CN100450483C - 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 - Google Patents

含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100450483C
CN100450483C CNB018109438A CN01810943A CN100450483C CN 100450483 C CN100450483 C CN 100450483C CN B018109438 A CNB018109438 A CN B018109438A CN 01810943 A CN01810943 A CN 01810943A CN 100450483 C CN100450483 C CN 100450483C
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
methyl
magnesium
azetidinyl
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018109438A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1436077A (zh
Inventor
胁山尚树
碓井富佐雄
西村宪治
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Ube Corp
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd, Ube Industries Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of CN1436077A publication Critical patent/CN1436077A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100450483C publication Critical patent/CN100450483C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种包含下式的钙阻滞剂或其药理学上可接受的盐、以及药理学上可接受的碱性介质的药物组合物，所述碱性介质的加入量使该含钙阻滞剂的药物组合物的水溶液或分散液至少为pH8。式中R1表示任选取代的C1-C4烷基、氨基或氰基；R2表示任选取代的C1-C4烷基、被取代的C3-C4链烯基或被取代的4-6元环状氨基；R3表示被取代的苯基；R4表示任选取代的C1-C4烷氧羰基、1，3，2-膦杂环己烷-2-基或5，5-二甲基-1，3，2-膦杂环己烷-2-基；R5表示C1-C4烷基。

Description

含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
技术领域
本发明涉及含有钙阻滞剂的稳定药物组合物。
技术背景
钙阻滞剂是广为人知的降压药物，可制造各种制剂，市场上也有出售(例如美国专利第3,485,847号、美国专利第3,985,758号、美国专利第4,572,909号等)。
但是过去的制剂在储存稳定性等稳定性方面不一定能满足要求，需要有具备优良储存稳定性的药物组合物。
本发明者们对含有钙阻滞剂的药物组合物进行了长期深入的研究，结果通过在钙阻滞剂中混入药理学上可接受的碱性介质，发现了在储存稳定性等方面具有优良稳定性的药物组合物，从而完成了本发明。
本发明提供含有钙阻滞剂的稳定药物组合物。
发明的公开
本发明为含有钙阻滞剂的药物组合物，该组合物包含具有下述通式的钙阻滞剂或其药理学上可接受的盐、以及可使药物组合物的水溶液或分散液至少为pH8的药理学上可接受的碱性介质，
Figure C0181094300041
[式中R1表示可被氨基甲酰氧基或2-氨基乙氧基取代的C1-C4烷基、氨基或氰基，
R2表示可被乙酰基、N-甲基-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、N-(可被氟取代的苯基)-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、2-四氢呋喃基或4-[可被氟取代的苯基甲基或二(可被氟取代的苯基)甲基]-1-哌嗪基取代的C1-C4烷基，被可被氟取代的苯基取代的C3-C4链烯基或者其氮原子被可被氟取代的苯基甲基或者二(可被氟取代的苯基)甲基取代的4-6元环状氨基，
R3表示具有选自卤素、硝基和1，2-亚甲基二氧基的1-2个取代基的苯基，
R4表示可被甲氧基取代的C1-C4烷氧羰基、1，3，2-膦杂环己烷(phosphorinan)-2-基或5，5-二甲基-1，3，2-膦杂环己烷-2-基，
R5表示C1-C4烷基]。
在上述通式(I)中，
R1的可被氨基甲酰氧基或2-氨基乙氧基取代的C1-C4烷基的C1-C4烷基部分，R2的可被乙酰基、N-甲基-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、N-(可被氟取代的苯基)-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、2-四氢呋喃基或4-[可被氟取代的苯基甲基或二(可被氟取代的苯基)甲基]-1-哌嗪基取代的C1-C4烷基的C1-C4烷基部分，R4的可被甲氧基取代的C1-C4烷氧羰基的C1-C4烷基部分以及R5的C1-C4烷基可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；R1和R5优选为甲基或乙基，更优选为甲基；R2优选为甲基、乙基、异丙基或异丁基；R4优选为甲基、乙基或异丙基。
R2的被可被氟取代的苯基取代的C3-C4链烯基可以是例如3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基或2-甲基-3-苯基-2-丙烯基，优选3-苯基-2-丙烯基。
R2的其氮原子被可被氟取代的苯基甲基或者二(可被氟取代的苯基)甲基取代的4-6元环状氨基为例如1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-苄基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基，优选1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基，更优选1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基。
R3中所含的卤素为例如氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，更优选氯。
R1优选为甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、乙基、2-氨基甲酰氧基乙基、2-(2-氨基乙氧基)乙基、氨基或氰基，更优选为甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、氨基或氰基，更加优选甲基或氨基，最优选为氨基。
R2优选为甲基、乙酰基甲基、2-四氢呋喃基甲基、乙基、2-乙酰基乙基、2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-苄基氨基)乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-苄基氨基]乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(二-4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、异丙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、2-甲基-3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-苄基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基，更优选为甲基、乙酰基甲基、2-四氢呋喃基甲基、乙基、2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-苄基氨基)乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、异丙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基，更加优选为甲基、乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基，最优选为1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基。
R3优选为2-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基或2，3-亚甲基二氧基苯基，更优选为3-硝基苯基。
R4优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、异丙氧基羰基或5，5-二甲基-1，3，2-膦杂环己烷-2-基，更优选为甲氧基羰基或异丙氧基羰基，最优选为异丙氧基羰基。
钙阻滞剂(I)优选为：
(1)R1为甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、氨基或氰基的化合物；
(2)R1为甲基或氨基的化合物；
(3)R1为氨基的化合物；
(4)R2为甲基、乙酰基甲基、2-四氢呋喃基甲基、乙基、2-乙酰基乙基、2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-苄基氨基)乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-苄基氨基]乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(二-4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、异丙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、2-甲基-3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-苄基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基的化合物；
(5)R2为甲基、乙酰基甲基、2-四氢呋喃基甲基、乙基、2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-苄基氨基)乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、异丙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基的化合物；
(6)R2为甲基、乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基的化合物；
(7)R2为1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基的化合物；
(8)R3为2-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基或2，3-亚甲基二氧基苯基的化合物；
(9)R3为3-硝基苯基的化合物；
(10)R4为甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、异丙氧基羰基或5，5-二甲基-1，3，2-膦杂环己烷-2-基的化合物；
(11)R4为甲氧基羰基或异丙氧基羰基的化合物；
(12)R4为异丙氧基羰基的化合物；
(13)R5为甲基或乙基的化合物；以及
(14)R5为甲基的化合物。
代表性的钙阻滞剂(I)为美国专利第4,572,909号、美国专利第4,446,325号、美国专利第4,772,596号、美国专利第4,220,649号、美国专利第4,501,748号、美国专利第4,672,068号、美国专利第4,885,284号、美国专利第4,952,592号、美国专利第4,264,611号、特表昭60-500255号、特开昭59-152373号、美国专利第4,892,875号、美国专利第3,985,758号、美国专利第3,485,847号、美国专利第4,338,322号、美国专利第4,154,839号、美国专利第3,799,934号、特开昭60-120861号等中所记载的氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、呋尼地平、来米地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，优选氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、非洛地平、来米地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，更优选氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、马尼地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，更加优选阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、马尼地平或尼卡地平，最优选阿折地平。
以下所示为具代表性的钙阻滞剂(I)的平面结构式。
Figure C0181094300091
       氨氯地平                              阿雷地平
       阿折地平                              巴尼地平
Figure C0181094300093
       贝尼地平                              西尼地平
Figure C0181094300101
        依福地平                          依高地平
Figure C0181094300102
        非洛地平                       呋尼地平
Figure C0181094300103
        来米地平                       马尼地平
Figure C0181094300111
            尼卡地平                         硝苯地平
Figure C0181094300112
            尼伐地平                         尼索地平
Figure C0181094300113
            尼群地平                      普拉地平
氨氯地平记载在美国专利第4,572,909号、特开昭58-167569号等中，其化学名为2-(2-氨基乙氧基甲基基)-(2-氯代苯基)-3-乙氧基羰基-5-甲氧基羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶。
阿雷地平记载在美国专利第4,446,325号等中，其化学名为3-(2-氧代丙氧基羰基)-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
阿折地平记载在美国专利第4,772,596号、特开昭63-253082号等中，其化学名为2-氨基-3-(1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基氧基羰基)-5-异丙氧基羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
巴尼地平记载在美国专利第4,220,649号、特开昭55-301号等中，其化学名为3-(1-苄基-3-吡咯烷氧基羰基)-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
贝尼地平记载在美国专利第4,501,748号、特开昭59-70667号等中，其化学名为3-(1-苄基-3-哌啶基氧基羰基)-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
西尼地平记载在美国专利第4,672,068号、特开昭60-233058号等中，其化学名为2，6-二甲基-5-(2-甲氧基乙氧基羰基)-4-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基-2-丙烯基氧基羰基)-1，4-二氢吡啶。
依福地平记载在美国专利第4,885,284号、特开昭60-69089号等中，其化学名为3-[2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙氧基羰基]-2，6-二甲基-5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂-2-膦酰基)-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
依高地平记载在美国专利第4,952,592号、特开平1-294675号等中，其化学名为2，6-二甲基-5-异丙氧基羰基-4-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-3-[2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙氧基羰基]-1，4-二氢吡啶。
非洛地平记载在美国专利第4,264,611号、特开昭55-9083号等中，其化学名为3-乙氧基羰基-4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-1，4-二氢吡啶。
呋尼地平记载在美国专利第4,656,181号、特表昭60-500255号等中，其化学名为2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(2-硝基苯基)-3-(2-四氢呋喃基甲氧基羰基)-1，4-二氢吡啶。
来米地平记载在特开昭59-152373号等中，其化学名为2-氨基甲酰氧基甲基-4-(2，3-二氯苯基)-3-异丙氧基羰基-5-甲氧基羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶。
马尼地平记载在美国专利第4,892,875号、特开昭58-201765号等中，其化学名为2，6-二甲基-3-[2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙氧基羰基]-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
尼卡地平记载在美国专利第3,985,758号、特开昭49-108082号等中，其化学名为2，6-二甲基-3-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙氧基羰基]-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
硝苯地平记载在美国专利第3,485,847号等中，其化学名为2，6-二甲基-3，5-二甲氧基羰基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
尼伐地平记载在美国专利第4,338,322号、特开昭52-5777号等中，其化学名为2-氰基-5-异丙氧基羰基-3-甲氧基羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
尼索地平记载在美国专利第4,154,839号、特开昭52-59161号等中，其化学名为2，6-二甲基-3-异丁氧基羰基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
尼群地平记载在美国专利第3,799,934号、特公昭55-27054号等中，其化学名为3-乙氧基羰基-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶。
普拉地平记载在美国专利第5,034,395号、特开昭60-120861号等中，其化学名为2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氧基羰基)-1，4-二氢吡啶。
钙阻滞剂(I)存在基于不对称碳原子的光学异构体或者基于双键或环结构的几何异构体，本发明的钙阻滞剂(I)包括所述各种异构体及它们的混合物。
钙阻滞剂(I)的药理学上可接受的盐为酸加成盐，例如可以是氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐、碳酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、五氟乙磺酸盐、丙磺酸盐、丁磺酸盐、戊磺酸盐、己磺酸盐之类可被氟原子取代的碳原子数1-6的烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类碳原子数6-10的芳基磺酸盐；乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、丙二酸盐之类的羧酸盐；或者谷氨酸盐、天冬氨酸盐之类的氨基酸盐等酸加成盐。优选盐酸盐、硫酸盐或羧酸盐，特别优选盐酸盐。
另外，钙阻滞剂(I)或其盐可以作为水合物存在，本发明的钙阻滞剂也包括这些水合物。
本发明的药物组合物中钙阻滞剂(I)的含量通常为0.5-60重量份，优选1-30重量份。
本发明所用的可使药物组合物的水溶液或分散液为至少pH 8的药理学上可接受的碱性介质通常为药学上可接受的碱性无机盐，可以是水溶性的、几乎不溶于水的或实质上不溶于水的物质，例如可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡之类的碱土金属氢氧化物；氢氧化铝；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐；碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡之类的碱土金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属碳酸氢盐；磷酸二钠、磷酸二钾之类的磷酸二碱金属盐；磷酸二镁、磷酸二钙、磷酸二钡之类的磷酸二碱土金属盐；磷酸三钠、磷酸三钾之类的磷酸三碱金属盐；氧化镁、氧化钙之类的碱土金属氧化物；氧化铝；硅酸钠、硅酸钾之类的碱金属硅酸盐；硅酸镁、硅酸钙之类的碱土金属硅酸盐；硅酸-氧化铝之类的复合硅酸-铝化合物；硅酸铝镁(magnesium aluminosilicate)、硅酸铝镁(magnesiumaluminometasilicate)之类的复合铝-镁化合物；或者它们的混合物。优选是碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属氧化物、碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、复合铝-镁化合物或者它们的混合物；更优选是碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、氧化镁、氧化钙、硅酸镁、硅酸钙、硅酸铝镁(magnesium aluminosilicate)、硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)或者它们的混合物；最优选是碳酸钠、碳酸氢钠、硅酸钙、硅酸铝镁(magnesium aluminosilicate)、硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)或者它们的混合物(特别是碳酸钠和硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)的混合物或者碳酸氢钠和硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)的混合物，优选碳酸钠或碳酸氢钠与硅酸铝镁的比为1/20-1/2)。
只要药理学上可接受的碱性介质的量能使药物组合物的水溶液或分散液为至少pH8即可，对其没有特别限制，优选通常为1-70重量份，优选5-50重量份。
优选本发明药物组合物的水溶液或分散液的pH为8-12，更优选为9-11，该pH是通过取10倍的药物组合物的单位剂量(例如，片剂的情况下为1片，胶囊剂的情况下为1粒胶囊)，向其中加入100ml日本药典规定的精制水，使之溶解或分散，离心分离，之后过滤上清液，用pH仪测定所得溶液的pH而确定的。
另外，在药物组合物吸附了水或者向药物组合物中添加了少量水的时候，作为本发明组分的药理学上可接受的碱性介质可以使药物组合物颗粒的周围形成至少为8的“微-pH”。
本发明的药物组合物可以包含适当的药学上可接受的添加剂，这些添加剂可以是例如赋形剂(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇之类的糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α化淀粉、糊精、羧甲基淀粉和羧甲基淀粉钠之类的淀粉衍生物；预胶化淀粉；结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内交联羧甲基纤维素、内交联羧甲基纤维素钠之类的纤维素衍生物；***胶；葡聚糖；支链淀粉(pullulan)；轻质硅酸酐、硅酸水合物、合成硅酸铝、硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)之类的硅酸盐衍生物；磷酸二钙之类的磷酸盐衍生物；氯化钠之类的氯化物盐衍生物；碳酸钙之类的碳酸盐衍生物；硫酸钙之类的硫酸盐衍生物；或者它们的混合物。优选糖衍生物、纤维素衍生物或它们的混合物，更优选甘露糖醇、结晶纤维素或它们的混合物)、粘合剂(例如上述赋形剂中所例举的化合物；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇；或它们的混合物，优选纤维素衍生物或它们的混合物，更优选羟丙基甲基纤维素)、崩解剂(例如上述赋形剂中所例举的化合物；交联聚乙烯吡咯烷酮；或它们的混合物，优选纤维素衍生物或它们的混合物，更优选低取代羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或它们的混合物)、润滑剂(例如硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁之类的硬脂酸金属盐；苯甲酸钠之类的苯甲酸金属盐；蜂蜡、鲸蜡之类的蜡；硼酸；二元醇；富马酸、己二酸之类的羧酸类；硫酸钠之类的硫酸金属盐；亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁之类的月桂基硫酸金属盐；上述赋形剂中所例举的硅酸盐衍生物；上述赋形剂中所例举的淀粉衍生物；氢化植物油；巴西棕榈蜡；蔗糖脂肪酸酯；或者它们的混合物，优选硬脂酸金属盐、硅酸盐衍生物或它们的混合物，更优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硅酸酐或它们的混合物)、稳定剂(例如苯甲酸；苯甲酸钠之类的苯甲酸金属盐；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯之类的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇之类的醇类；苯扎氯胺；苯酚、甲酚之类的酚类；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸；或它们的混合物，优选苯甲酸金属盐、对羟基苯甲酸酯或它们的混合物，更优选苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或它们的混合物)、流化剂(例如上述赋形剂中所例举的硅酸盐衍生物；滑石；或它们的混合物，优选轻质硅酸酐、滑石或它们的混合物)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯80之类的聚山梨醇酯类；聚氧乙烯硬化蓖麻油60之类的聚氧乙烯硬化蓖麻油类；脱水山梨醇脂肪酸酯类；蔗糖脂肪酸酯类；聚氧乙烯聚氧丙二醇类；聚氧乙烯脂肪酸醚类；硬脂酸聚烃氧基酯类；或它们的混合物，优选聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60或它们的混合物)、着色剂、抗氧化剂、矫味矫臭剂(例如通常所用的甜味料、酸味料、香料等)或稀释剂，所用添加剂的种类和量根据片剂、胶囊剂或其它剂型不同而不同，可根据制药领域众所周知的技术进行选择。例如，在片剂的情况下，总药物组合物中粘合剂的含量通常为1-10重量份(优选3-5重量份)，崩解剂的含量通常为1-40重量份(优选5-30重量份)，润滑剂的含量通常为0.1-10重量份(优选0.5-3重量份)，流化剂的含量通常为1-10重量份(优选2-5重量份)。
作为本发明有效组分的钙阻滞剂(I)是公知的，或者是可以通过公知的方法(例如美国专利第4,572,909号、美国专利第4,446,325号、美国专利第4,772,596号、特开昭63-253082号、美国专利第4,220,649号、美国专利第4,501,748号、美国专利第4,672,068号、美国专利第4,885,284号、美国专利第4,952,592号、美国专利第4,264,611号、特表昭60-500255号、特开昭59-152373号、美国专利第4,892,875号、美国专利第3,985,758号、美国专利第3,485,847号、美国专利第4,338,322号、美国专利第4,154,839号、美国专利第3,799,934号、特开昭60-120861号等)容易地进行制备的。
本发明的药物组合物可以采用钙阻滞剂(I)或其盐、碱性介质以及药学上可接受的添加剂，通过众所周知的方法(例如用水进行捏和的方法、湿式制粒方法等)容易地制备。例如，可以根据需要向碱性介质中加入表面活性剂，再加入钙阻滞剂(I)或其盐、赋形剂、粘合剂、崩解剂以及根据需要的其它种类碱性介质等，通过高速搅拌制粒机进行混合，向所得混合物中加入粘合剂的水溶液进行捏和，将所得捏和物用流化床干燥器进行干燥，用粉碎制粒机强制干燥后的粒状物通过筛网，加入润滑剂，用V型混合机使之混合，将所得混合物压片，或者通过装入胶囊分别制成片剂或胶囊剂。或者，可以通过上述高速搅拌制粒机进行混合，加入粘合剂的水溶液进行捏和，将所得捏和物用挤出制粒机制成颗粒，之后通过栅式干燥机进行干燥，用粉碎制粒机强制干燥后的颗粒物通过筛网来制造颗粒剂。
下面给出实施例以对本发明进行更详细的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施发明的最佳方式
(实施例1)片剂1
用下表1的处方所示成分和用量制造标记片剂。在高速搅拌制粒机中边搅拌，边向轻质硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)(等级FL2)中加入聚山梨醇酯80，再加入阿折地平、结晶纤维素、D-甘露糖醇、低取代羟丙基纤维素和碳酸氢钠，之后通过高速搅拌制粒机进行混合。向该混合物中加入羟丙基纤维素水溶液进行捏和，通过进风温度90℃的流化床干燥器将所得捏和物干燥至排风温度为55℃。通过粉碎制粒机强制干燥后的粒状物通过1.0mm的筛网，接着向其中加入硬脂酸镁，用V型混合机混合10分钟。用直径8.0mm的冲头将所得混合物成形。另外，在实施例1-5和参考实施例1中，使用了8mg阿折地平。
(表1)
Figure C0181094300181
Figure C0181094300191
将该制剂用玛瑙研钵混合，用20目的筛网进行筛分，取1000mg(5片份)所得粉末，加入50ml日本药典规定的精制水，振荡20分钟，以3000rpm离心分离10分钟，使上清液通过0.45μm过滤器，用pH仪测定所得溶液的pH。显示出所得溶液的pH为9.5。
该制剂在避光且耐水环境中、25℃下储存36个月后，仍有98％未变化。
(实施例2)片剂2
用下表2的处方所示成分和用量制造标记片剂。将轻质硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)(等级FL2)和轻质硅酸酐在高速搅拌制粒机中混合，加入聚山梨醇酯80，再加入阿折地平、结晶纤维素、D-甘露糖醇、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙(carmellosecalcium)和碳酸氢钠，之后通过高速搅拌制粒机进行混合。向该混合物中加入羟丙基纤维素水溶液进行捏和，通过进风温度90℃的流化床干燥器将所得捏和物干燥至排风温度为55℃。通过粉碎制粒机强制干燥后的粒状物通过1.0mm的筛网，接着向其中加入硬脂酸镁，用V型混合机混合10分钟。用直径8.0mm的冲头将所得混合物成形。
(表2)
Figure C0181094300192
Figure C0181094300201
通过与实施例1同样的方法测定该制剂的pH。显示出所得溶液的pH为10.0。
该制剂在避光且耐水环境中、25℃下储存36个月后，仍有99％来变化。
(实施例3)胶囊剂1
用表2的处方所示成分和用量，通过与实施例2同样的方法配制混合物，填充到3号胶囊中，制成标记制剂。
通过与实施例1同样的方法测定该制剂的pH。显示出所得溶液的pH为10.0。
该制剂在避光且耐水环境中、25℃下储存36个月后，仍有98％未变化。
(实施例4)片剂3
除用碳酸钠代替表2处方中的碳酸氢钠外，与实施例2同样操作，制备标记片剂。
通过与实施例1同样的方法测定该制剂的pH。显示出所得溶液的pH为11.0。
该制剂在避光且耐水环境中、25℃下储存36个月后，仍有95％未变化。
(实施例5)片剂4
用下表3的处方所示成分和用量制造标记片剂。在高速搅拌制粒机中边搅拌，边向硅酸钙中加入聚山梨醇酯80，再加入阿折地平、D-甘露糖醇和低取代羟丙基纤维素，之后通过高速搅拌制粒机进行混合。向该混合物中加入羟丙基纤维素水溶液进行捏和，通过进风温度90℃的流化床干燥器将所得捏和物干燥至排风温度为55℃。通过粉碎制粒机强制干燥后的粒状物通过1.0mm的筛网，接着向其中加入硬脂酸镁，用V型混合机混合10分钟。用直径8.0mm的冲头将所得混合物成形。
(表3)
Figure C0181094300211
用与实施例1同样的方法测定该制剂的pH。显示出所得溶液的pH为9.3。
该制剂在避光且耐水环境中、25℃下储存36个月后，仍有97％未变化。
(比较例1)片剂A
用下表4的处方所示成分和用量制造标记片剂。加入阿折地平、D-甘露糖醇和低取代羟丙基纤维素，之后通过高速搅拌制粒机边搅拌，边加入聚山梨醇酯80。向该混合物中加入羟丙基纤维素水溶液进行捏和，通过进风温度90℃的流化床干燥器将所得捏和物干燥至排风温度为55℃。通过粉碎制粒机强制干燥后的粒状物通过1.0mm的筛网，接着向其中加入硬脂酸镁，用V型混合机混合10分钟。用直径8.0mm的冲头将所得混合物成形。
(表4)
Figure C0181094300221
用与实施例1同样的方法测定该制剂的pH。显示出所得溶液的pH为7.4。
该制剂在避光且耐水环境中、25℃下储存36个月后，仍有70％未变化。
产业上的可利用性
本发明的药物组合物是具有优良的储存稳定性、而且显示出快速肠道吸收性、通过简便的湿式制粒法制备的组合物，是作为药物制剂极为有用的药物组合物。

Claims (18)

1.药物组合物，该组合物包含具有下述通式的钙阻滞剂或其药理学上可接受的盐、以及按一定量加入以使所述含钙阻滞剂的药物组合物的水溶液或分散液至少为pH 8的药理学上可接受的碱性介质，
Figure C018109430002C1
式中，
R1表示氨基，
R2表示其氮原子被可被氟取代的苯基甲基或者二-(可被氟取代的苯基)甲基取代的4-6元环状氨基，
R3表示被1或2个硝基取代的苯基，
R4表示C1-C4烷氧羰基，和
R5表示C1-C4烷基，
其中碱性介质选自碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、复合硅酸-铝化合物、magnesium aluminosilicate和magnesium alumino-metasilicate。
2.权利要求1的药物组合物，其中R2为1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基或1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基。
3.权利要求1的药物组合物，其中R2为1-苄基-3-氮杂环丁烷基或1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基。
4.权利要求1的药物组合物，其中R2为1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R3为2-硝基苯基或3-硝基苯基。
6.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R3为3-硝基苯基。
7.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R4为甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基。
8.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R4为甲氧羰基或异丙氧羰基。
9.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R4为异丙氧羰基。
10.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R5为甲基或乙基。
11.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R5为甲基。
12.权利要求1的药物组合物，其中钙阻滞剂(I)为阿折地平。
13.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中碱性介质为碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、复合铝-镁化合物或者它们的混合物。
14.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中碱性介质为硅酸镁、硅酸钙、magnesium aluminosilicate、magnesium alumino-metasilicate或者它们的混合物。
15.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中碱性介质为硅酸钙、magnesium aluminosilicate、magnesium aluminometasilicate或者它们的混合物。
16.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中碱性介质为碳酸钠和magnesium aluminometasilicate的混合物或者碳酸氢钠和magnesium aluminometasilicate的混合物。
17.权利要求1-4中任一项的药物组合物，该药物组合物的水溶液或分散液的pH为8-12。
18.权利要求1-4中任一项的药物组合物，该药物组合物的水溶液或分散液的pH为9-11。
CNB018109438A 2000-04-11 2001-04-10 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 Expired - Fee Related CN100450483C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP108850/2000 2000-04-11
JP108850/00 2000-04-11
JP2000108850 2000-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1436077A CN1436077A (zh) 2003-08-13
CN100450483C true CN100450483C (zh) 2009-01-14

Family

ID=18621626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018109438A Expired - Fee Related CN100450483C (zh) 2000-04-11 2001-04-10 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物

Country Status (23)

Country Link
US (4) US20030073670A1 (zh)
EP (1) EP1285655B1 (zh)
JP (1) JP2009143923A (zh)
KR (1) KR100756565B1 (zh)
CN (1) CN100450483C (zh)
AT (1) ATE363281T1 (zh)
AU (2) AU2001246883B2 (zh)
BR (1) BR0109991A (zh)
CA (1) CA2405046C (zh)
CZ (1) CZ301790B6 (zh)
DE (1) DE60128683T2 (zh)
ES (1) ES2287110T3 (zh)
HK (1) HK1050324A1 (zh)
HU (1) HUP0300444A3 (zh)
IL (2) IL152021A0 (zh)
MX (1) MXPA02010040A (zh)
NO (1) NO329943B1 (zh)
NZ (1) NZ521853A (zh)
PL (1) PL201513B1 (zh)
RU (1) RU2239432C2 (zh)
TW (1) TWI246921B (zh)
WO (1) WO2001076598A1 (zh)
ZA (1) ZA200207933B (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3595765B2 (ja) * 2000-09-27 2004-12-02 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む乾式直打用基剤
BR0317671A (pt) * 2002-12-24 2005-11-29 Sankyo Co Composto
BRPI0406987A (pt) * 2003-01-31 2006-01-10 Sankyo Co Medicamento para a prevenção e/ou tratamento de arteriosclerose, medicamentos para a inibição de proliferação de células do músculo liso vascular, de formação de neoìntima dos vasos sanguìneos e de remodelação vascular, medicamento para a prevenção de restenose que segue intervenção coronária percutânea, e, medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de hipertensão ou doenças causadas por hipertensão ou doenças causadas por hipertensão, de doenças cardìacas, de angina do peito, de infarto miocárdico, de arritmia, de morte súbita, de insuficiência cardìaca, de hipertrofia cardìaca, de doenças renais, de nefropatia diabética, de glomerulonefrite, de nefrosclerose, de doenças cerebrovasculares, de infarto cerebral, e de hemorragia cerebral
DK1628663T3 (da) 2003-05-15 2010-03-08 Roskamp Res Llc Fremgangsmåde til fremstilling af medikamenter til reduktion af amyloid-aflejring, amyloid-neurotoksicitet og mikrogliose
CN1762354B (zh) * 2004-10-18 2010-07-28 上海药明康德新药开发有限公司 一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
US20100221327A1 (en) * 2005-06-15 2010-09-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
KR101384841B1 (ko) * 2005-06-27 2014-04-15 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를함유한 약학 제제
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
CN101103979B (zh) * 2006-07-14 2010-12-08 海南盛科生命科学研究院 一种阿折地平药物组合物及其制备方法
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
GB0709541D0 (en) * 2007-05-17 2007-06-27 Jagotec Ag Pharmaceutical excipient
JP2008290989A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
CN101883564B (zh) 2007-10-05 2013-10-16 阿尔茨海默病学会美国公司 使用(-)-尼伐地平对映体减少淀粉状蛋白沉积、淀粉状蛋白神经毒性和小神经胶质增生的方法
EP2307022A4 (en) * 2007-10-31 2011-08-24 Equitech Corp ENHANCED NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY FORMULATIONS (NSAIDs)
EP2403482B1 (en) 2009-03-04 2017-12-27 Emplicure AB Abuse resistant formulation
ES2673196T3 (es) 2009-05-08 2018-06-20 Emplicure Ab Composición para la administración sostenida de fármacos que comprende aglutinante geopolimérico
NO2613784T3 (zh) 2010-09-07 2018-05-12
JP5917034B2 (ja) * 2011-07-15 2016-05-11 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物
US8679547B2 (en) * 2011-10-20 2014-03-25 Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. Method for manufacturing calcium silicate based composition
CN102921008B (zh) * 2012-11-16 2014-01-01 南京正大天晴制药有限公司 一种含有钙阻滞剂的药物组合物
CN104473888B (zh) * 2014-11-20 2017-01-18 南京正大天晴制药有限公司 一种阿折地平的药物组合物
JP6426115B2 (ja) * 2016-04-06 2018-11-21 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物
JP6462625B2 (ja) * 2016-04-06 2019-01-30 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する錠剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0521310A2 (en) * 1991-06-05 1993-01-07 FUJIREBIO Inc. Solid dispersion tablets containing 1,4-dihydropyridine derivatives and process for the preparation thereof
JPH10167966A (ja) * 1996-12-03 1998-06-23 Nippon Chemiphar Co Ltd 経口持続性製剤
EP0884054A2 (en) * 1997-05-13 1998-12-16 Vita-Invest, S.A. Fixed-dose association of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and of a calcium channel antagonist for the treatment of cardiovascular illnesses

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
US4338322A (en) * 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
JPS59225162A (ja) * 1983-06-03 1984-12-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
US4520112A (en) * 1983-03-09 1985-05-28 The Johns Hopkins University Assay method for organic calcium antagonist drugs and a kit for such an assay
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
US4794111A (en) * 1984-05-23 1988-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyridine preparations containing β-blockers
FI853478L (fi) * 1984-09-14 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av fenylalkylfoereningar.
US4762950A (en) * 1985-12-16 1988-08-09 Basf Corporation Selective oxyalkylaton of N-(2-hydroxyalkyl)-aniline
US4885284A (en) * 1986-01-22 1989-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
US4940556A (en) * 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US5198226A (en) * 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US4772596A (en) * 1986-10-09 1988-09-20 Sankyo Company Limited Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
JPS6396126A (ja) * 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
EP0302980B1 (fr) * 1987-08-03 1991-03-13 Laboratorios Delagrange S.A. 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
SU1722252A3 (ru) * 1988-06-15 1992-03-23 Сименс Аг (Фирма) Устройство дл вихретокового контрол труб теплообменника с трубами U-образной формы
US5484789A (en) * 1989-10-31 1996-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Calcium channel blockers to improve preservation of organs stored for transplantation
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
GB2245559A (en) * 1990-06-25 1992-01-08 Farmos Oy Bioceramic system for delivery of a bioactive compound.
US5209993A (en) * 1990-08-24 1993-05-11 General Motors Corporation Method of enveloping battery plates
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
WO1996006829A1 (fr) * 1994-08-29 1996-03-07 Mercian Corporation Derive de 1,4-dihydropyrydine
JP3491506B2 (ja) * 1997-10-14 2004-01-26 宇部興産株式会社 ジヒドロピリジン誘導体の製造法
SE9704400D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Porous inorganic particles as carriers for drug substances
US6753011B2 (en) * 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
EA200300409A1 (ru) * 2000-10-26 2003-08-28 Пфайзер Продактс Инк. Пиримидин-2,4,6-трионовые ингибиторы металлопротеиназы
EP1309558A1 (en) * 2000-12-29 2003-05-14 Synthon Licensing, Ltd. Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist
NZ532316A (en) * 2001-10-24 2005-10-28 Sepracor Inc Method of resolving amlodipine racemate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0521310A2 (en) * 1991-06-05 1993-01-07 FUJIREBIO Inc. Solid dispersion tablets containing 1,4-dihydropyridine derivatives and process for the preparation thereof
JPH10167966A (ja) * 1996-12-03 1998-06-23 Nippon Chemiphar Co Ltd 経口持続性製剤
EP0884054A2 (en) * 1997-05-13 1998-12-16 Vita-Invest, S.A. Fixed-dose association of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and of a calcium channel antagonist for the treatment of cardiovascular illnesses

Also Published As

Publication number Publication date
TWI246921B (en) 2006-01-11
CA2405046C (en) 2009-06-23
KR100756565B1 (ko) 2007-09-07
NO329943B1 (no) 2011-01-31
MXPA02010040A (es) 2004-10-15
HUP0300444A2 (hu) 2003-06-28
RU2239432C2 (ru) 2004-11-10
NO20024885D0 (no) 2002-10-10
KR20020089435A (ko) 2002-11-29
HK1050324A1 (en) 2003-06-20
IL152021A (en) 2009-07-20
PL201513B1 (pl) 2009-04-30
US20100144696A1 (en) 2010-06-10
EP1285655A1 (en) 2003-02-26
CA2405046A1 (en) 2002-10-07
US20070142442A1 (en) 2007-06-21
BR0109991A (pt) 2003-05-27
ZA200207933B (en) 2003-11-28
EP1285655A4 (en) 2005-06-08
CN1436077A (zh) 2003-08-13
PL357572A1 (en) 2004-07-26
ES2287110T3 (es) 2007-12-16
AU4688301A (en) 2001-10-23
US20100144697A1 (en) 2010-06-10
JP2009143923A (ja) 2009-07-02
AU2001246883B2 (en) 2004-08-12
IL152021A0 (en) 2003-04-10
DE60128683T2 (de) 2008-01-24
DE60128683D1 (de) 2007-07-12
CZ301790B6 (cs) 2010-06-23
CZ20023353A3 (cs) 2003-04-16
ATE363281T1 (de) 2007-06-15
NO20024885L (no) 2002-12-10
WO2001076598A1 (fr) 2001-10-18
EP1285655B1 (en) 2007-05-30
HUP0300444A3 (en) 2007-09-28
NZ521853A (en) 2003-11-28
US20030073670A1 (en) 2003-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100450483C (zh) 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
JP4509118B2 (ja) 医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬組成物におけるジヒドロピリジン系化合物の安定化方法
US5198226A (en) Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) Method of preparing long acting formulation
JP4977462B2 (ja) ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルまたはその塩を含む錠剤
CN101151019B (zh) N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的药物制剂
AU2003279803A1 (en) Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US20100158959A1 (en) Stable Combinations of Amlodipine Besylate and Benazepril Hydrochloride
BRPI0812442A2 (pt) formas amorfas estabilizadas de mesilato de imatinib
CA2038744C (en) Pharmaceutical composition containing slightly water-soluble drug
JP3110794B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
JP4327376B2 (ja) カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物
AU2005336956A1 (en) Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
JP5917034B2 (ja) カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物
JP7101464B2 (ja) アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びにアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法
JP6426115B2 (ja) カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物
EP1932528A1 (en) Stable composition of amlodipine besylate

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090114

Termination date: 20130410