RU2142790C1 - Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом - Google Patents
Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2142790C1 RU2142790C1 RU97114095A RU97114095A RU2142790C1 RU 2142790 C1 RU2142790 C1 RU 2142790C1 RU 97114095 A RU97114095 A RU 97114095A RU 97114095 A RU97114095 A RU 97114095A RU 2142790 C1 RU2142790 C1 RU 2142790C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- composition
- salt
- tablets
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом, содержащая (Е)-3,5-дигидрокси-7-(4'-4''-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил)-6-гептеновую кислоту, или ее соль, или сложный эфир, водный раствор или дисперсия которых имеет значение рН от 7 до 8. Композиция обладает хорошей стабильностью во времени и даже после длительного хранения она не претерпевает видимых изменений. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 6 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции, имеющей высокую стабильность, и более точно к фармацевтической композиции, содержащей ингибиторы редуктазы HMG-CoA, стабильность которой зависит от pH среды, особенно (E)-3,5-дигидрокси-7-[4', 4''- фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил] -6-гептеновую кислоту, или ее соль, или сложный эфир.
Известно, что замещенные в положении -7 3,5-дигидрокси-6-гептановые кислоты общей формулы
в которой R представляет собой органическую группу, имеют активностью ингибирования редуктазы HMG-CoA и полезные в качестве лекарства для лечения гиперлипемии, а также для лечения атеросклероза (смотрите патенты США NN 4739073, 5001255, 4751235, 4804679, выложенную заявку на патент Японии N 1-279866.
в которой R представляет собой органическую группу, имеют активностью ингибирования редуктазы HMG-CoA и полезные в качестве лекарства для лечения гиперлипемии, а также для лечения атеросклероза (смотрите патенты США NN 4739073, 5001255, 4751235, 4804679, выложенную заявку на патент Японии N 1-279866.
Однако эти замещенные в положении -7 3,5-дигидрокси-6-гептановые кислоты являются нестабильными при низком значении pH и необходимы некоторые особые средства для включения этих кислот в препараты. Были предложены средства для включения этих кислот в рецептуру вместе с щелочной средой, такой как карбонат кальция или карбонат натрия, в препараты с pH, равным 8 или выше (смотрите выложенную заявку на патент Японии N 5-246844), и средства для включения этих кислот вместе с основным агентом, таким как окись магния или гидроксид натрия, в препараты с pH 9 и выше (выложенная заявка Японии N 2-6406).
(E)-3,5-дигидрокси-7-[4'-4''-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'- ил] -6-гептеновая кислота (в последующем она может называться NK-104), которая может быть представлена структурной формулой
или ее соль или сложный эфир, является одним из ингибиторов редуктазы HMG-CoA, которые представлены упомянутой выше общей формулой, причем она известна в качестве лекарства, полезного для лечения гиперлипемии и атеросклероза (смотрите выложенную заявку на патент Японии N 1-279866). NK-104 также является нестабильной при низких значениях pH и при включении ее в рецептуру препаратов возникает много трудностей.
или ее соль или сложный эфир, является одним из ингибиторов редуктазы HMG-CoA, которые представлены упомянутой выше общей формулой, причем она известна в качестве лекарства, полезного для лечения гиперлипемии и атеросклероза (смотрите выложенную заявку на патент Японии N 1-279866). NK-104 также является нестабильной при низких значениях pH и при включении ее в рецептуру препаратов возникает много трудностей.
Сообщалось, что эти ингибиторы редуктазы HMG-CoA вводятся в препараты с pH 8 или выше, желательно с pH 9 или выше, но неожиданно было найдено, что NK-104 и ее соли, и сложные эфиры все же нестабильны даже в пределах высоких значений pH.
Следовательно, препараты, включающие NK-104 или ее соль или сложный эфир, если они вводятся в рецептуру обычным образом, имеют низкую стабильность во времени, причем возникают проблемы в связи с тем, что с течением времени их внешний вид изменяется. Таким образом, необходима стабильность препаратов, включающих NK-104.
Авторы настоящего изобретения провели различные исследования с целью получения стабильных фармацевтических композиций, включающих NK-104, и в результате неожиданно установлено, что NK-104 является стабильным при относительно низких значениях pH. На этих данных основано настоящее изобретение.
Кроме того, также установлено, что композиция является стабильной, если основное вещество добавляется в фармацевтическую композицию, содержащую NK-104, таким образом, чтобы водный раствор или суспензия этой композиции могла иметь значение pH от 7 до 8.
Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей NK-104 или ее соли, или сложный эфир, водный раствор или дисперсия которой имеет значение pH от 7 до 8, предпочтительно имеет pH от 7,0 до 7,8, более предпочтительно имеет pH от 7,1 до 7,8.
Настоящее изобретение также предусматривает препарат, содержащий NK-104, или ее соль, или сложный эфир, причем водный раствор или суспензия которого имеет pH от 7 до 8, предпочтительно от 7,0 до 7,8, более предпочтительно значение pH от 7,1 до 7,8.
Активным компонентом композиции настоящего изобретения является NK-104, имеющая указанную выше структурную формулу. Конфигурация вещества NK-104 здесь специально не ограничивается. Кроме того, NK-104 может быть в форме солей или сложных эфиров. Эти соли включают, например, соли натрия, калия или кальция. Предпочтительной является кальциевая соль NK-104.
Величина pH, на которую здесь ссылаются, относится к значению pH, которое определяется следующим образом: отбирают, растворяют или диспергируют в 1 - 10 мл чистой воды единичный образец твердого препарата, содержащего NK-104 или его соль, или сложный эфир, и измеряют значения pH полученного водного раствора или дисперсии.
Основное вещество может быть добавлено к фармацевтической композиции, содержащей NK-104, для регулирования значения pH композиции. Этим веществом может быть любой из антацидов и регуляторов pH, например антациды, такие как метасиликаталюминат магния, силикаталюминат магния, алюминат магния, безводный гидроксид алюминия, синтетический гидротальцит, синтетический силикат алюминия, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, оксид магния, гидроксид алюминия и гидрокарбонат натрия; и регуляторы pH, такие как L-аргинин, фосфат натрия, динатрий гидрофосфат, натрий дигидрофосфат, калий фосфат, дикалий гидрофосфат, дигидрофосфат калия, динатрий цитрат, сукцинат натрия, хлорид аммония и бензоат натрия. Из этих веществ предпочтительными являются метасиликаталюминат магния, L-аргинин и дикалий гидрофосфат.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть составлена в препараты различных видов, но предпочтительными являются твердые пероральные препараты. Например, композиция может быть составлена в таблетки, гранулы, порошки, драже, капсулы, жвачки; эти препараты могут быть покрыты пленкой и даже сахаром.
Если фармацевтическая композиция настоящего изобретения представлена в виде таких твердых пероральных препаратов, то по желанию в нее может быть добавлен любой из носителей (среда для лекарства), связующих, измельчителей и смазывающих веществ. Препараты могут быть составлены в композицию с любой из указанных выше добавок, любым общепринятым способом.
Носители (среда для лекарства) включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, денатурированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит, древесную целлюлозу, мелкокристаллическую целлюлозу и карбонат кальция, которые могут применяться отдельно или в сочетании.
Связующие включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и продукты их частичного омыления, которые могут применяться либо отдельно, либо в сочетании. Особенно предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза.
Измельчители включают, например, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кармеллозу, карбоксикрахмал натрия, кармелозу кальция, кукурузный крахмал, крахмал, частично превращенный в альфа-форму, клоскармелоза натрия и клосповидон, которые могут применяться либо отдельно, либо в сочетании. Особенно предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения.
Смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция и тальк, которые могут применяться либо отдельно, либо в сочетании.
Количество ингредиентов, составляющих композицию настоящего изобретения, конкретно не указывается. Например, количество NK-104, или ее соли, или сложного эфира может составлять от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 10 мас. %, более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%. Основное вещество может быть добавлено в композицию в таком количестве, которое необходимо для создания водного раствора или дисперсии композиции со значением pH от 7 до 8. Если композиция составляется в пероральные твердые препараты, то желательно добавлять в нее носитель в количестве от 30 до 95 вес.%, связующее вещество в количестве от 1 до 20 вес.%, измельчитель в количестве от 1 до 30 вес.% и смазывающее вещество в количестве от 0,5 до 10 вес.%.
Кроме того, если это желательно, в композицию настоящего изобретения могут быть добавлены любые дополнительные компоненты, такие как подсластители, душистые и красящие вещества.
Необходимое количество основного вещества, которое следует добавлять в композицию согласно изобретению для создания pH водного раствора или дисперсии композиции, равного от 7 до 8, может составлять приблизительно от 1 до 6,5 мас.%, если используется только метасиликаталюминат магния; или приблизительно от 0,1 до 1,7 мас.%, если используется только дикалийгидрофосфат; приблизительно от 0,01 до 0,1 мас.%, если используется только L-аргинин; или приблизительно от 0,1 до 2 мас.%, если используется только гидрокарбонат натрия. Как упоминалось выше, предпочтительно, чтобы основное вещество использовалось отдельно. Однако можно использовать в сочетании два или более таких основных веществ.
Композицию настоящего изобретения для получения таблетки с покрытием покрывают пленкой или сахаром. В качестве основы для покрытия могут быть использованы, например, целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, а также аминоалкилметакриловый сополимер E, белый сахар и пуллулан. В качестве пластификатора для основы могут быть использованы, например, макрогол 6000, триэтилцитрат и триацетилпропиленгликоль.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена в соответствии с любым из обычных способов, которые используются для производства твердых пероральных препаратов. Гранулирование с перемешиванием осуществляется следующим образом. Сначала смешиваются NK-104, основное вещество, носитель, связующее и измельчитель. Затем к полученной смеси добавляют воду, гранулируют с перемешиванием, сушат и заправляют, чтобы получить сухие гранулы. В последующем гранулы смешивают со смазывающим веществом и таблетируют, используя гранулятор. Кроме того, применяется гранулирование в кипящем слое, которое может осуществляться следующим образом. Сначала смешивают NK-104, основное вещество, носитель и измельчитель. Затем на образовавшуюся смесь распыляют водный раствор связующего, используя гранулятор в кипящем слое, для того чтобы получить гранулы. Эти гранулы смешивают со смазывающим веществом и затем таблетируют, используя гранулятор.
Таблетки, полученные согласно указанному выше способу, могут быть покрыты раствором или суспензией, включающей основу покрытия и необязательно пластификатор и окрашивающее вещество, для получения таблеток, покрытых пленкой или сахаром, используя стандартные устройства для покрытия.
Ниже приведены примеры фармацевтических композиций настоящего изобретения, которые однако не следует истолковывать как ограничивающие объем изобретения. В следующих примерах гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения доступна как товар, продаваемый как лекарственная добавка, причем она содержит от 5 до 16% групп -OC3H6OH. Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 содержит 28 - 30% групп -OCH3 и 7 - 12% групп -OC3H6OH. Как гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения, так и гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, использованные в примерах, описаны в справочнике "Фармакопея Японии", 12-е издание.
Пример 1
Получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 101,4 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
Метасиликаталюминат магния - 2,4 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Компоненты указанной выше композиции, за исключением стеарата магния, перемешивают до получения гомогенной порошкообразной смеси, в которую добавляют соответствующее количество чистой воды. Образовавшуюся смесь гранулируют при перемешивании и формуют в шарики. Добавляют стеарат магния и смешивают его с этими шариками, которые затем таблетируют с получением таблеток, содержащих NK-104.
Получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 101,4 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
Метасиликаталюминат магния - 2,4 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Компоненты указанной выше композиции, за исключением стеарата магния, перемешивают до получения гомогенной порошкообразной смеси, в которую добавляют соответствующее количество чистой воды. Образовавшуюся смесь гранулируют при перемешивании и формуют в шарики. Добавляют стеарат магния и смешивают его с этими шариками, которые затем таблетируют с получением таблеток, содержащих NK-104.
Пример 2
Таким же образом, как в Примере 1, здесь получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 102,8 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
Дикалий гидрофосфат - 1,0 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Пример 3
Таким же образом, как в Примере 1, здесь получают таблетки, каждая из которых имеет указанный состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 103,7 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
L-аргинин - 0,1 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Пример 4
Таким же образом, как в Примере 1, здесь получают таблетки, каждая из которых имеет указанный состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 103,2 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
Метасиликаталюминат магния - 0,6 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Испытание 1
Измеряют значение pH 5%-ной суспензии таблеток, полученных любым из Примеров 1 - 4 (суспензию готовят путем суспендирования одной таблетки в 2,4 мл чистой воды).
Таким же образом, как в Примере 1, здесь получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 102,8 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
Дикалий гидрофосфат - 1,0 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Пример 3
Таким же образом, как в Примере 1, здесь получают таблетки, каждая из которых имеет указанный состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 103,7 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
L-аргинин - 0,1 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Пример 4
Таким же образом, как в Примере 1, здесь получают таблетки, каждая из которых имеет указанный состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 103,2 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
Метасиликаталюминат магния - 0,6 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Испытание 1
Измеряют значение pH 5%-ной суспензии таблеток, полученных любым из Примеров 1 - 4 (суспензию готовят путем суспендирования одной таблетки в 2,4 мл чистой воды).
После хранения при 60oC в течение 2 недель измеряют процентное содержание кальциевой соли NK-104, оставшееся в таблетке, методом высоко эффективной жидкостной хроматографии. После хранения при 60oC в течение 3 суток проверяют изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 1.
Контрольные примеры NN 1 - 3.
Аналогично Примеру 1 получают контрольные таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в Испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки, процент сохранения кальциевой соли NK-104 и изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 2.
Из приведенных в Таблицах 1 и 2 результатов испытаний очевидно, что процент сохранения кальциевой соли NK-104 в 5%-ной суспензии композиции, имеющей pH 7 или выше, является высоким после хранения таблеток при 60oC в течение 2 недель, в то время как процент сохранения кальциевой соли в 5%-ной композиции, имеющей pH ниже 7, становится ниже с уменьшением значения pH композиции.
Пример 5 и Контрольный пример 4.
Аналогично Примеру 1 получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в Испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки и изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 3.
Пример 6 и Контрольный пример 5.
Аналогично Примеру 1 получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в Испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки и изменение внешнего вида каждой таблетки. Результаты испытания приведены в Таблице 4.
Пример 7 и Контрольный пример 6.
Аналогично Примеру 1 получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в Испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки и изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 5.
Пример 8 и Контрольный пример 7.
Аналогично Примеру 1 получают таблетки, каждая из которых имеет состав, указанный ниже. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки и изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 6.
Из приведенных в Таблицах 3 - 6 результатов испытаний очевидно, что не обнаружилось никаких изменений внешнего вида таблеток, когда 5%-ная суспензия таблеток имела значение pH 8 или ниже, даже после хранения при 60oC в течение 3 суток, однако внешний вид таблеток изменяется, когда 5%-ная суспензия таблеток имела значение pH выше, чем 8.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает хорошей стабильностью во времени, причем не происходит никаких изменений внешнего вида композиции даже после долгого хранения. Следовательно, композиция пригодна для медицинского применения, особенно в виде твердых пероральных препаратов.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, которая содержит NK-104 или ее соль, или сложный эфир, является особенно эффективной при лечении пациентов, особенно людей, которые страдают (или подвержены) от гиперлейкемии или атеросклерозом, путем введения таким пациентам этой фармацевтической композиции.
Особенно предпочтительная единичная композиция была описана выше, в Примерах. Можно признать, что конкретные предпочтительные дозировки количества фармацевтической композиции изобретения, используемые для данной терапии, будут изменяться в соответствии с различными известными факторами, такими как особенности составленной композиции, специфика используемого вещества, способ назначения, особенности места назначения и т.д. Оптимальные нормы назначения для данного протокола могут быть легко установлены специалистами в этой области медицины, используя традиционные испытания для определения дозировки, проведенные с учетом общих правил, указанные выше.
Это изобретение подробно описано со ссылкой на предпочтительные варианты его осуществления. Однако можно признать, что специалисты в этой области медицины, после рассмотрения этого описания, смогут осуществить его видоизменения и усовершенствования в духе и в пределах этого изобретения, которое изложено в последующей формуле изобретения.
Claims (11)
1. Фармацевтическая композиция, включающая (Е)-3,5-дигидрокси-7-(4'-4"-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил)-6-гептеновую кислоту, или ее соль, или сложный эфир, отличающаяся тем, что ее водный раствор или дисперсия имеет значение рН от 7 до 8.
2. Фармацевтическая композиция, включающая (Е)-3,5-дигидрокси-7 -(4'-4"-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил)-6-гептеновую кислоту, или ее соль, или сложный эфир, отличающаяся тем, что она содержит основное вещество для создания рН раствора или суспензии равное 7-8.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что соль (Е)-3,5-дигидрокси-7-(4'-4"-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил)-6-гептеновой кислоты представляет собой калийную соль.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что основное вещество представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из антацидов или регуляторов рН.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что антацид является метасиликаталюминатом магния.
6. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что регулятором рН является L-аргинин или дикалийгидрофосфат.
7. Фармацевтическая композиция по пп. 1-6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один из носителей, измельчителей, связующих или смазывающих веществ.
8. Фармацевтическая композиция по пп. 1-7, отличающаяся тем, что она является твердым пероральным препаратом.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, отличающаяся тем, что носителем является лактоза.
10. Фармацевтическая композиция по пп. 7-9, отличающаяся тем, что измельчителем является гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения.
11. Фармацевтическая композиция по пп. 7-10, отличающаяся тем, что связующим является гидроксипропилметилцеллюлоза.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP35465495 | 1995-12-22 | ||
JP7/354654 | 1995-12-22 | ||
PCT/JP1996/003722 WO1997023200A1 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97114095A RU97114095A (ru) | 1999-06-20 |
RU2142790C1 true RU2142790C1 (ru) | 1999-12-20 |
Family
ID=18439011
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97114095A RU2142790C1 (ru) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0814782B1 (ru) |
JP (1) | JP3276962B2 (ru) |
KR (1) | KR100348842B1 (ru) |
CN (1) | CN1137684C (ru) |
AT (1) | ATE228354T1 (ru) |
AU (1) | AU725622B2 (ru) |
CA (1) | CA2213608C (ru) |
CZ (1) | CZ288545B6 (ru) |
DE (2) | DE69625046T2 (ru) |
DK (1) | DK0814782T3 (ru) |
ES (1) | ES2183023T3 (ru) |
FR (1) | FR11C0007I2 (ru) |
HU (1) | HU227798B1 (ru) |
IL (1) | IL121565A (ru) |
MX (1) | MX9706389A (ru) |
NO (2) | NO316724B1 (ru) |
NZ (1) | NZ324446A (ru) |
PL (1) | PL186907B1 (ru) |
PT (1) | PT814782E (ru) |
RU (1) | RU2142790C1 (ru) |
SI (1) | SI0814782T1 (ru) |
SK (1) | SK282991B6 (ru) |
TW (1) | TW436294B (ru) |
UA (1) | UA29513C2 (ru) |
WO (1) | WO1997023200A1 (ru) |
ZA (1) | ZA9610792B (ru) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CO5140079A1 (es) * | 1998-10-14 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo |
SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
EP1036563A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-20 | MERCK & CO. INC. | Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof |
AU2866400A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors |
US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
WO2001042218A1 (fr) * | 1999-12-13 | 2001-06-14 | Kabushiki Kaisha Toyota Chuo Kenkyusho | Derives de quinoleine et dispositifs electroluminescents organiques |
GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6531507B1 (en) | 2000-06-09 | 2003-03-11 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
TW200404544A (en) * | 2002-06-17 | 2004-04-01 | Kowa Co | Controlled release pharmaceutical composition |
WO2004026297A1 (ja) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Kowa Co., Ltd. | 外用剤 |
AR041089A1 (es) | 2003-05-15 | 2005-05-04 | Merck & Co Inc | Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas |
WO2005062824A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
EP1702626B1 (en) | 2003-12-30 | 2011-11-30 | Kowa Company, Ltd. | Screening method for gamma-secretase inhibitors |
SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
WO2005079847A1 (ja) | 2004-02-25 | 2005-09-01 | Kowa Company, Ltd. | Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法 |
US8309574B2 (en) | 2004-02-25 | 2012-11-13 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear transfer promoter for Rac protein and method of screening the same |
US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
WO2006074265A2 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Merck & Co., Inc. | Drug combination therapy and pharmaceutical compositions for treating inflammatory disorders |
EP1726962A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-29 | Leiden University Medical Center | Apolipoprotein E plasma levels for monitoring and reducing the risk of cardiovascular disease |
CN101103983B (zh) * | 2006-07-14 | 2012-09-26 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种用碱试剂稳定的含匹伐他汀钙的药用组合物及制备工艺 |
AU2008266960A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diphenyl substituted alkanes |
US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
EP2626069A4 (en) | 2010-10-06 | 2014-03-19 | Univ Tokyo | A MEDICINAL PRODUCT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF A DERY LYMPH |
WO2012097744A1 (en) | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
EP2698159A4 (en) * | 2011-04-12 | 2014-11-05 | Sawai Seiyaku Kk | PITAVASTATE-CONTAINING PREPARATION AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
EP2697203B1 (en) | 2011-04-13 | 2017-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corporation | Mineralocorticoid receptor antagonists |
WO2012153181A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts |
CN102861018A (zh) * | 2011-07-05 | 2013-01-09 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种匹伐他汀钙制剂及其制备工艺 |
JP5809467B2 (ja) * | 2011-07-12 | 2015-11-11 | エルメッド エーザイ株式会社 | ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法 |
JP5844574B2 (ja) * | 2011-08-10 | 2016-01-20 | 共和薬品工業株式会社 | ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物 |
US9505730B2 (en) | 2011-10-13 | 2016-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
EP2883547A4 (en) | 2012-08-08 | 2016-02-10 | Kowa Co | MEDICINE |
CN102885797A (zh) * | 2012-10-29 | 2013-01-23 | 福州海王福药制药有限公司 | 一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用 |
US9750723B2 (en) | 2013-10-31 | 2017-09-05 | Ohio University | Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
SG11201609050UA (en) | 2014-05-30 | 2016-12-29 | Pfizer | Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators |
US10392381B2 (en) | 2014-07-18 | 2019-08-27 | Ohio University | Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
CN105343008A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-02-24 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种匹伐他汀钙组合物 |
CN107913257A (zh) * | 2016-10-10 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 |
JP6937195B2 (ja) * | 2017-09-01 | 2021-09-22 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
CA1336714C (en) * | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
US5030447A (en) * | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
HU217629B (hu) * | 1991-12-12 | 2000-03-28 | Novartis Ag. | Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására |
-
1996
- 1996-12-20 PT PT96942588T patent/PT814782E/pt unknown
- 1996-12-20 DE DE69625046T patent/DE69625046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 RU RU97114095A patent/RU2142790C1/ru active
- 1996-12-20 AT AT96942588T patent/ATE228354T1/de active
- 1996-12-20 PL PL96321868A patent/PL186907B1/pl unknown
- 1996-12-20 EP EP96942588A patent/EP0814782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 JP JP52350097A patent/JP3276962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 KR KR1019970705768A patent/KR100348842B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ZA ZA9610792A patent/ZA9610792B/xx unknown
- 1996-12-20 SK SK1160-97A patent/SK282991B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ES ES96942588T patent/ES2183023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CZ CZ19972681A patent/CZ288545B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DE DE201112000014 patent/DE122011000014I1/de active Pending
- 1996-12-20 CN CNB961920653A patent/CN1137684C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 NZ NZ324446A patent/NZ324446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AU AU11715/97A patent/AU725622B2/en not_active Expired
- 1996-12-20 IL IL12156596A patent/IL121565A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 WO PCT/JP1996/003722 patent/WO1997023200A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 CA CA002213608A patent/CA2213608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SI SI9630566T patent/SI0814782T1/xx unknown
- 1996-12-20 HU HU9903536A patent/HU227798B1/hu unknown
- 1996-12-20 UA UA97084351A patent/UA29513C2/ru unknown
- 1996-12-20 DK DK96942588T patent/DK0814782T3/da active
- 1996-12-21 TW TW085115860A patent/TW436294B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-19 NO NO19973814A patent/NO316724B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 MX MX9706389A patent/MX9706389A/es unknown
-
2011
- 2011-03-17 FR FR11C0007C patent/FR11C0007I2/fr active Active
- 2011-05-04 NO NO2011006C patent/NO2011006I2/no unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
US 5356896 A (SANDOZ LTD), 18.10.94. EP 0336298 A1 (SQUIBB & SONS INC), 11.10.89. EP 0446961 A2 (TAKEDA CHEMICAL INDASTRIES LTD), 18.09.91. RU 2098094 C1 (Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд), 10.12.97. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2142790C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом | |
JP4171091B2 (ja) | 錠剤組成物 | |
KR100882156B1 (ko) | 나테글리니드 함유 제제 | |
EP0221732A2 (en) | Sustained release tablets | |
US4839176A (en) | Therapeutic agents | |
AU2013219296B2 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
RU2600831C2 (ru) | Перорально вводимая фармацевтическая композиция | |
JPH11514629A (ja) | 安定な甲状腺ホルモン含有薬剤 | |
RU2225711C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
US4711777A (en) | Pharmaceutical tablets | |
US6465477B1 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
KR100594606B1 (ko) | 속방성 경구 의약품 조성물 | |
RU2116069C1 (ru) | Твердые капсулы окфосфата цитарабина | |
EP0379579A1 (en) | Pharmaceutical composition having improved releasability | |
JP4064493B2 (ja) | ビタミン類含有組成物 | |
JPH09110723A (ja) | ケトプロフエンを含む製薬学的組み合わせ調剤 | |
JP2003300874A (ja) | 塩酸プソイドエフェドリン含有固形製剤 | |
BG99630A (en) | Pharmaceutical compositions containing gemfibrosyl |