ES2277842T3 - Derivados de ariltiazolidindiona y de ariloxazolidindiona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que Ar1 es (1) arileno o (2) heteroarileno, estando dicho arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre Ra, R, o una mezcla de los mismos. Ar2 es (1) arilo o (2) heteroarilo, estando dicho arilo o heteroarilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre R, con la condición de que si sólo está presente un cicloalquilo en Ar2, el cicloalquilo no está en la posición orto, y dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con de 1-3 grupos seleccionados independientemente entre Ra; X e Y son independientemente O, S, N-Rb, o CH2; Z es O o S; n es de 0 a 3; R es (1) cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con 1-15 átomos de halógeno, 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, y mezclas de los mismos; o (2) un heterociclo total o parcialmente saturado de 3-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N,S, O, y SO2, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno o de uno a tres grupos alquilo C1-6.
Description
Derivados de ariltiazolidindiona y de
ariloxazolidindiona.
La presente invención se refiere a
ariltiazolidindionas, ariloxazolindionas, y sales farmacéuticamente
aceptables de las mismas, que son útiles como compuestos
terapéuticos.
Diabetes se refiere a una patología derivada de
múltiples factores causantes y caracterizada por elevados niveles
de glucosa en plasma o hiperglicemia. La hiperglicemia no controlada
está asociada con una mortalidad aumentada y prematura debido al
aumento de riesgo de enfermedades microvasculares y macrovasculares,
incluyendo nefropatía, neuropatía, retinopatía, hipertensión,
apoplejía, y cardiopatía. Por lo tanto, el control de la
homeostasis de la glucosa es un enfoque con importancia crítica para
el tratamiento de diabetes.
Hay dos formas de diabetes reconocidas de forma
general. En la diabetes de tipo I, o diabetes mellitus dependiente
de insulina (IDDM), los pacientes producen poca o ninguna insulina,
la hormona que regula la utilización de glucosa. En la diabetes de
tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), los
pacientes a menudo tienen niveles de insulina en plasma que son
iguales o incluso mayores comparados con los de personas no
diabéticas; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una
resistencia al efecto estimulante de la insulina sobre el
metabolismo de glucosa y lípidos en los principales tejidos
sensibles a insulina, músculo, hígado y tejido adiposo y los
niveles de insulina en plasma son insuficiente para superar la
pronunciada resistencia a insulina.
La resistencia a insulina no se debe
fundamentalmente a una disminución en el número de receptores de
insulina sino a un defecto en la unión posterior del receptor a la
insulina que aún no se entiende. Esta resistencia a la sensibilidad
a insulina da como resultado una activación insuficiente por
insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en
músculo y una represión inadecuada por insulina de la lipólisis en
tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el
hígado.
Los tratamientos habituales para la NIDDM, que
no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen todos ellos
limitaciones. Aunque el ejercicio físico y las reducciones en la
ingesta de calorías en la dieta mejorarán drásticamente el estado
diabético, la conformidad con este tratamiento es muy escasa debido
al fuerte arraigo del estilo de vida sedentario y al exceso en el
consumo de alimentos, especialmente de alimentos que contienen
muchas grasas. Aumentando el nivel de insulina en plasma
administrando sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glipizida)
que estimulan las células \beta pancreáticas para secretar más
insulina o por inyección de insulina después de que falle la
respuesta a sulfonilureas dará como resultado concentraciones de
insulina suficientemente altas para estimular los tejidos muy
resistentes a insulina. Sin embargo, pueden darse niveles de glucosa
en plasma peligrosamente bajos a partir de estos dos últimos
tratamientos y aumentar la resistencia a insulina debido a que
pueden darse niveles de insulina en plasma aún mayores. Las
biguanidas aumentan la sensibilidad a insulina dando como resultado
algo de corrección de la hiperglicemia. Sin embargo, las dos
biguanidas, fenformina y metformina, pueden inducir acidosis
láctica y náuseas/diarrea, respectivamente.
Las glitazonas (es decir,
5-benciltiazolidin-2,4-dionas)
son una clase de compuestos descritos más recientemente con
potencial para un nuevo modo de acción para mejorar muchos síntomas
de NIDDM. Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a
insulina en músculo, hígado y tejido adiposo en diversos modelos
animales de NIDDM dando como resultado una corrección parcial o
completa de los elevados niveles de glucosa en plasma sin que ocurra
hipoglicemia.
La hiperlipidemia es un estado que se
caracteriza por un aumento anormal de lípidos en suero, tales como
colesterol, triglicéridos y fosfolípidos. Estos lípidos no circulan
libremente en solución en plasma, sino que están unidos a proteínas
y se transportan en forma de complejos macromoleculares denominados
lipoproteínas. Véase el Merck Manual, 16ª Ed. 1992 (véanse,
por ejemplo las pág. 1039-1040) y "Structure and
Metabolism of Plasm Lipoproteins" en Metabolic Basis of
Inherited Disease, 6ª Ed. 1989, pág.
1129-1138.
Una forma de hiperlipidemia es la
hipercolesterolemia, caracterizada por la existencia de elevados
niveles de colesterol LDL. El tratamiento inicial para la
hipercolesterolemia es a menudo modificar la dieta a una baja en
grasas y colesterol, junto con el ejercicio físico apropiado,
seguido de terapia con fármacos cuando los objetivos de disminución
de LDL no se satisfacen sólo con dieta y ejercicio. El LDL se conoce
habitualmente como colesterol "malo", mientras que el HDL es
el colesterol "bueno". Aunque es deseable disminuir los
elevados niveles de colesterol LDL, es deseable también aumentar
los niveles de colesterol HDL. Generalmente, se ha descubierto que
los niveles aumentados de HDL están asociados con un menor riesgo de
cardiopatía coronaria (CHD). Véase, por ejemplo, Gordon, et
al., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer,
et al., N. England J. Med., 325, 373-381
(1991); y Kannel, et al., Ann. Internal Med., 90,
85-91 (1979). Un ejemplo de un agente de elevación
de HDL es ácido nicotínico, aunque las cantidades necesarias para
alcanzar la elevación de HDL están asociadas con efectos
indeseables, tales como sofo-
cos.
cos.
La dislipidemia es otro término que se usa para
describir una combinación de afecciones que están asociadas con
diabetes de tipo II. La dislipidemia se refiere, en general, a LDL
elevado, triglicéridos elevados y HDL reduci-
do.
do.
Los proliferadores de peroxisoma son un grupo de
compuestos estructuralmente diverso que cuando se administran a
roedores provocan aumentos drásticos en el tamaño y cantidad de
peroxisomas hepáticos y renales, así como aumentos concomitantes en
la capacidad de los peroxisomas para metabolizar ácidos grasos
mediante un aumento de la expresión de las enzimas del ciclo de
beta-oxidación. Los compuestos de este grupo
incluyen, aunque sin limitación, los fármacos hiperlipidémicos de
clase fibrato, herbicidas y plastificantes de ftalato. La
proliferación de peroxisomas está desencadenada también por factores
de la dieta o fisiológicos tales como una dieta con alto contenido
en grasas y aclimatación al frío.
Se han descubierto y descrito tres subtipos de
receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR); son el
receptor activado por el proliferador de peroxisoma alfa
(PPAR\alpha), el receptor activado por el proliferador de
peroxisoma gamma (PPAR\gamma) y el receptor activado por el
proliferador de peroxisoma delta (PPAR\delta). La identificación
de PPAR\alpha, un miembro de la superfamilia del receptor de la
hormona nuclear activado por proliferadores de peroxisoma, ha
facilitado el análisis del mecanismo por el cual los proliferadores
de peroxisoma ejercen sus efectos pleyotrópicos. PPAR\alpha es
activado por numerosos ácidos grasos de cadena media y larga, y
está implicado en la estimulación de la
\beta-oxidación de ácidos grasos. PPAR\alpha
está implicado también con la actividad de fibratos y ácidos grasos
en roedores y seres humanos. Los derivados de ácido fíbrico tales
como clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato,
beclofibrato y etofibrato, así como gemfibrozilo, producen una
reducción sustancial en los triglicéridos en plasma junto con una
reducción moderada del colesterol LDL, y se usan particularmente
para el tratamiento de hipertrigliceri-
demia.
demia.
Los receptores del subtipo PPAR\gamma están
implicados en la activación del programa de diferenciación de
adipocitos y no están implicados en la estimulación de la
proliferación de peroxisoma en el hígado. Hay dos isoformas de
PPAR\gamma: PPAR\gamma1 y PPAR\gamma2, que difieren únicamente
en que PPAR\gamma2 contiene 28 aminoácidos adicionales presentes
en el extremo amino. Las secuencias de ADN para los isotipos se
describen en Elbrecht, et al., BBRC 224;
431-437 (1996). En ratones, PPAR\gamma2 se expresa
específicamente en células grasas. Tontonoz et al.,
Cell 79, 1147-1156 (1994) proporcionan
evidencia para demostrar que un papel fisiológico de PPAR\gamma2
es inducir la diferenciación de adipocitos. Como con otros miembros
de la superfamilia del receptor de hormona nuclear, PPAR\gamma2
regula la expresión de genes mediante la interacción con otras
proteínas y unión a los elementos de respuesta de la hormona, por
ejemplo en las regiones del lado 5' de los genes respondedores. Un
ejemplo de un gen respondedor de PPAR\gamma2 es el gen P2 de
adipocito específico para tejido. Aunque los proliferadores de
peroxisoma, incluyendo los fibratos y ácidos grasos, activan la
actividad transcripcional de los PPAR, sólo los derivados de
prostaglandina J_{2} se han identificado como ligandos naturales
del subtipo PPAR\gamma, que se une también a los agentes
antidiabéticos de tiazolidindiona con alta afinidad.
El gen del receptor nuclear humano PPAR\delta
(hPPAR\delta) se ha clonado a partir de un blanco de ADNc de
células de osteosarcoma humanas y se describe completamente en A.
Schmidt et al., Molecular Endocrinology,
6:1634-1641 (1992). Debe observarse que PPAR\delta
se denomina también en la bibliografía como PPAR\beta y como
NUC1, y cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor; en
Schmidt et al. el receptor se denomina NUC1.
En el documento WO 96/01430, se describe un
subtipo de PPAR humano, hNUC1B. La secuencia de aminoácidos de
hNUC1B difiere de la de PPAR\delta humano (denominado en lo
sucesivo en este documento hNUC1) en un aminoácido, es decir, la
alanina en la posición 292. Basándose en los experimentos in
vivo allí descritos, los autores sugieren que la proteína
hNUC1B reprime la actividad de hPPAR\alpha y de la proteína
receptora de la hormona tiroi-
dea.
dea.
Se ha descrito en el documento WO 97/28149 que
los agonistas de PPAR\delta son útiles para elevar los niveles de
HDL en plasma. El documento WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 y
97/27847 describen compuestos que son útiles como agentes
antidiabéticos, antiobesidad, antiaterosclerosis y
antihiperlipidémicos, y que pueden ejercer su efecto mediante la
activación de los PPAR.
Se ha sugerido que las glitazonas ejercen sus
efectos uniéndose a receptores de la familia del receptor activado
por el proliferador de peroxisoma (PPAR), controlando ciertos
elementos de transcripción que tienen relación con las entidades
biológicas mostradas anteriormente. Véase Hulin et al.,
Current Pharm. Design (1996) 2, 85-102. Se cree que
la mayoría de las glitazonas que se han descrito en la bibliografía
se unen casi exclusivamente al subtipo
PPAR\gamma.
PPAR\gamma.
Todas las glitazonas que han avanzado en ensayos
clínicos humanos, y casi todas las glitazonas de las que se ha
informado en la bibliografía tienen como motivo molecular un grupo
arilo unido a la posición 5 de la tiazolidindiona mediante un
espaciador de carbono. Aunque se han preparado y ensayado diversos
compuestos que tienen un grupo 4-(oxi)fenilo unido
directamente a la posición 5 de tiazolidindiona como agentes
antidiabéticos potenciales, se ha establecido que carecen de
actividad hipoglicémica.
De esta manera, el compuesto
5-[4-[2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi]fenil]-2,4-tiazolidindiona
(1) no mostró actividad antihiperglicémica en ratones ob/ob, y los
estudios posteriores mostraron que este compuesto requiere
cantidades relativamente altas para la activación de PPAR\gamma.
(Cantello et al, J. Med. Chem., 1994, 37:
3977-3985 y Willson et al. J. Med.
Chem., 1996, 39: 665-668).
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El compuesto
5-[4-(feniletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(2) no mostró efecto antihiperglicémico en un modelo de ratón
diabético, aunque puede tener actividad inhibidora de aldosa
reductasa. (Sohda et al, Chem. Pharm. Bull., 1982,
30:3580-3600, y Sohda et al, Chem. Pharm.
Bull., 1982, 30:3601 -3616). Los ejemplos de otros inhibidores
de feniltiazolidindiona de aldosa reductasa incluyen
5-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
5-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
5-[4-(2-piridiletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
5-[4-(6-metil-2-piridiletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
y
5-[4-(2-tieniletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona.
(Sohda et al, Chem. Pharm. Bull., 1982,
30:3601-
3616).
3616).
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La Solicitud PCT Publicada WO97/22600 describe
5-[3-(carboxamido)fenil]-2,4-tiazolidindionas
antihiperglicémicas de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
Se han sintetizado algunos compuestos
oxazolidindiona que tienen el anillo de oxazolidindiona unido
directamente al grupo arilo y se ha descubierto que tienen alguna
actividad hipoglicémica. Véase, por ejemplo (1) R. Dow. et
al., J. Med. Chem., 34, 1538-1544 (1991);
(2) R. Schnur, et al., J. Med. Chem. 29,
770-778 (1986); (3) Patente de Estados Unidos
4.367.234; (4) Patente de Estados Unidos 4.342.771; y (5) Patente de
Estados Unidos 4.332.952.
Los presentes inventores han descubierto que
ciertas
5-aril-2,4-tiazolidindionas
y
5-aril-2,4-oxazolidindionas
sustituidas que tienen al menos un sustituyente cicloalquilo o
heterocíclico en el anillo Ar^{2} de Fórmula I son agonistas
potentes de PPAR, en particular los subtipos \alpha y/o \gamma,
y especialmente el subtipo \gamma o ambos subtipos
\alpha/\gamma. Estos compuestos son útiles, por lo tanto, en el
tratamiento, control o prevención de diabetes, hiperglicemia,
dislipidemia, hiperlipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia), aterosclerosis, obesidad, reestenosis
vascular, y otras enfermedades, trastornos y afecciones mediadas
por PPAR \alpha y/o \gamma.
La presente invención proporciona compuestos que
tienen la estructura de Fórmula I:
en la
que
- Ar^{1} es
- (1) arileno o
- \quad
- (2) heteroarileno,
estando dicho arileno o heteroarileno
opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados
independientemente entre R^{a}, R, o una mezcla de los
mismos.
- Ar^{2} es
- (1) arilo o
- \quad
- (2) heteroarilo,
estando dicho arilo o heteroarilo sustituido con
1-2 grupos seleccionados independientemente entre R,
con la condición de que si sólo está presente un cicloalquilo en
Ar^{2}, el cicloalquilo no está en la posición orto, y dicho
arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con
de 1-3 grupos seleccionados independientemente
entre R^{a};
X e Y son independientemente O, S,
N-R^{b}, o CH_{2};
- Z es
- O o S;
- n es
- de 0 a 3;
- R es
- (1) cicloalquilo C_{3-8}, opcionalmente sustituido con 1-15 átomos de halógeno, 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6}, y mezclas de los mismos; o
(2) un heterociclo de 3-10
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N,
S, O, y SO_{2}, estando dicho heterociclo opcionalmente
sustituido con 1-3 átomos de halógeno o de uno a
tres grupos alquilo C_{1-6};
- R^{a} es
- (1) alcanoílo C_{1-5},
- \quad
- (2) alquilo C_{1-15},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-15},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-15},
- \quad
- (5) halo,
- \quad
- (6) OR^{b},
- \quad
- (7) arilo, o
- \quad
- (8) heteroarilo,
estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, y
alcanoílo opcionalmente sustituidos con de 1-5
grupos seleccionados entre R^{c}, y estando dicho arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 grupos
seleccionados entre R^{d};
- R^{b} es
- (1) hidrógeno,
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2}-_{10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2}-_{10},
- \quad
- (5) arilo,
- \quad
- (6) heteroarilo,
- \quad
- (7) aril (alquilo C_{1-15}),
- \quad
- (8) heteroaril (alquilo C_{1-15}),
- \quad
- (9) alcanoílo C_{1-15},
- \quad
- (10) cicloalquilo C_{3}-_{8},
estando dicho alquilo, alquenilo, y alquinilo
opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}, y dicho
cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos
con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{d};
- R^{c} es
- (1) halo,
- \quad
- (2) arilo,
- \quad
- (3) heteroarilo,
- \quad
- (4) CN,
- \quad
- (5) NO_{2},
- \quad
- (6) OR^{f};
- \quad
- (7) S(O)_{m}R^{f}, m = 0, 1 ó 2, con la condición de que R^{f} no sea H cuando m es 1 ó 2;
- \quad
- (8) NR^{f}R^{f},
- \quad
- (9) NR^{f}COR^{f},
- \quad
- (10) NR^{f}CO_{2}R^{f},
- \quad
- (11) NR^{f}CON(R^{f})_{2},
- \quad
- (12) NR^{f}SO_{2}R^{f}, con la condición de que R^{f} no sea H,
- \quad
- (13) COR^{f},
- \quad
- (14) CO_{2}R^{f},
- \quad
- (15) CON(R^{f})_{2},
- \quad
- (16) SO_{2}N(R^{f})_{2},
- \quad
- (17) OCON(R^{f})_{2}, o
- \quad
- (18) cicloalquilo C_{3}-_{8},
estando dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo
opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de halo o alquilo
C_{1-6};
- R^{d} es
- (1) un grupo seleccionado entre R^{c},
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2}-_{10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-10},
- \quad
- (5) aril (alquilo C_{1-10}), o
- \quad
- (6) heteroaril (alquilo C_{1-10}),
\newpage
estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo,
aril (alquilo C_{1-10}), y heteroaril (alquilo
C_{1-10}) opcionalmente sustituidos con un grupo
seleccionado independientemente entre R^{e};
- R^{e} es
- (1) halógeno,
- \quad
- (2) amino,
- \quad
- (3) carboxi,
- \quad
- (4) alquilo C_{1-4},
- \quad
- (5) alcoxi C_{1-4},
- \quad
- (6) hidroxi,
- \quad
- (7) arilo,
- \quad
- (8) aril (alquilo C_{1-4}), o
- \quad
- (9) ariloxi;
- R^{f} es
- (1) hidrógeno,
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2}-_{10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-10},
- \quad
- (5) arilo,
- \quad
- (6) heteroarilo,
- \quad
- (7) aril (alquilo C_{1-15}),
- \quad
- (8) heteroaril (alquilo C_{1-15}),
- \quad
- (9) alcanoílo C_{1-15},
- \quad
- (10) cicloalquilo C_{3-8};
estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, alcanoílo y cicloalquilo opcionalmente
sustituidos con de uno a cuatro grupos seleccionados
independientemente entre R^{e};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La invención tiene numerosas realizaciones
preferidas, incluyendo:
compuestos de Fórmula I en la que Z es
azufre;
compuestos de Fórmula I en la que Z es O;
compuestos de Fórmula I en la que Ar^{1} es
arileno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
seleccionados independientemente entre R^{a}, R, o una mezcla de
los mismos;
compuestos de Fórmula I en la que Ar^{1} es
fenileno opcionalmente sustituido con 1-2 grupos
seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo
C_{1-4};
compuestos de Fórmula I en la que X e Y son
independientemente CH_{2}, O o S;
compuestos de Fórmula I en la que n es 1 ó 2;
y
compuestos de Fórmula I en la que cada uno de X
e Y es O o S.
La invención comprende también un subconjunto de
compuestos que tienen la estructura de Fórmula I, en la que
Ar^{2} es arilo, en la que dicho arilo está sustituido con un
grupo R^{a} en la posición orto respecto a X y está sustituido
adicionalmente con 1-2 grupos seleccionados
independientemente entre R y opcionalmente 1-2
grupos seleccionados independientemente entre R^{a}. En una
realización preferida de este subconjunto, R^{a} que está en la
posición orto respecto a X se selecciona entre el grupo constituido
por:
(1) alquilo C_{3-10}
opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
seleccionados independientemente entre halo y cicloalquilo
C_{3-6},
(2) alquenilo C_{3}-_{10},
o
(3) cicloalquilo
C_{3}-_{8}.
En una realización preferida del subconjunto
anterior de compuestos, Ar^{2} es un anillo de fenilo.
En una realización del último subconjunto de
compuestos, dos de los sustituyentes opcionales R^{a} están sobre
átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de fenilo Ar^{2} y se
unen para formar un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros condensado con Ar^{2}, conteniendo dicho anillo
1-2 heteroátomos seleccionados independientemente
entre N, O, y S(O)_{m}, donde m es
0-2, estando dicho anillo heterocíclico y Ar^{2}
juntos sustituidos con 1-2 grupos seleccionados
independientemente entre R, un grupo R^{a} en la posición orto
respecto a X, y opcionalmente 1-2 grupos adicionales
seleccionados independientemente entre R^{a}. En los ejemplos
preferidos de esta última realización, el anillo heterocíclico
aromático condensado con Ar^{2} se selecciona entre isoxazol,
tiofeno, tiofeno S-óxido, tiofeno S-dióxido, y
furano.
Una realización preferida comprende compuestos
de Fórmula I que tienen la estructura mostrada como Fórmula 1a:
en la que X, Y, Z, n, R, y R^{a}
son como se han definido anteriormente. Las realizaciones más
específicas de los compuestos que tienen Fórmula Ib
incluyen:
compuestos de Fórmula Ia en la que Z es S;
compuestos de Fórmula Ia en la que Z es O;
compuestos de Fórmula Ia en la que Y es S u O, y
X es O;
compuestos de Fórmula Ia en la que un grupo
R^{a} está en posición orto respecto a X y es alquilo
C_{3}-_{4};
compuestos de Fórmula Ia en la que n es 1 ó 2;
y
compuestos de Fórmula Ia en la que
- Z es
- O o S;
- X es
- O;
- Y es
- (1) O o
- \quad
- (2) S; y
un grupo R^{a} está en posición
orto respecto a X y es alquilo
C_{3-4}.
Una realización altamente preferida de este
último grupo de compuestos incluye compuestos en los que Z es O y R
es ciclohexilo.
Los ejemplos específicos de compuestos de esta
invención se proporcionan en este documento en los Ejemplos
1-12 por nombre y por fórmula estructural.
La invención incluye también composiciones
farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos descritos
anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos como se han definido
anteriormente son útiles en los siguientes procedimientos de
tratamiento, control, y prevención de enfermedades, así como de
otras enfermedades no mostradas a continuación:
(1) un procedimiento para tratar o controlar la
diabetes mellitus en un mamífero que comprende administrar al
mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I;
(2) un procedimiento para tratar, controlar o
prevenir la hiperglicemia en un mamífero que comprende administrar
al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I;
(3) un procedimiento para tratar, controlar o
prevenir la hiperlipidemia en un mamífero que comprende administrar
al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I;
(4) un procedimiento para tratar, controlar o
prevenir la obesidad en un mamífero que comprende administrar al
mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I;
(5) un procedimiento para tratar, controlar o
prevenir la hipercolesterolemia en un mamífero que comprende
administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I;
(6) un procedimiento para tratar, controlar o
prevenir la hipertrigliceridemia en un mamífero que comprende
administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I; y
(7) un procedimiento para tratar, controlar o
prevenir la dislipidemia en un mamífero que comprende administrar
al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen
el prefijo "alq o alc", tales como alcoxi, alcanoílo, significa
cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o
combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y nonilo.
"Alquenilo" significa cadenas de carbono
que contienen al menos un doble enlace
carbono-carbono, y que pueden ser lineales o
ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de alquenilo
incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo,
heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo,
y
2-metil-2-butenilo.
"Alquinilo" significa cadenas de carbono
que contienen al menos un triple enlace
carbono-carbono, y que pueden ser lineales o
ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquinilo
incluyen etinilo, propargilo,
3-metil-1-pentinilo,
y 2-heptinilo.
"Cicloalquilo" significa anillos
carbocíclicos saturados mono- o bicíclicos, teniendo cada uno de 3 a
10 átomos de carbono. El término incluye también un anillo
monocíclico condensado con un grupo arilo en el que el punto de
unión está sobre la porción no aromática. Los ejemplos de
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y
cicloheptilo.
"Arilo" (y "arileno") significa
anillos aromáticos mono- o bicíclicos que contienen sólo átomos de
carbono en el anillo. El término incluye también un grupo arilo
condensado con un grupo cicloalquilo monocíclico o heterociclilo
monocíclico en el que el punto o puntos de unión están sobre la
porción aromática.
"Heterociclo" y "heterociclilo"
significa un anillo total o parcialmente saturado que contiene al
menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, teniendo cada uno
de dichos anillos de 3 a 10 átomos. Los ejemplos de arilo incluyen
fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo,
1,4-benzodioxanilo, benzoxazolilo, y
benzisoxazolilo. Los ejemplos de heterociclos incluyen
tetrahidrofurano, piperazina, y morfolina.
"Heteroarilo" (y heteroarileno) significa
un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico que contiene al menos
un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S (incluyendo
SO y SO_{2}), conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos. Los
ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo,
pirazinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenil (incluyendo S-óxido y
dióxido), furo(2,3-b)piridilo,
quinolilo, indolilo, isoquinolilo, y dibenzofurano.
"Halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y
yodo.
El término
"orto-sustituido" significa que el sustituyente
está unido a un átomo del anillo que es adyacente al punto de unión
a la estructura principal de la molécula.
"Meta-sustituido" y
"para-sustituido" se definen de manera análoga
basándose en el punto de unión del anillo a la estructura principal
de la molécula.
El término "composición", como en
composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende
el ingrediente o ingredientes activos, y el ingrediente o
ingredientes inerte que forman el vehículo, así como cualquier
producto que resulte, directamente o indirectamente, de la
combinación, complejación o agregación de dos o más ingredientes
cualquiera, o a partir de la disociación de uno o más de los
ingredientes, o a partir de otros tipos de reacciones o
interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan
cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno
o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden encontrarse como
racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas
diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente
invención pretende abarcar todas estas formas isoméricas de los
compuestos de Fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en este
documento contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se
especifique otra cosa, pretenden incluir ambos isómeros geométricos
E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en este
documento pueden existir con diferentes puntos de unión de
hidrógeno, denominados tautómeros. Un ejemplo de los mismos puede
ser una cetona y su forma enol, conocidos como tautómeros
ceto-enol. Los tautómeros individuales así como
mezclas de los mismos se incluyen en compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I pueden separarse en
pares diastereoisoméricos de enantiómeros, por ejemplo, por
cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo
metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de
enantiómeros obtenido de esta manera puede separarse en
estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo
usando un ácido ópticamente activo como agente de resolución.
Como alternativa, cualquier enantiómero de un
compuesto de la Fórmula general I o la puede obtenerse por síntesis
estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o
reactivos de configuración conocida.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases
inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales
procedentes de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio,
calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales
mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, y cinc. Se prefieren
particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y
sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una
estructura cristalina, y pueden estar también en forma de hidratos.
Las sales procedentes de bases orgánicas no tóxicas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias,
secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas
sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas de
intercambio de iones básicos, tales como arginina, betaína,
cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
dietilamina, 2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, y trometamina.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y
orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico,
láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico,
nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, y p-toluenosulfónico.
Se prefieren particularmente los ácidos cítrico,
bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y
tartárico.
Se entenderá que, como se usa en este documento,
las referencias a los compuestos de Fórmula I pretenden incluir
también las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son
agonistas potentes de diversos subtipos del receptor del activador
del proliferador de peroxisoma, particularmente PPAR\alpha y/o
PPAR\gamma. Los compuestos de la presente invención pueden ser
agonistas selectivos de un subtipo de receptor, por ejemplo,
agonistas de PPAR\gamma, o pueden ser agonistas de más de un
subtipo de receptor, por ejemplo, agonistas dobles de
PPAR\alpha/\gamma. Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento, control o prevención de enfermedades,
trastornos o afecciones, en los que el tratamiento está mediado por
la activación de un subtipo de PPAR individual (\alpha o
\gamma), o una combinación de subtipos de PPAR (por ejemplo,
\alpha/\gamma). Por lo tanto, un aspecto de la presente
invención proporciona un procedimiento para el tratamiento, control
o prevención de dichas enfermedades, trastornos, o afecciones en un
mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. Las
enfermedades, trastornos o afecciones para las que los compuestos
de la presente invención son útiles en el tratamiento, control o
prevención incluyen, aunque sin limitación, (1) diabetes mellitus,
(2) hiperglicemia, (3) obesidad, (4) hiperlipidemia, (5)
hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterolemia (incluyendo elevación
de los niveles de HDL), (7) aterosclerosis, (8) reestenosis
vascular, (9) síndrome del intestino irritable, (10) pancreatitis,
(11) obesidad abdominal, (12) tumores de células adiposas, (13)
carcinomas de células adiposas tales como liposarcoma, (14)
dislipidemia, y (15) otros trastornos en los que la resistencia a
insulina es un componente incluyendo Síndrome X e hiperandrogenismo
ovárico (síndrome de ovario poliquístico). Se incluyen también las
enfermedades inflamatorias, tales como la enfermedad del intestino
inflamatorio, la enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa.
Otro aspecto de la invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento, control, o prevención de la
hipercolesterolemia que comprende administrar a un mamífero en
necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz
de un agonista de ambos PPAR\alpha y PPAR\gamma (agonista doble
PPAR\alpha/\gamma). El agonista doble puede administrarse
ventajosamente con un inhibidor de la biosíntesis de colesterol,
particularmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa
tal como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina y rivastatina.
Puede emplearse cualquier vía de administración
adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser
humano, una dosificación eficaz de un compuesto de la presente
invención. Por ejemplo, puede emplearse la vía oral, rectal,
tópica, parenteral, ocular, pulmonar, y nasal. Las formas de
dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones,
suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, y aerosoles.
Preferiblemente los compuestos de Fórmula I se administran por vía
oral.
La dosificación eficaz de ingrediente activo
empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado,
el modo de administración, el estado a tratar y la gravedad del
estado a tratar. Dicha dosificación puede determinarla fácilmente
una persona especialista en la técnica.
Cuando se trata o previene la diabetes mellitus
y/o hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para
las que están indicados los compuestos de Fórmula I, generalmente se
obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la
presente invención se administran a una dosificación diaria de
aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por
kilogramo de peso corporal del animal, dada preferiblemente como
una dosis diaria única o en dosis divididas de dos a seis veces al
día, o en forma de liberación sostenida. Para los mamíferos de
mayor tamaño, la dosificación diaria total es de aproximadamente 1,0
miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de
aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el
caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total
generalmente será de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente
350 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse
proporcionando la respuesta terapéutica
óptima.
óptima.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un
compuesto de Fórmula I como ingrediente activo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y pueden contener también un
vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases o
ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgáni-
cos.
cos.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular
(oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o administración
nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier casos dado dependerá
de la naturaleza y gravedad de las afecciones a tratar y de la
naturaleza del ingrediente activo. Pueden presentarse oportunamente
en forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de
los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
En el uso práctico, los compuestos de Fórmula I
pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla íntima con
un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de
obtención de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede tomar una
amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral
(incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones
para la forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de
los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, y
agentes colorantes en el caso de preparaciones líquidas orales,
tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o
vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y
agentes disgregantes en el caso de preparaciones sólidas orales
tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y
comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas respecto
a las preparaciones
líquidas.
líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria
oral más ventajosa en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos
se emplean obviamente. Si se desea, los comprimidos pueden
recubrirse mediante técnica convencionales acuosas o no acuosas.
Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1
por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo
en estas composiciones puede variar, por supuesto, y puede ser
adecuadamente entre aproximadamente el 2 por ciento a
aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad
de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles
es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos
activos pueden administrarse también por vía intranasal, por
ejemplo, en forma de gotas líquidas o de pulverización.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, y similares
pueden contener también un aglutinante tal como goma de tragacanto,
goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como
fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz,
almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato
de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o
sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula,
puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un
vehículo líquido tal como un aceite
graso.
graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes
como recubrimientos o para modificar la forma física de la
dosificación unitaria. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar
recubiertos con goma laca, azúcar, o ambas. Un jarabe o elixir
pueden contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente
edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un
colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de
naranja.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
también por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos
compuestos activos pueden prepararse en agua mezclada adecuadamente
con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las
dispersiones pueden prepararse también en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En
las condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento
de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado de que exista
facilidad para administrarla mediante una jeringuilla. Debe ser
estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe
protegerse contra la acción contaminante de microorganismos tales
como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un
medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol
(por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido),
mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
Los compuestos de Fórmula I pueden usarse en
combinación con otros fármacos que pueden ser útiles también en el
tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o
afecciones para las que son útiles los compuestos de Fórmula I.
Dichos otros fármacos pueden administrarse, mediante una vía y en
una cantidad usada habitualmente para ello, simultáneamente o
secuencialmente con un compuesto de Fórmula I. Cuando un compuesto
de Fórmula I se usa simultáneamente con uno o más fármacos
distintos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de
dosificación unitaria que contiene dichos otros fármacos y el
compuesto de Fórmula I. Se contempla también que cuando se usa en
combinación con uno o más ingredientes activos distintos, el
compuesto de la presente invención y los otros ingredientes activos
pueden usarse en dosis menores que cuando se usa cada uno
individualmente. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más
ingredientes activos distintos, además de un compuesto de Fórmula
I.
Los ejemplos de otros ingredientes activos que
pueden estar combinados con un compuesto de Fórmula I, administrados
por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen,
aunque sin limitación:
(a) sustancias sensibles a insulina incluyendo
(i) agonistas de PPAR\gamma tales como las glitazonas (por
ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona,
MCC-555, BRL49653 (rosiglitazona), y los compuestos
descritos en el documento WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 y
97/27847; (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina;
(b) insulina o miméticos de insulina;
(c) sulfonilureas tales como tolbutamida y
glipizida;
(d) inhibidores de
\alpha-glucosidasa (tales como acarbosa),
(e) agentes de disminución del colesterol tales
como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa
(lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina, rivastatina y otras estatinas), (ii) secuestrantes
(colestiramina, colestipol y un derivado de dialquilaminoalquilo de
un dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido
nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR\alpha tales
como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato,
fenofibrato y benzafibrato), (v) inhibidores de la absorción de
colesterol por ejemplo beta-sitosterol e
inhibidores de (acil CoA:colesterol aciltransferasa) por ejemplo
melinamida y (vi) probucol;
(f) agonistas de PPAR\delta tales como los
descritos en el documento WO 97/28149;
(g) compuestos antiobesidad tales como
fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sulbitramina, olistat,
inhibidores del neuropéptido Y5, y agonista del receptor
\beta_{3} adrenérgico;
(h) inhibidor del transportador de ácido biliar
del íleon.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la eficacia de los presentes
compuestos para potenciar la activación por insulina de la
incorporación de ^{14}C-glucosa en glucógeno en
tejido adiposo blanco (WAT) en un sistema completamente in
vitro de 5 horas. Todos los procedimientos se realizan en medio
199 que contiene albúmina de suero bovino al 1%, HEPES 5 mM, y
antibiótico (100 unidades/ml de penicilina, 100 \mug/ml de sulfato
de estreptomicina, 0,25 \mug/ml de anfotericina B), denominado en
lo sucesivo en este documento como medio de cultivo. Las
almohadillas de grasa del epididimilo se trocean con tijeras en
pequeños fragmentos, de aproximadamente 1 mm de diámetro. Los
fragmentos de WAT troceados (100 mg) se incuban en un volumen total
de 0,9 ml de medio de cultivo que contiene 1 mU/ml de insulina y
compuesto de ensayo en una incubadora cultivo tisular a 37ºC con
CO_{2} al 5% con agitación circular durante 3 horas. Se añade
glucosa marcada con ^{14}C y se continúa la incubación durante 2
horas. Los tubos se centrifugan a baja velocidad, el infranadante se
retira y se añade NaOH 1 M. La incubación de WAT tratado con álcali
durante 10 minutos a 60ºC solubiliza el tejido. El hidrolizado
tisular resultante se aplica a tiras de papel de filtro Whatman que
se enjuagan después en etanol al 66% seguido de acetona al 100% que
retira la ^{14}C-glucosa no incorporada del
^{14}C-glucógeno unido. El papel secado se incuba
después en solución de amiloglucosidasa para escindir el glucógeno
en glucosa. Se añade fluido de centelleo y las muestras se cuentan
para actividad de ^{14}C. Los compuestos de ensayo que dieron como
resultado actividad de ^{14}C sustancialmente por encima de las
incubaciones con insulina sola se consideran agentes activos
potenciadores de insulina. Los compuestos activos se valoraron para
determinar la concentración de compuesto que dio como resultado un
50% de potenciación máxima de la activación de insulina y se
denominaron valores
CE_{50}.
CE_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las construcciones de expresión del receptor
quimérico, pcADN3-hPPAR\gamma/GAL4,
pcADN3-hPPARb/GAL4,
pcADN3-hP-PAR\alpha/GAL4 se prepararon insertando el factor de transcripción DBD de la levadura GAL4 adyacente a los dominios de unión del ligando (LBD) de hPPAR\gamma, hPPAR\delta, hPPAR\alpha, respectivamente. La construcción del indicador, pUAS(5X)-tk-luc se generó insertando 5 copias del elemento de respuesta GAL4 cadena arriba del promotor timidina quinasa mínimo del herpes virus y el gen indicador de luciferasa. pCMV-lacZ contiene el gen Z de galactosidasa bajo la regulación del promotor de citomegalovirus.
pcADN3-hP-PAR\alpha/GAL4 se prepararon insertando el factor de transcripción DBD de la levadura GAL4 adyacente a los dominios de unión del ligando (LBD) de hPPAR\gamma, hPPAR\delta, hPPAR\alpha, respectivamente. La construcción del indicador, pUAS(5X)-tk-luc se generó insertando 5 copias del elemento de respuesta GAL4 cadena arriba del promotor timidina quinasa mínimo del herpes virus y el gen indicador de luciferasa. pCMV-lacZ contiene el gen Z de galactosidasa bajo la regulación del promotor de citomegalovirus.
Las células COS-1 se sembraron a
12 X 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo celular de 96
pocillos en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con alto
contenido de glucosa que contiene suero de ternera fetal al 10%
separado con carbón vegetal (Gemini Bio-Productos,
Calabasas, CA), aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de
penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina a 37ºC en una
atmósfera humidificada de CO_{2} al 10%. Después de 24 h, se
realizaron transfecciones con Lipofectamina (GIBCO BRL,
Gaithersburg, MD) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Brevemente, las mezclas de transfección para cada pocillo contenían
0,48 \mul de Lipofectamina, 0,00075 \mug de vector de expresión
pcADN3-PPAR/GAL4, 0,045 \mug de vector indicador
pUAS(5X)-tk-luc y 0,0002
\mug de pCMV-lacZ como control interno para la
eficacia de transactivación. Las células se incubaron en la mezcla
de transfección durante 5 h a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al
10%. Las células se incubaron después durante aproximadamente 48 h
en DMEM reciente con alto contenido de glucosa que contenía suero
de ternera fetal separado con carbón al 5%, aminoácidos no
esenciales, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato
de estreptomicina \pm concentraciones en aumento del compuesto de
ensayo. Como los compuestos se solubilizaron en DMSO, las células de
control se incubaron con concentraciones equivalentes de DMSO; las
concentraciones finales de DMSO fueron \leq 0,1%, una
concentración que no demostró tener efecto sobre la actividad de
transactivación. Los lisados celulares se produjeron utilizando
Tampón de Lisis Indicador (Promega, Madison, WI) de acuerdo con las
instrucciones del fabricante. La actividad luciferasa en los
extractos celulares se determinó usando Tampón de Ensayo de
Luciferasa (Promega, Madison, WI) en un luminómetro ML3000
(Dynatech Laboratories, Chantilly, VA). La actividad
\beta-galactosidasa se determinó usando
\beta-D-galactopiranósido
(Calbiochem, San Diego, CA).
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones db/db macho (de 10-11
semanas de edad C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) se alojaron
5/jaula y se les dejó acceso libre a alimento para roedores Purina
y agua. Los animales, y su alimento, se pesaron cada 2 días y se
dosificaron diariamente por sonda con vehículo (carboximetilcelulosa
al 0,5%) \pm compuesto de ensayo a la dosis indicada. Las
suspensiones de fármaco se prepararon diariamente. Se determinaron
las concentraciones de glucosa y triglicérido en plasma a partir de
la sangre obtenida de sangrados de la cola a intervalos de
3-5 días durante el periodo de estudio. Las
determinaciones de glucosa y triglicérido se realizaron en un
analizador automático Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer
Mannheim, Indianapolis, IN) usando plasma heparinizado diluido 1:6
(v/v) con solución salina normal. Los animales flacos eran ratones
heterocigotos emparejados por edad mantenidos de la misma
manera.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
acuerdo con los procedimientos mostrados en los esquemas. Las
variables en los esquemas, a menos que se especifique otra cosa,
tienen los mismos significados definidos anteriormente para la
fórmula I. Los intermedios y materiales de partida en los Esquemas
1-4 se escriben con respecto a metilésteres, aunque
pueden usarse también otros ésteres (por ejemplo, ésteres
C_{1}-C_{15}), así como grupos trialquil silano
unidos al carboxilo. De manera similar, pueden usarse otros ácidos,
bases, agentes de halogenación y disolventes para muchas de las
reacciones en los Esquemas 1-4, como determinarán
fácilmente los especialistas en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La alfa-bromación de un
intermedio arilacetato éster A1 con un agente de halogenación (por
ejemplo, N-bromosuccinimida) en presencia de una
base produce un intermedio halo cuyo anillo puede cerrarse con
tiourea (Z = S) en presencia de ácido fuerte acuoso o acetato
sódico en un disolvente alcohólico tal como
2-metoxietanol a temperaturas elevadas para dar las
aril-tiazolidinonas del título (I; Z = S).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
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El Esquema 2 muestra la síntesis del intermedio
A1, que contiene un resto Ar^{1} y un resto Ar^{2}
conectados mediante una unión de \geq4 átomos. El intermedio A1
puede prepararse por síntesis convergente uniendo en primer lugar
la unión T que tiene dos grupos salientes terminales para Ar^{1} o
Ar^{2}; en T, L y L' representan independientemente del otro un
grupo saliente convencional tal como un haluro (preferiblemente
bromuro) y sulfoniloxi (por ejemplo, mesilato o tosilato). El
tratamiento de la molécula unida C1 o C2 con el otro resto arilo B2
o B1, respectivamente en presencia de una base inorgánica (por
ejemplo, Cs_{2}CO_{3}) en Solución de DMF proporciona el
intermedio arilacetato éster unido A1. El material de partida
T, B1, y B2 están disponibles en el mercado o
pueden prepararse usando procedimientos conocidos de síntesis
orgánica. Los compuestos de fórmula B2 pueden prepararse de acuerdo
con los procedimientos descritos en las Solicitudes PCT publicadas
97/27857, 97/28115 y 97/28137.
\newpage
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 3 un éster de ácido mandélico
apropiadamente sustituido B3 se hace reaccionar con el derivado
Ar^{2} que tiene un grupo saliente L, C1, en presencia de
una base inorgánica tal como carbonato de cesio. El producto
resultante A2 se cicla con urea en presencia de una base tal como
metóxido sódico para formar el producto deseado (I; Z=0). Como
alternativa, el grupo hidroxi de A2 puede convertirse en el
cloruro correspondiente usando cloruro de tionilo, y se cierra el
anillo del compuesto resultante como se ha descrito anteriormente
en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de fórmula I en los que
Z = S. Los materiales de partida para la síntesis representada en
el Esquema 3 están disponibles en el mercado o pueden prepararse
usando metodologías conocidas de síntesis
orgánica.
orgánica.
\newpage
Esquema
4
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El Esquema 4 muestra la síntesis del intermedio
A1, que contiene un resto Ar^{1} y un resto Ar^{2}
conectados mediante una unión de \geq4 átomos en la que uno de X
o Y es oxígeno. La adición catalizada por paladio de un alquino a
un bromuro de arilo (E1) o triflato (E2) da D1
o D2, respectivamente. La hidrogenación del alquino
(D1 o D2) a presión atmosférica dios el material
totalmente saturado, C1 o C2 que se acopló a B1
o B2 en presencia de una base inorgánica (por ejemplo,
Cs_{2}CO_{3}) en solución de dimetilformamida para proporcionar
el intermedio arilacetato éster unido A1. Los materiales de
partida para la síntesis representada en el esquema 4 están
disponibles en el mercado o pueden prepararse usando metodologías
conocidas de síntesis orgánica.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan
únicamente para ilustrar la invención y no deben considerarse como
limitantes de la invención de ninguna manera.
Ejemplo
1
Etapa
A
Una solución de
4-ciclohexilfenol (10 g), bromuro de alilo (13,74 g)
y carbonato potásico (9,42 g) en acetona (150 ml) se mantuvo a
reflujo durante 10-12 h. La solución se enfrió, se
filtró y se concentró a presión reducida proporcionando
4-ciclohexilaliloxifenol (12,4 g). Este producto se
usó como tal para la Etapa C.
Una solución de
4-ciclohexilaliloxifenol (12,3 g) en
orto-diclorobenceno (50 ml) se mantuvo a reflujo
durante 36 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
cromatografió sobre gel de sílice dando
2-propenil-4-ciclohexil-fenol
(11,0 g). Este material se disolvió en metanol (150 ml) y se
hidrogenó sobre Pd/C (1,2 g) a 0,34 MPa. La reacción se filtró a
través de Celite y se concentró al vacío dando el compuesto del
título (11,0 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,96
(s, 1 H); 6,93 (d, 1 H, J = 8 Hz); 6,7 (d, 1 H, J = 8 Hz); 4,51 (s,
1 H); 2,57 (t, 2 H, J = 7,6 Hz); 2,42 (m, 1 H);
1,86-1,2 (m, 12 H): 0,99 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Etapa
B
Una solución de
3-hidroximandelato de etilo (10,0 g),
1,3-dibromopropano (41,16 g) y carbonato potásico
(8,08 g) en DMF seca (150 ml) se agitó a 40ºC durante una noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1,0 N.
La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una con salmuera y
después se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró
después y el disolvente se retiró al vacío. El aceite resultante se
cromatografió sobre gel de sílice, usando un gradiente de 100% de
hexano a cloruro de metileno-hexano produciendo el
compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,3
(d, 1 H, J = 8,0 Hz); 7,03 (d, 1 H, J = 7,6 Hz); 7,0 (s, 1 H); 5,14
(d,1 H, J = 5,5 Hz); 4,28-4,2 (m, 2 H); 4,13 (t, 2
H, J = 5,9 Hz); 3,62 (t, 2 H, J = 6,5 Hz); 2,33 (quint, 2 H, J =
5,8 Hz); 1,26 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
Etapa
C
Una solución de
2-propil-4-ciclohexilfenol
(0,9 g) (como la preparada en la Etapa A), carbonato potásico (0,69
g) y 3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo
(1,18 g) en DMF (30 ml) se agitó a 40ºC durante 30 h. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1,0 N. La fase
orgánica se lavó dos veces con agua, una con salmuera y después se
secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró después y el
disolvente se retiró al vacío. El aceite resultante se
cromatografió sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano
produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,3-6,78 (m, 7 H); 5,12 (d, 1 H, J = 5,0 Hz); 4,27
(c, 2 H, J = 7,2 Hz); 4,19 (t, 2 H, J = 6,0 Hz); 4,14 (t, 2 H, J =
6,0 Hz); 3,42 (d, 1 H, J = 5,0 Hz); 2,57 (t, 2 H, J = 7,4 Hz);
2,43-2,2 (m, 3 H); 1,85-1,36 (m, 12
H); 1,25 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); 0,94 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).
Etapa
D
Se añadió cloruro de tionilo (0,15 ml) a una
solución de
4-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)mandelato
de etilo de la Etapa C (0,71 g), piridina (0,19 ml), y tolueno (15
ml). La mezcla de reacción se agitó 6-7 h y después
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó
dos veces con agua, una con salmuera, se secó sobre sulfato sódico,
y se filtró. El disolvente se retiró al vacío y el aceite resultante
se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa
E
El aceite residual se disolvió en etanol (15
ml). Se añadieron tiourea (0,14 g) y acetato sódico (0,14 g). La
mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Se añadió ácido clorhídrico
(5 ml, 6 N), y la mezcla se calentó a 115ºC durante 6 h. La mezcla
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó
dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
evaporó hasta un aceite, que se cromatografió sobre gel de sílice
con acetonitrilo al 3% en cloruro de metileno dando el compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,14
(s a, 1 H), 7,35-6,8 (m, 7 H);
7,02-6,79 (m, 8 H); 5,32 (s, 1 H); 4,2 (t, 2 H, J =
6,3 Hz); 4,14 (t, 2 H, J = 5,8 Hz); 2,57 (t, 2 H, 7,6 Hz); 2,43 (m,
1 H); 2,28 (quint, 2 H, J = 6,3 Hz); 1,85-1,25 (m,
12 H); 0,94 (t, 3 H, J = 7,5 Hz). EM: m/e = 466 (M^{+}).
Ejemplo
2
Etapa
A
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapas
A-C.
Etapa
B
El compuesto anterior (1,5 g) se disolvió en
etanol absoluto (30 ml) y a esto se le añadió etóxido sódico
(equivalente a 1,3 M) y urea (0,28 g). La solución se agitó
inicialmente a temperatura ambiente y después a reflujo durante 15
h. Después de enfriar, la solución se concentró a presión reducida y
el residuo se acidificó usando HCl 6 N, se extrajo con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera, y después se concentró. La
purificación del residuo usando cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice usando acetonitrilo-diclorometano dio
el compuesto deseado.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70
(s a, 1 H); 7,39-6,97 (m, 6 H); 6,79 (d, 1 H, J =
8,6 Hz); 5,77 (s, 1 H); 4,21 (t, 2 H, J = 6,2 Hz); 4,14 (t, 1 H, J
= 5,8 Hz); 2,58 (t, 2 H, J = 7,4 Hz); 2,43 (m, 1 H); 2,29 (quint, 2
H, J = 6,1 Hz); 1,85-1,23 (m, 12 H); 0,94 (t, 3 H, J
= 7,4 Hz). EM: m/e = 452 (M^{+}).
Ejemplo
3
Usando 4-ciclopentilfenol, este
compuesto se sintetizó de una manera similar a la descrita para la
preparación del Ejemplo 1 (Etapas A-E).
^{1}H RMN (300 MHz. CDCl_{3}): \delta 8,09
(s a, 1 H); 7,34-6,79 (m, 7 H); 5,31 (s, 1 H): 4,18
(t, 2 H, J = 6,1 Hz); 4,12 (t, 2 H, J = 5,9 Hz); 2,9 (m, 1 H): 2,55
(t, 2 H, J = 7,4 Hz); 2,26 (quint, 2 H, J = 6,0 Hz);
2,05-1,49 (m, 10 H); 0,92 (t, 3 H, J = 7,5 Hz). EM:
m/e = 454 (M^{+}).
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
Empezando con
4-ciclopentilfenol, este objetivo se sintetizó de
una manera idéntica a la usada para la preparación del Ejemplo
2.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95
(s a, 1 H); 7,35 (d, 1 H, J = 7,6 Hz); 7,03-6,95 (m,
5 H); 6,9 (d, 2 H, J = 8,5 Hz); 5,75 (s, 1 H); 4,19 (t, 2 H, J =
6,2 Hz); 4,12 (t, 2 H, J = 5,9 Hz); 2,9 (m, 1 H); 2,55 (t, 2 H, J =
7,6 Hz); 2,27 (quint, 2 H, J = 6,1 Hz); 2,1-1,4 (m,
10 H); 0,92 (t, 3 H, J = 7,3 Hz). EM: m/e = 438 (M^{+}).
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de
4-ciclopentilfenol (4 g) y diisobutilamina (0,35 ml)
en tolueno (75 ml) se calentó a 70ºC con agitación. Se introdujo
cloruro de sulfurilo (2,0 ml) mediante una jeringuilla y la reacción
se agitó durante 2 h a 70ºC, después se enfrió a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite
resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando
hexano/acetato de etilo como eluyente, dando el compuesto del
título (3,5 g). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19 (d,
1 H, J = 2,0 Hz); 7,06 (dd, 1H. J = 2,2 Hz, 6,2 Hz); 6,94 (d, 1 H,
J = 8,6 Hz); 5,37 (s, 1 H); 2,92 (quint, 1 H, J = 7,0 Hz); 2,03 (m,
2 H); 1,80 (m, 2 H); 1,67 (m, 2 H); 1,53 (m, 2 H). EM: m/e = 197
(M^{+}).
Etapa
B
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapas A y B. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83 (s a, 1 H); 7,28 (t, 1 H, J =
6,1 Hz); 7,24 (d, 1 H, J = 2,1 Hz); 7,08-6,99 (m, 3
H); 6,88 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 5,78 (s, 1 H); 4,21 (t, 2 H, J = 6,0
Hz); 4,18 (t, 2 H, J = 6,0 Hz); 2,92 (quint, 1 H, J = 7,0 Hz); 2,31
(quint., 2 H, J = 6,1 Hz); 2,03 (m, 2 H); 1,80 (m, 2 H); 1,67 (m, 2
H); 1,53 (m, 2 H). EM: m/e = 430 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona
disponible en el mercado se convirtió en primer lugar en la
4-(2-propil-4-hidroxifenil)ciclohexanona
correspondiente de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapa A. A una solución de
4-(2-propil-4-hidroxifenil)ciclohexanona
(2,32 g) en THF (30 ml) se le añadió a 0ºC trifluoruro de
bis(2-metoxietil)amino azufre (5,5 ml)
y la solución se agitó durante 36 h. Al final, la mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y el exceso de reactivo se destruyó
cuidadosamente usando una solución saturada de NaHCO_{3}.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo (150 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml),
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión
reducida y el aceite resultante se cromatografió sobre gel de
sílice usando un gradiente de 100% de hexano a acetato de
etilo-hexano produciendo el compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,95
(m, 2 H), 6,72 (d, 1 H, J = 8,2 Hz); 4,6 (s a, 1 H);
2,6-1,6 (m, 13 H); 0,99 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Etapa
B
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapas
B-C.
Etapa
C
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa B.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03
(s a, 1 H). 7,4-6,8 (m, 7 H); 5,76 (s, 1 H); 4,2 (t,
2 H, J = 6,0 Hz); 4,15 (t, 2 H, J = 5,8 Hz); 2,57 (t, 2 H, 7,4 Hz);
2,4-1,8 (m, 13 H); 0,94 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo
7
\newpage
Etapa
A
4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona
disponible en el mercado se convirtió en primer lugar en el análogo
difluoro gem correspondiente usando trifluoruro de
bis(2-metoxietil)amino azufre de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, Etapa A. A
una solución de este
4-(4-hidroxifenil)-1,1'-difluorociclohexano
(1,1 g) en tolueno (15 ml) se le añadió diisobutilamina (0,062 ml)
y cloruro de sulfonilo (0,29 ml), y la mezcla se agitó a 70ºC
durante 3-4 h. Los reactivos en exceso se retiraron
a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la
fase orgánica se lavó con agua, solución saturada de NaHCO_{3},
después salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico y se
concentró al vacío dando un aceite bruto. El aceite se sometió a
cromatografía en gel de sílice usando
hexano-diclorometano para proporcionar el compuesto
del título.
Etapa
B
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa
B-C.
Etapa
C
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa B.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05
(s a, 1 H), 7,4-6,8 (m, 7 H); 5,77 (s, 1 H);
4,25-4,2 (m, 4 H); 4,15 (t, 2 H, J = 5,8 Hz);
2,6-1,6 (m, 11 H).
Ejemplo
8
Etapa
A
Una solución de
4,4-dimetil-2-ciclohexeno-1-ona
(5,6 g, 0,94 mmol) en etanol (45 ml) se desgasificó y se purgó con
nitrógeno, se añadió paladio al 10% sobre carbono, la reacción se
desgasificó y se purgó con hidrógeno. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de hidrógeno
y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó dando el
compuesto del título (5,0 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
2,33-2,37 (t, 4 H, J = 7,05 Hz),
1,64-1,69 (t, 4 H, J = 6,95 Hz), 1,1 (s, 6 H).
Etapa
B
Una solución de magnesio seco (0,583 g, 24,0
mmol), 1,2-dibromobenceno (3 gotas),
4-bromo-aliloxifenol (4,1 g, 19,2
mmol), en éter etílico (20 ml) se agitó a reflujo durante
1-2 h. La solución se enfrió y se añadió a una
solución de
4,4-dimetilciclohexil-1-ona
(2,0 g, 16,0 mmol) en éter etílico (10 ml) y se agitó a reflujo
durante 1-2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se
trató con ácido clorhídrico 2 N, se diluyó con acetato de etilo, y
se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite. El aceite
resultante se cromatografió sobre gel de sílice, usando 100% de
tolueno, dando el compuesto del título (1,69 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,46-7,43 (d, 2 H); 6,93-9,90 (d, 2
H); 6,11-6,04 (m, 1 H); 5,46-5,27
(dd, 2 H); 4,56-4,54 (d, 2 H):
2,33-1,21 (m, 8 H), 1,1 (s, 6 H).
Etapa
C
Una solución de
4-(1-hidroxil-4,4-dimetilciclohexil)aliloxifenol
(1,69 g), HCl concentrado (1 ml) en etanol (10 ml) se agitó a 50ºC
durante 1-2 h. La mezcla se enfrió y se repartió
entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso. La fase
orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico.
La fase orgánica se filtró después y el disolvente se retiró al
vacío. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice,
usando tolueno/hexano (1:1), dando el compuesto del título (0,611
g).
^{1}H RMN (400 MHz. CDCl_{3}): \delta
7,35-7,33 (d, 2 H); 6,89-6,86 (d, 2
H); 6,11-6,00 (m, 2 H); 5,99-5,28
(dd, 2 H); 4,56-4,53 (d, 2 H);
2,42-2,40 (m, 2 H); 2,01-1,99 (m, 2
H); 1,56-1,51 (t, 2 H, J = 6,5 Hz); 0,970 (s, 6
H).
Etapa
D
Una solución de
4-(4,4-dimetil-1-ciclohexeno)aliloxifenol
(0,611 g) en triclorobenceno se agitó a reflujo durante una noche.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cromatografió sobre
gel de sílice, usando cloruro de metileno/hexano (1:1), dando el
compuesto del título (0,389 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,24-7,17 (m, 2 H); 6,78-6,76 (d, 1
H); 6,05-5,97 (m, 2 H); 5,21-5,16
(m, 2 H); 4,89 (s, 1 H); 3,43-3,42 (d, 2 H);
2,42-2,37 (m, 2 H); 2,01 -1,97 (m, 2 H);
1,54-1,51 (m, 2 H); 0,97 (s, 6 H).
Etapa
E
Una solución de
2-alil-4-(4,4-dimetil-1-ciclohexeno)fenol
(0,389 g) en acetato de etilo (10 ml) se desgasificó y se purgó con
nitrógeno, se añadió paladio al 10% sobre carbono, la reacción se
desgasificó y se purgó con hidrógeno. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de hidrógeno
y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó dando el
compuesto del título (0,369 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
6,98-6,94 (m, 2 H); 6,72-6,70 (d, 1
H); 4,50 (s, 1 H); 2,60-2,56 (t, 2 H, J = 7,7 Hz);
2,34 (m, 1 H); 1,69-1,27 (m, 10 H); 0,983 (s, 6
H).
Etapa
F
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapas A y B, usando
2-propil-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol
como material de partida en la etapa A.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79
(s a, 1 H); 7,38-7,34 (m,1 H);
7,24-7,00 (m, 5 H); 6,99-6,78 (d, 1
H); 5,75 (s, 1 H); 4,22-4,19 (t, 2 H, J = 6,1 Hz);
4,15-4,12 (t, 2 H, J = 6,0 Hz);
2,59-2,55 (t, 2 H, J = 7,5 Hz);
2,30-2,20 (m, 3 H); 1,69-1,29 (m, 10
H); 0,983-0,857(s, 9 H). EM: m/e = 502
(M+Na).
Ejemplo
9
Etapa
A
Una solución de bromuro de
4-metoxifenilmagnesio (56 ml, 27,8 mmol),
4,4-dimetilciclohexil-1-ona
(3,2 g, 25,4 mmol), en THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se trató con ácido
clorhídrico 2 N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se evaporó hasta un aceite. El aceite resultante se
cromatografió sobre gel de sílice, usando un gradiente de
tolueno/acetato de etilo (18:1), dando el compuesto del título (1,77
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45
(d, 2 H); 6,91 (d, 2 H); 3,82 (s, 3 H); 2,01-1,96
(m, 2 H); 1,72-1,66 (m, 3 H);
1,54-1,51 (m, 2 H); 1,33-1,31 (m, 2
H); 1,1-1,01 (d, 6 H).
Etapa
B
Usando
4-(1-hidroxil-4,4-dimetilciclohexil)anisol,
este compuesto se preparó de una manera similar a la descrita para
la preparación del Ejemplo 8 (Etapa C) (5,9 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,35-7,34 (d, 2 H); 6,87-6,85 (d, 2
H); 5,99-5,97 (s a, 1 H); 3,82 (s, 3 H);
2,42-2,40 (m, 2 H); 2,0-1,98 (m, 2
H); 1,54-1,51 (t, 2 H); 0,968 (s, 6 H);
Etapa
C
Usando
4-(4,4-dimetil-1-ciclohexeno)anisol,
este compuesto se preparó de una manera similar a la descrita para
la preparación del Ejemplo 8 (ETAPA A) (5,7 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,17-7,15 (d, 2 H); 6,86-6,84 (d, 2
H); 3,81 (s, 3 H); 2,41-2,35 (m, 1 H);
1,70-1,30 (m, 8 H); 0,968 (d, 6 H).
Etapa
D
Una solución de
4-(4,4-dimetilciclohexil)anisol (2,76 g,
12,64 mmol), tribromuro de boro (4,42 ml, 15,2 mmol), en cloruro de
metileno se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se trató con hielo húmedo y se diluyó con
cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera.
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. El producto se cromatografió sobre gel de
sílice, usando tolueno/ acetato de etilo (18:1), dando el compuesto
del título (2,19 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,27-7,10 (d, 2 H); 6,78-6,76 (d, 2
H): 2,37-2,33 (m, 1 H); 1,69-1,29
(m, 8 H); 0,78-0,961 (d, 6 H).
Etapa
E
Una solución de
4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol (2,16 g, 10,6
mmol), disiobutilamina (0,14 ml) y cloruro de sulfurilo (0,59 ml,
7,4 mmol) en tolueno se agitó a 70ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con bicarbonato
sódico acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió
a cromatografía sobre gel de sílice, usando hexano/acetato de etilo
(20:1), dando el compuesto del título (1,7 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18
(s, 1 H); 7,05-7,03 (d, 1 H);
6,95-6,93 (d, 1 H); 5,36 (s, 1 H);
2,37-2,30 (m, 1 H); 1,69-1,29 (m, 8
H); 0,976-0,850 (d, 6 H).
Etapa
F
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 etapas A y B, usando
2-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol,
como material de partida en la etapa A.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,80
(s a, 1 H); 7,38-6,87 (m, 7 H); 5,74 (s, 1 H);
4,25-4,19 (m, 4 H); 2,35-2,29 (m, 3
H); 1,68-1,27 (m, 8 H); 0,973-0,958
(d, 6 H). EM: m/e = 494 (M+Na).
Ejemplo
10
Etapa
A
Una solución de
3-propil-4-benciloxi-1-bromobenceno
(1,0 g, 3,3 mmol), morfolina (0,5 g, 6,6 mmol),
Pd(OAc)_{2} (0,036 g, 0,16 mmol), BINAP (0,082 g,
0,132 mmol) y carbonato de cesio (1,50 g, 4,62 mmol) en tolueno (134
ml) se desgasificó y se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción
se agitó a 100ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y ácido
cítrico acuoso al 10%. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró
y se evaporó hasta un aceite. El aceite resultante se cromatografió
sobre gel de sílice, usando tolueno con acetato de etilo al 5%,
dando el compuesto del título (1,03 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,45-6,70 (m, 8 H); 5,04 (s, 2 H);
3,88-3,86 (m, 4 H); 3,09-3,06 (m, 4
H); 2,66-2,62 (t, 2 H) 1,68-1,65 (c,
2 H); 0,990-0,953 (t, 3 H).
Etapa
B
Una solución de
2-propil-4-morfolinil-1-benciloxibenceno
(0,0811 g) en acetato de etilo (10 ml)/ácido acético (2 ml) se
desgasificó y se purgó con nitrógeno, se añadió paladio al 10% sobre
carbono, la mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con
hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
noche en una atmósfera de hidrógeno y se filtró a través de celite.
El filtrado se evaporó dando el compuesto del título (0,430 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
6,75-6,67 (m, 3 H); 4,45 (s, 1 H):
3,88-3,86 (m, 4 H); 3,07-3,05 (m, 4
H); 2,59-2,55 (t, 2 H) 1,68-1,62 (c,
2 H); 1,01-0,975 (t, 3 H).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapas A y B, usando
2-propil-4-morfolinilfenol
como material de partida en la etapa A.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,37-7,35 (t, 1 H); 7,02-6,72 (m. 7
H); 5,74 (s, 1 H); 4,20-4,11 (dt, 4 H);
3,89-3,87 (m, 4 H); 3,09-3,07 (m, 4
H); 2,57-2,53 (t, 2 H): 2,28-2,25
(t, 2 H, J = 6,1 Hz); 1,60-1,55 (c, 2 H, J = 7,4
Hz); 0,939-0,903 (t, 3 H, J = 7,2 Hz). EM: m/e =
455,4 (M^{+}).
Ejemplo
11
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
4-bromofenol siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1, Etapa A, excepto que la hidrogenación se realizó
usando óxido de platino como catalizador, acetato de etilo como
disolvente, a 0,21 MPa de presión de hidrógeno.
4-bromo-2-propilfenol:
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1
H), 7,19 (dd, J = 2,5 Hz, 8,5 Hz, 1 H),
6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,72 (s a, 1 H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,65 (sec., J = 7,6 Hz, 2 H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,72 (s a, 1 H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,65 (sec., J = 7,6 Hz, 2 H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Etapa
B
A una solución de 100 ml en acetona de
4-bromo-2-propilfenol
5,4 g (25,1 mmol) y bromuro de bencilo 5,6 g (32,7 mmol) se le
añadió carbonato potásico 5,2 g (37,6 mmol). La suspensión
resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche.
Se retiró la acetona a presión reducida, se diluyó con acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, se concentraron,
se cromatografiaron sobre gel de sílice
(hexanos:t-butil metil éter) dando 6,96 g de
4-bromo-2-propilfenil
éter de bencilo en forma de un aceite incoloro.
A una suspensión de 2 ml en THF seco de virutas
de magnesio 750 mg (30,9 mmol) se le añadió lentamente de
4-bromo-2-propilfenil
éter de bencilo 3,5 g (11,5 mmol) durante 30 min con calentamiento
ocasional mediante una pistola de calor y adición de 13 ml de THF
seco. Una vez completada la adición, la suspensión de color gris
oscuro resultante se calentó a 40-50ºC durante 1 h.
A la suspensión resultante de bromuro de
4-benciloxi-2-propilfenil
magnesio se le añadieron 15 ml de solución en THF seco de
tetrahidro-4H-piran-4-ona
861 mg (8,63 mmol) mientras se enfriaba en un baño de agua enfriada
con hielo. Después de agitar durante una noche a ta, el THF se
retiró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y
solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se
separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron, se concentraron, se cromatografiaron sobre
gel de sílice (hexanos:acetato de etilo) dando 1,88 g del compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
2-Propil-4-(4-(4-hidroxil-tetrahidropiranil))
fenil éter de bencilo: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,46-7,32 (m, 5 H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,27
(dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,12 (s,
2 H), 4,0-3,8 (m, 4 H), 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2 H),
2,21-2,15 (m, 2 H), 1,76-1,62 (m, 4
H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
Etapa
C
A una solución de 30 ml en
1,2-dicloroetano de
2-propil-4-(4-(4-hidroxil-tetrahidropiranil))fenil
éter de bencilo 1,85 g (567 mmol) se añadieron diisopropil etil
amina 2,4 ml (13,8 mmol), y anhídrido metanosulfónico 1,28 g (7,34
mmol). Después de agitar a ta durante una noche, el disolvente se
retiró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico anhidro, se filtraron, se concentraron, se
cromatografiaron sobre gel de sílice
(hexanos:t-butil metil éter) dando 0,875 g de
2-propil-4-(4-(5,6-dihidro-2H-piranil))fenil
éter de bencilo.
2-propil-4-(4-(5,6-dihidro-2H-piranil))fenil
éter de bencilo: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,48-7,32 (m, 5 H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,19
(dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,04 (s
a, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,33 (app. c, J = 2,7 Hz, 2 H), 3,95 (app.
t, 2 H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,52 (s a, 2 H), 1,68 (sec., J
= 7,5 Hz, 2 H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
A una solución de 30 ml en etanol de graduación
190-proof de
2-propil-4-(4-(5,6-dihidro-2H-piranil))fenil
éter de bencilo 0,875 g (2,84 mmol) se le añadió Pd al 10%/C 45 mg.
Esta suspensión se puso en un agitador Parr en una atmósfera de
hidrógeno (0,34 MPa) durante una noche. La mezcla de reacción se
filtró a través de Celite, se concentró, se cromatografió sobre gel
de sílice (hexanos:acetato de etilo) dando 0,573 g del compuesto
del título.
2-Propil-4-(4-tetrahidropiranil)-fenol:
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1
H), 6,94 (dd, J = 2,3 Hz, 8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,08
(m, 2 H), 3,52 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,7-2,55 (m, 4
H), 1,75 (m, 3 H), 1,66 (sec., J = 7,4 Hz, 2 H), 1,00 (t, J = 7,4
Hz, 3 H).
Etapa
D
2-Propil-4-(4-tetrahidropiranil)fenol
se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa
C-E, dando el compuesto del título.
5-[3-(3-(2-Propil-4-(4-tetrahidropiranil)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08 (s a, 1 H), 7,36
(app., t., J = 8 Hz, 1 H), 7,04-6,86 (m, 4 H), 6,82
(d, J = 8 Hz, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,15
(t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,08 (dd, J = 3,5 Hz, 11,1 Hz, 2 H), 3,53
(dt, J = 2,5 Hz, 9 Hz), 2,69 (m, 1 H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2 H),
1,8-1,7 (m, 4 H), 1,65-1,55 (m, 4
H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). EM m/e = 454(M^{+}+H)
Ejemplo
12
Etapa
A
4-Bromo-fenol se
trató como se ha descrito en el Ejemplo 11 Etapa B-C
dando el compuesto del título.
4-(4-Tetrahidropiranil)fenol: ^{1}H RMN
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,81 (d,
J = 8,5 Hz, 2 H), 5,03 (s a, 1 H), 4,10 (app., d, 2 H), 3,55 (app.,
dt, 2 H), 2,71 (tt, 1 H), 1,85-1,75 (m, 4 H).
Etapa
B
A una solución de 30 ml en tolueno de
4-(4-tetrahidropiranil)fenol 1 g (5,61 mmol)
y diisobutilamina 0,08 ml (0,46 mmol) se le añadió cloruro de
sulfonilo 0,51 ml (6,35 mmol) durante un periodo de 3 h después de
calentar a 70ºC. Se continuó agitando a esta temperatura durante 2 h
una vez completada la adición de cloruro de sulfonilo. El
disolvente se retiró a presión reducida, se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con HCl acuoso 2 N, solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró,
se concentró, se cromatografió sobre gel de sílice (hexanos:acetato
de etilo) dando 0,941 g del compuesto del título en forma de un
sólido blanco.
2-Cloro-4-(4-tetrahidropiranil)fenol:
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19 (s, 1 H), 7,06 (d,
J = 8,5 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,44 (s a, 1 H), 4,09
(app., d, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 2,70 (tt, 1 H), 1,80 (m, 4 H).
Etapa
C
2-Cloro-4-(4-tetrahidropiranil)fenol
se trató como se ha descrito en el Ejemplo 2 Etapa
A-B dando el compuesto del título.
5-[3-(3-(2-Cloro-4-(4-tetrahidropiranil)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona:
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,67 (s a, 1 H), 7,34
(t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,1
Hz, 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,93
(d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 4,26 (m, 4 H), 4,11 (d, J = 11
Hz, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 2,71 (tt, 1 H), 2,33 (app. sec. 2 H), 1,77
(m, 4 H). EM m/e =446(M^{+}+H).
Claims (24)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
en la
que
- Ar^{1} es
- (1) arileno o
- \quad
- (2) heteroarileno,
estando dicho arileno o heteroarileno
opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados
independientemente entre R^{a}, R, o una mezcla de los
mismos.
- Ar^{2} es
- (1) arilo o
- \quad
- (2) heteroarilo,
estando dicho arilo o heteroarilo sustituido con
1-2 grupos seleccionados independientemente entre R,
con la condición de que si sólo está presente un cicloalquilo en
Ar^{2}, el cicloalquilo no está en la posición orto, y dicho
arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con
de 1-3 grupos seleccionados independientemente
entre R^{a};
X e Y son independientemente O, S,
N-R^{b}, o CH_{2};
- Z es
- O o S;
- n es
- de 0 a 3;
- R es
- (1) cicloalquilo C_{3-8}, opcionalmente sustituido con 1-15 átomos de halógeno, 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6}, y mezclas de los mismos; o
- \quad
- (2) un heterociclo total o parcialmente saturado de 3-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S, O, y SO_{2}, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno o de uno a tres grupos alquilo C_{1-6};
- R^{a} es
- (1) alcanoílo C_{1-15},
- \quad
- (2) alquilo C_{1-15},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-15},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-15},
- \quad
- (5) halo,
- \quad
- (6) OR^{b},
- \quad
- (7) arilo, o
- \quad
- (8) heteroarilo,
estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, y
alcanoílo opcionalmente sustituidos con de 1-5
grupos seleccionados entre R^{c}, y dicho arilo y heteroarilo
están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados
entre R^{d};
- R^{b} es
- (1) hidrógeno,
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-10},
- \quad
- (5) arilo,
- \quad
- (6) heteroarilo,
- \quad
- (7) aril (alquilo C_{1-15}),
- \quad
- (8) heteroaril (alquilo C_{1-15}),
- \quad
- (9) alcanoílo C_{1-15},
- \quad
- (10) cicloalquilo C_{3}-_{8},
estando dicho alquilo, alquenilo, y alquinilo
opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}, y dicho
cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos
con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{d};
- R^{c} es
- (1) halo,
- \quad
- (2) arilo,
- \quad
- (3) heteroarilo,
- \quad
- (4) CN,
- \quad
- (5) NO_{2},
- \quad
- (6) OR^{f};
- \quad
- (7) S(O)_{m}R^{f}, m = 0, 1 ó 2, con la condición de que R^{f} no sea H cuando m es 1 ó 2;
- \quad
- (8) NR^{f}R^{f},
- \quad
- (9) NR^{f}COR^{f},
- \quad
- (10) NR^{f}CO_{2}R^{f},
- \quad
- (11)NR^{f}CON(R^{f})_{2},
- \quad
- (12) NR^{f}SO_{2}R^{f}, con la condición de que R^{f} no sea H,
- \quad
- (13) COR^{f},
- \quad
- (14) CO_{2}R^{f},
- \quad
- (15) CON(R^{f})_{2},
- \quad
- (16) SO_{2}N(R^{f})_{2},
- \quad
- (17) OCON(R^{f})_{2}, o
- \quad
- (18) cicloalquilo C_{3-8},
estando dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo
opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente entre halo y alquilo
C_{1-6};
- R^{d} es
- (1) un grupo seleccionado entre R^{c},
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2}-_{10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-10},
- \quad
- (5) aril (alquilo C_{1-10}), o
- \quad
- (6) heteroaril (alquilo C_{1-10}),
estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo,
aril (alquilo C_{1-10}), y heteroaril (alquilo
C_{1-10}) opcionalmente sustituidos con un grupo
seleccionado independientemente entre R^{e};
- R^{e} es
- (1) halógeno,
- \quad
- (2) amino,
- \quad
- (3) carboxi,
- \quad
- (4) alquilo C_{1-4},
- \quad
- (5) alcoxi C_{1}-_{4},
- \quad
- (6) hidroxi,
- \quad
- (7) arilo,
- \quad
- (8) aril (alquilo C_{1-4}), o
- \quad
- (9) ariloxi;
- R^{f} es
- (1) hidrógeno,
- \quad
- (2) alquilo C_{1-10},
- \quad
- (3) alquenilo C_{2-10},
- \quad
- (4) alquinilo C_{2-10},
- \quad
- (5) arilo,
- \quad
- (6) heteroarilo,
- \quad
- (7) aril (alquilo C_{1-15}),
- \quad
- (8) heteroaril (alquilo C_{1-15}),
- \quad
- (9) alcanoílo C_{1-15},
- \quad
- (10) cicloalquilo C_{3}-_{8};
estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, alcanoílo y cicloalquilo opcionalmente
sustituidos con de uno a cuatro grupos seleccionados
independientemente entre R^{e};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que Z es azufre.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que Z es O.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que Ar^{1} es arileno opcionalmente sustituido con
1-4 grupos seleccionados independientemente entre
R^{a}, R, o una mezcla de los mismos.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que Ar^{1} es fenileno opcionalmente sustituido con
1-2 grupos seleccionados independientemente entre
halógeno y alquilo C_{1-4}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son independientemente CH_{2}, O o S.
7. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que cada uno de X e Y es O o S.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que Ar^{2} es arilo, estando dicho arilo sustituido con un grupo
R^{a} en la posición orto respecto a X y está sustituido
adicionalmente con 1-2 grupos seleccionados
independientemente entre R y opcionalmente 1-2
grupos seleccionados independientemente entre R^{a}.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el
que dicho R^{a} que está en la posición orto respecto a X se
selecciona entre el grupo constituido por:
(1) alquilo C_{3}-_{10}
opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
seleccionados independientemente entre halo y cicloalquilo
C_{3}-_{6},
(2) alquenilo C_{3-10}, o
(3) cicloalquilo
C_{3}-_{8}.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el
que Ar^{2} es un anillo de fenilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dos de los sustituyentes opcionales
R^{a} están sobre átomos de carbono adyacentes en dicho anillo de
fenilo Ar^{2} y se unen para formar un anillo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros condensado con Ar^{2}, conteniendo
dicho anillo 1-2 heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, O, y S(O)_{m}, donde m
es 0-2, estando dicho anillo heterocíclico y
Ar^{2} juntos sustituidos con 1-2 grupos
seleccionados independientemente entre R, un grupo R^{a} en la
posición orto respecto a X, y opcionalmente 1-2
grupos adicionales seleccionados independientemente entre
R^{a}.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que dicho anillo heterocíclico aromático
condensado con Ar^{2} se selecciona entre isoxazol, tiofeno,
S-óxido de tiofeno, S-dióxido de tiofeno, y
furano.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que n es 1 ó 2.
14. Un compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la fórmula Ia:
en la que X, Y, Z, n, R, y R^{a}
son como en la reivindicación
1.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, en el
que Z es S.
16. Un compuesto de la reivindicación 14, en el
que Z es O.
17. Un compuesto de la reivindicación 14, en el
que Y es S u O, y X es O.
18. Un compuesto de la reivindicación 14, en el
que un grupo R^{a} está en posición orto respecto a X y es
alquilo C_{3}-_{4}.
19. Un compuesto de la reivindicación 14, en el
que n es 1 ó 2.
20. Un compuesto de la reivindicación 14, en el
que
- Z es
- O o S;
- X es
- O;
- Y es
- (1) O o
- \quad
- (2) S; y
un grupo R^{a} está en posición
orto respecto a X y es alquilo
C_{3}-_{4}.
21. Un compuesto de la reivindicación 20, en el
que Z es O y R es ciclohexilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo constituido por
5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-[3-(3-(2-propil-4-ciclopentilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-[3-(3-(2-propil-4-ciclopentilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
S-[3-(3-(2-cloro-4-ciclopentilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-[3-(3-(2-propil-4-(4',4'-difluorociclohexil)-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-[3-(3-(2-cloro-4-(4',4'-difluorociclohexil)-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-[3-(3-(2-propil-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-[3-(3-(2-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-[3-(3-(2-propil-4-(morfolinil)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-[3-(3-(2-propil-4-(4-tetrahidropiranil)-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
y
5-[3-(3-(2-cloro-4-(4-tetrahidropiranil)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona.
23. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
o controlar la diabetes mellitus, hiperglicemia, hiperlipidemia,
obesidad, hipercolesterolemia, o dislipidemia en un mamífero.
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