EA027618B1

EA027618B1 - Композиция для непрерывной доставки лекарственного средства, содержащая геополимерное связующее

Info

Publication number: EA027618B1
Application number: EA201101596A
Authority: EA
Inventors: Хекан Энгквист
Original assignee: Эмпликюре Аб
Priority date: 2009-05-08
Filing date: 2010-05-07
Publication date: 2017-08-31
Also published as: CA2761000C; KR20120015344A; IL215826A0; EA201101596A1; PL2427177T3; IL215826A; JP2012526091A; US10092652B2; US20120252845A1; WO2010128300A1; BRPI1011412A8; CN102421419B; BRPI1011412A2; DK2427177T3; MX2011011829A; US9486527B2; ES2673196T3; AU2010244194A1; CA2761000A1; EP2427177A1

Abstract

Изобретение относится к лекарственной композиции непрерывного высвобождения, содержащей активный фармацевтический ингредиент и геополимерное связующее. Предпочтительно активный фармацевтический ингредиент объединяют с геополимерным связующим в ходе образования указанного связующего.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новым фармацевтическим композициям (системам доставки лекарственного средства; ΌΌδ), исключающим возможность злоупотребления, которые обеспечивают регулируемое высвобождение активных фармацевтических ингредиентов (ΑΡΙ), таких как опиоидные анальгетики, например, в желудочно-кишечном тракте. Изобретение относится также к способам получения таких композиций ΌΌδ.

Уровень техники

Перечисление или обсуждение явно ранее опубликованного документа в данном описании не следует обязательно воспринимать как признание того, что документ представляет собой часть, относящуюся к состоянию уровня техники, или известные общедоступные сведения.

Опиоиды широко применяют в медицине в качестве анальгетиков, например при лечении пациентов, страдающих сильной болью, хронической болью или для устранения боли после оперативного вмешательства. Действительно, в настоящее время общепризнано, что не существует никаких более эффективных средств для временного облегчения более сильной боли.

Термин опиоид обычно используют для описания ингредиента ΑΡΙ, который активирует опиоидные рецепторы, обнаруженные в головном мозгу, спинном мозгу и первичной кишечной трубке. Существует три класса опиоидов:

a) опиумные алкалоиды природного происхождения, они включают морфин и кодеин;

b) соединения, аналогичные по своей химической структуре опиумным алкалоидам природного происхождения; упомянутые так называемые полусинтетические продукты получают химической модификацией последних, и они включают вещества, подобные диаморфину (героину), оксикодону и гидрокодону; и

c) чисто синтетические соединения, такие как фентанил и метадон, такие вещества могут быть совершенно непохожими на соединения природного происхождения с точки зрения их химической структуры.

Из трех основных классов опиоидных рецепторов (μ, κ и δ) анальгезирующие и седативные свойства опиоидов в основном обусловлены агонизмом на μ-рецепторе.

Опиоидные анальгетики используют для лечения сильной хронической боли на конечной стадии развития злокачественной опухоли, часто в сочетании с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (ΝδΑΙΌ), а также для лечения острой боли (например, в течение восстановительного периода после оперативного вмешательства). Кроме того, возрастает их применение для устранения хронической доброкачественной боли.

Оптимальное устранение хронической боли требует круглосуточного обеспечения препаратами. В связи с этим нуждающимся в опиоиде онкологическим пациентам обычно дают опиаты с медленным высвобождением (морфин с медленным высвобождением, оксикодон, или кетобемидон, или трансдермальный фентанил). Композиции ΌΌδ, которые способны обеспечить непрерывное высвобождение таких ингредиентов ΑΡΙ, позволяют пациенту получать базисную аналгезию при минимальном количестве доз в сутки. Это, в свою очередь, приводит к улучшению соблюдения пациентом режима терапии и сводит к минимуму вмешательство в образ жизни человека и, следовательно, в качество жизни.

Трансдермальные фентаниловые композиции ΌΌδ включают пластыри (например, ΌυΚΑΟΕδΙΟ®), которые приклеивают к коже для доставки указанного сильнодействующего опиоидного анальгетика, который медленно всасывается через кожу в большой круг кровообращения. Наложением одного пластыря можно успокоить боль на срок до трех дней.

Однако такие пластыри не обеспечивают постоянного содержания ингредиента ΑΡΙ в плазме в течение всего периода применения. Указанный недостаток является неизбежным следствием того, что трансдермальное введение фентанила приводит к образованию депо фентанила в кожной ткани. Концентрации фентанила в сыворотке постепенно увеличиваются после первичного наложения пластыря, выравниваясь до достижения точки насыщения в целом от 12 до 24 ч, после чего всасывание ингредиента ΑΡΙ остается относительно постоянным, с некоторыми колебаниями в течение оставшегося 72-часового периода наложения.

Кроме того, во-первых, в схеме непрерывного высвобождения композиций ΌΌδ с такими крайне сильнодействующими ΑΡΙ, как опиоиды, риск сбрасывания дозы должен быть исключен ввиду опасности проявления тяжелых и в некоторых случаях летальных побочных эффектов. Во-вторых, вечной проблемой, связанной с сильнодействующими опиоидными анальгетиками, такими как фентанил, является один из видов неправильного употребления наркоманами. Наркоманы обычно злоупотребляют композициями ΌΌδ посредством одного или нескольких следующих способов:

ί) экстрагирование большого количества ΑΡΙ из такой композиции ΌΌδ при помощи кислоты и/или спирта в раствор, который затем вводят внутривенно; в случае наиболее доступных для приобретения композиций ΌΌδ это можно осуществлять относительно легко, что делает их небезопасными или злоупотребляемыми;

ϊϊ) нагревание (и затем курение);

- 1 027618 ίίί) измельчение таблетки (и затем втягивание носом); и/или ίν) в случае пластыря, приготовление чая (и затем выпивание).

Таким образом, существует явная неудовлетворенная клиническая потребность в эффективной композиции ΌΌδ, которая способствует лечению, например, сильной боли, посредством непрерывного высвобождения ингредиентов ΑΡΙ (таких как опиоидные анальгетики), одновременно сводя к минимуму возможность сбрасывания дозы и/или злоупотребления наркоманами.

Все возрастающее применение в области медицины находят керамические материалы ввиду того, что они долговечны и достаточно стабильны для того, чтобы противостоять коррозии под воздействием жидкостей организма.

Например, хирурги используют биокерамические материалы для восстановления и замены бедер, коленей и других частей тела человека. Керамические материалы используют также для замены больных клапанов сердца. При использовании в теле человека в качестве имплантатов или даже покрытий на металлических заменителях керамические материалы могут стимулировать рост костей, активировать образование ткани и обеспечивать защиту от иммунной системы. Примеры применения в стоматологии включают использование керамических материалов для протезирования имплантатами и ортодонтической скобой.

Известно также, что керамические материалы можно использовать в качестве наполнителей или носителей композиций ΌΌδ с регулируемым высвобождением (см., например, заявку на европейский патент ЕР 947489 А, патент США 5318779, публикации \УО 2008/118096; Ьаккегге аиб Ва)раг СпОса1 Ке\ае\у$ ίη ТЬегареибс Эгид Сатег §у81ет8, 15, 1 (1998); Вугпе апб Оеаку, 1оита1 οί МюгоепсарыбаПоп, 22, 423 (2005), а также ^еν^8 апб Оеаку, Ιηΐ. 1. РЬагт., 253, 145 (2003)).

В частности, в работе Ρίιηοΐί е1 а1., 1. Вютеб. Ма1ег. Ке8., 87Α, 156 (2008), заявке на патент США 2006/0165787 и заявках на международный патент \УО 2006/096544, \УО 2006/017336 и \УО 2008/142572, во всех из них раскрыты различные керамические вещества для регулируемого высвобождения ингредиентов ΑΡΙ, причем два последних документа ориентированы в целом или частично на опиоидные анальгетики, при этом противодействие злоупотреблению обеспечивается механической прочностью структур.

Способы, описанные в указанных документах, обычно включают введение ингредиентов ΑΡΙ в предварительно сформированные пористые керамические материалы, содержащие, например, пористый галлуазит, каолин, диоксид титана, диоксид циркония, оксид скандия, диоксид церия и оксид иттрия. В связи с этим введение ΑΡΙ в способах предшествующего уровня техники, как правило, содержит пропитывание, экструзию-сферонизацию и/или криогранулирование. Керамические носители, необязательно, смешивают также с традиционными формообразующими для формования таблеток или им подобных. Известно, что трудно привносить лекарственное средство в предварительно сформированную пористую керамическую структуру. Действительно, в случае опиоидов, как полагают, такая методика включения ингредиента ΑΡΙ не позволяет вводить ингредиент ΑΡΙ в количестве, достаточном для обеспечения адекватными дозами с целью эффективного терапевтического устранения боли в течение длительного времени, учитывая, что трудно осуществить введение ингредиента ΑΡΙ в предварительно сформированные поры.

В способе согласно \УО 2008/142572 лекарственные средства вводят при формировании керамического носителя с использованием химически связанных керамических материалов, таких как алюминат кальция или силикат кальция. Хотя это приводит к включению большего количества лекарственного средства, чем обычно наблюдается в случае предварительно сформированных керамических материалов, механическая прочность и химическая устойчивость керамических структур, описанных в публикации \УО 2008/142572, собственно говоря, ограничены, особенно в условиях кислой среды.

Таким образом, в настоящее время существует неудовлетворенная клиническая потребность в композиции ΌΌδ, которая обеспечивает непрерывное высвобождение сильнодействующих ингредиентов ΑΡΙ в течение длительных периодов времени в сочетании с низкой степенью риска сбрасывания дозы и/или утечки лекарственных средств (злоупотребления).

Раскрытие изобретения

В данном изобретении предлагается композиция ΌΌδ непрерывного высвобождения, в которой ингредиент ΑΡΙ или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с геополимерным связующим, предпочтительно в ходе формирования последнего все вместе взятые указанные композиции ΌΌδ называют здесь ниже композициями ΌΌδ изобретения.

Термин непрерывное высвобождение используют здесь как синоним термина регулируемое высвобождение, и он будет восприниматься специалистами как термин, охватывающий композиции ΌΌδ, которые обеспечивают и/или адаптированы для обеспечения непрерывного, пролонгированного и/или длительного высвобождения ингредиента ΑΡΙ (в которых ΑΡΙ высвобождается с достаточно замедленной скоростью для получения терапевтического ответа в течение требуемого периода времени).

Термин геополимер будет восприниматься специалистами в данной области техники как термин, который охватывает или обозначает любой материал, выбранный из класса синтетических или природных алюмосиликатных материалов, которые можно получать взаимодействием алюмосиликатного

- 2 027618 предшественника (предпочтительно в форме порошка) с водно-щелочной жидкостью (например, раствором), предпочтительно в присутствии источника диоксида кремния.

Термин источник диоксида кремния будет восприниматься как термин, который охватывает любую форму диоксида кремния, такую как δίθ₂, включая силикат. Специалист понимает, что диоксид кремния можно приготовить в нескольких формах, включая стеклообразный, кристаллический, гелевый, аэрогелевый, высокодисперсный диоксид кремния (или пирогенный диоксид кремния) и коллоидный диоксид кремния (например, аэросил).

Подходящие алюмосиликатные предшественники являются, как правило (но не обязательно), кристаллическими по своей природе и включают каолин, диккит, галлуазит, накрит, цеолиты, иллит, предпочтительно дегидроксилированный цеолит, галлуазит или каолин и более предпочтительно метакаолин (т.е. дегидроксилированный каолин). Дегидроксилирование (например, каолина) предпочтительно осуществляют прокалкой (т.е. нагреванием) гидроксилированного алюмосиликата при температуре выше 400°С. Например, метакаолин можно получать, как описано авторами §1еуеи8ои аиб §адое-Стеи18б в публикации 1. Ма!ег. δει., 40, 2023 (2005) и 2ои1дат1 е! а1. в работе Еиг. Рйу8 1. АР, 19, 173 (2002) и/или как описано здесь ниже. Дегидроксилированный алюмосиликат можно также приготовить конденсацией источника диоксида кремния с паром, содержащим источник оксида алюминия (например, А1₂О₃).

Предшественники можно также получать с использованием золь-гелевых способов, обычно приводящих к образованию наноразмерных аморфных (или частично кристаллических) порошкообразных предшественников алюмосиликата, как описано 2йеид е! а1. в публикации 1. Ма1епаЕ δс^еηсе, 44, 39913996 (2009).

При получении в форме порошка размер зерна частиц алюмосиликатного предшественника составляет меньше значения около 500 мкм, предпочтительно меньше значения около 100 мкм, более предпочтительно меньше значения около 30 мкм.

В ходе формирования геополимерных материалов такие предшественники можно растворять в водно-щелочном растворе, например, с уровнем рН по меньшей мере около 12, например по меньшей мере около 13. Подходящие источники гидроксид-ионов включают сильные неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов (например, Ва, Мд или более предпочтительно Са или особенно Ыа или К или их сочетаний), например гидроксид натрия. Мольное отношение катиона металла к воде может изменяться от значения около 1:100 до значения около 10:1, предпочтительно от значения около 1:20 до значения около 1:2.

Источник диоксида кремния (например, силикат, такой как δίθ₂ предпочтительно добавляют к реакционной смеси каким-либо способом. Например, водно-щелочная жидкость может содержать δίθ₂, образуя то, что часто называют жидким стеклом, т.е. раствор силиката натрия. В таких случаях количественное отношение δίθ₂ к воде в жидкости предпочтительно составляет вплоть до значения около 2:1, более предпочтительно до значения около 1:1 и наиболее предпочтительно вплоть до значения около 1:2. Водная жидкость также может, необязательно, содержать алюминат натрия.

В качестве альтернативы силикат (и/или оксид алюминия) можно, необязательно, добавлять к порошкообразному алюмосиликатному предшественнику предпочтительно в виде высокодисперсного диоксида кремния (микродиоксида кремния; диоксида кремния ΑΕΚΟδΙΕ®). Количество, которое можно добавлять, предпочтительно составляет вплоть до величины около 30 мас.%, более предпочтительно вплоть до величины около 5 мас.% алюмосиликатного предшественника.

Присутствие свободных гидроксид-ионов в данной промежуточной щелочной смеси вызывает растворение атомов алюминия и кремния исходного материала (материалов). Затем геополимерные материалы можно получать, позволяя образовавшейся смеси схватываться (отверждаться или затвердевать), в течение данной процедуры атомы алюминия и кремния исходных материалов перестраиваются с образованием твердого (и, по меньшей мере, в значительной степени) аморфного геополимерного материала. Отверждение можно осуществлять при комнатной, повышенной или пониженной температуре, например, на уровне приблизительно или чуть выше температуры окружающей среды (например, от значения около 20°С до значения около 90°С (например, 50°С), такого как приблизительно 40°С). Отверждение можно также осуществлять в любой атмосфере, при любых влажности или давлении (например, в вакууме или иным способом). Полученная в результате неорганическая полимерная сетка в целом представляет собой высококоординированный 3-мерный алюмосиликатный гель с отрицательными зарядами на тетраэдрических центрах А1³+, сбалансированными зарядами катионов щелочных металлов.

В связи с этим в предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию ΌΌδ можно формировать смешиванием порошка, включающего алюмосиликатный предшественник, и водной жидкости (например, раствора), содержащей воду, источник гидроксид-ионов, описанный здесь выше, и источник диоксида кремния (например, силикат), с целью образования пасты. Отношение жидкости к порошку составляет предпочтительно от величины около 0,2 до величины около 20 (мас./мас.), более предпочтительно от величины около 0,3 до величины около 10 (мас./мас.).

В процессе формирования композиций ΌΌδ изобретения ингредиент АР1 можно добавлять к предварительно приготовленному геополимеру, но предпочтительно его включают в геополимерное связую- 3 027618 щее в ходе образования последнего. Таким образом, водно-щелочная жидкость может содержать ингредиент ΑΡΙ в количестве, предпочтительно вплоть до величины около 30 мас.%, более предпочтительно вплоть до величины около 10 мас.% в расчете на сумму всех ингредиентов, которые включены в указанную жидкость. В качестве альтернативы ингредиент ΑΡΙ можно добавлять к компоненту алюмосиликатного предшественника до смешивания с водно-щелочной жидкостью. Количество ингредиента ΑΡΙ, добавляемого к компоненту предшественника, может составлять вплоть до величины около 70 мас.% и предпочтительно от величины около 3 до величины около 10 мас.% от суммарной массы порошка.

Отверждение можно осуществлять, позволяя пасте затвердевать в любой заданной форме, например в форме блоков, палочек, гранул или порошка.

В связи с этим пасту можно перенести в формы и оставить затвердевать в виде палочек/гранул или в качестве альтернативы (например, предпочтительно) палочки/гранулы можно приготовить с использованием соответствующего способа экструзии-сферонизации. В данном случае полученную пасту (порошок и жидкая смесь) можно экструдировать через отверстие. Размер отверстия может быть от величины около 10 мкм вплоть до величины около 30 мм, предпочтительно от значения около 100 мкм до значения около 1 мм. Сформованный экструдат можно затем помещать в сферонизатор, который обычно представляет собой полый вертикальный цилиндр с вращающимся горизонтальным диском, расположенным внутри. При вращении диска экструдат разрезают на частицы одинаковой длины и постепенно формуют в круглые палочки, которые затем можно оставлять для отверждения, как здесь описано выше.

Подходящие размеры палочек/гранул находятся в диапазоне от величины около 0,05 мм до величины около 3,0 мм (например, величина около 2,0 мм, такая как около 1,7 мм) и предпочтительно от величины около 0,1 мм (например, около 0,2 мм) до величины около 1,6 мм (например, около 1,5 мм), такой как около 1 мм.

Композиции ΌΌδ изобретения могут дополнительно содержать одно или несколько обычно применяемых фармацевтических формообразующих. Подходящие формообразующие включают инертные вещества, которые традиционно используют в лекарственных препаратах как носители для ингредиентов ΑΡΙ. Подходящие формообразующие включают также вещества, применяемые в фармации для увеличения объема композиций ΌΌδ, в которых используют очень сильнодействующие ингредиенты ΑΡΙ, с целью обеспечения удобного и точного дозирования. В качестве альтернативы формообразующие также можно использовать и в способах приготовления композиций ΌΌδ изобретения для облегчения обращения с соответствующими ингредиентами ΑΡΙ.

В связи с этим фармацевтически приемлемые формообразующие содержат частицы наполнителей, к числу которых авторы относят частицы, не принимающие участия в химической реакции, в ходе которой образуется композиция ΌΌδ изобретения на основе геополимерного связующего. Такие частицы наполнителя можно добавлять как балласт и/или посредством их придавать композиции ΌΌδ функциональные свойства. Неограничительные примеры включают: диоксид циркония и сульфат бария, которые увеличивают рентгеноконтрастность и которые можно добавлять к композиции ΌΌδ по настоящему изобретению с более мелкими частицами (например, молотыми, включающими ингредиент ΑΡΙ). Следовательно, композиции ΌΌδ по изобретению могут включать частицы, содержащие:

ί) инертные наполнители, такие как вещества, упомянутые здесь выше; ίί) композицию ΌΌδ, включающую ингредиент ΑΡΙ; и/или ίίί) другие насыщенные ингредиентом ΑΡΙ пористые керамические частицы (например, для непрерывного высвобождения), связанные воедино геополимером.

В качестве альтернативы композиции ΌΌδ изобретения можно размалывать в тонкий порошок, предпочтительно с размером зерна меньше значения около 100 мкм, а более предпочтительно меньше значения около 20 мкм. Размалывание, необязательно, осуществляют с использованием шаровой мельницы, планетарной шаровой мельницы, струйной мельницы или их сочетания. Количество добавленных частиц наполнителя может доходить вплоть до значения около 80 мас.%, предпочтительно до значения около 40 мас.% от массы алюмосиликата ого предшественника.

Щелочная жидкость или алюмосиликатный предшественник могут также, необязательно, содержать объемообразующие реагенты, порогены, диспергирующие или желирующие компоненты для регулирования реологии или количества жидкости в геополимере. Суммарное количество таких формообразующих ограничено величиной около 20 мас.% от общей объединенной массы предшественника и жидкости. Неограничительные примеры таких формообразующих включают поликарбоновые кислоты, целлюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, крахмал, нитрилтрехуксусную кислоту (ΝΤΑ), полиакриловые кислоты, ПЭГ, сорбит, маннит и их сочетания.

Дополнительные фармацевтически приемлемые формообразующие включают углеводы и неорганические соли, такие как хлорид натрия, фосфаты кальция, карбонат кальция. Такие дополнительные материалы предпочтительно добавляют к компоненту алюмосиликатного предшественника. К нему также можно добавлять силикат кальция и алюминат кальция.

Композиции ΌΌδ изобретения также могут содержать пленкообразующие реагенты. Термин пленкообразующий реагент относится к веществу, которое способно образовывать пленку над другим веществом (или внутри него) или покрывать его сверху (другое вещество может быть в форме частиц).

- 4 027618

Предпочтительно, что пленкообразующий реагент представляет собой материал, который способен обеспечивать образование покрытия для непрерывного высвобождения, отложенного высвобождения или предпочтительно энтерального высвобождения (т.е. материал энтеросолюбильного покрытия). Следовательно, вещества, которые способны обеспечивать образование энтеросолюбильного покрытия, являются материалами, которые можно использовать в составе пероральных композиций ΌΌδ в качестве барьера для предотвращения или сведения к минимуму высвобождения ингредиента ΑΡΙ до достижения подобными композициями ΌΌδ тонкой кишки.

В связи с этим предпочтительно, что пленкообразующий реагент является полимером. Примеры полимеров, которые можно использовать в качестве пленкообразующих реагентов включают, без ограничения: полимеры на основе алкилцеллюлоз (например, полимеры на основе этилцеллюлозы) и акриловые полимеры (например, сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры этоксиэтилметакрилатов, цианоэтилметакрилата, метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры метилметакрилата, сополимеры метакрилата, сополимер метакриловой кислоты, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, сополимер алкиламида метакриловой кислоты, полиметилметакрилат, ангидрид полиметакриловой кислоты, метилметакрилат, полиметакрилат, сополимер метилметакрилата, полиметилметакрилат, сополимер полиметилметакрилата, полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, ангидрид полиметакриловой кислоты и сополимеры глицидилметакрилата). Полимер также может быть смесью полимеров. Как правило, молекулярная масса (среднемассовая и/или среднечисловая) полимера составляет от 1000 до 10000000, от 10000 до 1000000, предпочтительно от 50000 до 500000 г/моль по данным гельпроникающей хроматографии.

Предпочтительные полимеры включают полимеры на основе алкилцеллюлоз и акриловые полимеры, описанные в данном документе.

Предпочтительно пленкообразующий реагент содержит полимер, который имеет анионный характер и/или является слабокислотным (например, в растворе полимер характеризуется уровнем рН меньше 7 и предпочтительно меньше 5).

Наиболее предпочтительный полимер включает продукт, продаваемый на рынке под торговой маркой КоШсоа!®. КоШсоа!® содержит сополимер, полученный из метакриловой кислоты и этилакрилата. Продукт КоШсоа!® МАЕ 30 ΌΡ (от фирмы ΒΑδΡ) является сополимером метакриловой кислоты с этилакрилатом (1:1) и доступен на рынке в форме водной дисперсии или порошка. Другие полимеры, которые можно отметить, включают продукты, продаваемые на рынке под торговой маркой Еийгадй®, которые представляют собой нейтральные метакриловые полимеры с кислотными или щелочными группами.

Композиции ΌΌδ изобретения могут также содержать материал, способствующий гранулированию. Материал, способствующий гранулированию, можно определить как материал, который способен регулировать распределение гранулирующей жидкости по влажной порошкообразной массе в ходе гранулирования и модифицировать реологические свойства смеси. Подходящие материалы, способствующие гранулированию, включают гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС) и предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу. Материал, способствующий гранулированию, если он имеется в составе, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 50 мас.% от суммарной массы композиции ΌΌδ. Предпочтительный диапазон находится в пределах от 1 до 20 мас.%, например, от значения около 2,0 до значения около 12 мас.% (например, около 10 мас.%).

После отверждения композиция ΌΌδ может содержать не прореагировавший алюмосиликатный минерал, но, по существу, состоит из геополимерного связующего общего состава

М₂О *χδίΟ₂*γΑ1₂Ο₃ *ζΗ₂Ο где М является катионом щелочного металла, предпочтительно Να или К; х находится в интервале 0,1-300, предпочтительно 1-50; у находится в интервале 0,1-100, предпочтительно 0,5-10; и ζ находится в интервале 0,1-100, предпочтительно 1-20.

Ингредиенты ΑΡΙ, которые можно использовать в композициях ΌΌδ изобретения, предпочтительно включают вещества из различных фармакологических классов, например, антибактериальные средства, антигистаминные и противоотечные средства, противовоспалительные средства, антипаразитарные средства, антивирусные препараты, анестезирующие средства местного действия, фунгициды, амебициды или трихомоноцидные препараты, анальгетики, успокаивающие средства, противосвертывающие препараты, противоартритные препараты, противоастматические препараты, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, противодиабетические препараты, антиглаукомные препараты, противомалярийные средства, противомикробные средства, противоопухолевые препараты, средства против ожирения, антипсихотики, противогипертонические средства, препараты против аутоиммунных нарушений, противоимпотентные средства, препараты от болезни Паркинсона, препараты от болезни Альцгеймера, противолихорадочные средства, антихолинергические препараты, противоязвенные средства, препараты для снижения уровня глюкозы в крови, бронхолитические средства, препараты для центральной

- 5 027618 нервной системы, сердечно-сосудистые средства, усилители когнитивных функций, контрацептивы, препараты для снижения холестерина, препараты против дислипидермии, цитостатические средства, диуретики, гермициды, блокаторы Н2, гормональные препараты, антигормональные препараты, снотворные, инотропные препараты, мышечные релаксанты, препараты для сокращения мышц, физические стимуляторы, седативные средства, симпатомиметики, сосудорасширяющие средства, сосудосуживающие средства, транквилизаторы, электролитные добавки, витамины, средства для выведения мочевой кислоты, сердечные гликозиды, ингибиторы оттока веществ через мембрану, ингибиторы мембранных транспортных белков, отхаркивающие средства, слабительные средства, контрастные вещества, радиофармацевтические препараты, визуализирующие средства, пептиды, ферменты, факторы роста, вакцины и минеральные микроэлементы. Другие вещества ΑΡΙ включают ингибиторы протонного насоса.

Ингредиенты ΑΡΙ, которые можно использовать в композициях ΌΌδ изобретения, предпочтительно включают любые вещества, которые доступны для возможного злоупотребления, как например, ингредиенты, применимые для лечения острой или хронической боли, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (АИНИ), тревожного расстройства и нарушения сна, а также гормоны роста (например, эритропоэтин), анаболические стероиды и т.д. Полный перечень веществ для возможного злоупотребления может быть найден специалистами, например, по ссылке

Ьйр://№№№.кеаШуег81оп.и8ко1.доу/8сЬеки1е8/а1рЬа/а1рЬаЬекса1.Ь1т.

Неопиоидные ингредиенты ΑΡΙ, которые можно упомянуть особо, включают психостимуляторы, такие как модафинил, амфетамин, декстроамфетамин, метамфетамин и гидроксиамфетамин и более предпочтительно метилфенидат; бензодиазепины, такие как бромазепам, камазепам, хлордиазепоксид, клотиазепам, клоксазепам, делоразепам, эстазолам, флудизепам, флуразепам, галазепам, галоксазепам, кетазолам, лорметазепам, медазепам, ниметазепам, нордиазепам, оксазолам, пиназепам, празепам, темазепам, тетразепам и более предпочтительно алпразолам, клоназепам, диазепам, флунитразепам, лоразепам, мидазолам, нитразепам, оксазепам и триазолам; а также другие небензодиазепиновые седативные средства (например, снотворные средства кратковременного действия), такие как залеплон, золпидем, зопиклон и эсзопиклон.

Композиции ΌΌδ изобретения могут также найти применение в рецептуре, включающей ингредиенты ΑΡΙ, где измельчение таблетки может поставить пациента на грань риска или повысить риск нежелательных реакций и/или усилить неприятный вкус. То есть такие ингредиенты ΑΡΙ, в отношении которых желательно избегать одного или нескольких моментов из нижеперечисленных:

ί) разжевывания таблеток перед проглатыванием;

ίί) непреднамеренного разрушения при прохождении через желудочно-кишечный тракт;

ίίί) высвобождения содержащихся ингредиентов ΑΡΙ как следствия сопутствующего приема, например, алкогольных напитков, что может искажать функциональность регулируемого высвобождения композиций ΌΌδ; и/или ίν) разрушения ех νίνο, т.е. измельчения с целью последующего злоупотребления (уШе 1пГга), или облегчения проглатывания, что может приводить к нарушению функциональности входящего в рецептуру ингредиента ΑΡΙ.

Такие ингредиенты ΑΡΙ хорошо известны специалистам, но их также можно найти, например, по ссылке 1Шр://\у\у\\Л51пр.огд/Тоо15/Оо№1Сги5крбГ. Такие ингредиенты ΑΡΙ включают вещества, которые используют для лечения различных нарушений, где является благотворным медленное высвобождение композиций ΌΌδ, в том числе ингредиенты ΑΡΙ, которые используют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонии, сердечной недостаточности), диабетов, астмы, расстройств ЦНС и нарушений функций мочеполовой системы, а также они включают антибиотики.

Однако предпочтительные ингредиенты ΑΡΙ, которые можно использовать в композициях ΌΌδ изобретения, включают опиоидные анальгетики. Термин опиоидный анальгетик будет восприниматься специалистами как термин, охватывающий любое вещество, либо природного, либо синтетического происхождения, с опиоидными или морфиноподобными свойствами и/или вещество, которое связывается с опиоидными рецепторами, конкретно с μ-опиоидными рецепторами, обладающее, по меньшей мере, частичной агонистической активностью и способное посредством этого производить анальгетический эффект. Проблемы возможного разрушения композиций ΌΌδ и извлечение ингредиента ΑΡΙ наркоманами особенно заметны в связи с опиоидами.

Опиоидные анальгетики, которые можно упомянуть, включают производные опиума и опиаты, в том числе фенантрены природного происхождения, в составе опиума (такие как морфин, кодеин, тебаин и их аддукты по реакции Дильса-Альдера), а также полусинтетические производные опиумных соединений (такие как диаморфин, гидроморфон, оксиморфон, гидрокодон, оксикодон, эторфин, никоморфин, гидрокодеин, дигидрокодеин, метопон, норморфин и И-(2-фенилэтил)норморфин). Другие опиоидные анальгетики, которые можно упомянуть, включают чисто синтетические соединения с опиоидными или морфиноподобными свойствами, в том числе производные морфинана (такие как рацеморфан, леворфанол, декстрометорфан, леваллорфан, циклорфан, буторфанол и налбуфин); производные бензоморфана (такие как циклазоцин, пентазоцин и феназоцин); фенилпиперидины [такие как петидин (меперидин)], фентанил, алфентанил, суфентанил, ремифентанил, кетобемидон, карфентанил, анилеридин, пиминодин,

- 6 027618 этогептазин, альфапродин, бетапродин, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР), дифеноксилат и лоперамид), фенилгептамины или соединения с открытой цепью (такие как метадон, изометадон, пропоксифен и гидрохлорид ацетата левометадила (ЬААМ)); производные дифенилпропиламина (такие как декстроморамид, пиритрамид, безитрамид и декстропропоксифен); смешанные агонисты/антагонисты (такие как бупренорфин, налорфин и оксилорфан) и другие опиоиды (такие как тилидин, трамадол и дезоцин). Дополнительные опиоидные анальгетики, которые можно упомянуть, включают аллилпродин, бензилморфин, клонитазен, дезоморфин, диампромид, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, бутират диоксафетила, дипипанон, эптазоцин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, гидроксипетидин, левофенацилморфан, лофентанил, мептазинол, метазоцин, мирофин, нарцеин, норпипанон, папвретум, фенадоксон, феноморфан, феноперидин и пропирам.

Неограничительные примеры опиоидных анальгетиков включают морфин, меперидин, фентанил, гидроморфон, оксиморфон, оксикодон, гидрокодон, метадон, пропоксифен, пентазоцин, леворфанол и кодеин. Другие ингредиенты АР1, которые можно упомянуть, включают налоксон и ацетаминофен, а также их сочетания с любыми опиоидными анальгетиками, перечисленными выше или ниже.

Более предпочтительные опиоидные анальгетики включают бупренорфин, алфентанил, суфентанил, ремифентанил и особенно фентанил.

Ингредиенты АР1, перечисленные выше, могут входить в рецептуру композиций ΌΌδ по изобретению в любом конкретном сочетании.

Ингредиенты АР1 можно использовать в солевой форме или любой другой подходящей форме, такой, например, как комплекс, сольват или пролекарство, или в любой физической форме, так, например, в аморфном состоянии, в виде кристаллического или частично кристаллического материала, в виде смешанных кристаллов, или в полиморфной форме, или, если необходимо, в любой стереоизомерной форме, включая любую энантиомерную, диастереомерную или рацемическую форму, или в виде сочетания любых форм, упомянутых выше.

Фармацевтически приемлемые соли ингредиентов АР1, которые можно упомянуть, включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли можно получить традиционными способами, например взаимодействием ингредиента АР1 в форме свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты или основания, необязательно, в растворителе или в среде, в которой соль не растворима, с последующим удалением упомянутого растворителя или упомянутой среды при использовании стандартных методик (например, ίη уасио, лиофильной сушкой или фильтрацией). Соли можно также получить обменом противоиона вещества АР1 в форме соли на другой противоион, например, при использовании подходящей ионообменной смолы.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают соли, полученные из минеральных кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты; из органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновые кислоты; и из металлов, таких как натрий, магний или предпочтительно калий и кальций.

Композиции ΌΌδ изобретения могут обладать одним или несколькими следующими свойствами:

a) кислотоустойчивостью, необходимым свойством ΌΌδ при прохождении через желудок после перорального введения; в связи с этим в композициях ΌΌδ изобретения в незначительной степени (например, менее 1%) может наблюдаться химическое разложение или расщепление в водно-кислотной среде (при уровнях рН от значения около 0,1 до значения около 4,0) при температурах выше комнатной (например, вплоть до температуры около 50°С);

b) общей физико-химической стабильностью в условиях нормального хранения, включая температуры от значения около -80 до значения около +50°С (предпочтительно от значения около 0 до значения около 40°С и более предпочтительно комнатные температуры, такие как от значения около 15 до значения около 30°С); давления от значения около 0,1 до значения около 2 бар (предпочтительно при атмосферном давлении); относительные влажности от значения около 5 до значения около 95% (предпочтительно от значения около 10 до значения около 75%), и/или воздействие излучения УФ- и видимой области спектра до величины около 460 люкс в течение длительных периодов (т.е. равных шести или более месяцам); можно обнаружить, что в таких условиях композиции ΌΌδ изобретения химически разлагаются/расщепляются в степени менее значения около 5%, например менее значения около 1%, как описано выше;

c) если используемый ингредиент АР1 является опиоидным анальгетиком, особенно важна общая физико-химическая стабильность в условиях кислой, щелочной и/или спиртовой (например, этанольной) среды при комнатной температуре и/или повышенных температурах (например, вплоть до температуры около 100°С), следствием чего может быть разложение менее чем в степени около 15%, что исключает таким образом возможность преднамеренного извлечения ех νίνο ингредиента АР1 с целью предполагаемого злоупотребления (например, способом кислотной или спиртовой экстракции с последующей инъекцией или нагревание композиции ΌΌδ изобретения и затем вдыхание опиоидным наркоманом выделяющегося пара или дыма); и

- 7 027618

ά) к тому же, если используемый ингредиент ΑΡΙ является опиоидным анальгетиком, особенно важна общая физическая стабильность, например, с высокой механической ударопрочностью, что уменьшает таким образом возможность механического дробления или размалывания с целью извлечения ингредиента ΑΡΙ, как описано выше в пункте с), или нюхания опиоидным наркоманом полученного порошка непосредственно.

Со ссылкой на приведенный выше пункт ά) предпочтительно в данном отношении, что композиции ΌΌδ изобретения характеризуются прочностью при сжатии выше значения около 10 МПа, например 50 МПа, которая является достаточно высокой, чтобы противостоять разрушению материала на уровне микроструктуры, т.е. менее значения около 200 мкм.

В связи с этим авторы изобретения также заключают, что композиции ΌΌδ изобретения сохраняют свою общую целостность (например, форму, размер, пористость и т.д.) при воздействии силы около 1 кгс/см (9 Н/см ), например около 5 кгс/см (45 Н/см ), например около 7,5 кгс/см , например около 10,0 кгс/см², предпочтительно около 15 кгс/см², более предпочтительно около 20 кгс/см², например около 50 кгс/см², особенно около 100 кгс/см² или даже около 125 кгс/см² (1125 Н/см²) при использовании обычных способов испытания механической прочности, известных специалистам (например, с применением так называемого испытания на сжатие или испытания на диаметральное сжатие), с применением подходящего устройства, такого как устройство, произведенное фирмой Ιηδίτοη (ΙηκΙΐΌη Тек!, в котором образец подвергают сжатию, регистрируют деформацию при различных нагрузках, рассчитывают напряжение сжатия и относительную деформацию и стоят график зависимости деформации от напряжения, который используют для определения предела упругости, предела пропорциональности, точки текучести, напряжения текучести и (для некоторых материалов) прочности на сжатие)). Если структура композиции ΌΌδ образована частицами, по меньшей мере около 40% (например, по меньшей мере около 50%, например, по меньшей мере около 60%, предпочтительно по меньшей мере около 75% и более предпочтительно по меньшей мере около 90%) частиц (первичных или вторичных) сохраняют свою целостность в данных условиях.

Композиции ΌΌδ изобретения можно включать в фармацевтические препараты различного типа при использовании стандартных способов (см., например, книги ЕасЬтаа е! а1., ТЬе ТЬеоту αηά РгасЬсе о£ ΙηάυκίΓίαΙ РЬагтасу, Ьеа & РеЫдет, 3^гб ебНюа (1986) и Кеттдош ТЬе Саенсе αηά РгасЬсе о£ РЬагтасу, Сеииаго (еб.), Р1Ыабе1р1иа Со11еде о£ РЬагтасу & 8с1еисек, 19'¹' ебШои (1995)), например для формирования капсулы, порошка или таблетки.

Системы ΌΌδ изобретения предпочтительно вводят в желудочно-кишечный тракт перорально, и они могут обеспечивать регулируемое высвобождение ингредиента АР1 в желудке и/или предпочтительно в системе кишечника.

Композиции ΌΌδ изобретения могут быть представлены также в форме буккальных или сублингвальных таблеток или даже могут быть предназначены для местного нанесения.

Фармацевтические препараты, включающие композиции ΌΌδ изобретения, содержат фармакологически эффективное количество ингредиента АР1. Фармакологически, эффективным количеством авторы изобретения называют количество ингредиента АР1, которое способно обеспечивать проявление терапевтического эффекта в отношении находящегося на лечении пациента, независимо от того, вводится ли ингредиент отдельно или в сочетании с другим АР1. Такой эффект может быть объективным (т.е. поддающимся определению каким-либо испытанием или маркером) или субъективным (т.е. пациент сообщает о признаках эффекта, или ощущает его).

Более предпочтительные композиции ΌΌδ изобретения можно адаптировать (например, как описано в данном документе) для обеспечения достаточной дозы ингредиента АР1 в течение интервала дозирования (независимо от количества доз в единицу времени) с целью получения желаемого терапевтического эффекта.

Таким образом, количества ингредиентов АР1, которые можно использовать в композициях ΌΌδ изобретения, могут определяться врачом или специалистом, в отношении того, что будет наиболее подходящим для индивидуального пациента. Это, вероятно, будет изменяться в зависимости от маршрута введения, типа и тяжести состояния, что следует учитывать, а также возраста, массы, пола, почечной функции, функции печени и восприимчивости конкретного пациента, находящегося на лечении.

Подходящие дозировки ингредиента АР1 в одной единице для пероральной доставки (например, в одной таблетке) могут составлять меньше 1 г, предпочтительно меньше 100 мг и больше 1 мкг.

Если композиции ΌΌδ изобретения содержат опиоидные анальгетики, соответствующие фармакологически эффективные количества соединений таких опиоидных анальгетиков включают количества, которые способны обеспечивать (например, непрерывное) ослабление боли при пероральном введении. Следовательно, суммарное количество опиоидного анальгетика АР1, которое можно использовать в композиции ΌΌδ изобретения, будет зависеть от природы соответственно применяемого АР1, но может находиться в диапазоне от значения около 0,0005 мас.%, например, около 0,1 мас.% (например, около 1 мас.%, например, около 2 мас.%) до значения около 20 мас.%, например около 10 мас.%, например около 7 мас.% от суммарной массы композиции ΌΌδ. Количество данного ингредиента АР1 можно также выражать как его количество в единице дозировочной формы. В таком случае количество опиоидного

- 8 027618 анальгетика ΑΡΙ, который может находиться в составе препарата, может быть достаточным для обеспечения дозы на единицу дозировочной формы, и данное количество находится в интервале от величины около 1 мкг (например, около 5 мкг) до величины около 50 мг (например, около 15 мг, например, около 10 мг).

Упомянутые выше дозировки характерны для среднего случая; и, конечно, могут иметься индивидуальные примеры, где допустимы диапазоны более высоких или более низких дозировок, но и такие случаи находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Композиции ΌΌδ изобретения, содержащие опиоидные анальгетики, применяют для лечения боли, особенно сильной и/или хронической боли. Согласно дополнительному аспекту изобретения предлагается способ лечения боли, который включает введение композиции ΌΌδ изобретения человеку, страдающему от такого состояния или чувствительному к нему.

Во избежание неопределенности термином лечение авторы изобретения охватывают терапевтическое лечение, а также симптоматическое лечение, профилактику или диагностику состояния.

Авторы изобретения успешно обнаружили, что композиции ΌΌδ изобретения обеспечивают высвобождение ингредиента ΑΡΙ, которое является практически одинаковым и/или почти постоянным в течение длительного периода времени. В одном из вариантов осуществления изобретения почти постоянная скорость высвобождения может изменяться в течение интервала дозирования от промежутка времени около 6 ч до промежутка около 2 дней. Постоянное высвобождение можно дополнительно определить как способность композиции ΌΌδ поддерживать стационарную концентрацию в жидкости организма без отклонения более чем на величину около 20% (например, около 10%) от среднего значения в течение интервала дозирования. Скорость высвобождения можно поддерживать на протяжении длительного периода времени, приблизительно соответствующего истечению срока, отсчитанного с момента первичного перорального введения ингредиента ΌΌδ изобретения до момента выведения материала носителя из организма, например, от промежутка времени около 5 до промежутка около 24 ч (например, около 15 ч).

Композиции ΌΌδ изобретения обладают преимуществом исключать и/или снижать риск либо сбрасывания (т.е. непроизвольного высвобождения), либо, не менее важно, преднамеренного извлечения ех νίνο, большей части (например, больше величины около 50%, например, около 60%, например, около 70% и особенно около 80%) дозы ингредиента (ингредиентов) ΑΡΙ, который (которые) первоначально находится (находятся) в составе композиции ΌΌδ изобретения, или ίη νίνο (т.е. при введении композиции ΌΌδ изобретения пациенту), или ех νίνο (т.е. в другую среду вне организма), в рамках времени, в течение которого, вероятно, возникают такие нежелательные последствия, как побочные фармакологические эффекты (например, если подобное высвобождение происходит ίη νίνο непроизвольно), либо исключать и/или снижать возможность злоупотребления данным ингредиентом ΑΡΙ (например, если подобное высвобождение осознанно выполняется человеком ех νίνο). Подобное высвобождение сбрасыванием дозы может происходить, например, или ίη νίνο, или ех νίνο в пределах времени около 3 ч, например в пределах около 2 ч, например в пределах около 1 ч и особенно в промежутке около 30 мин.

Композиции ΌΌδ изобретения обладают тем преимуществом, что они обеспечивают улучшение характеристик непрерывного высвобождения с минимальным риском проявления тяжелых/летальных побочных эффектов (т.е. обеспечивают уменьшение сбрасывания дозы и/или возможности злоупотребления в случае, если используемый ингредиент ΑΡΙ является злоупотребляемым, таким как опиоид, бензодиазепин и т.д.). Композиции ΌΌδ изобретения могут обеспечивать защиту от преднамеренного механического разрушения, например, традиционными способами, такими как измельчение при помощи пестика и ступки, ударов молотка и т.д., при наличии высокого показателя прочности на сжатие на уровне микроструктуры материала. Упомянутую защиту можно обеспечить композициями ΌΌδ изобретения как таковыми, и особенно при использовании данных композиций ΌΌδ в сочетании с носителем или наполнителем, который также обладает высокой механической прочностью.

Композиции ΌΌδ изобретения могут также иметь то преимущество, что их можно приготовить с применением общепринятых способов фармацевтической обработки и для этого можно использовать материалы, которые одобрены для применения в пищевых продуктах ,или лекарственных препаратах, или продуктах аналогичного нормативного статуса.

Композиции ΌΌδ изобретения могут также иметь то преимущество, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, более длительно действующими, более сильнодействующими, могут производить меньше побочных эффектов, легче всасываться, и/или характеризоваться лучшим фармакокинетическим профилем, и/или обладать другими превосходящими полезными фармакологическими, физическими или химическими свойствами по сравнению с известными из уровня техники композициями ΌΌδ, которые предназначены для использования при лечении боли или иным образом.

При любых обстоятельствах, где в данном документе используют слово около в отношении параметров (например, величин, температур, давлений (приложенных сил), значений относительной влажности, размеров и масс, размеров частиц или зерен, размеров пор, временных рамок и т.д.), количеств (например, относительных количеств (например, чисел, соотношений или процентов) частиц, индивидуальных составляющих или компонента композиции ΌΌδ и абсолютных количеств, таких как дозы ингредиентов ΑΡΙ, число частиц и т.д., отклонений (от констант, степеней разложения и т.д.), следует принимать

- 9 027618 во внимание, что такие переменные являются приблизительными и как таковые могут изменяться на ±10%, например на ±5% и предпочтительно на ±2% (например, на ±1%) от чисел, указанных здесь.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых на фиг. 1 и 2 показано высвобождение из золпидем- (фиг. 1) и фентанилсодержащих (фиг. 2) палочек, полученных, как изложено в примере 1 (табл. 1), при уровне рН, равном 6,8, на фиг. 3 представлена средняя прочность на сжатие золпидемсодержащих композиций ΌΌδ (стержни), приготовленных, как изложено в примере 1. Планки погрешностей представляют собой максимальную и минимальную величины прочности на сжатие, измеренные по меньшей мере для 5 стержней при сжатии.

Пример 1.

Различные геополимеры (см. таблицу ниже) получали смешиванием соответствующего ингредиента ΑΡΙ (фентанилового основания (от фирмы 1оЬи8ои Маййеу МаеРаг1аи & §шйй (ИК)) или тартрата золпидема (от фирмы СашЬгех Сйаг1е8 Сйу 1пс (И8А)); <1 мас.%), метакаолина (приготовленного нагреванием каолина (от фирмы §1§ша-А1бгюЬ, Елгейеп АВ) при 800°С в течение 2 ч) и различных жидких стекол (растворов силиката натрия, полученных смешиванием различных количеств деионизированной воды с водными растворами, содержащими растворенные δίθ₂ и ЫаОН) и растиранием в стеклянной ступке до образования гомогенной пасты.

Затем пасту переносили в пресс-форму Тейоп® с гнездами цилиндрической формы размерами 1,5х 1,5 мм (диаметрхвысота) для изготовления палочек. В свою очередь, пресс-форму помещали в печь при заданной температуре 40°С на 48 ч для протекания геополимеризации в полном объеме.

Мольные соотношения различных соединений образцов в сочетании с показателями пористости образцов и коэффициентами диффузии процесса высвобождения ингредиента ΑΡΙ

Образец	Мольное отношение Н₂О/5;О2 1 Ν,ι,Ο/ϊίΟ, \| 5ТА1	о (рН 6,8)' [10-’см²/с]	Пористость ε² [%]
ΖοΙΙ	2,6	0,28	1,76		22413
Ζο12	3,4	0,28	1,76		21±7
Ζο13	4,5	0,49	1,76		1946
Ζο14	5,9	0,50	1,76	45,542,3	32±6
ΖοΙ5	3,5	0,33	1,55		2843
Ζο16	5,5	0,44	1,55	24,342,1	49±6
Ζο17	4,3	0,33	1,32	7,8±0,1	36±6
Ζο18	4,5	0,42	1,32	9,641,3	44416
Ζο19	4,3	0,28	1,06	11,141,3	4444
ΖοΙΙΟ	4,3	0,33	1,06	10,142,1	49±6
ΖοΙΙ 1	4,5	0,49	1,06	13,342,6	41±6
Ζο112	5,9	0,49	1,06	19,444,1	5047
РепЗ	4,5	0,49	1,77		-
Реп5	3,6	0,33	1,55		-
Реп8	4,6	0,42	1,32	6,1	-
Реп9	4,3	0,28	1,06	6,3
РепЮ	4,4	0,33	1,06	2,7	-
Реп! 1	4,5	0,50	1,06	2,2	-

Приведённые величины погрешности представляют собой абсолютное отклонение коэффициентов диффузии для 2-3 измерений на образцах палочек Ζοΐ различных серий. Коэффициенты диффузии образцов Геп в основном определяли по данным измерений, выполненных на палочках одной серии, но измерения на улучшенных композициях показали значения погрешности менее 7%.

² Поскольку образцы содержат менее 1% ингредиента ΑΡΙ, показатели пористости измеряли только для золпидемсодержащих образцов. Величины погрешности представляют собой абсолютные отклонения для 10 последовательных циклов измерений.

(сокращение Ζο1 - золпидемовый образец; Геп - фентаниловый образец).

Высвобождение ингредиента ΑΡΙ из соответствующих палочек осуществляли в ванне деструктивного растворения И8Р-2 (модель §о!ах АТ 7, фирма 8о!ах АС, Швейцария), снабженной сосудами емкостью 200 мл (37°С, 50 об/мин). В каждый сосуд помещали по 150 мкг палочек и отбирали из каждого сосуда по 1 мл жидкости от 8 до 9 раз в течение времени высвобождения. Измерение характеристик высвобождения осуществляли в фосфатном буферном растворе при уровне рН 6,8 и в 0,1М растворе НС1 (рН 1,0). Концентрацию ингредиента АР1 в жидких пробах анализировали при помощи высокоэффективного жидкостного хроматографа (ВЭЖХ, модель Эюпех §иттй НРЬС 8у81ет, фирма Эюпех. Саннивэйл, Калифорния). К жидким пробам с уровнем рН 6,8, содержащим фентанил, добавляли 1М раствор НС1 для стабилизации ингредиента АР1 в данной среде до анализа методом ВЭЖХ (объем пробы 0,9 мл/0,1 мл 1М НС1). Отобранные пробы с уровнем рН 1,0, содержащие золпидем, разбавляли 1М раствором ЫаОН для обеспечения корректного хроматографического анализа (объем пробы 0,8 мл/0,2 мл 1М ЫаОН).

Прочность на сжатие различных композиций ΌΌδ определяли на универсальной испытательной машине Аи1одгарй АС8-Н (фирма ЗЫтай/и, Япония). Испытывали от восьми до десяти цилиндрических стержней каждой композиции ΌΌδ размером 6х 12 мм (диаметрхвысота) и вычисляли средние значения.

В случае, когда исходное содержание ингредиента АР1 в твердом средстве доставки было ниже предела его растворимости и растворение ингредиента АР1 протекало достаточно быстро для того, чтобы

- 10 027618 не быть фактором, ограничивающим скорость высвобождения, в отношении коэффициентов диффузии (Ό) предположили, что высвобождение ингредиента ΑΡΙ регулируется молекулярной диффузией через систему пор средства доставки. На основе предположения об изотропном высвобождении ингредиента ΑΡΙ и его равномерном распределении, в силу чего ингредиент ΑΡΙ мгновенно растворяется по мере поступления жидкости раствора в систему пор, суммарную фракцию О высвобожденного ингредиента ΑΡΙ как функцию времени можно выразить следующим образом:

О ⁰³ 1 1 £>(/) = 1--= У—т-ехр(-.Оа_г ²?)—г-ехр(-£)/?Э) (™) ,Α,α, β,

Здесь Ό представляет собой коэффициент диффузии молекул ΑΡΙ, α₁=η₁/^κ , где η! является ί-тым нулем функции Бесселя Э₀(г), β_Ί=(2|-1)π/2Η. а К и Н являются радиусом и высотой цилиндрических палочек соответственно.

Величины пористости композиций ΌΌδ определяли на основе измерения кажущейся и абсолютной плотностей. Значение кажущейся плотности, т.е. массы образца, деленной на общий объем твердого тела, ν_ίοί, включающий все поры, У_роге8, получали усреднением отношения массы к объему палочек, вычисленному на основе измерений штангенциркулем. Значение абсолютной плотности, т.е. массы образца, деленной на скелетный объем твердого тела, определяли при помощи Не-пикнометра (модель ΑссиΡус 1340, фирма МюготетШск, США). Предполагают, что гелий проникает во все поры шире 0,1-0,2 нм. Действительно, абсолютная плотность, р₁, твердого тела всегда больше или равна его кажущейся плотности, р_а. Следовательно, пористость, ε, можно вычислить следующим образом:

ε _ Урат, _ _ р^

Г, Р, .

Дзета-потенциал измельченного и растертого в ступке геополимера измеряли при помощи анализатора 2е1а:4/ег (фирма Ма1уети, Великобритания). Потенциал измеряли в водных растворах с уровнями рН, равными 6,8 и 1,0, при 25°С.

Высвобождение золпидема (Ζο11-12) и фентанила (Реи3-11) в фосфатном буферном растворе (уровень рН 6,8) отображено на фиг. 1 и 2 соответственно. Суммарное количество ингредиента ΑΡΙ, высвобожденного по истечении 24 ч, было приблизительно одинаковым для всех композиций ΌΌδ, а именно от значения около 80 до 95%, при этом показатели фентанила были несколько выше соответствующих величин золпидема, за исключением композиций ΌΌδ, которые содержали повышенные количества диоксида кремния и одновременно малые количества воды (высокое отношение δί/ΑΙ и низкое отношение Η₂Θ/δίΘ₂, см. таблицу, приведенную выше), а именно Ζο13 и Ζο15, а также Реи3 и Реи5.

Было обнаружено, что увеличение количества воды, как правило, способствовало раскрытию структуры и продлению времени схватывания, предоставляя явно больше времени и пространства для преобразования, т.е. растворения материала предшественника и переосаждения его для образования структуры неорганического полимера. Наиболее отчетливо это было видно при сравнении профилей высвобождения Ζο13 и Ζο14 на фиг. 1. Повышенное содержание воды в образце Ζο14 (сравните по данным таблицы) явно приводило к появлению большего количества высвобожденного ингредиента ΑΡΙ. Το же самое наблюдали при сравнении образцов Ζο15 и Ζο16, а также в очень незначительной степени в случае образцов Ζο17 и Ζο18; увеличенное количество воды в структуре приводило к появлению повышенного количества высвобожденного ингредиента ΑΡΙ.

Было очевидно, что увеличение отношения Н₂О/§Ю₂ с одновременным снижением отношения δί/Α1 приводило к смещению максимума распределения пор из диапазона 5-10 нм для образцов Ζο13 в диапазон 40-50 нм для образцов Ζο16-7 и даже за пределы диапазона измерений (>300 нм) применяемого метода анализа в случае образцов Ζο111-Ζο112.

Кроме того, уменьшение содержания δί, а также увеличение содержания воды явно влекло за собой повышение пористости, которую оценивали посредством сравнения кажущейся и скелетной плотности образцов (см. таблицу). Повышение измеренной пористости, наиболее вероятно, обусловлено и более значительным объемом пор, и более взаимосвязанной поровой структурой палочек, что позволяло анализируемому газу проникать в структуры более эффективно.

На фиг. 3 продемонстрирована прочность на сжатие двенадцати различных золпидемсодержащих образцов, при этом данные показатели изменяются в пределах от 10 до ~100 МПа. Обнаружено, что геополимерные структуры с низкой пористостью (высокие отношения δί/Α1, низкие отношения Н₂О^Ю₂), как сообщают, характеризуются наиболее высокими показателями прочности. Оказывается, и размер, и геометрия пор, а также относительный объем пор в структуре влияют на прочность таких керамических материалов, как геополимеры. При минимизировании относительного объема пор в структуре нанесенную дозу можно распределить на большей площади и свести к минимуму внутреннее напряжение, а следовательно, и увеличить прочность на сжатие материала.

На фиг. 3 также можно видеть, что более высокое содержание щелочи (отношение Ν;·ι₂Θ/δίϋ₂) приводило к образованию более прочной геополимерной структуры (например, Ζο18 прочнее Ζο17, Ζο111 прочнее Ζο110, который прочнее Ζο19). Не прореагировавшие частицы могут обусловливать повышение

- 11 027618 прочности структуры. Более высокое содержание щелочи может также способствовать преобразованию и уплотнению фазы связующего, что, в свою очередь, также приводит к увеличению прочности на сжатие.

Даже в случае образования трещин в стержнях при сжатии образца Ζο13 соответствующие палочки оставались неповрежденными при обращении с ними и в ходе измерений высвобождения ингредиента ΑΡΙ. Им соответствуют более приближенные к линейным характеристики высвобождения (фиг. 1 и 2) и золпидема, и фентанила (Ζο13; РеиЗ), чем у других композиций ΌΌδ.

Коэффициенты диффузии, И, ингредиентов ΑΡΙ в исследуемых геополимерных палочках были определены с целью количественной характеризации скорости процесса высвобождения ингредиента ΑΡΙ (см. таблицу). Коэффициенты определяли подгонкой математического решения уравнения диффузии (второй закон Фика; см. книгу Сгапк, ТЬе Ма1Ьетайс8 οί Όίίίπδίοη (С1агеийои Рге88, ОхГогй. 1975)) для однородного цилиндрического тела с нулевыми граничными условиями по концентрации на всех поверхностях (идеальный сток). В целом было найдено, что подгонка позволяла достигать хорошей точности.

Показано, что на коэффициенты диффузии влияло количество воды, используемое для приготовления палочек. Оказывается, большее количество воды приводит к повышению коэффициентов диффузии и, следовательно, более быстрому высвобождению. Золпидемсодержащие композиции ΌΌδ, включающие наибольшее количество воды (Ζο14, Ζο16 и Ζο112), высвобождали более 50% своего ингредиента ΑΡΙ в пределах 6 ч.

Высвобождение фентанила было несколько более медленным, чем высвобождение золпидема (см. таблицу), хотя скорости высвобождения ингредиентов ΑΡΙ из различных композиций ΌΌδ были почти равны друг другу при уровне рН 1,0. Тем не менее, в системе наблюдали непрерывное высвобождение ингредиента ΑΡΙ по меньшей мере в течение 4 ч при уровне рН 1,0.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция непрерывного высвобождения для лечения боли, содержащая опиоидный анальгетик или его фармацевтически приемлемую соль и аморфное геополимерное связующее.
2. Композиция по п.1, полученная способом, в котором опиоидный анальгетик объединяют с аморфным геополимерным связующим в ходе образования указанного связующего.
3. Композиция по п.2, в которой опиоидный анальгетик выбран из бупренорфина, алфентанила, суфентанила, ремифентанила и фентанила.
4. Композиция по п.3, в которой опиоидным анальгетиком является фентанил.
5. Способ получения композиции по любому из пп.1-4, который включает взаимодействие алюмосиликатного предшественника с водно-щелочной жидкостью, которая имеет рН по меньшей мере около 12.
6. Способ по п.5, в котором взаимодействие осуществляют в присутствии источника диоксида кремния.
7. Способ по п.5 или 6, в котором алюмосиликатным предшественником является метакаолин.
8. Способ по любому из пп.5-7, в котором алюмосиликатный предшественник находится в форме порошка с размером зерна ниже значения около 30 мкм.
9. Способ по любому из пп.5-8, в котором водно-щелочная жидкость содержит силикат.
10. Способ по любому из пп.5-9, в котором геополимерное связующее формируют отверждением при температуре около 40°С.
11. Композиция, полученная способом по любому из пп.5-10.
12. Применение композиции по любому из пп.1-4 или 11 для приготовления лекарственного средства для лечения боли.
13. Способ лечения боли, который включает введение композиции по любому из пп.1-4 или 11 человеку, страдающему от такого состояния или чувствительному к нему.
14. Фармацевтическая композиция непрерывного высвобождения, полученная из:

a) порошкообразной композиции, содержащей по меньшей мере одну алюмосиликатную фазу, выбранную из группы, состоящей из каолина, диккита, галлуазита, накрита, цеолита, иллита;

b) жидкости на водно-щелочной основе, которая имеет рН по меньшей мере около 12;

c) активного лекарственного фармацевтического ингредиента (ΑΡΙ).
15. Композиция по п.14, в которой активный фармацевтический ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, небензодиазепиновое седативное средство, неопиоидный анальгетик или противоастматическое средство или их фармацевтически приемлемую соль.
16. Фармацевтическая композиция непрерывного высвобождения, полученная из:

а) порошкообразной композиции, содержащей по меньшей мере одну алюмосиликатную фазу, выбранную из группы, состоящей из дегидроксилированного цеолита, дегидроксилированного галлуазита, дегидроксилированного каолина и метакаолина;

- 12 027618

b) жидкости на водно-щелочной основе, которая имеет рН по меньшей мере около 12;

c) активного лекарственного фармацевтического ингредиента (АИ).
17. Композиция по п.16, в которой активный фармацевтический ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, небензодиазепиновое седативное средство, неопиоидный анальгетик или противоастматическое средство или их фармацевтически приемлемую соль.
18. Таблетка, полученная способом, в котором:

ΐ) формируют пасту указанной фармацевтической композиции по любому из пп.14-17 для приготовления лекарственной композиции;

ΐΐ) гранулируют указанную лекарственную композицию; ΐΐΐ) отверждают гранулят и ίν) формуют таблетку из отвержденной лекарственной композиции.
19. Способ лечения боли, включающий введение пациенту таблетки по п.18, в которой активный фармацевтический ингредиент является опиодным анальгетиком.
20. Применение аморфного геополимерного связующего, полученного реакцией алюмосиликатного предшественника с водно-щелочной жидкостью, для замедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента, где водно-щелочная жидкость имеет рН по меньшей мере около 12.
21. Применение по п.20, в котором алюмосиликатный предшественник выбирают из группы, состоящей из каолина, диккита, галлуазита, накрита, цеолита и иллита.
22. Применение по п.20, в котором алюмосиликатный предшественник выбирают из группы, состоящей из дегидроксилированного цеолита, дегидроксилированного галлуазита, дегидроксилированного каолина или метакаолина.
23. Применение по п.20, в котором активный фармацевтический ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, небензодиазепиновое седативное средство, неопиоидный анальгетик или противоастматическое средство или их фармацевтически приемлемую соль.