PT2266564E - Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA POR VIA ORAL COMPREENDENDO UMA COMBINAÇÃO DE UM AGONISTA OPIÓIDE E DE UM ANTAGONISTA OPIÓIDE"

Os opióides, também conhecidos como agonistas opióides, são um grupo de fármacos gue exibem propriedades do ópio ou da morfina. Os opióides são utilizados principalmente como analgésicos moderados a fortes, mas tem muitos outros efeitos farmacológicos, bem como, incluindo sonolência, depressão respiratória, alterações de humor e confusão mental sem a consequente perda de consciência. Os opióides atuam como agonistas, interagindo com os locais de ligação saturáveis e estereospecificas no cérebro e outros tecidos. Os opióides endógenos tais como péptidos estão presentes particularmente nas zonas do sistema nervoso central, que se presume estar relacionado com a percepção da dor, para o movimento, humor e comportamento, e para a regulação das funções neuroendocrinológicas. Ópio contém mais de vinte alcaloides diferentes. A morfina, codeina, papaverina e estão incluídos neste grupo.

Em meados do século XIX, a utilização de alcaloides puros, tais como a morfina, em vez de preparações de ópio bruto começou a espalhar-se por todo o mundo médico. A utilização parentérica de morfina tende a produzir uma 2 ΡΕ2266564 variedade mais severa do consumo compulsivo de fármacos. 0 problema da dependência de opióides estimulou a procura de analgésicos potentes que seriam livres de potencial para produzir dependência. Em 1967, os pesquisadores concluíram que as complexas interações entre fármacos semelhantes à morfina, antaqonistas, e o que era então chamado de "mistura agonista-antagonista" poderia ser mais bem explicado postulando a existência de mais do que um tipo de receptor de opióides e fármacos análogas. Com o aparecimento de novas substâncias totalmente sintéticas com ações semelhantes à morfina, o termo "opióide" foi geralmente mantida como uma designação genérica para todas as substâncias exógenos que se ligam estereo-especificamente a qualquer uma das várias subespécies de receptores de opióides e produzir ações agonistas. 0 potencial para o desenvolvimento da tolerância e da dependência física com a utilização repetida de opióides é uma característica de todos os fármacos opióides, e a possibilidade de desenvolver uma dependência psicológica (isto é, a dependência) é uma das principais preocupações na utilização do tratamento da dor com opióides, embora seja rara a dependência iatrogénica. Outra grande preocupação associada com a utilização de opióides é o desvio destes fármacos por parte do paciente com dor para outro (para não pacientes) com fins recreativos, por exemplo, a um viciado. 0 potencial global de abuso de um opióide não é 3 ΡΕ2266564 estabelecido por um qualquer fator único. Em vez disso, há uma composição de fatores, incluindo, a capacidade do fármaco para produzir um tipo de dependência fisica em que a remoção do fármaco provoca desconforto suficiente para provocar um comportamento de procura do fármaco, a capacidade de suprimir os sintomas de abstinência causados pela remoção de outros agentes, o grau para o qual induz semelhante euforia à produzida pela morfina e outros opióides, os padrões de toxicidade que ocorrem quando o fármaco é doseado acima do seu intervalo terapêutico normal, e as caracteristicas fisicas dos fármacos, tais como a solubilidade em água. Tais caracteristicas fisicas podem determinar se a fármaco é susceptível de ser viciante por via parentérica.

Nos Estados Unidos, o esforço para controlar o utilizador compulsivo de fármacos inclui os esforços para controlar a disponibilidade de fármacos, colocando restrições na utilização de opióides no tratamento da dor de utilizadores compulsivos de fármacos. Na prática, o médico muitas vezes é confrontado com uma escolha da administração de analgésicos opióides potentes até mesmo a pessoas que parecem predispostos a desenvolver dependência psicológica, ou seja, o vicio, por tais fármacos. Tendo em vista este problema, tem sido recomendado que esses pacientes não devem ser dados opióides quando outro medicamento sem potencial viciante for suficiente, e ainda que estes doentes não devem ser autorizados a auto-administrar tais fármacos parentericamente e o fornecimento só deve ser ministrado para alguns dias de cada vez. 4 ΡΕ2266564

Foram identificados pelo menos três padrões básicos de utilização e de dependência de opióides. 0 primeiro envolve indivíduos cuja utilização de fármacos começa no contexto de um tratamento médico e que se obtém o seu fornecimento inicial através dos médicos, por exemplo. Outro padrão começa com a utilização experimental ou "recreativas" de fármacos e o progresso para uma utilização mais intensiva. Um terceiro padrão envolve usuários que começam por uma ou outra das formas anteriores, mas depois mudam para opióides orais tal como a metadona, obtidos a partir de programas organizados de tratamento da toxicodependência. A tolerância refere-se à necessidade de aumentar a dose de opióide, durante um período de tempo, a fim de alcançar o mesmo nível de analgesia e euforia, ou a observação de que a repetida administração de uma mesma dose resulta na diminuição da analgesia, euforia ou outros efeitos dos opióides. Verificou-se que se desenvolve um extraordinário grau de tolerância aos efeitos depressivo respiratório, analgésico, sedativo, emético e euforigénico dos opióides. No entanto, a razão à qual a tolerância se pode desenvolver depende, tanto num viciado como num paciente com necessidade de tratamento da dor, do padrão de utilização. Se o opióide é frequentemente utilizado, pode ser necessário aumentar a dose. Tolerância não se desenvolve igualmente ou com a mesma razão para todos os efeitos dos opióides, e até mesmo os utilizadores que são 5 ΡΕ2266564 altamente tolerante aos efeitos depressores respiratórias continuam a exibir miose e constipação. A tolerância a opióides desaparece em grande parte quando a sindrome de abstinência estiver concluída.

Pode desenvolver dependência física com administrações repetidas ou utilização prolongada de opióides. A dependência física manifesta-se gradualmente após a interrupção da utilização de opióides ou manifesta-se precipitadamente (por exemplo, dentro de 20 minutos) após administração de um antagonista narcótico (designado "remoção precipitada"). Dependendo do fármaco ao qual a dependência tenha sido estabelecida e o tempo de utilização e dosagem, os sintomas de abstinência variam em número e tipo, duração e gravidade. Os sintomas mais comuns da sindrome de abstinência incluem anorexia, perda de peso, dilatação pupilar, calafrios, alternando com a transpiração excessiva, cólicas abdominais, náuseas, vómitos, espasmos musculares, hiperirritabilidade, lacrimejamento, rinorreia, pele de galinha e aumento da frequência cardíaca. Sindrome de abstinência normalmente começa a ocorrer de 24-48 horas após a última dose, e a sindrome atinge a sua intensidade máxima por volta do terceiro dia e pode não começar a diminuir até a terceira semana.

Um viciado A dependência psicológica (ou seja, o vicio) dos opióides é caracterizada por um comportamento em busca do fármaco direcionado para alcançar a euforia e escapar, por exemplo, a pressões psicossocioeconómicas. 6 ΡΕ2266564 continuará a administrar opióides para fins não medicinais e em face da auto-mutilação.

Farmacologicamente, os antagonistas opióides tipicamente bloqueiam ou invertem todos os efeitos dos agonistas de opióides. Uma utilização de antagonistas de opióides é como um tratamento de uma vez por dia de naltrexona para bloquear os efeitos eufóricos que de outra forma podem ser obtidos com a administração de opióides para viciados. Foram utilizadas pequenas doses de antagonistas opióides para determinar se os indivíduos são fisicamente dependentes de opióides. Mais comummente, os antagonistas opióides são utilizados para reverter os efeitos dos opióides em indivíduos que tenham uma overdose de fármacos agonistas opióides.

Houve anteriormente tentativas na técnica para controlar o potencial da dependência associada à utilização de analgésicos opióides. Tipicamente, uma determinada dose de um analgésico opióide, é mais potente quando administrada por via parentérica, em comparação com a mesma dose administrada por via oral. Portanto, um modo popular de abuso de fármacos por via oral envolve a extração do opióide pela forma de dosagem, e a injeção subsequente do opióide (utilizando qualquer veículo "adequado" para injeção), a fim de conseguir um "elevado". As tentativas para a limitação da dependência têm, portanto, tipicamente centrada em torno de si a inclusão na forma de dosagem oral de um antagonista opióide que não seja ativo por via oral, 7 ΡΕ2266564 mas que vai bloquear substancialmente os efeitos analgésicos do opióide, se uma tentativa para dissolver o opióide e administrá-lo por via parentérica.

Por exemplo, a combinação de pentazocina e nalo-xona tem sido utilizada na forma de comprimidos disponíveis nos Estados Unidos, comercialmente disponíveis como Talwin®Nx da Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx contém cloridrato de pentazocina equivalente a 50 mg de base e cloridrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Talwin®Nx é indicado para o alivio da dor moderada a severa. A quantidade de naloxona presente nesta combinação não tem nenhuma ação, quando tomado por via oral, e não interfiram com a ação farmacológica de pentazocina. No entanto, esta quantidade de naloxona administrada por injeção tem profunda ação antagónica aos analgésicos narcóticos. Assim, a inclusão de naloxona, destina-se a conter uma forma de desvio de pentazocina oral, que ocorre quando a forma de dosagem é solu-bilizada e injetada. Portanto, esta dosagem parentérica tem menor potencial viciante do que as anteriores formulações orais de Pentazocina. No entanto, o paciente ainda está sujeito à má utilização e dependência, por via oral, por exemplo, o paciente tomar doses múltiplas de uma só vez.

Sunshine, et ai. "Analgesic Efficacy of Penta-zocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration", Clin. J. Pain, 1988:4:35-40, escreveram sobre o efeito da adição de 0,5 mg de naloxona na eficácia analgésica de pentazocina de 50 mg. A ΡΕ2266564 combinação foi considerada significativamente menos eficaz do que pentazocina para a soma da diferença da intensidade da dor (SPID) e para o alivio da dor e diferenças de intensidade (PID) na quarta hora. A combinação foi considerada como sendo significativamente menos eficaz do que pentazocina para a soma da diferença da intensidade da dor (SPID) e para o alivio da dor e diferenças de intensidade (PID) na quarta hora. Para pacientes com dor moderada linha de base, a combinação produziu significativamente menos dor do que pentazocina para SPID e para alivio e PID em horários 3 e 4. Em pacientes com dor severa basal, não houve diferença significativa entre pentazocina e a combinação de pentazocina mais naloxona.

Wang, et al. "Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics", J. Clin Pharmacol 1981; 21:162-8, estudaram a combinação de 0,25 mg de naloxona e Percodan® (composto por 4,5 mg de HCl de oxicodona, tereftalato de oxicodona, 0,28 mg, 224 mg de aspirina, fenacetina 160 mg e 32 mg de cafeína) em comparação com Percodan® sozinho, e placebo em um estudo cruzado de pacientes com dor crónica. A combinação teve classificações médias mais baixas do que Percodan® sozinho para a maioria dos parâmetros de hora em hora analgésicos nas horas finais do julgamento. No entanto, para as variáveis de resumo, a combinação não mostrou nenhuma diferença significativa do placebo ou Percodan®. A combinação fixa de buprenorfina e naloxona foi introduzido em 1991 na Nova Zelândia (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) para o tratamento da dor. 9 ΡΕ2266564 A terapia de combinação fixa compreendendo tilidina (50 mg) e a naloxona (4 mg) está disponível na Alemanha para o tratamento da dor grave desde 1978 (Valoron®N, Goedecke). A razão para a combinação destes fármacos é o alivio da dor e para a prevenção eficaz da dependência da tilidina através antagonismos naloxona induzidos no receptor morfina.

No documento Patente U.S. N° 3 773 955 (Pachter, et al.) foram descritas composições analgésicas orais eficazes, que aquando da administração parentérica não produzem analgesia, euforia, ou dependência fisica e, assim, prevenir o abuso parentérica dos agentes analgésicos. Essas composições continham cerca de 0,1 mg até cerca de 10 mg de naloxona por dose oral analgésica. Esta referência não estava preocupada com o abuso oral de opióides.

No documento Patente U.S. N° 3 493 657 (Lewens-tein, et al.) foram descritas composições compreendendo naloxona e morfina ou oximorfona, cujas composições foram referidas para proporcionar um forte efeito analgésico sem a ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis, tais como alucinações.

No documento Patente U.S. N° 4 457 933 (Gordon et al.) foi descrito um método para diminuir o potencial de agentes analgésicos fortes, tais como oxicodona, propoxifeno e pentazocina abuso oral e parentérica, por 10 ΡΕ2266564 combinação de uma dose de analgésico opióide com naloxona num intervalo especifico relativamente estreito. Foram preferidas as composições de oxicodona-naloxona tendo uma proporção de partes em peso de 2,5-5:1-pentazocina e naloxona composições que têm uma proporção de 16-50:1 partes em peso. A dose de naloxona que era para ser combinada com o opióide é indicada para eliminar substancialmente a possibilidade de tanto o abuso oral ou parentérico do opióide, sem afectar substancialmente a atividade analgésica por via oral destes.

No documento Patente U.S. N° 4 582 835 (Lewis) foi descrito um método para o tratamento da dor pela administração de uma dose eficaz por via sublingual de buprenorfina com naloxona. Lewis descreve as relações de dosagem de naloxona para buprenorfina 01:03-01:01 para administração parentérica, e 01:02-02:01 para a administração sublingual. É cada vez mais reconhecido na técnica que as formulações orais de opióides, não só são viciantes, por via parentérica, mas também através da via oral quando o paciente viciado, auto-administra oralmente mais do que a dose prescrita por via oral durante um intervalo de dosagem. Existe, portanto, uma necessidade para o desenvolvimento de uma formulação para o tratamento da dor, que seja administrável por via oral e que proporciona um menor potencial para o abuso oral. 11 ΡΕ2266564

Para conhecimento dos inventores, uma proporção de agonista opióide antagonista opióides para o que seria analgesicamente eficaz quando a combinação é administrada oralmente, mas que é adverso num sujeito fisicamente dependente não tem sido reconhecida até agora.

OBJECTOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objecto da invenção proporcionar uma forma de dosagem oral de um analgésico opiáceo, que é sujeito a um menor potencial de abuso por via oral do que as formas de dosagem antes disponíveis comercialmente. É ainda um objecto da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem oral de um analgésico opióide, que proporciona analgesia terapêutica e que também fornece uma experiência negativa "adversa", quando uma grande quantidade de opióide, por exemplo, cerca de 2-3 vezes a dose normalmente prescrita, é feita por ou administrados a um sujeito fisicamente dependente. É ainda um objecto da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem oral de um analgésico opióide para proporcionar analgesia terapêutica de um modo que não é tão reforço positivo em indivíduos dependentes não-física tendo mais do que a dose normalmente prescrita, por exemplo, cerca de 2-3 vezes a dose normalmente prescrita do opióide, em comparação com a mesma quantidade de opióide, sem o antagonista. 12 ΡΕ2266564 É ainda um objecto da invenção proporcionar um método de tratamento da dor em doentes humanos com uma forma de dosagem oral de um analgésico opióide, enguanto reduz o potencial abuso da forma de dosagem oral. É ainda um objecto da invenção proporcionar um método de fabrico de uma forma de dosagem por via oral de um analgésico opióide, de modo que tenha menos potencial de abuso oral.

Os objetos anteriores e outros são alcançados pela presente invenção, a qual é dirigida, em parte, para a descoberta surpreendente de que existe uma relação de antagonista opióides para o agonista opióide (analgésicos), o qual é analgesicamente eficaz quando a combinação é administrada oralmente, mas que é dissuasivo num indivíduo fisicamente dependente. De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma de dosagem oral para utilizar no tratamento da dor enquanto reduz ou previne o abuso oral de uma formulação opióide oral, em que a forma de dosagem oral compreende uma quantidade oralmente analgesicamente eficaz de um agonista opióide, em que o agonista opióide é selecionado de um grupo constituído por morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, e misturas destes, e um antagonista opióide, em que o antagonista opióide é naltrexona, a razão do antagonista opióide para o agonista opióide desde que o produto de combinação seja analgesicamente eficaz quando a 13 ΡΕ2266564 combinação for administrada oralmente, mas que seja dissuasivo em sujeitos humanos fisicamente dependentes quando administrado numa mesma dose ou numa dose mais elevada do que a dose normalmente descrita do aqonista opióide. Para conhecimento do inventor, este não foi ainda considerado pelos peritos na técnica, por exemplo, um médico especialista em doentes viciados, em analqésicos, um médico farmacoloqista. É surpreendente que um produto de combinação (de combinado antaqonista/aqonista) pode no essencial ser terapêutico para uma população (pacientes de dor) , sendo inaceitável (dissuasivo) numa população diferente (por exemplo, indivíduos fisicamente dependentes), quando administrado na mesma dose ou numa dose maior do que a dose normalmente prescrita, por exemplo, cerca de 2-3 vezes a dose normalmente prescrita do opióide. A presente invenção é dirigida, em parte, para uma forma de dosagem oral como definido na reivindicação 1 compreendendo uma quantidade analgesicamente eficaz por via oral de um agonista opióide e um antagonista opióide numa razão que mantenha a eficácia analgésica do analgésico opióide, mas o que pode diminuir um pouco a analgesia como avaliado por medição direta em doentes ou pela utilização de uma ou mais medidas de eficácia secundárias, analgesia (opióides) em seres humanos. Medidas substitutas de eficácia de opióides (analgesia) incluem sedação, a frequência respiratória e/ou tamanho da pupila (via pupilometria) e escala visual análoga ("VAS") para o "efeito das fármacos". Tais medidas alternativas são 14 ΡΕ2266564 afectados numa direção que indica efeito opióide reduzido, como comparado com a mesma dose de opióide sem a dose concomitante de antagonista opióide.

Em certas formas de realização preferenciais em que o opióide é hidrocodona e o antagonista é naltrexona, a forma de dosagem oral inclui hidrocodona, sob a forma do seu sal de bitartarato e naltrexona e sob a forma do seu sal cloridrato.

Em certas formas de realização preferenciais em que o opióide hidrocodona e o antagonista é naltrexona, a razão de naltrexona para hidrocodona é de preferência de cerca de 0,03-0,27:1, em peso, e mais preferencialmente desde cerca de 0,05-0,20:1 em peso.

Para os fins da presente invenção, a frase "o que pode diminuir a analgesia um tanto avaliado como por medição direta em doentes ou pela utilização de uma ou mais medidas secundárias de eficácia analgésica opióide em seres humanos" significa que o paciente com dor pode ou não notar apreciavelmente a diferença entre a formulação administrada em conformidade com a invenção (isto é, uma combinação de agonista/antagonista opióides) e uma formulação semelhante que inclui a mesma dose de agonista opióide sem o antagonista opióides, mas irá produzir um efeito analgésico da combinação. O efeito farmacodinâmico (analgesia) das formulações administradas, de acordo com a invenção pode ser descrito por meio de, por exemplo, as pontuações a 15 ΡΕ2266564 partir de um questionário analgésico relatados pelos doentes, por vezes, em série, após a administração da forma de dosagem. 0 resumo das medidas de analgesia inclui a soma da diferença de intensidade da dor (SPID) e alivio total da dor (TOTPAR) .

Em certas formas de realização preferidas, a quantidade de antagonista opióides incluído na forma de dosagem pode causar uma redução clinicamente significativa no nível de analgesia induzida a partir da forma de dosagem após a administração por via oral, por exemplo, como medido por medidas secundárias, tais como a Escala Analógica Visual ("VAS") para o "efeito dos fármacos". Noutras formas de realização, a quantidade de antagonista opióides incluído na forma de dosagem oral, podem causar uma redução significativa do nível de analgesia elicted da forma de dosagem após a administração oral, mas não reduzir o nível de analgesia a um nível sub-terapêutico.

De preferência, a quantidade de antagonista incluído na forma de dosagem oral é menos reforçada positivamente (por exemplo, menos "achou") por um sujeito não dependente fisicamente de opióides do que uma forma de dosagem oral comparável sem o antagonista incluído. A forma de dosagem oral de um analgésico opióide, destinado ao tratamento da dor em pacientes humanos pode ser preparada de uma maneira que minimiza a probabilidade de abuso por via oral da forma de dosagem, por via oral, 16 ΡΕ2266564 combinando uma quantidade analgesicamente eficaz de um agonista opióide em conjunto com um antagonista opióides numa proporção que mantenha a eficácia analgésica do analgésico opióide, mas o que pode diminuir a analgesia tanto através de medição direta em doentes ou pela utilização de uma ou mais medições alternativas de analgesia em pacientes humanos. A combinação quando oralmente administrada pode proporcionar uma redução clini-camente significativa no nivel de analgesia induzida a partir da forma de dosagem após a administração oral (em comparação com a mesma dose de opióide sozinha), e pode proporcionar, pelo menos, uma experiência levemente negativa, "adverso" num sujeito dependente fisicamente (por exemplo, sindrome de abstinência precipitada) quando o sujeito toma mais do que a dose normalmente prescrita ou usual de opióide. 0 sujeito pode ser, por exemplo, um viciado que tenta atingir euforia (um "alto"), tomando mais do que (por exemplo, pelo menos, 2-3 vezes) , a dose normalmente prescrita de cada vez. A quantidade de antagonista opióides incluído na forma de dosagem pode ou não provocar uma redução significativa do nível de analgesia induzida a partir da forma de dosagem após a administração por via oral, por exemplo, tal como medido por meio de parâmetros farmacodinâmicos, tais como a Escala Analógica Visual ("VAS") para o efeito do fármaco, mas preferencialmente permite que a forma de dosagem, contudo proporcione analgesia eficaz. Num exemplo a dose do antagonista opióide pode afectar consideravelmente uma medida suplente do efeito analgésico opióide. Noutro exemplo, a quantidade de 17 ΡΕ2266564 antagonista incluído na forma de dosagem oral pode ser reforçado menos positivamente (por exemplo, menos "achou") de um sujeito não-físicamente dependente do que uma forma de dosagem oral comparável sem o antagonista incluído.

As composições farmacêuticas orais contendo a combinação de fármacos da invenção definidos na reivindicação 1 podem estar na forma de comprimidos, líquidos, pastilhas, rebuçados, suspensões aquosas ou oleosas, as formulações de multi-partícuias incluindo pós dispersáveis, grânulos, matrizes esferas ou contas inertes revestidas, emulsões, cápsulas rígidos ou moles ou xaropes ou elixires, micropartícuias (por exemplo, microcápsulas, microesferas e similares), comprimidos bucais, etc. As formas de dosagem da presente invenção podem incluir quaisquer excipientes pretendidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelos peritos na técnica. As formas de dosagem podem ainda fornecer uma libertação imediata do agonista opióide e o antagonista opióides. Em certas formas de realização preferidas, as formas de dosagem proporcionam uma libertação controlada do agonista opióide, e fornecem uma parte ou a totalidade da dose do antagonista opióides em (i) a forma de libertação imediata, (i i) a forma de libertação prolongada, ou (iii) ambos de imediato e na forma de libertação controlada. Tais formas de realização podem ainda compreender uma porção de um agonista opióide na forma de libertação imediata. Libertação controlada pode ser realizado em conformidade com as formulações/métodos de fabrico conhecidos dos especialistas na técnica de for- 18 ΡΕ2266564 mulação farmacêutica, por exemplo, através da incorporação de um transportador de libertação controlada dentro de uma matriz que contém o agonista opióide e o antagonista opiói-de, ou através de uma libertação controlada revestimento de uma matriz contendo o opióide agonista e antagonista opióides. A invenção pode proporcionar um produto mais seguro (por exemplo, depressão respiratória inferior), assim como um com uma razão mais lenta de tolerância a opióides e desenvolvimento de dependência fisica.

Em certas outras formas de realização preferidas, o opióide incluído na forma de dosagem é um agonista opióide oralmente ativo diferente de hidrocodona. A razão de naltrexona incluídos em tais formulações pode ser facilmente determinada com base num cálculo simples, tendo em conta as dosagens equianalgésicas conhecidas para vários analgésicos opióides, em comparação com hidrocodona. São fornecidas abaixo dosagens equianalgésicas de vários analgésicos opióides, e são por outro lado conhecidos dos peritos na técnica, por exemplo, a partir de Foley, K. "The Treatment of Câncer Pain;" N. Engl. J. Med. 1985;313:84-95. Ainda noutros aspectos desta forma de realização, um antagonista opióide diferente é substituído por naltrexona, utilizando as suas doses equiantagonisticas.

Em certas formas de realização, está incluída na formulação uma combinação de dois analgésicos opióides. Em 19 ΡΕ2266564 outras formas de realização, está incluído um ou mais analgésicos opióides e também está incluído um outro fármaco não opióide, para além do antagonista opióide. Tais fármacos não opióides, deveriam de preferência proporcionar analgesia adicional, e incluem, por exemplo, aspirina, acetaminofeno, fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais ("NSAIDs"), antagonistas de NMDA e inibidores ciclooxige-nase-II ("inibidores de COX-II"). Ainda noutras formas de realização, um fármaco não-opióide pode ser incluído, o que proporciona um efeito desejado diferente de analgesia, por exemplo, fármacos antitússicos, expectorantes, descongestionantes, ou anti-histamínicos, e semelhantes.

De acordo com uma forma de realização a forma de dosagem para utilizar de acordo com a presente invenção ainda compreende incorporar na referida forma de dosagem oral um fármaco não opióide adicional selecionado do grupo consistindo de um NSAID, um inibidor COX-2, acetaminofeno, aspirina, um receptor antagonista NMDA, um fármaco que bloqueie uma maior consequência intracelular da ativação do receptor NMDA, um antitússico, um expectorante, um descongestionante, um anti-histamínico, e misturas destes. 0 termo "parentérico", tal como aqui utilizado, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intra-esternal ou técnicas de infusão. 0 termo "analgesia eficaz" é definido para os fins da presente invenção como uma redução satisfatória ou 20 ΡΕ2266564 na eliminação da dor, juntamente com um nível tolerável de efeitos colaterais, conforme determinado pelo paciente humano. O termo "libertação controlada" é definida para os fins da presente invenção como a libertação do fármaco (analgésico opióide) da formulação oral a uma tal razão que (por exemplo, plasma), as concentrações de sangue (níveis) são mantidas dentro do intervalo terapêutico (acima da mínima concentração analgésica eficaz ou "MEAC"), mas abaixo dos níveis tóxicos ao longo de um período de tempo indicativo de uma de duas vezes por dia ou numa formulação de uma vez por dia. O termo "estado estacionário" refere-se a uma altura em que a razão de eliminação de um fármaco é o mesmo que a razão de absorção desse fármaco no corpo.

Para os fins da presente invenção, o termo "agonista opióide" é intermutável com o termo "opióide" ou "analgésico de opióide" e inclui a base dos opióides mistos, agonistas-antagonistas, agonistas parciais, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus estereoisómeros, éteres e ésteres, e misturas destes.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Os seguintes desenhos são ilustrativos das formas de realização do invento e não se destinam a limitar o âmbito do invento, tal como abrangido pelas reivindicações. 21 ΡΕ2266564 A Figura 1 mostra o antagonismo naltrexona de VAS hidrocodona induzidas (Escala Visual Analógica) "efeito de fármaco", por exemplo 1; A Figura 2 apresenta o antagonismo naltrexona de constrição pupilar hidrocodona induzida para o Exemplo 1; A Figura 3 apresenta a média das contagens "efeito do fármaco" VAS ao longo do tempo para cada um dos tratamentos do Exemplo 2; A Figura 4 apresenta a média dos diâmetros das pupilas "efeito do fármaco" ao longo do tempo para cada um dos tratamentos do Exemplo 2;

As Figuras 5 e 6 apresentam a correspondente média máxima da contagem "fármaco efeito" VAS (± 95% Cl) e média minima do diâmetro das pupilas (± 95% Cl) versus o log de cada uma das doses de naltrexona do Exemplo 2; A Figura 7A ilustra a capacidade dos indivíduos para sentir o efeito da hidrocodona, na presença de quantidades variáveis de naltrexona no Exemplo 3;

As Figuras 7B e 7C ilustram as vivências subjetivas favoráveis ou desfavoráveis dos sujeitos de hidrocodona, na presença de quantidades variáveis de naltrexona, respectivamente, para o Exemplo 3; A Figura 8A ilustra a percepção dos sujeitos à remoção do efeito de hidrocodona, na presença de quantidades variáveis de naltrexona no Exemplo 3; A Figura 8B ilustra a experiência subjetiva da doença 22 ΡΕ2266564 na presença de quantidades variáveis de naltrexona no Exemplo 3; A Figura 9A ilustra o efeito da hidrocodona no tamanho da pupila, na presença de quantidades variáveis de naltrexona no Exemplo 3; A Figura 9B ilustra a extensão aparente da remoção do efeito de hidrocodona, na presença de quantidades variáveis de naltrexona no Exemplo 3, a partir da perspectiva do observador;

As Figuras 10A-C apresentam as áreas sob as curvas apresentadas nas Figuras 7A-C, integradas durante o período de observação de 6 horas, como uma função da dose de naltrexona, e os níveis de confiança de 95% para a resposta ao placebo de naltrexona (30 mg de hidrocodona, 0 mg de naltrexona); e

As Figuras 11A-C apresentam as áreas sob as curvas apresentadas nas Figuras 8A-B e Figura 9A, integradas durante o período de observação de 6 horas, como uma função da dose de naltrexona, e os níveis de confiança de 95% para a resposta ao placebo de naltrexona (30 mg de hidrocodona, 0 mg de naltrexona).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Postulou-se que existem, pelo menos, três subespécies de receptores opióides, designados mu, kapa e delta. Dentro deste enquadramento, o receptor mu é considerado estar envolvido na produção de analgesia super-espinal, depressão respiratória, euforia, e dependência 23 ΡΕ2266564 física. 0 receptor kapa é considerado estar envolvido na indução da analgesia espinal, miose e sedação. A ativação dos receptores gama causa disforia e alucinações, bem como efeitos estimuladores respiratórios e vasomotores. Um receptor distinto do receptor mu e designado gama tem sido descrito em dueto deferente de rato, Lord, et al. Nature, 1977, 267, 495-99. Pensa-se que os agonistas opióides exercem as suas ações agonistas principalmente no receptor mu e, em menor grau no receptor kappa. Existem poucos fármacos que parecem agir como agonistas parciais num tipo ou outro receptor. Tais fármacos apresentam um efeito de tecto. Tais fármacos incluem nalorfina, propiram e buprenorfina. Ainda outros fármacos atuam como antagonistas competitivos no receptor mu e bloqueiam os efeitos de fármacos semelhantes à morfina, exercendo ações agonistas nos receptores kappa e ómega. 0 termo "antagonista-agonista" evoluiu para descrever tais mecanismos de ações. 0 conceito de antagonismo para as ações dos opióides é considerado complexo.

Verificou-se que com a administração de opióides agonistas-antagonistas e agonistas parciais se desenvolve tolerância para os efeitos agonista, mas não para os efeitos antagonistas dos fármacos. Mesmo após a administração prolongada de doses elevadas, a descontinuidade de naloxona não é caracterizada por qualquer síndroma da remoção reconhecível, e a remoção da naltrexona, outro antagonista opióide relativamente puro, produz muito poucos sinais e sintomas. No entanto, após a administração 24 ΡΕ2266564 prolongada de elevadas doses, a interrupção abrupta de opióides agonistas-antagonistas nalorfina ou ciclazocina causam uma síndrome de abstinência caracteristica que é semelhante para ambos os fármacos. A naloxona é um antagonista opiáceo que é quase desprovido de efeitos agonistas. As doses subcutâneas de naloxona até 12 mg não produzem efeitos subjetivos discerniveis, e 24 mg de naloxona provoca apenas uma ligeira sonolência. Doses pequenas (0,4-0,8 mg) de naloxona administrada por via intramuscular ou por via intravenosa no ser humano previnem ou reverte prontamente os efeitos da morfina como agonista opióide. Uma mg de naloxona por via intravenosa, foi avaliada para bloquear completamente o efeito de 25 mg de heroina. Os efeitos da naloxona são observados quase imediatamente após a administração intravenosa. O fármaco é absorvido após administração oral, mas tem sido relatado como sendo metabolizado numa forma inativa rapidamente na sua primeira passagem através do figado de tal modo que tem sido relatado como sendo apenas um quinquagésimo tão potente como quando administrados por via parentérica. A dosagem oral de mais de 1 g foi reportada como sendo quase completamente metabolizada em menos de 24 horas.

Outros antagonistas de opióides, por exemplo, ciclazocina e naltrexona, ambos os quais metade substituições ciclopropilmetilo no azoto, retêm muito da sua eficácia por via oral e as suas durações de ação são muito 25 ΡΕ2266564 mais longas, aproximando-se de 24 horas após doses orais. De acordo com a presente invenção o antagonista opióide mais preferido é a naltrexona.

No tratamento de pacientes anteriormente dependentes de opióides, a naltrexona tem sido utilizada em grandes doses orais (mais de 100 mg) para prevenir os efeitos euforizantes dos agonistas de opióides. A naltrexona foi relatada como exercendo uma forte ação de bloqueio preferencial contra mu sobre sítios delta. A naltrexona é conhecida como um congénere sintético de oximorfona sem propriedades agonistas de opióides, e difere da estrutura da oximorfona pela substituição do grupo metilo localizado no átomo de azoto de oximorfona com um grupo ciclopro-pilmetilo. O sal cloridrato de naltrexona é solúvel em água até cerca de 100 mg/cc. As propriedades farmacológicas e farmacocinéticas da naltrexona foram avaliadas em vários animais e estudos clínicos. Ver, por exemplo, Gonzalez JP, et al. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213. Após administração oral, a naltrexona é rapidamente absorvida (no prazo de 1 hora) , e tem uma biodisponibilidade oral variando de 5-40%. A proteína de ligação da naltrexona é de aproximadamente 21% e o volume de distribuição, após a administração de uma dose única é de 16,1 L/kg. A naltrexona é comercialmente disponível na forma de comprimidos (Revia®, DuPont) para o tratamento da 26 ΡΕ2266564 dependência do álcool e para o bloqueio dos opióides administrados exogenamente. Ver, por exemplo, Revia (comprimidos de cloridrato de naltrexona). Physician's Desk Reference 51st ed., Montvale, NJ. "Medicai Economics" 1997; 51:957-959. Uma dosagem de 50 mg ReVia® bloqueia os efeitos farmacológicos de 25mg de heroina administrada IV até 24 horas.

Sabe-se que, quando co-administrada com morfina, heroina ou outros opióides, numa base crónica, a naltrexona bloqueia o desenvolvimento da dependência fisica de opióides. Acredita-se que o método pelo qual a naltrexona bloqueia os efeitos da heroina é por competitividade na ligação aos receptores opióides. A naltrexona tem sido utilizada para tratar a dependência de estupefacientes por bloqueio completo dos efeitos dos opióides. Verificou-se que a utilização mais bem sucedida de naltrexona para a dependência de narcóticos é com bom prognóstico de viciados em narcóticos, como parte de um programa de reabilitação profissional, ou abrangente, envolvendo controle compor-tamental ou outros métodos para assegurar o cumprimento. Para o tratamento da dependência de narcóticos com naltrexona, é desejável que o paciente esteja livre de opióides durante pelo menos 7-10 dias. A dose inicial de naltrexona para estes fins tem sido tipicamente cerca de 25 mg, e se não há sinais de ocorrer abstinência, a dosagem pode ser aumentada para 50 mg por dia. Uma dose diária de 50 mg é considerada para produzir bloqueio clinico adequado das ações dos opióides administrados por via parentérica. A naltrexona também tem sido utilizada para o tratamento do 27 ΡΕ2266564 alcoolismo como adjuvante com os métodos sociais e psicoterapêuticos.

Nas formas de dosagem da invenção, a quantidade de naltrexona incluída é significativamente menor do que as doses anteriormente disponíveis comercialmente. Isto acontece, em parte, porque a utilização da naltrexona é diferente na presente invenção: o objectivo não é o de bloquear os efeitos dos opióides, mas sim fornecer uma experiência negativa "adverso" quando uma grande quantidade do produto de combinação, por exemplo, cerca de 2 a 3 vezes a dose normalmente prescrita, é feita por ou administrados a um sujeito fisicamente dependente.

Assim, por exemplo, em formulações da presente invenção, na qual o opióide é de 15 mg de bitartarato de hidrocodona, a quantidade de cloridrato de naltrexona incluído na formulação é de cerca de 0,5 mg até cerca de 4 mg, e preferivelmente de cerca de 0,75 mg até cerca de 3 mg naltrexona por 15 mg hidrocodona.

De acordo com a presente invenção, o agonista ou analgésico opióide é selecionado a partir do grupo consistindo de hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, e suas misturas. Em certas formas de realização preferidas, o agonista opióide é hidrocodona. Doses equianalgésicas destes opióides, em comparação com uma dose de 15 mg de hidrocodona, são apresentados na Tabela 1 a seguir: 28 ΡΕ2266564

Tabela 1: Doses Equianalgésicas de Opióides

Opióide Dose Calculada (mg) Oxicodona 13, 5 Codeína 90,0 Hidrocodona 15, 0 Hidromorfona 3, 375 Levorfanol 1,8 Meperidina 135, 0 Metadona 9,0 Morfina 27,0

Com base na razão de naltrexona preferida numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 4 mg por 15 mg de hidrocodona, a razão aproximada de naltrexona para 1 mg de cada opióide está estabelecido na Tabela 2:

Table 2: Razão em Peso de Naltrexona por Dose de Opióide

Opióide Razão em Peso de Naltrexona por 1 mg de Opióide Oxicodona 0,037 a 0,296 Codeína 0,005 a 0,044 Hidrocodona 0,033 a 0,267 Hidromorfona 0,148 a 1,185 Levorfanol 0,278 a 2,222 Meperidina 0,0037 a 0,0296 Metadona 0,056 a 0,444 Morfina 0,018 a 0,148 29 ΡΕ2266564

Com base na razão mais preferida de cerca de 0,75 mg até cerca de 3 mg de naltrexona por 15 mg de hidrocodona de naltrexona, a razão aproximada de naltrexona para 1 mg de cada opióide apresentada na Tabela 3:

Table 3: Razão em Peso de Naltrexona por Dose de Opióide

Opióide Razão em Peso de Naltrexona Oxicodona 0,056 a 0,222 Codeína 0,0083 a 0,033 Hidrocodona 0,050 a 0,200 Hidromorfona 0/22 3. 0 , 889 Levorfanol 0,417 a 1, 667 Meperidina 0,0056 a 0,022 Metadona 0,083 a 0,333 Morfina 0,028 a 0,111

Embora a hidrocodona seja eficaz no tratamento da dor, tem havido um aumento abusivo por parte de indivíduos que são psicologicamente dependentes de opióides ou que abusam de opióides por razões não terapêuticas. A experiência anterior com outros opióides demonstrou um potencial decréscimo do abuso quando os opióides são administrados em combinação com um antagonista narcótico, especialmente em pacientes que são ex-viciados. Weinhold LL, et ai. Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30 ΡΕ2266564 30:263-274; Mendelson J., et. al., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996; 60:105-114.

Hidrocodona é um analgésico narcótico semi-sin-tético e antitússico com ações múltiplas no sistema nervoso central e gastrointestinais. Quimicamente, a hidrocodona é 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, e também é conhecido como di-hidrocodeinona. Assim como outros opióides, hidrocodona pode ser viciante e pode produzir dependência de fármacos do tipo morfina. Doses em excesso de hidrocodona, assim como outros derivados do ópio, vai enfraquecer a respiração.

Hidrocodona oral também está disponível na Europa (Bélgica, Alemanha, Grécia, Itália, Luxemburgo, Noruega e Suiça) como um agente antitússico. Também está disponível na Alemanha uma formulação parentérica como um agente antitússico. Para utilização como um analgésico, nos Estados Unidos o bitartarato de hidrocodona está comercialmente disponível apenas como uma combinação fixa com fármacos não opióides (isto é, ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, etc.) para o alívio de dor moderada ou moderadamente severa.

Uma forma de dosagem comum de hidrocodona é em combinação com acetaminofeno, e está disponível comercialmente, por exemplo, como Lortab® nos EUA a partir de UCB Pharma, Inc. como 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg e 10/500 31 ΡΕ2266564 mg hidrocodona/comprimidos de acetaminofeno. Também estão disponíveis comprimidos numa razão de 7,5 mg bitartarato de hidrocodona e 650 mg de acetaminofeno, e 7,5 mg de bitartarato de hidrocodona e 750 mg de acetaminofeno. Hidrocodona em combinação com aspirina é fornecida numa forma de dosagem oral para adultos, geralmente em 1-2 comprimidos a cada 4-6 horas, conforme necessário para aliviar a dor. A forma de comprimido de 5 mg de bitartarato de hidrocodona e 224 mg de aspirina com 32 mg de cafeina, ou 5 mg de bitartarato de hidrocodona e 500 mg de aspirina. Uma formulação relativamente recente compreende bitartarato de hidrocodona e ibuprofeno. Vicoprofen®, disponível comercialmente nos EUA pelos Laboratórios Knoll, é um comprimido que contém 7,5 mg de bitartarato de hidrocodona e 200 mg de ibuprofeno. A presente invenção está contemplada para abranger todas essas formulações, com a inclusão do antagonista opióide ativo por via oral natrxona dentro dos limites do invento aqui estabelecidos. 0 potencial abuso de analgésicos opióides, tais como hidrocodona é surpreendentemente reduzido pelas combinações inventivas da presente invenção. Mais particularmente, descobriu-se que é possível combinar numa única forma de dosagem oral um analgésico opióide em conjunto com uma pequena quantidade de antagonista opióide, para conseguir um produto que ainda proporciona analgesia, mas que nega substancialmente a possibilidade de que um ser humano fisicamente dependentes vai continuar a abusar do fármaco, tomando mais do que um comprimido de cada vez, por exemplo, 2-3 vezes mais do que a dose geralmente prescrita. 32 ΡΕ2266564

As formas de dosagem oral podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz por via oral de um agonista opióide, em conjunto com um antagonista opióides, tais como a naltrexona, numa quantidade (i) que não cause uma redução no nivel de analgesia provocada pela forma de dosagem oral, mediante administração a um nivel não-terapêutico e (ii) que fornece pelo menos uma experiência levemente negativa "aversiva" em seres humanos fisicamente dependentes, por exemplo, os viciados fisicamente dependentes (por exemplo, sindrome de abstinência precipitada) quando se toma mais do que a dose normalmente prescrita de cada vez. A quantidade de antagonista incluída na forma de dosagem oral pode ser (iii) menos reforçada positivamente (por exemplo, menos "achou") por um ser humano não fisicamente dependente, por exemplo, viciado em opióide, que uma forma de dosagem oral comparável sem o antagonista incluído. A quantidade de antagonista que é útil para alcançar os parâmetros (i)-(iii) de acordo com o parágrafo precedente, pode ser determinado pelo menos em parte, por exemplo, através do utilização de testes "substitutos", tal como uma escala de VAS (em que o sujeito classifica a sua percepção do efeito da forma de dosagem) e/ou através de uma medição, tais como o tamanho da pupila (medido por pupilometria). Estas medidas permitem a um perito na técnica determinar a dose de antagonista em relação à dose de agonista que provoca uma diminuição nos efeitos de 33 ΡΕ2266564 opióides do agonista. Subsequentemente, um perito na técnica pode determinar o nível de antagonista opióide que provoca efeitos adversos em indivíduos fisicamente dependentes, bem como o nível de antagonista opióide que minimiza "liking scores" ou propriedades de reforço em opióide em viciados não dependentes fisicamente. Uma vez que estes níveis de antagonista opióides são determinados, é então possível determinar a gama de dosagens do antagonista ou abaixo desse nível, o qual pode ser útil na obtenção dos parâmetros (i)-(iii) de acordo com o parágrafo anterior. A combinação de agonista opióide e antagonista opióides pode ser empregue em misturas com excipientes convencionais, isto é, substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para a administração oral, conhecidas na técnica. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a água, soluções salinas, álcoois, goma-arábica, óleos vegetais, álcoois benzílicos, poli-etilenoglicóis, gelificantes, hidratos de carbono tais como lactose, amilose ou amido, talco, estearato de magnésio, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos de pentaeritritol, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidona, etc. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e se desejado misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sais 34 ΡΕ2266564 para influenciar a pressão osmótica, tampões, substâncias corantes, aromatizantes e/ou aromáticas e afins. Eles também podem ser combinados onde desejado com outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes analgésicos. Para administração oral, são particularmente adequados os comprimidos, drageias, liquidos, rebuçados, supositórios ou cápsulas, drageias e cápsulas de gel. As composições destinadas a utilização por via oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo consistindo de excipientes farmaceutica-mente inertes, não-tóxicos que sejam adequados para o fabrico de comprimidos. Tais excipientes incluem, por exemplo, um diluente inerte tal como lactose, agentes de granulação e de desintegração tais como amido de milho, agentes aglutinantes tais como amido, e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. Os comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para a elegância ou para retardar a libertação dos ingredientes ativos. As formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente inerte.

As suspensões aquosas contêm a combinação acima identificado de fármacos, e essa mistura tem um ou mais excipientes adequados como agentes de suspensão, por exemplo, gomas sintéticas farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidroxipropilmetilcelulose ou gomas naturais. As 35 ΡΕ2266564 suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo a combinação acima identificada de fármacos na forma de um óleo vegetal ou óleo mineral. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como cera de abelha ou álcool cetilico. Quando é empregue um veiculo adoçante, pode ser utilizado um xarope, elixir ou semelhante. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas, nas quais podem ser empregues veículos liquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes.

As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ainda incluir um ou mais fármacos para além do analgésico opióide e antagonista opióide, definido na reivindicação 1, cujo(s) fármaco(s) adicionais podem ou não agir sinergicamente com os mesmos. Assim, em certas formas de realização, uma combinação de dois analgésicos opióides pode ser incluida na formulação, para além do antagonista opióide. Por exemplo, a forma de dosagem pode incluir dois analgésicos opióides possuindo diferentes propriedades, tais como a semi-vida, solubilidade, potência, e uma combinação de qualquer um dos precedentes. Ainda noutras formas de realização, é incluído um ou mais analgésicos opióides e também está incluído um outro fármaco não opióide, para além do antagonista opióide. Tais fármacos não opióides deveriam preferencialmente proporcionar analgesia adicional, e incluem, por exemplo, aspirina, acetaminofeno, fármacos anti-inflamatórias não-esterioidal ("NSAIDs"), por exemplo, ibuprofeno, cetoprofeno, etc, antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), por 36 ΡΕ2266564 exemplo, um morfinano tal como dextrometorfano ou dextror-fano ou cetamina; inibidores ciclooxigenase-II ("inibidores de COX-II"), e/ou antagonistas do receptor de glicina.

Em certas formas de realização preferidas da presente invenção, a invenção permite a utilização de doses mais baixas do analgésico opióide, em virtude da inclusão de um agonista não opióide adicional, tal como um NSAID ou um inibidor de COX-2. Utilizando menores quantidades de um ou outro ou ambos os fármacos, os efeitos colaterais associados com a gestão eficaz da dor em seres humanos é reduzido.

Agentes anti-inflamatórios não esteróides adequados, incluindo ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxa-profeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufen, cetoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozina, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofénico, fluprofen, buclóxico ácido, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâ-mico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflú-mico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam, e similares. As dosagens úteis destes fármacos são bem conhecidas dos peritos na técnica.

Os antagonistas dos receptores N-metil-D-aspar-tato (NMDA), são bem conhecidos na técnica e englobam, por exemplo, morfinanos tais como dextrometorfano ou dextrorfa- 37 ΡΕ2266564 no, cetamina, d-metadona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Para os fins da presente invenção, o termo "antagonista NMDA" também deve abranger fármacos que bloqueiam uma das maiores consequências intracelulares da ativação do receptor NMDA, por exemplo, um gangliósido, tais como GM, ou GT lb uma fenotiazina tal como tri-fluoperazina ou uma naftalenossulfonamida tal como a N-(6-amino-hexil)-5-cloro-l-naftalenossulfonamida. Estes fármacos são indicados para inibir o desenvolvimento da tolerância e/ou dependência de fármacos viciantes, por exemplo, analgésicos narcóticos tais como a morfina, codeina, etc. no documento Patente U.S. N° 5 321 012 e 5 556 838 (ambas de Mayer, et ai.), e para o tratamento de dor crónica no documento Patente U.S. N° 5 502 058 (Mayer, et al.) . O antagonista NMDA pode ser incluído sozinho, ou em combinação com um anestésico local tal como a lidocaína, como descrito nas patentes de Mayer, et al. O tratamento da dor crónica através da utilização de antagonistas do receptor de glicina e a identificação de tais fármacos é descrito no documento Patente U.S. N° 5 514 680 (Weber, et al.).

Inibidores COX-2 têm sido relatados na técnica e muitas estruturas químicas são conhecidas por produzir a inibição da ciclo-oxigenase-2. Os inibidores COX-2 estão descritos, por exemplo, nos documentos Patente U.S. N°s 5 616 601; 5 604 260; 5 593 994; 5 550 142; 5 536 752; 5 521 213; 5 475 995; 5 639 780; 5 604 253; 5 552 422; 38 ΡΕ2266564 5 510 368; 5 436 265; 5 409 944; e 5 130 311. Certos inibidores da COX-2 preferidos incluem celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA), MK-966, nabumetona (pró-fármaco para 6-MNA), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614, ou suas combinações. Os niveis de dosagem de inibidor de COX-2 na ordem de cerca de 0,005 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são terapeuticamente eficaz em combinação com um analgésico opióide. Alternativamente, é administrado cerca de 0,25 mg até cerca de 7 g por paciente por dia de um inibidor de COX-2 em combinação com um analgésico opióide.

Ainda noutras formas de realização, pode ser incluído um fármaco não-opióide, o que proporciona um efeito desejado diferente de analgesia, por exemplo, fármaco antitússico, expectorante, descongestionante, anti-histamínicos, anestésicos locais, e afins.

Uma forma de dosagem oral de acordo com a invenção pode ser proporcionada como, por exemplo, grânulos, esferas, pérolas, bolinhas (doravante referidos colectivamente como "multi-partícuias"). Uma quantidade das multi-partículas que é eficaz para proporcionar a dose desejada de opióide ao longo do tempo pode ser colocada numa cápsula ou pode ser incorporada em qualquer outra forma oral sólida apropriada. Alternativamente, a forma de dosagem oral pode ser na forma de um comprimido. 39 ΡΕ2266564

FORMAS DE DOSAGEM DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA A combinação agonista opióide/antagonista opióide pode ser formulada como uma formulação oral de libertação controlada ou controlada em qualquer comprimido adequado, comprimido revestido ou uma formulação de multi-particulas conhecidas dos peritos na técnica. A forma de dosagem de libertação controlada pode incluir, opcionalmente, um veículo de libertação controlada que é incorporada numa matriz, juntamente com o agonista opióide e antagonista opióide, ou pode ser aplicada como um revestimento de libertação controlada.

Em formas de realização em que o analgésico opióide compreende hidrocodona, as formas de dosagem oral de libertação controlada podem incluir doses analgésicas de cerca de 8 mg até cerca de 50 mg de hidrocodona por unidade de dosagem. Nas formas de dosagem oral de libertação controlada em que a hidromorfona é o opióide terapeutica-mente ativo, está incluído numa quantidade desde cerca de 2 mg até cerca de 64 mg de cloridrato de hidromorfona. Numa outra forma de realização, o analgésico opióide compreende morfina e as formas de dosagem oral de libertação controlada da presente invenção incluem desde cerca de 2,5 mg até cerca de 800 mg de morfina, em peso. Ainda numa outra forma de realização, o analgésico opióide compreende oxicodona e as formas de dosagem oral de libertação controlada incluem desde cerca de 2,5 mg até cerca de 800 mg de oxicodona. A forma de dosagem pode conter mais do que 40 ΡΕ2266564 um analgésico opióide, para proporcionar um efeito terapêutico substancialmente equivalente. Alternativamente, a forma de dosagem pode conter quantidades equivalentes molares de outros sais dos opióides úteis na presente invenção.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, a forma de dosagem de libertação controlada compreende essas partículas contendo ou compreendendo o ingrediente ativo, em que as partículas têm um diâmetro de cerca de 0,1 mm até cerca de 2,5 mm, de preferência de cerca de 0,5 mm até cerca de 2 mm.

As partículas são, preferencialmente revestidas com um material que permite a libertação da combinação agonista/antagonista opióide a uma razão constante num meio aquoso. 0 filme de revestimento é escolhido de modo a atingir, em combinação com as outras propriedades estabelecidas, uma razão de libertação in vitro desejada. As formulações de revestimento de libertação controlada da presente invenção devem ser capazes de produzir um filme forte, contínuo que seja liso e elegante, capaz de suportar pigmentos e outros aditivos de revestimento, não tóxicos, inertes e não pegajoso.

Em certas formas de realização, as partículas compreendem matrizes de libertação normal contendo o analgésico opióide com o antagonista opióide. ΡΕ2266564 41

REVESTIMENTOS

As formas de dosagem da presente invenção podem, opcionalmente, ser revestidas com um ou mais materiais apropriados para a regulação da libertação ou para a proteção da formulação. Numa forma de realização, os revestimentos são proporcionados para permitir a libertação quer dependente do pH como independente do pH, por exemplo, quando expostos ao fluido gastrointestinal. Um revestimento dependente do pH serve para libertar o opióide nas áreas desejadas do trato gastrointestinal (GI) , por exemplo, o estômago ou o intestino delgado, é fornecido um perfil de absorção tal modo que seja capaz de fornecer pelo menos cerca de oito horas e, preferencialmente cerca de doze horas até cerca de vinte e quatro horas de analgesia a um paciente. Quando for desejado um revestimento independente do pH, o revestimento é concebido para alcançar a libertação óptima, independentemente das alterações de pH no fluido ambiental, por exemplo, o trato GI. É também possivel formular composições que libertem uma porção da dose numa área desejada do trato GI, por exemplo, o estômago e liberte o restante da dose noutra área do trato GI, por exemplo, o intestino delgado.

Formulações de acordo com a invenção que utilizam revestimentos dependentes do pH para obter formulações, também podem conferir um efeito de ação de repetição, em que fármaco desprotegida é revestido sobre o revestimento entérico e é libertado no estômago, enquanto o restante, 42 ΡΕ2266564 sendo protegido pelo revestimento entérico, é libertado mais abaixo no trato gastrointestinal. Os revestimentos que são dependentes do pH podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem goma laca, ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e copolimeros de éster de ácido metacrilico, zeina e semelhantes.

Em certas formas de realização preferidas, o substrato (por exemplo, comprimido de grânulo no núcleo, matriz de partículas) contendo o analgésico opióide (com ou sem o inibidor de COX-2) é revestido com um material hidrofóbico selecionado entre (i) uma alquilcelulose, (ii) um polimero acrilico, ou (iii) suas misturas. 0 revestimento pode ser aplicado sob a forma de uma solução ou dispersão orgânica ou aquosa. 0 revestimento pode ser aplicado para obter um ganho de peso de cerca de 2 a cerca de 25% do substrato, a fim de obter um perfil desejado de libertação controlada. Os revestimentos obtidos a partir de dispersões aquosas são descritos em detalhe, por exemplo, nos documentos Patente U.S. N° 5 273 760 e 5 286 493, cedida ao cessionário da presente invenção.

Outros exemplos de formulações de libertação controlada e revestimentos que podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção incluem os documentos Patente U.S. do cessionário N° 5 324 351; 5 356 467, e 5 472 712. ΡΕ2266564 43

Polímeros de alguilcelulose

Materiais celulósicos e polímeros, incluindo alquilceluloses, proporcionam materiais hidrofóbicos bem apropriados para revestir as pérolas de acordo com a invenção. Simplesmente a título de exemplo, um polímero alquilcelulósico preferido é etilcelulose, embora o técnico avalie que outras celuloses e/ou polímeros de alquil-celulose possam ser facilmente utilizados, isoladamente ou em qualquer combinação, bem como na totalidade ou como parte de um revestimento hidrofóbico de acordo com a invenção.

Uma dispersão aquosa comercialmente disponível de etilcelulose é Aquacoat® (FMC Corporation, Filadélfia, Pensilvânia, EUA). Aquacoat® é preparado dissolvendo a etilcelulose num solvente orgânico imiscível com água e em seguida emulsionando a mesma em água, na presença de um agente tensioativo e de um estabilizador. Após homogeneização para gerar gotículas sub-micron, o solvente orgânico é evaporado sob vácuo para formar um pseudolatex. 0 plastificante não é incorporado no pseudolatex durante a fase de fabrico. Assim, antes de utilizar o mesmo como um revestimento, é necessário misturar intimamente o Aquacoat® com um plastificante adequado antes de usar.

Outra dispersão aquosa de etilcelulose está comercialmente disponível como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pensilvânia, U.S.). Este produto é preparado 44 ΡΕ2266564 incorporando plastificante na dispersão durante o processo de fabrico. A massa fundida quente de um polímero, plastificante (sebacato de dibutilo) , e estabilizador (ácido oleico) é preparada como uma mistura homogénea, que é então diluida com uma solução alcalina para obter uma dispersão aquosa a qual pode ser aplicada diretamente sobre os substratos.

Polímeros acrílicos

Noutras formas de realização preferidas da presente invenção, o material hidrofóbico compreendendo o revestimento de libertação controlada é um polímero acrílico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitado a ácido acrílico e copolímeros de ácido metacrílico, copo-límeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxieti-lo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida do ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo) , poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anidrido de ácido metacrílico) , e copolímeros de metacrilato de glicidilo.

Em certas formas de realização preferidas, o polímero acrílico é constituído por um ou mais copolímeros de metacrilato de amónio. Os copolímeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na técnica, e são descritos em NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres 45 ΡΕ2266564 de ácido acrílico e metacrílico com um baixo teor de grupos de amónio quaternário. A fim de obter um perfil de dissolução desejável, poderá ser necessário incorporar dois ou mais copolímeros de metacrilato de amónio com diferentes propriedades físicas, tais como diferentes razões molares dos grupos de amónio quaternário, aos ésteres (met)acrílicos neutros.

Alguns polímeros do tipo éster do ácido metacrílico são úteis para preparar revestimentos dependentes do pH que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção. Por exemplo, há uma família de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo e outros ésteres metacrílicos neutros, também conhecidos como copolímero de ácido metacrílico ou metacrilatos poli-méricos, disponíveis comercialmente como Eudragit® de Rohm Tech, Inc. Há vários tipos diferentes de Eudragit®. Por exemplo, Eudragit®E é um exemplo de um copolímero de ácido metacrílico que incha e se dissolve em meio ácido. Eudragit®L é um copolímero de ácido metacrílico que não incha a cerca de pH <5,7 e é solúvel a cerca de pH> 6. Eudragit®S não incha a cerca de pH <6,5 e é solúvel a cerca de pH> 7. Eudragit®RL e Eudragit®RS incham em água, e a quantidade de água absorvida por estes polímeros é dependente do pH, no entanto, formas de dosagem revestidas com Eudragit®RL e RS são independentes do pH.

Em certas formas de realização preferidas, o 46 ΡΕ2266564 revestimento acrílico compreende uma mistura de duas lacas de resina acrílica disponíveis comercialmente na Rohm Pharma sob os nomes comerciais Eudragit®RL30D e Eudra-git®RS30D, respectivamente. Eudragit®RL30D e Eudragit®RS30D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos com um baixo teor de grupos de amónio quaternários, sendo a razão molar dos grupos de amónio para os restantes ésteres (met) acrílicos neutros, 1:20 no Eudragit®RL30D e 1:40 no Eudragit®RS30D. O peso molecular médio é de cerca de 150.000. O código de designação RL (permeabilidade elevada) e RS (baixa permeabilidade) referem-se às propriedades de permeabilidade destes agentes. Eudragit® misturas RL/RS são insolúveis em água e em fluidos digestivos. No entanto, os revestimentos formados a partir do mesmo e que incha são permeáveis em soluções aquosas e fluidos digestivos.

As dispersões Eudragit®RL/RS da presente invenção podem ser misturados em qualquer razão desejada de modo a obter finalmente uma formulação de libertação controlada tendo um perfil de dissolução desejável. As formulações de libertação controlada desejáveis podem ser obtidas, por exemplo, a partir de um revestimento retardador derivado de 100% de Eudragit®RL, 50% de Eudragit®RL e 50% de Eudra-git®RS, e 10% de Eudragit®RL: Eudragit®RS 90%. Naturalmente, um perito na técnica reconhecerá que outros polímeros acrílicos podem também ser utilizados, tais como, por exemplo, Eudragit®L. ΡΕ2266564 47

Plastificantes

Em formas de realização da presente invenção, onde o revestimento compreende uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico, a inclusão de uma quantidade eficaz de um plastificante na dispersão aquosa de material hidrófobo irá melhorar ainda mais as propriedades fisicas do revestimento de libertação controlada. Por exemplo, porque a etilcelulose tem uma temperatura de transição vítrea relativamente elevada e não forma películas flexíveis sob condições de revestimento normais, é preferível incorporar um plastificante num revestimento de etilcelulose contendo revestimento de libertação controlada antes de utilizar o mesmo como material de revestimento. Geralmente, a quantidade de plastificante incluído numa solução de revestimento é baseada na concentração do formador do filme, por exemplo, na maioria das vezes de cerca de 1 até cerca de 50 por cento em peso do formador de filme. A concentração do plastificante, contudo, só pode ser adequadamente determinada após experimentação cuidadosa com a solução de revestimento particular e o método de aplicação.

Exemplos de plastificantes adequados para a etilcelulose incluem plastificantes insolúveis em água tais como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, e triacetina, embora seja possível que possam ser utilizados outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoglicéridos acetilados, 48 ΡΕ2266564 ésteres de ftalato, óleo de rícino, etc.)· Citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose da presente invenção.

Exemplos de plastificantes adequados para os polímeros acrílicos da presente invenção incluem, mas não se limitam a ésteres de ácido cítrico tais como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, e possivelmente 1,2-propilenoglicol. Outros plastificantes que provaram ser adequados para aumentar a elasticidade das películas formadas a partir de películas acrílicas tais como Eudragit® soluções de laca RL/RS incluem polietileno glicóis, propileno glicol, ftalato de dietilo, óleo de rícino, e triacetina. Citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose da presente invenção.

Foi ainda verificado que a adição de uma pequena quantidade de talco reduz a tendência da dispersão aquosa enrijar durante o processamento, e atua como um agente de polimento.

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS REVESTIDOS

Quando um material hidrófobo é utilizado para revestir as pérolas farmacêuticas inertes, tais como pérolas de nu pariel 18/20, uma pluralidade das pérolas sólidas de libertação controlada resultantes podem em seguida ser colocadas numa cápsula de gelatina numa 49 ΡΕ2266564 quantidade suficiente para proporcionar uma dose eficaz de libertação controlada quando ingerida e contactada por um fluido ambiental, por exemplo, fluido gástrico ou meio de dissolução.

As formulações de grânulos de libertação controlada da presente invenção libertam lentamente o agente terapeuticamente ativo, por exemplo, quando ingerido e exposto aos fluidos gástricos, e depois aos fluidos intestinais. 0 perfil de libertação controlada das formulações da invenção pode ser alterado, por exemplo, fazendo variar a quantidade de sobre-revestimento com o material hidrófobo, alterando o modo como o plastificante é adicionado ao material hidrofóbico, fazendo variar a quantidade de plastificante relativamente ao material hidrofóbico, pela inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, alterando o método de fabrico, etc. 0 perfil de dissolução do produto final também pode ser modificado, por exemplo, aumentando ou diminuindo a espessura do revestimento retardador.

Esferas ou pérolas revestidas com um agente terapeuticamente ativo são preparados, por exemplo, por dissolução do agente terapeuticamente ativo em água e depois pulverizando a solução sobre um substrato, por exemplo, pérolas de nu pariel 18/20, utilizando uma inserção de Wuster. Opcionalmente, os ingredientes adicionais são também adicionados antes do revestimento das pérolas de modo a ajudar na ligação do opióide às pérolas 50 ΡΕ2266564 e/ou para colorir a solução, etc. Por exemplo, um produto que inclui hidroxipropilmetilcelulose, etc., com ou sem corante (por exemplo, Opadry®, comercialmente disponível na Colorcon, Inc.) pode ser adicionado à solução e a solução misturada (por exemplo, durante cerca de 1 hora) antes da aplicação da mesma sobre as pérolas. O substrato revestido resultante, neste exemplo, pérolas, pode então ser opcionalmente revestido com um agente barreira, para separar o agente terapeuticamente ativo do revestimento de libertação controlada hidrofóbico. Um exemplo de um agente de barreira adequado é um que compreenda hidroxipropilmetilcelulose. No entanto, pode ser utilizado qualquer formador de filme conhecido na técnica. É preferível que o agente barreira não afecte a razão de dissolução do produto final.

As pérolas podem então ser revestidas com uma dispersão aquosa do material hidrofóbico. A dispersão aquosa de material hidrófobo ainda inclui, preferencialmente, uma quantidade eficaz de plastificante, por exemplo, citrato de trietilo. Podem ser utilizadas as dispersões aquosas pré-formuladas de etilcelulose, tais como Aquacoat® ou Surelease®. Se for utilizado Surelease®, não é necessário adicionar separadamente um plastificante. Alternativamente, podem ser utilizadas as dispersões aquosas de polímeros acrílicos pré-formuladas tais como Eudragit®.

As soluções de revestimento da presente invenção contêm preferencialmente, em adição ao sistema de formador 51 ΡΕ2266564 de filme, plastificante, e do solvente (isto é, água), um corante para proporcionar elegância e distinção do produto. A cor pode ser adicionada à solução do agente terapeu-ticamente ativo em vez disso, ou adicionalmente à dispersão aquosa de material hidrófobo. Por exemplo, a cor pode ser adicionada a Aquacoat® através da utilização de álcool ou propilenoglicol dispersões de cor com base, lacas de alumínio moídas e opacificantes tal como o dióxido de titânio, adicionando cor com corte à solução de polímero solúvel em água e, em seguida, utilizando de baixo cisa-lhamento para o Aquacoat plastificado®. Alternativamente, pode ser utilizado qualquer método adequado para proporcionar cor às formulações da presente invenção. Os ingredientes adequados para proporcionar cor à formulação, quando é utilizada uma dispersão aquosa de um polímero acrílico incluem o dióxido de titânio e pigmentos de cor, tais como pigmentos de óxido de ferro. A incorporação de pigmentos, pode, contudo, aumentar o efeito de retardar o revestimento.

Material hidrofóbico plastificado pode ser aplicada sobre o substrato compreendendo o agente tera-peuticamente ativo por aspersão utilizando qualquer equipamento de pulverização adequado conhecido na técnica. Num método preferido, um sistema de leito fluidizado Wurster no qual é utilizado um jacto de ar, injetado por baixo, fluidifica o material nuclear e os efeitos de secagem enquanto o revestimento de polímero acrílico é pulverizado sobre. Uma quantidade suficiente do material hidrofóbico 52 ΡΕ2266564 para se obter uma libertação controlada pré-determinada do referido agente terapeuticamente ativo quando o substrato revestido é exposto a soluções aquosas, por exemplo, fluido gástrico, é aplicado preferencialmente, tendo em conta as caracteristicas fisicas do agente terapeuticamente ativo, a maneira de incorporação do plastificante, etc. Depois de se revestir com o material hidrófobo, um outro revestimento de um formador de filme, tal como Opadry®, é opcionalmente aplicado às pérolas. Este revestimento é fornecido, se de todo, de modo a reduzir substancialmente a aglomeração das pérolas. A libertação do agente terapeuticamente ativo a partir da formulação de libertação controlada da presente invenção, pode ser ainda influenciada, ou seja, ajustada a uma razão desejada, pela adição de um ou mais agentes modificadores da libertação, ou proporcionando uma ou mais passagens através do revestimento. A proporção de material hidrófobo, para o material solúvel em água é determinado por, entre outros factores, a razão de libertação necessária e as caracteristicas de solubilidade dos materiais selecionados.

Os agentes modificadores da libertação que funcionam como formadores de poros podem ser inorgânicos ou orgânicos, e incluem materiais que podem ser dissolvidos, extraidos ou lixiviados do revestimento no ambiente de utilização. Os formadores de poros podem compreender um ou mais materiais hidrófilos, tais como hidroxipropil-metilcelulose. 53 ΡΕ2266564

Os revestimentos de libertação controlada da presente invenção também podem incluir agentes promotores de erosão, tais como amido e gomas.

Os revestimentos de libertação controlada da presente invenção também podem incluir materiais úteis para fazer lâminas microporosas no ambiente de utilização, tais como policarbonatos constituídos por poliésteres lineares de ácido carbónico em que os grupos carbonato ocorrem novamente na cadeia do polímero. 0 agente modificador da libertação pode também compreender um polímero semi-permeável.

Em certas formas de realização preferidas, o agente modificador da libertação é selecionado de entre hidroxipropilmetilcelulose, lactose, estearatos metálicos, e misturas de qualquer um dos precedentes.

Os revestimentos de libertação controlada da presente invenção podem também incluir um meio de saída compreendendo pelo menos uma passagem, orifício, ou semelhante. A via de passagem pode ser formada por métodos como os descritos nos documentos Patente U.S. 3 845 770; 3 916 889; 4 063 064; e 4 088 864. A passagem pode ter qualquer forma tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica, irregular, etc. ΡΕ2266564 54

FORMULAÇÕES DE MATRIZ DE PÉROLAS

Em outras formas de realização da presente invenção, a formulação de libertação controlada é conseguida através de uma matriz com um revestimento de libertação controlada como definido acima. A presente invenção também pode utilizar uma matriz de libertação controlada que produz in vitro razão de dissolução do opióide dentro dos intervalos preferidos e que liberta o opióide de uma forma dependente do pH ou independente do pH. Os materiais apropriados para inclusão em uma matriz de libertação controlada dependerá do método utilizado para formar a matriz .

Por exemplo, uma matriz para além do analgésico opióide e (eventualmente) COX-2, pode incluir:

Materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas, materiais derivados de proteínas, a lista não pretende ser exclusiva e qualquer material hidrófobo farmaceutica-mente aceitável ou material hidrófilo, que é capaz de conferir libertação controlada do agente ativo e que funde (ou amolece na medida necessária para ser extrudido), pode ser utilizado de acordo com a presente invenção.

De cadeia longa digerível (Cs-Cso/ especialmente C12-C40) , os hidrocarbonetos substituídos ou não substi- 55 ΡΕ2266564 tuídos, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de glicerilo de ácidos gordos, óleos minerais e vegetais e ceras e álcool de estearilo; e polialquilenoglicóis.

Destes polímeros, os polímeros acrílicos, especialmente Eudragit®RSPO - são preferidos os éteres de celulose, especialmente hidroxialquilceluloses e carboxial-quilceluloses. A forma de dosagem oral pode conter entre 1% e 80% (em peso) de pelo menos um material hidrofílico ou hidrofóbico.

Quando o material hidrofóbico é um hidrocarbo-neto, o hidrocarboneto tem, preferivelmente, um ponto compreendido entre 25° e 90°C. Dos materiais hidrocarbo-netos de cadeia longa, são preferidos álcoois gordos (alifáticos) . A forma de dosagem oral pode conter até 60% (em peso) de pelo menos um digeríveis, de cadeia longa de hidrocarboneto.

De preferência, a forma de dosagem oral pode conter até 60% (em peso) de pelo menos um polialquileno-glicol. 0 material hidrofóbico preferencialmente é selecionado de entre o grupo que consiste em alquilce-luloses, polímeros acrílicos e de ácido metacrílico e copolímeros, goma-laca, zeína, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado ou misturas dos mesmos. Em certas formas de realização preferidas da presente invenção, o 56 ΡΕ2266564 material hidrofóbico é um polímero acrílico farmaceu-ticamente aceitável, incluindo, mas não limitado a ácido acrílico e copolímeros de ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (ácido acrílico), poli-(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico de alquilamina, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico) (anidrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli (anidrido de ácido metacrílico) , e copolímeros de metacrilato de glicidilo. Em outras formas de realização, o material hidrófobo é selecionado a partir de materiais tais como hidroxialquilceluloses, tais como hidroxipropilmetil-celulose e misturas dos anteriores.

Materiais hidrofóbicos preferidos são insolúveis em água com tendência mais ou menos pronunciada hidrófilo e/ou hidrófobo. Preferencialmente, os materiais hidrofóbicos úteis na presente invenção têm um ponto de fusão desde cerca de 30° até cerca de 200°C, de preferência entre cerca de 45° até cerca de 90°C. Especificamente, o material hidrofóbico pode compreender ceras naturais ou sintéticas, álcoois gordos (tais como álcool laurílico, miristílico, estearílico, cetílico ou de preferência cetoestearílico), ácidos gordos, incluindo mas não se limitando a ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos (mono-, di- e triglicerídeos), gorduras, hidrocar-bonetos, ceras normais, ajuda esteárico, álcool estearílico e materiais hidrofóbicos e hidrofílicos com esqueleto de 57 ΡΕ2266564 hidrocarbonetos hidrogenados. As ceras adequadas incluem, por exemplo, cera de abelha, glicowax, cera de ricino e cera de carnaúba. Para os fins da presente invenção, uma substância semelhante à cera é definida como qualquer material que é normalmente sólido à temperatura ambiente e tem um ponto de fusão de cerca de 30° até cerca de 100°C.

Materiais hidrofóbicos apropriados que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem, digestivel cadeia longa (C8-C50, especialmente C12-C40) , hidrocarbonetos substituídos ou não substituídos, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de glicerilo de ácidos óleos ácidos, minerais e vegetais e ceras naturais e sintéticas. Hidrocarbonetos com um ponto de entre 25° e 90 °C de fusão são as preferidas. Dos materiais de hidrocarbonetos de cadeia longa, os álcoois gordos (ali-fáticos) são preferidos em certas formas de realização. A forma de dosagem oral pode conter até 60% (em peso) de pelo menos um digeríveis, de cadeia longa de hidrocarboneto.

Preferencialmente, uma combinação de dois ou mais materiais hidrofóbicos está incluída nas formulações da matriz. Se um material hidrofóbico adicional é incluído, ele é de preferência selecionado a partir de ceras naturais e sintéticas, ácidos gordos, álcoois gordos, e misturas dos mesmos. Exemplos incluem cera de abelha, cera de carnaúba, ácido esteárico e álcool estearílico. Esta lista não pretende ser exclusiva. 58 ΡΕ2266564

Uma matriz adequada particular, compreende pelo menos uma celulose solúvel em água hidroxialquilo, pelo menos um C12-C36, de preferência de C14-C22, o álcool ali-fático e, eventualmente, pelo menos um polialquileno-glicol. A pelo menos uma hidroxialquilcelulose é preferencialmente uma hidroxi (Ci a Οε) alquilcelulose, tal como hi-droxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e, especialmente, hidroxietilcelulose. A quantidade de pelo menos uma hidroxialquilcelulose na presente forma de dosagem oral será determinada, inter alia, pela razão precisa de libertação de opióide requerida. 0 pelo menos um álcool alifático pode ser, por exemplo, álcool laurilico, álcool miristilico ou álcool estearilico. Em formas de realização particularmente preferidas da presente forma de dosagem oral, no entanto, pelo menos um álcool alifático é álcool cetilico ou álcool cetoestearilico. A quantidade de pelo menos um álcool alifático na presente forma de dosagem oral será determinada, como acima, pela razão precisa de libertação de opióide requerida. Também dependerá se pelo menos um polialquilenoglicol está presente em ou ausente da forma de dosagem oral. Na ausência de pelo menos um polialquilenoglicol, a forma de dosagem oral contém preferencialmente entre 20% e 50% (em peso) de pelo menos um álcool alifático. Quando pelo menos um polialquilenoglicol está presente na forma de dosagem oral, então o peso combinado de pelo menos um álcool alifático e pelo menos um polialquilenoglicol constitui de preferência entre 20% e 50% (em peso) da dosagem total. 59 ΡΕ2266564

Numa forma de realização, a proporção de, por exemplo, a pelo menos uma celulose hidroxialquílica ou resina acrílica com pelo menos um álcool alifátic-o/polialquilenoglicol determina, numa extensão considerável, a razão de libertação do opióide a partir da formulação. É preferido uma relação de pelo menos uma celulose hidroxialquílica para pelo menos um álcool alifáti-co/polialquilenoglicol de entre 1:2 e 1:4, sendo particularmente preferido com uma proporção de entre 1:3 e 1:4.

Pode ser pelo menos um polialquilenoglicol, por exemplo, polipropilenoglicol ou, o que é preferido, polietilenoglicol. É preferido o número do peso molecular médio de pelo menos um polialquilenoglicol entre 1000 e 15000 especialmente entre 1500 e 12000.

Outra matriz de libertação controlada apropriada compreenderá uma alquilcelulose (especialmente etilcelu-lose) , um álcool alifático C12 a C36 e opcionalmente, um polialquilenoglicol.

Numa outra forma de realização preferida, a matriz inclui uma combinação farmaceuticamente aceitável de pelo menos dois materiais hidrofóbicos.

Para além dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação controlada pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, coran- 60 ΡΕ2266564 tes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica.

PROCESSOS PARA PREPARAR PÉROLAS À BASE DE MATRIZ A fim de facilitar a preparação de um sólido de libertação controlada, forma de dosagem oral de acordo com esta invenção, pode ser utilizado qualquer método de preparação de uma formulação de matriz conhecida pelos especialistas na técnica. Por exemplo, a incorporação na matriz pode ser efectuada, por exemplo, por (a) formação de grânulos compreendendo pelo menos uma hidroxialquilcelulose solúvel em água e opióide ou um sal de opióide, (b) mistura da hidroxialquilcelulose contendo grânulos com pelo menos um álcool alifático C12-C36, e (c) opcionalmente, compressão e formação dos grânulos. Preferencialmente, os grânulos são formados por granulação húmida da hidroxialquilcelulose/ opióide com água. Numa forma de realização particularmente preferida deste processo, a quantidade de água adicionada durante a etapa de granulação húmida está preferencialmente entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 e 3,5 vezes, o peso seco do opióide.

Ainda noutras formas de realização alternativas, um agente de esferonização, juntamente com o ingrediente ativo pode ser esferonizado para formar esferas. É preferida a celulose microcristalina. Uma celulose microcristalina adequada é, por exemplo, o material vendido como Avicel PH 101 (Marca Comercial, FMC Corporation). Em 61 ΡΕ2266564 tais formas de realização, em adição ao ingrediente ativo e agente de esferonização, as esferas podem também conter um ligante. Os ligantes apropriados, tais como polímeros de baixa viscosidade, solúveis em água, serão bem conhecidos dos peritos na técnica farmacêutica. No entanto, a hidroxialquilo celulose inferior solúvel em água, tal como hidroxipropilcelulose, são as preferidas. Adicionalmente (ou alternativamente) as esferas podem conter um polímero insolúvel em água, especialmente um polímero acrílico, um copolímero acrílico, tal como um copolímero ácido metacrílico-acrilato de etilo ou etilcelulose. Em tais formas de realização, o revestimento de libertação controlada geralmente incluirá um material hidrofóbico tal como (a) uma cera, quer isoladamente quer em mistura com um álcool gordo, ou (b) goma-laca ou zeína.

Matriz de Extrusão de Fusão

As matrizes de libertação controlada também podem ser preparadas através de técnicas de granulação por fusão ou extrusão por fusão. Geralmente, as técnicas de granulação por fusão envolvem a fusão de material hidrófobo normalmente sólido, por exemplo, uma cera e incorporando um fármaco em pó no seu interior. Para se obter uma forma de dosagem de libertação controlada, pode ser necessário incorporar uma substância hidrofóbica adicional, por exemplo, etilcelulose ou um polímero acrílico insolúvel em água, para o material hidrofóbico de cera fundida. Exemplos de formulações de libertação controlada preparados por meio 62 ΡΕ2266564 de técnicas de granulação por fusão são encontrados nos documentos Patente U.S. N° 4 861 598, cedida ao cessionário da presente invenção. 0 material hidrófobo adicional pode compreender uma ou mais ceras insolúveis em água do tipo substâncias termoplásticas, possivelmente misturadas com uma ou mais substâncias termoplásticas do tipo cera, sendo menos hidrofóbicas do que a referida ou mais substâncias insolúveis em água tipo cera. A fim de atingir a libertação constante, as substâncias individuais tipo cera na formulação devem ser substancialmente não degradáveis e insolúveis nos fluidos gastrointestinais durante as fases de libertação inicial. As substâncias úteis insolúveis em água do tipo cera podem ser aquelas com uma solubilidade em água que é menor do que cerca de 1:5000 (w/w).

Para além dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação controlada pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica. As quantidades destes materiais adicionais serão suficientes para proporcionar o efeito desejado à formulação desejada.

Para além dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação controlada incorporando multi-particulas extrudidas por fusão pode também conter quantidades apro- 63 ΡΕ2266564 priadas de outros materiais, por exemplo diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica em quantidades até cerca de 50% em peso das particulas se desejado.

Exemplos específicos de veiculos farmaceuti-camente aceitáveis e excipientes que podem ser utilizados para formular formas de dosagem oral estão descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharma-ceutical Association (1986).

Multi-partícuias de Extrusão de Fusão A preparação de uma matriz de fusão-extrusão adequada, de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, incluir as etapas de mistura do analgésico opióide, em conjunto com pelo menos um material hidrofóbico e, preferivelmente, o material hidrofóbico adicional para se obter uma mistura homogénea. A mistura homogénea é então aquecida a uma temperatura suficiente para pelo menos amolecer a mistura suficientemente para extrudir a mesma. A mistura homogénea resultante é então extrudida para formar fios. O extrudido é preferencialmente arrefecido e cortado em multi-partículas por quaisquer meios conhecidos na técnica. Os fios são arrefecidos e cortados em multi-partículas. As multi-partículas são então divididas em doses unitárias. O extrudido tem preferencialmente um diâmetro de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm e proporciona uma 64 ΡΕ2266564 libertação controlada do agente terapeuticamente ativo durante um período de tempo de cerca de 8 a cerca de 24 horas.

Um processo opcional para a preparação das extrusões de fusão da presente invenção inclui a introdução direta num extrusor de um material hidrofóbico, um agente terapeuticamente ativo, e um ligante opcional; aquecendo a mistura homogénea; e provocando a extrusão da mistura homogénea para assim formar filamentos; arrefecimento dos filamentos que contêm a mistura homogénea; cortando os fios em partículas possuindo um tamanho de cerca de 0,1 mm a cerca de 12 mm; e dividindo as referidas partículas em doses unitárias. Neste aspecto da invenção, é realizado um procedimento de fabrico relativamente contínuo. O diâmetro da abertura do extrusor ou da porta de saída pode também ser ajustado para variar a espessura dos fios extrudidos. Além disso, a parte de saída do extrusor não precisa de ser rodada, pode ser oblonga, rectangular, etc. Os fios que saem podem ser reduzidos a partículas utilizando um cortador de fio quente, guilhotina, etc. O sistema de multi-partículas extrudidas fundidas pode ser, por exemplo, sob a forma de grânulos, esferas ou bolinhas, dependendo do orifício de saída do extrusor. Para os fins da presente invenção, os termos "multi-partícula(s) extrudida(s) fundida(s)" e "sistema de multi-partícula(s) extrudida(s) fundida(s)" e "partículas extrudidas fundidas" 65 ΡΕ2266564 devem referir-se a uma pluralidade de unidades, de preferência dentro de uma gama de tamanho semelhante e/ou forma e contendo um ou mais agentes ativos e um ou mais excipientes, preferencialmente incluindo um material hidrofóbico tal como aqui descrito. A este respeito, as multi-particulas extrudidas fundidas serão de um intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 12 mm de comprimento e têm um diâmetro de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm. Além disso, deve ser entendido que as multi-particulas extrudidas fundidas podem ser de qualquer forma geométricas dentro deste intervalo de tamanho. Alternativamente, o extrudido pode simplesmente ser cortado em comprimentos desejados e dividido em doses unitárias do agente terapeuticamente ativo sem a necessidade de uma etapa de esferonização.

Numa forma de realização preferida, as formas de dosagem oral são preparadas para incluir uma quantidade eficaz de multi-particulas extrudidas fundidas dentro de uma cápsula. Por exemplo, uma pluralidade de multi-particulas extrudidas fundidas pode ser colocada numa cápsula de gelatina numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose eficaz de libertação controlada quando ingerida e contactada pelo fluido gástrico.

Numa outra forma de realização preferida, uma quantidade adequada do extrudido de multi-particulas é comprimida num comprimido oral utilizando equipamento convencional de fazer comprimidos utilizando técnicas padrão. Técnicas e composições para fazer comprimidos - 66- ΡΕ2266564 (compactados e moldados), cápsulas (gelatina dura e mole) e pílulas estão também descritos em Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).

Ainda numa outra forma de realização preferida, o extrudido pode ser moldado em comprimidos, tal como estabelecido no documento Patente dos U.S. N° 4 957 681 (Klimesch, et al.), descrita em detalhe adicional acima.

Opcionalmente, os sistemas de libertação controlada de multi-partículas extrudidas fundidas ou comprimidos podem ser revestidos ou a cápsula de gelatina pode ainda ser revestida, com um revestimento de libertação controlada tal como os revestimentos de libertação controlada descritos acima. Tais revestimentos incluem preferivelmente uma quantidade suficiente de material hidrofóbico para obter um nível de ganho de peso de cerca de 2 até cerca de 30 por cento, embora o revestimento possa ser maior, dependendo das propriedades físicas do composto analgésico opióide em particular utilizado e a razão de libertação desejada, entre outras coisas.

As formas de dosagem unitárias extrudidas fundidas da presente invenção podem ainda incluir combinações de multi-partículas extrudidas fundidas, contendo um ou mais dos agentes terapeuticamente ativos divulgados acima, antes de serem encapsulados. Além disso, as formas de dosagem unitária podem também incluir uma quantidade de uma libertação imediata do agente terapeuticamente ativo para 67 ΡΕ2266564 efeito terapêutico rápido. A libertação imediata do agente terapeuticamente ativo pode ser incorporada, por exemplo, como bolinhas separados dentro de uma cápsula de gelatina, ou podem ser revestidos na superfície das multi-partículas depois da preparação das formas de dosagem (por exemplo, revestimento de libertação controlada ou com base na matriz). As formas de dosagem unitárias da presente invenção podem também conter uma combinação de pérolas de libertação controlada e multi-partículas da matriz para atingir o efeito desejado.

As formulações de libertação controlada da presente invenção de preferência libertam lentamente o agente terapeuticamente ativo, por exemplo, quando ingerido e exposto aos fluidos gástricos, e depois aos fluidos intestinais. 0 perfil de libertação controlada das formulações extrudidas fundidas da presente invenção pode ser alterado, por exemplo, fazendo variar a quantidade de retardante, isto é, material hidrofóbico, fazendo variar a quantidade de plastificante relativamente ao material hidrofóbico, através da inclusão de ingredientes adicionais ou excipientes, alterando o método de fabrico, etc.

Noutras formas de realização da invenção, o material de extrusão fundido é preparado sem a inclusão do agente terapeuticamente ativo, que é depois adicionado ao extrudido. Tais formulações normalmente terão o agente terapeuticamente ativo misturado com o material da matriz extrudida e, em seguida, a mistura será transformada em 68 ΡΕ2266564 comprimidos de modo a proporcionar uma formulação de libertação lenta. Tais formulações podem ser vantajosas, por exemplo, quando o agente terapeuticamente ativo incluído na formulação é sensivel às temperaturas necessárias para amaciar o material hidrofóbico e/ou o material retardante.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMA DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

Os exemplos seguintes ilustram vários aspectos da presente invenção. Eles não devem ser executados para limitar as reivindicações por qualquer forma.

Uma comparação direta das propriedades antagonistas competitivas de naltrexona a partir da sua co-administração com vários agonistas opióides não foi realizada antes da presente invenção, do conhecimento dos inventores. No entanto, os estudos dose-variação de dose foram realizados avaliando as propriedades antagonistas de opióides, em indivíduos que receberam estímulos quer de heroina quer de morfina. Em geral, a pré-administração de 50 mg de naltrexona 24 horas antes do estimulo de 25 mg de heroina intravenosa bloquearam completamente ou atenuaram os efeitos agonistas de opióides. Ver, Gonzalez JP, Brogden RN. "Naltrexone: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence." Drugs 1988; 35:192-213; Resnick RR, Valavka J, Freedman AM, Thomas M. "Studies of EN-1639A (Naltrexone): A New Narcotic Antagonist." Am. J. Psychiatry 1974; 131:646-650. ΡΕ2266564 69 EXEMPLO 1

No exemplo 1, foi realizado um estudo cruzado de quatro vias, aleatório, único-cego, controlado por placebo, dose única, que avaliou se a solução oral de 6,4 mg de naltrexona iria bloquear as propriedades agonistas opióides de 15 mg da hidrocodona em 6 voluntários do sexo feminino, normais, saudáveis. A população do estudo incluiu apenas mulheres porque as observações anteriores indicam que as mulheres têm uma maior sensibilidade aos efeitos agonistas opióides, em comparação com os homens. Os quatro tratamentos foram HYIR/APAP (2 comprimidos de 7,5 de hidrocodona e acetaminofeno 750 mg, Vicodin ES®) e solução oral de naltrexona 3,2 mg, HYIR/APAP (2 x 7,5 mg) e solução oral de naltrexona 6,4 mg, comprimidos de comparação HYIR (2 x comprimidos de 750 mg Trilisate®) e solução oral de naltrexona (placebo), e HYIR/APAP (2 comprimidos de Vicodin ES®) e solução oral de naltrexona (placebo). Todos os tratamentos foram administrados sob condições de jejum. Um período de descanso de 48 horas ocorreu entre as doses. Os sujeitos foram aleatoriamente divididos em quatro sequências de tratamento dos quatro grupos de tratamento. Os sujeitos descreveram que a instalação de ensaio na noite anterior à primeira dose e permaneceram confinados lá até a conclusão da avaliação pós-dose de 24 horas da última dose. Medidas de segurança consistiram em relatos de eventos adversos, sinais vitais, valores laboratoriais anormais, exames físicos anormais e os resultados do ECG. Parâmetros 70 ΡΕ2266564 farmacodinâmicos (tamanho da pupila e Modificado fármaco especifico Effect Questionnaire) também foram avaliados.

Tratamentos de teste

Os quatro tratamentos foram como se segue: Comprimidos de libertação imediata de Hidrocodona (2 x 7.5 mg) e solução oral de naltrexona 3,2 mg. Comprimidos de libertação imediata de Hidrocodona (2 x 7.5 mg) e solução oral de naltrexona 6,4 mg. Comprimidos de comparação de libertação imediata de

Hidrocodona e solução oral de naltrexona placebo. Comprimidos de libertação imediata placebo Hidrocodona (2 x 7,5 mg) e solução oral naltrexona placebo.

Produtos de teste

Os produtos avaliados neste estudo incluem Vicodin ES® (bitartarato de hidrocodona 7,5 mg e acetaminofeno 750 mg, Knoll Pharmaceuticals) , Trilisate® (trisalicilato de colina magnésio 750 mg, Purdue Frederick) que serviu de comparação, e naltrexona em pó. Vicodin ES® foi escolhido como o tratamento ativo uma vez que se espera a porção de acetaminofeno dentro deste produto não tenha efeito sobre o sistema nervoso central ou na medição da pupila. Trilisate foi escolhido para ser utilizado como uma "comparação" uma vez que o seu aspecto fisico é semelhante ao Vicodin ES® e não tem nenhum efeito sobre o sistema 71 ΡΕ2266564 nervoso central ou na medição da pupila. Formulação em pó de naltrexona foi selecionada em vez da formulação do comprimido comercialmente aprovado (Revia® comprimidos de 50 mg, DuPont) para melhorar a precisão total na preparação da solução oral. Uma pesquisa farmacêutica localizada reconstituiu a solução oral a partir de naltrexona em pó num ambiente estéril utilizando técnicas farmacêuticas apropriadas. A naltrexona em pó (Mallinckrodt Chemical) foi utilizada para formular a solução de naltrexona. As soluções estoque individuais de naltrexona foram preparadas utilizando uma modificação do método proposto por Tsang and Holtsman. Tsang BK, Holtsman R. "Room Temperature Stability of Liquid Naltrexone." Anestesiologia 1995:83: A864, aqui incorporado por referência. Imediatamente antes (<60 minutos) para cada período de dosagem, foi preparada uma solução estoque de naltrexona pesando 32 mg e 64 mg de naltrexona em pó. Cada uma destas porções foi dissolvida em 50 mL de água destilada e 50 mL de xarope simples, NF vinal para um volume de 100 mL. A concentração das soluções finais foi de 0,32 mg/mL (32 mg/100 mL) e 0,64 mg/mL (64 mg/100 mL), respectivamente. Estas concentrações permitiram o mesmo volume (10 mL) da solução oral de naltrexona a ser administrada durante cada período de dosagem. A solução por via oral de placebo de naltrexona foi preparada no mesmo veículo como a solução ativa. A adição de um agente amargante, Bitterguard (benzoato de denatónio, NF) , em pó, foi efetuada para proporcionar um sabor semelhante ao da solução ativa. 72 ΡΕ2266564

Medições Farmacodinâmicas a. Tamanho Da Pupila - medido por pupilometria.

As medições de diâmetro pupilar foram feitas com a câmara Polaroid CU-5 com uma lente de 75 mm e equipado com um flash anel eletrónico usando Polacolor ER 669 filme instantâneo pacote. 12. Este método tornou-se aceite como uma forma segura e precisa de estudar pupilas e é geralmente considerado como sendo apenas a segunda técnica pupilométrica com telerreceptor de infravermelhos (o método mais versátil e sofisticado, mas também muito mais caro e trabalhoso). 0 método Polaroid CU-5 está a ser referido com precisão de 0,1 milímetros. Veja, Czarnecki JS, Pilley SF, Thompson HS. "The Use of Photography in the Clinicai Evaluation of Unequal Pupils." Canad. J. Ophthal. 1979;14:297-302; aqui incorporada por referência.

Os diâmetros das pupilas foram medidos como se segue: A câmara foi modificada cobrindo duas pequenas seções do flash do anel em 3 e 9 horas para que o reflexo corneai do flash não obscureça a margem pupilar horizontal. A câmara foi centrada na frente do rosto do sujeito com uma abertura de 3 polegadas contra o orbital lateral, jantes e os olhos ocupando o topo do campo (para minimizar supraversão) . O sujeito foi convidado a olhar por cima do corpo da câmara e se fixar num alvo não-acomodativo em distância, minimizando, assim, o reflexo próximo. Com a fixação voluntária à distância, foi tirada a foto. Todas as 73 ΡΕ2266564 fotografias foram tiradas em luz ambiente constante. A latência da pupila era tal que o flash não afetaria o diâmetro pupilar. A constrição Tónica da pupila ocorre após o flash, mas é de curta duração e, portanto, não interfere com as medições necessárias para este teste. Ver, Smith SA, Dewhist RR. "A Single Diagnostic Test for Pupillary Abnormality in Diabetic Autonomic Neuropathy." Diabetic Medicine 1988;3:38-41; aqui incorporada por referência. 0 desenvolvimento da impressão para o intervalo de tempo recomendado (cerca de um (1) minuto, variando com a temperatura ambiente) produzirá uma fotografia um-para-um da face média do voluntário, com as pupilas no inicio da impressão. 0 diâmetro pupilar horizontal é então medido usando um amplificador, mais simples, com uma reticula cravada calibrada para 0,1 milímetro. Só o olho esquerdo foi utilizado para medir os efeitos da pupila em cada periodo de tempo especificado no protocolo. b. Questionário sobre o efeito fármaco especifico modificado. 0 questionário é uma modificação do item 22 do questionário o utilizado por Jasinski e Preston. Ver, Jasinski DR. "Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (methods used in man)." In: Drug Addiction I (Martin, W.R., ed.), 1997:197-258. Springer-

Verlag, New York; Preson KL, Jasinski DR, Testa M. "Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine." Drug and Alcohol Dependence 199 1;27:7-17. O

presente questionário consistiu de 10 itens classificados pelos sujeitos 10 minutos antes da recolha de sangue. O 74 ΡΕ2266564 item está relacionado com sinais de fármacos agonistas de opióides e foi como se segue:

Assunto das perguntas: 1) sente os efeitos dos fármacos?, 2) sente comichão na pele?, 3) sente-se relaxado?, 4) sente-se sonolento?, 5) sente-se bêbado?, 6) sente-se nervoso?, 7) sente-se cheio de energia?, 8) sente que precisa de falar?, 9) sente-se mal do estômago?, 10) sente-se tonto? O sujeito, então avalia o item colocando uma marca vertical ao longo de um escala analógica visual de 100 mm (VAS) ancorada numa extremidade por "nada", e na outra extremidade por "muito". O tamanho da pupila do olho esquerdo efetuadas na linha de base (30 minutos antes do doseamento), e às 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 e 12 horas após a dose, foi medido e os resultados os sujeitos avaliaram o efeito do fármaco, conforme medido numa escala visual analógica para o Questionário sobre o efeito fármaco especifico modificado ("MSDEQ") na linha de base, e às 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 e 12 horas após a dose.

Os gráficos separados para as onze respostas (perguntas MSDEQ e medição do diâmetro pupilar) em função da dose de naltrexona foram visualmente e estatisticamente examinados para determinar a dose eficaz de naltrexona nominalmente em combinação com a dose de hidrocodona utilizado no estudo. 75 ΡΕ2266564

Os episódios adversos relatados foram aqueles normalmente associados com a administração de analgésicos opióides, e a maioria foi classificada como "suave". Não há eventos adversos graves nem ocorreram mortes, e nenhum dos pacientes foi descontinuado do estudo secundário devido a episódios adversos.

Os resultados são apresentados nas Figuras 1 e 2.

Figura 1 mostra o antagonismo de naltrexona do "efeito de fármaco" VAS (Escala Visual Analógica) induzido por hidrocodona. Isto refere-se à primeira pergunta do Questionário sobre o efeito fármaco especifico modificado no qual se pergunta aos indivíduos "sente os efeitos do fármaco?". Os resultados sugerem que existe um efeito de dose-resposta para a naltrexona, o aumento da dose de naltrexona diminuiu o "efeito do fármaco" VAS pela hidrocodona. A dose de 6,4 mg de naltrexona antagonizou os efeitos de uma dose de 15 mg de hidrocodona a um grau maior do que a dose de 3,2 mg de naltrexona. 0 efeito de opióide de hidrocodona não foi completamente bloqueado pela dose de 6,4 mg de naltrexona. A Figura 2 mostra o antagonismo naltrexona na constrição pupilar induzida por hidrocodona. Estes resultados também sugerem um efeito dose-resposta para a naltrexona, o aumento da dose de naltrexona causou menos constrição pupilar nos indivíduos que receberam 15 mg de hidrocodona. A dose de 6,4 mg de naltrexona antagonizou a constrição pupilar induzida por hidrocodona a um grau 76 ΡΕ2266564 maior do que a dose de 3,2 mg de naltrexona. A constrição da pupila de hidrocodona não foi completamente bloqueada pela dose de 6,4 mg de naltrexona. A menor quantidade de constrição da pupila ocorreu no grupo de placebo. A hidrocodona mais o grupo placebo de naltrexona experimentou a maior constrição pupilar mais e, portanto, tiveram as menores medidas de diâmetro pupilar. EXEMPLO 2

No Exemplo 2, um estudo único-cego, cruzado, aleatório, de período dez, avaliando a razão de naltrexona oral para hidrocodona oral que nominalmente minimizaria os efeitos agonistas de opióides, foi realizado em voluntários saudáveis e normais, do sexo feminino. Vinte e um indivíduos foram incluídos no estudo, e 16 completaram o estudo. Os dez tratamentos incluíram HYIR/APAP (2 comprimidos de 7,5 hidrocodona e acetaminofeno 750 mg por comprimido, Vicodin ES® com as seguintes doses de solução oral de naltrexona: 0,4 mg/10 mL, 0,8 mg/10 mL, 1,6 mg/10 mL, 3,2 mg/10 mL, 4,8 mg/10 mL, 6,4 mg/10 mL, 9,6 mg/10 mL, 12,8 mg/10 mL e a solução oral de naltrexona placebo, bem como comprimidos de hidrocodona comparadores da libertação imediata, (2 x 750 mg Trilisate® comprimidos) com solução oral naltrexona placebo. Todos os tratamentos foram administrados em condições de jejum. Um período de descanso de 48 horas ocorreu entre as doses. Os participantes foram aleatoriamente designados para dez sequências de tratamento dos dez grupos de tratamento. Os indivíduos voltaram às 77 ΡΕ2266564 instalações de testes na noite anterior à primeira dose, e se mantiveram confinados até a conclusão da avaliação após 24 horas da última dose. As medidas de segurança compostas por relatos de episódios adversos, sinais vitais, valores laboratoriais anormais, exame fisico anormal e resultados do ECG. Os níveis de hidrocodona no plasma, naltrexona e 6 β-naltrexol obtidos, e os valores farmacocinéticos foram calculados e analisados. Os parâmetros farmacodinâmicos (tamanho da pupila e Questionário sobre o efeito fármaco especifico modificado) foram também avaliados.

Regime de Dosagem 0 regime de dosagem foi o seguinte:

Os comprimidos (placebo) comparadores da libertação imediata Hidrocodona foram administrados com 10 mL de uma solução oral de naltrexona (placebo), a aproxi-madamente 8:00 no dia de dosagem em períodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose;

Os comprimidos de libertação imediata de hidrocodona, (2 x 7,5 mg), foram administrados por via oral com uma solução de 10 mL de naltrexona (placebo), a aproxi-madamente 8:00 no dia de dosagem em períodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose;

Os comprimidos de libertação imediata de hidrocodona, (2 x 7,5 mg), foram administrados por via oral com uma 78 ΡΕ2266564 solução de 10 mL de naltrexona (0,4 mg), a aproxima-damente 8:00 no dia de dosagem em períodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose;

Os comprimidos de libertação imediata de hidrocodona, (2 x 7,5 mg), foram administrados por via oral com uma solução de 10 mL de naltrexona (0,8 mg), a aproxima-damente 8:00 no dia de dosagem em períodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose;

Os comprimidos de libertação imediata de hidrocodona, (2 x 7,5 mg), foram administrados por via oral com uma solução de 10 mL de naltrexona (1,6 mg), a aproxima-damente 8:00 no dia de dosagem em períodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose;

Os comprimidos de libertação imediata de hidrocodona, (2 x 7,5 mg), foram administrados por via oral com uma solução de 10 mL de naltrexona (3,2 mg), a aproxima-damente 8:00 no dia de dosagem em períodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose;

Os comprimidos de libertação imediata de hidrocodona, (2 x 7,5 mg), foram administrados por via oral com uma solução de 10 mL de naltrexona (4,8 mg), a aproxima-damente 8:00 no dia de dosagem em períodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose;

Os comprimidos de libertação imediata de hidrocodona, 79 ΡΕ2266564 (2 χ 7,5 mg), foram administrados por via oral com uma solução de 10 mL de naltrexona (6,4 mg), a aproxima-damente 8:00 no dia de dosagem em periodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose;

Os comprimidos de libertação imediata de hidrocodona, (2 x 7,5 mg), foram administrados por via oral com uma solução de 10 mL de naltrexona (9,6 mg), a aproxima-damente 8:00 no dia de dosagem em periodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose;

Os comprimidos de libertação imediata de hidrocodona, (2 x 7,5 mg), foram administrados por via oral com uma solução de 10 mL de naltrexona (12,8 mg), a aproxima-damente 8:00 no dia de dosagem em periodos de 1 a 10, seguidos de um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose.

Os indivíduos foram observados com um jejum de 8 horas antes e em jejum durante quatro (4) horas após a administração de cada dose do fármaco atribuido em cada dia de dosagem. Obteve-se uma amostra de sangue de linha de base (para Hidrocodona no plasma, a naltrexona e 6-β-naltrexol) antes da dosagem (no prazo de 30 minutos), a administração da dose inicial (0 h) e 0,5, 1, 2, 4, 6 e 9 horas pós-dose. Todas as amostras foram recolhidas dentro de ± 2 minutos do horário programado. As medições dos seguintes parâmetros farmacodinâmicos foram feitas imediatamente antes da recolha de amostras de sangue na 80 ΡΕ2266564 linha de base (30 minutos antes do doseamento), e às 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h e 9 h após a dose.

Imediatamente antes de cada período de dosagem, 8 soluções estoque individuais de naltrexona foram preparadas pesando 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96, e 128 mg de naltrexona em pó. Cada uma destas porções foi dissolvida em 50 mL de água destilada e 50 mL de xarope simples. A solução final era de 100 mL a uma concentração de 0,04, 0,08, 0,16, 0,32, 0,48, 0,96, e 1,28 mg/mL. Estas concentrações permitiram o mesmo volume (10 mL) de solução de naltrexona a ser administrada durante cada período de dosagem. A solução de placebo naltrexona foi preparada nos mesmos veículos como a solução ativa. A adição de um agente amargante, Bitterguard Pó (benzoato de denatónio) , foi adicionado para proporcionar um sabor semelhante ao da solução ativa.

Medições Farmacodinâmicas

Medições farmacodinâmicas para o Exemplo 2, foram obtidas em conformidade com os procedimentos apresentados relativamente ao Exemplo 1 acima. A média do "efeito do fármaco" VAS e diâmetro da pupila ao longo do tempo para cada um dos tratamentos estão apresentados na Figuras 3 e 4, respectivamente. Em geral, a administração de uma dose única de libertação imediato hidrocodona/acetaminofeno ("HYIR/APAP"), com doses crescentes de naltrexona (faixa de 0 mg - 12,8 mg) resultou 81 ΡΕ2266564 em uma diminuição global "fármaco efeito" score VAS e diminuição da pupila constrição. Figuras 5e ôapresentar o correspondente máximo "fármaco efeito" score médio VAS (± IC 95%) e média de diâmetro mínimo pupila (± IC 95%) versus o log de cada uma das doses de naltrexona. Ambos os números sugerem uma relação dose-resposta com o efeito pupila demonstrando uma relação dose-resposta maior em comparação com o "efeito de fármacos" resposta VAS.

Os resultados sugerem que mesmo com a inclusão de 0,4 mg de naltrexona, houve uma diminuição de efeitos farmacológicos da dose de hidrocodona. Aproximadamente 0,4 mg de naltrexona minimamente antagonizou a dose de 15 mg de hidrocodona. Doses acima de 0,4 mg de naltrexona começou a mostrar diminuição do aumento do efeito da dose de hidrocodona.

Os eventos adversos relatados foram aqueles habitualmente associados com a administração de analgésicos opióides, e a maioria foi classificada como "leve". Um total de cinco pacientes (21/5) descontinuou o estudo. Três sujeitos interrompido devido a eventos adversos. Dois destes indivíduos experimentaram eventos adversos que foram classificados como não-sério. Um assunto que desenvolveu anemia foi classificado como grave e necessária terapia de ferro. Outros dois indivíduos foram descontinuados do estudo por seus médicos sentiu que havia informações de sua história médica que não torná-lo possível para que eles participem. Não ocorreram mortes neste estudo. 82 ΡΕ2266564

Em geral, a administração de uma dose única de 15 mg de hidrocodona, comprimidos de libertação imediata e com doses crescentes de solução oral de naltrexona (intervalo de 0 mg - 12,8 mg) resultou numa diminuição global no "efeito fármaco " VAS e um aumento do diâmetro da pupila. EXEMPLO 3 0 Exemplo 3 apresenta os resultados de um estudo de avaliação da remoção precipitada em voluntários dependentes de morfina que receberam comprimidos de libertação imediata hidrocodona e solução por via oral naltrexona. 0 estudo foi uma dose único-cego, única, de naltrexona controlada por placebo de estudo ascendente em indivíduos fisicamente dependentes de opióides. Os sujeitos experimentais (5) eram dependentes de opióides, conforme determinado pelo estimulo Narcan, as pontuações do indice da gravidade do vicio, o exame fisico, observação e resultados de monitorização do fármaco na urina, e não estavam a procurar tratamento para seu vicio. Para avaliar a remoção precipitada após a co-administração de libertação imediata hidrocodona e naltrexona, a dose de 30 mg de libertação imediata de hidrocodona foi escolhida para simular o nivel de dose utilizada por indivíduos que abusam de hidrocodona. Esta é também uma dose, o que é considerada ser equianalgésica de outros opióides utilizados em doentes não tratados previamente com opióides. A potência analgésica relativa da hidrocodona acredita-se ser semelhante à 83 ΡΕ2266564 da oxicodona e cerca de duas vezes maior do que a morfina por via oral.

Tratamentos de teste

Os tratamentos foram os seguintes:

Hidrocodona/acetaminofeno de libertação imediata (HYIR/APAP) comprimidos de 30 mg (Lortab® 3 x 10 mg) e doses crescentes de soluções por via oral de naltrexona 0, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg e 2,0 mg.

Hidrocodona/acetaminofeno de libertação imediata (HYIR/ APAP) comprimidos de 30 mg (Lortab® 3 x 10 mg) e solução por via oral de placebo de naltrexona. A solução por via oral de naltrexona e uma solução de placebo, foram preparadas de acordo com os Exemplos 1-2.

Os sujeitos foram estabilizados por 5 dias pela administração de 15 mg de sulfato de morfina im em intervalos regulares: 6 e 10 da manhã, e 4 e 10 horas, diariamente. Quinze mg de sulfato de morfina im são equivalentes a 30 mg de hidrocodona por via oral. Os fármacos do estudo foram administrados após a estabilização às 10 horas da manhã nos dias de toma de medicação estudo e observações foram feitas ao longo das seis horas seguintes. Após seis horas, se a remoção precipitada não for observada, é retomada a administração de 15 mg de sulfato de morfina por via intramuscular com a dose às 4 PM. Os sujeitos foram estabilizados 48 horas antes da administração do seguinte fármaco de estudo. A seguir a cada 84 ΡΕ2266564 tratamento (1-4), se a remoção precipitada não for observada, o paciente recebia a medicação estudo do tratamento seguinte na seguinte ordem ascendente:

Tratamento N ° 1: HYIR/APAP comprimidos de 30 mg (Lor-tab® 3 x 10 mg) administrado com placebo de naltrexona (10 mL), solução por via oral a cerca das 10:00 do dia de dosagem após um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose.

Tratamento N° 2: HYIR/APAP comprimidos de 30 mg (Lor-tab® 3 x 10 mg) administrado com 0,25 mg de naltrexona (10 mL), solução por via oral a cerca das 10:00 do dia de dosagem após um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose.

Tratamento N° 3: HYIR/APAP comprimidos de 30 mg (Lor-tab® 3 x 10 mg) administrado com 0,5 mg de naltrexona (10 mL), solução por via oral a cerca das 10:00 do dia de dosagem após um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose.

Tratamento N° 4: HYIR/APAP comprimidos de 30 mg (Lor-tab® 3 x 10 mg) administrado com 1,0 mg de naltrexona (10 mL), solução por via oral a cerca das 10:00 do dia de dosagem após um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose.

Tratamento N° 5: HYIR/APAP comprimidos de 30 mg (Lor-tab® 3 x 10 mg) administrado com 2,0 mg de naltrexona (10 mL), solução por via oral a cerca das 10:00 do dia de dosagem após um jejum de 8 horas. O jejum continuou durante mais quatro (4) horas após a dose. 85 ΡΕ2266564

Amostras de sangue foram recolhidas em 0,5 horas da pré-dose, e de 0,5, 1, 2, 4 e 6 horas após a dose. As medições do diâmetro da pupila foram obtidas utilizando um pupilómetro Pupilscan e gravado em milímetros ao milímetro. Houve um periodo de intervalo de 48 horas após cada periodo de teste. Quatro indivíduos completaram o estudo, um indivíduo foi retirado. O efeito da naltrexona foi uma ligeira abstinência (sintomas de remoção) com 1 e 2 mg. O protocolo foi alterado e doze sujeitos experimentais participaram no protocolo, que era idêntico ao estudo descrito acima, excepto para o aumento da razão de naltrexona. As doses de naltrexona no protocolo revisto foram de 0, 1, 2, 4 e 8 mg. Oito dos sujeitos experimentais completaram o estudo, enquanto quatro foram retirados.

Os sinais vitais de cada sujeito foram monitorizados, e os indivíduos foram monitorizados para sinais e sintomas da remoção de opióide. Os sinais de remoção incluem nariz entupido ou a pingar, lacrimejamento, bocejos, sudorese, tremores, vómitos, piloereção, midríase, irritabilidade e agitação. Os sintomas da remoção incluem sensação de mudança de temperatura, dor na articulação, osso ou músculo, cólicas abdominais, comichão na pele, náuseas, e o relato do indivíduo da experiência subjetivas dos sintomas acima mencionados.

Para fornecer uma medida da experiência subjetiva 86 ΡΕ2266564 da combinação de fármacos, os indivíduos responderam a questionários em todo o período do estudo. As respostas às perguntas foram classificadas com a Escala Visual Analógica, como descrito no Exemplo 1. As experiências subjetivas que foram avaliadas foram as seguintes: gosta/não gosta da fármaco, capacidade de perceber o efeito da fármaco, sudorese, agitação, tremores, olhos lacrimejantes, arrepios, dores de estômago, congestão nasal, sonolência, frio, calor, dor muscular, tensão ou relaxamento, confusão, medo, irritabilidade, loquacidade, sensação de remoção, sensações de doença. Os indivíduos também foram observados para os seguintes sintomas: bocejos, arranhar, relaxado, congestão nasal, irritabilidade, remoção. Além disso, a pressão arterial, a pulsação, a razão respiratória, tamanho da pupila e a temperatura corporal foram monitorizados. São apresentados a seguir os dados para cinco dos indivíduos. As Figuras 7A-C ilustram as classificações médios para percepção subjetiva de hidrocodona a partir dos questionários, colocados em gráficos em função do tempo pós-administração e em função da dose de naltrexona. Figura 7A ilustra a capacidade dos indivíduos para sentir o efeito de hidrocodona, na presença de quantidades variáveis de naltrexona. Figuras 7B e 7C ilustram as experiências subjetivas favoráveis ou desfavoráveis dos indivíduos de hidrocodona na presença de quantidades variáveis de naltrexona, respectivamente.

As Figuras 8A-B ilustram as classificações médios 87 ΡΕ2266564 para percepção subjetiva dos efeitos de hidrocodona, colocados em gráficos em função do tempo após-administração e em função da dose de naltrexona. A Figura 8a ilustra a percepção dos indivíduos de remoção a partir do efeito de hidrocodona, na presença de quantidades variáveis de naltrexona. A Figura 8B ilustra a experiência subjetiva da doença na presença de quantidades variáveis de naltrexona. A Figura 9A ilustra o efeito sobre o tamanho da pupila de hidrocodona, na presença de quantidades variáveis de naltrexona. A Figura 9B ilustra a extensão aparente de remoção a partir do efeito de hidrocodona, na presença de quantidades variáveis de naltrexona, a partir da perspectiva do observador.

As Figuras 10A-C apresentam as áreas sob as curvas apresentadas nas Figuras 7A-C, integradas ao longo do periodo de observação de 6 horas, como uma função da dose de naltrexona, e os niveis de confiança de 95% para a resposta ao placebo de naltrexona (30 mg de hidrocodona, 0 mg de naltrexona) . A Figura 10a ilustra que até 8 mg de naltrexona, não suprimiu a capacidade do sujeito para perceber o efeito de hidrocodona: o AUC determinado experimentalmente (0-6 horas) observado para cada dose de naltrexona reside inteiramente dentro dos limites de confiança de 95% para a resposta ao placebo de naltrexona. A Figura 10B ilustra o AUC (0-6 horas) para a experiência subjetiva favorável dos indivíduos para hidrocodona como uma função da dose de naltrexona. A Figura 10B ilustra que a experiência subjetiva favorável é reduzida para naltre- ΡΕ2266564 xona > 1 mg, isto é, a AUC determinada experimentalmente (0-6 horas) diminuiu abaixo dos limites de confiança de 95% para o placebo de naltrexona a aproximadamente 1 mg de naltrexona. A Figura 10C ilustra que a experiência subjetiva desfavorável aumenta para naltrexona > 1 mg, isto é, a AUC determinada experimentalmente (0-6 horas) aumentou acima dos limites de confiança de 95% para o placebo de naltrexona a aproximadamente 1 mg de naltrexona.

As Figuras 11A-C apresentam as áreas sob as curvas apresentadas nas Figuras 8A-B e a Figura 9A, integradas ao longo do periodo de observação de 6 horas, como uma função da dose de naltrexona, e os niveis de confiança de 95% para a resposta ao placebo de naltrexona (30 mg de hidrocodona, 0 mg de naltrexona) . A Figura 11a ilustra o AUC (0-6 horas) para a experiência subjetiva da remoção, na presença de quantidades variáveis de naltrexona. A Figura 11A demonstra que as doses de naltrexona superiores a cerca de 0,75 mg, resultado na experiência subjetiva da doença: a AUC determinada experimentalmente (0-6 horas) observada na Figura 8A por cada dose de naltrexona aumenta acima dos limites de confiança de 95% para a resposta ao placebo de naltrexona em aproximadamente 0,75 mg de naltrexona. A Figura 11B ilustra o AUC (0-6 horas) para a percepção da doença dos indivíduos na presença de quantidades variáveis de naltrexona. A Figura 11B demonstra que as doses de naltrexona superiores a cerca de 0,75 mg, resultam na experiência subjetiva da doença: o AUC determinado experimentalmente (0-6 horas) observado na 89 ΡΕ2266564

Figura 8B por cada dose de naltrexona aumenta acima dos limites de confiança de 95% para a resposta ao placebo de naltrexona em aproximadamente 0,75 mg de naltrexona. A Figura 11C ilustra o AUC (0-6 horas), da alteração determinado experimentalmente no tamanho da pupila como uma função da dose de naltrexona. A Figura 11C demonstra-se que 8 mg de naltrexona, não suprimem o efeito miose da hidrocodona: o AUC determinado experimentalmente (0-6 horas) observado na Figura 9A por cada dose de naltrexona reside inteiramente dentro dos limites de confiança de 95% para a resposta ao placebo de naltrexona. O estudo clinico demonstrou que a hidrocodona, em combinação com naltrexona, tem um inicio de <0,5 horas, e picos entre 0,5 a 1 hora e é acentuadamente diminuída entre 3 a 4 horas. Observou-se uma curva de dose-resposta superficial. A adição de naltrexona diminuiu a experiência subjetiva favorável de hidrocodona, aumentou a experiência subjetiva de antipatia por hidrocodona e aumentou a experiência subjetiva da doença e remoção dos efeitos de hidrocodona. Essas experiências são claramente adversas.

Lisboa, 11 de junho de 2013

Claims (8)

1. ΡΕ2266564 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma de dosagem por via oral, para utilização no tratamento da dor reduzindo ou prevenindo o abuso por via oral de uma formulação de opióide por via oral, em que a forma de dosagem por via oral compreendendo uma quantidade analgesicamente eficaz por via oral de um agonista opióide, em que o agonista opióide é selecionado do grupo constituído por morfina, hidromorfona, hidrocodo-na, oxicodona, codeina, levorfanol, meperidina, metadona, e mistures destes, e um antagonista opióide, em que o antagonista opióide é naltrexona, proporcionando a razão de antagonista opióide, para agonista opióide um produto de combinação que é analgesicamente eficaz quando a combinação é administrada oralmente, mas que é adverso em seres humanos dependentes fisicamente quando administrada na mesma dose ou numa dose maior do que a dose normalmente prescrita do agonista opióide.
2. 2. A forma de dosagem para utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que a quantidade de antagonista incluída na forma de dosagem por via oral causa uma experiência adverso em viciados fisicamente dependentes, tendo de cerca de 2-3 vezes a dose normalmente prescrita do opióide. 2 ΡΕ2266564
3. 3. A forma de dosagem para utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que o agonista opióide é hidrocodona.
4. 4. A forma de dosagem para utilização de acordo com a Reivindicação 3, em que a proporção de naltrexona para hidrocodona é de 0,03:1 a 0,27:1.
5. 5. A forma de dosagem para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações anteriores, ainda inclui a incorporação na referida forma de dosagem por via oral um fármaco adicional não opióide selecionado a partir do grupo constituido de um NSAID, um inibidor COX-2, acetaminofeno, aspirina, um antagonista receptor de MNDA, um fármaco que bloqueia que bloqueia uma consequência intracelular importante da ativação do receptor NMDA, um antitússico, um expectorante, um descongestionante, um anti-histaminico e suas misturas.
6. 6. Uma forma de dosagem para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, ainda inclui a preparação da referida forma de dosagem por via oral com um veiculo de libertação controlada tal que a forma de dosagem é administrável numa base deduas vezes ao dia ou uma vez ao dia.
7. 7. A forma de dosagem para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2, 5 ou 6, em que o antagonista opióides é a naltrexona e o agonista opióide é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrocodona 3 ΡΕ2266564 numa proporção naltrexona:hidrocodona de 0,03:1 a 0,27:1; oxicodona numa proporção naltrexona/oxicodona de cerca de 0,037:1 a 0,296:1; codeína numa proporção naltrexona/co-deína de 0,005:1 para 0,044:1; hidromorfona numa proporção naltrexona/hidromorfona de 0,148:1 para 1,185:1; levorfanol numa proporção de naltrexona/levorfanol de 0,278:1 para 2,222:1; meperidina numa proporção de naltrexona/meperidina de 0,0037:1 para 0,0296:1; metadona numa proporção de naltrexona/metadona de 0,056:1 para 0,444:1 e morfina numa proporção naltrexona/morfina de 0,018:1 para 0,148:1.
8. 8. A forma de dosagem para utilização de acordo com as Reivindicações 1, 5 ou 6, em que o antagonista opióides é a naltrexona e o agonista opióide é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrocodona numa razão naltrexona: hidrocodona de 0,05:1 para 0,20:1; oxicodona numa proporção naltrexona/oxicodona de 0,056:1 para 0,222:1; codeína numa proporção naltrexona/codeína de 0,0083:1 para 0,033:1, hidromorfona numa proporção naltrexona/hidromorf ona de 0,222:1 para 0,889:1; levorfanol numa proporção de naltrexona/levorfanol de 0,417:1 para 1,667:1; meperidina, numa proporção de naltrexona/meperidina de ,0056:1 para 0,022:1, metadona, numa proporção de naltrexona/metadona de 0,083:1 para 0,333:1, e morfina numa proporção de naltrexona/morfina de 0,028:1 para 0,111:1. Lisboa, 11 de junho de 2013