ES2287110T3 - Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina. - Google Patents

Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina. Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que contiene un bloqueador de calcio que es azelnidipina o una de sus sales aceptables para su uso farmacológico, y un material alcalino aceptable para su uso farmacológico que es un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un hidróxido de aluminio, un carbonato de metal alcalino, un carbonato de metal alcalicotérreo, un hidrógenocarbonato de metal alcalino, un fosfato de di-metal alcalino, un fosfato de di-metal alcalinotérreo, un fosfato de tri-metal alcalino, un óxido de metal alcalinotérreo, un óxido de aluminio, un silicato de metal alcalino, un silicato de metal alcalinotérreo, un complejo de ácido silícico-alumino, un complejo de aluminio-magnesio, o una de sus mezclas, donde el compuesto alcalino se añade en una cantidad tal que la solución acuosa o dispersión de dicha composición farmacéutica que contiene un bloqueador de calcio alcance un pH de al menos 8, determinado con un medidor de pH, en una solución obtenida mediante (i)formación de una mezcla mediante la disolución o dispersión de una cantidad de diez veces la dosis unitaria de dicha composición farmacéutica en 100 ml de agua destilada tal como se describe en la Farmacopea Japonesa, (ii) formación de un sobrenadante por centrifugación de dicha mezcla, y (iii) obtención de dicha solución por filtración de dicho sobrenadante.

Description

Composición farmacéutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina.
Campo de la técnica
La presente invención trata sobre una composición farmacéutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina o una de sus sales aceptables para su uso farmacológico.
Antecedentes de la invención
Los bloqueadores de calcio, que son bien conocidos como agentes contra la hipertensión, puede existir en forma de diversas formulaciones distintas y, además, se pueden adquirir comercialmente (por ejemplo, USP 3,485,847, USP 3,985,758, USP 4,572,909 y similares). WO99/27912 revela la incorporación de fármacos grasos/aceitosos, como el bloqueador de calcio felodipina, con una sustancia grasa/aceitosa en hidroxiapatita. US-A-5,762,950 revela sistemas de distribución de fármacos que contienen un fármaco como el bloqueador de calcio nifedipina, y una biocerámica compuesta de hidroxiapatita y una cerámica/vídrio bioreactivo. EP-A-0 249 587 trata sobre preparaciones de liberación extendida que contienen fármacos como nifedipina y felodipina, y un solubilizante no iónico. US-A-4,665,081 revela preparaciones sólidas de nifedipina, que contienen caseína y uno o más excipientes inorgánicos somo silicato de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, óxido de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, hidrotalcita e hidróxido de alumino y magnesio. JP-A-10 167 966 trata sobre preparaciones sólidas que contienen un derivado de 1,4-dihidropiridina como nitrendipeno, y carbonato de magnesio. EP-A-0 521 310 trata sobre tabletas de dispersión sólida que contienen un derivado de 1,4-dihidropiridina como nifedipina, nisoldipina, nicardipina, nimodipina, nilvadipina, nitrendipeno y nanidipina, y ftalato de hidroxipropil metil celulosa. US-A-4,794,111 revela composiciones que contienen una mezcla con eficacia sinérgica de un derivado de dihidropiridina seleccionado de entre el grupo formado por nisoldipina, nimodipina y nittrendipeno, y un beta-bloqueador. EP-A-0 884 054 trata de composiciones que contienen una combinación con eficacia sinérgica de enalapril y nitrendipina. Sin embargo, estas formulaciones no son siempre satisfactorias en cuanto a su estabilidad, así como en cuanto a su estabilidad durante el almacenamiento. Se desea, pues, una composición farmacéutica que posea una estabilidad excelente, así como una estabilidad excelente durante su almacenamiento.
Los presentes inventores han hecho un gran esfuerzo durante un largo período de tiempo para estudiar composiciones farmacéuticas que contienen bloqueadores de calcio. Han encontrado que la adición de un compuesto alcalino aceptable para su uso farmacológico a un bloqueador de calcio resulta en una composición farmacéutica que posee una estabilidad excelente, así como una buena estabilidad durante su almacenamiento.
La presente invención trata sobre una composición farmacéutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio.
Revelación de la invención
La presente invención es una composición farmacéutica que contiene un bloqueador de calcio que es azeimidipina, o bien una de sus sales aceptables para su uso farmacológico, y un compuesto alcalino aceptable para su uso farmacológico que se añade en una cantidad tal que la solución acuosa o la dispersión de dicha composición farmacéutica que contiene un bloqueador de calcio tenga un pH de al menos 8.
La azelnidipina es el compuesto 2-amino-3-(1-difenilmetil-3-azetidiniloxicarbonil)-5-isopropoxicarbonil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina, que se revela en la patente japonesa USP 4,772,596, No. Sho 63-253082 y similares.
Cuando la azelnidipina tiene uno o más carbonos asimétricos y/o dobles enlaces, puede existir como isómeros ópticamente activos, isómeros geométricos y/o isómeros estructurales en los anillos. La presente invención engloba los isómeros individuales ópticos, geométricos y estructurales y sus mezclas.
Las sales aceptables para su uso farmacológico de la azelnidipina son las sales de adición ácidas, por ejemplo, sales de ácido de halógeno como hidrofloururos, hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros; nitratos; percloratos; sulfatos; fosfatos; carbonatos; alquilsulfonatos que tienen de 1 a 6 carbonos opcionalmente sustituidos con átomos de flúor como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, etanosulfonatos, pentafluoroetanosulfonatos, propanosulfonatos, butanosulfonatos, pentanosulfonatos y hexanosulfonatos; arilsulfonatos que tienen de 6 a 10 carbonos como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; sales de ácido carboxílico como acetatos, propionatos, butiratos, benzoatos, fumaratos, maleatos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos y malonatos; o sales de amino ácidos como glutamato y aspartato. Las sales preferidas son los hidrocloruros.
La azelnidipina o sus sales pueden existir como hidratos, y esta invención incluye tales hidratos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención contienen de 0.5 a 60 partes en peso de un bloqueador de calcio en base a 100 partes en peso de dicha composición, preferiblemente de 1 a 30 partes en peso.
\newpage
Los compuestos alcalinos aceptables farmacológicamente utilizados en esta invención para ajustar el pH de una solución acuosa o dispersión de dicha composición farmacéutica hasta al menos 8, son aquellos compuestos alcalinos aceptables farmacéuticamente conocidos por las personas con experiencia en el campo de la técnica, e incluyen aquellos compuestos alcalinos que son solubles, ligeramente solubles o sustancialmente insolubles en agua. Algunos ejemplos de tales compuestos alcalinos son hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario; hidróxido de aluminio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinotérreos como carbonato de magnesio, carbonato de calcio y carbonato de bario; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos como hdirogenocarbonato de litio, bicarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio; fosfatos de metales di-alcalinos como fosfato de disodio y fosfato de dipotasio; fosfatos de di-metales alcalino térreos como fosfato de dimagnesio; fosfato de dicalcio y fosfato de dibario; fosfatos de tri-metales alcalinos como fosfato de trisodio y fosfato de tripotasio; óxidos de metales alcalinotérreos como óxido de magnesio y óxido de calcio; óxido de aluminio; silicatos de metales alcalinos como silicato de sodio y silicato de potasio; silicatos de metales alcalinotérreos como silicato de magnesio y silicato de calcio; complejos de ácido silicílico-aluminio como ácido silicílico-alúmina; complejos aluminio-magnesio como aluminosilicato de magnesio y aluminometasilicato de magnesio; o sus mezclas. Los compuestos alcalinos preferidos son carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinotérreos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, óxidos de metales alcalinotérreos, silicatos de metales alcalinos, complejos de aluminio-magnesio, o sus mezclas. Los compuestos alcalinos más preferidos son carbonato de sodio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, óxido de magnesio, óxido de calcio, silicato de magnesio, silicato de calcio, aluminosilicato de magnesio y aluminometasilixato de magnesio; o sus mezclas. Los compuestos alcalinos más preferidos son el carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, silicato de calcio, aluminosilicato de magnesio, aluminometalilicato de magnesio; o sus mezclas (particularmente, mezclas de carbonato de sodio y aluminometasilicato aluminato de magnesio o bicarbonato de sodio y aluminometasilicato de magnesio (en una razón 1/20 a 1/2)).
La cantidad de compuesto alcalino no se haya limitada de ninguna forma en particular mientras que una solución acuosa o dispersión de dicha composición farmacéutica pueda ajustarse a un pH de al menos 8 con dicho compuesto alcalino. La cantidad preferida de compuesto alcalino es desde 1 a 70 partes en peso en base a 100 partes en peso de dicha composición, preferiblemente de 5 a 50 partes en peso.
El pH preferido de la solución acuosa o dispersión de dicha composición farmacéutica se halla entre 8 y 12, más preferiblemente entre 9 y 11. El pH de la solución acuosa o dispersión de dicha composición farmacéutica se determina mediante la medición de la solución en un medidor de pH, y la solución se obtiene mediante 1) disolución o dispersión de una cantidad de diez veces la de la dosis unidad de dicha composición farmacéutica (por ejemplo una tableta, o una cápsula) en 100 ml de agua destilada tal como se describe en la Farmacopea Japonesa, 2) centrifugación de la mezcla, y 3) filtración del sobrenadante.
Cuando dicha composición farmacéutica absorbe agua o bien se añade una pequeña cantidad de agua a dicha composición farmacéutica, el pH (micro-pH) de las partículas que rodean dicha composición farmacéutica se puede ajustar a un valor de al menos 8 con el compuesto alcalino aceptable para su uso farmacológico que es un componente de esta invención.
La composición farmacéutica de esta invención puede contener de forma apropiada aditivos que sean aceptables para su uso farmacéutico. Algunos ejemplos de tales aditivos son excipientes (por ejemplo, derivados de azúcares como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón como almidón de maíz, almidón de patata, alfa-almidón, dextrina, almidón de carboximetilo y almidón de carboximetil sodio; almidón gelatinizado; derivados de celulosa como celulosa cristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa sustituída con sustituyentes menores, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa entrecruzada y carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada; acacia; dextrano; pululano; derivados de silicato como anhídrido de ácido silícico ligero, hidrato de ácido silícico, silicato de aluminio sintético y aluminometasilicato de magnesio; derivados de fosfato como fosfato de dicalcio; derivados de sales de cloruro como cloruro de sodio; derivados de carbonatos como carbonato de calcio; derivados de sulfato como sulfato de calcio; o sus mezclas; preferiblemente derivados de azúcares, derivados de celulosa os sus mezclas, más preferiblemente manitol, celulosa cristalina o sus mezclas), agentes aglutinantes (por ejemplo, los compuestos ilustrados anteriormente como excipientes, gelatina, polivinilpirrolidona, macrogol, o sus mezclas; preferiblemente derivados de celulosa o sus mezclas; más preferiblemente hidroxipropilmetil celulosa), agentes desintegradores (por ejemplo, los compuestos ilustrados anteriormente como excipientes; polivinilpirrolidona entrecruzada; o sus mezclas; preferiblemente derivados de celulosa o sus mezclas; más preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa sustituída con sustituyentes menores, carboximetilcelulosa de calcio o sus mezclas), agentes lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico; estearatos metálicos como estearato de calcio y estearato de magnesio; benzoatos metálicos como benzoato de sodio; ceras como cera de abeja y spermaceti; ácido bórico; glicol; ácidos carboxílicos como ácido fumárico y ácido adípico; sulfatos metálicos como sulfato de sodio; leucina; sulfatos lauril metálicos como sulfato de lauril sodio y sulfato de lauril magnesio; los derivados de silicato ilustrados anteriormente como excipientes; los derivados de celulosa ilustrados anteriormente como excipientes; aceites vegetales hidrogenados; cera de carnauba; ésteres de sucrosa de ácidos grasos; o sus mezclas; preferiblemente estearatos metálicos, derivados de silicato, o sus mezclas y más preferiblemente estearato de calcio, estearato de magnesio, anhídrido de ácido silícico, o sus mezclas), agentes estabilizantes (por ejemplo, ácido benzoico, benzoatos metálicos como benzoato de sodio; paraoxibenzoatos como metilparaben y propilparaben; alcoholes como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; derivados de fenol como fenol o cresol; timerosal; anhídrido acético; ácido sórbico o sus mezclas; preferiblemente benzoatos o paraoxibenzoatos metálicos, o sus mezclas; más preferiblemente benzoato de sodio, metilparaben, propilparaben, o sus mezclas), agentes fluidizantes (por ejemplo, los derivados de silicato ilustrados anteriormente como excipientes; talco; o sus mezclas; preferiblemente anhídrido de ácido silícico ligero, talco o sus mezclas), agentes activadores de superficie (por ejemplo, polisorbatos como polisorbato 80; aceites de castol hidrogenado de polioxietileno como aceite de castol hidrogenado de polioxietileno 60; ésteres de sorbitan de ácidos grasos; ésteres de sucrosa de ácidos grasos; polioxietilenpolioxipropilenglicoles; polioxietilen éteres de ácidos grasos; polioxil estearatos; o sus mezclas; preferiblemente polisorbato 80, aceite de castol hidrogenado de polioxietileno 60 o sus mezclas), agentes colorantes, agentes anti-oxidantes, agentes correctivos (por ejemplo, agentes edulcorantes, acidificantes y aromatizantes utilizados convencionalmente), o diluyentes.
Los aditivos empleados en esta invención y la cantidad de dichos aditivos variarán en tabletas, cápsulas, y otras formas de dosificación, y pueden determinarse mediante las técnicas conocidas por aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica. Las tabletas pueden contener usualmente aglutinantes en una cantidad de 1 a 10 partes en peso (preferiblemente de 3 a 5 partes), desintegrante(s) en una cantidad de 1 a 40 partes en peso (preferiblemente de 5 a 30 partes), lubricante(s) en una cantidad de 0.1 a 10 partes en peso (preferiblemente de 0.5 a 3 partes) y agentes fluidizantes en una cantidad de 1 a 10 partes en peso (preferiblemente de 2 a 5) en base a 100 partes en peso de dicha composición farmacéutica.
La azelnidipina, que es un ingrediente activo de esta invención, puede prepararse fácilmente utilizando las técnicas conocidas por aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica (por ejemplo USP 4,772,596 y la publicación de patente Japonesa No. Sho 63-253082.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden preparase fácilmente utilizando azelnidipina o sus sales, compuestos alcalinos y aditivos aceptables para su uso farmacéutico en cualquiera de las formas conocidas, por ejemplo la mezcla y molido con agua y granulación húmeda, etc). Las formulaciones como tabletas, cápsulas y gránulos, por ejemplo, se pueden preparar como sigue. A los compuestos alcalinos colocados en un granulador de alta tasa de corte se les añaden surfactante(s) en la cantidad que se necesite, y seguidamente se les añaden, mientras se mezcla, azelnidipina o una de sus sales, excipientes, aglutinantes y desintegrantes. En algunos casos, si ello se considera necesario, se añaden también otros tipos de compuestos alcalinos. Posteriormente, se añade una solución acuosa de los aglutinantes a la mezcla obtenida para preparar una masa húmeda en el granulador de alta tasa de corte. En la preparación de tabletas y cápsulas, la masa húmeda obtenida se seca en un secador de lecho fluído, y la masa seca obtenida se corta utilizando un molino de corte y se pasa a través de un tamiz. Las tabletas o cápsulas deseadas se pueden preparar mezclando los gránulos filtrados y lubricantes en mezcladora en V y a continuación dando forma de tabletas o utilizando la mezcla resultante para rellenar cápsulas, respectivamente. Por otra parte, en la preparación de gránulos, la masa húmeda obtenida anteriormente se extruye utilizando un granulador de extrusión para preparar gránulos húmedos, que se secan utilizando un secador de bandeja ventilado. Los gránulos deseados se pueden obtener cortando los gránulos secos utilizando el molino de corte y a continuación pasándolos a través de un tamiz.
La presente invención se describe en más detalle mediante Ejemplos.
Mejor modo de llevar a cabo la invención Ejemplo 1 Tabletas 1
Las tabletas deseadas se prepararon utilizando los siguientes componentes, en las cantidades que se listan en la fórmula mostrada en la Tabla 1, como sigue.
A aluminometasilicato de magnesio ligero (Grado FL2) colocado en un granulador de alta tasa de corte se le añadió polisorbato 80 con agitación, y a continuación se le añadieron sucesivamente, mientras se mezclaba, azelnidipina, celulosa cristalina, D-manitol, hidroxipropilcelulosa sustituída con sustituyentes menores y bicarbonato de sodio. A continuación, se añadió una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa a la mezcla para preparar una masa húmeda, que se secó en un secador de lecho fluído al cual se suministró una entrada de aire continua a 90ºC hasta que la temperatura del aire de salida del secador alcanzó los 55ºC. La masa seca obtenida de esta forma se cortó mediante un molino de corte y se pasó a través de un tamiz con una malla de 1 mm. Las tabletas deseadas se prepararon mediante la mezcla de los gránulos tamizados y estearato de magnesio durante 10 min utilizando mezcladora en V y a continuación comprimiendo la mezcla resultante utilizando una máquina fabricadora de tabletas con un diámetro de perforación de 8 mm.
En cada uno de los Ejemplos 1 - 5 y en el Ejemplo de referencia, se utilizaron 1, 8 mg de azelnidipina.
TABLA 1
1 
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Se pulverizó una cantidad apropiada de esta formulación en un mortero de ágata y se pasó a través de un tamiz con mallas del 20. A continuación, se colocaron 1000 mg del polvo obtenido (correspondiente a cinco tabletas) en un tubo centrífugo y después de la adición de 50 ml de agua purificada tal como se define en la Farmacopea Japonesa, la mezcla resultante se agitó durante 20 min. utilizando un agitador. Después de la agitación, la suspensión resultante se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min y el sobrenadante obtenido se pasó a través de un filtro con un tamaño de poro de 0.45 \mum, y a continuación el valor de pH del filtrado se midió con un medidor de pH. El valor de pH de la solución que se obtuvo fue de 9.5.
Cuando esta formulación fue almacenada a 25ºC bajo condiciones resistentes a la luz y al agua, se detectó que un 98% de los ingredientes activos en esta formulación permanecían inalterados incluso después de un período de almacenamiento de 36 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Tabletas 2
Las tabletas deseadas se prepararon utilizando los siguientes componentes, en las cantidades que se listan en la fórmula mostrada en la Tabla 2, en la forma que sigue.
A una mezcla de aluminometasilicato de magnesio ligero (Grado FL2) y anhídrido de ácido silícico ligero en un granulador de alta tasa de corte se le añadió polisorbato 80 con agitación, y seguidamente se añadieron sucesivamente con agitación azelnidipina, celulosa cristalina, D-manitol, hidroxipropilcelulosa sustituída con sustituyentes menores, carboximetilcelulosa de calcio (carmelosa de calcio) y bicarbonato de sodio. A continuación, se añadió una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa a la mezcla para preparar la masa húmeda, que se secó en un secador de lecho fluído al cual se suministró aire a 90ºC de forma continua hasta que la temperatura del aire de salida del secador alcanzó los 55ºC. La masa seca obtenida de este modo se cortó mediante un molino de corte y se pasó a través de un tamiz con una malla de 1 mm. Las tabletas deseadas se prepararon mezclando los gránulos tamizados y estearato de magnesio durante 10 min utilizando mezcladora en V y a continuación comprimiendo la mezcla resultante utilizando una máquina de fabricar tabletas con un diámetro de perforación de 8 mm.
TABLA 2
2
3 
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El valor del pH de esta formulación se midió de forma similar a como se menciona en el Ejemplo 1. El valor del pH de la solución obtenido fue de 10.0.
Cuando esta formulación se almacenó a 25ºC bajo condiciones a prueba de luz y de humedad, se detectó que el 99% de los ingredientes activos en esta formulación estaban inalterados, incluso después de haber estado almacenados durante 36 meses.
Ejemplo 3 Cápsulas 1
Las cápsulas deseadas se obtuvieron preparando una mezcla de los siguientes componentes, en las cantidades que se listan en la fórmula mostrada en la Tabla 2, de forma similar a como se menciona en el Ejemplo 2 y rellenando a continuación cápsulas del No. 3 con una cantidad definida de la mezcla resultante.
El valor del pH de esta formulación se midió de forma similar a como se menciona en el Ejemplo 1. El valor del pH de la solución obtenido fue de 10.0.
Cuando esta formulación se almacenó a 25ºC bajo condiciones a prueba de luz y de humedad, se detectó que el 98% de los ingredientes activos en esta formulación permanecían inalterados incluso después de un período de almacenamiento de 36 meses.
Ejemplo 4 Tabletas 3
Las tabletas deseadas se prepararon utilizando carbonato de sodio en lugar del bicarbonato de sodio que se muestra en la fórmula de la Tabla 2, de forma similar a como se menciona en el Ejemplo 2.
El valor del pH de esta formulación se midió de forma similar a como se menciona en el Ejemplo 1. El valor del pH de la solución obtenido fue de 11.0.
Cuando esta formulación se almacenó a 25ºC bajo condiciones a prueba de luz y de humedad, se detectó que el 95% de los ingredientes activos en esta formulación permanecían inalterados incluso después de un período de almacenamiento de 36 meses.
Ejemplo 5 Tabletas 4
Las tabletas deseadas se prepararon utilizando los siguientes componentes, en las cantidades que se listan en la fórmula mostrada en la Tabla 3, como sigue.
A silicato de calcio colocado en un granulador de alta tasa de corte se le añadió sucesivamente con agitación polisorbato 80 con agitación, y a continuación azelnidipina, D-manitol y hidroxipropilcelulosa sustituída con sustituyentes menores. A continuación, se añadió a la mezcla una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa para preparar una masa húmeda, que se secó en un secador de lecho fluído al cual se suministró aire a 90ºC de forma continua hasta que la temperatura del aire de salida del secador alcanzó los 55ºC. La masa seca obtenida de este modo se cortó mediante un molino de corte y se pasó a través de un tamiz con una malla de 1 mm. Las tabletas deseadas se prepararon mezclando los gránulos tamizados y estearato de magnesio durante 10 min con mezcladora en V y a continuación comprimiendo la mezcla resultante utilizando una máquina de fabricar tabletas con un diámetro de perforación de 8 mm.
TABLA 3
4 
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El valor del pH de esta formulación se midió de forma similar a como se menciona en el Ejemplo 1. El valor del pH de la solución obtenido fue de 9.3.
Cuando esta formulación se almacenó a 25ºC bajo condiciones a prueba de luz y de humedad, se detectó que el 97% de los ingredientes activos en esta formulación permanecía inalterado incluso después de un período de almacenamiento de 36 meses.
Ejemplo de referencia 1
Tabletas A
Las tabletas deseadas se prepararon utilizando los siguientes componentes, las cantidades de los cuales se listan en la fórmula que se muestra en la Tabla 4, en la forma que sigue.
Se mezclaron azelnidipina, D-manitol y hidroxipropilcelulosa sustituída con sustituyentes menores en un granulador de alta tasa de corte, y a continuación se añadió polisorbato 80 con agitación. A continuación, se añadió a la mezcla una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa para preparar una masa húmeda, que se secó en un secador de lecho fluído al cual se suministró aire a 90ºC de forma continua hasta que la temperatura del aire de salida del secador alcanzó los 55ºC. La masa seca obtenida de este modo se cortó mediante un molino de corte y se pasó a través de un tamiz con una malla de 1 mm. Las tabletas deseadas se prepararon mezclando los gránulos tamizados y estearato de magnesio durante 10 min con mezcladora en V y a continuación comprimiendo la mezcla resultante utilizando una máquina de fabricar tabletas con un diámetro de perforación de 8 mm.
\newpage
TABLA 4
5
6
El valor del pH de esta formulación se midió de forma similar a como se menciona en el Ejemplo 1. El valor del pH de la solución obtenido fue de 7.4.
Cuando esta formulación se almacenó a 25ºC bajo condiciones a prueba de luz y de humedad, se detectó que el 70% de los ingredientes activos en esta formulación permanecían inalterados incluso después de un período de almacenamiento de 36 meses.
Posibilidad de uso industrial
Las composiciones farmacéuticas de esta invención muestran una excelente estabilidad frente al almacenamiento, una rápida absorción a través del tracto intestinal y además se pueden preparar mediante un sencillo método de granulación húmeda. Así pues, estas composiciones farmacéuticas son composiciones de utilidad como formulaciones médicas.

Claims (7)

1. Una composición farmacéutica que contiene un bloqueador de calcio que es azelnidipina o una de sus sales aceptables para su uso farmacológico, y un material alcalino aceptable para su uso farmacológico que es un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un hidróxido de aluminio, un carbonato de metal alcalino, un carbonato de metal alcalicotérreo, un hidrógenocarbonato de metal alcalino, un fosfato de di-metal alcalino, un fosfato de di-metal alcalinotérreo, un fosfato de tri-metal alcalino, un óxido de metal alcalinotérreo, un óxido de aluminio, un silicato de metal alcalino, un silicato de metal alcalinotérreo, un complejo de ácido silícico-alumino, un complejo de aluminio-magnesio, o una de sus mezclas, donde el compuesto alcalino se añade en una cantidad tal que la solución acuosa o dispersión de dicha composición farmacéutica que contiene un bloqueador de calcio alcance un pH de al menos 8, determinado con un medidor de pH, en una solución obtenida mediante (i) formación de una mezcla mediante la disolución o dispersión de una cantidad de diez veces la dosis unitaria de dicha composición farmacéutica en 100 ml de agua destilada tal como se describe en la Farmacopea Japonesa, (ii) formación de un sobrenadante por centrifugación de dicha mezcla, y (iii) obtención de dicha solución por filtración de dicho sobrenadante.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual el compuesto alcalino es un carbonato de metal alcalino, un carbonato de metal alcalinotérreo, un hidrogenocarbonato de metal alcalino, un óxido de metal alcalinotérreo, un silicato de metal alcalino, un silicato de metal alcalinotérreio, un complejo de aluminio-magnesio, o una de sus mezclas.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 en la cual el material alcalino es carbonato de sodio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, óxido de magnesio, óxido de calcio, silicato de magnesio, silicato de calcio, aluminosilicato de magnesio, aluminometasilicato de magnesio o una de sus mezclas.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 en la cual el compuesto alcalino es carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, silicato de calcio, aluminosilicato de magnesio, aluminometasilicato de magnesio o una de sus mezclas.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 en la cual el compuesto alcalino es una mezcla de carbonato de sodio y aluminometasilicato de magnesio, o una mezcla de bicarbonato desodio y aluminometasilixato de magnesio.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 en la cual el pH de la solución acuosa o dispersión de dicha composición farmacéutica se halla entre 8 y 12.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en la cual el pH de la solución acuosa o dispersión de dicha composición farmacéutica se halla entre 9 y 11.
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