KR20220088683A - 치다미드 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

치다미드 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

치다미드 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도. 제약 조성물은 치다미드, 및 담체로서 작용하는 제약상 허용되는 장용 부형제를 포함한다. 제약 조성물에서, 치다미드느 게스트 분자로서 사용되고, 제약상 허용되는 장용 부형제는 담체 분자로서 사용된다. 동물에 대한 경구 약동학적 시험은 치다미드 및 제약상 허용되는 장용 부형제를 포함하는 조성물의 생체이용률이 크게 개선되는 한편, 위장관에서 약물에 의해 유발되는 부작용이 감소되고; 추가로, 치유 효과를 유지하면서, 투여량을 줄일 수 있으며, 이로써, 상업적으로 이용가능한 치다미드 정제보다 임상적으로 더 중요한 의미를 갖는다는 것을 입증한다.

Description

치다미드 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 출원은 출원일이 2019년 8월 28일인 CN 출원 번호 201910803057.8에 기초하고, 상기 출원의 우선권을 주장한다. 상기 CN 출원의 개시내용은 그 전문이 본 출원에서 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 제약 기술의 기술 분야, 특히, 치다미드(chidamide) 제약 조성물 뿐만 아니라, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
치다미드는 선전 마이크로칩 바이오테크놀러지 컴퍼니, 리미티드(Shenzhen Microchip Biotechnology Co., Ltd.)에 의해 독점적으로 발견된 신규한 분자 엔티티 약물이고, 이는 새로운 작용 기전을 가지고 있으며, 세계 최초의 서브타입 선택적 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제이자, 세계 최초로 승인된 말초 T 세포 림프종 치료용 경구용 약물이고, 후성적 조절제 약물에 속한다.
치다미드는 물에 대한 용해도가 매우 낮고, 생체이용률이 낮기 때문에, 약물 흡수가 불량하고, 투여량이 높고, 위장 독성이 높다는 단점을 유발한다. 그러므로, 키다마이드의 생체이용률을 개선하여 약물 투여량을 줄이고, 약물 생산 비용을 축소시키고, 위장 독성을 감소시키는 것이 매우 중요하다.
CN201310364845.4에는 활성 성분 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함하는 치다미드의 고체 분산 제제를 개시되어 있다. 편의상 경구적으로 투여되지만, 치다미드의 용해도, 안정성, 생체이용률에 대한 연구 및 개선은 이루어지지 않고 있다.
CN201410016221.8에는 치다미드의 고체 분산체 및 이의 제조 방법 및 용도가 개시되어 있고, 바람직한 제제는 치다미드 및 포비돈 K30가 1:5의 중량비로 제조된 고체 분산체의 정제이다. 고체 분산체에서, 치다미드는 분자 형태 또는 비정질 상태로 수용성 담체 물질 중에 고도로 분산될 수 있다. 결과는 고체 분산체의 용해도는 66.7 ㎍/ml이고, 물 중 용해율은 79.1%라는 것을 보여준다. 상업적 치다미드 고체 분산체 정제가 바로 이 제제이다.
CN201610855106.9에는 치다미드 및 코포비돈을 (특히, 1:2 내지 1:10의 중량비로) 조합함으로써 화학식 (I)의 화합물이 분자 형태 또는 비정질 상태로 코포비돈에 고도로 분산될 수 있는 E 배열 형태의 벤즈아미드 화합물의 고체 분산체가 개시되어 있으며, 이는 화학식 (I)의 화합물의 수용성 및 용해율을 개선시키고, 또한 형성된 고체 분산체의 안정성도 개선시킨다.
본 분야에서 생체이용률이 더 높은 치다미드 제제를 수득하는 것에 대한 수요는 여전히 많다.
이러한 관점에서, 본 발명의 목적은 치다미드의 생체이용률을 개선시키기 위해 치다미드 제약 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다. 제약 조성물 및 제조 방법은 치다미드와 관련된 약물 제제 및 질환 치료 분야에 적용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "담체"는 치다미드를 매립하는 데 사용되는 물질로서, 상기 물질 중에 치다미드를 용해 또는 분산시킬 수 있는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "고체 분산체"는 분산 매질 (예컨대, 본원에 기술된 담체)에서 예컨대, 분자, 비정질 또는 미정질 상태와 같이 고도로 분산된 상태로 약물이 균일하게 분산 또는 분포되어 형성된 고체 형태의 분산 시스템을 지칭한다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 기술적 해결방안을 제공한다:
한 측면에서, 본 발명은 치다미드, 및 담체로서 제약상 허용되는 장용 부형제(enteric excipient)를 포함하는 치다미드 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 치다미드는 하기 화학식 (1)에 제시된 표시되는 구조를 가지며, 이의 화학명은 N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-4-[N-[(E)-3-(3-피리딜)아크릴로일]아미노메틸]벤즈아미드이다. 이의 구조식에서, 3-피리딜아크릴로일은 E 배열 형태의 것이다.
Figure pct00001
.
일부 실시양태에서, 본 발명은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이프로멜로스 프탈레이트 및 아크릴 수지로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 2개의, 생체이용률 개선 효과가 더 우수한, 제약상 허용되는 장용 부형제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 치다미드 대 제약상 허용되는 장용 부형제의 질량비는 1:1 내지 1:100, 더욱 바람직하게, 1:1 내지 1:20, 가장 바람직하게, 1:1 내지 1:10 범위, 예컨대, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90 또는 1:100이다. 일부 실시양태에서, 질량비는 1:3, 1:5, 1:8, 1:50 또는 1:100이다.
본 발명에서는 종래 치다미드 제제용 제약상 허용되는 부형제인 폴리비닐피롤리돈 K30 (K30은 다른 약물에서 생체이용률을 향상시키는 기능이 있다)을 담체로서 사용하여 제조된 고체 분산체를 생체이용률 측면에서 본 발명의 치다미드 제약 조성물과 비교하기 위한 대조군으로서 간주한다. 결과에 따르면, 고체 분산체의 AUC (약물 시간 곡선하 면적)는 본 발명의 제약 조성물의 AUC의 약 60%에 불과하고, 고체 분산체의 최대 농도는 836.1 ng/ml에 불과한 반면, 본 발명의 제약 조성물의 최대 농도는 2059.9 ng/ml에 도달할 수 있는 것으로 나타났다. 한편, 상업적으로 이용가능한 치다미드 고체 분산체와 비교하여 본 발명의 제약 조성물의 상이한 시점에서의 혈장 농도는 모두 상업적으로 이용가능한 약물보다 유의적으로 더 높다.
상기 언급된 중요한 기술적 이점에 기초하여, 본 발명은 치다미드 제제 및/또는 히스톤 데아세틸라제의 작용 기전과 연관된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제의 작용 기전과 연관된 질환은 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환 및 혈액계 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 언급된 적용에 기초하여, 본 발명의 또 다른 측면은 또한 본 발명의 치다미드 제약 조성물을 포함하는 치다미드 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제에 포함된 모든 물질의 총 중량 기준으로, 제제는 20중량% 내지 60중량%의 상기 언급된 치다미드 제약 조성물, 예를 들어, 20중량%, 25중량%, 30중량%, 35중량%, 40중량%, 45중량%, 50중량%, 55중량% 또는 60중량%를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 상기 언급된 치다미드 제약 조성물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 정제, 캡슐, 환제, 경구용 액상 제제, 과립제, 분제, 경고제(plaster) 또는 점적 환제(dropping pill)이다. 일부 실시양태에서, 제제는 예컨대, 서방성 제제, 방출 제어형 제제 등과 같은 임의의 방출 형태의 투여 형태로 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는 제조하고자 하는 투여 형태에 따라 조정 및 선택될 수 있다. 본 발명에서, 부형제는 충진제, 붕해제, 결합제 및 윤활제로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 2개의 것일 수 있다. 충진제의 양은 0% 내지 90%, 바람직하게, 30% 내지 80%, 예를 들어, 40% 내지 80%, 5% 내지 20%, 및 추가 예로, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%일 수 있고; 붕해제의 양은 0% 내지 10%, 바람직하게, 3% 내지 8%, 예를 들어, 0.5% 내지 6%, 및 추가 예로, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5% 또는 10%일 수 있고; 결합제의 양은 0% 내지 20%, 바람직하게, 0% 내지 5%, 예를 들어, 0%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% 또는 5%일 수 있고; pH 조절제의 양은 0% 내지 20%, 바람직하게, 0% 내지 5%일 수 있고; 윤활제의 양은 0% 내지 5%, 바람직하게, 0.2% 내지 1%, 예를 들어, 0%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% 또는 5%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 충진제는 락토스, 옥수수 전분, 하이프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 세틸 알콜, 옥타데실 알콜, 에틸 셀룰로스, 전호화 전분, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 인산 수소 칼슘, 인산칼슘, 크산탄 검 및 콜로이드 실리카 중 적어도 하나 또는 2개로부터 선택되고;
붕해제는 전분, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 중 적어도 하나 또는 2개로부터 선택되고;
결합제는 물, 에탄올, 히드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 코포비돈 중 적어도 하나 또는 2개로부터 선택되고;
윤활제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000-8000, 에어로실 및 활석 분말 중 적어도 하나 또는 2개로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 캡슐이다. 캡슐의 총 중량 기준으로, 캡슐은
i) 25중량% 내지 35중량%의 본원에 기술된 제약 조성물;
ii) 62중량% 내지 72중량%의 충진제;
iii) 1중량% 내지 3중량%의 붕해제; 및
iv) 1중량% 내지 2중량%의 윤활제;
또는,
25중량% 내지 35중량%의 본원에 기술된 제약 조성물 및 블랭크 펠릿을 포함하고; 바람직하게, 블랭크 펠릿은 미정질 셀룰로스 블랭크 펠릿이다.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 캡슐이고, 캡슐의 총 중량 기준으로, 각 1000개의 캡슐에 대해, 캡슐은
치다미드 5 g
아크릴 수지 L100-55 15 g
만니톨 20 g
미정질 셀룰로스 35 g
크로스카멜로스 2 g
하이프로멜로스 2 g; 및
스테아르산 마그네슘 1 g을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 캡슐이고, 캡슐의 총 중량 기준으로, 각 1000개의 캡슐에 대해, 캡슐은
치다미드 5 g;
하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 40 g; 및
미정질 셀룰로스 블랭크 펠릿 100 g을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 정제이고, 정제의 총 중량 기준으로, 정제는
i) 20중량% 내지 50중량%의 본원에 기술된 제약 조성물;
ii) 40중량% 내지 70중량%의 충진제;
iii) 3중량% 내지 8중량%의 붕해제;
iv) 0.5중량% 내지 2중량%의 윤활제;
v) 0중량% 내지 5중량%의 결합제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 정제이고, 정제의 총 중량 기준으로, 각 1000개의 정제에 대해, 정제는
치다미드 5 g;
하이프로멜로스 프탈레이트 25 g;
만니톨 40 g;
미정질 셀룰로스 51 g;
나트륨 카르복시메틸 전분 5 g;
폴리비닐피롤리돈 3 g; 및
스테아르산 마그네슘 1 g을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 정제이고, 정제의 총 중량 기준으로, 각 1000개의 정제에 대해, 정제는
치다미드 5 g;
셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 50 g;
인산 수소 칼슘 15 g;
옥수수 전분 40 g;
크로스포비돈 5 g;
히드록시에틸 셀룰로스 3 g;
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1 g;
유드라짓(Eudragit) L100-55 4.5 g;
트리에틸 시트레이트 0.45 g; 및
활석 분말 1.1 g을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 과립제이고, 과립제의 총 중량 기준으로, 과립제는
i) 50중량% 내지 60중량%의 본원에 기술된 제약 조성물;
ii) 30중량% 내지 50중량%의 충진제; 및
iii) 1중량% 내지 5중량%의 붕해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 과립제이고, 과립제의 총 중량 기준으로, 각 1000개의 과립제에 대해, 과립제는
치다미드 5 g;
폴리비닐 알콜 프탈레이트 250 g;
락토스 200 g;
히드록시프로필 셀룰로스 10 g;
저치환된 나트륨 히드록시프로필 셀룰로스 5 g; 및
실리카 2 g을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 건조 현탁제이고, 건조 현탁제의 총 중량 기준으로, 건조 현탁제는
i) 40중량% 내지 50중량%의 본원에 기술된 제약 조성물;
ii) 40중량% 내지 60중량%의 충진제; 및
iii) 0.2중량% 내지 1중량%의 붕해제.
일부 실시양태에서, 치다미드 제제는 건조 현탁제이고, 건조 현탁제의 총 중량 기준으로, 각 1000개의 환제에 대해, 건조 현탁제는
치다미드 5 g;
셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 500 g;
만니톨 500 g;
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 5 g;
크산탄 검 5 g; 및
실리카 5 g을 포함한다.
추가로, 또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 용매 증발법 또는 핫멜트 압출법(hot melt extrusion method)에 의해 본원에 기술된 치다미드 및 제약상 허용되는 장용 부형제를 이용하여 제약 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 용매 증발 방법을 채택하여 제약 조성물을 제조하고, 여기서, 용매는 제약상 허용되는 알콜, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 및 프로판올 중 적어도 하나 또는 2개로부터 선택된다.
일부 구체적인 실시양태에서, 제약 조성물의 제조 방법은 용매 중에 치다미드 및 제약상 허용되는 장용 부형제를 용해시키고, 수득된 용액을 회전 증발 또는 분무 건조시키는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HDAC 억제제의 제조에서의 치다미드 제약 조성물 또는 치다미드 제제의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HDAC 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의, 본원에 기술된 치다미드 제약 조성물 또는 치다미드 제제를 투여하는 단계를 포함하는, HDAC를 억제시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라제의 작용 기전과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의, 본원에 기술된 치다미드 제약 조성물 또는 치다미드 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제의 작용 기전과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제의 작용 기전과 연관된 질환은 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환 및 혈액계 질환으로부터 선택된다.
상기 기술상 해결방안으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 치다미드가 게스트 분자로서 사용되고, 제약상 허용되는 장용 부형제가 담체 분자로서 사용되는, 치다미드 및 특정 제약상 허용되는 장용 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 동물에 대한 경구 약동학적 시험은 치다미드 및 제약상 허용되는 장용 부형제를 포함하는 조성물의 생체이용률이 크게 개선되는 한편, 위장관에서 약물에 의해 유발되는 부작용이 감소되고; 추가로, 치유 효과를 유지하면서, 투여량을 줄일 수 있으며, 이로써, 상업적으로 이용가능한 치다미드 정제보다 임상적으로 더 중요한 의미를 갖는다는 것을 입증한다.
도 1은 치다미드 제약 조성물의 래트 약동학적 실험의 결과를 보여주는 것이고;
도 2는 상업적으로 이용가능한 치다미드 정제, 실시예 4 치다미드 정제, 실시예 6 치다미드 캡슐, 및 실시예 8 치다미드 캡슐에 대한 개 혈장에서의 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다.
본 발명은 본원에 기술된 내용으로부터 학습하고, 공정 파라미터를 적절하게 개선함으로써 당업자에 의해 달성될 수 있는 치다미드 제약 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도를 개시한다. 모든 유사한 치환 및 변형이 당업자에게 자명하고, 이는 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다는 점에 특히 주의하여야 한다. 본 발명의 제약 조성물 및 그 제조 방법 및 용도는 바람직한 실시예를 통해 기술되었고, 당업자는 본 발명의 내용, 정신 및 범주로부터 벗어남 없이, 본원에 기술된 제약 조성물 및 이의 제조 방법을 변형시키거나, 적절히 수정 및 조합함으로써 본 발명의 기술을 명백히 실시하고, 적용할 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 치다미드 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 용도는 하기에서 추가로 설명된다.
실시예 1: 대조군으로서의 치다미드 고체 분산체 제제
담체로서 폴리비닐피롤리돈 K30을 취하여 치다미드 고체 분산체를 제조하였고, 여기서, 치다미드 대 폴리비닐피롤리돈 K30의 비는 1:5였고, 치다미드 고체 분산체의 제조 방법은 하기와 같았다:
처방:
치다미드 2 g
폴리비닐피롤리돈 K30 10 g
에탄올 적절한 양
제조 방법은 하기와 같았다:
(1) 치다미드 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 정확하게 측량하고, 90℃ 수조에서 적절한 양의 에탄올에 용해시켜 투명한 용액을 형성하고;
(2) 단계 (1)에서 형성된 용액을 90℃에서 회전 증발시키고, 건조시켜 고체 분산체를 형성하고;
(3) 단계 (2)에서 수득된 고체 분산체를 취출하고, 분쇄하여 치다미드 고체 분산체 분제를 제조하였다.
실시예 2: 본 발명의 치다미드 제약 조성물
담체로서 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 사용하여 치다미드 제약 조성물을 제조하였고, 여기서, 치다미드 대 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 비는 1:3이었고, 치다미드 제약 조성물의 제조 방법은 하기와 같았다:
처방:
치다미드 2 g
하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 6g
에탄올 적절한 양
제조 방법은 하기와 같았다:
(1) 치다미드 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 정확하게 측량하고, 90℃ 수조에서 적절한 양의 에탄올에 용해시켜 투명한 용액을 형성하고;
(2) 단계 (1)에서 형성된 용액을 90℃에서 회전 증발시키고, 건조시켜 고체 분산체를 형성하고;
(3) 단계 (2)에서 수득된 고체 분산체를 취출하고, 분쇄하여 치다미드 제약 조성물 분제를 제조하였다.
실시예 3: 래트 약동학적 실험
12마리의 건강한 래트를 선택하여 무작위로 각 군당 래트 6마리씩 (암컷 3마리 및 수컷 3마리) 2개 군, 즉, 치다미드 고체 분산체 군, 치다미드-하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (1:3) 군으로 나누었다. 실험 동안, 래트를 투여 전 밤새도록 금식시키고, 투여 전 안와로부터 혈액을 수집하고, 혈장을 분리하였으며, 이를 0 h째의 혈장 농도 샘플로 취하였다. 실시예 1에서 제조된 치다미드 고체 분산체 및 실시예 2에서 제조된 치다미드-하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (1:3)를 각각 정제수로 분산시켜 위관영양 용액을 제조하였고, 각 위관영양 용액 중 치다미드의 농도는 2 mg/ml이었으며, 각 래트에 각각 치다미드 20 mg/kg을 투여하였다. 투여 후, 15min, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 및 8h째에 각각 혈액 샘플을 수집하였고, 수집된 각 샘플은 약 0.5 ml였고; 샘플을 헤파린나트륨으로 항응고 처리하고, 수집 후 얼음 위에 놓고, 1시간 이내로 원심분리하여 혈장을 분리한 후, 이어서, 추후 검사를 위해 -80℃에서 보관하였다. 혈장 중 약물 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 시험 결과는 표 1 및 도 1에 제시되었다.
Figure pct00002
표 1 및 도 1의 시험 결과에 따라, 치다미드 고체 분산체 정제와 비교하여, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 치다미드 제약 조성물은 유의적으로 개선된 치다미드 생체이용률을 나타내었다.
실시예 4: 본 발명의 치다미드 제약 조성물을 포함하는 정제 제제
담체로서 하이프로멜로스 프탈레이트를 사용하여 치다미드 제약 조성물을 제조하였고, 여기서, 치다미드 대 하이프로멜로스 프탈레이트의 비는 1:5였고, 치다미드 정제 제제 및 이의 제조 방법은 하기와 같았다:
처방:
치다미드 5 g
하이프로멜로스 프탈레이트 25 g
만니톨 40 g
미정질 셀룰로스 51 g
나트륨 카르복시메틸 전분 5 g
폴리비닐피롤리돈 3 g
스테아르산 마그네슘 1 g
에탄올 적절한 양
물 적절한 양
───────────────────────────────
1000개의 정제 (환제) 제조
제조 방법:
(1) 치다미드 및 하이프로멜로스 프탈레이트를 정확하게 측량하고, 에탄올에 용해시켜 투명한 용액을 형성하고;
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 분무 건조시켜 치다미드-하이프로멜로스 프탈레이트 조성물을 수득하고;
(3) 단계 (2)에서 수득된 조성물을 만니톨, 미정질 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 및 폴리비닐피롤리돈과 함께 균일하게 혼합하고, 물을 첨가하고, 습식 과립화하여 연성 물질을 수득하고;
(4) 단계 (3)에서 수득된 연성 물질을 건조시켜 건조 입자를 수득하고;
(5) 단계 (4)에서 수득된 건조 입자에 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 전체적으로 혼합하고;
(6) 단계 (5)에서 수득된 전체 혼합 물질을 타정하여 정제 제제를 수득하였다.
실시예 5: 본 발명의 치다미드 제약 조성물을 포함하는 과립제 제제
담체로서 폴리비닐 알콜 프탈레이트를 사용하여 치다미드 제약 조성물을 제조하였고, 여기서, 치다미드 대 폴리비닐 알콜 프탈레이트의 비는 1:50이었고, 치다미드 과립제 제제 및 이의 제조 방법은 하기와 같았다:
처방:
치다미드 5 g
폴리비닐 알콜 프탈레이트 250 g
락토스 200 g
히드록시프로필 셀룰로스 10 g
저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 나트륨 5 g
실리카 2 g
테트라히드로푸란/에탄올 (1:1) 적절한 양
물 적절한 양
───────────────────────────────────
1000개의 정제 (환제) 제조
제조 방법:
(1) 치다미드 및 폴리비닐 알콜 프탈레이트를 정확하게 측량하고, 테트라히드로푸란/에탄올 (1:1)에 용해시켜 용액을 형성하고;
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 분무 건조시켜 치다미드-폴리비닐 알콜 프탈레이트 조성물을 수득하고;
(3) 단계 (2)에서 수득된 조성물을 락토스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 저치환된 하이프로멜로스와 함께 균일하게 혼합하고, 물을 첨가하여 연성 물질을 수득하고, 진탕 방법을 수행하여 입자를 수득하고;
(4) 단계 (3)에서 수득된 입자를 건조시켜 건조 입자를 수득하고;
(5) 단계 (4)에서 수득된 건조 입자에 실리카를 첨가하고, 균일하게 혼합하고;
(6) 단계 (5)에서 수득된 혼합물을 포장하여 과립제 제제를 수득하였다.
실시예 6: 본 발명의 치다미드 제약 조성물을 포함하는 캡슐 제제
담체로서 아크릴 수지 L100-55를 사용하여 치다미드 제약 조성물을 제조하였고, 여기서, 치다미드 대 아크릴 수지 L100-55의 비는 1:3이었고, 치다미드 캡슐 제제 및 이의 제조 방법은 하기와 같았다:
처방:
치다미드 5 g
아크릴 수지 L100-55 15 g
만니톨 20 g
미정질 셀룰로스 35 g
크로스카멜로스 나트륨 2 g
하이프로멜로스 2 g
스테아르산 마그네슘 1 g
아세톤 적절한 양
물 적절한 양
───────────────────────────
1000개의 정제 (환제) 제조
제조 방법:
(1) 치다미드 및 아크릴 수지 L100-55를 정확하게 측량하고, 아세톤에 용해시켜 투명한 용액을 형성하고;
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 진공 회전 증발시켜 치다미드-아크릴 수지 L100-55 조성물을 수득하고;
(3) 단계 (2)에서 수득된 조성물을 만니톨, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 및 하이프로멜로스와 함께 균일하게 혼합하고, 물을 첨가하여 연성 물질을 수득하고, 진탕 방법을 수행하여 입자를 수득하고;
(4) 단계 (3)에서 수득된 입자를 건조시켜 건조 입자를 수득하고;
(5) 단계 (4)에서 수득된 건조 입자에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 전체적으로 혼합하고;
(6) 단계 (5)에서 수득된 전체 혼합 물질을 캡슐에 충전시켜 캡슐 제제를 수득하였다.
실시예 7: 본 발명의 치다미드 제약 조성물을 포함하는 건조 현탁제 제제
담체로서 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 치다미드 제약 조성물을 제조하였고, 여기서, 치다미드 대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 비는 1:100이었고, 치다미드 캡슐 제제 및 이의 제조 방법은 하기와 같았다:
처방:
치다미드 5 g
셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 500 g
만니톨 500 g
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 5 g
크산탄 검 5 g
실리카 5 g
아세톤 적절한 양
물 적절한 양
─────────────────────────────────
1000개의 정제 (환제) 제조
제조 방법:
(1) 치다미드 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 정확하게 측량하고, 에탄올에 용해시켜 투명한 용액을 형성하고;
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 분무 건조시켜 치다미드-셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 조성물을 수득하고;
(3) 교반 조건하에서, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 정제수에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 계속 교반하고;
(4) 단계 (2)에서 수득된 조성물을 만니톨과 균일하게 혼합한 후, 이어서, 단계 (3)에서 수득된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액에 첨가하고, 습식 과립화하고;
(5) 단계 (4)에서 수득된 입자를 건조시켜 건조 입자를 수득하고;
(6) 단계 (5)에서 수득된 건조 입자에 크산탄 검 및 실리카를 첨가하고, 파괴되는 동안 혼합하고;
(7) 단계 (6)에서 수득된 건조 현탁제 분제를 포장하여 서브패키징하였다.
실시예 8: 본 발명의 치다미드 제약 조성물을 포함하는 캡슐 제제
담체로서 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 사용하여 치다미드 제약 조성물을 제조하였고, 여기서, 치다미드 대 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 비는 1:8이었고, 치다미드 캡슐 제제 및 이의 제조 방법은 하기와 같았다:
처방:
치다미드 5 g
하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 40 g
미정질 셀룰로스 블랭크 펠릿 100 g
──────────────────────────────────
1000개의 정제 (환제) 제조
제조 방법:
(1) 치다미드 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 정확하게 측량하고, 에탄올에 용해시켜 투명한 용액을 형성하고;
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 유동층을 사용하여 미정질 셀룰로스 블랭크 펠릿 상에 로딩하여 치다미드 함유 펠릿을 수득하고;
(3) 단계 (2)에서 수득된 펠릿을 캡슐에 충전시켜 캡슐 제제를 수득하였다.
실시예 9: 본 발명의 치다미드 제약 조성물을 포함하는 정제 제제
담체로서 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트를 사용하여 치다미드 제약 조성물을 제조하였고, 여기서, 치다미드 대 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트의 비는 1:10이었고, 치다미드 정제 제제 및 이의 제조 방법은 하기와 같았다:
처방:
치다미드 5 g
셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 50 g
인산 수소 칼슘 15 g
옥수수 전분 40 g
크로스포비돈 5 g
히드록시에틸 셀룰로스 3 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1 g
유드라짓 L100-55 4.5 g
트리에틸 시트레이트 0.45 g
활석 분말 1.1 g
에탄올 적절한 양
물 적절한 양
──────────────────────────────────
1000개의 정제 (환제) 제조
제조 방법:
(1) 치다미드 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트를 정확하게 측량하고, 고르게 혼합하고;
(2) 단계 (1)에서 수득된 혼합물에 대해 핫멜트 압출을 수행하여 치다미드-하이프로멜로스 프탈레이트 조성물을 제조하고;
(3) 단계 (2)에서 수득된 조성물을 인산 수소 칼슘, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 및 히드록시에틸 셀룰로스와 함께 균일하게 혼합하고, 물을 첨가하여, 습식 과립화를 수행하여 연성 물질을 수득하고;
(4) 단계 (3)에서 수득된 연성 물질을 건조시켜 건조 입자를 수득하고;
(5) 단계 (4)에서 수득된 건조 입자에 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고,전체적으로 혼합하고;
(6) 단계 (5)에서 수득된 전체 혼합 물질을 타정하여 정제 제제를 수득하고;
(7) 유드라짓 L100-55, 트리에틸 시트레이트 및 활석 분말을 적절한 양의 에탄올에 첨가하고, 잘 교반하여 장용 코팅액을 제조하고;
(8) 단계 (6)에서 수득된 정제 제제를 단계 (7)에서 수득된 장용 코팅액으로 코팅하여 치다미드 장용 코팅된 정제를 수득하였다.
실시예 10: 비글견에서의 약동학적 연구
12마리의 건강한 비글견을 선택하여 무작위로 각 군당 개 3마리씩 4개 군, 즉, 상업적으로 이용가능한 치다미드 정제 군, 실시예 1 치다미드 정제 군, 실시예 3 치다미드 캡슐 군 및 실시예 5 치다미드 캡슐 군으로 나누었다. 실험 동안, 비글견을 투여 전 밤새도록 금식시키고, 투여 전 정맥혈을 수집하고, 혈장을 분리하였으며, 이를 0 h째의 혈장 농도 샘플로 취하였다. 각각의 개에 치다미드 20 mg (환제 4개, 5 mg/환제)을 투여하였다. 투여 후, 15min, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 및 8h째에 각각 혈액 샘플을 수집하였고, 수집된 각 샘플은 약 0.5 ml였고, 샘플을 헤파린나트륨으로 항응고 처리하고, 수집 후 얼음 위에 놓고, 1시간 이내로 원심분리하여 혈장을 분리한 후, 이어서, LC-MS/MS에 의해 측정하여 혈장 중 약물 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 시험 결과는 표 2 및 도 2에 제시되었다.
Figure pct00003
표 2 및 도 2의 시험 결과에 따르면, 상업적으로 이용가능한 치다미드 고체 분산체 정제 (등록 상표: 에피다자(Epidaza))와 비교하여, 본 발명의 치다미드 및 제약상 허용되는 부형제는 조성물을 형성한 후, 생체내 치다미드의 생체이용률은 효과적으로 개선되었다.
상기 내용은 단지 본 발명의 바람직한 실시양태일 뿐이다. 당업자라면 본 발명의 원리를 벗어나지 않으면서, 여러 개선 및 수정을 가할 수 있으며, 이러한 개선 및 수정은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주되어야 한다는 점에 주의하여야 한다.

Claims (11)

  1. 치다미드(chidamide), 및 담체로서 제약상 허용되는 장용 부형제(enteric excipient)를 포함하는 치다미드 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 장용 부형제가 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이프로멜로스 프탈레이트 및 아크릴 수지 중 하나 또는 2개 이상의 것으로부터 선택되는 치다미드 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치다미드 대 제약상 허용되는 장용 부형제의 질량비가 1:1 내지 1:100 범위인 치다미드 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 치다미드 제약 조성물을 포함하는 치다미드 제제.
  5. 제4항에 있어서, 정제, 캡슐, 환제, 경구용 액상 제제, 과립제, 분제, 경고제(plaster) 또는 점적 환제(dropping pill)인 치다미드 제제.
  6. 치다미드 제제의 제조에서의, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.
  7. 히스톤 데아세틸라제의 작용 기전과 연관된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 또는 제5항 또는 제6항에 따른 치다미드 제제의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제의 작용 기전과 연관된 질환이 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환 및 혈액계 질환을 포함하는 용도.
  9. 용매 증발법 또는 핫멜트 압출법(hot melt extrusion method)에 의해 치다미드 및 제약상 허용되는 장용 부형제를 이용하여 제약 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법
  10. 제9항에 있어서, 용매 증발법에서 사용되는 용매가 제약상 허용되는 알콜, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 알콜이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 및 프로판올 중 적어도 하나 또는 2개로부터 선택되는 방법.
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