JP5283632B2 - ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート誘導体およびpH調整剤を含有する固形医薬組成物 - Google Patents
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Description
すなわち、医薬品には、有効性と安全性に加え、安定性と一定の薬物溶出性が保証されていることが要求される。
一方、薬物溶出性は、薬物の溶解度と相関することが知られている。すなわち一般に、薬物の溶解度が低いほど、薬物の溶出性は悪くなることが知られている。
従って、化合物(I)においては、その安定性と溶解性とを両立させることが極めて困難であり、当該両立を図ることが待望される。
また、本発明の他の課題は、化合物(I)の安定化方法、更には溶出改善方法を提供することである。
(1)式(I)
(2)式(I)で表される化合物の塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩(以下、化合物Aと称する場合がある)である前記(1)記載の医薬組成物;
(3)pH調整剤がpH2ないし5のpH調整剤である前記(1)または(2)記載の医薬組成物;
(4)pH調整剤がフマル酸一ナトリウム、またはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせである前記(3)記載の医薬組成物;
(5)式(I)で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、pH調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物における式(I)で表される化合物またはその塩の安定化方法;
(6)式(I)で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、pH調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物からの式(I)で表される化合物またはその塩の溶出改善方法;
(7)式(I)で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物における式(I)で表される化合物またはその塩の安定化のためのpH調整剤の使用;
(8)式(I)で表される化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物からの式(I)で表される化合物またはその塩の溶出性改善のためのpH調整剤の使用;
などに関する。
また、本発明の化合物(I)の安定化方法によれば、固形医薬組成物中における化合物(I)が有意に安定化される。更には本発明の化合物(I)の溶出改善方法によれば、固形医薬組成物からの化合物(I)の溶出性が有意に改善される。
前記式(I)において、R1は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、例えば、テトラゾリル基または式
なお、4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基には、式:
式(I)で表される化合物の塩としては、式(I)で表される化合物のアルカリ金属塩が好ましく、なかでも式(I)で表される化合物のカリウム塩が好ましい。
式(I)で表される化合物の塩は水和物または非水和物のいずれであってもよい。
ここに、pH調整剤におけるpHは次の条件下に測定したものである。即ち、25℃で水に1%w/vにてpH調整剤を溶解または懸濁させて得た溶液または懸濁液のpHである。
さらに、本発明で用いるpH調整剤としては、リン酸二水素ナトリウム、フマル酸一ナトリウムなどのように、溶液が当該pHにおいて緩衝能を有するものが好ましい。
本発明で用いるpH調整剤としては、フマル酸一ナトリウムが特に好ましく、フマル酸と水酸化ナトリウムとを組み合わせて用いてもよい。
該固形製剤は、自体公知の方法(例えば、第14改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法)により製造できる。例えば、錠剤の場合は、化合物(I)、pH調整剤、賦形剤(例:乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、コーンスターチ、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど)、崩壊剤(例:アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、炭酸カルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムなど)などを加えて混合し、結合剤(例:ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリンなど)を加えて顆粒とし、これに滑沢剤(例:ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなど)等を加えて打錠して錠剤とする。また、顆粒剤、細粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で造粒を行うか、あるいはノンパレル(商品名、白糖75%(W/W)およびコーンスターチ25%(W/W)を含む球状顆粒)に、水または、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液(濃度:約0.5〜70%(W/V))を噴霧しながら、化合物(I)、pH調整剤および添加剤(例:白糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど)を含有してなる粉状散布剤をコーティングすることにより得られる。カプセル剤の場合は、上記の顆粒剤、細粒剤をゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填するかもしくは、有効成分を賦形剤(例:乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど)とともに、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填すればよい。
患者に対する化合物(I)の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、***速度、薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、一日投与量約0.05〜500mg、好ましくは0.1〜100mgである。
また、実施例および比較例において、乳糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、精製白糖、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとしては、第十四改正日本薬局方適合品を、クロスカルメロースナトリウム、白糖・デンプン球状顆粒およびケイ酸カルシウムとしては、医薬品添加物規格2003適合品を用いた。
流動層造粒乾燥機(FD−5S、株式会社パウレック)中で、化合物A(1200g)およびマンニトール(2673g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(151.2g)、フマル酸(56.00g)および水酸化ナトリウム(19.32g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(P−3、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末(3660g)にクロスカルメロースナトリウム(345.0g)、結晶セルロース(450.0g)およびステアリン酸マグネシウム(45.00g)を加え、タンブラー混合機(TM−15、昭和化学機械工作所)で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(アクエリアス、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:6.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:360mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 191.26mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
フマル酸 4 mg
水酸化ナトリウム 1.38mg
クロスカルメロースナトリウム 27.6 mg
結晶セルロース 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.6 mg
計 360 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)、結晶セルロース(32g)およびフマル酸一ナトリウム(10g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(12g)およびフマル酸一ナトリウム(10g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥し、造粒物を得た。
化合物A 21.34mg
乳糖 108.66mg
結晶セルロース 16 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
フマル酸一ナトリウム 10 mg
計 162 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)、結晶セルロース(32g)およびフマル酸一ナトリウム(10g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(12g)およびフマル酸一ナトリウム(10g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(16.2g)に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(0.8g)を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ(島津製作所製、AG−5000B)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:398.3mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 50 mg
乳糖 254.6mg
結晶セルロース 37.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 14.1mg
フマル酸一ナトリウム 23.4mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 18.7mg
計 398.3mg
化合物A(71.13g)、コーンスターチ(18g)、精製白糖(68.87g)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(40g)およびフマル酸一ナトリウム(28.33g)を均一に混合し、主薬層散布剤とした。遠心転動造粒機(CF−mini、フロイント産業株式会社)に、白糖・デンプン球状顆粒(100g)を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(2g)およびフマル酸一ナトリウム(5g)の水溶液を噴霧しながら、主薬層散布剤を散布し、球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を40℃で16時間減圧乾燥し、篩で篩過し、710〜1180μmの顆粒を得た。
白糖・デンプン球状顆粒 30 mg
化合物A 21.34mg
コーンスターチ 5.4 mg
精製白糖 20.66mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 12 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 0.6 mg
フマル酸一ナトリウム 10 mg
計 100 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(42.68g)、マンニトール(217.32g)、結晶セルロース(32g)およびフマル酸一ナトリウム(10g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(12g)およびフマル酸一ナトリウム(10g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(16.2g)に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(0.8g)を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ(島津製作所製、AG−5000B)で6mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:3KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:170mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 21.34mg
マンニトール 108.66mg
結晶セルロース 16 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
フマル酸一ナトリウム 10 mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8 mg
計 170 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)、マンニトール(155.64g)、および結晶セルロース(30g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(9g)およびリン酸二水素ナトリウム(20g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(250g)にクロスカルメロースナトリウム(12.5g)およびステアリン酸マグネシウム(2.5g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:318mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 155.64mg
結晶セルロース 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 9 mg
リン酸二水素ナトリウム 20 mg
クロスカルメロースナトリウム 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
計 318 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)、マンニトール(155.64g)、結晶セルロース(30g)およびフマル酸一ナトリウム(20g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(9g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(250g)にクロスカルメロースナトリウム(12.5g)およびステアリン酸マグネシウム(2.5g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:318mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 155.64mg
結晶セルロース 30 mg
フマル酸一ナトリウム 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 9 mg
クロスカルメロースナトリウム 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
計 318 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)、マンニトール(155.64g)、および結晶セルロース(30g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(9g)およびフマル酸一ナトリウム(20g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(250g)にクロスカルメロースナトリウム(12.5g)およびステアリン酸マグネシウム(2.5g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:318mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 155.64mg
結晶セルロース 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 9 mg
フマル酸一ナトリウム 20 mg
クロスカルメロースナトリウム 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
計 318 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)、マンニトール(166.64g)、結晶セルロース(30g)およびフマル酸一ナトリウム(15g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(9g)およびフマル酸一ナトリウム(5g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(155.5g)に結晶セルロース(18.3g)、クロスカルメロースナトリウム(9.15g)およびステアリン酸マグネシウム(1.65g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:369.2mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 166.64mg
結晶セルロース 66.6 mg
フマル酸一ナトリウム 15 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 9 mg
フマル酸一ナトリウム 5 mg
クロスカルメロースナトリウム 18.3 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.3 mg
計 369.2 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)、マンニトール(166.64g)、結晶セルロース(30g)およびフマル酸一ナトリウム(15g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(9g)およびフマル酸一ナトリウム(5g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(155.5g)にケイ酸カルシウム(18.3g)、クロスカルメロースナトリウム(9.15g)およびステアリン酸マグネシウム(1.65g)を加え、ポリ袋中で混合した。 得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:369.2mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 166.64mg
結晶セルロース 30 mg
フマル酸一ナトリウム 15 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 9 mg
フマル酸一ナトリウム 5 mg
ケイ酸カルシウム 36.6 mg
クロスカルメロースナトリウム 18.3 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.3 mg
計 369.2 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)、マンニトール(161.64g)および結晶セルロース(30g)を均一に混合後、ポリビニルピロリドン(18g)およびフマル酸一ナトリウム(5g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(250g)にクロスカルメロースナトリウム(12.5g)およびステアリン酸マグネシウム(2.5g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:318mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 161.64mg
結晶セルロース 30 mg
フマル酸一ナトリウム 5 mg
ポリビニルピロリドン 18 mg
クロスカルメロースナトリウム 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
計 318 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)およびマンニトール(199.99g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(9g)、フマル酸(4.2g)および水酸化ナトリウム(1.45g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(250g)に結晶セルロース(25g)、クロスカルメロースナトリウム(12.5g)およびステアリン酸マグネシウム(2.9g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:348.5mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 199.99mg
ヒドロキシプロピルセルロース 9 mg
フマル酸 4.2 mg
水酸化ナトリウム 1.45mg
結晶セルロース 30 mg
クロスカルメロースナトリウム 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.5 mg
計 348.5 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)およびマンニトール(199.99g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(9g)、フマル酸(4.2g)および水酸化ナトリウム(2.04g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(250.3g)に結晶セルロース(25g)、クロスカルメロースナトリウム(12.5g)およびステアリン酸マグネシウム(2.9g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:349.1mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 199.99mg
ヒドロキシプロピルセルロース 9 mg
フマル酸 4.2 mg
水酸化ナトリウム 2.04mg
結晶セルロース 30 mg
クロスカルメロースナトリウム 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.5 mg
計 349.1 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)およびマンニトール(199.99g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(9g)、フマル酸(4.2g)および水酸化ナトリウム(2.55g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(250.9g)に結晶セルロース(25g)、クロスカルメロースナトリウム(12.5g)およびステアリン酸マグネシウム(2.9g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:349.6mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 199.99mg
ヒドロキシプロピルセルロース 9 mg
フマル酸 4.2 mg
水酸化ナトリウム 2.55mg
結晶セルロース 30 mg
クロスカルメロースナトリウム 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.5 mg
計 349.6 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、マンニトール(190.99g)を均一に混合後、フマル酸(4.2g)および水酸化ナトリウム(1.45g)の水溶液を噴霧後、化合物A(85.36g)を加え、ポリビニルピロリドン(18g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(250g)に結晶セルロース(25g)、クロスカルメロースナトリウム(12.5g)およびステアリン酸マグネシウム(2.9g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:348.5mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
マンニトール 190.99mg
フマル酸 4.2 mg
水酸化ナトリウム 1.45mg
化合物A 85.36mg
ポリビニルピロリドン 18 mg
結晶セルロース 30 mg
クロスカルメロースナトリウム 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.5 mg
計 348.5 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(106.7g)およびマンニトール(242.4g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(13.5g)、フマル酸(2.5g)および水酸化ナトリウム(0.863g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(183g)に結晶セルロース(22.5g)、クロスカルメロースナトリウム(17.25g)およびステアリン酸マグネシウム(2.25g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で6.0mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:2.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:90.0mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 21.34 mg
マンニトール 48.4875mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.7 mg
フマル酸 0.5 mg
水酸化ナトリウム 0.1725mg
結晶セルロース 9 mg
クロスカルメロースナトリウム 6.9 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.9 mg
計 90.0 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、マンニトール(349.1g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(13.5g)、フマル酸(2.5g)および水酸化ナトリウム(0.863g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(91.5g)と実施例16の整粒末(91.5g)に結晶セルロース(22.5g)、クロスカルメロースナトリウム(17.25g)およびステアリン酸マグネシウム(2.25g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で6.0mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:2.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:90.0mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 10.67 mg
マンニトール 59.1575mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.7 mg
フマル酸 0.5 mg
水酸化ナトリウム 0.1725mg
結晶セルロース 9 mg
クロスカルメロースナトリウム 6.9 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.9 mg
計 90.0 mg
流動層造粒乾燥機(FD−S2、株式会社パウレック)中で、化合物A(5999g)およびマンニトール(13360g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(756.0g)、フマル酸(280.0g)および水酸化ナトリウム(96.60g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機(P−3、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末(36980g)にクロスカルメロースナトリウム(3478g)、結晶セルロース(4536g)およびステアリン酸マグネシウム(453.6g)を加え、タンブラー混合機(TM20−0−0型、末広化工機)で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:6.8KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:360mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 191.26mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
フマル酸 4 mg
水酸化ナトリウム 1.38mg
クロスカルメロースナトリウム 27.6 mg
結晶セルロース 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.6 mg
計 360 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(71.1g)およびマンニトール(163.9g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(9.0g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(230.0g)にクロスカルメロースナトリウム(17.6g)、結晶セルロース(23.0g)およびステアリン酸マグネシウム(2.3g)を加え、ポリ袋中で混合した。得られる混合物をロータリー打錠機(ミニロータリー製錠機、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:6.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:360mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 196.64mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
クロスカルメロースナトリウム 27.6 mg
結晶セルロース 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.6 mg
計 360 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)、および結晶セルロース(32g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(12g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥し、造粒物を得た。
化合物A 21.34mg
乳糖 108.66mg
結晶セルロース 16 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
計 152 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)、および結晶セルロース(32g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(12g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(15.2g)に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(0.8g)を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ(島津製作所製、AG−5000B)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:374.9mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 50 mg
乳糖 254.6mg
結晶セルロース 37.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 14.1mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 18.7mg
計 374.9mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(42.68g)、マンニトール(217.32g)、および結晶セルロース(32g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(12g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(15.2g)に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(0.8g)を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ(島津製作所製、AG−5000B)で6mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:3KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:160mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間減圧乾燥した。
化合物A 21.34mg
マンニトール 108.66mg
結晶セルロース 16 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8 mg
計 160 mg
実施例1および比較例1で得た乾燥素錠の薬物溶出性を溶出試験(2.0w/w%ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液(pH6.8)900mL、パドル法、回転数50rpm、37℃)により評価した。溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)にしたがって実施した。溶出率の測定は、各時点において試験液をUV測定装置(Agilent8453、Agilent社)で測定し、同装置のMulti Component Analysisを用いて化合物Aと主分解物を定量し、その合計量から溶出率を算出した。結果を図1に示す。−●−は実施例1の乾燥素錠の結果を示す。−○−は比較例1の乾燥素錠の結果を示す。
図1に示すように、pH調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
実施例1および比較例1で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、40℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。
化合物Aが約1μg/mLとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター(0.45μm)でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー(HPLC)法により定量した。
HPLC条件
検出器:紫外線吸光光度計、測定波長:240nm
カラム:YMC−Pack ProC18、5μm、内径:4.6mm、長さ:150mm
カラム温度:25℃
移動相(A):0.05mol/Lリン酸緩衝液(pH3.0)/アセトニトリル混液(9:1)
移動相(B):0.05mol/Lリン酸緩衝液(pH3.0)/アセトニトリル混液(3:7)
流量:1mL/分
グラジェントプログラム(リニア)
実施例2および比較例2で得た造粒物を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、40℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例2と同様の方法で測定した。
結果を表2に示す。表2に示すように、pH調整剤の添加により、化合物Aの分解が抑えられることが示された。
実施例3および比較例3で得た乾燥素錠の薬物溶出性を溶出試験(0.5w/w%ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液(pH6.8)900mL、パドル法、回転数50rpm、37℃)により評価した。溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)にしたがって実施した。薬物の溶出量は、各時点において試験液をメンブランフィルター(孔径0.45μm)でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー(HPLC)法により定量し、化合物A(保持時間約10分)と主分解物(保持時間約4分)の合計量から溶出率を算出した。
HPLC条件
検出器:紫外線吸光光度計、測定波長:260nm
カラム:YMC−Pack ProC18、5μm、内径:4.6mm、長さ:150mm
カラム温度:25℃
移動相:0.05mol/Lリン酸緩衝液(pH3.0)/アセトニトリル混液(1:1)
流量:約1mL/分
結果を図2に示す。−●−は実施例3の乾燥素錠の結果を示す。−○−は比較例3の乾燥素錠の結果を示す。
図2に示すように、pH調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
実施例3および比較例3で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、40℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例2と同様の方法で測定した。
結果を表3に示す。表3に示すように、pH調整剤の添加により、化合物Aの分解が抑えられることが示された。
実施例5および比較例4で得た乾燥素錠の薬物溶出性を実験例3にしたがって実施した。結果を図3に示す。−●−は実施例5の乾燥素錠の結果を示す。−○−は比較例4の乾燥素錠の結果を示す。
図3に示すように、pH調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
実施例6および比較例1で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、40℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例2と同様の方法で測定した。
結果を表4に示す。表4に示すように、至適pHを示すpH調整剤の添加により、化合物Aの分解が抑えられることが示された。
実施例12、実施例13および実施例14で得た乾燥素錠を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、40℃に2週間保存した際の、分解物の増加量を実験例2と同様の方法で測定した。結果を表5に示す。表5に示すように、pH調整剤の添加により、化合物Aの分解が抑えられ、さらに最適pHに調整することで安定性が向上することが示された。
実施例16、実施例17および比較例1で得た錠剤を、それぞれガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、40℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例2と同様の方法で測定した。
結果を表6に示す。表6に示すように、実施例16および実施例17の錠剤においても、安定化の効果が確認できた。
pH調整剤を25℃で水に1%w/vにて溶解または懸濁させて得た溶液または懸濁液のpHを測定した。結果を表7に示す。
比較例1の錠剤3錠に水1080mLを加えて、錠剤が完全に崩壊するまで撹拌した。得られた懸濁液の25℃におけるpHを測定したところ、8.02であった。
化合物AのpHの異なる水溶液に対する溶解度を以下のように測定した。
過剰量の化合物Aと水溶液を試験管に入れ、25℃の条件で、5分に1回30秒間振り混ぜる。30分後に溶液を0.45μmのメンブランフィルターでろ過しサンプルとする。これを、以下のHPLC条件で、化合物Aの濃度を測定する。
検出器:紫外線吸光光度計、測定波長:260nm
カラム:YMC−Pack ProC18、3μm、内径:6mm、長さ:5cm
カラム温度:25℃
移動相:0.05mol/Lリン酸緩衝液(pH3.0)/アセトニトリル混液(1:1)
流量:約1mL/分
Claims (7)
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩およびpH2ないし5のpH調整剤を含有してなる固形医薬組成物。
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩である請求項1記載の医薬組成物。
- pH調整剤がフマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせである請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩を含有する固形医薬組成物において、pH2ないし5のpH調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物における2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩の安定化方法。
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩を含有する固形医薬組成物において、pH2ないし5のpH調整剤を配合することを特徴とする、固形医薬組成物からの2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩の溶出改善方法。
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩を含有する固形医薬組成物における2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩の安定化のためのpH2ないし5のpH調整剤の使用。
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩を含有する固形医薬組成物からの2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩の溶出性改善のためのpH2ないし5のpH調整剤の使用。
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