DE60035682T2

DE60035682T2 - Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden

Info

Publication number: DE60035682T2
Application number: DE60035682T
Authority: DE
Inventors: Zaid Collegeville JAYYOSI; Gerard M. Chester Springs MCGEEHAN; Michael F. West Chester KELLEY; Richard F. Collegeville LABAUDINIERE; Litao Collegeville ZHANG; Robert D. Collegeville GRONEBERG; Daniel G. King Of Prussia MCGARRY; Thomas J. Phoenixville CAULFIELD; Anne Montgomeryville MINNICH; Mark Exton BOBKO
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-28
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2020-04-29
Also published as: IL145922A0; YU72201A; JP4598278B2; HK1045515A1; CN1331862C; NO20015075L; ZA200108798B; ES2287016T3; DK1177187T3; WO2000064888A1; IL145922A; AU781266B2; ATE368037T1; EP1177187A1; RU2267484C2; EP1177187B1; US6635655B1; PL196957B1; CA2370250C; PT1177187E

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Triarylsäurederivaten und deren pharmazeutischen Zusammensetzungen als PPAR-Ligandenrezeptorbindemittel. Die erfindungsgemäßen PPAR-Ligandenrezeptorbindemittel sind als Agonisten oder Antagonisten des PPAR-Rezeptors von Nutzen.
Gebiet der Erfindung
Peroxisomeproliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) können in drei Untertypen unterteilt werden, nämlich: PPARα, PPARδ und PPARγ. Diese werden durch verschiedene Gene kodiert (Motojima, Cell Structure and Function, 18: 267-277, 1993). Darüber hinaus existieren auch zwei Isoformen von PPARγ, PPARγ₁ und γ₂. Diese zwei Proteine unterscheiden sich in ihren 30 NH₂-terminalen Aminosäuren und sind das Ergebnis von alternativer Promoternutzung und differentiellem mRNA-Spleißen (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996).
Biologische Vorgänge, die durch PPAR moduliert werden, sind jene, die durch Rezeptoren oder Rezeptorkombinationen moduliert werden, welche auf die hierin beschriebenen PPAR-Rezeptorliganden ansprechen. Diese Vorgänge schließen beispielsweise Plasmalipidtransport und Fettsäurekatabolismus, Regulierung von Insulinempfindlichkeit und Blutglucosespiegeln, die an Hypoglykämie/Hyperinsulinämie beteiligt sind (beispielsweise als Folge einer anormalen Pankreasbetazellfunktion, von insulinsezernierenden Tumoren und/oder Autoimmunhypoglykämie aufgrund von Autoantikörpern gegen Insulin oder den Insulinrezeptor oder Autoantikörpern, die die Pankreas-Betazellen stimulieren), Makrophagendifferenzierung, die zu der Bildung von atherosklerotischen Plaques, Entzündungsreaktion, Karzinogenese, Hyperplasie oder Adipozytendifferenzierung führen, ein.
Fettsucht ist eine übermäßige Akkumulation von adipösem Gewebe. Jüngere Arbeiten auf diesem Gebiet zeigen, dass PPARγ eine zentrale Rolle bei der Adipozytengenexpression und -differenzierung spielt. Übermäßiges adipöses Gewebe ist mit der Entwicklung von schwerwiegenden medizinischen Zuständen, beispielsweise nicht-insulinabhängigem Diabetis mellitus (NIDDM), Bluthochdruck, koronarer Arterienerkrankung, Hyperlipidämie und bestimmten Malignitäten, verbunden. Der Adipozyt kann durch die Erzeugung von Tumornekrosefaktor α (TNFα) und anderen Molekülen auch die Glucosehomöostase beeinflussen.
Nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) bzw. Diabetes vom Typ II ist die üblichere Form von Diabetes, und 90 bis 95% der hyperglykämischen Patienten leiden an dieser Form der Erkrankung. Beim NIDDM scheint es eine Verminderung in der pankreatischen Betazellmasse, verschiedene sich unterscheidende Defekte in der Insulinsekretion oder eine Senkung in der Gewebsempfindlichkeit auf Insulin zu geben. Die Symptome dieser Form von Diabetes schließen Müdigkeit, häufiges Urinieren, Durst, trübes Sehen, häufige Infektionen und langsames Heilen von Wunden, diabetische Nervenschädigung und Nierenkrankheit ein.
Resistenz gegen metabolische Wirkungen von Insulin ist eines der Schlüsselmerkmale von nicht-insulinabhängigem Diabetes (NIDDM). Insulinresistenz zeichnet sich durch eine gestörte Aufnahme und Nutzung von Glucose in insulinempfindlichen Zielorganen, beispielsweise Adipozyten und Skelettmuskel, und durch gestörte Inhibierung von hepatischem Glucoseausstoß, aus. Der funktionelle Insulinmangel und das Versagen von Insulin, den hepati schen Glucoseausstoß zu unterdrücken, hat eine Nüchternhyperglykämie zur Folge. Pankreatische Betazellen kompensieren die Insulinresistenz, indem sie erhöhte Insulinspiegel sezernieren. Die Betazellen sind jedoch nicht in der Lage, diese hohe Ausschüttung von Insulin aufrechtzuhalten, und schließlich sinkt die glucoseinduzierte Insulinsezernierung, was zu der Verschlechterung der Glucosehomöostase und der anschließenden Entwicklung von offenem Diabetes führt.
Hyperinsulinämie ist auch mit Insulinresistenz, Hypertriglyceridämie und einer erhöhten Plasmakonzentration an Lipoproteinen niedriger Dichte verbunden. Die Assoziation von Insulinresistenz und Hyperinsulinämie mit diesen metabolischen Störungen wurde „Syndrom X" genannt und wurde stark mit einem erhöhten Risiko an Bluthochdruck und koronarer Arterienerkrankung in Verbindung gebracht.
Metformin ist dem Fachmann dafür bekannt, dass es bei der Behandlung von Diabetes beim Menschen eingesetzt wird ( US-Patent-Nr. 3174901 ). Metformin wirkt primär durch Senkung der Leberglucoseproduktion. Troglitazone^® ist dafür bekannt, dass es hauptsächlich wirkt, indem es die Fähigkeit von Skelettmuskeln, auf Insulin zu reagieren und auf die Aufnahme von Glucose zu wirken, erhöht. Es ist bekannt, dass eine Kombinationstherapie mit Metformin und Troglitazone zur Behandlung von Anormalitäten, die mit Diabetes verbunden sind, angewendet werden kann (DDT 3: 79-88, 1998).
Von PPARγ-Aktivatoren, insbesondere Troglitazone^®, wurde gefunden, dass sie kanzerogenes Gewebe in Normalzellen bei Liposarcoma, einem Tumor von Fett (PNAS 96: 3951-3956, 1999) umwandeln. Weiterhin wurde vermutet, dass PPARγ-Aktivatoren zur Behandlung von Brust- und Darmkrebs eingesetzt werden können (PNAS 95: 8806-8811, 1998, Naturmedizin 4: 1046-1052,1998).
Darüber hinaus wurden PPARγ-Aktivatoren, beispielsweise Troglitazone^®, in die Behandlung von polyzystischem Ovariensyndrom (PCO) einbezogen. Dies ist ein Syndrom bei Frauen, das durch chronische Anovulation und Hyper androgenismus gekennzeichnet ist. Frauen mit diesem Syndrom haben häufig Insulinresistenz und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 3299, 1996).
Weiterhin wurde vor kurzem entdeckt, dass PPARγ-Aktivatoren die Produktion von Progesteron erhöhen und die Steroidogenese in granulosen Zellkulturen inhibieren und deshalb bei der Behandlung des Klimakteriums eingesetzt werden können ( US-Patent 5814647 , Urban et al., September 29, 1998; B. Lohrke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Das Klimakterium wird als das Syndrom von endokrinen, somatischen und psychologischen Veränderungen, die am Ende der produktiven Periode bei der Frau auftreten, definiert.
Peroxisome sind Zellorganellen, die eine Rolle bei der Steuerung des Redoxpotenzials und der oxidativen Belastung von Zellen durch Metabolisieren einer Vielzahl von Substraten, wie Wasserstoffperoxid, spielen. Es gibt eine Vielzahl von Störungen, die mit einer oxidativen Belastung einhergehen. Beispielsweise stehen entzündliche Reaktion auf Gewebsschädigung, die Pathogenese von Emphysemen, mit einer Ischämie in Zusammenhang stehende Organschädigungen (Schock), die doxorubicininduzierte Herzschädigung, die arzneistoffinduzierte Hepatotoxizität, Arteriosklerose und hyperoxische Lungenschädigungen jeweils mit der Erzeugung von reaktiver Sauerstoffspezies und einer Veränderung in der reduktiven Kapazität der Zelle in Zusammenhang. Deshalb ist es denkbar, dass PPARα-Aktivatoren, die unter anderem das Redoxpotenzial und Sauerstoffbelastung in Zellen regulieren, bei der Behandlung dieser Störungen wirksam sein würden (Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).
Es wurde außerdem gefunden, dass PPARα-Agonisten die durch NFκB vermittelte Transkription inhibieren, wodurch verschiedene entzündliche Reaktionen, wie die induzierbaren Stickoxidsynthase- (NOS) und Cyclooxygenase-2- (COX-2)-Enzym-Pfade (Pineda-Torra, I. et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9), moduliert werden, und somit bei einer breiten Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen und anderen Pathologien zur therapeutischen Intervention eingesetzt werden können (Colville-Nash, et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790-3, 1998).
Peroxisomproliferatoren aktivieren PPAR, der wiederum als ein Transkriptionsfaktor fungiert und Differenzierung, Zellwachstum und Proliferation von Peroxisomen bewirkt. Von PPAR-Aktivatoren wird ebenfalls angenommen, dass sie eine Rolle bei Hyperplasie und Karzinogenese sowie beim Verändern der enzymatischen Fähigkeit von Tierzellen, wie Nagerzellen, spielen, jedoch scheinen diese PPAR-Aktivatoren minimale negative Wirkungen auf humane Zellen zu haben (Green, Biochem. Pharm. 43 (3): 393, 1992). Die Aktivierung von PPAR hat eine schnelle Erhöhung der Konzentrationen von γ-Glutamyltranspeptidase und -katalase zur Folge.
PPARα wird durch eine Vielzahl von mittel- und langkettigen Fettsäuren aktiviert und ist in die stimulierende β-Oxidation von Fettsäuren in Geweben wie Leber, Herz, Skelettmuskel und braunem adipösen Gewebe einbezogen (Isseman und Green, supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247: 83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653-4657, 1992). Pharmazeutische PPARα-Aktivatoren, beispielsweise Fenofibrat, Clofibrat, Genfibrozil und Bezafibrat, sind ebenfalls an einer wesentlichen Verminderung der Plasmatriglyceride zusammen mit einer mäßigen Verminderung an LDL-Cholesterin beteiligt, und sie werden teilweise für die Behandlung von Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie und Fettsucht verwendet. Von PPARα ist auch bekannt, dass es an entzündlichen Störungen beteiligt ist (Schoonjans, K., Current Opionion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
Der humane nukleare Rezeptor PPARδ wurde aus einer cDNA-Bibliothek humaner Osteosarkomzellen geklont und ist vollständig in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992), beschrieben, deren Inhalt hierdurch durch Verweis einbezogen ist. Es sollte angemerkt werden, dass PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUCI bezeichnet wird und alle diese Namen sich auf den gleichen Rezeptor beziehen. Beispielsweise wird in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641, 1992, der Rezeptor als NUCI bezeichnet. PPARδ wird sowohl in Embryogeweben als auch in den Geweben Erwachsener beobachtet. Von diesem Rezeptor wurde berichtet, dass er an der Steuerung der Expression einiger fettspezifischer Gene beteiligt ist und eine Rolle in dem adipogenen Prozess spielt (Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).
Von der atherosklerotische Erkrankung ist bekannt, dass sie durch eine Vielzahl von Faktoren wie zum Beispiel Bluthochdruck, Diabetes, geringe Konzentrationen an Lipoprotein hoher Dichte (HDL) und hohe Konzentrationen an Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) verursacht wird. Zusätzlich dazu, dass sie das Risiko durch Wirkungen auf die Plasmalipidkonzentrationen und andere Risikofaktoren reduzieren, üben PPARα-Agonisten direkte atheroschützende Wirkungen aus (Frick, M. H. et al., 1997, Circulation 96: 2137-2143, de Faire et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl. 1: 257-63: 257-263).
Kürzlich wurde gefunden, dass PPARδ-Agonisten zum Erhöhen der HDL-Spiegel eingesetzt werden können und deshalb für die Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen verwendbar sind (Leibowitz et al., WO/9728149 ). Atherosklerotische Erkrankungen schließen vaskuläre Erkrankung, koronare Herzkrankheit, cerebrovaskuläre Erkrankung und periphere Gefäßerkrankung ein. Koronare Herzkrankheit schließt CHD-Tod, Herzinfarkt und koronare Revaskularisierung ein. Cerebrovaskuläre Erkrankung schließt Ischämie und hämorrhagischen Schock und vorübergehende ischämische Attacken ein.
PPARγ-Untertypen sind in das Aktivieren von Adipozytendifferentiation einbezogen und sind nicht an der Stimulierung der Peroxisomproliferation in der Leber beteiligt. Es wird angenommen, daß die Aktivierung von PPARγ durch die Aktivierung einer adipozytenspezifischen Genexpression mit der Adipozytendifferenzierung in Zusammenhang steht (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270: 12953-12956, 1995). Die DNA-Sequenzen für die PPARγ-Rezeptoren werden in Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996), beschrieben. Obwohl Peroxisomproliferatoren einschließlich Fibraten und Fettsäuren die Transkriptionsaktivität von PPAR aktivieren, wurden nur Prostaglandin-J₂-Derivative, wie der Arachidonsäuremetabolit 15-Desoxy-delta¹²,14-prostaglandin J₂ (15d-PGJ₂), als für den PPARγ-Subtyp, der auch Thiazolidindione bindet, spezifische natürliche Liganden identifiziert. Dieses Prostaglandin aktiviert die PPARγ-abhängige Adipogenese, aktiviert PPARα jedoch nur bei hohen Konzentrationen (Forman, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83: 803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83: 813-819, 1995). Dies ist ein weiterer Beleg dafür, dass die Subtypen der PPAR-Familie sich in ihrer pharmakologischer Reaktion auf Liganden voneinander unterscheiden.
Es wurde nahegelegt, dass Verbindungen, die sowohl PPARα als auch PPARγ aktivieren, wirksame hypotriglyceridämische Arzneistoffe sein sollten, welche bei der Behandlung von Dyslipidämie, die mit Arteriosklerose, nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus, Syndrom X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3(1), 1-14 (1997)) und familiärer kombinierter Hyperlipidämie (FCH) in Zusammenhang steht, zur Anwendung gelangen können. Syndrom X ist das Syndrom, das durch einen anfänglichen insulinresistenten Zustand charakterisiert ist, welcher zu Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und einer gestörten Glucosetoleranz führt, die zu nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (Diabetes vom Typ II), der durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, fortschreiten können. FCH ist durch Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie sowohl bei dem Patienten als auch bei seiner Familie gekennzeichnet.
Die vorliegende Erfindung betrifft 2 Verbindungen, die für die Modulation von PPAR-Rezeptoren sowie einer Vielzahl von anderen, damit verbundenen pharmazeutischen Anwendungen eingesetzt werden können.
Kurze Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft 2 neue aromatische Verbindungen, bei denen es sich um PPAR-Ligandenrezeptorbindemittel handelt und die sich als Agonisten oder Antagonisten der PPAR-Rezeptoren eignen, und damit hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindung der Formel I
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sowie die Verbindung der Formel Ia
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie vorstehend und in der Offenbarung verwendet, sollen die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, so verstanden werden, dass sie die nachstehenden Bedeutungen aufweisen.
Definitionen
In der vorliegenden Beschreibung ist der Begriff „erfindungsgemäße Verbindungen", „Verbindungen der Formel (I)" und äquivalente Ausdrücke so zu verstehen, dass er die beiden Verbindungen der Formeln I und Ia wie hierin vorstehend beschrieben umfasst, wobei der Ausdruck die Prodrugs, die pharmazeutisch verträglichen Salze und die Solvate, beispielsweise Hydrate, einschließt, wenn es der Zusammenhang so erlaubt. In ähnlicher Weise ist ein Bezug auf Zwischenprodukte, ob sie selbst beansprucht werden oder nicht, in der Bedeutung so zu verstehen, dass deren Salze und Solvate, wenn es der Zusammenhang erlaubt, mit umfasst sind. Der Deutlichkeit halber sind besondere Fälle, wenn es der Zusammenhang so erlaubt, manchmal im Text ausgewiesen, jedoch sind diese Fälle nur erläuternd, und es ist nicht beabsichtigt, andere Fälle, wenn es der Zusammenhang so erlaubt, auszuschließen.
„Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo durch metabolische Mittel (beispielsweise durch Hydrolyse) zu einer Verbindung der Formel (I), einschließlich N-Oxide davon, umwandelbar ist. Beispielsweise kann ein Ester von einer Verbindung der Formel (I), der eine Hydroxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zu dem Stamm molekül umwandelbar sein. Alternativ kann ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zu dem Stammmolekül umwandelbar sein.
„Patient" schließt sowohl den Menschen als auch andere Säugetiere ein.
Der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf ein relativ nicht-toxisches, anorganisches oder organisches Säureadditionssalz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Ein Salz kann in situ während der abschließenden Isolierung und Reinigung von einer Verbindung oder durch getrenntes Umsetzen einer gereinigten Verbindung in ihrer freien Form mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolieren des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze schließen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactiobionat- und Laurylsulfonatsalze und dergleichen ein (siehe beispielsweise S. M. Berge, et al., „Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977, wobei der Inhalt davon hierdurch hierin durch Verweis einbezogen ist).
„Behandeln" bedeutet das teilweise oder vollständige Lindern oder Verhindern von einem oder mehreren physiologischen oder biochemischen Parametern, die mit PPAR-Aktivität verbunden sind.
Der Begriff „Modulieren" bezieht sich auf die Fähigkeit einer Verbindung, entweder direkt (durch Binden an den Rezeptor als einen Liganden) oder indirekt (als eine Vorstufe für einen Liganden oder einen Inducer, der die Erzeugung eines Liganden aus einer Vorstufe fördert) eine Expression von Gen(en), die unter Hormonkontrolle gehalten werden, zu induzieren oder eine Expression von Gen(en), die unter solcher Kontrolle gehalten werden, zu unterdrücken.
Der Begriff „Fettleibigkeit" bezieht sich im allgemeinen auf Individuen, die mindestens ca. 20 bis 30% über dem Durchschnittsgewicht für das Alter, Geschlecht und Höhe der Personen sind. Technisch definiert „fettleibig" bei männlichen Individuen solche, deren Körpermasseindex (body mass index) größer als 27,3 kg/m² ist. Der Fachmann wird leicht erkennen, dass das Erfindungsverfahren nicht auf jene begrenzt ist, die in die vorstehenden Kriterien fallen. Tatsächlich kann das Erfindungsverfahren auch vorteilhaft von Personen ausgeführt werden, die außerhalb von diesen traditionellen Kriterien fallen, beispielsweise auch jene, die eine Tendenz zu Fettleibigkeit zeigen.
Der Ausdruck „Menge, die wirksam ist, um Blutglucosespiegel zu senken" bezieht sich auf Konzentrationen einer Verbindung, die ausreichend sind, für Blutkreislaufkonzentrationen zu sorgen, die hoch genug sind, um die gewünschte Wirkung herbeizuführen. Eine solche Konzentration fällt typischerweise in den Bereich von etwa 10 nM bis zu 2 μM, wobei Konzentrationen im Bereich von etwa 100 nM bis zu etwa 500 nM bevorzugt sind.
Der Ausdruck „Menge, die wirksam ist, um Triglyceridspiegel zu senken" bezieht sich auf Konzentrationen an einer Verbindung, die ausreichend sind, für Blutkreislaufkonzentrationen zu sorgen, die hoch genug sind, um die gewünschte Wirkung herbeizuführen. Eine solche Konzentration fällt typischerweise in den Bereich von etwa 10 nM bis zu 2 μM, wobei Konzentrationen im Bereich von etwa 100 nM bis zu etwa 500 nM bevorzugt sind.
Bevorzugte Ausführungsformen
Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen schließen die Verwendung der Verbindungen der Formel I (und deren pharmazeutischen Zusammensetzungen) als Bindemittel bzw. Binder für PPAR-Rezeptoren ein.
Ganz insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel I, die an den PPAR-α-Rezeptor binden,
Verbindungen der Formel I, die an den PPAR-δ-Rezeptor binden,
Verbindungen der Formel I, die an den PPAR-γ-Rezeptor binden,
Verbindungen der Formel I, die an den PPAR-α- und den PPAR-γ-Rezeptor binden,
Verbindungen der Formel I, die an den PPAR-α- und den PPAR-δ-Rezeptor binden,
Verbindungen der Formel I, die an den PPAR-γ- und den PPAR-δ-Rezeptor binden,
Verbindungen der Formel I, die als PPAR-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als PPAR-α-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als PPAR-γ-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-α- als auch PPAR-γ-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-α- als auch PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-γ- als auch PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-α-Rezeptoragonisten als auch PPAR-γ-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-α-Rezeptoragonisten als auch PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-γ-Rezeptorantagonisten als auch PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-α-Rezeptoragonisten als auch PPAR-γ-Rezeptorantagonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-α-Rezeptoragonisten als auch PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-γ-Rezeptoragonisten als auch PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als PPAR-Rezeptorantagonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als PPAR-α-Rezeptorantagonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als PPAR-γ-Rezeptorantagonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-α- als auch PPAR-γ-Rezeptoragonisten wirken,
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-α- als auch PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken, und
Verbindungen der Formel I, die als sowohl PPAR-γ- als auch PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken.
Eine erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Behandlung eines Patienten, der unter einer physiologischen Störung leidet, die durch eine Verbindung der Formel I mit PPAR-Ligandenbindungsaktivität moduliert werden kann, bei der man eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht. Physiologische Störungen, die auf diese Weise moduliert werden können, schließen beispielsweise eine Zelldiffe renzierung zur Erzeugung von lipidakkumulierenden Zellen, eine Regulation von Insulinempfindlichkeit und Blutglucosespiegel, die an Hypoglykämie/Hyperinsulinämie beteiligt sind (und die beispielsweise von einer anormalen Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse, insulinsekretierenden Tumoren und/oder Autoimmunhypoglykämie aufgrund von Autoantikörpern gegen Insulin, Antikörpern gegen den Insulinrezeptor oder Antikörpern, die stimulierend auf die Betazellen der Bauchspeicheldrüse wirken, herrühren), eine Makrophagendifferenzierung, die zu der Bildung von arteriosklerotischen Plaques führt, entzündliche Reaktionen, die Karzigonese, Hyperplasie, eine Adipozytengenexpression, eine Adipozytendifferenzierung, eine Reduktion der Beta zellenmasse der Bauchspeicheldrüse, eine Insulinsezernierung, eine Gewebeempfindlichkeit gegen Insulin, Liposarkomzellenwachstum, chronische Aovulation, Hyperandrogenismus, die Produktion von Progesteron, die Steroidogenese, Redoxpotenzial und oxidative Belastung in Zellen, Stickoxidsynthase (NOS)-Produktion, erhöhte γ-Glutamyltranspeptidase-, Katalase-, Plasmatriglycerid-, HDL- und LDL-Cholesterinspiegel und dergleichen, ein.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines Erkrankungszustands bei einem Patienten mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei die Erkrankung mit einem physiologisch schädlichen Blutspiegel von Insulin, Glucose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden verbunden ist.
Eine erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Behandlung eines Patienten, der unter einer physiologischen Störung leidet, die mit physiologisch schädlichen Spiegeln von Triglyceriden im Blut verbunden sind, durch Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten.
Eine erfindungsgemäße Ausführungsform ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutischen Zusammensetzungen als antidiabetische, antilipidämische, antihypertonische und antiarteriosklerotische Mittel oder bei der Behandlung von Fettsucht.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Hyperglykämie bei einem Patienten, bei dem man eine zur Absenkung des Blutglucosespiegels pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes an den Patienten verabreicht. Vorzugsweise ist die Form von gemäß dieser Erfindung behandelter Hyperglykämie Diabetes von Typ II.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft ein Verfahren zum Vermindern von Triglyceridspiegeln in einem Patienten, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge (zum Senken von Triglyceridspiegeln) einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Hyperinsulinämie bei einem Patienten, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Insulinresistenz bei einem Patienten, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung von einer kardiovaskulärer Erkrankung wie Arteriosklerose bei einem Patienten, bei dem man eine therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Behandlung von Hyperlipidämie bei einem Patienten, bei der man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Behandlung von Bluthochdruck bei einem Patienten, bei der man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Behandlung von Essstörungen bei einem Patienten, bei der man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht. Die Behandlung von Essstörungen schließt die Regulation des Appetits und/oder der Nahrungsaufnahme bei Patienten ein, die unter Essstörungen wie Anorexia nervosa sowie Überessstörungen wie Fettsucht und Anorexia bulimia leiden.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Behandlung eines Erkrankungszustands, der mit niedrigen Spiegeln von HDL verbunden ist, bei der man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht. Mit niedrigen Spie geln von HDL verbundene Krankheiten schließen arteriosklerotische Krankheiten ein.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Behandlung von polyzystischem Ovariensyndrom, bei der man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Behandlung von Klimakterium, bei der man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie rheumatischer Arthritis, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung (Emphysem oder chronischer Bronchitis) und Asthma, bei der man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Patienten verabreicht.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung einer für sich alleine wirksamen neuen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung in einer vorteilhaften Kombinationstherapie, weil sie eine Vielzahl von Wirkbestandteilen einschließt, die gemäß der Erfindung verwendet werden können.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustands bei einem Patienten bereit, worin die Erkrankung mit einem physiologisch schädlichen Spiegel von Insulin, Glucose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden im Blut verbunden ist, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und außerdem eine therapeutisch wirksame Menge eines zusätzlichen hypoglykämischen Mittels an den Patienten verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Erkrankungszustandes in einem Patienten bereit, worin die Erkrankung mit einem physiologisch schädlichen Spiegel von Insulin, Glucose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden in dem Blut verbunden ist, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und außerdem eine therapeutisch wirksame Menge einer Biguanidinverbindung an den Patienten verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Erkrankungszustandes bei einem Patienten bereit, worin die Erkrankung mit einem physiologisch schädlichen Spiegel von Insulin, Glucose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden in dem Blut verbunden ist, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und außerdem eine therapeutisch wirksame Menge an Metformin an den Patienten verabreicht.
Die Erfindung stellt auch Kits oder Einzelpackungen, in denen zwei oder mehrere zur Behandlung der Erkrankung verwendbare Wirkbestandteile kombiniert sind, bereit. Ein Kit kann (einzeln oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger) eine Verbindung der Formel (I) und ein zusätzliches hypoglykämisches Mittel (einzeln oder in Kombination mit Verdünnungsmittel oder Träger) bereitstellen.
Im Stand der Technik sind viele hypoglykämische Mittel bekannt, beispielsweise Insulin; Biguanidine, wie Metformin und Buformin; Sulfonylharnstoffe, wie Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid, Glyburid, Glypizid und Glyclazid; Thiazolidindione, wie Troglitazon; α-Glykosidaseinhibitoren, wie Acarbose und Miglatol, und B₃-Adrenorezeptoragonisten, wie CL-316, 243.
Da bekannt ist, dass Sulfonylharnstoffe die Freisetzung von Insulin stimulieren, jedoch nicht dazu in der Lage sind, auf Insulinresistenz zu wirken, und bekannt ist, dass Verbindungen der Formel I dazu in der Lage sind, auf Insulinresistenz zu wirken, ist es denkbar, eine Kombination dieser Medikamente als Heilmittel für Leiden, die mit sowohl Mangel an Insulinsekretion als auch Insulinresistenz verbunden sind, zu verwenden.
Deshalb stellt die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II bei einem Patienten bereit, bei dem man eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche hypoglykämische Mittel ausgewählt aus der aus Sulfonylharnstoffen, Biguanidinen, Thiazolidindionen, B₃-Adrenorezeptoragonisten, α-Glykosidaseinhibitoren und Insulin bestehenden Gruppe verabreicht.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II bei einem Patienten bereit, bei dem man eine Verbindung der Formel I und ein Sulfonylharnstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid, Glyburid, Glypizid und Glyclazid verabreicht.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II bei einem Patienten bereit, bei dem man eine Verbindung der Formel I und ein Biguanidin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Metformin und Buformin verabreicht.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II bei einem Patienten bereit, bei dem man eine Verbindung der Formel I und einen α-Glycosidaseinhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acarbose und Miglatol verabreicht.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II bei einem Patienten bereit, bei dem man eine Verbindung der Formel I und ein Thiazolidindion, beispielsweise Troglitazon, verabreicht.
Wie vorstehend angeführt, kann eine Verbindung der Formel I einzeln oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen hypoglykämischen Mitteln verabreicht werden. Eine Kombinationstherapie schließt die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosierungsformulierung, die eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche hypoglykämische Mittel enthält, sowie die Verabreichung einer Verbindung der Formel I und beliebigen zusätzlichen hypoglykämischen Mitteln in ihrer eigenen separaten pharmazeutischen Dosierungsformulierung, ein. Beispielsweise können eine Verbindung der Formel I und ein hypoglykämisches Mittel zusammen in einer einzelnen oralen Dosierungszusammensetzung wie einer Tablette oder Kapsel oder jedes Mittel einzeln in separaten oralen Dosierungsformulierungen an den Patienten verabreicht werden. Werden separate Dosierungsformulierungen verwendet, so können die Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche hypoglykämische Mittel im wesentlichen zur gleichen Zeit, d.h. simultan, oder separat zu unterschiedlichen Zeiten, d.h. aufeinander folgend, verabreicht werden.
Beispielsweise kann die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren der nachstehenden zusätzlichen hypoglykämischen Mitteln verabreicht werden: Insulin, Biguandine, wie Metformin oder Buformin; Sulfonylharnstoffe, wie Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid, Glyburid, Glypizid und Glyclazid; Thiazolindione, wie Troglitazon; α-Glykosidase inhibitoren, wie Acarbose oder Miglatol; oder B₃-Adrenorezeptoragonisten, wie CL-316, 243 .
Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise mit einem Biguanidin, insbesondere Metformin, verabreicht.
Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen können nach den hier sowie in den spezifischen Beispielen und in den folgenden Literaturstellen, die durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden, offenbarten Verfahren hergestellt werden: Galemmo, Robert A., Jr et al., J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2828-41; Youssefyeh, Raymond D. et al., J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1186-94; Youssefyeh, Raymond et al., internationale Patentanmeldung Nr. WO 8705510 ; Astles, Peter Charles et al., internationale Patentanmeldung Nr. WO 9513262 ; Jayossi et al., internationale Patentanmeldung im Namen von Aventis Pharmeuticals Products Inc, Attorney Ref.-Nr. A3536A-WO, eingereicht am 28. Mai 2000; und Jayossi et al. US nicht-vorläufige Patentanmeldung mit dem Titel "Therapeutic uses of Tri-Aryl Acid Derivatives" im Namen von Jayossi et al., Attorney Ref.-Nr. A3536A- US, eingereicht am 28. Mai 2000, die hiermit in ihrer Gesamtheit Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden.
Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen können in Segmenten, wie für ein Langkettenmolekül üblich, hergestellt werden. Somit ist es zweckmäßig, diese Moleküle durch Anwenden von Kondensationsreaktionen an den A- und B-Stellen des Moleküls zu synthetisieren. Die Verbindungen der Formel I können durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden, womit Verfahren gemeint sind, die bislang verwendet wurden oder in der Literatur beschrieben wurden. So kann man zum Beispiel die in den folgenden Veröffentlichungen (deren Inhalt durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird) beschriebenen Syntheseverfahren anwenden: "Development of a novel series of (2-quinolinylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 1. Initial structure-activity relationships." J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1186-1194; "The development of a novel series of (quinolin-2-ylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 3. Structural variation of the acidic side chain to give antagonists of enhanced potency." J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2828-41; "A Novel Series of [2-(Methylphenethylamino)-2-oxoethyl]-benzene-Containing Leukotriene B4 Antagonists: Initial Structure Activity Relationships." J. Med. Chem. (1996), 39(19), 3748-3755; und "Structure-Activity Relationships Study of Two Series of Leukotriene B4 Antagonists: Novel Indolyl and Naphthyl Compounds Substituted with a 2-[Methyl(2-phenethyl)amino]-2-oxoethyl Side Chain." J. Med. Chem. (1996), 39(19), 3756-3768.
Wird eine erfindungsgemäß verwendbare Verbindung mit einer basischen Einheit substituiert, so werden Säureadditionssalze gebildet, bei denen es sich einfach um eine geeignetere Form zur Verwendung handelt; die Verwendung der Salzform entspricht inhärent der Verwendung der freien Basenform. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, pharmazeutisch verträgliche Salze liefern, d.h. Salze, deren Anionen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften pharmazeutischen Wirkungen von diesen Verbindungen in der freien Base nicht durch die Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Erfindungsgemäß verwendbare pharmazeutisch verträgliche Salze schließen beispielsweise Alkali- und Erdalkalisalze, einschließlich jenen, die von den nachstehenden Basen abgeleitet sind, ein: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithium hydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, Diethylamin, N-Benzylphenethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
Metallsalze von erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen lassen sich erhalten, indem man ein Hydrid, Hydroxid, Carbonat oder eine ähnliche reaktive Verbindung des ausgewählten Metalls in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung in Kontakt bringt. Bei dem verwendeten wässrigen Lösungsmittel kann es sich um Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Keton, wie Aceton, einem aliphatischen Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, handeln. Solche Reaktionen werden normalerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt, jedoch können sie falls erwünscht auch unter Erhitzen durchgeführt werden.
Aminsalze der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen lassen sich erhalten, indem man ein Amin in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung in Kontakt bringt. Geeignete wässrige Lösungsmittel schließen Wasser und Gemische von Wasser mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, Ethern wie Tetrahydrofuran, Nitrilen wie Acetonitril, oder Ketonen wie Aceton, ein. Aminosäuresalze können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte werden unter Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren, beispielsweise wie in den Vergleichsbeispielen beschriebenen Verfahren oder offensichtlichen chemischen Entsprechungen davon, hergestellt.
Die vorliegende Erfindung wird weiter in beispielhafter, jedoch nicht einschränkender, Weise durch die folgenden Beispiele, in denen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert ist, beschrieben.
VergleichsBEISPIEL 1a
2,6-Dimethylbenzoesäuremethylester
Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von 2,6-Dimethylbenzoesäure (20,2 g, 134 mmol) in Dichiormethan (200 ml) wird DMF (1 ml) gegeben, gefolgt von Oxalylchlorid (14 ml, 162 mmol). Nach Beendigung der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Rühren 3 h fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wird langsam zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Methanol (200 ml) und Triethylamin (40 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min gerührt und dann in Salzsäurelösung (400 ml, 2 N) gegossen, welche dann mit Ether extrahiert wird. Der Etherextrakt wird mit Salzsäurelösung (1 N), Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert, wodurch man die Titelverbindung erhält, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wird. MS (EI) 164 (M)⁺. Die folgende Verbindung wird unter Anwendung von im wesentlichen der gleichen Vorschrift wie der in BEISPIEL 1 angewandten dargestellt, wobei allerdings der angegebene Alkohol anstelle von Methanol verwendet wird.
BEISPIEL 1b
2,6-Dimethylbenzoesäureisobutylester

MS (EI) 206 (M)⁺. Dargestellt aus 2-Methyl-1-propanol.

VergleichsBEISPIEL 2a
2-Brommethyl-6-methylbenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 2,6-Dimethylbenzoesäuremethylester (22,0 g, 134 mmol, BEISPIEL 1a) in CDCl₄ (250 ml) wird mit N-Bromsuccinimid (19 g, 107 mmol) versetzt, gefolgt von Benzoylperoxid (1,0 g, 4,0 mmol). Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abkühlen gelassen und anschließend mit Ether (200 ml) verdünnt, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (Kieselgel, 4% Aceton in Hexan) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhält. Dieses Produkt (ungefähr 85% rein, der Rest ist 2,6-Dimethylbenzoesäuremethylester) wird ohne weitere Aufreinigung verwendet. MS(EI) 242,244 (M⁺, Br-Muster).
BEISPIEL 2b
2-Brommethyl-6-methylbenzoesäureisobutylester

MS (EI) 286, 288 (M⁺ Br-Muster). Dargestellt aus 2,6-Dimethylbenzoesäureisobutylester (BEISPIEL 1b).

VergleichsBEISPIEL 7
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)propoxymethyl]benzoesäure
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)propoxymethyl]benzoesäuremethylester (3,3 g, 8,7 mmol) wird in Ethanol (81 ml) gelöst. 10 N NaOH (9 ml, 90 mmol) wird zugesetzt, und der Inhalt wird über Nacht auf 90°C erhitzt. Der Ansatz wird auf RT abgekühlt, und das Volumen wird im Vakuum reduziert. 2 N HCl (45 ml, 90 mmol) wird zugesetzt, und der pH-Wert wird auf -4 eingestellt. Der Inhalt wird in Wasser (400 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalz lösung (2 × 300 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 3% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhält. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,27 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,26-7,11 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,89 (Quintett, 2H); MS(ESI) 366 (M + H)⁺.
BEISPIEL 4
3-(2-Phenyloxazol-4-ylmethoxy)propan-1-ol
1,3-Propanediol (3,6 ml, 50 mmol) wird in 10% DMPU in THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Natriumhydrid (60%, 400 mg, 10 mmol) wird portionsweise zugesetzt. Der Inhalt wird 10 min bei 0°C gerührt, auf RT erwärmt und weitere 10 min gerührt. 4-Chloromethyl-2-phenyloxazol (2,0 g, 10 mmol, EXAMPLE 3) wird zugegeben, und der Inhalt wird 4 Tage lang auf 60°C erhitzt. Der Ansatz wird auf RT abgekühlt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden gepoolt und mit Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 2% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. MS (ESI) 234 (M + H)⁺.
BEISPIEL 5
2-Methyl-6-[3-(2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)propoxymethyl]benzoesäureisobutylester
3-(2-Phenyloxazol-4-ylmethoxy)propan-1-ol (1,26 g, 5,4 mmol) wird in 10% DMPU in THF (20 ml) gelöst und auf. 0°C abgekühlt. Natriumhydrid (60%, 237 mg, 5,9 mmol) wird portionsweise zugesetzt. Der Inhalt wird 10 min bei 0°C gerührt, auf RT erwärmt und weitere 10 min lang gerührt. 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäureisobutylester (2,69 g, 5,4 mmol, BEISPIEL 2b) wird zugesetzt und die Mischung wird auf RT erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird in Wasser (200 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen werden gepoolt und mit Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 15-20% Essigsäureethylester in Hexan) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,06 g) erhielt. MS (ESI) 438(M + H)⁺.
Die folgende Verbindung wird unter Anwendung von im wesentlichen der gleichen Vorschrift wie der in BEISPIEL 7 angewandten dargestellt, wobei allerdings der angegebene Ester anstelle von 2-Methyl-6-(3-(chinolin-2-ylmethoxy)propoxymethyl]benzoesäuremethylester verwendet wurde.
BEISPIEL 6
2-Methyl-6-[3-(2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)propoxymethyl]benzoesäure
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,07-8,04 (m, 2H), 7.,71 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,24-7,14 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,88 (quint, 2H). MS (ESI) 382 (M + H)⁺. Dargestellt aus 2-Methyl-6-[3-(2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)propoxymethyl]benzoesäureisobutylester.
BEISPIEL 3
4-Chlormethyl-2-phenyloxazol
Benzamid (1,21 g, 10 mmol) wird mit 1,3-Dichloraceton (1,26 g, 10 mmol) gemischt, und die Mischung wird auf 130°C erhitzt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird dann abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit K₂CO₃-Lösung (ges.) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff erhält, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wird. MS(ESI) 194 (M + H, Cl-Muster)⁺·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften gemäß den in der Literatur beschriebenen Tests, wobei angenommen wird, dass die Testergebnisse mit pharmakologischer Wirkung beim Menschen und anderen Säugetieren korrelieren. Die nachstehenden pharmakologischen Testergebnisse sind typische Eigenschaften für die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben starke Wirksamkeit als PPAR-Ligandenrezeptorbindemittel und besitzen antidiabetische, antilipidämische, antihypertonische und antiarteriosklerotische Wirkung, und man geht davon aus, dass sie bei der Behandlung von Diabetes, Fettsucht und anderen verwandten Krankheiten von Nutzen sind.
hPPARα-Bindungsassay
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als PPARα-Modulatoren kann in verschiedenen relevanten vorklinischen In-vitro- und In-vivo-Assays bestimmt werden, beispielsweise unter Bezugnahme auf einen bekannten PPARα-Modulator, zum Beispiel [³H]-GW2331(2-(4-[2-(3-[2,4-Difluorphenyl]-1-heptylureido)ethyl]phenoxy)2-methylbuttersäure) (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997)).
Humanperoximproliferator-aktivierter Rezeptor eine Ligandenbindungsdomäne (hPPARα-LBD):
Ein Bindungsassay für PPARα könnte durch das nachstehende Verfahren ausgeführt werden: cDNAs, die für die mutmaßliche Ligandenbindungsdomäne für Human-PPARα (Aminosäure 167-468) (Sher, T., Yi, H.-F., McBride, O.W. & Gonzalez, F.J. (1993) Biochemistry 32, 5598-5604) kodieren, werden durch PCR (Polymerasekettenreaktion) amplifiziert und in dem Raster in die BamHI-Schnittstelle von pGEX-2T-Plasmid (Pharmacia) insertiert. Die lösliche Fraktion von GST-hPPARα-Fusionsproteinen oder Glutathione-S-Transferase (GST) allein werden in E.-coli-BL21(DE3)-pLysS-Zellen überexprimiert und aus Bakterienextrakten wie in (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4323) beschrieben gereinigt.
sGelfiltrationsassays: 30 ml 90 nM GST-hPPARα-LBD werden mit 20 ml 50 nM ³H-GW2331 mit oder ohne 5 ml 10 mM Testverbindungen in dem Bindungspuffer, der 10 mM Tris, 50 mM KCl, 0,05 % Tween 20 und 10 mM DTT enthält, vermischt. Die Reaktionsgemische werden bei Raumtemperatur 2 h in Platten mit 96 Vertiefungen inkubiert. 50 ml der Reaktionsgemische werden dann (nach Anweisungen des Herstellers) auf einen Gelfiltrationsblock mit 96 Vertiefungen (EdgeBioSystems) aufgebracht. Der oben auf eine saubere Platte mit 96 Vertiefungen gelegte Block wird 2 min bei 1500 U/min zentrifugiert. Der Block wird verworfen. In jede Vertiefung der Platte mit 96 Vertiefungen werden 100 ml Szintillationsfluid gegeben. Nach dem Äquilibrieren über Nacht wird die Platte in einem Mikrobetazähler (Wallac.) gezählt.
Homogener Szintillationsannäherungsbindungsassay. Für die Scarchard-Analyse werden mit Glutathion beschichtete SPA-Kugeln (1,5 mg/ml) (Amersham) in dem Bindungspuffer mit GST-hPPARα-LBD (10 mg/ml) vermischt. Die erhaltene Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Bewegung für 15 min inkubiert. 20 ml der Aufschlämmung werden dann zu 30 ml Bindungspuffer, der verschiedene Mengen an ³H-GW2331 (10-500 nM) enthält, gegeben. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 100 mM GW2331 bestimmt. Für die Beendigung des Bindungsassays werden 20 ml der Aufschlämmung dann in 30 ml des Bindungspuffers, der 75 nM ³H-GW2331 und 0,03-20 mM der Testverbindungen enthält, gegeben. Bei den Kontrollversuchen werden die mit Glutathion beschichteten SPA-Kugeln (1,5 mg/ml) mit GST-Proteinen (10 mg/ml) beschichtet. 20 ml der Aufschlämmung werden mit 30 ml 75 nM ³H-GW2331 mit oder ohne 10 mM GW2331 vermischt. Die vorstehend angeführten Versuche werden alle in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Die verschlossenen Platten mit den Reaktionsgemischen werden für 2 h äquilibrieren gelassen und in dem Microbeta-Zähler (Wallac.) gezählt.
hPPARγ-Bindungsassay
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als PPARγ-Modulatoren kann in verschiedenen relevanten vorklinischen In-vitro- und In-vivo-Assays geprüft werden, beispielsweise unter Bezugnahme auf einen bekannten PPARγ-Modulator, beispielsweise [³H]-BRL 49853 (Lehman L.J. et al., J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L.J. et al., J. Biol. Chem. 272, 3406-3410 (1997), und Nichols, J.S. et al.; Analytical Biochemistry 257, 112-119 (1998)).
Humanperoximproliferator-aktivierter Rezeptor eine Ligandenbindungsdomäne (hPPARγ-LBD)
Ein Bindungsassay für PPARγ könnte durch das nachstehende Verfahren ausgeführt werden: cDNAs, die für die mutmaßliche Bindungsdomäne von Human-PPARγ (Aminosäuren 176-477) kodieren (Green, M.E. et al., Gene expression 281-299 (1995)), werden durch PCR (Polymerasekettenreaktion) amplifiziert und in dem Raster in die BamHI-Stelle von pGEX-2T-Plasmid (Pharmacia) insertiert. Die lösliche Fraktion von GST-hPPARγ-Fusionsproteinen oder Glutathion-S-Transferase (GST) allein werden in E.-coli-BL21(DE3)-pLysS-Zellen überexprimiert und von Bakterienextrakten gereinigt.
Bindungsassay: Die Fusionsproteine, GST-PPARγ-LBD, in PBS (5 mg/100 ml/Vertiefung) werden in den mit Glutathion beschichteten Platten mit 96 Vertiefungen 4 Stunden lang inkubiert. Nichtgebundene Proteine werden dann verworfen, und die Platten werden zweimal mit Waschpuffer (10 mM Tris, 50 mM KCl und 0,05 % Tween-20) gewaschen. 100 ml Reaktionsgemische, die 60 nM ³H-BRL-49853 und 10 mM der Testverbindungen (10 ml von 0,1 mM-Verbindungen für jede Vertiefung von den Kinderplatten) in dem Bindungspuffer (10 mM Tris, 50 mM KCl und 10 mM DTT) enthalten, werden dann zugegeben, und es wird 2,5 h bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktionsgemische werden verworfen, und die Platten werden zweimal mit dem Waschpuffer gewaschen. In jede Vertiefung werden 100 ml Szintillationsfluid gegeben, und die Platten werden am Betazähler gezählt.
hPPARδ-Bindungsassay
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als PPARδ-Modulatoren kann in verschiedenen relevanten vorklinischen In-vitro- und In-vivo-Assays (siehe Literaturstellen WO 97/28149 ; Brown P. et al., Chemistry & Biology, 4, 909-18 (1997)), beispielsweise unter Bezugsnahme auf einen bekannten PPARδ-Modulator, beisspielsweise [³H₂]GW2433 oder [³H₂]Verbindung X
geprüft.
Das hPPARδ-Bindungsassay umfasst die folgenden Schritte:

(a) Herstellen von Mehrfachtestproben durch Inkubieren separater Aliquots des Rezeptors hPPARδ mit einer Testverbindung in TEGM, das 5 bis 10% COS-1-zellcytoplasmisches Lysat und 2,5 nM markierte ([³H]Verbindung X, 17 Ci/mmol) enthält, für ein Minimum von 12 Stunden und vorzugsweise für etwa 16 Stunden bei 4°C, wobei die Konzentration der Testverbindung in jeder Testprobe verschieden ist, und Herstellen einer Kontrollprobe durch, Inkubieren eines weiteren separaten Aliquots des Rezeptors hPPARδ unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Testverbindung; dann
(b) Entfernen von ungebundenem Liganden durch Zusetzen von mit Dextran/Gelatine beschichteter Aktivkohle zu jeder Probe, wobei die Proben bei 4°C gehalten werden und man mindestens 10 Minuten verstreichen läßt; dann
(c) Unterziehen von jeder Testprobe und Kontrollprobe von Schritt (b) Zentrifugierung bei 4°C, bis die Aktivkohle pelletisiert ist; dann (d) Zählen eines Teils der Überstandsfraktion von jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (c) in einem Flüssigszintillationszähler und Analysieren der Ergebnisse zur Bestimmung des IC₅₀-Wertes der Testverbindung.

In dem hPPARδ-Bindungsassay werden zur Bestimmung des IC₅₀-Wertes vorzugsweise mindestens 4 Testproben von verschiedenen Konzentrationen einer einzelnen Testverbindung hergestellt.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können in einer Vielzahl von Formen, die an den ausgewählten Verabreichungsweg angepasst sind, d.h. oral oder parenteral, an Patienten verabreicht werden. In diesem Zusammenhang schließt eine parenterale Verabreichung die Verabreichung auf den nachstehenden Wegen ein: intravenös, intramuskulär, intraokular, intrasynovial, transepithelial einschließlich transdermal, ophthalmisch, sublingual und bukkal; örtlich, einschließlich ophthalmisch, dermal, okular, rektal und nasale Inhalation über Insufflation und Aerosol und rektalsystemisch.
Der Wirkstoff kann oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Träger, oder er kann in Hart- oder Weichschalengelatinekapseln eingeschlossen sein oder er kann zu Tabletten verpresst werden oder er kann direkt mit dem Essen der Nahrung eingenommen werden. Zur therapeutischen oralen Verabreichung kann der Wirkstoff mit Exzipient eingearbeitet werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Wafern und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1% an Wirkstoff enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und beträgt herkömmlicherweise etwa 2% bis etwa 6% vom Gewicht der Einheit. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, dass eine orale Dosierungseinheitsform zwischen etwa 50 und 300 mg Wirkstoff enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch Folgendes enthalten: ein Bindemittel wie Tragacanthgummi, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und einen Süßstoff wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, können zugesetzt werden, oder ein Geschmackstoff wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorliegen oder um anderweitig die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff Saccharose als ein Süßungsmittel, Methyl oder Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und Geschmackstoffe wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten. Natürlich sollte jedes zum Herstellen einer Dosierungs einheitsform verwendete Material pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein. Zusätzlich kann der Wirkstoff in Zubereitungen und Formulierungen mit einer anhaltenden Freisetzung eingearbeitet sein.
Der Wirkstoff kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen des Wirkstoffs als eine freie Base oder pharmakologisch verträgliches Salz können in Wasser, geeigneterweise vermischt mit einem Tensid wie Hydroxypropylzellulose, hergestellt werden. Die Dispersion kann auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen oder Gemischen davon und in ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, die zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die ad-hoc-Zubereitung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril und so fluide sein, dass die Form leicht spritzengängig ist Es kann unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen geschützt sein. Bei dem Träger kann es sich um ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium handeln, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle enthält. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung wie Lecithin, durch das Halten der erforderlichen Teilchengröße im Fall der Dispersion und durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden. Die Einwirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und Antipilzmittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, verhindert werden. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid, zuzufügen. Längere Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen von Mitteln, die die Absorption verzögern, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einarbeiten des Wirkstoffs in der erforderlichen Menge in dem geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen von den vorstehend aufgezählten anderen Bestandteilen, falls erforderlich, hergestellt, gefolgt von Filtriersterilisation. Im allgemeinen werden Dispersionen durch Einarbeiten des auf unterschiedliche Weise sterilisierten Wirkstoffs in einen sterilen Träger, der das basische Dispersionsmedium und die geforderten anderen Bestandteile aus jenen vorstehend aufgezählten enthält, hergestellt. Im Fall von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren das Vakuumtrocknen und Gefriertrocknungstechniken, die ein Pulver des Wirkstoffs plus beliebiger zusätzlicher gewünschter Be standteile aus der zuvor steril filtrierten Lösung davon ergeben.
Die erfindungsgemäß verwendbaren therapeutischen Verbindungen können an einen Patienten für sich alleine oder in Kombination mit wie oben ausgewiesenen pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden, wobei der Anteil davon durch die Löslichkeit und chemische Beschaffenheit der Verbindung, den ausgewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt wird.
Der Arzt wird die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel bestimmen, die für die Prophylaxe und Behandlung am geeignetsten sein wird, wobei diese Dosierung von der Verabreichungsform und der jeweiligen ausgewählten Verbindung abhängt und sich auch nach dem jeweiligen zu behandelnden Patienten richtet. Er wird im allgemeinen wünschen, die Behandlung mit kleinen Dosierungen in kleinen Inkrementen zu starten, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht ist. Die therapeutische Dosierung wird im allgemeinen 0,1 bis 100 mM pro Tag oder etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 10 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder besonders bevorzugt 30 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag und höher sein, obwohl sie in mehreren unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden kann. Für die orale Verabreichung sind höhere Dosierungen erforderlich.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können so häufig wie notwendig verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Einige Patienten können schnell auf eine höhere oder niedrigere Dosis reagieren und können viel schwächere Erhaltungsdosen hinreichend finden. Bei anderen Patienten kann es erforderlich sein, gemäß den physiologischen Erfordernissen für den jeweiligen Patienten Langzeitbehandlungen mit einer Rate von 1 bis 4 Dosen pro Tag durchzuführen. Im allgemeinen kann der Wirkstoff ein- bis viermal pro Tag oral verabreicht werden. Es ist selbstverständlich, dass es bei anderen Patienten notwendig ist, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.

Claims

Verbindung der Formel I
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel Ia
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine pharmazeutisch verträgliche Menge der Verbindung der Ansprüche 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels mit PPAR Ligand-Bindungsaktivität.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit einem physiologisch schädlichen Blutspiegel von Insulin, Glucose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden assoziiert sind.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperglykämie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Typ II Diabetes.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atherosklerose.