JP2009143923A - カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物（２） - Google Patents

カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物（２） Download PDF

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尚樹 脇山
Fusao Usui
富佐雄 碓井
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憲治 西村
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Abstract

【課題】優れた保存安定性を有する薬剤組成物の提供。
【解決手段】一般式
Figure 2009143923

（式中、Ｒ１：置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アミノ基、シアノ基；Ｒ２；置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、置換されたＣ３−Ｃ４アルケニル基、置換された４−６員環状アミノ基；Ｒ３；置換基を有するフェニル基；）を有するカルシウムブロッカー若しくはその薬理上許容される塩及び、薬剤組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付与させ得る薬理上許容されるアルカリ性媒体を含有するカルシウムブロッカー含有薬剤組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物に関する。
カルシウムブロッカーは、血圧降下剤としてよく知られた薬剤であり、種々の製剤が製造され、市販もされている（例えば、特許文献１乃至３等）。
しかしながら、従来の製剤は、保存安定性等の安定性において、必ずしも満足されるものでなく、保存安定性等の優れた安定性を有する薬剤組成物が求められていた。
米国特許第３，４８５，８４７号明細書 米国特許第３，９８５，７５８号明細書 米国特許第４，５７２，９０９号明細書
本発明者等は、カルシウムブロッカーを含有する薬剤組成物について、長年に亘り鋭意研究を行った結果、カルシウムブロッカーに薬理上許容されるアルカリ性媒体を配合させることにより、保存安定性等において、優れた安定性を有する薬剤組成物を見出し、本発明を完成した。
本発明は、カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物を提供する。
本発明は、一般式
Figure 2009143923
 ［式中、Ｒ１は、カルバモイルオキシ若しくは２−アミノエトキシで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アミノ基又はシアノ基を示し、
Ｒ２は、アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（フルオロで置換されてもよいフェニルメチル）アミノ、Ｎ−（フルオロで置換されてもよいフェニル）−Ｎ−（フルオロで置換されてもよいフェニルメチル）アミノ、２−テトラヒドロフリル若しくは４−［フルオロで置換されてもよいフェニルメチル若しくはジ−（フルオロで置換されてもよいフェニル）メチル］−１−ピペラジニルで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、フルオロで置換されてもよいフェニルで置換されたＣ３−Ｃ４アルケニル基又は窒素原子がフルオロで置換されてもよいフェニルメチル若しくはジ−（フルオロで置換されてもよいフェニル）メチルで置換された４乃至６員環状アミノ基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ及び１，２−メチレンジオキシからなる群から選択される１乃至２個の置換基を有するフェニル基を示し、
Ｒ４は、メトキシで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、１，３，２−ホスホリナン−２−イル基又は５，５−ジメチル−１，３，２−ホスホリナン−２−イル基を示し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を示す。］
を有するカルシウムブロッカー若しくはその薬理上許容される塩及び、薬剤組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付与させ得る薬理上許容されるアルカリ性媒体を含有するカルシウムブロッカー含有薬剤組成物。
上記一般式（I）において、
Ｒ１のカルバモイルオキシ若しくは２−アミノエトキシで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基のＣ１−Ｃ４アルキル部分、Ｒ２のアセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（フルオロで置換されてもよいフェニルメチル）アミノ、Ｎ−（フルオロで置換されてもよいフェニル）−Ｎ−（フルオロで置換されてもよいフェニルメチル）アミノ、２−テトラヒドロフリル若しくは４−［フルオロで置換されてもよいフェニルメチル若しくはジ−（フルオロで置換されてもよいフェニル）メチル］−１−ピペラジニルで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基のＣ１−Ｃ４アルキル部分、Ｒ４のメトキシで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基のＣ１−Ｃ４アルキル部分及びＲ５のＣ１−Ｃ４アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル基であり得、Ｒ１及びＲ５は、好適には、メチル又はエチル基であり、さらに好適には、メチル基であり、Ｒ２は、好適には、メチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル基であり、Ｒ４は、好適には、メチル、エチル又はイソプロピル基である。
Ｒ２のフルオロで置換されてもよいフェニルで置換されたＣ３−Ｃ４アルケニル基は、例えば、３−フェニル−２−プロペニル基、３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル基４−フェニル−３−ブテニル基又は２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル基であり得、好適には、３−フェニル−２−プロペニル基である。
Ｒ２の窒素原子がフルオロで置換されてもよいフェニルメチル若しくはジ−（フルオロで置換されてもよいフェニル）メチルで置換された４乃至６員環状アミノ基は、例えば、１−ベンジル−３−アゼチジニル、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル、１−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニル、１−ベンジル−３−ピロリジニル、１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−ピロリジニル、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジニル、１−ベンジル−３−ピぺリジニル、１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−ピぺリジニル又は１−ジフェニルメチル−３−ピぺリジニル基であり、好適には、１−ベンジル−３−アゼチジニル、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル、１−ベンジル−３−ピロリジニル又は１−ベンジル−３−ピぺリジニル基であり、更に好適には、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基である。
Ｒ３に含まれるハロゲンは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、好適には、フルオロ又はクロロであり、更に好適には、クロロである。
Ｒ１は、好適には、メチル基、カルバモイルオキシメチル基、２−アミノエトキシメチル基、エチル基、２−カルバモイルオキシエチル基，２−（２−アミノエトキシ）エチル基、アミノ基又はシアノ基であり、さらに好適には、メチル基、カルバモイルオキシメチル基、２−アミノエトキシメチル基、アミノ基又はシアノ基であり、さらにより好適には、メチル基又はアミノ基であり、最も好適には、アミノ基である。
Ｒ２は、好適には、メチル基、アセチルメチル基、２−テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、２−アセチルエチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］エチル基、２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エチル基、２−［４−（４−フルオロフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、２−［４−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル基、４−フェニル−３−ブテニル基、２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基、１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−ピロリジニル基、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジニル基、１−ベンジル−３−ピぺリジニル基、１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−ピぺリジニル基又は１−ジフェニルメチル−３−ピぺリジニル基であり、更に好適には、メチル基、アセチルメチル基、２−テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリジニル基であり、更により好適には、メチル基、エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリジニル基であり、最も好適には、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基である。
Ｒ３は、好適には、２−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基又は２，３−メチレンジオキシフェニル基であり、更に好適には、３−ニトロフェニル基である。
Ｒ４は、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又は５，５−ジメチル−１，３，２−ホスホリナン−２−イル基であり、更に好適には、メトキシカルボニル基又はイソプロポキシカルボニル基であり、最も好適には、イソプロポキシカルボニル基である。
カルシウムブロッカー（I）は、好適には、
（１）Ｒ１が、メチル基、カルバモイルオキシメチル基、２−アミノエトキシメチル基、アミノ基又はシアノ基である化合物、
（２）Ｒ１が、メチル基又はアミノ基である化合物、
（３）Ｒ１が、アミノ基である化合物、
（４）Ｒ２が、メチル基、アセチルメチル基、２−テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、２−アセチルエチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］エチル基、２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エチル基、２−［４−（４−フルオロフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、２−［４−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル基、４−フェニル−３−ブテニル基、２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基、１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−ピロリジニル基、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジニル基、１−ベンジル−３−ピぺリジニル基、１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−ピぺリジニル基又は１−ジフェニルメチル−３−ピぺリジニル基である化合物、
（５）Ｒ２が、メチル基、アセチルメチル基、２−テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリジニル基である化合物、
（６）Ｒ２が、メチル基、エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリジニル基である化合物、
（７）Ｒ２が、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基である化合物、
（８）Ｒ３が、２−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基又は２，３−メチレンジオキシフェニル基である化合物、
（９）Ｒ３が、３−ニトロフェニル基である化合物、
（１０）Ｒ４が、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又は５，５−ジメチル−１，３，２−ホスホリナン−２−イル基である化合物、
（１１）Ｒ４が、メトキシカルボニル基又はイソプロポキシカルボニル基である化合物、
（１２）Ｒ４が、イソプロポキシカルボニル基である化合物、
（１３）Ｒ５が、メチル基又はエチル基である化合物及び
（１４）Ｒ５が、メチル基である化合物。
カルシウムブロッカー（I）の代表的なものは、例えば、米国特許第４，５７２，９０９号、米国特許第４，４４６，３２５号、米国特許第４，７７２，５９６号、米国特許第４，２２０，６４９号、米国特許第４，５０１，７４８号、米国特許第４，６７２，０６８号、米国特許第４，８８５，２８４号、米国特許第４，９５２，５９２号、米国特許第４，２６４，６１１号、特表昭６０−５００２５５号、特開昭５９−１５２３７３号、米国特許第４，８９２，８７５号、米国特許第３，９８５，７５８号、米国特許第３，４８５，８４７号，米国特許第４，３３８，３２２号、米国特許第４，１５４，８３９号、米国特許第３，７９９，９３４号、特開昭６０−１２０８６１号等に記載されているアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロニジピン、ファルニジピン、レミジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はプラニジピンであり、好適には、アムロジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、フェロニジピン、レミジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はプラニジピンであり、更に好適には、アムロジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はプラニジピンであり、更により好適には、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン又はニカルジピンであり、最も好適には、アゼルニジピンである。
以下に、カルシウムブロッカー（I）の代表的なもの平面構造式を示す。
Figure 2009143923
Figure 2009143923
Figure 2009143923
 アムロジピンは、米国特許第４，５７２，９０９号、特開昭５８−１６７５６９号等に記載され、その化学名は、２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンである。
アラニジピンは、米国特許第４，４４６，３２５号等に記載され、その化学名は、３−（２−オキソプロポキシカルボニル）−２，６−ジ−メチル−５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
アゼルニジピンは、米国特許第４，７７２，５９６号、特開昭６３−２５３０８２号等に記載され、その化学名は、２−アミノ−３−（１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニルオキシカルボニル）−５−イソプロポキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
バルニジピンは、米国特許第４，２２０，６４９号、特開昭５５−３０１号等に記載され、その化学名は、３−（１−ベンジル−３−ピロリジニルオキシカルボニル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
ベニジピンは、米国特許第４，５０１，７４８号、特開昭５９−７０６６７号等に記載され、その化学名は、３−（１−ベンジル−３−ピぺリジニルオキシカルボニル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
シルニジピンは、米国特許第４，６７２，０６８号、特開昭６０−２３３０５８号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチル−５−（２−メトキシエトキシカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニル−２−プロぺニルオキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
エホニジピンは、米国特許第４，８８５，２８４号、特開昭６０−６９０８９号等に記載され、その化学名は、３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）エトキシカルボニル］−２，６−ジメチル−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ−２−ホスホニル）−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
エルゴニジピンは、米国特許第４，９５２，５９２号、特開平１−２９４６７５号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチル−５−イソプロポキシカルボニル−４−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジンである。
フェロニジピンは、米国特許第４，２６４，６１１号、特開昭５５−９０８３号等に記載され、その化学名は、３−エトキシカルボニル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジンである。
ファルニジピンは、米国特許第４，６５６，１８１号、特表昭６０−５００２５５号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（２−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
レミジピンは、特開昭５９−１５２３７３号等に記載され、その化学名は、２−カルバモイオキシメチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−イソプロポキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンである。
マニジピンは、米国特許第４，８９２，８７５号、特開昭５８−２０１７６５号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチル−３−［２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エトキシカルボニル］−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
ニカルジピンは、米国特許第３，９８５，７５８号、特開昭４９−１０８０８２号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチル−３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
ニフェジピンは、米国特許第３，４８５，８４７号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
ニルバジピンは、米国特許第４，３３８，３２２号、特開昭５２−５７７７号等に記載され、その化学名は、２−シアノ−５−イソプロポキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
ニソルジピンは、米国特許米国特許第４，１５４，８３９号、特開昭５２−５９１６１号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチル−３−イソブトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
ニトレンジピンは、米国特許第３，７９９，９３４号、特公昭５５−２７０５４号等に記載され、その化学名は、３−エトキシカルボニル−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
プラニジピンは、米国特許第５，０３４，３９５号、特開昭６０−１２０８６１号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
カルシウムブロッカー（I）は不斉炭素に基づく光学異性体或いは二重結合又は環構造に基づく幾何異性体が存在する場合があるが、本発明のカルシウムブロッカー（I）はこれらの各異性体及びそれらの混合物をも包含する。
カルシウムブロッカー（I）の薬理上許容し得る塩は、酸付加塩であり、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；炭酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ブタンスルホン酸塩、ペンタンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸塩のようなフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１乃至６個のアルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のような炭素数６乃至１０個のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩のようなカルボン酸塩；又は、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの酸付加塩であり得るが、好適には、塩酸塩、硫酸塩又はカルボン酸塩であり、特に好適には、塩酸塩である。
又、カルシウムブロッカー（I）又はその塩は、水和物として存在することができ、本発明のカルシウムブロッカーは、それらの水和物をも包含する。
本発明の薬剤組成物において、カルシウムブロッカー（I）の含量は、通常、０．５乃至６０重量部であり、好適には、１乃至３０重量部である。
本発明に使用される薬剤組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付与させ得る薬理上許容されるアルカリ性媒体は、通常の製薬学的に許容されるアルカリ性無機塩であり、水溶性からほとんど溶解しない又は本質的に水に不溶性の範囲のものであってよく、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水酸化アルミニウム；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；燐酸ニナトリウム、燐酸ニカリウムのような燐酸ニアルカリ金属塩；燐酸ニマグネシウム、燐酸ニカルシウム、燐酸ニバリウムのような燐酸ニアルカリ土類金属塩；燐酸三ナトリウム、燐酸三カリウムのような燐酸三アルカリ金属塩；酸化マグネシウム、酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属酸化物；酸化アルミニウム；ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウムのようなアルカリ金属ケイ酸塩；ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムのようなアルカリ土類金属ケイ酸塩；ケイ酸−アルミナのような複合ケイ酸−アルミニウム化合物；ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのような複合アルミニウム−マグネシウム化合物；又はこれらの混合物であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アルミニウム−マグネシウム化合物；又はこれらの混合物であり、更に好適には、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物であり、最も好適には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物（特に、炭酸ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物又は炭酸水素ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの比は、好適には、１／２０乃至１／２）である。
薬理上許容されるアルカリ性媒体の量は、薬剤組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付与させる量であれば、特に限定されないが、好適には、通常、１乃至７０重量部であり、好適には、５乃至５０重量部である。
本発明の薬剤組成物の水溶液又は分散液のｐＨは、好適には、８乃至１２であり、更に好適には、９乃至１１であり、このｐＨは、薬剤組成物の単位投与量（例えば、錠剤の場合は、１錠、カプセル剤の場合は、１カプセル）の１０倍量を採取し、これに日本薬局方に規定されている精製水１００ｍｌを加えて、溶解又は分散させ、遠心分離した後、上澄液をろ過して得られた溶液のｐＨをｐＨメータを用いて測定することにより、決定される。
又、本発明の成分である薬理上許容されるアルカリ性媒体は、薬剤組成物が水を吸着したとき又は薬剤組成物に水を少量添加したときに、薬剤組成物の粒子の周囲に少なくても８の「ミクロ−ｐＨ」生じさせ得る。
本発明の薬剤組成物は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよく、これらの添加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、珪酸水和物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物、好適には、糖誘導体、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、マンニトール、結晶セルロース又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、崩壊剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；架橋ポリビニルピロリドン；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルローズカルシウム又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルバナロウ；蔗糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物、好適には、ステアリン酸金属塩、ケイ酸塩誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、無水珪酸又はこれらの混合物）、安定剤（例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物、好適には、安息香酸金属塩、パラオキシ安息香酸エステル類又はこれらの混合物、更に好適には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン又はこれらの混合物）、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；タルク；又はこれらの混合物、好適には、軽質無水ケイ酸、タルク又はこれらの混合物）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０のようなポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類；ステアリン酸ポリオキシル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はこれらの混合物）、着色剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される。例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、１乃至１０重量部（好適には、３乃至５重量部）であり、崩壊剤の含量は、通常、１乃至４０重量部（好適には、５乃至３０重量部）であり、滑沢剤の含量は、通常、０．１乃至１０重量部（好適には、０．５乃至３重量部）であり、流動化剤の含量は、１乃至１０重量部（好適には、２乃至５重量部）である。
本発明の薬剤組成物は、優れた保存安定性を有し、しかも、迅速な腸管吸収を示し、簡便な湿式粒状化方法により製造されものであり、医薬品製剤として、極めて有用な薬剤組成物である。
本発明の有効成分であるカルシウムブロッカー（I）は、公知であるか又は公知の方法に従って容易に製造される（例えば、米国特許第４，５７２，９０９号、米国特許第４，４４６，３２５号、米国特許第４，７７２，５９６号、特開昭６３−２５３０８２号、米国特許第４，２２０，６４９号、米国特許第４，５０１，７４８号、米国特許第４，６７２，０６８号、米国特許第４，８８５，２８４号、米国特許第４，９５２，５９２号、米国特許第４，２６４，６１１号、特表昭６０−５００２５５号、特開昭５９−１５２３７３号、米国特許第４，８９２，８７５号、米国特許第３，９８５，７５８号、米国特許第３，４８５，８４７号，米国特許第４，３３８，３２２号、米国特許第４，１５４，８３９号、米国特許第３，７９９，９３４号、特開昭６０−１２０８６１号等）。
本発明の薬剤組成物は、カルシウムブロッカー（I）又はその塩、アルカリ性媒体及び製薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法（例えば、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造される。例えば、アルカリ性媒体に必要に応じて界面活性剤を加え、更に、カルシウムブロッカー（I）又はその塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類のアルカリ性媒体等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、結合剤の水溶液を加えて練合し、得られた練合物を、流動層乾燥器を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。
次に実施例ををあげて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
実施例１ 錠剤１
以下の表１の処方に示す成分とそれらの量を用いて標記の錠剤を作成した。高速撹拌造粒機中で撹拌しながら、軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（グレードＦＬ２）にポリソルベート８０を加え、更にアゼルニジピン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び炭酸水素ナトリウムを添加した後、高速撹拌造粒機により混合した。この混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温度９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃になるまで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いで，これにステアリン酸マグネシウムを加えてＶ型混合機で１０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの杵を使用して成形した。尚、実施例１乃至５及び参考例１において、アゼルニジピン８ｍｇを用いた。
［表１］

成分 量（重量部）
アゼルニジピン ５
結晶セルロース ５
Ｄ−マンニトール ８
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １５
軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ４５
炭酸水素ナトリウム ３
ヒドロキシプロピルセルロース ３
ポリソルベート８０ １５
ステアリン酸マグネシウム １
合計 １００

この製剤をメノウ乳鉢で混合し、２０メッシュの篩にかけ、得られた粉末を１０００ｍｇ（５錠分）を採り、日本薬局方に規定されている精製水５０ｍｌを加え、２０分間振盪させ、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離させ、上澄液を０．４５μｍフィルターにかけ、得られた溶液のｐＨをｐＨメータを用いて測定した。得られた溶液のｐＨは９．５を示した。
この製剤は、光から保護され且つ耐水性である環境において、２５℃で３６ケ月後も、９８％は未変化であった。
実施例２ 錠剤２
以下の表２の処方に示す成分とそれらの量を用いて標記の錠剤を作成した。軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（グレードＦＬ２）及び軽質無水ケイ酸を高速撹拌造粒機中で混合し、ポリソルベート８０を加え、更にアゼルニジピン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）及び炭酸水素ナトリウムを添加した後、高速撹拌造粒機を用いて混合した。この混合物にヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温度９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃になるまで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いでこれにステアリン酸マグネシウムを加えてＶ型混合機で１０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの杵を使用して成形した。
［表２］

成分 量（重量部）
アゼルニジピン ５
結晶セルロース ５
Ｄ−マンニトール １５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １５
カルメロースカルシウム ６
軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２５
軽質無水ケイ酸 ６
炭酸水素ナトリウム ５
ヒドロキシプロピルセルロース ５
ポリソルベート８０ １２
ステアリン酸マグネシウム １
合計 １００

この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で測定した。得られた溶液のｐＨは１０．０を示した。
この製剤は、光から保護され且つ耐水性である環境において、２５℃で３６ケ月後も、９９％は未変化であった。
実施例３ カプセル剤１
表２の処方に示す成分とそれらの量を用いて、実施例２と同様の方法で混合物を調製し、３号カプセルに充填し、標記の製剤を作成した。
この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で測定した。得られた溶液のｐＨは１０．０を示した。
この製剤は、光から保護され且つ耐水性である環境において、２５℃で３６ケ月後も、９８％は未変化であった。
実施例４ 錠剤３
表２の処方において、炭酸水素ナトリウムの代わりに炭酸ナトリウムを用いる他、実施例２と同様にして、標記の錠剤を作成した。
この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で測定した。得られた溶液のｐＨは１１．０を示した。
この製剤は、光から保護され且つ耐水性である環境において、２５℃で３６ケ月後も、９５％は未変化であった。
実施例５ 錠剤４
以下の表３の処方に示す成分とそれらの量を用いて標記の錠剤を作成した。高速撹拌造粒機中で撹拌しながら、ケイ酸カルシウムにポリソルベート８０を加え、更に、アゼルニジピン、Ｄ−マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した後、高速撹拌造粒機により混合した。この混合物にヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温度９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃になるまで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いでこれにステアリン酸マグネシウムを加えて、Ｖ型混合機で１０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの杵を使用して成形した。
［表３］

成分 量（重量部）
アゼルニジピン ５
Ｄ−マンニトール ３４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０
ケイ酸カルシウム ２０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
ポリソルベート８０ １５
ステアリン酸マグネシウム １
合計 １００

この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で測定した。得られた溶液のｐＨは９．３を示した。
この製剤は、光から保護され且つ耐水性である環境において、２５℃で３６ケ月後も、９７％は未変化であった。
比較例１ 錠剤Ａ
以下の表４の処方に示す成分とそれらの量を用いて標記の錠剤を作成した。アゼルニジピン、Ｄ−マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した後、高速撹拌造粒機により混合しながらポリソルベート８０を加えた。この混合物にヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温度９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃になるまで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いでこれにステアリン酸マグネシウムを加えてＶ型混合機で１０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの杵を使用して成形した。
［表４］

成分 量（重量部）
アゼルニジピン ５
Ｄ−マンニトール ５７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
ポリソルベート８０ １２
ステアリン酸マグネシウム １
合計 １００

この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で測定した。得られた溶液のｐＨは７．４を示した。
この製剤は、光から保護され且つ耐水性である環境において、２５℃で３６ケ月後も、７０％は未変化であった。

Claims (9)

  1. アゼルニジピン若しくはその薬理上許容される塩、並びに、薬理上許容されるアルカリ性媒体を含有する薬剤組成物。
  2. アゼルニジピン若しくはその薬理上許容される塩、並びに、薬剤組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付与させ得る薬理上許容されるアルカリ性媒体を含有する薬剤組成物。
  3. アルカリ性媒体が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウム、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、燐酸ニアルカリ金属塩、燐酸ニアルカリ土類金属塩、燐酸三アルカリ金属塩、アルカリ土類金属酸化物、酸化アルミニウム、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合ケイ酸−アルミニウム化合物、複合アルミニウム−マグネシウム化合物又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載された薬剤組成物。
  4. アルカリ性媒体が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アルミニウム−マグネシウム化合物又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載された薬剤組成物。
  5. アルカリ性媒体が、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載された薬剤組成物。
  6. アルカリ性媒体が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載された薬剤組成物。
  7. アルカリ性媒体が、炭酸ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物又は炭酸水素ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物である請求項１又は２に記載された薬剤組成物。
  8. 薬剤組成物の水溶液又は分散液のｐＨが、８乃至１２である請求項１乃至７のいずれかに記載された薬剤組成物。
  9. 薬剤組成物の水溶液又は分散液のｐＨが、９乃至１１である請求項１乃至５のいずれかに記載された薬剤組成物。
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