático/polialquilenglicol determina, a un nivel considerable, la velocidad de liberación del opioide desde la formulación. Se prefiere una relación de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa con respecto al por lo menos un alcohol alifático/polialquilenglicol de entre 1:2 y 1:4, prefiriéndose particularmente una relación de entre 1:3 y 1:4.
El por lo menos un polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o polietilenglicol, el cual es el preferido. Se prefiere que el peso molecular promedio en número del por lo menos un polialquilenglicol esté comprendido entre 1.000 y 15.000 especialmente entre 1.500 y 12.000.
Otra matriz de liberación controlada adecuada comprendería una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifático C_{12} a C_{36} y, opcionalmente, un polialquilenglicol.
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En otra realización preferida, la matriz incluye una combinación farmacéuticamente aceptable de por lo menos dos materiales hidrófobos.
Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación controlada también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulación, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la técnica farmacéutica.
Procesos para preparar perlas basadas en matrices
Para facilitar la preparación de una forma de dosificación oral, de liberación controlada, sólida, según la presente invención, se puede usar cualquier método de preparación de una formulación de matriz conocido para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, la incorporación en la matriz se puede efectuar, por ejemplo, (a) formando gránulos que comprendan por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua y un opioide o una sal del opioide; (b) mezclando la hidroxialquilcelulosa que contiene gránulos con por lo menos un alcohol alifático C_{12}-C_{36}; y (c) opcionalmente, comprimiendo y dando forma a los gránulos. Preferentemente, los gránulos se forman por granulación por vía húmeda de la hidroxialquilcelulosa/opioide con agua. En una realización particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua adicionada durante la etapa de granulación por vía húmeda está comprendida preferentemente entre 1,5 y 5 veces, especialmente entre 1,75 y 3,5 veces, el peso seco del opioide.
Todavía en otras realizaciones alternativas, se puede esferonizar un agente esferonizante, junto con el ingrediente activo, para formar esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina. Una de las celulosas microcristalinas adecuadas es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (Nombre Comercial, FMC Corporation). En dichas realizaciones, además del ingrediente activo y el agente esferonizante, los esferoides también pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polímeros solubles en agua, de baja viscosidad, serán bien conocidos para aquellos expertos en la técnica farmacéutica. No obstante, se prefiere hidroxialquilcelulosa de cadena corta soluble en agua, tal como la hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa) los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico tal como un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En dichas realizaciones, el recubrimiento de liberación sostenida incluirá generalmente un material hidrófobo tal como (a) una cera, bien sola o bien en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zeína.
Matriz por extrusión de masas fundidas
Las matrices de liberación sostenida también se pueden preparar por medio de técnicas de granulación de masas fundidas o extrusión de masas fundidas, siempre que las técnicas usadas no dañen la integridad de la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide adicionado durante la preparación de la matriz hasta el punto de que, al producirse la administración oral, haya disponible una cantidad suficiente del antagonista opioide para ser liberada al sistema gastrointestinal. Alternativamente, la etapa de extrusión de masas fundidas se puede realizar con el agonista opioide para producir partículas de liberación sostenida del agonista, el cual a continuación se puede combinar con la forma sustancialmente no liberable del antagonista opioide. Generalmente, las técnicas de granulación de masas fundidas implican la fusión de un material hidrófobo normalmente sólido, por ejemplo, una cera, y la incorporación en el mismo de un fármaco en polvo. Para obtener una forma de dosificación de liberación sostenida, puede que sea necesario incorporar una sustancia hidrófoba adicional, por ejemplo, etilcelulosa o un polímero acrílico insoluble en agua, en el material hidrófobo fundido de cera. En la patente U.S. n.º 4.861.598, cedida al cesionario de la presente invención, se encuentran ejemplos de formulaciones de liberación sostenida preparadas a través de técnicas de granulación de masas fundidas.
El material hidrófobo adicional puede comprender una o más sustancias termoplásticas de tipo cera, insolubles en agua, mezcladas posiblemente con una o más sustancias termoplásticas de tipo cera que sean menos hidrófobas que dicha una o más sustancias de tipo cera, insolubles en agua. Para conseguir una liberación constante, las sustancias individuales de tipo cera de la formulación deberían ser sustancialmente no degradables e insolubles en jugos gastrointestinales durante las fases iniciales de liberación. Sustancias útiles, de tipo cera, insolubles en agua, pueden ser aquellas con una solubilidad en agua que sea menor que aproximadamente 1:5.000 (peso/peso).
Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida puede contener también cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulación, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la técnica farmacéutica. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado en la formulación deseada.
Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida que incorpore multipartículas obtenidas por extrusión de masas fundidas también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulación, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la técnica farmacéutica en cantidades de hasta aproximadamente el 50% en peso del particulado si así se desea.
En la publicación Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación oral.
Multipartículas por extrusión de masas fundidas
La preparación de una matriz adecuada obtenida por extrusión de masas fundidas según la presente invención puede incluir, por ejemplo, las etapas de mezclar el analgésico opioide, junto con por lo menos un material hidrófobo y preferentemente el material hidrófobo adicional, para obtener una mezcla homogénea. A continuación, la mezcla homogénea se calienta a una temperatura suficiente para por lo menos ablandar la mezcla suficientemente como para extruir la misma. A continuación, la mezcla homogénea resultante se extruye para formar hebras. La masa extruida preferentemente se enfría y corta en multipartículas a través de unos medios cualesquiera conocidos en la técnica. Las hebras se enfrían y cortan en multipartículas. A continuación, las multipartículas se mezclan con las partículas de antagonista opioide recubiertas con un recubrimiento que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable y se dividen en dosis unitarias. Preferentemente, la masa extruida tiene un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida del agonista opioide durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas.
Un proceso opcional para preparar las extrusiones de masas fundidas de la presente invención incluye la introducción dosificada, directamente en una extrusora, de un material hidrófobo, un agente terapéuticamente activo, y un aglutinante opcional; el calentamiento de la mezcla homogénea; la extrusión de la mezcla homogénea para formar de este modo hebras; el enfriamiento de las hebras que contienen la mezcla homogénea; el corte de las hebras en partículas que tienen un tamaño de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 12 mm; y la combinación de las partículas con las partículas de antagonista opioide recubiertas y la división de las mismas en dosis unitarias. En este aspecto de la invención, se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo.
El diámetro de la apertura o acceso de salida de la extrusora también se puede ajustar para variar el grosor de las hebras extruidas. Además, no es necesario que la parte de salida de la extrusora sea redonda; puede ser oblonga, rectangular, etcétera. Las hebras salientes se pueden reducir a partículas usando una cortadora de hilo caliente, una guillotina, etcétera.
El sistema de multipartículas extruidas en fusión se puede presentar, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides, o pellets dependiendo del orificio de salida de la extrusora. A efectos de la presente invención, las expresiones "multipartícula(s) extruida(s) en fusión" y "sistema(s) de multipartículas extruidas en fusión" y "partículas extruidas en fusión" se referirán a una pluralidad de unidades, preferentemente en un intervalo de un tamaño y/o formas similares y que contengan uno o más agentes activos y uno o más excipientes, incluyendo preferentemente un material hidrófobo tal como se ha descrito en la presente memoria. En relación con esto, las multipartículas extruidas en fusión estarán comprendidas en un intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 12 mm en cuanto a longitud y tendrán un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm. Adicionalmente, debe entenderse que las multipartículas extruidas en fusión pueden tener cualquier forma geométrica dentro de este intervalo de tamaños. Alternativamente, la masa extruida simplemente se puede cortar en longitudes deseadas y se puede dividir en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo sin la necesidad de ninguna etapa de esferonización.
En una realización preferida, las formas de dosificación oral se preparan de manera que incluyan una cantidad eficaz de multipartículas extruidas en fusión dentro de una cápsula. Por ejemplo, se puede colocar una pluralidad de las multipartículas extruidas en fusión en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis eficaz de liberación sostenida cuando sea ingerida y entre en contacto con la misma el jugo gástrico.
En otra realización preferida, una cantidad adecuada de la masa extruida de multipartículas se combina con las partículas de antagonista opioide recubiertas y se comprime para obtener un comprimido oral usando equipos convencionales de formación de comprimidos que usan técnicas normalizadas. Las técnicas y composiciones para realizar los comprimidos (por compresión y moldeo), las cápsulas (de gelatina dura y blanda) y las píldoras se describen también en Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).
Todavía en otra realización preferida, las partículas de antagonista opioide recubiertas se adicionan durante el proceso de extrusión y a la masa extruida se le puede dar la forma de comprimidos tal como se expone en la patente US n.º 4.957.681 (Klimesch, et. al.), descrita de forma más detallada anteriormente.
Opcionalmente, los comprimidos o sistemas de multipartículas extruidas en fusión, de liberación sostenida, se pueden recubrir, o la cápsula de gelatina se puede recubrir adicionalmente, con un recubrimiento de liberación sostenida tal como los recubrimientos de liberación sostenida descritos anteriormente. Preferentemente, dichos recubrimientos incluyen una cantidad suficiente de material hidrófobo para obtener un nivel de aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 30 por ciento, aunque el sobrerrecubrimiento puede ser mayor dependiendo de las propiedades físicas del compuesto analgésico opioide específico utilizado y de la velocidad de liberación deseada, entre otras cosas.
Las formas de dosificación unitarias, extruidas en fusión, de la presente invención pueden incluir además combinaciones de multipartículas extruidas en fusión que contengan uno o más de los agentes terapéuticamente activos dados a conocer anteriormente, antes de la encapsulación. Además, las formas de dosificación unitaria también pueden incluir una cantidad de un agonista opioide de liberación inmediata para obtener un afecto terapéutico rápido. El agonista opioide de liberación inmediata se puede incorporar, por ejemplo, como pellets independientes dentro de una cápsula de gelatina, o se puede aplicar como recubrimiento sobre la superficie de las multipartículas después de la preparación de las formas de dosificación (por ejemplo, recubrimiento de liberación controlada o basadas en matrices). Las formas de dosificación unitaria de la presente invención también pueden contener una combinación de perlas y multipartículas en matriz de liberación controlada para conseguir un efecto deseado.
Preferentemente, las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención liberan lentamente el agonista opioide, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos gástricos, y a continuación a fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones extruidas en fusión de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir, material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrófobo, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el método de fabricación, etcétera.
En otras realizaciones de la invención, el material extruido en fusión se prepara sin la inclusión del agonista opioide y/o partículas de antagonista opioide recubiertas, los cuales se adicionan posteriormente a la masa extruida. Típicamente, dichas formulaciones tendrán los fármacos mezclados junto con el material de matriz extruido, y a continuación se formarán comprimidos de la mezcla para proporcionar una liberación lenta del agonista opioide. Dichas formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapéuticamente activo incluido en la formulación sea sensible a temperaturas necesarias para ablandar el material hidrófobo y/o el material retardante.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invención. No debe considerarse en modo alguno que los mismos limitan las reivindicaciones.
Ejemplo 1
En el Ejemplo 1, se prepara una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide (HCl de naltrexona) recubriendo partículas de naltrexona con un recubrimiento que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable.
Fórmula
5
Proceso
1. Preparación de la Solución
Disolver el HCl de Naltrexona en Agua Purificada. Una vez disuelto, adicionar el Opadry Blanco y continuar mezclando hasta que se produzca una dispersión homogénea.
2. Carga
Aplicar la dispersión anterior sobre las Esferas de Azúcar usando una máquina de recubrimiento por lecho fluido.
3. Sobrerrecubrimiento
Preparar una solución de sobrerrecubrimiento dispersando Opadry Blanco en Agua Purificada. Aplicar esta dispersión sobre las esferas de azúcar cargadas con HCl de Naltrexona usando una máquina de recubrimiento de lecho fluido.
4. Recubrimiento retardante
Preparar la solución de recubrimiento de no liberación mezclando el Eudragit RS30D, Citrato de Trietilo, Talco, y Agua Purificada. Aplicar esta dispersión sobre las Esferas de Azúcar cargadas y con el sobrerrecubrimiento usando una máquina de recubrimiento de lecho fluido.
5. Sobrerrecubrimiento
Preparar una segunda solución de sobrerrecubrimiento dispersando Opadry Blanco en Agua Purificada. Aplicar esta dispersión sobre las esferas de naltrexona recubiertas de no liberación usando una máquina de recubrimiento de lecho fluido.
6. Curado
Curar las esferas a 45ºC durante aproximadamente 48 horas.
Las multipartículas del Ejemplo 1 se pueden modificar para presentar una cantidad de naltrexona liberada que proporcione un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento.
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Ejemplo 2
En el Ejemplo 2, se prepara una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide (HCl de naltrexona) en forma de granulados que contienen HCl de naltrexona. Los granulados están compuestos por HCl de naltrexona dispersada en una matriz que convierte al antagonista en sustancialmente no liberable.
Fórmula
6 
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Proceso
1. Preparación de la Solución
Disolver PLGA en Acetato de Etilo por mezcla.
2. Granulación
Colocar el HCl de Naltrexona, y Fosfato Dicálcico en una máquina de recubrimiento de lecho fluido y granular pulverizando la solución anterior.
Las multipartículas del Ejemplo 2 se pueden modificar para presentar una cantidad de naltrexona liberada que proporcione un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento.
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Ejemplo 3
En el Ejemplo 3, se prepara una forma sustancialmente no liberable de un antagonista opioide (HCl de naltrexona) en forma de pellets extruidos de HCl de naltrexona.
Fórmula
7
Proceso
1. Molienda
Pasar escamas de alcohol estearílico a través de un molino de impacto.
2. Mezcla
Mezclar HCl de Naltrexona, Eudragit, y Alcohol Estearílico molido en un mezclador en V.
3. Extrusión
Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger las hebras resultantes sobre un transportador.
4. Enfriamiento
Dejar que las hebras se enfríen sobre el transportador.
5. Peletización
Cortar las hebras enfriadas en pellets usando un Peletizador.
6. Cribado
Cribar los pellets y recoger la parte tamizada deseada.
Las multipartículas del Ejemplo 3 se pueden modificar para presentar una cantidad de naltrexona liberada que proporcione un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento.
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Ejemplo 4 Comprimidos de liberación controlada de Bitartrato de Hidrocodona con perlas de HCl de Naltrexona y naltrexona liberable
8
Proceso
1. Molienda
Pasar las escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino oscilante.
2. Mezcla
Mezclar el Bitartrato de Hidrocodona, Alcohol Estearílico molido, Fosfato Dicálcico Anhidro, Celulosa Microcristalina, y Behenato de Glicerilo en un mezclador en V.
3. Extrusión
Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger el material calentado resultante sobre un transportador.
4. Enfriamiento
Dejar que la masa extruida se enfríe sobre el transportador.
5. Molienda
Moler la masa extruida enfriada usando un molino oscilante.
6. Mezcla
Mezclar la masa extruida molida, perlas de HCl de naltrexona (del Ejemplo 1), y Estearato de Magnesio.
7. Compresión
Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
8. Recubrimiento
Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo en los núcleos de los comprimidos.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre el comprimido, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 5 Comprimidos de liberación controlada de Bitartrato de Hidrocodona con granulación de HCl de Naltrexona
9
Proceso
1. Molienda
Pasar las escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino oscilante.
2. Mezcla
Mezclar el Bitartrato de Hidrocodona, Alcohol Estearílico molido, Fosfato Dicálcico Anhidro, Celulosa Microcristalina, y Behenato de Glicerilo en un mezclador en V.
3. Extrusión
Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger el material calentado resultante sobre un transportador.
4. Enfriamiento
Dejar que la masa extruida se enfríe sobre el transportador.
5. Molienda
Moler la masa extruida enfriada usando un molino oscilante.
6. Mezcla
Mezclar la masa extruida molida, la granulación de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 2), y Estearato de Magnesio.
7. Compresión
Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
8. Recubrimiento
Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre el comprimido, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide, o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 6 Comprimidos de liberación controlada de HCl de Oxicodona con perlas de HCl de Naltrexona
11
Proceso
1. Preparación de la Solución
Plastificar el Eudragit con Triacetina mediante mezcla.
2. Granulación
Colocar HCl de Oxicodona, Lactosa Secada por Atomización, y Povidona en un granulador de lecho fluido y aplicar la solución anterior.
3. Molienda
Hacer pasar la granulación a través de un molino giratorio con rotor.
4. Secado
Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado alto.
5. Encerado
Fundir Alcohol Estearílico y encerar la granulación anterior adicionando Alcohol Estearílico Fundido sobre la granulación mientras se mezcla.
6. Enfriamiento
Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido.
7. Molienda
Hacer pasar la granulación encerada enfriada a través de un molino giratorio con rotor.
8. Mezcla
Mezclar la granulación encerada molida, Talco, Estearato de Magnesio, y perlas de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 1).
9. Compresión
Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
10. Recubrimiento
Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo en los núcleos de los comprimidos.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre el comprimido, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 7 Comprimidos de liberación controlada de HCl de Oxicodona con granulación de HCl de Naltrexona
13
Proceso
1. Preparación de la Solución
Plastificar el Eudragit con Triacetina mediante mezcla.
2. Granulación
Colocar HCl de Oxicodona, Lactosa Secada por Atomización y Povidona en un granulador de lecho fluido y aplicar la solución anterior.
3. Molienda
Hacer pasar la granulación a través de un molino giratorio con rotor.
4. Secado
Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado alto.
5. Encerado
Fundir Alcohol Estearílico y encerar la granulación anterior adicionando Alcohol Estearílico fundido sobre la granulación mientras se mezcla.
6. Enfriamiento
Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido.
7. Molienda
Hacer pasar la granulación encerada enfriada a través de un molino giratorio con rotor.
8. Mezcla
Mezclar la granulación encerada molida, Talco, Estearato de Magnesio, y la granulación de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 2).
9. Compresión
Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
10. Recubrimiento
Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre el comprimido, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 8 Cápsulas de liberación controlada de HCl de Hidromorfona con pellets extruidos de HCl de Naltrexona Fórmula 
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14 
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Proceso
1. Molienda
Hacer pasar escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino de impacto.
2. Mezcla
Mezclar HCl de Hidromorfona, Eudragit, Etilcelulosa y Alcohol Estearílico molido en un mezclador en V.
3. Extrusión
Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger las hebras resultantes sobre un transportador.
4. Enfriamiento
Dejar que las hebras se enfríen sobre el transportador.
5. Peletización
Cortar las hebras enfriadas en pellets usando un Peletizador.
6. Cribado
Cribar los pellets y recoger parte tamizada deseada.
7. Encapsulación
Rellenar cápsulas de gelatina dura con los pellets de HCl de Hidromorfona extruidos a 120 mg y pellets de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 3) a 240 mg.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre los pellets, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 9 Comprimidos de liberación controlada de bitartrato de hidrocodona con perlas de HCl de Naltrexona 
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15 
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Proceso
1. Molienda
Hacer pasar las escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino oscilante.
2. Mezcla
Mezclar el Bitartrato de Hidrocodona, Alcohol Estearílico molido, Fosfato Dicálcico Anhidro, Celulosa Microcristalina, y Behenato de Glicerilo en un mezclador en V.
3. Extrusión
Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger el material calentado resultante sobre un transportador.
4. Enfriamiento
Dejar que la masa extruida se enfríe sobre el transportador.
5. Molienda
Moler la masa extruida enfriada usando un molino oscilante.
6. Mezcla
Mezclar la masa extruida molida, perlas de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 1), y Estearato de Magnesio.
7. Compresión
Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
8. Recubrimiento
Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre el comprimido, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 10 Comprimidos de liberación controlada de Bitartrato de Hidrocodona con granulación de HCl de Naltrexona 
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16 
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Proceso
1. Molienda
Hacer pasar las escamas de Alcohol Estearílico a través de un molino oscilante.
2. Mezcla
Mezclar el Bitartrato de Hidrocodona, Alcohol Estearílico molido, Fosfato Dicálcico Anhidro, Celulosa Microcristalina, y Behenato de Glicerilo en un mezclador en V.
3. Extrusión
Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger el material calentado resultante sobre un transportador.
4. Enfriamiento
Dejar que la masa extruida se enfríe sobre el transportador.
5. Molienda
Moler la masa extruida enfriada usando un molino oscilante.
6. Mezcla
Mezclar la masa extruida molida, granulación de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 2), y Estearato de Magnesio.
7. Compresión
Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
8. Recubrimiento
Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre el comprimido, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 11 Comprimidos de liberación controlada de HCl de Oxicodona con perlas de HCl de Naltrexona 
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17 
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Proceso
1. Preparación de la Solución
Plastificar el Eudragit con Triacetina mediante mezcla.
2. Granulación
Colocar HCl de Oxicodona, Lactosa Secada por Atomización, y Povidona en un granulador de lecho fluido y aplicar la solución anterior.
3. Molienda
Hacer pasar la granulación a través de un molino giratorio con rotor.
4. Secado
Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado alto.
5. Encerado
Fundir el Alcohol Estearílico y encerar la granulación anterior adicionando Alcohol Estearílico fundido sobre la granulación mientras se mezcla.
6. Enfriamiento
Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido.
7. Molienda
Hacer pasar la granulación encerada enfriada a través de un molino giratorio con rotor.
8. Mezcla
Mezclar la granulación encerada molida, Talco, Estearato de Magnesio, y perlas de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 1).
9. Compresión
Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
10. Recubrimiento
Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre el comprimido, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 12 Comprimidos de liberación controlada de HCl de Oxicodona con granulación de HCl de Naltrexona 
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18 
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Proceso
1. Preparación de la Solución
Plastificar el Eudragit con Triacetina mediante mezcla.
2. Granulación
Colocar HCl de Oxicodona, Lactosa Secada por Atomización, y Povidona en un granulador de lecho fluido y aplicar la solución anterior.
3. Molienda
Hacer pasar la granulación a través de un molino giratorio con rotor.
4. Secado
Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado alto.
5. Encerado
Fundir Alcohol Estearílico y encerar la granulación anterior adicionando Alcohol Estearílico fundido sobre la granulación mientras se mezcla.
6. Enfriamiento
Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido.
7. Molienda
Hacer pasar la granulación encerada enfriada a través de un molino giratorio con rotor.
8. Mezcla
Mezclar la granulación encerada molida, Talco, Estearato de Magnesio, y la granulación de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 2).
9. Compresión
Comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
10. Recubrimiento
Preparar una solución de recubrimiento con película dispersando el Opadry en Agua Purificada y aplicándolo en los núcleos de los comprimidos.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre el comprimido, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 13 Cápsulas de liberación controlada de HCl de Hidromorfona con pellets extruidos de HCl de Naltrexona Fórmula
20
Proceso
1. Molienda
Hacer pasar escamas de alcohol estearílico a través de un molino de impacto.
2. Mezcla
Mezclar HCl de Hidromorfona, Eudragit, Etilcelulosa y Alcohol Estearílico molido en un mezclador en V.
3. Extrusión
Alimentar continuamente el material mezclado hacia una extrusora de doble husillo y recoger las hebras resultantes sobre un transportador.
4. Enfriamiento
Dejar que las hebras se enfríen sobre un Transportador.
5. Peletización
Cortar las hebras enfriadas en pellets usando un Peletizador.
6. Cribado
Cribar los pellets y recoger parte tamizada deseada.
7. Encapsulación
Rellenar cápsulas de gelatina dura con los pellets extruidos de HCl de Hidromorfona a 120,0 mg y pellets de HCl de Naltrexona (del Ejemplo 3) a 240 mg.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre los pellets, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 14 Perlas de HCl de naltrexona secuestrada
En el Ejemplo 14 se prepararon perlas de HCl de Naltrexona para incorporarlas en cápsulas con la siguiente formulación de la Tabla 14 que se ofrece a continuación.
TABLA 14
21
22
Proceso
1.
Disolver HCl de naltrexona, ácido ascórbico, ascorbato sódico y Opadry Claro en agua. Pulverizar la solución del fármaco sobre perlas non pareil en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluido con un inserto Wurster.
2.
Dispersar Eudragit L30D; Citrato de trietilo, y Cabosil en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas cargadas con fármaco en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
3.
Dispersar Eudragit RS30D, citrato de trietilo, y Cabosil en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
4.
Disolver Opadry Claro en agua. Pulverizar la solución sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
5.
Curar las perlas a 60ºC durante 24 horas.
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Ejemplo 15 Multipartículas de naltrexona secuestrada
Se preparó una formulación de multipartículas de naltrexona por extrusión de masas fundidas. La formulación de multipartículas por extrusión de masas fundidas se detalla en la siguiente Tabla 15.
TABLA 15
23
24 
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Proceso
1.
Mezclar Ácido esteárico molido, alcohol estearílico, HCl de Naltrexona, BHT, y Eudragit RSPO usando un mezclador en V.
2.
Extruir la mezclar usando un Alimentador de Polvo, una Extrusora de Fusión (equipada con el cabezal de matriz de 6 x 1 mm), un Transportador, un Lasermike, y Peletizador.
\quad
Velocidad de alimentación del polvo - 4,2 kg/h; vacío -\sim980 mBar
\quad
Transportador - tal que el diámetro de la masa extruida sea 1 mm
\quad
Peletizador - tal que los pellets se corten a una longitud de 1 mm
3.
Cribar pellets usando cribas de malla n.º 16 y malla n.º 20. Recoger el material que pasa a través de la criba de malla n.º 16 y queda retenido en la criba de malla n.º 20.
4.
Rellenar cápsulas de gelatina clara de tamaño n.º 2 con los pellets. Intervalo: no menor que 114 mg y no mayor que 126 mg.
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Ejemplo 16 Perlas CR de naltrexona secuestrada
Se preparó una formulación de perlas de naltrexona de liberación sostenida que se puede incorporar en una granulación de opioide de liberación controlada y se puede comprimir para obtener comprimidos. La formulación de perlas de naltrexona de liberación controlada se detalla en la siguiente Tabla 16.
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TABLA 16
25
26
Proceso
1.
Disolver HCl de naltrexona y Opadry (HPMC) en agua. Pulverizar la solución del fármaco sobre perlas non-pareil en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluido con un inserto Wurster.
2.
Dispersar Eudragit L, Citrato de trietilo, y monoestearato de glicerilo en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas cargadas con fármaco en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
3.
Dispersar Eudragit RS, citrato de trietilo y Cabosil en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
4.
Disolver Opadry en agua. Pulverizar la solución sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
5.
Curar las perlas a 60ºC durante 24 horas.
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Ejemplo 17 Oxicodona de liberación controlada de 20 mg
En el Ejemplo 17 se preparó una formulación de oxicodona de 20 mg de liberación sostenida que presentaba la formulación que se detalla en la siguiente Tabla 17.
TABLA 17
27
Proceso
1.
Granulación: pulverizar la dispersión de Eudragit/Triacetina sobre el HCl de Oxicodona, la Lactosa Secada por Atomización y la Povidona usando un granulador de lecho fluido.
2.
Molienda: descargar la granulación y hacerla pasar a través de un molino.
3.
Encerado: fundir el alcohol estearílico y adicionarlo a la granulación molida usando un mezclador. Dejar enfriar.
4.
Molienda: hacer pasar la granulación enfriada a través de un molino.
5.
Lubricación: lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio usando un mezclador.
6.
Compresión: comprimir la granulación para obtener comprimidos usando una prensa para comprimidos.
7.
Recubrimiento pelicular: aplicar un recubrimiento pelicular acuoso a los comprimidos.
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Ejemplo 18
En el Ejemplo 18, las perlas de naltrexona preparadas según el Ejemplo 16 se incorporan a los comprimidos de oxicodona de 20 mg de liberación sostenida preparados según el Ejemplo 17 y que presentan la fórmula que se detalla en la siguiente Tabla 18.
TABLA 18
28
Proceso
1.
Pulverizar la dispersión de Eudragit/triacetina sobre el HCl de Oxicodona, la lactosa secada por atomización y la povidona usando un granulador de lecho fluido.
2.
Descargar la granulación y hacerla pasar a través de un molino.
3.
Fundir el alcohol estearílico y adicionarlo a la granulación molida usando un molino. Dejar enfriar.
4.
Hacer pasar la granulación enfriada a través de un molino.
5.
Lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio. Usar un mezclador.
6.
Mezclar perlas de naltrexona con la granulación anterior y comprimir para obtener comprimidos.
Proceso alternativo
1.
Pulverizar la dispersión de Eudragit/triacetina sobre el HCl de Oxicodona, la lactosa secada por atomización y la povidona usando un granulador de lecho fluido.
2.
Descargar la granulación y hacerla pasar a través de un molino.
3.
Mezclar perlas de naltrexona (ejemplo 2) con la granulación anterior en un mezclador Hobar.
4.
Fundir el alcohol estearílico y adicionarlo a la mezcla anterior. Dejar enfriar.
5.
Hacer pasar la granulación enfriada a través de un molino.
6.
Lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio usando un mezclador.
7.
Comprimir para obtener comprimidos.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre los comprimidos, por ejemplo, incluyéndola en la solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 19 Hidrocodona de liberación controlada
Se preparó una formulación de hidrocodona de liberación sostenida que presentaba la fórmula de la siguiente Tabla 19.
TABLA 19
29
Proceso
1.
Mezclar Alcohol Estearílico molido, Eudragit RLPO, Bitartrato de Hidrocodona, y Eudragit RSPO usando un Mezclador Hobart.
2.
Extruir la granulación usando un Alimentador de Polvo, una Extrusora de Fusión (equipada con el cabezal de matriz de 6 x 1 mm), un Transportador, un Lasermike, y un Peletizador.
\quad
Velocidad de alimentación del polvo - 40 g/min; vacío -\sim 980 mBar
\quad
Transportador - tal que el diámetro de la masa extruida sea 1 mm
\quad
Peletizador - tal que los pellets se corten a una longitud de 1 mm
3.
Cribar pellets usando cribas de malla n.º 16 y malla n.º 20. Recoger el material que pasa a través de la criba de malla n.º 16 y queda retenido en la criba de malla n.º 20.
4.
Rellenar cápsulas de gelatina clara de tamaño n.º 2 con los pellets. Intervalo: no menor que 114 mg y no mayor que 126 mg.
La formulación de naltrexona secuestrada del Ejemplo 15 se puede incorporar en una cápsula con los pellets de hidrocodona. Preferentemente, los pellets de naltrexona secuestrada son indistinguibles con respecto a los pellets de hidrocodona.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre los pellets, por ejemplo, incluyéndola en una solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
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Ejemplo 20 Perlas de HCl de Oxicodona de liberación controlada
Se preparó una formulación de perlas de HCl de oxicodona de liberación sostenida que presentaban la fórmula de la siguiente Tabla 20.
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TABLA 20
30 
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Proceso
1.
Disolver HCl de oxicodona y Opadry (HPMC) en agua. Pulverizar la solución del fármaco sobre perlas non-pareil en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluido con un inserto Wurster.
2.
Dispersar Eudragit RS, Eudragit RL, Citrato de trietilo, y Cabosil en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
3.
Disolver Opadry en agua. Pulverizar la solución sobre las perlas en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluido.
4.
Curar las perlas a 60ºC durante 24 horas.
La formulación de naltrexona secuestrada del Ejemplo 14 se puede incorporar en una cápsula con las perlas de oxicodona. Preferentemente, las perlas de naltrexona secuestrada son indistinguibles con respecto a las perlas de oxicodona.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre las perlas, por ejemplo, incluyéndola en una solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.
\newpage
Ejemplo 21 Hidromorfona de liberación controlada
Se preparó una formulación de HCl de hidromorfona de liberación sostenida que presentaba la fórmula de la siguiente Tabla 21:
TABLA 21
31
Proceso
1.
Mezclar Ácido esteárico, etocel, Bitartrato de Hidrocodona, y Eudragit RSPO usando un Mezclador en V.
2.
Extruir la mezcla usando un Alimentador de Polvo, una Extrusora de Fusión (equipada con el cabezal de matriz de 6 x 1 mm), un Transportador, un Lasermike, y un Peletizador.
\quad
Velocidad de alimentación del polvo - 4,2 kg/hora; vacío -\sim 980 mBar
\quad
Transportador - tal que el diámetro de la masa extruida sea 1 mm
\quad
Peletizador - tal que los pellets se corten a una longitud de 1 mm
3.
Cribar pellets usando cribas de malla n.º 16 y malla n.º 20. Recoger el material que pasa a través de la criba de malla n.º 16 y queda retenido en la criba de malla n.º 20.
4.
Rellenar cápsulas de gelatina clara de tamaño n.º 2 con los pellets. Intervalo: no menor que 114 mg y no mayor que 126 mg.
La formulación de naltrexona secuestrada del Ejemplo 15 se puede incorporar en una cápsula con los pellets de hidromorfona. Preferentemente, los pellets de naltrexona secuestrada son indistinguibles con respecto a los pellets de hidrocodona.
La naltrexona liberable se puede a) aplicar como sobrerrecubrimiento sobre los pellets, por ejemplo, incluyéndola en una solución de Opadry, b) modificando el componente secuestrado para liberar la naltrexona deseada, c) incluyendo la naltrexona con el agonista opioide; o incluida en cualquier otro método conocido en la materia. La cantidad de naltrexona debería ser una cantidad para presentar un efecto farmacológico deseado según se da a conocer en el presente documento y puede ser de liberación inmediata o sostenida.

Claims (41)

1. Forma de dosificación oral, que comprende
(i)
una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide;
(ii)
un antagonista opioide en forma liberable; y
(iii)
un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Forma de dosificación oral según la reivindicación 1, que comprende
(i)
un primer componente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide;
(ii)
un segundo componente que comprende un antagonista opioide en forma liberable; y
(iii)
un tercer componente que comprende un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Forma de dosificación oral según la reivindicación 1, que comprende
(i)
un primer componente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide;
(ii)
un segundo componente que comprende un antagonista opioide en forma liberable, y un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Forma de dosificación oral según la reivindicación 1, que comprende
(i)
un primer componente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide y un antagonista opioide en forma liberable; y
(ii)
un segundo componente que comprende un antagonista opioide secuestrado que sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende además un excipiente de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida de dicho agonista opioide.
6. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende además un excipiente de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida de dicho antagonista opioide.
7. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende además un excipiente de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida de dicho agonista opioide y dicho antagonista opioide.
8. Forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista secuestrado está en forma de multipartículas recubiertas individualmente con un material que evita la liberación del antagonista secuestrado.
9. Forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista secuestrado está dispersado en una matriz que comprende un material secuestrante que evita la liberación de dicho antagonista secuestrado.
10. Forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es el mismo antagonista que el antagonista secuestrado.
11. Forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es un antagonista diferente al antagonista secuestrado.
12. Forma de dosificación de la reivindicación 10, en la que dicho antagonista se selecciona del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
13. Forma de dosificación de la reivindicación 11, en la que dicho antagonista liberable se selecciona del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos, y dicho antagonista secuestrado se selecciona del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
14. Forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicho opioide se selecciona del grupo consistente en morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, codeína, levorfanol, tramadol, meperidina, metadona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
15. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agonista opioide es hidrocodona y el antagonista liberable es naltrexona.
16. Forma de dosificación oral de la reivindicación 15, en la que la relación de naltrexona liberable con respecto a hidrocodona está entre 0,03:1 y 0,27:1.
17. Forma de dosificación oral de la reivindicación 16, en la que la relación de naltrexona liberable con respecto a hidrocodona está entre 0,05:1 y 0,20:1.
18. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es oxicodona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a oxicodona está entre 0,037:1 y 0,296:1.
19. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho opioide liberable es codeína, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a codeína está entre 0,005:1 y 0,044:1.
20. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es hidromorfona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a hidromorfona está entre 0,148:1 y 1,185:1.
21. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es levorfanol, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a levorfanol está entre 0,278:1 y 2,222:1.
22. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es meperidina, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a meperidina está entre 0,0037:1 y 0,0296:1.
23. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es metadona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a metadona está entre 0,056:1 y 0,444:1.
24. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es morfina, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a morfina está entre 0,018:1 y 0,148:1.
25. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es oxicodona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a oxicodona está entre 0,056:1 y 0,222:1.
26. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es codeína, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a codeína está entre 0,0083:1 y 0,033:1.
27. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es hidromorfona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a hidromorfona está entre 0,222:1 y 0,889:1.
28. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es levorfanol, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a levorfanol está entre 0,417:1 y 1,667:1.
29. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es meperidina, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a meperidina está entre 0,0056:1 y 0,022:1.
30. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es metadona, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a metadona está entre 0,083:1 y 0,333:1.
31. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide liberable es naltrexona y dicho agonista opioide es morfina, en los que la relación de naltrexona liberable con respecto a morfina está entre 0,028:1 y 0,111:1.
32. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el antagonista liberable está en una cantidad para atenuar un efecto secundario de dicho agonista opioide seleccionado del grupo consistente en antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física, tolerancia, y una combinación de cualquiera de los anteriores.
33. Forma de dosificación de liberación de la reivindicación 1, en la que la cantidad de antagonista liberada durante el intervalo de dosificación mejora la potencia analgésica del agonista opioide.
34. Forma de dosificación de liberación de la reivindicación 32, en la que la cantidad del antagonista del receptor opioide liberable está entre 100 y 1.000 veces menos que la cantidad del agonista opioide.
35. Forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde dicha forma de dosificación después de la manipulación indebida con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 (peso:peso) o mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (paletas) a 75 rpm y a 37ºC.
36. Forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la relación de la cantidad del antagonista contenida en dicha forma de dosificación intacta con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta después de 1 hora es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (paletas) a 75 rpm y a 37ºC.
37. Forma de dosificación oral de la reivindicación 35, en la que dicha relación es 10:1 ó mayor.
38. Forma de dosificación oral de la reivindicación 35, en la que dicha relación es 50:1 ó mayor.
39. Forma de dosificación oral de la reivindicación 35, en la que dicha relación es 100:1 ó mayor.
40. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho antagonista liberable es naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho antagonista no liberable es naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
41. Método de preparación de una forma de dosificación de la reivindicación 1 que comprende la combinación de un agonista opioide con un antagonista en forma liberable y no liberable en una forma de dosificación.
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