KR20020089435A - 칼슘 채널 블록커를 함유하는 안정화된 약제 조성물 - Google Patents

칼슘 채널 블록커를 함유하는 안정화된 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

우수한 보존안정성을 갖는 화학식 A를 갖는 칼슘블록커 또는 그 약리상 허용되는 염 및 약제 조성물의 수용액 또는 분산액에 pH 8 이상을 부여시킬 수 있는 약리상 허용되는 알칼리성 매체를 함유하는 칼슘 채널 블록커함유 약제 조성물:
[화학식 A]
(식에서, R1: 임의 치환된 C1-C4알킬기, 아미노기 또는 시아노기; R2: 임의 치환된 C1-C4알킬기, 치환된 C3-C4알케닐기, 치환된 4∼6원 고리형 아미노기; R3: 치환기를 갖는 페닐기; R4: 임의 치환된 C1-C4알콕시카르보닐기, 1,3,2-포스포리난-2-일기, 5,5-디메틸-1,3-2-포스포리난-2-일기; R5: C1-C4알킬기).

Description

칼슘 채널 블록커를 함유하는 안정화된 약제 조성물 {STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
칼슘블록커는 혈압강하제로 널리 알려진 약제로, 각종 제제가 제조되어 시판도 이루어지고 있다(예컨대, 미국 특허 제3,485,847호, 동 제3,985,758호, 동 제4,572,909호).
그러나, 종래의 제제는 보존안정성 등의 안정성 면에서 반드시 만족스럽지는 않아, 보존안정성 등이 우수한 안정성을 갖는 약제 조성물이 요구되었다.
본 발명자들은 칼슘블록커를 함유하는 약제 조성물에 대해서 장기간에 걸쳐 예의 연구한 결과, 칼슘블록커에 약리상 허용되는 알칼리성 매체를 배합시킴으로써 보존 안정성 등에서 우수한 안정성을 갖는 약제 조성물을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 칼슘블록커를 함유하는 안정화된 약제 조성물을 제공한다.
본 발명은 칼슘블록커를 함유하는 안정화된 약제 조성물에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명은 하기 화학식을 갖는 칼슘블록커 또는 그 약리상 허용되는 염 및약제 조성물의 수용액 또는 분산액에 pH 8 이상을 부여시킬 수 있는 약리상 허용되는 알칼리성 매체를 함유하는 칼슘블록커함유 약제 조성물이다:
[식 중, R1은 카르바모일옥시 또는 2-아미노에톡시로 임의 치환된 C1-C4알킬기, 아미노기 또는 시아노기를 나타내고,
R2는 아세틸, N-메틸-N-(플루오로로 임의 치환된 페닐메틸)아미노, N-(플루오로로 임의 치환된 페닐)-N-(플루오로로 임의 치환된 페닐메틸)아미노, 2-테트라히드로푸릴 또는 4-[플루오로로 임의 치환된 페닐메틸 또는 디-(플루오로로 임의 치환된 페닐)메틸]-1-피페라지닐로 임의 치환된 C1-C4알킬기, 플루오로로 임의 치환된 페닐로 치환된 C3-C4알케닐기 또는 질소원자가 플루오로로 임의 치환된 페닐메틸 또는 디-(플루오로로 임의 치환된 페닐)메틸로 치환된 4∼6원 고리형 아미노기를 나타내며,
R3은 할로겐, 니트로 및 1,2-메틸렌디옥시로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고,
R4는 메톡시로 임의 치환된 C1-C4알콕시카르보닐기, 1,3,2-포스포리난-2-일기 또는 5,5-디메틸-1,3-2-포스포리난-2-일기를 나타내며,
R5는 C1-C4알킬기를 나타냄].
상기 화학식Ⅰ에서,
R1의 카르바모일옥시 또는 2-아미노에톡시로 임의 치환된 C1-C4알킬기의 C1-C4알킬 부분, R2의 아세틸, N-메틸-N-(플루오로로 임의 치환된 페닐메틸)아미노, N-(플루오로로 임의 치환된 페닐)-N-(플루오로로 임의 치환된 페닐메틸)아미노, 2-테트라히드로푸릴 또는 4-[플루오로로 임의 치환된 페닐메틸 또는 디-(플루오로로 임의 치환된 페닐)메틸]-1-피페라지닐로 임의 치환된 C1-C4알킬기의 C1-C4알킬 부분, R4의 메톡시로 임의 치환된 C1-C4알콕시카르보닐기의 C1-C4알킬 부분 및, R5의 C1-C4알킬기는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸기일 수 있고, R1및 R5는 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이며, R2는 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸기이고, R4는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필기이다.
R2의 플루오로로 임의 치환된 페닐로 치환된 C3-C4알케닐기는 예컨대 3-페닐-2-프로페닐기, 3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐기, 4-페닐-3-부테닐기 또는 2-메틸-3-페닐-2-프로페닐기일 수 있고, 바람직하게는 3-페닐-2-프로페닐기이다.
R2의 질소원자가 플루오로로 임의 치환된 페닐메틸 또는 디-(플루오로로 임의 치환된 페닐)메틸로 치환된 4∼6원 고리형 아미노기는 예컨대 1-벤질-3-아제티디닐, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐, 1-(디-4-플루오로페닐메틸)-3-아제티디닐, 1-벤질-3-피롤리디닐, 1-(4-플루오로페닐메틸)-3-피롤리디닐, 1-디페닐메틸-3-피롤리디닐, 1-벤질-3-피페리디닐, 1-(4-플루오로페닐메틸)-3-피페리디닐 또는 1-디페닐메틸-3-피페리디닐기이고, 바람직하게는 1-벤질-3-아제티디닐, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐, 1-벤질-3-피롤리디닐 또는 1-벤질-3-피페리디닐기이고, 더욱 바람직하게는 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기이다.
R3에 함유되는 할로겐은 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이고, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이며, 더욱 바람직하게는 클로로이다.
R1은 바람직하게는 메틸기, 카르바모일옥시메틸기, 2-아미노에톡시메틸기, 에틸기, 2-카르바모일옥시에틸기, 2-(2-아미노에톡시)에틸기, 아미노기 또는 시아노기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 카르바모일옥시메틸기, 2-아미노에톡시메틸기, 아미노기 또는 시아노기이며, 더욱더 바람직하게는 메틸기 또는 아미노기이고, 가장 바람직하게는 아미노기이다.
R2는 바람직하게는 메틸기, 아세틸메틸기, 2-테트라히드로푸릴메틸기, 에틸기, 2-아세틸에틸기, 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸기, 2-[N-메틸-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에틸기, 2-(N-페닐-N-벤질아미노)에틸기, 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-벤질아미노]에틸기, 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에틸기, 2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸기, 2-[4-(4-플루오로페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸기, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸기, 2-[4-(디-4-플루오로페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, 3-페닐-2-프로페닐기, 3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐기, 4-페닐-3-부테닐기, 2-메틸-3-페닐-2-프로페닐기, 1-벤질-3-아제티디닐기, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기, 1-(디-4-플루오로페닐메틸)-3-아제티디닐기, 1-벤질-3-피롤리디닐기, 1-(4-플루오로페닐메틸)-3-피롤리디닐기, 1-디페닐메틸-3-피롤리디닐기, 1-벤질-3-피페리디닐기, 1-(4-플루오로페닐메틸)-3-피페리디닐기 또는 1-디페닐메틸-3-피페리디닐기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 아세틸메틸기, 2-테트라히드로푸릴메틸기, 에틸기, 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸기, 2-[N-메틸-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에틸기, 2-(N-페닐-N-벤질아미노)에틸기, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, 3-페닐-2-프로페닐기, 1-벤질-3-아제티디닐기, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기, 1-(디-4-플루오로페닐메틸)-3-아제티디닐기, 1-벤질-3-피롤리디닐기 또는 1-벤질-3-피페리디닐기이며, 더욱더 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸기, 이소부틸기, 3-페닐-2-프로페닐기, 1-벤질-3-아제티디닐기, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기, 1-벤질-3-피롤리디닐기 또는 1-벤질-3-피페리디닐기이고, 가장 바람직하게는 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기이다.
R3은 바람직하게는 2-클로로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기 또는 2,3-메틸렌디옥시페닐기이고, 더욱 바람직하게는 3-니트로페닐기이다.
R4는 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-메톡시에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 또는 5,5-디메틸-1,3,2-포스포리난-2-일기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 이소프로폭시카르보닐기이며, 가장 바람직하게는 이소프로폭시카르보닐이다.
칼슘블록커(Ⅰ)은 바람직하게는
(1) R1이 메틸기, 카르바모일옥시메틸기, 2-아미노에톡시메틸기, 아미노기 또는 시아노기인 화합물,
(2) R1이 메틸기 또는 아미노기인 화합물,
(3) R1이 아미노기인 화합물,
(4) R2가 메틸기,아세틸메틸기, 2-테트라히드로푸릴메틸기, 에틸기, 2-아세틸에틸기, 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸기, 2-[N-메틸-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에틸기, 2-(N-페닐-N-벤질아미노)에틸기, 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-벤질아미노]에틸기, 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에틸기, 2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸기, 2-[4-(4-플루오로페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸기, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸기, 2-[4-(디-4-플루오로페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, 3-페닐-2-프로페닐기, 3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐기, 4-페닐-3-부테닐기, 2-메틸-3-페닐-2-프로페닐기, 1-벤질-3-아제티디닐기, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기, 1-(디-4-플루오로페닐메틸)-3-아제티디닐기, 1-벤질-3-피롤리디닐기, 1-(4-플루오로페닐메틸)-3-피롤리디닐기, 1-디페닐메틸-3-피롤리디닐기, 1-벤질-3-피페리디닐기, 1-(4-플루오로페닐메틸)-3-피페리디닐기 또는 1-디페닐메틸-3-피페리디닐기인 화합물,
(5) R2가 메틸기, 아세틸메틸기, 2-테트라히드로푸릴메틸기, 에틸기, 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸기, 2-[N-메틸-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에틸기, 2-(N-페닐-N-벤질아미노)에틸기, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, 3-페닐-2-프로페닐기, 1-벤질-3-아제티디닐기, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기, 1-(디-4-플루오로페닐메틸)-3-아제티디닐기, 1-벤질-3-피롤리디닐기 또는 1-벤질-3-피페리디닐기인 화합물,
(6) R2가 메틸기, 에틸기, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸기, 이소부틸기, 3-페닐-2-프로페닐기, 1-벤질-3-아제티디닐기, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기, 1-벤질-3-피롤리디닐기 또는 1-벤질-3-피페리디닐기인 화합물,
(7) R2가 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기인 화합물,
(8) R3이 2-클로로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기 또는 2,3-메틸렌디옥시페닐기인 화합물,
(9) R3이 3-니트로페닐기인 화합물,
(10) R4가 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-메톡시에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 또는 5,5-디메틸-1,3,2-포스포리난-2-일기인 화합물,
(11) R4가 메톡시카르보닐기 또는 이소프로폭시카르보닐기인 화합물,
(12) R4가 이소프로폭시카르보닐기인 화합물,
(13) R5가 메틸기 또는 에틸기인 화합물 및,
(14) R5가 메틸기인 화합물이다.
칼슘블록커(1)의 대표적인 것은, 예컨대 미국 특허 제4,572,909호, 동 제4,446,325호, 동 제4,772,596호, 동 제4,220,649호, 동 제4,501,748호, 동 제4,672,068호, 동 제4,885,284호, 동 제4,952,592호, 동 제4,264,611호, 일본 특허공표공보 소60-500255호, 일본 공개특허공보 소59-152373호, 미국 특허 제4,892,875호, 동 제3,985,758호, 동 제3,485,847호, 동 제4,338,322호, 동 제4,154,839호, 동 제3,799,934호, 일본 공개특허공보 소60-120861호 등에 기재되어 있는 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 에포니디핀, 엘고디핀, 펠로디핀, 팔니디핀, 레밀디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 또는 프라니디핀이고, 바람직하게는 암로디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 펠로디핀, 레밀디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 또는 프라니디핀이며, 더욱 바람직하게는 암로디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 또는 프라니디핀이고, 더욱더 바람직하게는 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 마니디핀 또는 니카르디핀이며, 가장 바람직하게는 아젤니디핀이다.
다음에, 칼슘블록커(Ⅰ)의 대표적인 것의 평면 구조식을 나타낸다.
암로디핀은 미국 특허 제4,572,909호, 일본 공개특허공보 소58-167569호 등에 기재되고, 그 화학명은 2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-메톡시카르보닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘이다.
아라니디핀은 미국 특허 제4,446,325호 등에 기재되고, 그 화학명은 3-(2-옥소프로폭시카르보닐)-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
아젤니디핀은 미국 특허 제4,772,596호, 일본 공개특허공보 소63-253082호 등에 기재되고, 그 화학명은2-아미노-3-(1-디페닐메틸-3-아제티디닐옥시카르보닐)-5-이소프로폭시카르보닐-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
바르니디핀은 미국 특허 제4,220,649호, 일본 공개특허공보 소55-301호 등에 기재되고, 그 화학명은 3-(1-벤질-3-피롤리디닐옥시카르보닐)-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
베니디핀은 미국 특허 제4,501,748호, 일본 공개특허공보 소59-70667호 등에 기재되고, 그 화학명은 3-(1-벤질-3-피페리디닐옥시카르보닐)-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
실니디핀은 미국 특허 제4,672,068호, 일본 공개특허공보 소60-233058호 등에 기재되고, 그 화학명은 2,6-디메틸-5-(2-메톡시에톡시카르보닐)-4-(3-니트로페닐)-3-(3-페닐-2-프로페닐옥시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
에포니디핀은 미국 특허 제4,885,284호, 일본 공개특허공보 소60-69089호 등에 기재되고, 그 화학명은 3-[2-(N-벤질-N-페닐아미노)에톡시카르보닐]-2,6-디메틸-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사-2-포스포닐)-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
엘고디핀은 미국 특허 제4,952,592호, 일본 공개특허공보 평1-294675호 등에 기재되고, 그 화학명은 2,6-디메틸-5-이소프로폭시카르보닐-4-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-3-[2-[N-메틸-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에톡시카르보닐]-1,4-디히드로피리딘이다.
펠로디핀은 미국 특허 제4,264,611호, 일본 공개특허공보 소55-9083호 등에기재되고, 그 화학명은 3-에톡시카르보닐-4-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘이다.
팔니디핀은 미국 특허 제4,656,181호, 일본 특허공표공보 소60-500255호 등에 기재되고, 그 화학명은 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐)-3-(2-테트라히드로푸릴메톡시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
레밀디핀은 일본 공개특허공보 소59-152373호 등에 기재되고, 그 화학명은 2-카르바모일옥시메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-3-이소프로폭시카르보닐-5-메톡시카르보닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘이다.
마니디핀은 미국 특허 제4,892,875호, 일본 공개특허공보 소58-201765호 등에 기재되고, 그 화학명은 2,6-디메틸-3-[2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에톡시카르보닐]-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
니카르디핀은 미국 특허 제3,985,758호, 일본 공개특허공보 소49-108082호 등에 기재되고, 그 화학명은 2,6-디메틸-3-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에톡시카르보닐]-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
니페디핀은 미국 특허 제3,485,847호 등에 기재되고, 그 화학명은 2,6-디메틸-3,5-디메톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
닐바디핀은 미국 특허 제4,338,322호, 일본 공개특허공보 소52-5777호 등에 기재되고, 그 화학명은 2-시아노-5-이소프로폭시카르보닐-3-메톡시카르보닐-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
니솔디핀은 미국 특허 제4,154,839호, 일본 공개특허공보 소52-59161호 등에 기재되고, 그 화학명은 2,6-디메틸-3-이소부톡시카르보닐-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
니트렌디핀은 미국 특허 제3,799,934호, 일본 공고특허공보 소55-27054호 등에 기재되고, 그 화학명은 3-에톡시카르보닐-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
프라니디핀은 미국 특허 제5,034,395호, 일본 공개특허공보 소60-120861호 등에 기재되고, 그 화학명은 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-3-(3-페닐-2-프로펜-1-일옥시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘이다.
칼슘블록커(Ⅰ)은 부제탄소에 기초한 광학이성체 또는 이중 결합 또는 고리구조에 기초한 기하이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명의 칼슘블록커(Ⅰ)은 이들 각 이성체 및 이들 혼합물도 포함한다.
칼슘블록커(Ⅰ)의 약리상 허용될 수 있는 염은 산 부가염으로, 예컨대 플루오르화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 탄산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 펜타플루오로에탄술폰산염, 프로판술폰산염, 부탄술폰산염, 펜탄술폰산염, 헥산술폰산염과 같은 불소원자로 임의 치환된 탄소수 1∼6개의 알킬술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 탄소수 6∼10개의 아릴술폰산염; 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레인산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말론산염과 같은 카르복실산염; 또는 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 등의 산 부가염일 수 있으나, 바람직하게는 염산염, 황산염 또는 카르복실산염이고, 특히 바람직하게는 염산염이다.
또, 칼슘블록커(Ⅰ) 또는 그 염은 수화물로 존재할 수 있으며, 본 발명의 칼슘블록커는 이들 수화물도 포함한다.
본 발명의 약제 조성물에서 칼슘블록커(Ⅰ)의 함량은 통상 0.5∼60중량부이고, 바람직하게는 1∼30중량부이다.
본 발명에 사용되는 약제 조성물의 수용액 또는 분산액에 pH 8 이상을 부여시킬 수 있는 약리상 허용되는 알칼리성 매체는, 통상 약학적으로 허용되는 알칼리성 무기염이고, 물에 가용성이거나, 거의 용해되지 않거나, 본질적으로 불용성인 범위의 것으로, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨과 같은 알칼리토금속수산화물; 수산화알루미늄; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨과 같은 알칼리토금속탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속탄산수소염; 인산2나트륨, 인산2칼륨과 같은 인산2알칼리금속염; 인산2마그네슘, 인산2칼슘, 인산2바륨과 같은 인산2알칼리토금속염; 인산3나트륨, 인산3칼륨과 같은 인산3알칼리금속염; 산화마그네슘, 산화칼슘과 같은 알칼리토금속산화물; 산화알루미늄; 규산나트륨, 규산칼륨과 같은 알칼리금속규산염; 규산마그네슘, 규산칼슘과 같은 알칼리토금속규산염; 규산-알루미나와 같은 복합 규산-알루미늄화합물; 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 복합 알루미늄-마그네슘화합물; 또는 이들 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염, 알칼리토금속탄산염, 알칼리금속탄산수소염, 알칼리토금속산화물, 알칼리금속규산염, 알칼리토금속규산염, 복합 알루미늄-마그네슘화합물; 또는 이들 혼합물이며, 더욱 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 규산마그네슘, 규산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 또는 이들 혼합물이고, 가장 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 규산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 또는 이들 혼합물(특히, 탄산나트륨 및 메타규산알루민산마그네슘의 혼합물 또는 탄산수소나트륨 및 메타규산알루민산마그네슘의 혼합물, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 및 메타규산알루민산마그네슘의 비는 바람직하게는 1/20∼1/2)이다.
약리상 허용되는 알칼리성 매체의 양은 약제 조성물의 수용액 또는 분산액에 pH 8 이상을 부여시키는 양이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 통상 1∼70중량부이고, 바람직하게는 5∼50중량부이다.
본 발명의 약제 조성물의 수용액 또는 분산액의 pH는 바람직하게는 8∼12이고, 더욱 바람직하게는 9∼11이며, 이 pH는 약제 조성물의 단위 투여량(예컨대, 정제인 경우에는 1정, 캡슐제인 경우에는 1캡슐)의 10배량을 채택하고, 여기에 일본 약국방에 규정되어 있는 정제수 100㎖를 첨가하여 용해 또는 분산시키고 원심 분리한 후, 상등액을 여과하여 얻은 용액을 pH 미터로 측정함으로써 결정된다.
또, 본 발명의 성분인 약리상 허용되는 알칼리성 매체는 약제 조성물이 물을흡착한 경우 및 약제 조성물에 물을 소량 첨가한 경우에 약제 조성물의 입자 주위에 8 이상의 「미크로-pH」를 발생시킬 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 적절하게 제약적으로 허용되는 첨가물을 함유할 수 있고, 이들 첨가물은 예컨대 부형제(예컨대, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 마령서 전분, α화 전분, 덱스트린, 카르복시메틸 전분, 카르복시메틸 전분나트륨과 같은 전분 유도체; 미리 젤라틴화한 전분; 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란, 풀루란; 경질 무수규산, 규산수화물, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산2칼슘과 같은 인산염 유도체; 염화나트륨과 같은 염화염 유도체; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체; 또는 이들 혼합물, 바람직하게는 당 유도체, 셀룰로오스 유도체 또는 이들 혼합물, 더욱 바람직하게는 만니톨, 결정 셀룰로오스 또는 이들 혼합물), 결합제(예컨대, 상기 부형제로 예시된 화합물; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈, 매크로골(macrogol); 또는 이들 혼합물, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체 또는 이들 혼합물, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 붕괴제(예컨대, 상기 부형제로 예시된 화합물; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 이들 혼합물, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체 또는 이들 혼합물, 더욱 바람직하게는 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 이들 혼합물), 활택제(예컨대, 스테아르산; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염; 벤조산나트륨과 같은 벤조산금속염; 밀랍, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 글리콜; 푸마르산, 아디프산과 같은 카르복실산류; 황산나트륨과 같은 황산금속염; 류신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산금속염; 상기 부형제로 예시된 규산염 유도체; 상기 부형제로 예시된 전분 유도체; 수소화식물유; 카르바나 왁스; 자당지방산에스테르; 또는 이들 혼합물, 바람직하게는 스테아르산금속염, 규산염 유도체 또는 이들 혼합물, 더욱 바람직하게는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 무수규산 또는 이들 혼합물), 안정제(예컨대, 벤조산; 벤조산나트륨과 같은 벤조산금속염; 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 무수아세트산; 소르빈산; 또는 이들 혼합물, 바람직하게는 벤조산금속염, 파라옥시벤조산에스테르류 또는 이들 혼합물, 더욱 바람직하게는 벤조산나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤 또는 이들 혼합물), 유동화제(예컨대, 상기 부형제로 예시된 규산염 유도체; 탤크; 또는 이들 혼합물, 바람직하게는 경질 무수규산, 탤크 또는 이들 혼합물), 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트류; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60과 같은 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류; 소르비탄지방산에스테르류; 자당지방산에스테르류; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜류; 폴리옥시에틸렌 지방산에테르류; 스테아르산폴리옥실류; 또는 이들 혼합물, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 또는 이들 혼합물),착색제, 항산화제, 교미교취제(예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등) 또는 희석제일 수 있고, 사용되는 첨가제의 종류 및 양은 정제, 캡슐제 또는 다른 투여형태 약제에 따라 다르지만, 제제 분야에서 알려진 기술로 선택된다. 예컨대, 정제인 경우에는, 전체 약제 조성물 중 결합제의 함량은 통상 1∼10중량부(바람직하게는 3∼5중량부)이고, 붕괴제의 함량은 통상 1∼40중량부(바람직하게는 5∼30중량부)이며, 활택제의 함량은 통상 0.1∼10중량부(바람직하게는 0.5∼3중량부)이고, 유동화제의 함량은 1∼10중량부(바람직하게는 2∼5중량부)이다.
본 발명의 유효 성분인 칼슘블록커(Ⅰ)은 공지된 화합물이거나 또는 공지 방법에 따라 쉽게 제조된다(예컨대, 미국 특허 제4,572,909호, 동 제4,446,325호, 동 제4,772,596호, 일본 공개특허공보 소63-253082호, 미국 특허 제4,220,649호, 동 제4,501,748호, 동 제4,672,068호, 동 제4,885,284호, 동 제4,952,592호, 동 제4,264,611호, 일본 특허공표공보 소60-500255호, 일본 공개특허공보 소59-152373호, 미국 특허 제4,892,875호, 동 제3,985,758호, 동 제3,485,847호, 동 제4,338,322호, 동 제4,154,839호, 동 제3,799,934호, 일본 공개특허공보 소60-120861호 등).
본 발명의 약제 조성물은 칼슘블록커(Ⅰ) 또는 그 염, 알칼리성 매체 및 제약학적으로 허용되는 첨가물을 사용하여 주지 방법(예컨대, 물을 사용하는 혼합방법, 습식 입상화 방법 등)에 의해 쉽게 제조된다. 예컨대, 알칼리성 매체에, 필요에 따라 계면활성제를 첨가하고, 추가로 칼슘블록커(Ⅰ) 또는 그 염, 부형제, 결합제, 붕괴제 및 필요에 따라 다른 종류의 알칼리성 매체 등을 첨가하고, 고속 교반조립기로 혼합하여 얻은 혼합물에 결합제의 수용액을 첨가 혼합하여 얻은 혼합물을 유동층 건조기로 건조시키고, 건조된 조립물(造粒物)을 파쇄조립기로 스크린에 강제적으로 통과시키고, 활택제를 첨가하여 V형 혼합기로 혼합시켜 얻은 혼합물을 타정하거나, 캡슐에 충전함으로써 각각 정제 또는 캡슐제를 제조할 수 있다. 또, 상기 고속 교반조립기로 혼합하고 결합제의 수용액을 첨가 혼합하여 얻은 혼합물을 압출조립기로 과립으로 만든 후 목책식 건조기로 건조시키고, 건조된 과립물을 파쇄조립기로 스크린에 강제적으로 통과시킴으로써 과립제를 제조할 수 있다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)정제 1
다음 표 1의 처방에 나타낸 성분과 이들의 양을 사용하여 표기 정제를 제조한다. 고속 교반조립기 내에서 교반하면서 경질 메타규산알루민산마그네슘(그레이드 FL2)에 폴리소르베이트 80을 첨가하고, 추가로 아젤니디핀, 결정 셀룰로오스, D-만니톨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 탄산수소나트륨을 첨가한 후, 고속 교반조립기로 혼합한다. 이 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 첨가 혼합하여 얻은 혼합물을 입풍온도 90℃의 유동층 건조기로 배풍온도가 55℃로 될 때까지 건조시킨다. 건조된 조립물을 파쇄조립기로 1.0㎜ 메쉬 스크린에 강제적으로 통과시키고, 이어서 여기에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 V형 혼합기로 10분간 혼합한다. 얻은 혼합물을 직경 8.0㎜의 절굿공이의 정제화 기기로 성형한다.실시예 1∼5 및 참고예 1 각각에서 아젤니디핀 8㎎을 사용한다.
성분 양(중량부)
아젤니디핀결정 셀룰로오스D-만니톨저치환도 히드록시프로필셀룰로오스경질 메타규산알루민산마그네슘탄산수소나트륨히드록시프로필셀룰로오스폴리소르베이트 80스테아르산마그네슘 558154533151
합계 100
이 제제를 마노 사발에서 분쇄하여 20메쉬 체로 걸러 얻은 분말을 1000㎎(5정 분량) 채취하고, 일본 약국방에 규정되어 있는 정제수 50㎖를 첨가하여 20분간 진탕시키고 3000rpm으로 10분간 원심 분리시키고 상등액을 0.45㎛ 필터에 통과시켜 얻은 용액의 pH를 pH 미터로 측정하였다. 얻은 용액의 pH는 9.5를 나타낸다.
이 제제를 25℃의 빛으로부터 보호받으며 내수성인 환경에서 저장하면, 36개월 후에도, 활성 성분의 98%는 변화되지 않는다.
(실시예 2)정제 2
다음 표 2의 처방에 나타낸 성분과 이들의 양을 사용하여 표기 정제를 제조한다. 경질 메타규산알루민산마그네슘(그레이드 FL2) 및 경질 무수규산을 고속 교반조립기 내에서 혼합하고 폴리소르베이트 80을 첨가하고, 추가로 아젤니디핀, 결정 셀룰로오스, D-만니톨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(카르멜로오스칼슘) 및 탄산수소나트륨을 첨가한 후 고속 교반조립기로 혼합한다. 이 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 첨가 혼합하여 얻은혼합물을 입풍온도 90℃의 유동층 건조기로 배풍온도가 55℃로 될 때까지 건조시킨다. 건조된 조립물을 파쇄조립기로 1.0㎜ 메쉬 스크린에 강제적으로 통과시키고, 이어서 여기에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 V형 혼합기로 10분간 혼합한다. 얻은 혼합물을 직경 8.0㎜ 절굿공이의 정제화 기기로 성형하였다.
성분 양(중량부)
아젤니디핀결정 셀룰로오스D-만니톨저치환도 히드록시프로필셀룰로오스카르메로오스칼슘경질 메타규산알루민산마그네슘경질 무수규산탄산수소나트륨히드록시프로필셀룰로오스폴리소르베이트 80스테아르산마그네슘 551515625655121
합계 100
이 제제의 pH를 실시예 1과 동일한 방법으로 측정한다. 얻은 용액의 pH는 10.0을 나타낸다.
이 제제를 25℃의 빛으로부터 보호받으며 내수성인 환경에서 저장하면, 36개월 후에도 활성 성분의 99%는 변화되지 않는다.
(실시예 3)캡슐제 1
표 2의 처방에 나타낸 성분과 이들의 양을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 혼합물을 조제하고 3호 캡슐에 충전하여 표기 제제를 만든다.
이 제제의 pH를 실시예 1과 동일한 방법으로 측정한다. 얻은 용액의 pH는 10.0을 나타낸다.
이 제제는 25℃의 빛으로부터 보호받으며 내수성인 환경에서 저장하면, 36개월 후에도 활성 성분의 98%는 변화되지 않는다.
(실시예 4)정제 3
표 2의 처방에서 탄산수소나트륨 대신에 탄산나트륨을 사용하는 것 이외에 실시예 2와 동일한 방법으로 표기 정제를 만든다.
이 제제의 pH를 실시예 1과 동일한 방법으로 측정한다. 얻은 용액의 pH는 11.0을 나타낸다.
이 제제는 25℃의 빛으로부터 보호받으며 내수성인 환경에서 저장하면, 36개월 후에도 활성 성분의 95%는 변화되지 않는다.
(실시예 5)정제 4
다음 표 3의 처방에 나타낸 성분과 이들의 양을 사용하여 표기 정제를 만든다. 고속 교반조립기 내에서 교반하면서 규산칼슘에 폴리소르베이트 80을 첨가하고, 추가로 아젤니디핀, D-만니톨 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가한 후 고속 교반조립기로 혼합한다. 이 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 첨가 혼합하여 얻은 혼합물을 입풍온도 90℃의 유동층 건조기로 배풍온도가 55℃로 될 때까지 건조시킨다. 건조된 조립물을 파쇄조립기로 1.0㎜ 메쉬 스크린에 강제적으로 통과시키고, 이어서 여기에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 V형 혼합기로 10분간 혼합한다. 얻은 혼합물을 직경 8.0㎜ 절굿공이의 정제화 기기로 성형하였다.
성분 양(중량부)
아젤니디핀D-만니톨저치환도 히드록시프로필셀룰로오스규산칼슘히드록시프로필셀룰로오스폴리소르베이트 80스테아르산마그네슘 53420205151
합계 100
이 제제의 pH를 실시예 1과 동일한 방법으로 측정한다. 얻은 용액의 pH는 9.3을 나타낸다.
이 제제는 25℃의 빛으로부터 보호받으며 내수성인 환경에서 저장하면, 36개월 후에도 활성 성분의 97%는 변화되지 않는다.
(비교예 1)정제 A
다음 표 4의 처방에 나타낸 성분과 이들의 양을 사용하여 표기 정제를 만든다. 아젤니디핀, D-만니톨 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가한 후, 고속 교반조립기로 혼합하면서 폴리소르베이트 80을 첨가한다. 이 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 첨가 혼합하여 얻은 혼합물을 입풍온도 90℃의 유동층 건조기로 배풍온도가 55℃로 될 때까지 건조시킨다. 건조된 조립물을 파쇄조립기로 1.0㎜ 메쉬 스크린에 강제적으로 통과시키고, 이어서 여기에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 V형 혼합기로 10분간 혼합한다. 얻은 혼합물을 직경 8.0㎜ 절굿공이의 정제화 기기로 성형하였다.
성분 양(중량부)
아젤니디핀D-만니톨저치환도 히드록시프로필셀룰로오스히드록시프로필셀룰로오스폴리소르베이트 80스테아르산마그네슘 557205121
합계 100
이 제제의 pH를 실시예 1과 동일한 방법으로 측정한다. 얻은 용액의 pH는 7.4를 나타낸다.
이 제제는 25℃의 빛으로부터 보호받으며 내수성인 환경에서 저장하면, 36개월 후에도 활성 성분의 70%는 변화되지 않는다.
본 발명의 약제 조성물은 우수한 보존 안정성을 가지며, 또 신속한 장관 흡수를 나타내고, 간단한 습식 입상화 방법에 의해 제조되는 것으로, 의약품 제제로서 매우 유용한 약제 조성물이다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식을 갖는 칼슘블록커 또는 그 약리상 허용되는 염 및 약제 조성물의 수용액 또는 분산액에 pH 8 이상을 부여시킬 수 있는 약리상 허용되는 알칼리성 매체를 함유하는 약제 조성물:
    [화학식 I]
    [식 중, R1은 카르바모일옥시 또는 2-아미노에톡시로 임의 치환된 C1-C4알킬기, 아미노기 또는 시아노기를 나타내고,
    R2는 아세틸, N-메틸-N-(플루오로로 임의 치환된 페닐메틸)아미노, N-(플루오로로 임의 치환된 페닐)-N-(플루오로로 임의 치환된 페닐메틸)아미노, 2-테트라히드로푸릴 또는 4-[플루오로로 임의 치환된 페닐메틸 또는 디-(플루오로로 임의 치환된 페닐)메틸]-1-피페라지닐로 임의 치환된 C1-C4알킬기, 플루오로로 임의 치환된 페닐로 치환된 C3-C4알케닐기 또는 질소원자가 플루오로로 임의 치환된 페닐메틸 또는 디-(플루오로로 임의 치환된 페닐)메틸로 치환된 4∼6원 고리형 아미노기를나타내며,
    R3은 할로겐, 니트로 및 1,2-메틸렌디옥시로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고,
    R4는 메톡시로 임의 치환된 C1-C4알콕시카르보닐기, 1,3,2-포스포리난-2-일기 또는 5,5-디메틸-1,3-2-포스포리난-2-일기를 나타내며,
    R5는 C1-C4알킬기를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기, 카르바모일옥시메틸기, 2-아미노에톡시메틸기, 아미노기 또는 시아노기인 약제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기 또는 아미노기인 약제 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 아미노기인 약제 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸기,아세틸메틸기, 2-테트라히드로푸릴메틸기, 에틸기, 2-아세틸에틸기, 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸기, 2-[N-메틸-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에틸기, 2-(N-페닐-N-벤질아미노)에틸기, 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-벤질아미노]에틸기, 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에틸기, 2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸기, 2-[4-(4-플루오로페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸기, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸기, 2-[4-(디-4-플루오로페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, 3-페닐-2-프로페닐기, 3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐기, 4-페닐-3-부테닐기, 2-메틸-3-페닐-2-프로페닐기, 1-벤질-3-아제티디닐기, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기, 1-(디-4-플루오로페닐메틸)-3-아제티디닐기, 1-벤질-3-피롤리디닐기, 1-(4-플루오로페닐메틸)-3-피롤리디닐기, 1-디페닐메틸-3-피롤리디닐기, 1-벤질-3-피페리디닐기, 1-(4-플루오로페닐메틸)-3-피페리디닐기 또는 1-디페닐메틸-3-피페리디닐기인 약제 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸기, 아세틸메틸기, 2-테트라히드로푸릴메틸기, 에틸기, 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸기, 2-[N-메틸-N-(4-플루오로페닐메틸)아미노]에틸기, 2-(N-페닐-N-벤질아미노)에틸기, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, 3-페닐-2-프로페닐기, 1-벤질-3-아제티디닐기, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기, 1-(디-4-플루오로페닐메틸)-3-아제티디닐기, 1-벤질-3-피롤리디닐기 또는 1-벤질-3-피페리디닐기인 약제 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸기, 에틸기, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸기, 이소부틸기, 3-페닐-2-프로페닐기, 1-벤질-3-아제티디닐기, 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기, 1-벤질-3-피롤리디닐기 또는 1-벤질-3-피페리디닐기인 약제 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 1-디페닐메틸-3-아제티디닐기인 약제 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 2-클로로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기 또는 2,3-메틸렌디옥시페닐기인 약제 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 3-니트로페닐기인 약제 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-메톡시에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 또는 5,5-디메틸-1,3,2-포스포리난-2-일기인 약제 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메톡시카르보닐기 또는 이소프로폭시카르보닐기인 약제 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 이소프로폭시카르보닐기인 약제 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸기 또는 에틸기인 약제 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸기인 약제 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 칼슘블록커(Ⅰ)이 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 에포니디핀, 엘고디핀, 펠로디핀, 팔니디핀, 레밀디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 또는 프라니디핀인 약제 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 칼슘블록커(Ⅰ)이 암로디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 펠로디핀, 레밀디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 또는 프라니디핀인 약제 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 칼슘블록커(Ⅰ)이 암로디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 또는 프라니디핀인 약제 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 칼슘블록커(Ⅰ)이 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 마니디핀 또는 니카르디핀인 약제 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 칼슘블록커(Ⅰ)이 아젤니디핀인 약제 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 매체가 알칼리금속수산화물, 알칼리토금속수산화물, 수산화알루미늄, 알칼리금속탄산염, 알칼리토금속탄산염, 알칼리금속탄산수소염, 인산2알칼리금속염, 인산2알칼리토금속염, 인산3알칼리금속염, 알칼리토금속산화물, 산화알루미늄, 알칼리금속규산염, 알칼리토금속규산염, 복합 규산-알루미늄화합물, 복합 알루미늄-마그네슘화합물 또는 이들 혼합물인 약제 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 매체가 알칼리금속탄산염, 알칼리토금속탄산염, 알칼리금속탄산수소염, 알칼리토금속산화물, 알칼리금속규산염, 알칼리토금속규산염, 복합 알루미늄-마그네슘화합물 또는 이들 혼합물인 약제 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 매체가 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 규산마그네슘, 규산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 또는 이들 혼합물인 약제 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 매체가 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 규산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 또는 이들 혼합물인 약제 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 매체가 탄산나트륨 및 메타규산알루민산마그네슘의 혼합물 또는 탄산수소나트륨 및 메타규산알루민산마그네슘의 혼합물인 약제 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 수용액 또는 분산액의 pH가 8∼12인 약제 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 수용액 또는 분산액의 pH가 9∼11인 약제 조성물.
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