JP2003507468A - 脂肪酸シンターゼ阻害剤 - Google Patents

脂肪酸シンターゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての化合物の使用に関する。
【０００２】 （従来技術） 飽和脂肪酸の生合成経路は原核生物および真核生物において極めて似ている。
しかしながら、化学反応は変わらないが、生合成器官の機構は全く異なる。脊椎
動物および酵母はＩ型脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）を有し、その酵素活性はすべ
て、各々、１または２のポリペプチド鎖上でコードされる。アシルキャリア蛋白
（ＡＣＰ）はその複合体中で一体となった部分である。反対に、大部分の細菌お
よび植物では、その反応の各ＦＡＳ（ＩＩ型）は独特な一機能性酵素により触媒
され、ＡＣＰは別個の蛋白である。マイコバクテリアはＩ型およびＩＩ型の両方
のＦＡＳを有する点で特別であり；前者は塩基性脂肪酸生合成に関与しているの
に対して、後者はミコール酸などの複合的な細胞エンベロープ脂質の合成に関与
している。したがって、広域抗生物質を用いて細菌系を選択的に阻害できる可能
性がかなりあると思われる（Jackowski,S.（１９９２）In Emerging Targets in
Antibacterial and Antifungal Chemotherapy．J. Sutcliffe＆N. Georgopapad
akou編、Chapman＆Hall、New York；Jackowski,Sら（１９８９）J. Biol. Chem.
２６４、７６２４−７６２９）。
【０００３】 生合成サイクルの第１工程はＦａｂＨによるマロニル−ＡＣＰとアセチル−Ｃ
ｏＡの縮合である。その後のラウンドにて、マロニル−ＡＣＰを成長鎖のアシル
−ＡＣＰと縮合させる（ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、各々、シンターゼＩおよびＩ
Ｉ）。延長サイクルにおける第２工程はＮＡＤＰＨ依存性β−ケトアシル−ＡＣ
Ｐレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。その後のβ−ヒド
ロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか）によ
る脱水はトランス−２−エノイル−ＡＣＰをもたらし、次にそれはＮＡＤＨ依存
性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−ＡＣＰに変換され
る。サイクル当たり２個の炭素原子を付加する、このサイクルのさらなるラウン
ドにて、実質的に、パルミトイル−ＡＣＰを得、その後、パルミトイル−ＡＣＰ
によるＦａｂＨおよびＩのフィードバック阻害により該サイクルは大きく停止す
る（Heathら（１９９６）J. Biol. Chem. ２７１、１８３３−１８３６）。した
がって、ＦａｂＨは、合成経路全体にわたって重要な調節点でもある、主たる生
合成酵素である（Heath,R.J.およびRock,C.O.（１９９６）J. Biol. Chem. ２７
１、１８３３−１８３６；Heath,R.J.およびRock,C.O.（１９９６）J. Biol. Ch
em. ２７１、１０９９６−１１０００）。
【０００４】 チオラクトマイシン抗生物質は、インビボおよびインビトロの両方で広域抗生
物質活性を有し、３種のすべての縮合酵素を特異的に阻害することが明らかにさ
れた。その抗生物質は非毒性であり、哺乳動物のＦＡＳを阻害しない（Hayashi,
T.ら（１９８４）J. Antibiotics ３７、１４５６−１４６１；Miyakawa,S.ら（
１９８２）J. Antibiotics ３５、４１１−４１９；Nawata,Yら（１９８９）Act
a Cryst. Ｃ４５、９７８−９７９；Noto,T.ら（１９８２）J. Antibiotics ３
５、４０１−４１０；Oishi,H.ら（１９８２）J. Antibiotics ３５、３９１−
３９６）。同様に、セルレニン（cerulenin）はＦａｂＢ＆Ｆの強力な阻害剤で
あり、かつ殺菌剤であるが、それは両方の型のＦＡＳに共通する脂肪−アシル結
合部位について競合するため、真核生物に対しては毒性である（D'Agnolo,G.ら
（１９７３）Biochim. Biophys. Acta. ３２６、１５５−１６６）。これらの阻
害剤を用いる膨大な研究はこれらの酵素が生存に不可欠であることを明らかにし
た。グラム陰性菌についてはほとんど研究はなされていない。
【０００５】 現存の耐性機構に供しない一連の新規な抗生物質化合物を開発するという要求
は未だ満たされていない。市販の抗生物質で脂肪酸生合成を標的とするものはな
く、したがってこの種の新規な抗生物質が既知の抗生物質の耐性機構により不活
性とされることはないであろう。その上、この種の抗生物質は広域標的である可
能性がある。したがって、ＦａｂＨ阻害剤はこの未だ満たされていない要求を満
たすのに役立つであろう。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は、桂皮酸誘導体およびこれら化合物を含有する医薬組成物、ならびに
グラム陰性および陽性菌の感染を治療するための抗生物質として有用なそのＦａ
ｂＨ阻害剤としての使用を含む。 さらには、本発明は、ヒトを含む、動物におけるグラム陰性またはグラム陽性
菌感染の治療法であって、かかる治療を必要とする動物に有効量の本発明の化合
物を投与することを含む方法を構成する。
【０００７】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
【０００８】 ［式中； Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アリールアルキル、Ｃ１−３ヘテロ
アリールアルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキル-Ｃ３−６シク
ロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され； Ｒ２はＨ、Ｏ(ＣＨ２)ｍアリール、Ｏ(ＣＨ２)ｍヘテロアリール、Ｎ(Ｒ５)(
ＣＨ２)ｍアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯアリー
ル、Ｎ(Ｒ６)ＣＯヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２アリールおよびＮ(Ｒ６)ＳＯ ２ ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＲ２およびＲ３のアリールお
よびヘテロアリール基は１またはそれ以上のＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、
ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ ＣＨ３、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、
ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシで置換され
ていてもよい；ただし、Ｒ３がＯ(ＣＨ２)ｍアリール、Ｏ(ＣＨ２)ｍヘテロアリ
ール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍヘテロアリール、Ｎ(
Ｒ６)ＣＯアリール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２アリールお
よびＮ(Ｒ６)ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択される場合、Ｒ２はＨで
あり； Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｏ(ＣＨ２)ｍアリール、Ｏ(ＣＨ２) ｍ ヘテロアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍヘテロア
リール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯアリール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２ アリールおよびＮ(Ｒ６)ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択される；ただ
し、Ｒ２およびＲ４がＨである場合、Ｒ３はＯ(ＣＨ２)ｍアリール、Ｏ(ＣＨ２) ｍ ヘテロアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍヘテロア
リール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯアリール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２ アリールおよびＮ(Ｒ６)ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され； Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３およびＣＨ３からなる群より選択され； Ｒ５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アルキル-アリール、Ｃ１−３アル
キル-ヘテロアリールＣＯ(Ｃ１−８)アルキル、ＣＯアリールおよびＣＯヘテロ
アリールからなる群より選択され； Ｒ６はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アルキル-アリールおよびＣ１−３
アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され；および ｍは０−３の整数を意味する］ で示される化合物またはまたはその医薬上許容される塩である。
【０００９】 医薬上許容される塩の複合体も本発明に含まれる。 本明細書で用いる場合、「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長
を特記して限定しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖または分岐鎖を意味し、
メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イ
ソ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチルなどを含むが、これらに限定される
ものではない。アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシなどの置換基
を有していてもよい。 「シクロアルキル」なる語は、本明細書において、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない、環式
環、好ましくは炭素数３ないし８の環式環を意味するのに用いられる。 「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」あるいは「ヘテロサ
イクリックアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、上記した
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記のＣ１− １０ アルキルを意味するのに用いられる。
【００１０】 本明細書で用いる場合、「アリール」はフェニルおよびナフチルならびにヒド
ロキシ、カルボキシ、ハロ、アルコキシ、メチレンジオキシなどで置換されたア
リールを意味する。 本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」は、ピロール、ピラゾール、フラ
ン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジ
ン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール
、ベンゾトリアゾールまたはベンズイミダゾールなどの、１またはそれ以上の環
がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含
有する、５−１０員の芳香族環系を意味するが、これらに限定されるものではな
い。本明細書で用いる場合、好ましいアリール置換基は、クロロ、フルオロ、ブ
ロモおよびヨードを含む、ハロであり、いずれの組み合わせでもよく；Ｃ１−１ ０ アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキ
シを包含する。 本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラ
セミ体および光学活性形態にて存在してもよい。これらの化合物およびジアステ
レオマーはすべて本発明の範囲内に含まれる。
【００１１】 本発明の化合物のあるものは、有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶す
ることができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されていてもよい。本発
明はその範囲内に水和物を含む化学量論量の溶媒和物ならびに可変量の水を含有
する化合物を包含し、それは凍結乾燥操作などの方法により製造することができ
る。 本発明の抗生物質の化合物は医薬組成物に用いることを意図とするため、該化
合物は、各々、実質的に純粋な形態にて、例えば、少なくとも６０％の純度、よ
り適当には少なくとも７５％の純度、および好ましくは少なくとも８５％、とり
わけ少なくとも９５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量／重量を
基礎とする）で供給されることが容易に理解されるであろう。該化合物の純粋で
ない調製物も医薬組成物に用いるさらに純粋な形態を調製するのに用いることが
できる；これらの該化合物のあまり純粋でない調製物は少なくとも１％の、さら
に適当には少なくとも５％の、好ましくは１０ないし４９％の式（Ｉ）の化合物
またはその塩を含有していなければならない。
【００１２】 本発明の好ましい化合物は、以下の群より選択される： (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３-(４-フェノキシフェニル)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(３-ブロモフェニル)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)-２'-[３-(４'-フェノキシbiフェニル
)]桂皮酸； (Ｅ)-２'-(３-ビフェニル)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３-フェニル桂皮酸； (Ｅ)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,６-ジクロロフェノキシ)桂皮酸； (Ｚ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,６-ジクロロフェノキシ)桂皮酸； (Ｚ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェノキシ)桂皮酸； (Ｅ／Ｚ)-２'-ベンジル-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３,５-ジクロロ-４-(２,６-ジクロロベンジル
オキシ)桂皮酸； (Ｅ)-３,５-ジクロロ-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)-２'-ピペロニル桂皮
酸； (Ｅ／Ｚ)-３-クロロ-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)-５-メトキシ-２'-ピ
ペロニル桂皮酸； (Ｅ／Ｚ)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)-３-メトキシ-２'-ピペロニル桂
皮酸； (Ｅ／Ｚ)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)-３,５-ジメチル-２'-ピペロニル
桂皮酸；
【００１３】 (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロアニリノ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,５-ジクロロフェノキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(４,６-ジメチル-ピリド-２-イルアミノ)
桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,４-ジクロロアニリノ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３-シアノアニリノ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(Ｎ-アセチル-３,４-ジクロロアニリノ)桂
皮酸； (Ｅ)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)-２'-チオフェニル桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,６-ジクロロベンジルアミノ)桂皮酸； (Ｅ)-４-[ビス(２,６-ジクロロベンジル)アミノ]-２'-(６-クロロピペロニル)桂
皮酸； (Ｅ)-２'-(４-アミノベンジル)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)-２'-(４-メタンスルホンアミノベン
ジル)桂皮酸； (Ｅ)-２'-シアノ-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-４-(３,４-ジクロロベンジルオキシ)-２'-(１-メチルテトラゾール-５-イ
ル)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(２-シアノエチル)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸；およ
び (Ｅ)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)-２'-(２-チエニル)桂皮酸。
【００１４】 本発明においてより有用な好ましい化合物は以下の群より選択される： (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェノキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,５-ジクロロアニリノ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェニル)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２-クロロ-５-ヒドロキシベンジルオキシ
)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(フェニル)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３-アミノ-２,６-ジクロロベンジルオキ
シ)桂皮酸；および (Ｅ)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ）２'-(３-チエニル)桂皮酸。
【００１５】 Ｒ２またはＲ３がベンジルオキシである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記
載の方法により調製される。
【化３】 ａ）ＮaＨ、ＤＭＦ；ｂ）ＮaＨ、ＤＭＦ；ｃ）ＫＯＨ、ＥtＯＨ；ｄ）酢酸、ピ
ペリジン、ベンゼン；ｅ）ＮaＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ
【００１６】 ヒドロキシベンズアルデヒド（１-スキーム-１）およびハロゲン化ベンジル（
臭化２,６-ジクロロベンジルなど）を、溶媒（ＤＭＦなど）中、塩基（水素化ナ
トリウムなど）と反応させ、攪拌（６時間ないし３０時間、好ましくは１６時間
）し、３-スキーム-１を得る。マロン酸ジエチル（５-スキーム-１）を、溶媒（
ＤＭＦなど）中、ハロゲン化ベンジル（塩化６-クロロピペロニルなど、４-スキ
ーム-１）および塩基（水素化ナトリウム）でアルキル化し、ついで攪拌（１時
間ないし１０時間、好ましくは３時間）する。得られたジエステルを、溶媒（エ
タノールなど）中、塩基（水酸化カリウムなど）を用いてモノ鹸化に付し、攪拌
して（４時間ないし３０時間、好ましくは１８時間）６-スキーム-１を得る。３
-スキーム-１を６-スキーム-１と、溶媒（ベンゼンなど）中、触媒（ピペリジン
および酢酸など）を用いて還流温度で共沸混合により水を除去しながらクノエベ
ナゲル（Knoevenagel）縮合に付し、エステル（７-スキーム-１）を得る。７-ス
キーム-１を、溶媒（エタノールおよびテトラヒドロフランなど）中、塩基（水
酸化カリウムなど）で鹸化し、８-スキーム-１を得る。
【００１７】 Ｒ２がフェノキシまたはアニニロである式（Ｉ）の化合物をスキーム２に記載
の方法により調製する。
【化４】 ａ）酢酸、ピペリジン、ベンゼン；ｂ）Ｃu(Ｏａｃ)２、ＴＥＡ、４Ａシーブ、
ＣＨ２Ｃl２；ｃ）ＫＯＨ、ＥtＯＨ
【００１８】 １-スキーム-２と２-スキーム-２（アリールボロン酸とエチレングリコールと
を水を除去しながら反応させて調製）を、溶媒（ベンゼンなど）中、触媒（ピペ
リジンおよび酢酸など）を用いて還流温度で共沸混合により水を除去しながらク
ノエベナゲル縮合に付し、ボロン酸（３-スキーム-２）を得る。この化合物を、
溶媒（塩化メチレンなど）中、モレキュラーシーブと共に第二銅塩（酢酸銅(II)
など）および塩基（ＴＥＡなど）を用いて、置換フェノールまたはアニリン（３
,５-ジクロロアニリンなど）とカップリングさせて４-スキーム-２を得る。４-
スキーム-２を塩基（水酸化カリウムなど）と溶媒（エタノールなど）中で鹸化
し、５-スキーム-２を得る。
【００１９】 Ｒ２がフェニルである式（Ｉ）の化合物をスキーム３に記載の方法により調製
する。
【化５】 ａ）ＡrＸ、（Ｐh３Ｐ)４Ｐd(０)、Ｎa２ＣＯ３、トルエン、Ｈ２Ｏ；ｂ）ＫＯ
Ｓi(ＣＨ３)３、ＴＨＦ
【００２０】 パラジウム触媒［テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）など
]および塩基（炭酸ナトリウムなど）の溶媒（トルエンおよび水など）中での存
在下、１-スキーム-３をハロゲン化アリール（３,５-ジクロロヨードベンゼンな
ど）とスズキ（Suzuki）カップリングに付し、２-スキーム-３のエチルエステル
を得る。２-スキーム-３のエチルエステルを塩基（トリメチルシラノール酸カリ
ウム）と溶媒（ＴＨＦなど）中で鹸化し、２-スキーム-３を得る。
【００２１】
【化６】 ａ）無水酢酸、ＴＥＡ アリール酢酸と４-ベンジルオキシベンズアルデヒドを、無水酢酸中、トリエ
チルアミンを用いて高温で縮合し、２'-アリール桂皮酸（３-スキーム-４）を得
る。
【００２２】 合成例 本発明を以下の実施例を用いて説明する。これら実施例は単なる例示であり、
本発明の範囲を何ら限定するものではない。特記しない限り、温度はすべて℃で
あり、溶媒は利用しうる最も高純度のものである。
【００２３】 実施例１ （Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸
の調製 ａ）３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド ０℃の３-ヒドロキシベンズアルデヒド（３.５９ｇ、２４.３９ミリモル）お
よび臭化２,６-ジクロロベンジル（７.０５ｇ、２９.３９ミリモル）のジメチル
ホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム（１.１７６ｇ、
２９.３９ミリモル）を加えた。外界温度で１６時間攪拌した後、反応物を酢酸
エチルと水の間に分配した。有機層を水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｍg
ＳＯ４）させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
／酢酸エチル）で精製し、標記化合物を灰白色固体（７.３８ｇ、８９％）とし
て得た。
【００２４】 ｂ）２-(６-クロロピペロニル)マロン酸ジエチル アルゴン下、０℃で攪拌したマロン酸ジエチル（９.４４ｇ、５９ミリモル）
のＤＭＦ（２５ｍＬ）中無水溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のスラリーとしての
６０％水素化ナトリウム（２.４ｇ、６０ミリモル、油をペンタン洗浄により除
去）を添加した。０℃で２０分間攪拌した後、塩化６-クロロピペロニル（１１.
０ｇ、５３.７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。その溶液を
室温に加温し、さらに１３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと３Ｎ塩酸の
間に分配し、その有機抽出液を水で、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa２Ｓ
Ｏ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、つづいてエーテル／ヘキサンから結晶化
させて標記化合物（１３.１４ｇ、７４.５％）を得た。
【００２５】 ｃ）２-(６-クロロピペロニル)マロン酸モノエチルエステル ２-(６-クロロピペロニル)マロン酸ジエチル（１０.７ｇ、３２.６ミリモル）
のエタノール（１１０ｍＬ）中溶液を水酸化カリウム（１.８４ｇ、３２.５５ミ
リモル）と一緒に室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希
釈し、ついで減圧下で最初の体積の半分にまで濃縮した。得られた水溶液をエー
テルで洗浄し、ついで３Ｎ ＨＣlで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。
有機抽出液を水で、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）させた。溶
媒を減圧下で除去して標記化合物（９.８４ｇ、９２％）を得た。
【００２６】 ｄ）(Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮
酸エチル ３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド（０.９４０ｇ、３.３
４ミリモル）および２-(６-クロロピペロニル)マロン酸モノエチルエステル（１
.００ｇ、３.３４ミリモル）のベンゼン（１０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（２
６μＬ）および氷酢酸（４０μＬ）を添加した。共沸混合で水を除去しながら１
０時間還流した後、冷却した反応物を酢酸エチルで希釈した。その溶液を３Ｎ塩
酸、水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで連続して洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ４）
させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エ
チル）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（１.１７３ｇ、６７％
）。
【００２７】 ｅ）(Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮
酸 (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸
エチル(１.１７ｇ、２.０７ミリモル）の１：４のメタノール：テトラヒドロフ
ラン（３０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（２.２８ｍＬ）を加え
た。外界温度で４８時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を希塩酸
と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｍ
gＳＯ４）させた。冷酢酸エチルでトリチュレートし、標記化合物を白色固体と
して得た（８１８ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４８９.０［Ｍ−Ｈ］
−。
【００２８】 実施例２ (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸の
調製 ３-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシベンズアルデヒドを
用いることを除いて、実施例１（ａ−ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固
体として調製した。元素分析（Ｃ２４Ｈ１７Ｃl３Ｏ５）として、計算値（％）
：Ｃ，５８.６２；Ｈ，３.４８；Ｃl，２１.６３；測定値（％）：Ｃ，５８.５
９；Ｈ，３.２６；融点１９６-１９８℃。
【００２９】 実施例３ (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,５-ジクロロアニリノ)桂皮酸の調製 ａ）(Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-ジヒドロキシボリル桂皮酸エチル ４-(１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンズアルデヒド（共沸混合して水
を除去しながら還流ベンゼン中４-ジヒドロキシボリルベンズアルデヒドおよび
エチレングリコールから調製した)（３.０４ｇ、１７.３ミリモル）および２-(
６-クロロピペロニル)マロン酸モノエチルエステル（６.５ｇ、２１.７ミリモル
）のベンゼン（７５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（８６μＬ）および氷酢酸（２
４７μＬ）を添加した。共沸混合して水を除去しながら２３時間還流した後、冷
却した反応物を酢酸エチルで希釈した。該溶液を３Ｎ塩酸、水、ブラインで連続
して洗浄し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）させた。酢酸エチル、ヘキサンから結晶化し
、標記化合物を白色固体として得た（５.８ｇ、８６％）。
【００３０】 ｂ）(Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,５-ジクロロアニリノ)桂皮酸エチ
ル (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-ジヒドロキシボリル桂皮酸エチル（２０
０ｍｇ、０.５１ミリモル）、２,５-ジクロロアニリン（１００ｍｇ、０.６１ミ
リモル）、酢酸銅（ＩＩ）（１２２ｍｇ、０.６１ミリモル）、トリエチルアミ
ン（４３０μＬ、３.１ミリモル）および４Ａの粉末シーブ（１.２ｇ）を含む塩
化メチレン（６ｍＬ）中スラリーを室温で２時間空気中に開放して攪拌した。混
合物を濾過し、揮発物をすべて減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得
た（１４２ｍｇ、４６％）。
【００３１】 c)（Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,５-ジクロロアニリノ)桂皮酸 (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,５-ジクロロアニリノ)桂皮酸エチル
（１２０ｍｇ、０.２４ミリモル）および１Ｎ水性水酸化カリウム（１.５ｍＬ）
のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を５０℃で４８時間攪拌した。その溶液を水
で希釈し、水溶液をエーテルで洗浄した。その水溶液を３Ｎ ＨＣlで酸性化し、
生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎ
a２ＳＯ４）させた。揮発物をすべて減圧下で除去し、つづいて分取ＨＰＬＣ精
製および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化に付し、標記化合物（５７ｍｇ、５
０％）を得た。質量スペクトル：ＥＳ＋：４７６.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３２】 実施例４ （Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェノキシ)桂皮酸の調
製 ３,５-ジクロロアニリンの代わりに３,５-ジクロロフェノールを用いることを
除いて実施例３（ａ−ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製し
た。質量スペクトル；ＥＳ＋：４７７.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３３】 実施例５ （Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェニル)桂皮酸の調製 ａ）(Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェニル)桂皮酸エチ
ル (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-ジヒドロキシボリル桂皮酸エチル（２１
８ｍｇ、０.５６ミリモル）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
０)（３０ｍｇ、０.０２６ミリモル）、３,５-ジクロロヨードベンゼン（１９１
ｍｇ、０.７ミリモル）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液（０.５ｍＬ）を含む
トルエン（３ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、８０−９０℃で６時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣlの間に分配し、有機抽出液を水で、ついで
ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、標記
化合物を粗生成物として得、それをさらに次の工程に精製することなく用いた（
１６０ｍｇ）。
【００３４】 ｂ）（Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェニル)桂皮酸 上記した生成混合物を、トリメチルシラノール酸カリウム（３２０ｍｇ、２.
５ミリモル）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）中、室温で１８時間攪拌した。該溶液を水
で希釈し、水溶液をエーテルで洗浄した。その水溶液を３Ｎ ＨＣlで酸性化し、
生成物を酢酸エチルに抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎ
a２ＳＯ４）させた。 揮発物をすべて減圧下で除去し、つづいて分取ＨＰＬＣ精
製に付し、標記化合物（９０ｍｇ、３５％）を得た。質量スペクトル：ＥＳ＋；
４７８.２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【００３５】 実施例６ (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２-クロロ-５-ヒドロキシベンジルオキシ
)桂皮酸の調製 ａ）ｔｅｒｔ-ブチル-(４-クロロ-３-メチル-フェノキシ)-ジメチル-シラン アルゴン下、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン（１.２１ｇ、７.７１ミ
リモル）を、４-クロロ-３-メトキシフェノール（１.０ｇ、７.０１ミリモル）
およびイミダゾール（１.０４９ｇ、１５.４２ミリモル）の、０℃でのＤＭＦ（
１５ｍｌ）中溶液に添加した。添加後、氷浴を取り外し、反応混合物を一夜攪拌
した。溶液を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を２Ｎ
ＨＣl、水、水性ＮaＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎa２ＳＯ４）
させた。揮発物をすべて減圧下で除去し、標記化合物を無色油として得た（１.
７３ｇ、９６％）。質量スペクトル：ＥＳ＋；２５７.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３６】 ｂ）（３-ブロモメチル-４-クロロ-フェノキシ)-ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シ
ラン 過酸化ベンゾイル（８３ｍｇ、０.３４ミリモル）を、アルゴン下、ｔｅｒｔ-
ブチル-(４-クロロ-３-メチル-フェノキシ)-ジメチル-シラン（１.７３ｇ、６.
７４ミリモル）およびＮ-ブロモスクシンイミド（１.３２ｇ、７.４２ミリモル
）のＣＣl４（５ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を３時間還流し、ついで
濾過した。揮発物を減圧下で除去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン）により精製し、標記化合物を無色油（１.５８ｇ、７０％）として得た。質
量スペクトル：ＥＳ＋；３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３７】 ｃ）(Ｅ)-２-(６-クロロピペロニル)-４-(２-クロロ-５-ヒドロキシベンジルオ
キシ)桂皮酸 ４-ヒドロキシベンズアルデヒド（１５２ｍｇ、１.２５ミリモル）および（３
-ブロモメチル-４-クロロ-フェノキシ)-ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラン(３３
６ｍｇ、１.０ミリモル）を炭酸カリウム（２５３ｍｇ、１.８７５ミリモル）と
一緒に６０℃でのＤＭＦ（６ｍｌ）中で１６時間反応させた。反応混合物を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎa２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させた。溶媒を除去して４-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラ
ニルオキシ)-２-クロロ-ベンジルオキシ]-ベンズアルデヒド［ＭＳ：３７７(Ｍ
＋１）］および４-(２-クロロ-５-ヒドロキシ-ベンジルオキシ)-ベンズアルデヒ
ド［ＭＳ：２６３（Ｍ＋１）］の混合物を得、それを次工程にさらに精製するこ
となく用いた。
【００３８】 ベンゼン（５ｍＬ）中の上記した生成混合物および２-(６-クロロピペロニル)
マロン酸モノエチルエステル（３９１ｍｇ、１.３ミリモル）に、ピペリジン（
１９μＬ）および氷酢酸（５６μＬ）を添加した。共沸混合して水を除去しなが
ら１８時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、（Ｅ)-２-(６-クロロピペロニ
ル)-４-(２-クロロ-５-ヒドロキシベンジルオキシ)桂皮酸エチルエステルおよび
(Ｅ)-２-(６-クロロピペロニル)-４-[２-クロロ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル
シリルオキシ)ベンジルオキシ]桂皮酸の混合物を得た。
【００３９】 この粗混合物のエタノール（３ｍｌ）中溶液に、ＫＯＨ（２５２ｍｇ、４.５
ミリモル）を添加した。３時間還流した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で
希釈した。水溶液を３Ｎ ＨＣlで酸性化し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有
機層を水、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎa２ＳＯ４）させた。揮発物をすべて減
圧下で除去し、つづいて分取ＨＰＬＣ精製および結晶化に付し、標記化合物（７
５ｍｇ、１６％）を白色綿様固体として得た。質量スペクトル：ＥＳ＋；４７３
.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４０】 実施例７ (Ｅ)-４-(３-アミノ-２,６-ジクロロベンジルオキシ)-２'-(６-クロロピペロニ
ル）桂皮酸の調製 ａ）(Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-ヒドロキシ桂皮酸エチルエステル ベンゼン（２５ｍＬ）中の４-ヒドロキシベンズアルデヒド（１.０ｇ、８.１
８ミリモル）および２-(６-クロロピペロニル)マロン酸モノエチルエステル（２
.９６ｇ、９.８３ミリモル）に、ピペリジン（１５２μＬ）および氷酢酸（４４
８μＬ）を加えた。共沸混合して水を除去しながら１８遺憾還流した後、別のバ
ッチのピペリジン（７８μＬ）および酢酸（２２４μＬ）を反応混合物に加え、
さらに２０時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、つづいてメタノールから結
晶化し、標記化合物を明黄色固体として得た（１.５１ｇ、５２％）。質量スペ
クトル：ＥＳ＋；３６１.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４１】 ｂ）(Ｅ)-４-(３-アミノ-２,６-ジクロロ-ベンジルオキシ)-２'-(６-クロロピペ
ロニル)桂皮酸 (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-ヒドロキシ桂皮酸エチルエステル（１５
０ｍｇ、０.４２ミリモル）、３-アミノ-２,６-ジクロロベンジルアルコール（
１２１ｍｇ、０.６３ミリモル、２,６-ジクロロ-３-ニトロ安息香酸より調製）
およびトリフェニルホスフィン（２１９ｍｇ、０.８４ミリモル）のＴＨＦ（３
ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.８４ミリモル、
１７３μＬ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、(Ｅ)
-４-(３-アミノ-２,６-ジクロロ-ベンジルオキシ)-２'-(６-クロロピペロニル)
桂皮酸エチルエステルの粗生成物を得た。質量スペクトル：ＥＳ＋；５３４.０
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４２】 上記した残渣を、エタノール（３ｍｌ）中、水酸化カリウム（１００ｍｇ、１
.７８ミリモル）と一緒に還流温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃
縮し、水で希釈した。その水溶液をエーテルで洗浄し、３Ｎ ＨＣlで酸性化し、
生成物を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎ
a２ＳＯ４）させた。揮発物をすべて減圧下で除去し、つづいて分取ＨＰＬＣ精
製に付し、標記化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、２６％）。質量スペク
トル：ＥＳ＋；５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４３】 実施例８ (Ｅ)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ）２'-(３-チエニル)桂皮酸の調製 ４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、０.８９
ミリモル)、３-チオフェン酢酸（１２６ｍｇ、０.８９ミリモル)、トリエチルア
ミン（０.２７ｍｌ）および無水酢酸（１.３６ｍｌ）の混合物を、密封管中、１
４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を１０％ＮaＯＨでクエンチし、２０分
間攪拌し、ついで３Ｎ ＨＣlで酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出液を
水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）させた。揮発物をすべて減圧下で
除去し、つづいて分取ＨＰＬＣ精製および結晶化に付し、標記化合物を灰白色結
晶として得た（４８ｍｇ、１３％）。質量スペクトル：ＥＳ＋；４０５［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【００４４】 実施例９ (Ｅ)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ）２'-フェニル桂皮酸の調製 ３−チオフェン酢酸の代わりにフェニル酢酸を用いることを除き、実施例８の
操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した。質量スペクトル：ＥＳ＋
；３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４５】 生物学的アッセイ： ｈｉｓ−タグを付加したエス・アウレウス（S. aureus）ＦａｂＤおよびSigma
から購入したアシルキャリヤー蛋白（ＡＣＰ）を用いる結合フォーマットにおい
て、ＦａｂＨをアッセイした。凍結乾燥したＡＣＰを、リン酸バッファー中、β
−メルカプトエタノールを用いて還元した。マロニル−ＣｏＡおよびＦａｂＤを
その還元したＡＣＰに加え、そうしてマロニル−ＡＣＰを生成した。ＦａｂＤ反
応が平衡に達した後、［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡおよび阻害剤を加え、Ｆａｂ
Ｈの添加によって反応を開始した。ＴＣＡ沈殿および濾過を用いて、［１４Ｃ］
アセチル−ＣｏＡ基質を［１４Ｃ］アセトアセチル−ＡＣＰ生産物から分離した
。
【００４６】 第二および第三スクリーンの、第一スクリーンヒットを発展させるのに適当な
再現性、感受性、スループットおよび分析力が特徴付けられ、確認され、現在使
用されている。化合物を精製された哺乳動物脂肪酸生合成酵素、イー・コリ（E.
coli）ＦａｂＨ、ＦａｂＢおよびヒト肺細胞細胞毒アッセイに対して評価する。
【００４７】 加えて、全細胞の抗菌活性を一連の臨床上関連のある野生型および流出減少（
efflux impaired）細菌に対して、標準的および新規な蛍光に基づく技術を用い
て決定する。ＦａｂＨアッセイは速度論的に完全に特徴付けられており、その反
応機構が提案されている。詳細な研究により、チオラクトマイシンを包含する手
段化合物による阻害のメカニズムについて新規なデータが得られた。使用の際の
スクリーンは、治療目標−感染部位からの細菌の根絶（治癒）に直接関連してい
る。現状では数種類の細菌感染動物実験を利用でき、それらは有意義であり、本
発明およびＳＢでの多数の他の研究において現在使用されている。既知の抗菌剤
を用いる広範囲に及ぶ先行実験により、イン・ビトロおよび動物実験における細
菌死がイン・ビボにおける細菌死および感染の治癒の優れたインジケーターであ
ることが確認されている。
【００４８】 本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはイ
ン・ビボで加水分解可能なエステルおよび医薬上許容される担体を含んでなる医
薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口、局所または非経口使用に適応し
た形態におけるものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療
に使用してもよい。 本発明の抗生物質である化合物は、他の抗生物質と同様に、ヒトまたは獣医薬
における使用のためにいずれか都合のよい方法にて投与するために処方してもよ
い。 該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれかの経路、特に経口によ
る投与のために処方してもよい。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼ
ンジ、クリームあるいは経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製
剤の形態であってもよい。
【００４９】 本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏およ
び点眼剤または点耳剤、含浸させた医薬用外科材料およびエアロゾルとして提供
されてもよく、保存料、薬物浸透を補助するための溶媒、および軟膏およびクリ
ームにおける皮膚軟化剤のような適当な慣用的な添加剤を含有していてもよい。 処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたは
オレイルアルコールのような融和性の慣用的な担体を含有していてもよい。かか
る担体は、処方の約１％〜約９８％として存在していてもよい。より一般的には
、それらは処方の約８０％までを形成する。
【００５０】 経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与授与形態であってもよく、結合
剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント
ゴムまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモ
ロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形滑
沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、
例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用的な賦形剤を含有していてもよい
。錠剤は、通常の製薬実施においてよく知られた方法にしたがって被覆されても
よい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または水または他の適当なビ
ヒクルを用いて使用前に復元するための乾燥産物として提供されてもよい。かか
る液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコー
スシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシ
チン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用
油を包含していてもよい）、例えば、アーモンド油、グリセリンのような油性エ
ステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望によ
り、フレーバー剤または着色料のような慣用的な添加剤を含有していてもよい。
【００５１】 座薬は、慣用的な座薬基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含
有するであろう。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて、流
体単位投与形態が調製される。化合物は、用いられるビヒクルおよび濃度にもよ
るが、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液を調製する場合、化合物を注射
用水に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填
し、密封する。溶液は、好ましくは、バッファー（例えば、リン酸塩）を含有し
て、ｐＨを約３．５〜７の範囲に維持する。また、式（Ｉ）の化合物の溶解性お
よび浸透性を助けるために、ＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒が（０．０１〜１
０ｍＬ／リットルなどの濃度で）存在していてもよい。有利なことに、局所麻酔
薬、保存料および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。
安定性を向上するために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を
除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、
使用前に液体を復元するために、注射用水の添付バイアルを供給してもよい。非
経口懸濁液は、化合物がビヒクル中に溶解される代わりに懸濁され、滅菌が濾過
によって達成できないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は
、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅
菌できる。有利なことには、化合物の均一な分散を促進するために、界面活性剤
または湿潤剤を組成物中に含む。
【００５２】 組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重
量％の活性材料を含有していてもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は
好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用
いられる投与量は、投与の経路および頻度にもよるが、好ましくは、１〜１４０
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ
）の阻害剤は、静脈内、筋内、腹腔内に溶液中の注射によって、または経口的に
投与できる。溶液は、好ましくは、ｐＨを約３．５〜７の範囲に維持するための
バッファー（例えば、リン酸塩）を含有する。また、β−ケトアシル−ＡＣＰシ
ンターゼ（ＦａｂＨ）阻害剤の溶解性および浸透性を助けるために、ＤＭＳＯま
たはアルコール性溶媒が（０．０１〜１０ｍＬ／リットルなどの濃度で）存在し
ていてもよい。
【００５３】 式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはイン・ビボで加水
分解可能なエステルを上記の投与範囲で投与する場合、許容されない毒物学的影
響は予想されない。 式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中における唯一の治療物質であってもよ
く、または式（Ｉ）の化合物の抗菌活性を増強する他の抗生物質または化合物と
の組み合わせを用いてもよい。
【００５４】 本発明の抗生物質の化合物は、既存する抗生物質に対して耐性の単離株を包含
する、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）およびクレブシエラ・ニューモ
ニエ（Klebsiella pneumoniae）のようなグラム陰性微生物およびスタフィロコ
ッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニュー
モニエ（Streptococcus pneumoniae）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ente
rococcus faecalis）およびエンテロコッカス・ファエシウム（Enterococcus fa
ecium）のようなグラム陽性微生物を包含する広範な微生物に対して活性である
。
【００５５】 限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用され
る全ての刊行物は、個々の刊行物が各々、具体的かつ個別的に、あたかも完全に
示されるかのごとく出典を明示することにより本明細書に組み込まれることを示
されたかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。 上記の記載は完全に、その好ましい具体例を包含する発明を開示する。本明細
書に特別に開示される具体例の修飾および改良は、上記の請求の範囲の範囲内に
ある。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその
最大の範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書の実施
例は、単なる例示として解釈されるべきであって、いかなる方法においても本発
明の範囲を制限するものではない。独占的な所有権または特権が主張される本発
明の具体例は上記される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 317/62 Ｃ０７Ｄ 317/62 333/24 333/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジーグフリード・ビー・クリステンセン・ ザ・フォース アメリカ合衆国19103ペンシルベニア州フ ィラデルフィア、ナンバー４−エム、チェ リー・ストリート2301番、リバーズ・エッ ジ (72)発明者 ロバート・エイ・デインズ アメリカ合衆国19446ペンシルベニア州ラ ンズデイル、コールド・スプリング・ロー ド2587番 (72)発明者 ジャック・ディ・レーバー アメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ド イルズタウン、パイン・ラン・ロード403 番 (72)発明者 イズレイル・ペンドラック アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ジプシー・ヒル・ロード1055番 (72)発明者 ジョゼフ・ウェインストック アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ ェイン、ペインターズ・レイン10番 Ｆターム(参考） 4C023 EA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BB02 MA01 MA04 NA14 ZB35 ZC02 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 DA23 MA01 MA04 NA14 ZB35 ZC02 ZC20 4H006 AA01 AB29 BJ50 BM30 BM72 BP30 BS10

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中； Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アリールアルキル、Ｃ１−３ヘテロ
    アリールアルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキル-Ｃ３−６シク
    ロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され； Ｒ２はＨ、Ｏ(ＣＨ２)ｍアリール、Ｏ(ＣＨ２)ｍヘテロアリール、Ｎ(Ｒ５)(
    ＣＨ２)ｍアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯアリー
    ル、Ｎ(Ｒ６)ＣＯヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２アリールおよびＮ(Ｒ６)ＳＯ ２ ヘテロアリールからなる群より選択される；ただし、Ｒ３がＯ(ＣＨ２)ｍアリ
    ール、Ｏ(ＣＨ２)ｍヘテロアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍアリール、Ｎ(Ｒ５)(
    ＣＨ２)ｍヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯアリール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯヘテロアリー
    ル、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２アリールおよびＮ(Ｒ６)ＳＯ２ヘテロアリールからなる群よ
    り選択される場合、Ｒ２はＨであり； Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｏ(ＣＨ２)ｍアリール、Ｏ(ＣＨ２) ｍ ヘテロアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍヘテロア
    リール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯアリール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２ アリールおよびＮ(Ｒ６)ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択される；ただ
    し、Ｒ２およびＲ４がＨである場合、Ｒ３はＯ(ＣＨ２)ｍアリール、Ｏ(ＣＨ２) ｍ ヘテロアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍアリール、Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍヘテロア
    リール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯアリール、Ｎ(Ｒ６)ＣＯヘテロアリール、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２ アリールおよびＮ(Ｒ６)ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され； Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３およびＣＨ３からなる群より選択され； Ｒ５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アルキル-アリール、Ｃ１−３アル
    キル-ヘテロアリールＣＯ(Ｃ１−８)アルキルおよびＣＯアリールおよびＣＯヘ
    テロアリールからなる群より選択され； Ｒ６はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アルキル-アリールおよびＣ１−３
    アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され；および ｍは０ないし３の整数である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される
    塩の複合物。
  2. 【請求項２】 (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェノキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,５-ジクロロアニリノ)桂皮酸；および (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェニル)桂皮酸 からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 細菌感染の治療を必要とする患者に有効量の請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む細菌感染の治療方法。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物が、 (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-３-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,６-ジクロロベンジルオキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェノキシ)桂皮酸； (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(２,５-ジクロロアニリノ)桂皮酸；および (Ｅ)-２'-(６-クロロピペロニル)-４-(３,５-ジクロロフェニル)桂皮酸 からなる群より選択される、請求項３記載の治療方法。
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