KR101944367B1 - 부프레노르핀 운반용 약물남용 억제 점막 부착 장치 - Google Patents

부프레노르핀 운반용 약물남용 억제 점막 부착 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부프레노르핀 운반용 약물남용 억제 점막 부착 장치를 제공한다. 각 장치는 점막 부착층 및 후면층을 포함하며, 각층에서의 pH는 부프레노르핀의 흡수가 최대화되도록 선택된다.

Description

부프레노르핀 운반용 약물남용 억제 점막 부착 장치{ABUSE-RESISTANT MUCOADHESIVE DEVICES FOR DELIVERY OF BUPRENORPHINE}
본 출원은 2011년 8월 18일에 제출된 미국 가출원 제 61/525,094호에 대한 우선권을 주장한다. 또한, 본 출원은 1996년 10월 18일에 제출된 미국 특허출원 제 08/734,519호(1998년 9월 1일에 등록된 미국 특허 제 5,800,832호); 2006년 12월 13일에 제출된 미국 특허출원 제 11/639,408호; 2007년 9월 6일에 제출된 미국 특허출원 제 11/817,915호; 및 2011년 7월 15일에 제출된 미국 특허출원 제 13/184,306호(2012년 4월 3일에 등록된 미국 특허 제 8,147,866호)와 관련된다. 상술한 출원들 모두의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
부프레노르핀은 부분적인 μ-오피에이트 리셉터 아고니스트이며, 상기 리셉터로부터 높은 친화도를 가지며 느린 결합 및 해리를 갖는 ORL1/노시셉틴 리셉터이며, 그리고 κ-오피에이트 리셉터 안타고니스트이다. 부프레노르핀의 점막 관통 생체 이용률은 이의 경구 생체 이용률보다 높아, 결과적으로 부프레노르핀은 초기에 설하 투여형태로 개발 및 판매되었다. 부프레노르핀은 일반적으로 Temgesic® 0.2mg 설하 정제로서, 그리고 0.3mg/ml 비경구 제형의 Buprenex®으로 구입가능하며, 모두 중간 정도 내지 심한 통증의 치료를 위한 것으로 표시되어 있다.
부프레노르핀에 대한 일부 약물남용 위험이 있기 때문에, 특히 오피오이드 의존성에 사용되는 투여시 그러하기 때문에, 날록손(naloxone)과의 조합 산물인 오피오이드 아고니스트가 개발되었다. 부프레노르핀에 날록손의 첨가는 리셉터 부위로부터 논-부프레노르핀 오피오이드를 대체하고 부프레노르핀 점유로부터 이러한 부위를 차단함으로써 주입된 날록손 금단을 촉발시켜 오피오이드 의존성 대상자에서 부프레노르핀의 잠재적 약물남용 가능성을 감소시킨다. 부프레노르핀 및 날록손의 다른 투여량 비율을 시험하기 위해 인간 실험실 연구(human laboratory studies)가 수행된바 있으며(Fudala P.J. et al ., Effects of buprenorphine and naloxone in morphine-stabilized opioid addicts, (1998) Drug Alcohol Depend ., 50(1):1-8; Mendelson J. et al ., Buprenorphine and naloxone combinations: the effets of three dose ratios in morphine-stabilized, opiate-dependent volunteers, (1999) Psychopharmacology 141:37-46), 2:1 또는 4:1의 w/w 투여량비로 부프레노르핀 및 날록손을 포함하는 제형이 오피에이트 약물남용자에 대한 억제력을 제공하기에 최적인 것으로 결론이 도출되었다. 4:1 w/w 투여량비로 부프레노르핀 및 날록손을 함유하는 부프레노르핀의 Suboxone® 설하 필 제제가 오피오이드 의존성 치료용으로 FDA에 의해 승인되었다.
본 발명은 2-층의 약물남용 억제 점막 관통 약물 운반 장치의 점막 부착층에 배치된, 예를 들어, 부프레노르핀과 같은 오피오이드 아고니스트의 생체 이용률이 점막 부착층의 pH에 의해 영향받을 뿐만 아니라, 이러한 이중층 필름의 혀(lingual) 측에 있는 후면층의 pH에 의해서도 영향을 받는다는 것을 발견한 것에 기초한다. 이 층은 오피오이드 안타고니스트를 함유하거나 함유하지 않을 수 있으나, 후면층의 조성물의 바람직한 구현으로, 이는 날록손과 같은 오피오이드 안타고니스트를 포함한다. 따라서, 점막 부착층의 pH 및 후면층의 pH 모두, 점막 부착층으로부터 부프레노르핀의 흡수가 비완충된 후면층을 이용한 장치의 점막 부착층으로부터의 흡수와 유사하거나 이보다 높고, 한편으로 날록손이 후면층에 존재하는 경우에, 날록손의 흡수는 지연되도록 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은, 완충된 후면층을 갖는 점막 부착 장치가 보다 소량의 날록손 투여량을 포함하면서, 여전히 약물남용 억제를 제공할 수 있는 예기치않은 발견에 적어도 부분적으로 기초한다. 날록손의 투여량은 약물남용 억제를 제공하기에 효과적인 것으로 당해 기술분야에서 인정된 w/w로 부프레노르핀 대 날록손 비가 4:1의 비보다 높도록 감소된다. 일부 구현으로, 본 발명의 점막 부착 장치에 존재하는 w/w로 부프레노르핀 대 날록손 비는 4:1 내지 10:1이다. 특정 구현으로, w/w로 부프레노르핀 대 날록손 비는 6:1이다. 이러한 장치는 보다 낮은 날록손 투여량으로 효과적인 약물남용 억제를 제공할 수 있기 때문에 유익하다.
본 발명은 후면층에 날록손이 필요하다는 취지는 아니다. 일부 구현으로, 금단 촉발에 필요한 날록손의 양은 주사에 의한 약물남용시 0.1mg 정도로 낮다. 일부 구현으로, 부프레노르핀 투여량 대 날록손의 최대 비는 10:1이며 1:1 정도로 낮아질 수 있다. 일부 구현으로, 부프레노르핀 투여량 대 날록손의 비는 10:1 내지 4:1이다. 특정 구현으로, 상기 비는 6:1이다.
도 1은 본 발명의 예시적인 구현의 모식도이다.
도 2는 실시예 4에 기재된 바와 같이 0.875/0.15mg, 3.5/0.6mg 및 5.25/0.9mg의 부프레노르핀/날록손을 함유하는 본 발명의 장치의 투여 후, 부프레노르핀 Cmax의 투여량-비례의 평가를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 4에 기재된 바와 같이 0.875/0.15mg, 3.5/0.6mg 및 5.25/0.9mg의 부프레노르핀/날록손을 함유하는 본 발명의 장치의 투여 후, 부프레노르핀 AUCinf의 투여량-비례의 평가를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 5에 기재된 바와 같이 날록손 금단 시험(Naloxone Withdrawal Study)의 일부로서 시험약을 투여받은 대상자에서 1시간 내에 기록된 COWS 총 스코어를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 5에 기재된 바와 같이 날록손 금단 시험의 일부로서 시험약을 투여받은 대상자에서 혈압, 심박동수 및 산소 포화도의 변화를 나타내는 그래프이다.
일부 구현으로, 본 발명은,
약 4.0 내지 약 6.0의 pH로 완충된 부프레노르핀을 포함하는 점막 부착층; 및
약 4.0 내지 약 4.8의 pH로 완충된 후면층
을 포함하는, 통증 또는 오피오이드 의존성 관리에 사용되는 약물남용 억제 점막 부착 장치를 제공한다.
일부 구현으로, 경구 점막을 통한 부프레노르핀의 흡수가 최적화되고, 부프레노르핀의 치료 유효량이 제공된다. 일부 구현으로, 후면층은 날록손을 포함한다. 일부 구현으로, 상기 장치에 존재하는 부프레노르핀 대 날록손의 w/w 비는 1:1 내지 10:1이다. 일부 구현으로, 상기 비는 약 4:1 내지 10:1이다. 바람직한 구현으로, 상기 장치에 존재하는 부프레노르핀 대 날록손의 w/w 비는 6:1이다.
일부 구현으로, 본 발명은
약 4.0 내지 약 6.0의 pH로 완충된 부프레노르핀을 포함하는 점막 부착층; 및
약 4.0 내지 약 4.8의 pH로 완충된 후면층
을 포함하는 장치로서, 상기 장치로부터 흡수되는 부프레노르핀의 생체 이용률은 40%이상인, 통증 또는 오피오이드 의존성 관리에 사용되는 약물남용 억제 점막 부착 장치를 제공한다. 일부 구현으로, 상기 생체 이용률은 약 65%이다. 일부 구현으로, 상기 생체 이용률은 약 75%이다.
일부 구현으로, 점막 부착층은 약 4.50 내지 약 5.50의 pH로 완충되며, 후면층은 약 4.10 내지 약 4.4의 pH로 완충된다. 바람직한 구현으로, 점막 부착층은 약 4.75의 pH로 완충되며, 후면층은 약 4.25의 pH로 완충된다.
일부 구현으로, 상기 장치는 약 0.075-12mg의 부프레노르핀을 포함한다. 일부 구현으로, 부프레노르핀의 양은 0.15-12mg의 부프레노르핀이다. 일부 구현으로, 또한 상기 장치는 약 0.0125-2mg의 날록손을 포함한다. 일부 구현으로, 날록손의 양은 약 0.1-2mg이다. 일부 구현으로, 상기 장치로부터 흡수되는 부프레노르핀의 생체 이용률은 40%이상이다.
일부 구현으로, 본 발명은
부프레노르핀을 포함하며 제 1 pH로 완충된 점막 부착층;
제 2 pH로 완충된 후면층
을 포함하며, 상기 제 2 pH는 부프레노르핀의 생체 이용률이 40%이상이 되도록 부프레노르핀의 점막 관통 운반이 지연되지 않도록 선택되는, 통증 또는 오피오이드 의존성 관리에 사용되는 약물남용 억제 점막 부착 장치를 제공한다. 일부 구현으로, 상기 후면층은 날록손을 포함하며, 날록손의 운반은 지연된다.
일부 구현으로, 본 발명은
부프레노르핀을 포함하며 제 1 pH로 완충된 점막 부착층;
제 2 pH로 완충된 후면층
을 포함하는 장치로서, 상기 제 1 pH 및 상기 제 2 pH는 상기 장치에 의해 제공되는 부프레노르핀의 총 생체 이용률이, 후면층의 pH가 조절되지 않은 동일한 장치에 의해 제공되는 부프레노르핀의 총 생체 이용률과 유사하도록 점막에 대한 부프레노르핀의 단일 방향성 운반 구배가 지연되지 않도록 선택되는, 통증 또는 오피오이드 의존성 관리에 사용되는 약물남용 억제 점막 부착 장치를 제공한다. 일 구현으로, 상기 후면층은 날록손을 포함하며, 날록손의 운반은 지연된다.
일부 구현으로, 통증 또는 오피오이드 의존성 관리에 사용되는 약물남용 억제 점막 부착 장치는
부프레노르핀을 포함하며 제 1 pH로 완충된 점막 부착층 및 제 2 pH로 완충된 후면층을 포함하며,
상기 제 1 pH는 약 4.0 내지 약 6.0이며;
상기 제 2 pH는 약 4.0 내지 약 4.8이다.
일부 구현으로, 상기 후면층은 날록손을 포함한다. 일부 구현으로, 상기 장치에 배치되는 부프레노르핀 및 날록손은 약 4:1 내지 약 10:1 w/w 비의 부프레노르핀:날록손으로 존재한다. 일 구현으로 상기 비는 약 6:1이다.
일부 구현으로, 상기 제 1 pH는 약 4.50 내지 약 5.50이며, 상기 제 2 pH는 약 4.10 내지 약 4.4이다. 특정 구현으로, 상기 제 1 pH는 약 4.75이고, 상기 제 2 pH는 약 4.25이다. 일부 구현으로, 상기 장치는 약 0.075 내지 12mg의 부프레노르핀 및 약 0.0125-2mg의 날록손을 포함한다.
일부 구현으로, 통증 또는 오피오이드 의존성 관리에 사용되는 약물남용 억제 점막 부착 장치는
부프레노르핀을 포함하며 제 1 pH로 완충된 점막 부착층 및 제 2 pH로 완충된 후면층을 포함하며,
상기 제 1 pH는 약 4.0 내지 약 6.0이며;
상기 제 2 pH는 약 4.0 내지 약 4.8이며; 그리고
상기 장치로부터 흡수되는 부프레노르핀의 생체 이용률은 40%이상이다. 일부 구현으로, 상기 후면층은 날록손을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 제 1 pH는 약 4.50 내지 약 5.50이며, 상기 제 2 pH는 약 4.10 내지 약 4.4이다. 특정 구현으로, 상기 제 1 pH는 약 4.75이고, 상기 제 2 pH는 약 4.25이다. 일부 구현으로, 상기 장치는 약 0.075 내지 12mg의 부프레노르핀 및 약 0.0125-2mg의 날록손을 포함한다.
바람직한 구현으로, 상기 통증 또는 오피오이드 의존성 관리에 사용되는 약물남용 억제 점막 부착 장치는
부프레노르핀을 포함하며 제 1 pH로 완충된 점막 부착층 및 날록손을 포함하며 제 2 pH로 완충된 후면층을 포함하며;
상기 제 1 pH는 약 4.75이며;
상기 제 2 pH는 약 4.25이며; 그리고
상기 장치에 배치되는 부프레노르핀 및 날록손은 약 6:1의 w/w 비의 부프레노르핀:날록손으로 존재한다.
일부 구현으로, 또한 대상자에서 통증 치료 또는 오피오이드 의존성 관리 방법이 제공된다. 상기 방법은 일반적으로 대상자에서 통층이 치료되거나 오피오이드 의존성이 관리되는 것과 같이 본 발명의 약물남용 억제 점막 부착 장치를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
정의
하기 정의는 본 명세서에 사용된 특정 용어들의 의미에 대한 안내로서 제공된다.
본 명세서에 사용된, 관사 "하나의(a 또는 an)"는 달리 언급하지 않는 한 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"를 의미한다. 즉, 부정관사에 의해 본 발명의 어느 구성요소가 언급될 경우에, "하나의"는 하나 이상의 구성요소가 존재하는 가능성을 배제하지 않는다.
본 명세서에 사용된, 용어 "흡수(absorption)"는 약물과 같은 물질이 혈류에 들어가는 프로세스를 칭한다. 흡수는 AUCinf 및 Cmax와 같은 약물 동력학 파라미터에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "급성 통증(acute pain)"은 예를 들어, 3개월 내지 6개월과 같은 단기간으로 특성화된 통증을 칭한다. 급성 통증은 전형적으로 조직 손상과 관련되며, 쉽게 설명되고 관찰될 수 있는 방식으로 나타난다. 이는 예를 들어, 발한 또는 심박수 증가를 일으킬 수 있다. 또한, 급성 통증은 시간 경과에 따라 그리고/또는 간헐적으로 증가할 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "생체 이용률(bioavailability)"은 21 CFR Section 320.1에 정의된 바와 같으며, 활성 성분 또는 활성부가 약물 제품으로부터 흡수되어 작용 부위에 이용가능하게 되는 비율 및 정도를 칭한다. 용어 "생체 이용률", "절대 생체 이용률" 또는 "총 생체 이용률"은 점막을 통해 전달되는(즉, 점막 관통으로) 그리고 GI 트랙을 통해 전달되는 양을 포함하는 총 생체 이용률을 칭한다. 용어 "절대 생체 이용률"은 정맥내 투여 후의 동일한 생체 이용률과 비교하여 비-정맥내 투여(즉, 점막관통, 경구, 직장, 경피, 피하 또는 설하 투여)를 통해 흡수되는 약물 분획을 칭한다. 비교는 투여량 노말화되는 것으로, 즉, 결과적으로 다른 투여량을 나타내며, 흡수된 양은 이에 상응하는 투여된 투여량으로 나누어 정립된다. 일부 구현으로, 본 발명의 점막 부착 장치는 예를 들어, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%와 같이, 40%이상의 오피오이드 아고니스트 부프레노르핀의 절대 생체 이용률을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 "생물학적 등가성(bioequivalence)" 또는 "생물학적 등가성의(bioequivalent)"는 21 CFR Section 320.1에 정의된 바와 같으며, 약학 산물 및 다른 산물 내의 활성 성분 또는 활성부의 흡수 비율 및 정도에 있어서 현저한 차이가 없음을 의미한다. 생물학적 등가성에 있어서, 생물학적 등가성의 활성에 대한 약물 동력학 파라미터 Cmax 및 AUC는 서로 80%-125% 범위 내에 든다. 일부 구현으로, 본 발명의 장치는 Suboxone® 설하 정제와 생물학적 등가성일 수 있다. 2.0/0.5mg 및 8.0/2.0mg의 부프레노르핀/날록손을 포함하는 Suboxone® 설하 정제에 대해 예를 들어, Cmax 및 AUCinf와 같은 약물 동력학 파라미터는 Suboxone® 에 대한 제품 라벨에 담겨있으며, 이는 그 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
본 명세서에 사용된 용어 "만성 통증(chronic pain)"은 상해 또는 질병에 대한 보통의 회복 기간을 넘어 지속되는 통증을 칭한다. 만성 통증은 지속적이거나 간헐적일 수 있다. 만성 통증의 일반적인 원인은 이에 한정하는 것은 아니나, 관절염, 암, 반사성 교감신경성 이영양증(Reflex Sympathetic Dystrophy Syndrome), 반복 작업에 의한 스트레스성 장애, 대상 포진, 두통, 섬유근육통 및 당뇨병성 신경병증, 하부 요통, 목 및 어깨 통증, 중등도 중증 골관절염, 및 중증 편두통을 가진 환자를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "부프레노르핀(buprenorphine)"은 달리 언급하지 않는 한, 이에 한정하는 것은 아니나 이의 염, 에스테르 및 프로드럭을 포함하는 부프레노르핀의 어느 약학적으로 허용되는 형태를 포함한다. 일 구현으로, 용어 "부프레노르핀"은 부프레노르핀 하이드로클로라이드를 칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "부프리노르핀 유도체"는 부프레노르핀과 유사한 구조 및 기능을 가진 화합물을 칭한다. 일부 구현으로, 부프레노르핀 유도체는 하기 화학식으로 표시되는 것들 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르
Figure 112014025432353-pct00001
를 포함하며,
여기서
Figure 112014025432353-pct00002
는 이중 또는 단일 결합이며; R3는 -C1 -4 알킬기 또는 시클로알킬-치환-C1 -4 알킬기로부터 선택되며; R4는 -C1 -4 알킬로부터 선택되며; R5는 -OH이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 취하여 a=O 기를 형성하며; 그리고 R6는 -H 또는 -C1 -4 알킬기로부터 선택된다.
부프레노르핀 유도체는 이에 한정하는 것은 아니나 에토르핀 및 디르페노르핀을 포함한다. 일반적인 부프레노르핀 유도체는 WO 2008/011194에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
본 명세서에 사용된 용어 "날록손(naloxone)"은 달리 언급하지 않는 한, 이에 한정하는 것은 아니나 이의 염, 에스테르 및 프로드럭을 포함하는 날록손의 어느 약학적으로 허용되는 형태를 포함한다. 일 구현으로, 용어 "날록손"은 날록손 하이드로클로라이드를 칭한다. 일부 구현으로, 날록손은 하기 화학 구조로 표현된다.
Figure 112014025432353-pct00003

본 명세서에 사용된 용어 "점막 부착층(mucoadhesive layer)" 또는 "중합 확산 환경(polymeric diffusion environment)"은 점막 표면에 대한 중합 확산 환경의 부착에 의한 구배 형성시 점막 표면에 약제의 플럭스가 일어날 수 있는 환경을 칭한다. 운반된 약제의 플럭스는, 예를 들어, 그 환경에 포함된 약제의 이온 특성 및/또는 중합체 또는 중합체들의 이온 특성을 고려하여 pH를 조절함으로써 다루어질 수 있는 환경의 확산성과 비례하여 관련된다.
본 명세서에 사용된 용어 "후면층(backing layer)" 또는 "비-부착성 중합 환경(non-adhesive polymeric environment)"은 예를 들어, 이의 방향으로 약제의 플럭스를 느리게하거나, 감소시키거나 또는 정지시킬 수 있으며, 구강 내의 표면에 부착되지 않는 층 또는 코팅 또는 배리어층 형태의 환경을 칭한다. 일부 구현으로, 후면층의 pH는 그 안에 함유되며, 점막 방향을 제외하고 점막 부착층에 함유된 약제의 플럭스를 정지시키는 것과 같이 조절된다. 일부 구현으로, 비-부착성 중합 환경은 예를 들어, 약제가 타액에 의해 거의 또는 전혀 씻겨나가지 않도록 충분할 정도로 약제의 플럭스를 현저히 느리게 한다. 일부 구현으로, 비-부착성 중합 환경은 약제의 플럭스를 느리게 하거나 정지시키는 한편, 예를 들어 타액에 의해 중합 확산 환경의 수화를 가능케 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "단일 방향 구배(unidirectional gradient)"는 예를 들어, 중합 확산 환경을 통해, 실질적으로 일 방향으로, 예를 들어, 대상자의 점막으로 장치에 걸쳐 약제(예, 부프레노르핀)의 플럭스를 가능케 하는 구배를 칭한다. 예를 들어, 중합 확산 환경은 후면층 또는 필름에 인접하게 배치된 층 또는 필름 형태의 점막 부착성 중합 확산 환경일 수 있다. 점막 투여시, 구배는 점막 부착 중합 확산 환경과 점막 사이에 생성되며, 약제는 점막 부착성 중합 환경으로부터 실질적으로 점막을 향해 일 방향으로 흐른다. 일부 구현으로, 약제의 일부 플럭스는 구배에 걸쳐 완전히 단일 방향이 아니나, 전형적으로 모든 방향에서 약제의 플럭스가 무함유되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 대상자의 "치료" 또는 "처치"는 질병 또는 질환, 또는 질병 또는 질환의 증상을 예방, 치유, 힐링, 완화, 경감, 변경, 교정, 개선, 향상, 안정화 또는 작용 목적으로(예, 통증을 완화하기 위해) 대상자에게 약물을 투여하는 것을 포함한다.
용어 "대상자(subject)"는 인간, 개, 고양이 및 다른 포유류와 같이 살아있는 유기체를 칭한다. 본 발명의 장치에 포함되는 약제의 투여는 대상자의 치료를 위한 투여량으로 효과적인 기간 동안 수행될 수 있다. 일부 구현으로, 대상자는 인간이다. 일부 구현으로, 본 발명의 장치의 약물 동력학 프로파일은 암 및 수 대상자에서 유사하다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 약물의 "유효량(effective amount)"은 대상자의 나이, 성별 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 수회 분할된 투여량이 매일 투여되거나 투여량은 치료 상황의 긴급에 의해 표시된 정도로 비례하여 감소될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "점막 관통(transmucosal)"은 점막을 통한 어떠한 투여 경로를 칭한다. 예로서, 이에 한정하는 것은 아니나, 구강, 설하, 비강, 질 및 직장을 포함한다. 일 구현으로, 투여는 구강이다. 일 구현으로, 투여는 설하이다. 본 명세서에 사용된 용어 "직접 점막 관통(direct transmucosal)"은 예를 들어 구강 및/또는 설하와 같은 구강 점막을 통한 점막 투여를 칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "수 침식성(water erodable)" 또는 "적어도 부분적으로 수 침식성(at least partially water erodable)"은 무시할 정도로부터 완전히 물에 침식가능한 정도의 범위의 수 침식성을 나타내는 물질을 칭한다. 상기 물질은 물에 쉽게 용해되거나 장기간에 걸쳐 어렵게 물에 부분적으로 용해될 수 있다. 또한, 상기 물질은 체액의 보다 복잡한 특성 때문에 물에 비해 체액에서 다른 침식성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 물에 무시할 정도로 침식성인 물질이 약간 온건한 체액에서 침식성을 나타낼 수 있다. 그러나, 다른 예로, 물 및 체액에서의 침식성은 거의 동일할 수 있다.
약물남용 억제 장치로부터 오피오이드 안타고니스트의 흡수 또는 운반을 설명하는데 사용된 용어 "지연된(impeded)"은 동일한 장치에 포함된 오피오이드 아고니스트의 효과를 억제하는데 불충분한 상기 오피오이드 안타고니스트의 흡수 및/또는 운반을 칭한다.
대상자와 관련하여 사용된 "중독 치료"는 중독 물질에 대한 갈망을 감소시킬 목적으로 대상자에게 약물을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약물남용(abusive)" 또는 "약물남용 방식"은 주사 또는 흡입에 의한 것과 같은 점막 관통 투여를 넘어서는 장치의 사용을 칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "배치된(disposed)"은 구성요소가 다른 구성요소 내에 단일 형태 또는 비-단일 형태로 분포된 것을 칭한다.
오피오이드 의존성의 유지 치료
본 발명의 특정 견지는 오피오이드에 중독된 대상자에 대한 유지 치료를 제공하는 방법을 포함한다. 현재, 부프레노르핀 유지는 장기 절제 면에서 중독된 대상자에 대한 가장 유망한 방책 중 하나이다.
통증 관리
본 발명의 특정 견지는 이를 필요로 하는 대상자에게 통증 관리 및/또는 완화를 제공하는 방법을 포함한다. 통증은 어느 질병, 질환, 컨디션 및/또는 환경에 의해 야기되는 당해 기술분야에 알려진 어떠한 통증일 수 있으며, 만성 통증 또는 급성 통증일 수 있다.
점막 관통 점막 부착성 약학 운반 장치
본 발명의 특정 견지로, 약물남용-억제 점막 관통 운반 장치가 제공된다. 이에 따라, 일 구현으로, 본 발명은 통증 및/또는 오피오이드 의존성의 관리를 위해 대상자에게 유효량의 오피오이드 약물을 투여하기에 적절한 약물남용 점막 부착성 운반 장치에 관한 것이다. 상기 장치는 점막 표면에 상기 장치의 적용시 생성되는 단일 방향 구배(즉, 점막에 대해 흐르는 플럭스)에 의해 오피오이드 아고니스트를 운반할 수 있다.
본 발명의 장치는 예를 들어, 미국 특허 제 6,159,498호, 미국 특허 제 5,800,832호, 미국 특허 제 6,585,997, 미국 특허 제 6,200,604호, 미국 특허 제 6,759,059호 및/또는 PCT 공개 제 WO 05/06321호에 기재된 장치들의 성분들, 층들 및/또는 조성물들의 어느 조합 또는 서브-조합을 포함할 수 있다. 이러한 특허 및 공개의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
i. 점막 부착층
일부 구현으로, 상기 점막 부착층은 생체침식성(bioerodable) 또는 수-침식성 점막 부착층이다. 일부 구현으로, 본 발명의 장치는 점막 부착 중합 확산 환경을 포함하는 생체침식성 점막 부착층을 포함한다. 상기 장치는 적용 후 약 5분 내에 대상자의 점막 표면에 부착한다.
일부 구현으로, 상기 점막 부착 중합 확산 환경은 오피오이드 아고니스트를 포함한다. 일부 구현으로, 상기 오피오이드 아고니스트는 부프레노르핀이다. 오피오이드 의존성의 치료와 관련된 일부 구현으로, 본 발명의 장치에 편입될 수 있는 부프레노르핀의 투여량은 투여될 원하는 치료 투여량에 따라 달라지며, 약 10㎍ 내지 약 20mg 범위의 부프레노르핀일 수 있다. 통증의 치료와 관련된 다른 구현으로, 부프레노르핀의 투여량은 약 60㎍ 약 6mg 범위일 수 있다. 일부 구현으로, 본 발명의 점막 부착 장치에 포함되는 부프레노르핀의 낮은 투여량은 예를 들어, 0.075mg, 0.080mg, 0.085mg, 0.090mg, 0.095mg, 0.10mg, 0.15mg, 0.20mg, 0.25mg, 0.30mg, 0.35mg, 0.40mg, 0.45mg, 0.50mg, 0.44mg, 0.60mg, 0.65mg, 0.70mg, 0.75mg, 0.80mg, 0.85mg, 0.90mg, 0.95mg, 1.00mg, 1.5mg, 1.75mg, 2.0mg, 2.5mg, 3.0mg, 3.5mg, 4.0mg, 4.5mg, 5.0mg, 5.25mg, 5.5mg, 6.0mg, 6.5mg, 7.0mg, 7.5mg, 8.0mg, 8.5mg, 9.0mg, 9.5mg, 10.0mg, 10.5mg, 11.0mg, 11.5mg 또는 12.0 mg의 부프레노르핀과 같이 약 0.075 내지 12mg의 부프레노르핀이다. 일 구현으로, 상기 투여량은 0.875mg의 부프레노르핀이다. 다른 구현으로, 상기 투여량은 1.75mg의 부프레노르핀이다. 다른 구현으로, 상기 투여량은 3.5mg의 부프레노르핀이다. 다른 구현으로, 상기 투여량은 5.25mg의 부프레노르핀이다.
일부 구현으로, 상기 점막 부착 중합 확산 환경은 약물, 생체부착가능한 적어도 하나의 약학적을 허용되는 중합체("생체부착 폴리머(bioadhesive polymer)")를 포함할 수 있으며, 그리고 선택적으로 적어도 하나의 필름-형성 생체침식성 또는 수-침식성 폴리머("필름-형성 폴리머")를 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 점막 부착 중합 확산 환경은 생체부착 폴리머 및 제 1 필름-형성 폴리머 모두로 작용하는 단일 폴리머로 형성될 수 있다. 부가적으로 또는 선택적으로, 상기 점막 부착 중합 확산 환경은 글리세린 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 다른 필름-형성 수-침식성 폴리머 및/또는 수-침식성 가소제를 포함할 수 있다.
일부 구현으로, 점막 부착 중합 확산 환경의 생체부착 폴리머는 어느 수 침식성 치환된 셀룰로오즈 폴리머 또는 치환된 올레핀 폴리머를 포함할 수 있으며, 여기서 치환체는 카르복시산기, 하이드록시 알킬기, 아민기 및 아미드기와 같은 이온 또는 수소 결합일 수 있다. 하이드록시 함유 셀룰로오즈 폴리머에 있어서, 알킬과 하이드록시알킬 기의 조합이 생체부착 특성의 제공에 바람직할 것이며, 이러한 두 기의 비는 수 팽창성 및 분산성에 영향을 가질 것이다. 예로서, 폴리아크릴산(PAA)(이는 선택적으로 부분 가교될 수 있음), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈(NaCMC), 중 내지 고 치환된 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP3, 이는 선택적으로 부분 가교될 수 있음), 중 내지 고 치환된 하이드록시에틸메틸 셀룰로오즈(HEMC) 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일 구현으로, HEMC는 일 폴리머를 형성하는 생체부착 중합 확산 환경에 대해 상술한 바와 같이 생체부착 폴리머 및 제 1 필름 형성 폴리머로 사용될 수 있다. 이러한 생체부착 폴리머는 건조 시스템 상태에서 우수하고 즉각적인 점막 부착 특성을 갖기 때문에 바람직하다.
일부 구현으로, 예를 들어, 생체침식 점막 부착층과 같은 점막 부착 중합 확산 환경은 일반적으로 수-침식성 폴리머를 포함하여 구성되며, 이는 이에 한정하는 것은 아니나 하이드록시에틸 셀룰로오즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 하이드록시에틸메틸 셀룰로오즈(HEMC), 폴리아크릴산(PAA)(이는 부분적으로 가교되거나 가교되지 않을 수 있음), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈(NaCMC), 및 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 이의 조합을 포함한다. 다른 점막 부착 수-침식성 폴리머가 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 용어 "폴리아크릴산(polyacrylic acid)"은 예를 들어, 폴리카보필과 같이 비가교된 및 부분 가교된 형태 모두를 포함한다.
유사한 필름-형성 수-침식성 폴리머가 또한 사용될 수 있다. 필름-형성 수-침식성 폴리머는 선택적으로 가교될 수 있으며 그리고/또는 이의 용해 동역학을 변환하기 위해 가소될 수 있다.
일부 구현으로, 점막 부착 중합 확산 환경의 특성은 이의 pH에 의해 영향을 받는다. 일부 구현으로, 예를 들어, 점막 부착 중합 확산 환경이 부프레노르핀을 포함하는 경우에, 이의 pH는 약 4.0 내지 약 7.5이다. 일 구현으로, 상기 pH는 4.0 내지 6.0, 보다 구체적으로, 4.5 내지 5.5이며, 보다 구체적으로 4.75 내지 5.25이다. 특정 구현으로, 상기 pH는 4.75이다. 이러한 값들 및 범위들 사이의 모든 값들 및 범위들이 본 발명에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
상기 점막 부착 중합 확산 환경의 pH는 이에 한정하는 것은 아니나, 완충제의 사용 또는 본 발명의 장치의 조성물을 조절하는 것을 포함하는 방법들에 의해 조절되고 그리고/또는 유지될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적절한 완충제는 예를 들어, 소듐 포스페이트와 같은 포스페이트; 소듐 디하이드로겐 포스페이트 및 포타슘 디하이드로겐 포스페이트와 같은 포스페이트 모노베이직; 디소듐 하이드로겐 포스페이트 및 디포타슘 하이드로겐 포스페이트와 같은 포스페이트 디베이직; 트리소듐 포스페이트와 같은 포스페이트 트리베이직; 소듐 시트레이트(무수 또는 디하이드레이트) 및 트리에틸 시트레이트와 같은 시트레이트; 소듐 바이카보네이트 및 포타슘 바이카보네이트와 같은 바이카보네이트; 소듐 아세테이트와 같은 아세테이트를 포함한다. 일 구현으로, 예를 들어, 디베이직 완충제와 같은 단일 완충제가 사용된다. 다른 구현으로, 예를 들어, 트리-베이직 완충제와 모노베이직 완충제의 조합과 같은 완충제의 조합이 사용된다. 일부 구현으로, 점막 부착층을 제조하는데 사용되는 조성물에 존재하는 완충제의 양은 예를 들어, 부프레노르핀과 같은 아고니스트의 약 1 내지 20%이다.
ii. 후면층
상기 장치는 예를 들어, 후면층과 같은 적어도 하나의 부가적인 비-부착성 중합 환경을 더 포함한다. 이러한 층은 점막에 부프레노르핀과 같은 오피오이드 아고니스트의 운반을 촉진하는 기능을 하는, 예를 들어 후면층과 같은 점막 부착 중합 확산 환경에 인접하여 배치된다. 이러한 부가적인 층은 점막 부착 중합 확산 환경 또는 비-부착성 중합 확산 환경과 같은 동일하거나 다른 폴리머들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현으로, 후면층은 본 발명의 약물남용 억제 장치에 제공되는 오피오이드 안타고니스트와 같은 부가적인 약제를 포함한다. 본 발명의 장치에 편입될 수 있는 날록손의 투여량은 투여될 원하는 치료에 따라 달라지며, 의존성의 치료를 위해 약 100㎍ 내지 5mg 범위의 날록손, 그리고 통증 징후를 위해 60㎍ 내지 1.5mg의 날록손일 수 있다. 일부 구현으로, 날록손의 투여량은 예를 들어, 0.0125mg, 0.0130mg, 0.0135mg, 0.0140mg, 0.0145mg, 0.0150mg, 0.0155mg, 0.0160mg, 0.0165mg, 0.0170mg, 0.0175mg, 0.0180mg, 0.0185mg, 0.0190mg, 0.0195mg, 0.02mg, 0.03mg, 0.04mg, 0.05mg, 0.06mg, 0.07mg, 0.08mg, 0.09mg, 0.1mg, 0.145mg, 0.2mg, 0.29mg, 0.3mg, 0.4mg, 0.5mg, 0.58mg, 0.6mg, 0.7mg, 0.8mg, 0.87mg, 0.9mg, 1.0mg, 1.1mg, 1.2mg, 1.3mg, 1.4mg, 1.5mg, 1.6mg, 1.7mg, 1.8mg, 1.9mg 또는 2.0mg의 날록손과 같이, 약 0.0125mg 내지 약 2.0mg의 날록손이다. 일 구현으로, 상기 투여량은 0.145mg의 날록손이다. 다른 구현으로, 상기 투여량은 290㎍의 날록손이다. 다른 구현으로, 상기 투여량은 580㎍의 날록손이다. 다른 구현으로, 상기 투여량은 870㎍의 날록손이다. 일부 구현으로, 상기 장치에 배치되는 부프레노르핀의 양 및 날록손의 양은, 만일 그 혼합물이 주입되거나 흡입될 경우에 부프레노르핀의 효과가 날록손에 의해 무효화되도록 선택되는 비율로 존재한다. 이러한 구현에서, 상기 장치에 배치되는 부프레노르핀 및 날록손은 1:4 내지 1:10 범위의 w/w 비로 존재한다. 바람직한 구현으로, 부프레노르핀 대 날록손의 w/w 비는 1:4 내지 1:6이며, 1:6이 가장 바람직한 구현이다.
일부 구현으로, 후면층(즉, 비-부착 중합 구현)은 점막 부착층에 배치된 예를 들어 부프레노르핀과 같은 약제의 단일 방향 플럭스를 촉진하는 배리어로 작용한다. 점막 표면에 적용시, 약제의 확산 구배가 점막에 대해 생성된다. 다른 구현으로, 후면층은 구강인두 조직의 흡수를 촉진하는 침식성 폴리머를 제공할 수 있다. 일부 구현으로, 점막 표면으로부터 나가게 되는 확산을 억제한다. 이러한 예로, 다수의 약제, 즉 적어도 50%가 점막을 향해 흐른다. 다른 구현으로, 도 1에 나타낸 바와 같이, 비-부착 중합 환경은 점막 중합 확산 환경의 경계를 제한하여, 약제가 점막을 향해 흐르는 것을 확실히 한다.
후면층(예, 수-침식성 비-부착 후면층)은 적어도 하나의 수 침식성, 필름-형성 폴리머를 더 포함할 수 있다. 이러한 층은 선택적으로 약물을 포함한다. 상기 폴리머 또는 폴리머들은 폴리에테르 및 폴리알코올 뿐만 아니라, 하이드록시알킬기 치환이나 하이드록시알킬기 및 알킬기 치환을 갖는, 바람직하게는 중 내지 고 비율의 하이드록시알킬 대 알킬기를 갖는, 수소 결합 셀룰로오즈 폴리머를 포함할 수 있다. 예로서 이에 한정하는 것은 아니나, 하이드록시에틸 셀룰로오즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 하이드록시에틸메틸 셀룰로오즈(HEMC), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 코폴리머, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 코폴리머 및 이의 조합을 포함한다. 수-침식성 비-부착 후면층 성분은 선택적으로 가교될 수 있다.
특정 구현으로, 비-부착 후면층은 가교 폴리머를 함유하지 않는다. 상기 장치의 바람직한 구현으로, 비-부착 후면층은 폴리아크릴산을 함유하지 않는다. 어떠한 특정 이론으로 규정하려는 것은 아니나, 체류 시간은 상기 폴리아크릴산의 부재에 의해 감소되는 것으로 추정된다. 예를 들어, 특정 구현으로, 체류 시간은 15-30분이다. 바람직한 구현으로, 수 침식성 비-부착 후면층은 하이드록시에틸 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 포함한다.
본 발명의 장치는 적어도 부분적으로 원하는 체류 시간을 제공하도록 이용되는 성분들을 포함할 수 있다. 일부 구현으로, 이는 후면층의 보다 느린 침식 속도를 제공하는 적절한 후면층 제형을 선택한 결과이다. 따라서, 비-부착 후면층은 다른 약학 투여 형태로 사용되는 것으로 승인된 FDA 승인된 EudragitTM 폴리머, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 보다 소수성의 폴리머로 후면층 필름을 코팅함으로써 완수될 수 있는 조절된 침식성을 제공하도록 더욱 변형된다. 다른 소수성 폴리머는 단독으로 사용되거나 다른 소수성 또는 친수성 폴리머와 함께 사용될 수 있으며, 여기서 이러한 폴리머들 또는 폴리머들의 조합으로부터 유도된 층은 습한 환경에서 침식된다. 용해 특성은 후면층에 포함될 경우에 약물의 체류 시간 및 방출 프로파일을 변경하도록 조절될 수 있다.
일부 구현으로, 본 발명의 장치에서 어느 층들은 또한, 입안에서 이러한 층의 "유연성(flexibility)"을 향상시키기 위해 그리고 상기 장치의 침식 속도를 조절하기 위해, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 가소제를 소량으로, 0 내지 15중량%로 함유할 수 있다. 또한, 히알루론산, 글리콜산 및 다른 알파 하이드록시산과 같은 습윤제가 상기 장치의 "연질(softness)" 및 "촉감(feel)"을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 마지막으로, 점막 부착 중합 확산 환경으로부터 결과적으로 형성된 비-부착 후면층을 구별하는 것을 돕도록 색 및 불투명체(opacifier)가 첨가될 수 있다. 일부 불투명체는 티타늄 디옥사이드, 아연 옥사이드, 지르코늄 실리케이트 등을 포함한다.
또한, 상기 장치는 선택적으로 약학적으로 허용되는 용해-속도-조절제, 약학적으로 허용되는 분해 보조제(예, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 폴리카보필, 카르복시메틸 셀룰로오즈 또는 폴록사머), 약학적으로 허용되는 가소제, 약학적으로 허용되는 착색제(예, FD&C Blue #1), 약학적으로 허용되는 불투명체(예, 티타늄 디옥사이드), 약학적으로 허용되는 항산화제(예, 토코페롤 아세테이트), 약학적으로 허용되는 시스템 형성 증진제(예, 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 피롤리돈), 약학적으로 허용되는 보존제, 향미료(예, 사카린 및 페퍼민트), 중화제(예, 소듐 하이드록시드), 완충제(예, 모노베이직 또는 트리베이직 소듐 포스페이트) 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 이러한 성분들은 상기 장치의 최종 중량의 약 1%이하로 각각 존재하나, 그 양은 상기 장치의 다른 성분들에 따라 달라질 수 있다.
일부 구현으로, 예를 들어, 후면층과 같은 비-부착 중합 확산 환경은 완충된 환경이다. 일부 구현으로, 후면층의 pH는 4.0 내지 6.0이며, 보다 구체적으로 4.2 내지 4.7이며, 보다 구체적으로 4.2 내지 4.4이다. 일 구현으로, 후면층의 pH는 4.25이다. 이러한 값들 및 범위들 사이의 모든 값들 및 범위들이 본 발명에 포함되는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
후면층의 pH는 이에 한정하는 것은 아니나, 완충제의 사용, 본 발명의 장치의 조성물을 조절하는 것을 포함하는 방법에 의해 조절되고 그리고/또는 유지될 수 있다. 일부 구현으로, 상기 중합 확산 환경의 특성은 이의 완충 성능에 영향을 받는다. 일부 구현으로, 완충제는 점막 부착 중합 확산 환경에 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적절한 완충제는 예를 들어, 소듐 포스페이트와 같은 포스페이트; 소듐 디하이드로겐 포스페이트 및 포타슘 디하이드로겐 포스페이트와 같은 포스페이트 모노베이직; 디소듐 하이드로겐 포스페이트 및 디포타슘 하이드로겐 포스페이트와 같은 포스페이트 디베이직; 트리소듐 포스페이트와 같은 포스페이트 트리베이직; 소듐 시트레이트(무수 또는 디하이드레이트) 및 트리에틸 시트레이트와 같은 시트레이트; 소듐 바이카보네이트 및 포타슘 바이카보네이트와 같은 바이카보네이트; 소듐 아세테이트와 같은 아세테이트를 포함한다. 일 구현으로, 디베이직 완충제와 같은 단일 완충제가 사용된다. 다른 구현으로, 트리-베이직 완충제와 모노베이직 완충제의 조합과 같은 완충제의 조합이 사용된다. 일부 구현으로, 상기 후면층은 오피오이드 안타고니스트를 포함한다. 다른 구현으로, 상기 후면층은 폴리머로 마이크로캡슐화된 파티클로서 존재하는 오피오이드 안타고니스트를 포함한다. 이러한 폴리머는 이에 한정하는 것은 아니나, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리 에틸렌 글리콜, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 락타이드-글리콜라이드 코폴리머, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드리드 및 유도체, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시 셀룰로오즈, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 폴리아크릴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리 비닐 아세테이트, 폴리 비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 코폴리머, 콜라겐 및 유도체, 젤라틴, 알부민, 폴리아미노산 및 유도체, 폴리포스파젠, 폴리사카라이드 및 유도체, 키틴, 키토산 생체부착 폴리머, 폴리아크릴산, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 실시예
본 발명은 이하 실시예를 통해 더욱 잘 이해될 것이다. 그러나, 당해 기술분야의 통상의 기술자라면 특정 실험 세부사항은 단지 예시적인 것이며, 여기서 기재된 바와 같이 이후에 특허청구범위로 정의된 본 발명을 한정하려는 것이 아님을 쉽게 알 것이다.
실시예 1. 본 발명의 장치의 제조
다양한 투여량의 부프레노르핀 및 날록손을 포함하는 여러 제형을 제조하였으며, 후면층은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 다양한 pH로 조절되었다.
본 발명의 제형
제형 번호 pH
후면층 		pH
점막 부착층 		부프레노르핀 ( mg ) 날록손 ( mg ) 부프레노르핀 대 날록손의 비 (w/w)
1 2.8 4.75 0.75 0.1875 4:1
2 2.8 4.75 3.0 0.75 4:1
3 4.25 4.75 0.75 0.1875 4:1
4 4.25 4.75 3.0 0.75 4:1
5 4.25 4.75 0.875 0.15 6:1
6 4.25 4.75 3.5 0.6 6:1
7 4.25 4.75 5.25 0.875 6:1
제형 2, 4 및 6에 대한 점막 부착층을 제조하는데 사용된 성분들을 하기 표 2에 요약하였다.
pH 4.75에서 점막 부착층을 제조하기 위한 성분들
성분 양( mg )
제형 2
3.11 cm 2 필름 		제형 4
3.11 cm 2 필름 		제형 6
3.58 cm 2 필름
정제수 습윤 블렌드의 88.911% w/w를 구성함 습윤 블렌드의 88.911% w/w를 구성함 습윤 블렌드의 88.911% w/w를 구성함
프로필렌 글리콜 0.704 0.704 0.822
소듐 벤조에이트 0.082 0.082 0.095
메틸파라벤 0.137 0.137 0.160
프로필파라벤 0.038 0.038 0.045
옐로우 페릭 옥사이드(Yellow Ferric Oxide) 0.082 0.082 0.095
시트르산, 무수 0.082 0.082 0.096
비타민 E 아세테이트 0.008 0.008 0.010
모노베이직 소듐 포스페이트, 무수 0.521 0.520 0.607
부프레노르핀 HCl 3.234 3.234 3.773
폴리카보필 0.980 0.979 1.143
하이드록시프로필 셀룰로오즈 1.051 1.051 1.226
하이드록시에틸 셀룰로오즈 3.144 3.143 3.668
카르복시메틸셀룰로오즈 소듐 8.399 8.398 9.799
소듐 하이드록시드 0.043 0.043 0.051
제형 1 및 3에 대한 점막 부착층은, 모든 성분들의 양을 부프레노르핀의 양에 직접 비례하여 조절하고 0.78㎠의 필름 크기인 것을 제외하고, 각각, 제형 2 및 4에 대한 것과 동일한 성분들을 사용하여 제조하였다. 마찬가지로, 제형 5 및 7의 점막 부착층은, 모든 성분들의 양이 부프레노르핀의 양에 직접 비례하여 조절하고, 제형 5에 대해서 0.9㎠ 그리고 제형 7에 대해서 5.37㎠의 필름 크기인 것을 제외하고 제형 6에 대한 것과 동일한 성분들을 사용하여 제조하였다.
제형 2에서 후면층을 제조하는데 사용된 성분들을 하기 표 3에 요약하였다.
pH 2.8 및 4.25로 후면층을 제조하기 위한 성분들
성분 양( mg )
제형 2
3.11 cm 2 필름 		제형 4
3.11 cm 2 필름 		제형 6
3.58 cm 2 필름
정제수 습윤 블렌드의 88.911% w/w를 구성함 습윤 블렌드의 88.911% w/w를 구성함 습윤 블렌드의 88.911% w/w를 구성함
하이드록시프로필 셀룰로오즈 - 46.337 56.164
하이드록시에틸 셀룰로오즈 65.182 22.920 27.740
소듐 벤조에이트 0.296 0.371 0.449
메틸 파라벤 0.296 0.337 0.408
프로필 파라벤 0.074 0.067 0.082
디베이직 소듐 포스페이트 - 0.167 0.203
시트르산, 무수 2.955 0.412 0.498
비타민 E 아세테이트 0.030 0.034 0.041
사카린 소듐 1.786 1.416 0.054
옐로우 페릭 옥사이드(Yellow Ferric Oxide) 0.057 0.044 1.751
트리에틸 시트레이트 3.774 - -
시트러스 향미료 - 1.989 2.409
페퍼민트 오일 0.608 - -
날록손 HCl 0.916 0.916 0.733
제형 1 및 3의 후면층은 모든 성분들의 양을 날록손의 양에 직접 비례하여 조절하고 0.78㎠의 필름 크기인 것을 제외하고, 각각, 제형 2 및 4에 대한 것과 동일한 성분들을 사용하여 제조하였다. 마찬가지로, 제형 5 및 7의 후면층은, 모든 성분들의 양이 부프레노르핀의 양에 직접 비례하여 조절하고, 제형 5에 대해서 0.9㎠ 그리고 제형 7에 대해서 5.37㎠의 필름 크기인 것을 제외하고 제형 6에 대한 것과 동일한 성분들을 사용하여 제조하였다.
실시예 2. 제형 1 및 2의 흡수 프로파일
본 시험은, 제형 1 및 2와 Suboxone® 설하 정제로부터 부프레노르핀 및 날록손의 약물 동력학 파라미터를 비교하기 위해, 건강한 대상자에서 오픈 라벨 활성 조절된 시험이었다. 분석을 위해 혈액 시료를 투여전에 수집하고, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 16시간 투여후에 수집하고, 액체 크로마토그래피 및 질량분석기(LC/MS)를 이용하여 확립된 절차에 따라 분석하였다. 부프레노르핀 및 총 날록손에 대해 선택된 약물 동력학 파라미터를 표 4 및 5에 나타내었다.
저 투여 제형에 있어서 부프레노르핀 및 총 날록손에 대해 선택된 약물 동력학 파라미터
약물 동력학 파라미터 제형 1(0.75 mg 부프레노르핀/0.1875 mg 날록손 , 후면층, pH 2.8에서) Suboxone ®(2.0 mg 부프레노르핀 /0.5 mg 날록손 )
부프레노르핀 총 날록손 부프레노르핀 총 날록손
평균 T max ( hr ) 2.29 1.29 1.75 0.92
평균 C max ( ng / mL ) 0.564 2.24 1.28 5.88
평균 AUC last ( hr * ng / mL ) 3.379 4.021 9.177 12.38
평균 AUC inf ( hr * ng / mL ) 3.868 4.585 10.92 13.26
평균 T 1 /2 10.72 2.58 23.72 4.15
절대
생체 이용률 		46% - 25%1 -
1 Roy, S. D. et al ., Transdermal delivery of buprenorphine through cadaver skin (1994), J. Pharm. Sci ., 83:126-130.
고 투여 제형에 있어서 부프레노르핀 및 총 날록손에 대해 선택된 약물 동력학 파라미터
약물 동력학 파라미터 제형 2(3.0 mg 부프레노르핀/0.75 mg 날록손 , 후면층 , pH 2.8에서) Suboxone ®(8.0 mg 부프레노르핀 /2.0 mg 날록손 )
부프레노르핀 총 날록손 부프레노르핀 총 날록손
평균 T max ( hr ) 2.29 1.29 1.75 0.92
평균 C max ( ng / mL ) 0.564 2.24 1.28 5.88
평균 AUC last ( hr * ng / mL ) 3.379 4.021 9.177 12.38
평균 AUC inf ( hr * ng / mL ) 3.868 4.585 10.92 13.26
평균 T 1 /2 10.72 2.58 23.72 4.15
절대
생체 이용률 		50% - 25% -
상기 결과는 제형 1 및 2로부터 얻어진 부프레노르핀 및 총 날록손에 대한 Cmax 및 AUCinf 값은 대조구 Suboxone® 정제로부터 관찰된 값보다 낮음을 보여준다.
실시예 3. 제형 3 및 4에 대한 흡수 프로파일
본 시험은, 제형 3 및 4와 Suboxone® 설하 정제로부터 부프레노르핀 및 날록손의 혈장 약물 동력학 파라미터를 비교하기 위해 디자인되었다. 이는 2개의 12-대상자 그룹 중 하나로 무작위 추출된 24명의 대상자에게 단일 투여, 2-피리어드 크로스오버 디자인이었다. 적어도 5일 시간 간격을 두고 무작위 순서로 본 발명의 장치 및 Suboxone® 정제를 각 그룹에 투여하였다. 그룹 1 대상자는 단일 저 투여 Suboxone® 정제(2.0mg의 부프레노르핀 및 0.5mg의 날록손 함유) 및 정제 3의 단일 투여를 받았다. 그룹 2 대상자는 단일 고 투여 Suboxone® 정제(8.0mg의 부프레노르핀 및 2.0mg의 날록손 함유) 및 정제 4의 단일 투여를 받았다. 날트렉손(Naltrexone)을 상기 단일 시험 약물 투여 전 약 12시간 및 30분에, 그리고 투여 후 약 12시간 및 24시간에 함께 투여하였다. 약물 동력학 분석을 위한 연속 혈액 시료를 투여전에 수집하고, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 270, 300 및 360분, 그리고 8, 10, 12, 24 및 48시간 투여 후에 수집하였다. 액체 크로마토그래피 및 질량분석기(LC/MS)를 이용하여 확립된 절차에 따라 혈액 시료를 분석하였다. 부프레노르핀 및 유리(free) 날록손에 대해 선택된 약물 동력학 파라미터를 표 6 및 7에 나타내었다.
저 투여 제형에 있어서 부프레노르핀 및 유리 날록손에 대해 선택된 약물 동력학 파라미터
약물 동력학 파라미터 제형 3(0.75 mg 부프레노르핀/0.1875 mg 날록손 , 후면층, pH 4.25에서) Suboxone ®(2.0 mg 부프레노르핀 /0.5 mg 날록손 )
부프레노르핀 유리 날록손 부프레노르핀 유리 날록손
평균 T max ( hr ) 2.11 1.17 1.8 0.85
평균 C max ( ng / mL ) 1.10 0.0528 0.853 0.0441
평균 AUC last ( hr * ng / mL ) 5.325 0.1297 6.321 0.1151
평균 AUC inf ( hr * ng / mL ) 5.938 0.1346 7.339 0.1208
평균 T 1 /2 10.10 1.22 20.33 2.06
절대
생체 이용률 		75% - 25% -
고 투여 제형에 있어서 부프레노르핀 및 유리 날록손에 대해 선택된 약물 동력학 파라미터
약물 동력학 파라미터 제형 4(3.0 mg 부프레노르핀 /0.75 mg 날록손, 후면층 , pH 4.25에서) Suboxone ®(8.0 mg 부프레노르핀 /2.0mg 날록손 )
부프레노르핀 유리 날록손 부프레노르핀 유리 날록손
평균 T max ( hr ) 2.17 1.05 1.70 0.92
평균 C max ( ng / mL ) 3.44 0.233 3.21 0.152
평균 AUC last ( hr * ng / mL ) 19.46 0.5815 23.05 0.4529
평균 AUC inf ( hr * ng / mL ) 21.50 0.5884 29.76 0.471
평균 T 1 /2 18.82 2.80 29.21 6.33
절대
생체 이용률 		65% - 25% -
상기 결과는 예기치 않게, 제형 3 및 4로부터 부프레노르핀의 흡수가 대조구에 비해 증가하였음을 보여준다. 이러한 부프레노르핀 흡수의 증가는 특히 실시예 2의 결과의 견지에서 놀라웠으며, 이는 후면층의 pH가 제형 1 및 2에서 2.8인 것에서 제형 3 및 4에서 4.25로 변한 것에 기인한다.
또한, 상기 결과는 제형 3 및 4로부터 얻어진 부프레노르핀에 대한 Cmax 값은 대조구 Suboxone® 정제로부터 관찰된 값과 대등하며, 본 발명의 장치로부터 얻어진 부프레노르핀에 대한 AUCinf 값은 이에 상응하는 Suboxone® 정제로부터 관찰된 값 보다 약간 낮음을 보여준다. 또한, 유리(비결합) 날록손에 대한 Cmax 및 AUCinf 값은 이에 상응하는 Suboxone® 정제로부터 관찰된 값 보다 우수하다.
실시예 4. 제형 5, 6 및 7에 대한 흡수 프로파일
본 시험은, 부프레노르핀 대 날록손이 6:1의 w/w 비로 존재하는 부프레노르핀 및 날록손을 포함하며, pH 4.25로 제형화된 후면층을 갖는 제형 5, 6 및 7의 투여 후에, 부프레노르핀 및 날록손 노출에 대한 혈장 약물 동력학 파라미터를 평가하기 위해 디자인되었다. 본 시험은 또한 투여량 범위에 걸쳐 부프레노르핀 노출의 선형성을 입증하기 위해 디자인되었다. 또한, 제형 5에 따라 제조된 4 장치(4 x 0.875/0.15mg 부프레노르핀/날록손)의 투여 후 약물 동력학 프로파일을 동등한 활성 투여량(3.5/0.6mg 부프레노르핀/날록손)을 함유한 제형 6에 따라 제조된 단일 장치의 투여 후 약물 동력학 프로파일과 비교하였다.
본 시험은, 20명의 건강한 대상자에서 오픈 라벨 단일 투여, 4-피리어드 크로스오버 시험이었다. 각 대상자는, 각 투여를 적어도 7일 시간 간격을 두고 무작위 순서로 본 발명의 장치로 부프레노르핀 4 투여량을 받았다. 투여된 투여량은 각각, 제형 5, 6, 7 및 5에 따라 제조된 장치로 0.875/0.15mg, 3.5mg/0.6mg, 5.25/0.9mg 및 4 x 0.875/0.15mg 부프레노르핀/날록손이었다. 날트렉손(Naltrexone)을 상기 단일 시험 약물 투여 전 약 12시간 및 30분에, 그리고 투여 후 약 12시간 및 24시간에 함께 투여하였다. 약물 동력학 분석을 위한 연속 혈액 시료를 투여전에 수집하고, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 270, 300 및 360분, 그리고 8, 10, 12, 24 및 48시간 투여 후에 수집하였다. 액체 크로마토그래피 및 질량분석기(LC/MS)를 이용하여 확립된 절차에 따라 혈액 시료를 분석하였다. 부프레노르핀 및 유리(free) 날록손에 대해 선택된 약물 동력학 파라미터를 표 8 및 9에 나타내었다.
제형 5 및 7에 있어서 부프레노르핀 및 유리 날록손에 대해 선택된 약물 동력학 파라미터
약물 동력학 파라미터 제형 5(0.875 mg 부프레노르핀/0.15 mg 날록손 , 후면층, pH 4.25에서) 제형 7(5.25 mg 부프레노르핀/0.875 mg 날록손 , 후면층, pH 4.25에서)
부프레노르핀 유리 날록손 부프레노르핀 유리 날록손
평균 T max ( hr ) 2.84 1.13 2.71 1.38
평균 C max ( ng / mL ) 1.15 0.0443 5.13 0.182
평균 AUC last ( hr * ng / mL ) 7.372 0.1166 33.28 0.4892
평균 AUC inf ( hr * ng / mL ) 8.380 0.1202 36.19 0.5233
절대 생체 이용률 ~ 60% - ~ 60% -
4 투여량으로서 투여된 제형 6 및 제형 5에 있어서 부프레노르핀 및 유리 날록손에 대해 선택된 약물 동력학 파라미터
약물 동력학 파라미터 제형 6(3.5 mg 부프레노르핀/0.6 mg 날록손 , 후면층 , pH 4.25에서) 4 x 제형 5(0.875 mg 부프레노르핀 /0.15 mg 날록손 , 후면층 , pH 4.25에서)
부프레노르핀 유리 날록손 부프레노르핀 유리 날록손
평균 T max ( hr ) 2.78 1.48 2.75 1.38
평균 C max ( ng / mL ) 4.03 0.179 3.89 0.182
평균 AUC last ( hr * ng / mL ) 24.77 0.4801 25.33 0.4892
평균 AUC inf ( hr * ng / mL ) 27.32 0.4883 27.29 0.5233
절대 생체 이용률 ~ 60% - - -
상기 시험 결과는 부프네노르핀 대 날록손의 w/w 비가 4:1에서 6:1로 변한 것이 약물남용될 경우에 금단을 촉발하는데 필요한 노출에 보다 선형적이나, 표시된 바와 같이 사용될 경우에 금단 촉발을 위해서는 그다지 많지 않은 감소된 날록손 노출을 형성함을 보여준다. 또한, 상기 결과는 제형 5, 6 및 7로부터 얻어진 Cmax 및 AUCinf는 투여량에 비례함을 보여준다. 부프레노르핀 Cmax와 AUCinf는의 투여량 비례를 또한 각각, 도 2 및 3에 나타낸 그래프로 도시하였다.
실시예 5. 날록손 금단 시험
제형 1, 3 및 5에 따라 제조된 본 발명의 점막 관통 장치는 상대적으로 작은 투여량의 부프레노르핀 및 날록손(이에 상응하는 Suboxone® 정제에 함유된 2mg/0.5mg 부프레노르핀/날록손에 비해 0.75mg/0.19mg 및 0.875/0.15mg 부프레노르핀/날록손)을 포함한다. 보다 낮은 투여량의 날록손은 그 제품을 바르게 사용한 환자에게 유익할 수 있으나, 풀-아고니스트 오피오이드(full-agonist opioids)에 의존적인 자가 경험하는 예측된 회피 반응을 일으키지 않을 수 있다. 따라서, 본 시험의 목적은 오피오이드 의존성 대상자에서 0.75mg 투여량의 부프레노르핀으로 투여될 경우에 금단 반응을 생성하는 날록손의 최대 유효량을 검출하는 것이었다. 본 시험의 2차 목적은 날록손 없이 0.75mg 투여량의 부프레노르핀 투여가 오피오이드 의존성 대상자에서 금단 반응을 생성하는지 검출하는 것이었다.
시험 집단
본 시험은 4-피리어드 크로스오버를 완수한 총 12명의 성인 대상자를 포함하도록 디자인되었다. 대상자들은 모두 하기 기준을 적용한 경우에 본 시험에 포함될 수 있었다.
대상자들은 시험 전 적어도 3개월 동안 하루에 100mg을 초과하는 몰핀 등가물로 치료받은 만성적으로 중간 내지 심한 비-암 통증을 경험하였으며;
대상자들은 날록손 챌린지중에 날록손 투여 후 금단의 징후 및 증상(즉, COWS 스코어 ≥5)을 나타내었다.
시험 약제의 설명
입원환자 치료 방문 대상자는 적어도 72시간 시간 간격을 두고, 각각, 하기 치료의 단일 3mL IV 환약 투여를 받았다:
a) 부프레노르핀 0.75mg (B)
b) 부프레노르핀 0.75mg + 날록손 0.1mg (BN1)
c) 부프레노르핀 0.75mg + 날록손 0.2mg (BN2)
d) 플라시보 (5% 덱스트로즈) (P)
시험 절차
참가 자격을 충족하는 대상자는 금단 징후를 나타내었다. 예를 들어, 최대 0.05mg IV 날록손 투여량의 투여 후에 날록손 금단 시험에 대해 양성 반응(COWS≥5)을 나타내었다.
임상 오피에이트 금단 스케일
임상 오피에이트 금단 스케일(COWS)은 오피오이드 금단의 증후군을 평가하는데 사용되었다. 스케일은 맥박수, 위장 장애, 발한, 떨림, 초조, 하품, 동공 크기, 불안 또는 과민성, 골 또는 관절 통증, 닭살, 콧물, 눈물을 포함하는 오피오이드 금단 징후 및 증후군의 등급을 매기기 위한 11개의 아이템을 포함한다. 스케일에 대한 총 스코어는 가벼운 금단을 나타내는 5-12의 스코어; 중간 정도의 금단을 나타내는 13-24의 스코어; 다소 심한 금단을 나타내는 25-36의 스코어; 및 심한 금단을 나타내는 >36의 스코어를 갖는 0 내지 48 범위이다.
오피오이드 아고니스트 스케일
대상자들은 5-포인트 리커트(Likert) 스케일(0=전혀 없음, 1=약간 있음, 2=다소 있음, 3= 상당히 있음, 및 4=극도로 있음)을 이용하여 하기 아이템들을 평가하도록 요청되었다: 끄덕임, 무직하거나(heavy) 나른한 느낌, 입 마름, 느긋함, 명랑한 기분, 활기, 욕지기, 피부 가려움증, 편안함, 코스팅(coasting), 즉흥성, 기분 좋은 통증(pleasant sick), 충동, 취기, 호의성 및 불안.
통계학적 분석
형식적인 통계학적 시험없이, 각 치료군에 대해 각 시점에서 PD 분석으로부터 얻어진 결과를 요약하기 위해 기술 통계학을 사용하였다. 혼합 효과 모델은, 전체 평균 변화; 순서에 기인한 고정 효과; 치료, 시간 및 기간; 및 순서 내에 중첩된 대상자에 대한 무작위 효과에 대한 인자들을 모델이 포함하는 경우에 총 스코어에서 기준선으로부터의 변화에 대한 데이터로 적정되었다.
최소 제곱 평균 변화 및 표준 편차를 구하여 페어-와이즈 형태로 치료들 간의 차이에 대해 95% CI를 구성하는데 사용하였다. 구제 시간(즉, 대상자들이 13이상의 COWS 총 스코어에 도달하는 시기) 후 수집된 대상자 데이터는 PD 분석시 구제의 혼동 효과를 최소화하기 위해 배제되었다.
COWS 총 스코어에 대해서만 13이상의 총 스코어에 걸리는 시간을, 대상자가 13이상의 총 스코어를 보고할 때까지 1차 투여로부터 얻어진 시간(hours)으로 산출하였다. 13이상의 총 스코어에 도달하지 못한 대상자들은 24시간에 검열되었다. 이 종점은 캐플란-마이어법(Kaplan-Meier method)을 사용하여 요약되었으며, 각 치료군에 대한 평균에 대해 95% CI를 나타내었다.
결과
COWS 총-스코어, 및 구제 결과
1차 투여 후 시간에서 적어도 7의 COWS 총 스코어를 갖는 환자의 수를 도 4의 좌측에 나타내었다. 부프레노르핀 + 날록손 0.1mg 그룹에서 9명이고, 부프레노르핀 + 날록손 0.2mg 그룹에서 12명이고, 그리고 플라시보에서 2명인데 비해, 부프레노르핀 단독에 있어서 8명의 대상자가 적어도 7의 COWS 값을 가졌다. 마찬가지로, 13이상의 COWS는 6 부프레노르핀 대상자, 9 부프레노르핀과 날록손 0.1mg 대상자, 10 부프레노르핀과 날록손 0.2mg, 및 2 플라시보 환자에 대해 기록되었다. 15명의 대상자 중 2명이 플라시보를 포함하는 각 시험 치료시 금단을 경험하였다.
부프레노르핀 단독 그룹에서, 15명의 대상자 중 7명(47%)이 적어도 13의 COWS 스코어를 갖는 다소의 금단을 경험하였으며, 7명 모두 구제되었다. 구제받지 못한 8명의 대상자에서, 투여 후 1시간에서 평균 COWS는 1이었다.
부프레노르핀 + 0.1mg의 날록손 그룹에서, 9명의 대상자(60%)가 13이상의 COWS를 가졌으며, 9명 모두 그리고 추가 대상자가 구제받았다. 구제받지 못한 5명의 대상자에서, 투여 후 1시간에서 평균 COWS는 0이었다.
부프레노르핀 + 0.2mg의 날록손 그룹에서, 11명의 대상자(73%)가 적어도 13의 COWS 스코어를 가졌으며, 이들 각각 구제되었다. 구제받지 못한 4명의 대상자에서 투여 후 1시간에서 평균 COWS는 3이었다.
COWS 총 스코어 및 구제 결과의 요약
파라미터 B (n=15) BN1 (n=15) BN2 (n=15) P (n=15)
COWS >= 13, n (%) 7 (47%) 9 (60%) 11 (73%) 2 (1%)
구제된 n (%) 7 (47%) 10 (67%) 11 (73%) 2 (1%)
투여 후 1시간에서 평균 COWS 1 0 3 0
약물 효과 설문지( DEQ ) - 투여 후 1시간에서의 관찰된 평균 값
구제되지 못한 대상자에서 1시간에 평균 DEQ 반응을 하기 표 6에 나타내었다.
BN2 그룹을 제외한 모든 그룹에서 각 파라미터에 대한 평균 DEQ 스코어는 투여 후 1시간에서 0 또는 거의 0이었다. 이에 반해, BN2 그룹은 약물 효과, 메스꺼움, 악 영향, 현기증 및 구역질에 있어서 현저히 더 높은 스코어를 가졌다.
구제되지 못한 대상자에서 1시간에 평균 DEQ 반응
파라미터 B (n=15) BN1 (n=15) BN2 (n=15) P (n=15)
약물 효과 2 0 49 0
메스꺼움 0 0 38 0
약물 유사성( Like drug ) 0 0 0 0
좋은 영향 0 0 0 0
악 영향 0 0 27 0
어지럼증 0 0 14 0
졸음 0 0 0 0
구역질 0 0 30 0
기분이 얼마나 좋은 정도 0 0 0 0
오피오이드 의존성 대상자에서 이러한 이중 은폐, 플라시보 조절된 시험의 결과는 0.75mg의 정맥내 부프레노르핀 투여가 약물남용 가능성이 거의 없으며, 날록손의 첨가는 금단 발생뿐만 아니라, 부정적인 약물 평가 모두를 증가시키는 것을 보여준다. 따라서, 0.1 및 0.2mg의 날록손 투여는 오피오이드 의존성 대상자에게 정맥내 투여시 0.75mg의 부프레노르핀 투여량에 약물남용 억제 효과를 제공한다.
균등물
본 발명은 다양한 구현 및 실시예로 설명되었으나, 본 가르침은 이러한 구현 및 실시예로 한정하려는 것은 아니다. 이와 상반적으로, 본 발명은 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이 다양한 변경, 변화 및 균등물을 포함한다.

Claims (8)

  1. 4.0 내지 6.0의 pH로 완충된 0.075 내지 12mg의 부프레노르핀(buprenorphine)을 포함하는 점막 부착층; 및
    4.0 내지 4.8의 pH로 완충된 0.0125 내지 2mg의 날록손을 포함하는 후면층
    을 포함하며,
    상기 점막 부착층의 pH와 상기 후면층의 pH는 상이하며,
    상기 점막 부착층 및 상기 후면층은 상이한 조합의 폴리머를 포함하나, 각 층은 셀룰로오즈 폴리머, 올레핀 폴리머, 폴리에테르 및 폴리알코올로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 수-침식성 폴리머를 포함하며, 그리고
    점막 관통 투여 후 날록손의 약물남용 억제 효과는 유지되면서 부프레노르핀에 대한 과다 노출은 회피되는,
    통증 또는 오피오이드 의존성 관리에 사용되는 약물남용 억제 점막 부착 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 장치에 존재하는 부프레노르핀 대 날록손의 w/w 비는 1:1 내지 10:1인, 약물남용 억제 점막 부착 장치.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 장치에 존재하는 부프레노르핀 대 날록손의 w/w 비는 6:1인, 약물남용 억제 점막 부착 장치.
  4. 제3항에 있어서,
    점막 부착층은 4.50 내지 5.50의 pH로 완충되며, 후면층은 4.10 내지 4.4의 pH로 완충되는, 약물남용 억제 점막 부착 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    점막 부착층은 4.75의 pH로 완충되며, 후면층은 4.25의 pH로 완충되는, 약물남용 억제 점막 부착 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 장치에 흡수되는 부프레노르핀의 생체 이용률은 40%를 넘는, 약물남용 억제 점막 부착 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 수-침식성 폴리머는 폴리 아크릴산(PAA), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈(NaCMC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시에틸메틸 셀룰로오즈(HEMC), 히드록시에틸 셀룰로오즈(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 및 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 코폴리머로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 약물남용 억제 점막 부착 장치.
  8. 삭제
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