PL191767B1

PL191767B1 - Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków

Info

Publication number: PL191767B1
Application number: PL327786A
Authority: PL
Inventors: Ingo Bonnacker; Hartmut Köhn; Gerhard Kristen; Christine Reichel
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 1997-08-01
Filing date: 1998-07-31
Publication date: 2006-06-30
Also published as: JP4324260B2; CA2244389C; EP0895782A3; NO983540D0; US5977127A; TW509570B; EP0895782B1; HK1017611A1; SK100998A3; IL125403A0; CZ236798A3; JPH1192369A; BR9803730A; CN1207292A; PL327786A1; SK284916B6; TR199801432A3; DZ2560A1; ZA986715B; IL125403A

Abstract

1. Stabilizowane przed racemizacj a sta le lub ciek le preparaty farmaceutyczne zawieraj ace jako sk ladnik czynny ci- lansetron lub jego dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami w zwykle stosowanych ilo sciach skutecznych terapeutycznie, znamienne tym, ze preparaty te zawieraj a dodatkowo do ilo sci niezb ednych kwasów do utworzenia soli addycyjnej cilansetronu z kwasami, odpowiedni a do stabilizowania cilansetronu przed racemizacj a, ilosc co najmniej jedne- go, dopuszczalnego fizjologicznie, rozpuszczalnego w wodzie, kwa snego dodatku, przy czym w sta lych preparatach farma- ceutycznych stosunek molowy rozpuszczalnych w wodzie kwa snych sk ladników do cilansetronu wynosi od 1,02:1 do 10:1 i zawartosc kwa snych dodatków nie przekracza 50% wagowych preparatu a ciek le preparaty farmaceutyczne stanowi a wodne preparaty o warto sci pH pomi edzy 2,5 - 4,5. 13. Zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwa snych dodatków wybranych z grupy jedno- lub wielozasadowych kwasów organicznych zawieraj acych od 2 do 12 atomów w egla i o pierwszej warto sci pK s od 1,1 do 4,8, kwa snych soli wy zej wymienionych wielozasadowych kwasów i kwa snych soli dopuszczalnych fizjologicznie wielozasadowych kwasów mineralnych o pierwszej dost epnej warto sci pK s od 1,5 do 7,5 do stabilizowania cilansetronu przed racemizacj a w preparatach farmaceutycznych, zawieraj acych jako sk ladnik czynny cilansetron lub jego dopuszczalne fizjolo- gicznie sole addycyjne z kwasami. 14. Sposób wytwarzania sta lych preparatów farmaceutycznych, zawieraj acych jako substancj e czynn a cilansetron lub jego dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami, które to preparaty zawieraj a dodatkowo do ilo sci niezb ed- nych kwasów do utworzenia soli addycyjnej cilansetronu z kwasami, odpowiedni a do stabilizowania cilansetronu przed racemizacj a, ilosc co najmniej jednego, dopuszczalnego fizjologicznie, rozpuszczalnego w wodzie, kwa snego dodatku, przy czym w tych sta lych preparatach farmaceutycznych stosunek molowy rozpuszczalnych w wodzie kwa snych sk ladników do cilansetronu wynosi od 1,02:1 do 10:1 i zawartosc kwa snych dodatków nie przekracza 50% wagowych preparatu, zna- mienny tym, ze najpierw w celu uzyskania wst epnej mieszaniny miesza si e cilansetron lub sól addycyjn a cilansetronu z kwasami z co najmniej jednym rozpuszczalnym w wodzie kwa snym dodatkiem i z lacznie od 5 do 50% wagowymi po- trzebnych do wytworzenia sta lych preparatów srodków pomocniczych i/lub no sników i otrzyman a wst epn a mieszanin e, o ile jest to pozadane, granuluje si e, nast epnie dodaje reszt e srodków pomocniczych i/lub no sników i, o ile jest to po zadane, otrzymany w ten sposób granulat lub proszek prasuje si e do postaci tabletek lub nape lnia si e nim zwyk le formy dozowania. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są stałe i ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające cilansetron jako substancję czynną, które dodatkowo do ilości niezbędnych kwasów do utworzenia soli addycyjnej cilansetronu z kwasami zawierają fizjologicznie dopuszczalne, rozpuszczalne w wodzie, kwaśne dodatki w iloś ci wystarczają cej do stabilizowania cilansetronu przed racemizacją. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tych kwaśnych dodatków do stabilizowania cilansetronu przed racemizacją w farmaceutycznych preparatach oraz sposób wytwarzania stałych preparatów farmaceutycznych.

Cilansetron jest ogólną nazwą R-(-)-5,6,9,10-tetrahydro-10-[(2-metyloimidazol-1-ilo)metylo]-4H-pirydyno[3,2,1-jk]-karbazol-11(8H)-onu, który znany jest z opisu patentowego EP- B 0 297 651. Związek ten można wytwarzać znanym sposobem podanym w tym patencie lub analogicznymi sposobami. Ponadto, z opisu EP-A 0 768 309 znany jest sposób wytwarzania czystego enancjomeru cilansetronu. Cilansetron ma właściwości 5 HT-antagonistyczne i jest stosowany jako substancja czynna farmaceutycznie. Z opisu EP-B 0 601 345 znane jest zastosowanie cilansetronu do leczenia chorób dolnych dróg jelitowych.

Cilansetron jest związkiem optycznie czynnym. W preparatach farmaceutycznych może cilansetron ulegać częściowej racemizacji w czasie, zwłaszcza przy przechowywaniu w stanie otwartym, pod wpływem środowiska i z tego powodu później w preparatach farmaceutycznych obok cilansetronu może znajdować się także jego optyczny izomer. Jednakże w przypadku preparatów farmaceutycznych jest ważne, aby zawarta w nich substancja czynna występowała w dużym stopniu w nie zmieniającej się, jednorodnej postaci.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest zatem opracowanie ciekłych lub stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną cilansetron lub jego dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami, w których cilansetron jest stabilizowany przed racemizacją.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron lub jego dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami w zwykle stosowanych ilościach skutecznych terapeutycznie, charakteryzujące się tym, że preparaty te zawierają dodatkowo do ilości niezbędnych kwasów do utworzenia soli addycyjnej cilansetronu z kwasami, odpowiednią do stabilizowania cilansetronu przed racemizacją, ilość co najmniej jednego, dopuszczalnego fizjologicznie, rozpuszczalnego w wodzie, kwaśnego dodatku, przy czym w stałych preparatach farmaceutycznych stosunek molowy rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych składników do cilansetronu wynosi od 1,02:1 do 10:1 i zawartość kwaśnych dodatków nie przekracza 50% wagowych preparatu a ciekłe preparaty farmaceutyczne stanowią wodne preparaty o wartości pH pomiędzy 2,5 - 4,5.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie tych kwaśnych dodatków do stabilizowania przed racemizacją cilansetronu lub jego soli addycyjnych z kwasami, w preparatach farmaceutycznych, zawierających jako składnik czynny cilansetron lub jego dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami.

Według niniejszego wynalazku cilansetron lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stabilizuje się przed racemizacją. Jako sole addycyjne z kwasami odpowiednie s ą sole cilansetronu z kwasami nieorganicznymi, na przykład z kwasem siarkowym lub z kwasami chlorowcowodorowymi, a zwłaszcza z kwasem solnym, lub z dopuszczalnymi fizjologicznie kwasami organicznymi. Jako sól addycyjną z kwasami stosuje się korzystnie chlorowodorek cilansetronu, który w postaci stałej występuje zwykle jako monohydrat.

Do stabilizowania przed racemizacją cilansetronu lub jego soli addycyjnych z kwasami w stałych lub ciekłych preparatach nadają się jako fizjologicznie dopuszczalne, rozpuszczalne w wodzie kwaśne dodatki jedno- lub wielozasadowego kwasu organicznego zawierające od 2 do 12 atomów węgla o wartości pierwszego pKs od 1,1 do 4,8, kwaśne sole wymienionych wielozasadowych kwasów organicznych i kwaśne sole wielozasadowych kwasów nieorganicznych o wartości pierwszego dostępnego pKs od 1,5 do 7,5, a także mieszaniny tych związków. W stałych preparatach farmaceutycznych stosuje się stałe, rozpuszczalne w wodzie kwaśne dodatki. W ciekłych preparatach farmaceutycznych można stosować stałe lub ciekłe, rozpuszczalne w wodzie kwaśne dodatki.

Jako stałe, rozpuszczalne w wodzie kwaśne dodatki można stosować na przykład kwas malonowy, kwas migdałowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas laktobionowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy lub fizjologicznie dopuszczalne kwaśne sole tych kwasów. Można także stosować kwaśne sole kwasów nieorganicznych, na przykład kwaśne

PL 191 767 B1 sole kwasu fosforowego lub kwasu siarkowego, a także mieszaniny tych związków, korzystnie kwaśne sole kwasu fosforowego, takie jak fizjologicznie dopuszczalne fosforany dwuwodorowe. W ciekłych preparatach farmaceutycznych można stosować obok wyżej wymienionych stałych kwaśnych dodatków także fizjologicznie dopuszczalne ciekłe kwasy organiczne, na przykład kwas octowy.

Jako kwaśne sole wielozasadowych kwasów można na przykład stosować ich fizjologicznie dopuszczalne sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodu, potasu lub wapnia lub sole amonowe.

Farmaceutyczne preparaty cilansetronu według niniejszego wynalazku zawierają cilansetron w zwykle stosowanych, skutecznych farmaceutycznie ilościach. Stałe preparaty farmaceutyczne mogą na przykład zawierać cilansetron w ilościach od około 10 mg do około 250 mg na gram preparatu, podczas gdy ciekłe preparaty zawierają cilansetron zwykle w ilościach od około 1 mg do około 10 mg na 1 ml preparatu.

Stabilizowane według niniejszego wynalazku preparaty zawierają korzystnie sole addycyjne cilansetronu z kwasami, a zwłaszcza chlorowodorek cilansetronu. Okazuje się, że sama ilość kwasu do wytworzenia soli addycyjnych cilansetronu z kwasami zwykle nie wystarcza, aby cilansetron w pełni skutecznie chronić przed racemizacją. Dlatego farmaceutyczne preparaty zawierają kwasy potrzebne do wytworzenia soli addycyjnych cilansetronu z kwasami, a także inne kwaśne dodatki. Dopiero w wyniku stosowania receptury preparatów farmaceutycznych wed ług niniejszego wynalazku z fizjologicznie dopuszczalnym, kwaś nym, rozpuszczalnym w wodzie dodatkiem uzyskuje się zadowalającą i pewną stabilizację cilansetronu przed racemizacją.

Gdy w stałych preparatach farmaceutycznych stosuje się jako kwaśne dodatki kwasy organiczne o wartości pierwszego pKs od 1,1 do 4,8, to stosunek molowy rozpuszczalnych w wodzie składników do cilansetronu powinien być w zakresie od około 1,02:1 do około 5,0:1, korzystnie od około 1,15:1 do około 3,0:1. Gdy występuje sól addycyjna cilansetronu z kwasami, to odpowiednią część zawartości kwasu w preparacie dostarcza zawartość kwasu znajdująca się w soli addycyjnej z kwasami. W stał ych preparatach farmaceutycznych soli addycyjnych cilansetronu z kwasami stosunek molowy wprowadzonych rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków do soli addycyjnej cilansetronu z kwasami wynosi korzystnie od około 0,02:1 do około 4,0:1, korzystniej od około 0,15:1 do około 2,0:1. Tak na przykład w zwykłych 150 mg tabletkach zawierających monohydrat chlorowodorku cilansetronu w ilości 4,68 mg cilansetron jest skutecznie stabilizowany przed racemizacją w wyniku zawartości w nich kwasu cytrynowego w ilości od około 0,05 do około 10,0 mg, korzystnie od około 0,03 mg do około 4,0 mg. Korzystne jest stosowanie w stałych preparatach farmaceutycznych stałych kwasów organicznych o wartości pierwszego pKs od 1,1 do 4,8. Szczególnie korzystne jest stosowanie kwasu askorbinowego i/lub kwasu cytrynowego.

Gdy w stałych preparatach farmaceutycznych stosuje się dodatki o wyższej wartości pKs, na przykład od 4,8 do 7,5, to stosunek molowy rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych składników do cilansetronu powinien wynosić od około 4:1 do około 10:1, korzystnie od około 5:1 do około 8:1. Także stosowanie tych słabiej kwaśnych dodatków w stałych preparatach farmaceutycznych cilansetronu może powodować wyraźną stabilizację substancji czynnej przed racemizacją, zwłaszcza w przypadku dostępu wilgoci.

Gdy stałe preparaty farmaceutyczne zawierają sole addycyjne cilansetronu z kwasami, to cilansetron w tych preparatach jest tym bardziej stabilny przed racemizacją, im większa jest w danym preparacie zawartość soli addycyjnej cilansetronu z kwasami. W zależności od zawartości w stałym preparacie soli addycyjnej cilansetronu z kwasami można zatem stosować w podanym zakresie większe lub mniejsze ilości kwaśnych dodatków. Tak na przykład także w stałych preparatach o większej zawartości soli addycyjnej cilansetronu z kwasami, na przykład w 150 mg tabletkach zawierających monohydrat chlorowodorku cilansetronu w ilości 18,72 mg można uzyskać jeszcze dodatkową stabilizację substancji czynnej przed racemizacją w wyniku wprowadzenia kwaśnego dodatku.

Łączna zawartość kwaśnych dodatków w stałych preparatach nie może przekraczać 50% wagowych, aby zachować dobrą przetwarzalność mieszanin, na przykład dobrą prasowalność do postaci tabletek.

Korzystne są takie stałe preparaty według niniejszego wynalazku, których roztwory lub zawiesiny wodne uzyskane przez rozpuszczenie w 2500-krotnej wagowo ilości wody, w przeliczeniu na ilość cilansetronu zawartą w preparacie, mają wartości pH od 2,5 do 4,5, korzystnie od 3,0 do 4,0. Zatem uzyskuje się na przykład wartości pH od 3,8 do 4,0, jeśli zwykłe tabletki o wadze 150 mg i o zawartości cilansetronu 4 mg o podanych w tabeli 1 składach od 1 do 4 według niniejszego wynalazku pozo4

PL 191 767 B1 stawia się do rozpadu w 10 ml wody i po całkowitym rozpuszczeniu składników rozpuszczalnych w wodzie oznacza się wartość pH znanym sposobem. Natomiast otrzymuje się wartości pH od 5,0 do 5,3, gdy zamiast tabletek od 1 do 4 według niniejszego wynalazku bada się w takich samych warunkach nie stabilizowane porównawcze kompozycje, na przykład tabletki 1a do 4a w tabeli 1. Szczególnie korzystne są stałe farmaceutyczne preparaty charakteryzujące się tym, że zawierają od 0,15 do 2,0 mola kwasu askorbinowego i/lub kwasu cytrynowego na jeden mol chlorowodorku cilansetronu, a także dodatkowo stosowane zwykle farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub nośniki.

Do stabilizowania cilansetronu przed racemizacją w stałych kompozycjach farmaceutycznych najczęściej wystarcza całkowita zawartość rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych składników od około 5·10^-5 mola do około 2,5·10^-3 mola, korzystnie od około 6·10^-5 mola do 8·10^-4 mola na gram stałych kompozycji. Możliwa jest także większa zawartość kwaśnych dodatków, jakkolwiek zwykle nie uzyskuje się przez to żadnego dodatkowego działania stabilizującego.

Jako przykłady stałych preparatów farmaceutycznych można wymienić podawane doustnie preparaty, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki lub granulaty.

Stałe preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają jeszcze często stosowane zwykle środki pomocnicze i/lub nośniki, takie jak znane wypełniacze, spoiwa, środki ułatwiające rozpadanie się, środki regulujące płynność lub środki rozdzielające.

Jak wypełniacze można stosować cukry, takie jak laktoza, substancje zastępujące cukry, takie jak mannit lub ksylit, celulozę lub pochodne celulozy, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, ewentualnie modyfikowane skrobie, takie jak ewentualnie wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana lub handlowe nieorganiczne wypełniacze, na przykład bentonit.

Jako inne środki pomocnicze, które można stosować na przykład jako spoiwa, środki ułatwiające rozpadanie się, środki regulujące płynność i/lub środki rozdzielające można stosować usieciowane polimery pochodnych skrobi, takie jak na przykład usieciowana karmeloza sodowa lub pochodne poiiwinylopirolidonu, takie jak usieciowany poliwinylopirolidon, korzystnie usieciowany PVP, koloidalny dwutlenek krzemu lub długołańcuchowe amfifilowe związki organiczne, takie jak kwas stearynowy lub estry glicerynowe kwasów tłuszczowych. Stałe kompozycje według niniejszego wynalazku powinny zawierać tylko prawie obojętnie reagujące środki pomocnicze i/lub nośniki.

W stałych preparatach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku znajduje się cilansetron lub jego sole addycyjne z kwasami razem z co najmniej jednym dopuszczalnym fizjologicznie, rozpuszczalnym w wodzie kwaśnym dodatkiem i z co najmniej jednym z podanych powyżej środków pomocniczych i/lub nośników. Substancję czynną można znanym sposobem zmieszać w odpowiedniej ilości z kwaśnym dodatkiem i z farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami. Do wytwarzania stałych postaci leków można cilansetron zmieszać znanym sposobem z innymi wymienionymi składnikami granulować na mokro lub na sucho. Gdy stosuje się kwaśne dodatki o wartości pKs od 4,8 do 7,5, to może być korzystne granulowanie na mokro. Granulatem lub proszkiem można napełniać kapsułki bezpośrednio lub można go zwykłym sposobem prasować w postaci rdzeni tabletek. Można je, jeśli to jest pożądane, drażetkować lub powlekać znanym sposobem.

Podczas wytwarzania stałych preparatów według niniejszego wynalazku jest korzystne najpierw zgranulować znanym sposobem jako przedmieszkę cilansetron lub jego sól addycyjną z kwasami tylko z częścią ś rodków pomocniczych i/lub noś ników, korzystnie z okoł o od 5 do 50% wagowymi ś rodków pomocniczych i/lub nośników potrzebnych łącznie do wytworzenia stałej kompozycji i z co najmniej jednym stałym dodatkiem i dopiero następnie wprowadzić do tej przedmieszki, pojedynczo lub jako wstępnie zmieszany granulat, pozostałe środki pomocnicze i/lub nośniki. W ten sposób uzyskuje się w stał ych preparatach dokładne wymieszanie i bezpoś redni kontakt cilansetronu z kwaś nymi dodatkami, co szczególnie korzystnie wpływa na stabilizowanie cilansetronu przed racemizacją.

Szczególnie korzystnie można w ten sposób wytwarzać stałe preparaty farmaceutyczne, a zwłaszcza tabletki, o stosunkowo małej zawartości substancji czynnej, na przykład 150 mg tabletki zawierające 2 mg cilansetron lub także stałe preparaty, które jako kwaśne dodatki zawierają tylko dodatki o wartości pKs od 4,8 do 7,5. Przedmiotem wynalazku jest więc również sposób wytwarzania stałych preparatów farmaceutycznych wyżej opisanych zawierających jako substancję czynną cilansetron lub jego dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami, charakteryzujący się tym, że najpierw w celu uzyskania wstępnej mieszaniny miesza się cilansetron lub sól addycyjną cilansetronu z kwasami z co najmniej jednym kwaśnym dodatkiem i z łącznie od 5 do 50% wagowymi potrzebnych do wytworzenia stałych preparatów środków pomocniczych i/lub nośników i otrzymaną wstępną mieszaninę, o ile jest to pożądane, granuluje się, następnie dodaje resztę środków pomocniczych i/lub

PL 191 767 B1 nośników i, o ile jest to pożądane, otrzymany w ten sposób granulat lub proszek prasuje się do postaci tabletek lub napełnia się nim zwykłe formy dozowania.

Jako ciekłe preparaty można stosować wodne roztwory, zawiesiny lub emulsje cilansetronu, które mogą być napełniane jako zwykle ciekłe postacie stosowania, na przykład jako ampułki. Substancja czynna i kwaśne składniki są naturalnie w tych ciekłych preparatach rozprowadzone równomiernie.

Do wytwarzania ciekłych preparatów farmaceutycznych stosuje się zwykle sól addycyjną cilansetronu z kwasami, korzystnie jego chlorowodorek. Gdy cilansetron stosuje się jako zasadę, to potrzebna jest odpowiednio większa ilość kwaśnych dodatków, aby uzyskać stabilizowanie według niniejszego wynalazku substancji czynnej przed racemizacją. Wartość pH ciekłych preparatów jest nastawiona na wartość od 2,5 do 4,5, korzystnie od 3,0 do 4,0. Szczególnie nadają się do tego celu znane, nastawione na pH w zakresie od 2,5 do 4,5 dopuszczalne fizjologicznie układy buforowe, takie jak bufor cytrynianowy, fosforanowy i/lub octanowy. Korzystnie można stosować bufor cytrynianowy.

Do wytwarzania odpowiedniego układu buforowego można stosować dopuszczalne fizjologicznie, rozpuszczalne w wodzie kwaśne dodatki, korzystnie razem z wystarczającą do utworzenia dopuszczalnego fizjologicznie układu buforowego ilością odpowiedniej zasady. Jako zasady nadają się na przykład słabe zasady, takie jak słabo zasadowe sole stosowanych według niniejszego wynalazku organicznych kwasów. Można także stosować odpowiednią do utworzenia in situ ilość zasadowej soli lub fizjologicznego układu buforowego mocniejszej zasady, takiej jak wodorotlenku metali alkalicznych, na przykład wodorotlenku sodu. Gdy jako kwaśny dodatek do ciekłego preparatu farmaceutycznego stosuje się na przykład kwas cytrynowy, to można uzyskać utworzenie dopuszczalnego fizjologicznie układu buforowego przez dodatek odpowiedniej ilości wodorotlenku sodu lub przez dodatek odpowiedniej ilości cytrynianu sodu.

W stabilizowanych wedł ug niniejszego wynalazku ciekł ych preparatach moż na w stosunkowo szerokich granicach zmieniać całkowitą ilość kwaśnych dodatków, a także stosunek kwaśnych dodatków do cilansetronu. Zawartość kwaśnych dodatków może wynosić do około 2,5·10^-6 moli do około 10,0·10^-5 moli, korzystnie od około 7,5·10^-6 do 1,5·10^-5 moli na 1 ml preparatu. Stosunek kwaśnych dodatków do soli addycyjnej cilansetronu z kwasami może wynosić na przykład od 0,15:1 do 8,0:1. Tak więc, stosunek molowy rozpuszczonych kwaśnych składników do cilansetronu w ciekłych preparatach wynosi wtedy od 1,15:1 do 9,0:1. Ze względu na lepszą fizjologiczną dopuszczalność mogą być korzystne ciekłe preparaty, w których stosunek kwaśnych dodatków do soli addycyjnej cilansetronu z kwasami wynosi od 0,3:1 do 2,0:1.

Szczególnie korzystne ciekłe farmaceutyczne preparaty zawierają od 0,3 do 2,0 moli kwasu askorbinowego i/lub kwasu cytrynowego i/lub ich dopuszczalnych fizjologicznie soli na jeden mol chlorowodorku cilansetronu, a także ewentualnie dodatkowo zwykle stosowane farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub nośniki.

Ciekłe preparaty mogą ewentualnie zawierać zwykle stosowane rozcieńczalniki, takie jak woda, oleje, emulgatory i/lub środki utrwalające zawiesinę, takie jak poli(glikole etylenowe) i tym podobne. Można także, jeśli to jest pożądane, dodawać także inne środki pomocnicze lub dodatki, takie jak konserwanty, środki poprawiające smak i tym podobne.

Ciekłe preparaty mogą być w razie potrzeby jeszcze sterylizowane przed lub po napełnieniu.

Podczas wytwarzania ciekłych preparatów farmaceutycznych może być korzystna praca bez dostępu światła.

Podane poniżej przykłady mają za zadanie lepsze objaśnienie niniejszego wynalazku, ale nie ograniczają jego zakresu.

W przykładach stosowano oczyszczoną wodę według wymagań Deutsches Arzneibuch (=DAB). Wartość pH stosowanej wody oznaczano przed każdą próbą zgodnie z przepisami „United States Pharmacopoeia (=USP) i w każdym przypadku była między 6,0 i 7,0. Zwykle zmierzona wartość pH stosowanej wody wynosiła 6,5.

Oznaczanie zawartości (R)- lub (S)-enancjomeru substancji czynnej odbywało się metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (=HPLC) na chiralnym wypełnieniu kolumny (Chiradex firmy Merck).

PL 191 767 B1

Tabela 1: Składy kilku stałych farmaceutycznych kompozycji z kwaśnymi dodatkami i bez kwaśnych

Przykłady 1, 2, 3, 4, 5 i 6 są kompozycjami według wynalazku. Przykłady la, 2a, 3a, 4a i 7a dotyczą porównawczych kompozycji nie według wynalazku.

PL 191 767 B1

P r z y k ł a d y 1-4 i 6 i kompozycje porównawcze 1a - 4a:

Wytwarzanie tabletek z kwaśnym składnikiem i bez kwaśnego składnika metodą bezpośredniego tabletkowania

Podane w tabeli kompozycje tabletek od 1 do 4, 1a do 4a i 6 wytwarzano metodą bezpośredniego tabletkowania.

W tym celu zmieszano substancję czynną lub wstępną mieszaninę zawierającą substancję czynną, kwaśny dodatek z podanymi środkami pomocniczymi z grupy mannitu (Pearlitol 300 DC®, firma Roquette), drobno sproszkowaną laktozę, skrobię kukurydzianą, wstępnie zżelowaną skrobię kukurydzianą (skrobia 1500®, firma Colorcon) i/lub mikrokrystaliczną celulozę Avicel PH 201®, firma FMC). Następnie domieszano bardzo drobnoziarnisty dwutlenek krzemu (Aerosil 200®, firma Degussa), kwas stearynowy i usieciowany poliwinylopirolidon (Polyplasdone XL®, firma GAF Chemicals) i prasowano otrzymane mieszaniny na obrotowej tabletkarce do postaci o wadze tabletek 150 mg, przy czym każda tabletka zawierała 4 mg czystej substancji czynnej.

P r z y k ł a d y 5 i 7a.

Wytwarzanie tabletek i kapsułek z kwaśnym dodatkiem i bez kwaśnego dodatku metodą granulowania

Podane w tabeli 1 kompozycję tabletki 5 i granulat 7a wytworzono metodą granulowania.

W tym celu zmieszano substancję czynną z mannitem i skrobią kukurydzianą w mieszalniku i w przypadku przykładu 5 otrzymaną mieszaninę z kwasem cytrynowym, rozpuszczoną w niezbędnej ilości 20-procentowego roztworu poliwinylopirolidonu (Kollidon 25®, firma BASF) nawilżono w demineralizowanej wodzie. W miarę potrzeby dodawano w obu przykładach 5 i 7a demineralizowaną wodę. Wilgotną mieszaninę granulowano w szybkoobrotowym mieszalniku (firma Diosna) i otrzymany granulat suszono w temperaturze 40°C na półkach sitowych i przesiewano. Następnie wmieszano silnie rozdrobniony dwutlenek krzemu, kwas stearynowy i poliwinylopirolidon. Gotowy granulat, w zależności od kompozycji albo napełniano za pomocą automatycznej kapsułkarki w porcjach po 400 mg do kapsułek z twardej żelatyny wielkości 0, przy czym każda kapsułka zawierała 4 mg czystej substancji czynnej (granulat 7a) lub na obrotowej tabletkarce prasowano o wadze tabletki 150 mg, przy czym każda tabletka zawierała 4 mg cilansetronu (tabletka 5).

P r z y k ł a d 8

Wytwarzanie ciekłych preparatów farmaceutycznych (ampułek) z kwaśnym dodatkiem

Wytworzono ciekły preparat cilansetronu z buforem cytrynianowym jako kwaśnym dodatkiem o składzie:

Cilansetron^HCl^H₂O	234 mg
Monohydrat kwasu cytrynowego	60 mg
NaCl	900 mg
NaOH	5 mg
demineralizowana woda	99,296 g

Wartość pH roztworu wynosiła około 3,6. Następnie bez dostępu światła rozpuszczono w wodzie substancję czynną i środki pomocnicze, przy czym przez roztwór ciągle przepuszczano azot.

Następnie roztwór przesączono przez filtr membranowy o średnicy porów 0,2 μm i napełniano za pomocą automatycznego urządzenia do napełniania ampułek 2-ml porcje do 2-ml ampułek, tak że każda ampułka zawierała 4 mg zasady cilansetronu.

P r z y k ł a d 9

Porównanie wartości pH w wodnych roztworach lub zawiesinach różnych stałych preparatów farmaceutycznych z kwaśnymi dodatkami i bez kwaśnych dodatków.

Stałe farmaceutyczne kompozycje 1-6 według niniejszego wynalazku, a także porównawcze kompozycje 1a-4a i 7a nie według niniejszego wynalazku, wszystkie podane powyżej w tabeli 1, zadawano w temperaturze pokojowej porcjami po 10,0 ml wody (pH = 6,5). Kompozycję z przykładu 7a wprowadzono w takich samych warunkach do 25,0 ml wody. Po rozpadzie kompozycji i całkowitym rozpuszczeniu się rozpuszczalnych w wodzie składników zmierzono wartości pH otrzymanych wodnych roztworów lub zawiesin zawsze przy użyciu elektrody szklanej. Otrzymane wartości pH podano w poniższej tabeli 2.

PL 191 767 B1

T a b e l a 2

Stała kompozycja farmaceutyczna	1	2	3	4	5	6	1a	2a	3a	4a	7a
Wartość pH	4,0	4,0	3,9	3,9	3,3	4,8	5,3	5,0	5,2	5,1	5,2

Odpowiadającą powyższym kompozycjom ilość substancji czynnej, czyli 4,68 g monohydratu chlorowodorku cilansetronu, rozpuszczono w podanych powyżej warunkach w 10,0 ml wody. Oznaczona wartość pH otrzymanego roztworu była równa 5,45.

Badania stabilności I:

Porównanie szybkości racemizacji cilansetronu w tabletkach z kwaśnym składnikiem i bez niego

Podane w tabeli 3 kompozycje tabletek z kwaśnym dodatkiem (dotyczy to tabletek 1-4) i bez niego (dotyczy to tabletek 1a-4a) poddano próbie przechowywania. Po 4 tygodniach oznaczano w każ dej z kompozycji wzrost zawartoś ci utworzonego w wyniku racemizacji S-(+)-izomeru cilansetronu. Wyniki próby przechowywania podano w tabeli 3.

T a b e l a 3

Wzrost zawartości S-(+)-izomeru cilansetronu w tabletkach z kwaśnym dodatkiem i bez kwaś nego dodatku po 4-tygodniowym przechowywaniu

Warunki przechowywania	Wilgotność względna, %	Wzrost zawartości S- (+) -izomeru, % tabletka
		1	2	3	4	6	1a	2a	3a	4a
30°C, zamknięte	60	0,10	0,10	0,10	0,20	-	0,20	0,20	0,20	0,30
30°C, otwarte	60			0,40	0,20	-	1,70	0,20	0,20	0,50
40°C, otwarte	75	0,40	0,40	0,40	0,40	0,10	1,70	0,70	0,70	1,70
50°C, zamknięte	nie ozn.	1,60	1,10	1,60	1,70	-	0,70	3,50	2,30	2,20

Jak pokazują podane w tabeli 3 wartości pomiarowe, już po 4-tygodniowym przechowywaniu można stwierdzić wyraźne różnice w zawartości utworzonego w wyniku racemizacji S-( + )- enancjomeru, zwłaszcza przy otwartym przechowywaniu, to znaczy przy dostępie powietrza i wilgoci i ewentualnie w podwyż szonej temperaturze. W kompozycjach stabilizowanych wedł ug niniejszego wynalazku wzrost zawartości S-(+)-enancjomeru jest przy tym znacząco mniejszy niż w nie stabilizowanych porównawczych kompozycjach.

Badania stabilności II:

Szybkość racemizacji cilansetronu w ciekłych preparatach o różnych wartościach pH

Wytworzono wodny, buforowany cytrynianem roztwór podstawowy cilansetronu o składzie

Cilansetron^HCI^H₂O 6,684 g

Monohydrat kwasu cytrynowego 30,2 g

NaCl 9,0 g

NaOH 11,5 g

1N HCI 1566,0 g.

Z tego roztworu podstawowego przez dodawanie potrzebnej ilości 1N HCI wytworzono próbne roztwory o wartościach pH 2,9; 3,3; 3,6; 3,8 i 4,0. Próbne roztwory poddano próbie przechowywania w dwóch różnych temperaturach (26°C i 41°C) i oznaczano zawartość S-(+)-enancjomeru utworzonego w wyniku racemizacji substancji czynnej po 8 tygodniach (temperatura przechowywania 26°C) lub po 12 tygodniach i po 12 miesiącach (temperatura przechowywania 41°C). Wyniki tej próby przechowywania podano w tabeli 4.

PL 191 767 B1

T a b e l a 4

Szybkość racemizacji cilansetronu w ciekłych preparatach w zależności od wartości pH i temperatury

Wartość pH	Zawartość (+) -enancjomeru po upływie, w %
	Temperatura przechowywania
		26°C	41°C	41°C
	t=0	8 tygodni	12 tygodni	12 miesięcy
2,9	1,25	2,72	-	-
3,3	1,26	2,20	1,50	3, 63
3,6	1,21	1,66	1,41	3,55
3,8	1,21	1,92	1,29	3,19
4,0	1,13	1,76	1,44	-

Z podanych w tabeli 4 wartoś ci pomiarowych widać , ż e cilansetron najskuteczniej jest stabilizowany przed racemizacją w zakresie pH od 3,6 do 4,0.

Badania stabilności III:

Wpływ wartości pH i temperatury na szybkość racemizacji cilansetronu w ciekłych preparatach Monohydrat chlorowodorku cilansetronu rozpuszczono w stężeniu 1% w 0,065 molowym buforze fosforanowym. Z tego podstawowego roztworu wytworzono próbne roztwory o wartościach pH 2, 3, 4, 5 i 6 przez dodanie potrzebnej ilości 1/15 molowego wodnego ługu sodowego. Poszczególne próbne roztwory przechowywano w temperaturze 61°C w ciągu 1, 7, 14 i 28 dni i oznaczano znanym sposobem stałe szybkości racemizacji cilansetronu przy założeniu kinetyki pierwszego rzędu. Wyniki tej próby podano w tabeli 5.

T a b e l a 5

Stałe szybkości racemizacji cilansetronu w ciekłych preparatach przy różnych wartościach pH w temperaturze 61°C

Wartość pH	2	3	4	5	6
k*10^-3(T³ [1/d]	8,86	3,00	2,21	7,18	21,05

Z wartoś ci pomiarowych podanych w tabeli 5 widać , ż e szybkość racemizacji cilansetronu przy wartościach pH powyżej 2 i poniżej 5, korzystnie od pH 3 do pH 4, jest znacząco mniejsza niż przy innych wartościach pH.

Badania stabilności IV:

Stabilność przy przechowywaniu cilansetronu w ciekłych preparatach

Sposobem podanym w przykładzie 8 wytworzono buforowany cytrynianem ciekły preparat cilansetronu zawierający 2 mg/ml substancji czynnej i napełniono nim ampułki o dwóch różnych wielkościach, 2 ml i 4 ml. Wartość pH tych roztworów wynosiła zawsze 3,7. Ampułki poddano próbie przechowywania. Po 6 miesiącach i po 24 miesiącach oznaczano zawartość S-(+)-enancjomeru w ampułkach. Wartości pomiarowe podano w tabeli 6.

T a b e l a 6

Wykazanie trwałości przy przechowywaniu cilansetronu w stabilizowanych według niniejszego wynalazku ciekłych preparatach farmaceutycznych

Produkt	Wartość pH	Zawartość (+)-enancjomeru, w %
		t=0	6 miesięcy	24 miesiące
			40°C k^10³ [1/d]	25°C k· 10³ [1/d]
Ampułki 4 mg/2 ml	3,7	1,6	4,0	1,37	3,7	3,0
Ampułki 8 mg/2 ml	3,7	1,5	3,8	1,31	3,9	3,4

PL 191 767 B1

Z obliczonych stałych szybkości k wynika, że przy średniej temperaturze przechowywania 25°C zawartość S-(+)-enancjomeru w substancji czynnej w ampułkach nie przekroczy w ciągu 3 lat wartości 5%.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Stabilizowane przed racemizacją stał e lub ciekł e preparaty farmaceutyczne zawierają ce jako składnik czynny cilansetron lub jego dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami w zwykle stosowanych ilościach skutecznych terapeutycznie, znamienne tym, że preparaty te zawierają dodatkowo do ilości niezbędnych kwasów do utworzenia soli addycyjnej cilansetronu z kwasami, odpowiednią do stabilizowania cilansetronu przed racemizacją, ilość co najmniej jednego, dopuszczalnego fizjologicznie, rozpuszczalnego w wodzie, kwaśnego dodatku, przy czym w stałych preparatach farmaceutycznych stosunek molowy rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych składników do cilansetronu wynosi od 1,02:1 do 10:1 i zawartość kwaśnych dodatków nie przekracza 50% wagowych preparatu a ciekłe preparaty farmaceutyczne stanowią wodne preparaty o wartości pH pomię dzy 2,5 - 4,5.
2. Preparaty farmakologiczne wed ług zastrz. 1, znamienne tym, ż e rozpuszczalny w wodzie kwaśny dodatek jest wybrany z grupy jedno- lub wielozasadowych kwasów organicznych zawierających od 2 do 12 atomów węgla i o pierwszej wartości pKs od 1,1 do 4,8, kwaśnych soli wyżej wymienionych wielozasadowych organicznych kwasów i kwaśnych soli dopuszczalnych fizjologicznie wielozasadowych kwasów mineralnych o pierwszej dostępnej wartości pKs od 1,5 do 7,5.
3. Preparaty farmakologiczne według zastrz. 2, znamienne tym, ż e zawierają jako kwaśne dodatki kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas furnarowy, kwas laktobionowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas migdałowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas winowy i/lub kwaśne sole wielozasadowych, wyżej wymienionych kwasów organicznych i/lub dopuszczalne fizjologicznie fosforany dwuwodorofosforany i/lub wodorosiarczany lub, gdy preparat jest ciekły, także fizjologicznie dopuszczalne ciekłe kwasy organiczne.
4. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, ż e jako sól addycyjną cilansetronu z kwasami zawierają chlorowodorek cilansetronu.
5. Stał e preparaty farmaceutyczne wedł ug zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, ż e jako kwaśne dodatki zawierają stałe, jedno- lub wielozasadowe kwasy organiczne o 2 do 12 atomach węgla i o pierwszej wartości pKs od 1,1 do 4,8.
6. Stałe preparaty farmaceutyczne według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek molowy rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych składników do cilansetronu w preparacie zawarty jest pomiędzy 1,02:1 do 5,0:1, przy czym zawartość kwaśnych dodatków nie przekracza 50% wagowych preparatu.
7. Stał e preparaty farmaceutyczne wedł ug zastrz. 1, znamienne tym, ż e roztwory lub zawiesiny wodne uzyskane przez rozpuszczenie stałych preparatów w 2500-krotnej wagowo ilości wody w przeliczeniu na ilość cilansetronu zawartą w preparacie, maj ą wartości pH od 2,5 do 4,5.
8. Stałe farmaceutyczne preparaty według zastrz. 7, znamienne tym, że zawierają od 0,15 do 2,0 mola kwasu askorbinowego i/lub kwasu cytrynowego na jeden mol chlorowodorku cilansetronu, a takż e dodatkowo stosowane zwykle farmaceutyczne ś rodki pomocnicze i/lub noś niki.
9. Ciekłe farmaceutyczne preparaty według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają dopuszczalny fizjologicznie układ buforowy o wartości pH od 2,5 do 4,5.
10. Ciekłe farmaceutyczne preparaty według zastrz. 9, znamienne tym, że zawierają co najmniej jeden układ buforowy wybrany spośród takich buforów, jak bufor cytrynianowy, bufor fosforanowy i bufor octanowy.
11. Ciekłe farmaceutyczne preparaty według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek molowy rozpuszczonych kwaśnych składników do cilansetronu w preparatach wynosi od 1,15:1 do 9,0:1.
12. Ciekłe farmaceutyczne preparaty według zastrz. 11, znamienne tym, że zawierają od 0,3 do 2,0 moli kwasu askorbinowego i/lub kwasu cytrynowego i/lub ich dopuszczalnych fizjologicznie soli na jeden mol chlorowodorku cilansetronu, a także ewentualnie dodatkowo zwykle stosowane farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub nośniki.
13. Zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków wybranych z grupy jedno- lub wielozasadowych kwasów organicznych zawierających od 2 do 12 atomów węgla i o pierwszej wartości pKs od 1,1 do 4,8, kwaśnych soli wyżej wymienionych wielozasadowych kwasów i kwaśnych soli dopuszczalnych fizjologicznie wielozasadowych kwasów mineralnych o pierwszej dostępnej wartości pKs od 1,5 do 7,5 do stabilizowania cilansetronu przed racemizacją

PL 191 767 B1 w preparatach farmaceutycznych, zawierających jako składnik czynny cilansetron lub jego dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami.
14. Sposób wytwarzania stałych preparatów farmaceutycznych, zawierających jako substancję czynną cilansetron lub jego dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami, które to preparaty zawierają dodatkowo do ilości niezbędnych kwasów do utworzenia soli addycyjnej cilansetronu z kwasami, odpowiednią do stabilizowania cilansetronu przed racemizacją, ilość co najmniej jednego, dopuszczalnego fizjologicznie, rozpuszczalnego w wodzie, kwaśnego dodatku, przy czym w tych stałych preparatach farmaceutycznych stosunek molowy rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych składników do cilansetronu wynosi od 1,02:1 do 10:1 i zawartość kwaśnych dodatków nie przekracza 50% wagowych preparatu, znamienny tym, że najpierw w celu uzyskania wstępnej mieszaniny miesza się cilansetron lub sól addycyjną cilansetronu z kwasami z co najmniej jednym rozpuszczalnym w wodzie kwaśnym dodatkiem i z łącznie od 5 do 50% wagowymi potrzebnych do wytworzenia stałych preparatów środków pomocniczych i/lub nośników i otrzymaną wstępną mieszaninę, o ile jest to pożądane, granuluje się, następnie dodaje resztę środków pomocniczych i/lub nośników i, o ile jest to pożądane, otrzymany w ten sposób granulat lub proszek prasuje się do postaci tabletek lub napełnia się nim zwykłe formy dozowania.