JP2003525217A - 肥満治療用薬剤 - Google Patents

肥満治療用薬剤

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JP2003525217A JP2001532763A JP2001532763A JP2003525217A JP 2003525217 A JP2003525217 A JP 2003525217A JP 2001532763 A JP2001532763 A JP 2001532763A JP 2001532763 A JP2001532763 A JP 2001532763A JP 2003525217 A JP2003525217 A JP 2003525217A
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ドーバー，トーマス・ダブリユ
レイボウイツツ，マーク・デイー
モラー，デイビツド・イー
モズリイ，ラルフ・テイー
トルマン，リチヤード・エル
ベンター，ジヨン
チヤン，ペイ・ビー
チヨウ，カオチアオ
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Abstract

(57)【要約】 ロシグリタゾン等の強力なＰＰＡＲ−γアゴニストのアンタゴニストであると共にＰＰＡＲ−γレセプターの部分アゴニストである化合物は肥満を治療又は緩和するための活性剤である。例えば、１−（ｐ−クロロベンジル）−５−クロロ−３−チオフェニルインドール−２−カルボン酸はＰＰＡＲ−γレセプターの無細胞及び細胞アッセイで部分アゴニスト（ロシグリタゾンに対して＜３０％最大効果）及びアンタゴニスト活性をもつ強力且つ選択的なＰＰＡＲ−γリガンドとして特徴付けられる。この化合物は脂肪補給Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスで肥満とインスリン耐性を緩和する強力な物質である。この化合物及び他のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に許容可能な塩は肥満及び／又は糖尿病及び／又はインスリン耐性の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の技術分野 本発明は肥満と肥満の治療又は予防方法に関する。更に、本発明はインスリン
耐性、ＩＩ型糖尿病及び脂質障害の治療又は予防方法にも関する。
【０００２】 発明の背景 過体重は極度の場合には肥満となり、新しい２０００年を迎えるにあたって米
国内外に蔓延する医療問題である。これはデスクワーク中心の生活週間と貧しい
食生活（高脂肪高炭水化物）も一因であるが、遺伝的素因によることが多い。
【０００３】 過体重と肥満の抑制を抑えるために従来から薬剤が市販されている。これらは
主に食欲を減らすことにより減量を達成しようとしている。食欲を減らすために
使用されている薬剤はあらゆる場合に成功している訳ではない。多くは刺激性で
濫用されており、予想外の副作用があるものもあり、副作用が重篤な場合もある
（例えばフェンフェン）。体重増加に影響する可能性のあるレセプターの調節に
よる代謝アプローチを使用して過体重と肥満を抑制する薬剤の開発はまだ成功し
ていない。
【０００４】 ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）はＩＩ型（インスリン非
依存性）糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に有用であることもあり、過去数年間に科
学界で大きな注目を集めている。３種の異なるＰＰＡＲサブタイプがあり、その
各々が異なるリガンドに応答し、各々異なる結果を生じる。（１）ＰＰＡＲ−γ
は脂肪組織に高レベルで発現され、脂肪細胞前駆体分化を調節する。これはＮＩ
ＤＤＭの治療に使用可能なインスリン感作剤の研究で主要なターゲットになって
いる。トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンはいずれもＰＰＡＲ
−γアゴニストとして知られる抗糖尿病剤である。（２）ＰＰＡＲ−αは脂質の
代謝を調節する。脂肪酸とフィブレート類の脂質低下薬はＰＰＡＲ−αアゴニス
トである。ＰＰＡＲ−αアゴニストは異化脂質代謝を増すので、血清脂質を下げ
るのに有益である。開発中の新型抗糖尿病薬は同時にＰＰＡＲ−αアゴニストと
ＰＰＡＲ−γアゴニストとして作用する。これらはＰＰＡＲ−γの活性化により
インスリン感受性を改善すると共に、ＰＰＡＲ−αを活性化して血清脂質プロフ
ィルを改善することにより患者に有効に作用すると期待される。血清脂質プロフ
ィルが改善されると、糖尿病患者がアテローム硬化症を併発する危険は著しく減
るであろうと期待される。（３）３番目のレセプターサブタイプはＰＰＡＲ−δ
であるが、その正確な機能はよく分かっていない。
【０００５】 数件の特許出願及び公開がＰＰＡＲ−γアンタゴニスト又は部分アゴニストは
肥満の治療に有効らしいと示唆している。ＷＯ９６／４０１２８、ＷＯ９７／１
０８１３及びＪ．Ｏｂｅｒｆｉｅｌｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ６１０２−６１０６（１９９９）参照。しかし、
これらの文献又は他の従来文献のうちでＰＰＡＲγリガンドが肥満の治療に有効
であることを示したｉｎ ｖｉｖｏデータを提供しているものは皆無である。ま
た、ＰＰＡＲ−γアゴニストはＮＩＤＤＭの治療に使用されるが、肥満は一般に
ＮＩＤＤＭを伴うので、ＰＰＡＲアゴニストは一般に肥満の治療にも有用である
と言われる。
【０００６】 ＰＰＡＲ−γアゴニスト、アンタゴニスト及び／又は部分アゴニストが肥満の
治療に有用であるという大まかな言い方はせいぜい推論であり、その裏付けはＰ
ＰＡＲ−γアゴニストがｉｎ ｖｉｔｒｏ脂肪細胞分化と（状況によっては）ｉ
ｎ ｖｉｖｏ脂肪組織蓄積を促進することが知られているという事実しかない。
更に、ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト及び／又は部分アゴニストの最適同定方法は
定義されておらず、ｉｎ ｖｉｖｏ抗肥満効果をもつ可能性の高い化合物を選択
できるようなｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ基準も確立されていない。ＰＰＡＲアン
タゴニストが肥満の治療に有効であるとしてもインスリン耐性度を増して糖尿病
を悪化させるかどうか、又は代謝プロフィルを改善するかどうかは明らかでない
ため、一層複雑である。
【０００７】 発明の要約 下記構造：
【０００８】
【化３】 をもつ１−（ｐ−クロロベンジル）−５−クロロ−３−チオフェニルインドール
−２−カルボン酸である化合物Ｉは、ＰＰＡＲ−γレセプターについて本明細書
に記載する無細胞及び細胞アッセイで部分アゴニスト（ロシグリタゾン等の完全
アゴニストに対して＜３０％最大効果）及びアンタゴニスト活性をもつ強力且つ
選択的なＰＰＡＲ−γリガンドである。化合物Ｉは脂肪補給Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマ
ウスで肥満とインスリン耐性を緩和する強力な物質である。化合物Ｉ及び他のＰ
ＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニスト（本発明の定義による）と医薬的に
許容可能な塩は該当治療を要するマウス、他の哺乳動物及びヒトの肥満及び／又
は糖尿病及び／又はインスリン耐性の治療に有効である。
【０００９】 図面の簡単な説明 図１は化合物ＩがＨＴＲＦアッセイでＰＰＡＲγアゴニストで誘導したＰＰＡ
Ｒγ−ＣＢＰ相互作用を阻害することを示すグラフである。
【００１０】 図２は化合物ＩがＰＰＡＲγアゴニストで誘導した３Ｔ３−Ｌ１細胞脂肪生成
を阻害することを示すグラフである。
【００１１】 図３は低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋５０ｍｐｋ化合物Ｉを与えた
マウスの体重のグラフである。
【００１２】 図４は低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋化合物Ｉ（５０ｍｐｋ）を与
えたマウスの精巣上体脂肪褥重量を示す。６０％脂肪飼料＋５０ｍｐｋ化合物Ｉ
を与えたラットは６０％脂肪対照との有意差がｐ＜０．０５であり、１１％脂肪
飼料を与えたラットは６０％脂肪対照との有意差がｐ＜０．０１であることに留
意されたい。
【００１３】 図５は低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋化合物Ｉ（５０ｍｐｋ）を与
えたマウスの腎臓周囲脂肪褥重量を示す。
【００１４】 図６は低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋化合物Ｉを与えたマウスの％
体脂質を示す。％体脂質は胴体重量の％として総胴体トリグリセリドから決定す
る。
【００１５】 図７は低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋化合物Ｉを与えたマウスの％
体タンパクを示す。６０％脂肪飼料＋５０ｍｐｋ化合物Ｉを与えたラットは６０
％脂肪飼料対照との有意差がｐ＜０．０１であることに留意されたい。
【００１６】 発明の詳細な説明 後述するＰＰＡＲ−γ−ＧＡＬ４転写促進アッセイ又はホモジーニアス時間分
解蛍光法（ＨＴＲＦ）又は他の方法により測定した場合に完全ＰＰＡＲ−γアゴ
ニスト（即ちロシグリタゾン、ピオグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３
−フェニル−７−プロピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェ
ニル酢酸等の強力アゴニスト）の最大アゴニズムの＞５０％阻害、好ましくは＞
７５％阻害を生じる化合物は肥満とインスリン耐性を治療するのに強力な化合物
である。これは脂肪補給Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスで試験することによりｉｎ ｖ
ｉｖｏ実証される。化合物Ｉと他の多くのＰＰＡＲ−γアンタゴニストはアンタ
ゴニズムに加えて部分アゴニズムも示すので、肥満とインスリン耐性の治療に使
用可能な化合物は部分アゴニズムをもつアンタゴニストとアゴニズムをもたない
アンタゴニストの両者を含むＰＰＡＲ−アンタゴニスト／部分アゴニストである
と言える。
【００１７】 １００％アンタゴニズムを示す（即ちアゴニズムを示さない）化合物は肥満の
治療に使用することができるが、残留ＰＰＡＲ−γアゴニズムがあり、アンタゴ
ニストであると共に部分アゴニストである化合物Ｉのような化合物は肥満の治療
だけでなく抑制を要する個体の高血糖症の抑制にも有効であるため、特に望まし
いと思われる。従って、ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストは肥満に
加え、インスリン非依存性糖尿病で一般に生じる他の症状（例えば血漿グルコー
ス、トリグリセリド及びインスリン値の増加）の治療に有効である。顕性高血糖
症を伴わない極度インスリン耐性の遺伝モデルであるｏｂ／ｏｂマウスを使用し
て化合物Ｉで実験した処、著しく高い血中インスリン値を抑えられることも判明
した。即ち、摂食に影響しないように化合物Ｉをｏｂ／ｏｂマウスに毎日１回投
与後、高い平均血漿インスリン値の実質的（３０〜５０％）低下が観察された。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ脂肪補給マウスを使用した後記実施例と共に、これらの結果は
ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストが哺乳動物のｉｎ ｖｉｖｏイン
スリン感受性を改善するために有効であることも実証している。
【００１８】 ＩＩ型糖尿病の特徴を表す血糖値（空腹時グルコース値が１１０〜１２５ｍｇ
／ｄＬを上回る）ではないが患者がインスリン耐性とグルコース耐性悪化の症状
を示す状態を前糖尿病状態と言うが、ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニ
ストは前糖尿病状態を伴う肥満の治療にも有効であると思われる。この結果、血
糖値と体重を良好に抑えることができ、前糖尿病状態の個体でインスリン非依存
性糖尿病の発病を予防又は遅らせることができる。
【００１９】 上述のように、肥満と場合により他の状態の治療に有効な化合物は転写促進又
はＨＴＲＦアッセイで測定した場合にロシグリタゾン、ピオグリタゾン又は３−
クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾフラン−６−イルオキ
シ）プロピルチオ）フェニル酢酸等の完全アゴニストのＰＰＡＲ−γアゴニズム
をその正常アゴニズムレベルの５０％未満、好ましくはその正常アゴニズムレベ
ルの２５％未満のレベルまで阻害する。肥満と他の状態の治療に有効な化合物は
アンタゴニズムに加えて部分アゴニズムも示すという特徴もあるので、アンタゴ
ニストは転写促進又はＨＴＲＦアッセイで測定した場合に完全アゴニストの正常
アゴニズムレベルの約５％〜約５０％の範囲のアゴニズム、好ましくは完全アゴ
ニストのアゴニズムの約５％〜約２５％の範囲のアゴニズムを示す。
【００２０】 上記ＰＰＡＲ−γアゴニズム及びアンタゴニズム測定値とその相対レベルはＢ
ｅｒｇｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，Ｖｏｌ ２７４，６７１８−６７２５（１９９９）に記載されているよう
に周知ＧＡＬ４キメラレセプター転写アッセイを使用して測定することができる
。第２のＰＰＡＲ−γアゴニズム測定手段は、参考資料として本明細書に組み込
むＺｈｏｕら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１
２，１５９４−１６０４（１９９８）と参考資料として本明細書に組み込む本願
と共通の譲受人に譲渡された１９９８年１０月５日付け同時係属米国出願第０９
／１６６，２６５号（公開ＷＯ９９／１８１２４）に記載されているようなＰＰ
ＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイの使用である。更に、Ｂｅｒｇｅｒら，Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ ２７４
，６７１８−６７２５（１９９９）に記載されているように３Ｔ３−Ｌ１脂肪細
胞前駆体分化アッセイを使用し、化合物をアッセイで単独と完全アゴニストの存
在下に試験してアゴニズム及びアンタゴニズムレベルを測定することもできる。
これらの全方法は実施例にも記載する。
【００２１】 以下の化合物及び化合物類は該当治療を要する哺乳動物及びヒトで肥満、イン
スリン耐性ないしＮＩＤＤＭ、又は脂質障害及び所定の他の状態の治療と予防に
有用である。
【００２２】 発明の要約の項に示した構造の１−（ｐ−クロロベンジル）−５−クロロ−３
−チオフェニルインドール−２−カルボン酸である化合物ＩはＰＰＡＲ−γアン
タゴニスト／部分アゴニストである。実施例のデータから明らかなように、高脂
肪量を消費するマウスの飼料に化合物Ｉを加えると、体重増加と体脂肪の有意低
下が得られる。血漿グルコース、脂質及びインスリン値も改善される（即ち血漿
グルコース、トリグリセリド、遊離脂肪酸及びインスリンがいずれもより正常に
近いレベルまで低下する）。化合物Ｉは広義には下式ＩＩの構造をもつ化合物類
に含まれる。医薬的に許容可能な塩も含めた下式ＩＩの範囲に含まれる化合物の
多くはＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストである。医薬的に許容可能
な塩も含めたこれらの化合物も肥満の治療に有効であると思われる。
【００２３】
【化４】 式ＩＩ中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２ −１０ アルケニル及びＣ１−１０アルコキシから選択され、前記アルキル、アル
ケニル及びアルコキシ基は場合により独立してＲａから選択される１〜３個の基
で置換されており、但し、ＲａがＦである場合に存在するＦ基の数は１〜２１で
あり、 ＲａはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、１〜７個のハロゲン原子置換基
をもつＣ１−３アルコキシ、フェニル、並びに独立してハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏ
ＣＦ３、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されたフェニルか
ら選択され（Ｒａは場合により上記選択肢に加え、Ｃ１−３アルキル及び１〜７
個のハロゲン原子置換基をもつＣ１−３アルキルから選択してもよい）、 Ａｒ１及びＡｒ２はアリール及びヘテロアリールから構成される群から各々独
立して選択され、Ａｒ１及びＡｒ２は場合によりＲａから独立して選択される１
〜３個の置換基で置換されており、場合により１個のＣＯＯＨ基で置換されてお
り、 Ｘ、Ｗ１及びＷ２は単結合、Ｙ又はＹ（ＣＨ２）ｎＹ１から構成される群から
各々独立して選択され、Ｙ及びＹ１は単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲか
ら構成される群から各々独立して選択され、 ｎは１〜３であり、 ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ２−３アルケニルから選択され、前記アルキ
ル及びアルケニル基は場合により１〜７個のハロゲン原子及び／又はＯＨ、Ｃ１ −３ アルコキシ及び１〜７個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルコキシか
ら選択される１〜３個の基で置換されており、 ＥはＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又はテトラゾール−５−イルであり、各Ｒは独
立して上記に定義した通りである。
【００２４】 式Ｉの化合物のサブセットにおいて、 Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｒ２はＨであり、 Ｗ１及びＷ２は各々単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ又はＣＨ２であり、 Ｘは結合又はＣＨ２であり、 Ａｒ１及びＡｒ２は各々ハロゲン、メトキシ及びＣ１−３アルキルから独立し
て選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたアリールであり、 ＥはＣＯ２Ｈである。
【００２５】 化合物の別のサブセットにおいて、ヘテロアリールはチオフェン、ピロール、
フラン又はピリジンとして定義される。
【００２６】 好ましい態様においてアリールはフェニルである。
【００２７】 化合物の属類は米国特許第５，０８１，１３８号及び５，２２５，４２１号，
カラム２〜５にも式Ｉ及びＩａとして示されており、これらの属式も肥満の治療
に有効な化合物を含むと思われる。米国特許第５，０８１，１３８号及び５，２
２５，４２１号は参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組み込む。クレ
ームを除き、これらの特許は同一であると思われる。米国特許第５，０８１，１
３８号及び５，２２５，４２１号の式Ｉ及びＩａにおける置換基の定義はこれら
の特許に記載されている。本明細書で定義が必要な上記式ＩＩの置換基と他の用
語については後記定義する。
【００２８】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストを含む属群の化合物を含む本明
細書に記載の化合物は肥満と他の多くの疾患の治療、抑制及び予防に有用である
。その非限定的な例を以下に挙げる。
【００２９】 （１）哺乳動物の肥満の治療、抑制又は予防方法として、治療上有効な量の本
明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、 （２）哺乳動物のインスリン非依存性糖尿病の治療又は抑制方法として、治療
上有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、 （３）哺乳動物の高血糖症の治療、抑制又は予防方法として、治療上有効な量
の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、 （４）哺乳動物の高脂血症の治療、抑制又は予防方法として、治療上有効な量
の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、 （５）哺乳動物の高コレステロール血症の治療、抑制又は予防方法として、治
療上有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、 （６）哺乳動物の高トリグリセリド血症の治療、抑制又は予防方法として、治
療上有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、 （７）哺乳動物の脂質代謝異常の治療、抑制又は予防方法として、治療上有効
な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、 （８）哺乳動物の高インスリン血症の治療、予防又は抑制方法として、治療上
有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、 （９）哺乳動物の癌の治療又は抑制方法として、治療上有効な量の本明細書に
記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、 （１０）哺乳動物の炎症性腸疾患又は炎症状態の治療、抑制又は予防方法とし
て、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法、及び （１１）哺乳動物のインスリン耐性の治療、抑制又は予防方法として、治療上
有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与する方法。
【００３０】 新規試験方法 本明細書に記載する多数の試験方法は新規である。
【００３１】 まず、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは抗肥満及び抗糖尿病剤として有用な化合物を
同定及び特性決定するために有効な動物モデルとして利用できることが分かって
いる。（１）１頭以上のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスにＰＰＡＲ−γリガンドを少な
くとも１４日間投与する段階と、（２）肥満及び／又は糖尿病の特徴を表す１種
以上のパラメーターに及ぼすＰＰＡＲ−γリガンドの効果を測定する段階により
ＰＰＡＲ−γリガンドの抗肥満及び／又は抗糖尿病剤としての適格性をｉｎ ｖ
ｉｖｏ試験する。ＰＰＡＲ−γリガンドはマウスの飼料に加えるか又は経口強制
栄養によりマウスに投与することが好ましい。一般には２週間以上、恐らく１〜
３カ月間実験を行う。ｉｎ ｖｉｖｏ実験で測定可能な肥満及び／又は糖尿病の
特徴を表すパラメーターとしては体重、精巣上体脂肪褥重量、腎臓周囲脂肪褥重
量、総体トリグリセリド値、総体タンパク値、体脂肪蓄積、除脂肪体重、血漿グ
ルコース値、血漿トリグリセリド値、血漿遊離脂肪酸値及び血清インスリン値が
挙げられる。
【００３２】 本発明は後期試験（即ちｉｎ ｖｉｖｏ試験）用化合物を選択し、数種の候補
から新規主要化合物を迅速に同定し、多数のサンプルをスクリーニングする方法
も含む。
【００３３】 抗肥満剤としての適格性をｉｎ ｖｉｖｏ試験する化合物を選択する方法は（
１）候補化合物を提供する段階と、（２）完全ＰＰＡＲ−γアゴニストの存在下
に候補化合物のＰＰＡＲ−γアンタゴニズムを測定する段階を含む。完全ＰＰＡ
ＲアゴニストはＰＰＡＲ−γレセプターに非常に有効に結合し、（Ｇａｌ４転写
促進アッセイで）転写促進を顕著に誘導するか又は（ＨＴＲＦアッセイで）コア
クチベーター会合を顕著に助長するアゴニストである。完全ＰＰＡＲ−γアゴニ
ストの例としてはロシグリタゾンと３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７
−プロピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸が挙げ
られる。
【００３４】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニストをスクリーニングする方法は組み合わせライブラ
リーに存在するような大きいサンプル集団に適している。その場合には被験サン
プルは少なくとも１０種の候補化合物の集団に属し、より一般には数百又は数千
種の化合物のライブラリーに属するものとすることができる。ＰＰＡＲ−ＣＢＰ
−ＨＴＲＦアッセイは多数のサンプルの大規模スクリーニングに特に適している
。抗肥満化合物としての適格性を更に試験する候補を選択するためには、一般に
完全ＰＰＡＲ−γアゴニストの最高阻害％を示す化合物を選択し、抗肥満剤適格
性を更に試験する。例えば、完全ＰＰＡＲ−γアゴニストの最高阻害をもつ３個
のサンプルのうちの少なくとも１個を更に試験するのが一般的である。ＰＰＡＲ
アンタゴニズムを試験するために使用する方法としてはＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴ
ＲＦアッセイ、ＧＡＬ−４キメラレセプター転写アッセイ及び３Ｔ３−Ｌ１脂肪
細胞前駆体分化から構成される群から選択されるアッセイ法が挙げられる。
【００３５】 抗糖尿病活性を兼備する抗肥満剤としての適格性をｉｎ ｖｉｖｏ又は他の方
法で試験する化合物の選択は上記試験と同様である。これらの試験は（１）候補
化合物を提供する段階と、（２）候補化合物のＰＰＡＲ−γアンタゴニズム／部
分アゴニズムを完全ＰＰＡＲ−γアゴニストと比較測定する段階を含む。典型的
な完全ＰＰＡＲ−γアゴニストとしては３−クロロ−４−（３−（３−フェニル
−７−プロピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、
ロシグリタゾン及びピオグリタゾンが挙げられる。候補化合物は組み合わせライ
ブラリー等の大きいライブラリーに属するものとすることができ、少なくとも１
０種の化合物の集団に属する。この場合には肥満と糖尿病の両者の治療に有効な
化合物を探しているので、ｉｎ ｖｉｖｏ又は他の試験に選択することができる
化合物はロシグリタゾン又は他の何らかの完全アゴニストのアゴニズムの約５％
〜約２５％の範囲のＰＰＡＲ−γ部分アゴニズムももつＰＰＡＲ−γアンタゴニ
ストである。
【００３６】 アンタゴニストを評価する場合と同様に、ＰＰＡＲ−γ部分アゴニズムを測定
するために使用する方法はＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイ、ＧＡＬ−４キ
メラレセプター転写アッセイ及び３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化から構成され
る群から選択されるアッセイ法を使用する。ＰＰＡＲ−ＣＢＰ−ＨＴＲＦアッセ
イが好ましい。
【００３７】 最後に、ＰＰＡＲ−γアンタゴニストの部分アゴニズムの測定方法を提供する
。この方法はＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイを使用してＰＰＡＲ−γアン
タゴニストによる完全アゴニストの阻害を測定する段階と、同一アッセイ中にＰ
ＰＡＲ−γリガンドの残留アゴニズムを測定する段階を含む。ＰＰＡＲ−γアン
タゴニストの残留アゴニズムはＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストの
部分アゴニズムである。
【００３８】 定義 「アルキル」及び「アル」から始まる他の基（例えばアルコキシ、アルカノイ
ル）とは直鎖でも分枝鎖でもその組み合わせでもよい炭素鎖を意味する。アルキ
ル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル
等が挙げられる。結合点が基のアルキル部分を通る場合にはシクロアルキル基も
アルキル基に含むことができる。
【００３９】 「アルケニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分
枝鎖でもその組み合わせでもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としてはビ
ニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プ
ロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
【００４０】 「アルキニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分
枝鎖でもその組み合わせでもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としてはエ
チニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が挙げ
られる。
【００４１】 「シクロアルキル」とは各々３〜１０個の炭素原子をもつ単環又は二環式飽和
炭素環を意味する。この用語は非芳香族部分上に結合点をもつアリール基に融合
した単環も含む。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００４２】 「アリール」（及び「アリーレン」）とはただ１個の炭素環原子を含む単環又
は二環式芳香族環を意味する。この用語は芳香族部分上に結合点をもつ単環式シ
クロアルキル又は単環式複素環基に融合したアリール基も含む。好ましいアリー
ルはフェニルである。
【００４３】 「複素環」及び「複素環式」とはＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個
のヘテロ原子を含み、各々３〜１０個の原子をもつ完全又は部分飽和環を意味す
る。アリールの例としてはフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テト
ラヒドロナフチル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられ
る。複素環の例としてはテトラヒドロフラン、ピペラジン及びモルホリンが挙げ
られる。
【００４４】 「アラルキル」とはアリール基がアルキル基に結合しており、結合点がアルキ
ル鎖を通る基を意味する。アリール基はアルキル置換基をもつものでもよい。
【００４５】 「肥満」又は「肥満体」なる用語は一般に体重が個体の年齢、性別及び身長に
則した平均体重を少なくとも２０％上回る個体を意味する。体重指数が２７．８
ｋｇ／ｍ２を上回る男性又は体重指数が２７．３ｋｇ／ｍ２を上回る女性である
個体も「肥満体」として定義される。当業者に自明の通り、個体がその年齢、性
別及び身長に則した平均体重を有意に上回っていても技術的には「肥満体」でな
い場合もある。このような個体を本明細書では通常の慣習に従って「過体重」と
言う。本発明はこのような過体重個体にも有益であり、肥満又は過体重になり易
く、肥満又は過体重の初期症状の再発を避けたい個体にも有益であると思われる
。
【００４６】 「ヘテロアリール」（及びヘテロアリーレン）とはＮ、Ｏ及びＳ（ＳＯとＳＯ ２ も含む）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、各々５〜６個
の原子を含む単環式及び二環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例として
はピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピ
リダジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オ
キシド及びジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、イン
ドリル、イソキノリル、ジベンゾフラン等が挙げられる。好ましいヘテロアリー
ルとしてはピロール、チオフェン、ピリジン及びフランが挙げられる。
【００４７】 「ハロゲン」としてはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００４８】 医薬組成物等の「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性
成分を含む製剤及び成分の任意２種以上の結合、複合化もしくは凝集、又は成分
の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により
直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は
本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造され
る任意組成物を意味する。
【００４９】 「ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト」及び「ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分ア
ゴニスト」なる用語はＨＴＲＦアッセイ、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化又は
ＰＰＡＲ−γ−ＧＡＬ４キメラレセプター転写促進アッセイにより測定した場合
に（Ｂｅｒｇｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ ２７４，６７１８−６７２５（１９９９）に記載されてい
るように）ロシグリタゾン、ピオグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３−
フェニル−７−プロピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニ
ル酢酸等のＰＰＡＲ−γレセプターの非常に有効な（完全）アゴニストの活性を
その正常活性の５０％未満、好ましくはその正常活性の２５％未満まで低下させ
る化合物をどちらも意味する。ＨＴＲＦアッセイが好ましい。
【００５０】 「ＰＰＡＲ−γアンタゴニズム」とは通常は完全アゴニストのアゴニズムの阻
害の％として測定した場合にＰＰＡＲ−γレセプターの有効な（「完全」）アゴ
ニストの活性を一般に完全アゴニストの活性の２分の１未満、多くの場合には完
全アゴニストの活性の２５％まで阻害することを意味する。「ＰＰＡＲ−γ部分
アゴニズム」をもつ化合物は完全アゴニストの活性をその活性の５０％未満から
その正常活性（即ちアンタゴニスト）の約５％の範囲まで下げ、この範囲で完全
アゴニストの活性の％として表される残留活性はアンタゴニスト／部分アゴニス
トの部分アゴニズムに起因する。この定義による部分アゴニズムとアンタゴニズ
ムは通常１００％まで増加する。アンタゴニズムと部分アゴニズムはＨＴＲＦア
ッセイ、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化又はＰＰＡＲ−γ−ＧＡＬ４キメラレ
セプター転写促進アッセイにより測定し、ＨＴＲＦアッセイと一緒に行うのが好
ましい。
【００５１】 合成方法 化合物Ｉの合成は米国特許第５，０８１，１３８号に記載されている。米国特
許第５，０８１，１３８号に包括的に記載されている他の化合物もこの特許に記
載されている方法により製造することができる。式ＩＩの化合物も米国特許第５
，０８１，１３８号に教示されている方法及び有機合成分野の当業者に周知の他
の方法により製造することができる。
【００５２】 ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾフラン−６−イ
ルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸の合成は米国特許第５，８５９，０５１
号に記載されている。
【００５３】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体−プロドラッグ 式ＩＩの化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ化合物及びラセ
ミ混合物、単独エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレ
オマーとして存在することができる。本発明は式ＩＩの化合物のこのような全異
性形態を含むものとする。
【００５４】 本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものがあり、特に指
定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両者を含むものとする。
【００５５】 本明細書に記載する化合物には水素結合点を変化させて存在するものもあり、
これを互変異性体と言う。このような例としてはケト−エノール互変異性体とし
て知られるケトンとそのエノール形が挙げられる。個々の互変異性体とその混合
物も式ＩＩの化合物に含まれる。
【００５６】 ジアステレオマーである式ＩＩの化合物は例えば適当な溶媒（例えばメタノー
ル又は酢酸エチル又はその混合物）から分別結晶化によりエナンチオマーのジア
ステレオ異性体対に分離することができる。こうして得られたエナンチオマー対
は例えば分割剤として光学活性酸を使用することにより慣用手段により個々の立
体異性体に分離することができる。
【００５７】 あるいは、光学的に純粋な出発材料又は公知配置の試薬を使用して立体特異的
合成により一般式ＩＩの化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００５８】 溶液中のカルボン酸塩又は他の塩を含む式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物は化
学反応や代謝等の所定種の変換により投与中又は投与後にプロドラッグと呼ばれ
る前駆体化合物から体内で形成されることもある。溶液中の塩を含む式Ｉ及びＩ
Ｉの化合物となるプロドラッグも本発明の一部として請求する。本発明のカルボ
ン酸のプロドラッグの非限定的な例としてはカルボン酸基のエステル、例えば直
鎖でも分枝鎖でもよいＣ１〜Ｃ６エステルと、患者に投与後に加水分解し易くな
る官能性をもつエステルが挙げられる。
【００５９】 塩 「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸（
例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）から製造される塩を意味する。無
機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅
、第１鉄、第２鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウ
ム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マンガ
ン、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶
構造で存在するものでもよいし、水和物の形態でもよい。医薬的に許容可能な非
毒性有機塩基から誘導される塩としては、第１、第２及び第３アミン、置換アミ
ン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹
脂の塩が挙げられ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ
’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ
ール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、
Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒ
スチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モ
ルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テ
オブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロ
メタミン等の塩である。
【００６０】 本発明の化合物が塩基性である場合には、無機及び有機酸等の医薬的に許容可
能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フ
マル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、
マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ
酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び
酒石酸が特に好ましい。
【００６１】 本明細書で式Ｉ及びＩＩの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含む
ことが理解されよう。
【００６２】 用途 本明細書に記載する化合物は強力なＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニ
ストである。従って、本明細書に記載する化合物とＰＰＡＲ−γアンタゴニスト
／部分アゴニスト一般は肥満の治療、予防及び抑制に特に有用であり、過体重個
体の過剰体重を取除くためにも有用である。これらの目的は治療上有効な量の化
合物Ｉ、本明細書に記載の式ＩＩの化合物、米国特許第５，０８１，１３８号、
カラム２〜５の式Ｉ及びＩａの範囲に該当する化合物、並びに他のＰＰＡＲ−γ
アンタゴニスト／部分アゴニストを投与することにより達せられる。
【００６３】 これらの化合物はＰＰＡＲ−γの部分アゴニストであるので、該当治療を要す
る哺乳動物又はヒトの多数の他の状態又は疾患の治療又は抑制にも有益である。
本明細書に記載する化合物とＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストが有
益であると思われるこれらの状態、障害、疾患等としては肥満以外に、（１）糖
尿病、（２）高血糖症、（３）高脂血症、（４）高トリグリセリド血症、（５）
高コレステロール血症（ＨＤＬ値増加も含む）、（６）アテローム硬化症、（７
）血管再狭窄、（８）過敏性腸症候群又は炎症性腸疾患、（９）膵炎、（１０）
腹部脂胖症、（１１）脂肪細胞腫瘍、（１２）脂肪肉腫等の脂肪細胞癌、（１３
）炎症、（１４）脂質代謝異常、（１５）前立腺癌及び他の癌、並びに（１６）
Ｘ症候群や卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞卵巣症候群）等のインスリン耐性が
要因となる他の疾患が挙げられる。ＰＰＡＲアンタゴニスト／部分アゴニストと
本明細書に記載する化合物はこれらの疾患又は状態を別個に治療するために使用
することもできるし、肥満治療と同時に治療することもできる。
【００６４】 投与及び用量範囲 適当な任意投与経路を利用して哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合
物を提供することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等
の経路を使用することができる。剤形としてはタブレット、トローチ、分散液、
懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。式Ｉの
化合物は経口投与することが好ましい。
【００６５】 活性成分の有効用量は使用する特定化合物、投与方法、治療する状態及び治療
する状態の重篤度により異なる。このような用量は当業者が容易に決定すること
ができる。
【００６６】 肥満、過体重状態及び本明細書に記載する化合物の適応症である他の疾患を治
療、予防又は抑制する場合には、本発明の化合物を１日用量約０．１ｍｇ〜約１
００ｍｇ／ｋｇ動物体重で好ましくは１日１回又は２〜６回に分けるか又は徐放
形態で投与すると一般に満足な結果が得られる。大半の大型動物では、１日合計
用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである
。７０ｋｇの成人の場合、１日合計用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである
。この用量指針は最適治療応答が得られるように調節することができる。
【００６７】 医薬組成物 本発明の別の側面は（１）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、米国特許第５，０
８１，１３８号に記載の化合物又は他のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴ
ニストと、（２）医薬的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は活性成分として本明細書に記載の化合物又はその医薬的に
許容可能な塩を含み、更に医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により他の治療
成分を加えてもよい。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な
非毒性塩基又は酸（例えば無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸）から製造される
塩を意味する。
【００６８】 組成物としては経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内等）、眼
（眼薬）、肺（鼻腔又は頬吸入）又は鼻腔投与に適した組成物が挙げられるが、
任意所与症例の最適経路は治療する状態の種類と重篤度及び活性成分の種類に依
存する。組成物は単位剤形が簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造
することができる。
【００６９】 実用に際しては、慣用医薬配合技術により本明細書に記載の化合物を活性成分
として医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非
経口（例えば静脈内）等の投与に望ましい製剤形態に応じて広範な形態とするこ
とができる。経口剤形用組成物を製造する際には任意通常医薬媒体を使用するこ
とができ、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の液体経口製剤の場合には水
、グリコール、油類、アルコール、フレーバー剤、防腐剤、着色剤等を使用する
ことができ、散剤、ハードカプセル、ソフトカプセル及びタブレット等の固体経
口製剤の場合には澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合
剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用することができ、固体経口製剤のほうが液体製
剤よりも好ましい。
【００７０】 投与し易いという理由からタブレットとカプセルが最も有利な経口剤形であり
、その場合には当然固体医薬キャリヤーを使用する。所望により、タブレットは
標準水性又は非水性法によりコーティングしてもよい。このような組成物及び製
剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むようにする。これらの組成物中の活
性化合物の百分率は当然のことながら一定ではなく、単位重量の約２％〜約６０
％が好都合である。このような治療薬として有用な組成物における活性化合物の
量は有効用量が得られるように選択する。例えば点鼻薬又はスプレーとして活性
化合物を鼻腔内投与することもできる。
【００７１】 タブレット、ピル、カプセル等は更に結合剤（例えばトラガカントガム、アラ
ビアガム、コーンスターチ又はゼラチン）、賦形剤（例えばリン酸二カルシウム
）、崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸）、滑剤（例
えばステアリン酸マグネシウム）、及び甘味剤（例えばスクロース、ラクトース
又はサッカリン）を加えてもよい。単位剤形がカプセルである場合には、上記型
の材料以外に脂肪油等の液体キャリヤーを加えることができる。
【００７２】 用量単位の物理的形状を変えるためやコーティングとして種々の他の材料を使
用してもよい。例えば、タブレットはセラック、糖又は両者でコーティングする
ことができる。シロップ又はエリキシル剤は活性成分に加え、甘味剤としてスク
ロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレ
ンジフレーバー等のフレーバー剤を加えることができる。
【００７３】 本明細書に記載する化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合
物の溶液又は懸濁液はヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適当に混
合した水中で製造することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコー
ル及びその油中混合物で分散液を製造することもできる。通常の保存及び使用条
件下では、これらの製剤には微生物増殖を防ぐための防腐剤を加える。
【００７４】 注射用に適した医薬形態としては滅菌水性溶液又は分散液と、滅菌注射用溶液
又は分散液の即時調合用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、剤形は滅菌状
態でなければならず、注射器で容易に操作できる程度まで流動性でなければなら
ない。また、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌やカビ等の微生
物の汚染作用から保護しなければならない。キャリヤーは溶媒又は分散媒体とす
ることができ、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロ
ピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物及び植
物油が挙げられる。
【００７５】 併用療法 本明細書に記載する化合物は本明細書に記載の化合物が有用である疾患又は状
態の治療、予防、抑制又は改善に同様に有用であると思われる他の薬剤と併用す
ることができる。このような他の薬剤はこれらの薬剤に通常使用される経路及び
量で本明細書に記載の化合物と同時又は逐次投与することができる。本発明の化
合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と本
発明の化合物を含む単位剤形の医薬組成物が好ましい。１種以上の他の活性成分
と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独で使用する場合
よりも低用量で使用できると予想される。従って、本発明の医薬組成物は、本発
明の化合物以外に１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００７６】 別個又は同一医薬組成物として本発明の化合物と投与併用可能な他の活性成分
の例を以下に挙げるが、これらに限定するものではない。
【００７７】 （ａ）インスリン増感剤、例えば（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、
ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）や、Ｗ
Ｏ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４
７に開示されている化合物等のＰＰＡＲγアゴニスト、（ｉｉ）ビグアニド類（
例えばメトホルミンやフェンホルミン）、 （ｂ）インスリン又はインスリン模擬剤、 （ｃ）スルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）又は関連物質、 （ｄ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）、 （ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトー
バスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（例えばコレスチ
ラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導
体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰ
ＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル
、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、（ｖ）コ
レステロール吸収阻害剤（例えばβシトステロール）及びアシルＣｏＡ：コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばメリナミド）、及び（ｖｉ）
プロブコール、 （ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているようなＰＰＡＲδアゴニスト、
（ｇ）抗肥満化合物（例えばシブトラミン、オルリスタット）、神経ペプチドＹ
５阻害剤、及びβ３アドレナリンレセプターアゴニスト、並びに （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤。
【００７８】 実施例 方法 ＰＰＡＲ−γ結合アッセイ 大腸菌（ＢＬ２１株、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）でＧ
ＳＴ−ｈＰＰＡＲγ融合タンパク質を生成した。細胞をＬＢ培地（ＧＩＢＣＯ
ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）でＯＤ６００＝０．７〜１．０の密
度まで培養し、イソプロピルチオ−β−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）を最終濃度０
．２ｍＭまで加えることにより過剰発現させた。ＩＰＴＧで誘導した培養物を室
温で更に２〜５時間増殖させた後、１０分間５０００ｇで遠心分離することによ
り細胞を回収した。Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅビーズを製造
業者（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）に
推奨されている手順に従って使用し、ＧＳＴ−ＰＰＡＲ融合タンパク質を細胞ペ
レットから精製した。
【００７９】 アッセイ毎にＢｅｒｇｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ ２７４，６７１８−６７２５（１９９９）に記
載されているように５〜１０％ ＣＯＳ−１細胞質溶解液と１０ｎＭ ［３Ｈ］ ２ 標識チアゾリジンジオン（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えたＴＥＧＭ（１０ｍＭ
Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μｌ／１
００ｍｌ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチ
オスレイトール、５μｇ／ｍｌアプロチニン、２μｇ／ｍｌロイペプチン、２μ
ｇ／ｍｌベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）±試験化合物中で１０００〜
３０００倍ＧＳＴ−ｈＰＰＡＲγ希釈液であるレセプターアリコートをインキュ
ベートした。アッセイ液は最終容量３００μｌ中４℃で〜１６時間インキュベー
トした。氷上で２００μｌデキストラン／ゼラチン被覆活性炭と共に〜１０分間
インキュベートして未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃
で遠心分離後、上清フラクション２００μｌを液体シンチレーションカウンター
で計数した。
【００８０】 ＰＰＡＲ−γ−ＧＡＬ４転写促進アッセイ 本アッセイはＢｅｒｇｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ ２７４，６７１８−６７２５（１９９９）に記
載されているように実施した。要約すると、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩ
ＢＣＯ ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を製造業者の指示に従って
使用してＣＯＳ−１細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション混合物
はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅにＰＰＡＲγ−ＧＡＬ４キメラ発現ベクターｐｃ
ＤＮＡ３−ＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４とｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃリポーター
ベクターと転写促進効率の内部対照としてｐＣＭＶ−ｌａｃＺ０．０００２μｇ
を加えた。細胞を１０％ＣＯ２雰囲気下にトランスフェクション混合物中で５時
間３７℃でインキュベートした。次に、５％活性炭吸着処理ウシ胎児血清、非必
須アミノ酸、１００単位／ｍｌペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプ
トマイシン±増加濃度の試験化合物を加えた新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中で〜
４８時間細胞をインキュベートした。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆ
ｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を製造業者の指示に従って使用
して細胞溶解液を生成した。ＭＬ３０００ルミノメーター（Ｄｙｎａｔｅｃｈ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）でＬｕｃｉｆｅｒａｓ
ｅ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して細胞抽
出液中のルシフェラーゼ活性を測定した。β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌ
ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してβ−ガラクトシダーゼ
活性を測定した。
【００８１】 ＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイ ＨＴＲＦアッセイはＺｈｏｕら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ １２：１５９４−１６０４，１９９８）により従来記載されているよう
に実施した。要約すると、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２３ｍＭ ＫＦ、０．１
２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＣＨＡＰＳ、０．０５％ドライミルク、１ｎＭ ＧＳＴ
−ＰＰＡＲγＬＢＤ、２ｎＭ抗ＧＳＴ−（Ｅｕ）Ｋ、１０ｎＭビオチン−ＣＢＰ １−４５３ 、２０ｎＭ ＳＡ／ＸＬ６６５、強力なＰＰＡＲγアゴニストである
化合物Ｉ（１００ｎＭ）及び種々の濃度の化合物Ｉを４℃で一晩インキュベート
した。その後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ装置（Ｐａｃｋａｒｄ）で蛍光を読み取った
。６６５ｎＭと６２０ｎＭの発光強度の比×１０４としてデータをを表した。
【００８２】 ３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化の測定 ３Ｔ３−Ｌ１細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌ
ｅｃｔｉｏｎから入手した。全試験で継代数３〜９を使用した。単層フィブロブ
ラストを５％ＣＯ２下に３７℃で培地Ａ（１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍ
ｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを加えたダルベッコ変形
イーグル培地）に保存した。実験では、１００ｎＭロシグリタゾンと種々の濃度
の化合物Ｉの存在下に細胞をＡ培地（１５０ｎＭインスリン、１μＭデキサメタ
ゾン添加）と共に５日間インキュベートした（培地を１回交換）。Ｕｌｔｒａｓ
ｐｅｃ（登録商標）ＲＮＡ抽出システム（Ｂｉｏｔｅｃｘ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔ
Ｘ）を使用して全ＲＮＡを調製した。２６０ｎｍの吸光度によりＲＮＡ濃度を定
量した。等量のＲＮＡサンプルをホルムアミド／ホルムアルデドで変性させ、ス
ロットブロット装置（ＢｉｏＲａｄ）を使用してＨｙｂｏｎｄ（登録商標）−Ｎ
膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に加えた。２５ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ７．４、０
．９Ｍ塩化ナトリウム、５０ｍＭクエン酸ナトリウム、ゼラチン、フィコール及
びポリビニルピロリドン各０．１％、０．５％ＳＤＳ及び１００μｇ／ｍｌ変性
サケ***ＤＮＡを含む溶液中４０〜５０％ホルムアミド中で４２℃で１〜３時間
プレハイブリダイゼーションを行った。３２Ｐ標識ａＰ２ ｃＤＮＡプローブ（
２×１０６ｃｐｍ／ｍｌ）を加えた同一溶液中で同一温度で２０時間ハイブリダ
イゼーションを行った。適度なストリンジェント条件下で膜を洗浄後、ハイブリ
ダイゼーションシグナルをＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｙｎａｍｉｃｓ）で分析した。
【００８３】 ｉｎ ｖｉｖｏ試験 方法は以下に記載する通りである。
【００８４】 結果 結合アッセイ 化合物Ｉは強力なＰＰＡＲγリガンドである。ＩＣ５０＝２３ｎＭでＰＰＡＲ
γに結合する［３Ｈ］２チアゾリジンジオンに匹敵する。
【００８５】 ＰＰＡＲ−γ−ＧＡＬ４転写促進アッセイ 化合物Ｉは本アッセイでは部分アゴニストであった。ロシグリタゾン等の完全
アゴニストで得られる最大活性レベルの２５〜３５％の最大活性レベルに達した
。
【００８６】 ＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイ 化合物ＩはＨＴＲＦアッセイでは強力なアンタゴニストである。公知ＰＰＡＲ
γ完全アゴニスト（６０ｎＭ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロ
ピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸）の存在下に
滴定すると、アゴニストで誘導したＰＰＡＲγ−ＣＢＰ相互作用はＩＣ５０＝１
３３ｎＭで阻害される（図１参照）。更に、化合物Ｉを単独試験すると、有意（
＜５％）アゴニスト活性を示さなかった。
【００８７】 ３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化の測定 化合物ＩはＰＰＡＲγアゴニストで誘導した３Ｔ３−Ｌ１細胞脂肪生成の強力
なアンタゴニストであった。化合物Ｉは１００ｎＭロシグリタゾンで刺激したａ
Ｐ２発現をＩＣ５０〜３００ｎＭで阻止した（図２参照）。
【００８８】 ｉｎ ｖｉｖｏ試験−方法と結果 Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに１８日齢から７２日間低脂肪（ＬＦ；１１％）、高
脂肪（ＨＦ；５８％）又はＨＦ＋５０ｍｇ／ｋｇ／日化合物Ｉ飼料を与えた。こ
の期間後に動物は夫々１６ｇ、２２ｇ及び２０．５ｇ体重が増加した（図３）。
ＬＦ群を基線又は正常体重増加とすると、これらのデータはＨＦ＋化合物Ｉ群の
ＨＦ誘導体重がＨＦ群に比較して２５％低下したことを示している。動物の精巣
上体脂肪褥重量を調べると、ＨＦ群はＬＦ群の１．５倍以上であった。他方、Ｈ
Ｆ＋化合物Ｉマウスの精巣上体脂肪褥重量は有意差がなかった（図４参照）。腎
臓周囲脂肪組織を試験した処、ＰＰＡＲγアンタゴニストの同等の効果が認めら
れた（図５）。Ｍｏｌｌｅｒら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３７：２３９
７−２４０５，１９９６）に記載されているように総体トリグリセリド値及びタ
ンパク値の分析を行った。図６に示すように、ＬＦ群に対してＨＦ群は総体トリ
グリセリド値が増加する傾向があったが、ＨＦ＋化合物Ｉ群ではトリグリセリド
値の明白な増加は認められなかった。図７は、化合物Ｉが更にＨＦマウスの総体
タンパク値を上げたことを示している。従って、ＰＰＡＲγアンタゴニストで治
療すると、脂肪補給マウスの体脂肪蓄積が相対的に減り、除脂肪体重が増す。血
漿グルコース、トリグリセリド及び遊離脂肪酸値はいずれもＬＦ群に比較してＨ
Ｆ群では増加した（下表参照）。ＨＦ＋化合物Ｉ群は代謝パラメーター（ＴＧ）
がＬＦ群と同等以下であることが判明した（下表）。
【００８９】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 化合物ＩがＨＴＲＦアッセイでＰＰＡＲγアゴニストで誘導したＰＰＡＲγ−
ＣＢＰ相互作用を阻害することを示すグラフである。
【図２】 化合物ＩがＰＰＡＲγアゴニストで誘導した３Ｔ３−Ｌ１細胞脂肪生成を阻害
することを示すグラフである。
【図３】 低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋５０ｍｐｋ化合物Ｉを与えたマウス
の体重のグラフである。
【図４】 低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋化合物Ｉ（５０ｍｐｋ）を与えたマ
ウスの精巣上体脂肪褥重量を示す。
【図５】 低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋化合物Ｉ（５０ｍｐｋ）を与えたマ
ウスの腎臓周囲脂肪褥重量を示す。
【図６】 低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋化合物Ｉを与えたマウスの％体脂質
を示す。
【図７】 低脂肪飼料、高脂肪飼料及び高脂肪飼料＋化合物Ｉを与えたマウスの％体タン
パクを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 15/00 15/00 29/00 29/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ドーバー，トーマス・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 レイボウイツツ，マーク・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 モラー，デイビツド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 モズリイ，ラルフ・テイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 トルマン，リチヤード・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ベンター，ジヨン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤン，ペイ・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 チヨウ，カオチアオ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 2G045 BB14 BB20 BB50 BB51 CB01 DA36 FB02 FB08 GC07 GC10 GC15 4C084 AA17 MA52 MA55 NA14 ZA361 ZA451 ZA661 ZA701 ZA811 ZB111 ZB261 ZC331 ZC351 ZC781 4C086 AA01 AA02 BC13 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA36 ZA45 ZA70 ZA81 ZB11 ZB26 ZC33 ZC35 ZC78 4C204 BB01 CB03 DB25 DB29 EB03 FB14 GB24

Claims (74)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療を要する哺乳動物患者の肥満の治療、予防又は抑制方法
    であって、完全ＰＰＡＲ−γアゴニストのアゴニズムの少なくとも５０％を阻害
    し、場合により残留ＰＰＡＲ−γアゴニズムも示すＰＰＡＲ−γアンタゴニスト
    ／部分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  2. 【請求項２】 減量を要する過体重哺乳動物患者の減量方法であって、請求
    項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストを治療上有効な量で
    前記患者に投与する前記方法。
  3. 【請求項３】 治療を要する哺乳動物患者の高血糖症の治療、予防又は抑制
    方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニスト
    を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  4. 【請求項４】 治療を要する哺乳動物患者の高脂血症の治療、予防又は抑制
    方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニスト
    を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  5. 【請求項５】 治療を要する哺乳動物患者の高コレステロール血症の治療、
    予防又は抑制方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部
    分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  6. 【請求項６】 治療を要する哺乳動物患者のインスリン非依存性糖尿病発病
    の治療又は抑制又は予防方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴ
    ニスト／部分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  7. 【請求項７】 治療を要する哺乳動物患者のアテローム硬化症の治療、予防
    又は抑制方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分ア
    ゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  8. 【請求項８】 治療を要する哺乳動物患者の高トリグリセリド血症の治療、
    予防又は抑制方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部
    分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  9. 【請求項９】 治療を要する哺乳動物患者のインスリン耐性の治療、予防又
    は抑制方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴ
    ニストを治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  10. 【請求項１０】 治療を要する哺乳動物患者の高インスリン血症の治療、予
    防又は抑制方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分
    アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  11. 【請求項１１】 治療を要する哺乳動物患者の炎症性腸疾患又は炎症状態の
    治療、予防又は抑制方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニス
    ト／部分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  12. 【請求項１２】 治療を要する哺乳動物患者の肥満を治療、抑制又は予防す
    ると共にインスリン非依存性糖尿病発病を治療又は抑制又は予防する方法であっ
    て、請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストを治療上有
    効な量で前記患者に投与する前記方法。
  13. 【請求項１３】 治療を要する哺乳動物患者の肥満を治療、抑制又は予防す
    ると共に高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、高ト
    リグリセリド血症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症、血管再狭窄、脂質代
    謝異常及び多嚢胞卵巣症候群から構成される群から選択される１種以上の状態を
    同一投薬で治療、抑制又は予防する方法であって、請求項１に記載のＰＰＡＲ−
    γアンタゴニスト／部分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する前記
    方法。
  14. 【請求項１４】 ＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイを使用して測定した
    場合にロシグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピ
    ルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸のアゴニズムの
    約５％〜約５０％の範囲の部分アゴニズムを示すＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／
    部分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイを使用して測定した
    場合にロシグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピ
    ルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸のアゴニズムの
    約５％〜約２５％の範囲の部分アゴニズムを示すＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／
    部分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイを使用して測定した
    場合にロシグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピ
    ルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸のアゴニズムを
    少なくとも５０％阻害するＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストを治療
    上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイを使用して測定した
    場合にロシグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピ
    ルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸のアゴニズムを
    少なくとも７５％阻害するＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストを治療
    上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ＧＡＬ４キメラレセプター転写アッセイを使用して測定し
    た場合にロシグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロ
    ピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸のアゴニズム
    の約５％〜約５０％の範囲の部分アゴニズムを示すＰＰＡＲ−γアンタゴニスト
    ／部分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法
    。
  19. 【請求項１９】 ＧＡＬ４キメラレセプター転写アッセイを使用して測定し
    た場合にロシグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロ
    ピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸のアゴニズム
    の約５％〜約２５％の範囲の部分アゴニズムを示すＰＰＡＲ−γアンタゴニスト
    ／部分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法
    。
  20. 【請求項２０】 ＧＡＬ４キメラレセプター転写アッセイを使用して測定し
    た場合にロシグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロ
    ピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸のアゴニズム
    を少なくとも５０％阻害するＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストを治
    療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 ＧＡＬ４キメラレセプター転写アッセイを使用して測定し
    た場合にロシグリタゾン又は３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロ
    ピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸のアゴニズム
    を少なくとも７５％阻害するＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストを治
    療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストの存在下で
    ３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化を測定し、アゴニズムをロシグリタゾンのアゴ
    ニズムと比較することにより測定した場合にロシグリタゾンのアゴニズムの約５
    ％〜約５０％の範囲の部分アゴニズムを示すＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分
    アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストの存在下で
    ３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化を測定し、アゴニズムをロシグリタゾンのアゴ
    ニズムと比較することにより測定した場合にロシグリタゾンのアゴニズムの約５
    ％〜約２５％の範囲の部分アゴニズムを示すＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分
    アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストとロシグリ
    タゾンの共存下で３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化を測定した場合にロシグリタ
    ゾンのアゴニズムを少なくとも５０％阻害するＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部
    分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストとロシグリ
    タゾンの共存下で３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化を測定した場合にロシグリタ
    ゾンのアゴニズムを少なくとも７５％阻害するＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部
    分アゴニストを治療上有効な量で前記患者に投与する請求項１に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載のＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴ
    ニストと医薬的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項１４に記載されている医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項１５に記載されている医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項１６に記載されている医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項１７に記載されている医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項１８に記載されている医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項１９に記載されている医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項２０に記載されている医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項２１に記載されている医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項２２に記載されている医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項２３に記載されている医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項２４に記載されている医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニストと医薬的に
    許容可能なキャリヤーを含み、前記ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト／部分アゴニス
    トが請求項２５に記載されている医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 ＰＰＡＲ−γリガンドの抗肥満及び／又は抗糖尿病剤とし
    ての適格性をｉｎ ｖｉｖｏ評価する方法であって、（１）１頭以上のＣ５７Ｂ
    Ｌ／６ＪマウスにＰＰＡＲ−γリガンドを少なくとも１４日間投与する段階と、
    （２）肥満及び／又は糖尿病の特徴を表す１種以上のパラメーターに及ぼすＰＰ
    ＡＲ−γリガンドの効果を測定する段階を含む前記方法。
  40. 【請求項４０】 少なくとも１種のパラメーターが体重、精巣上体脂肪褥重
    量、腎臓周囲脂肪褥重量、総体トリグリセリド値、総体タンパク値、体脂肪蓄積
    、除脂肪体重、血漿グルコース値、血漿トリグリセリド値、血漿遊離脂肪酸値及
    び血清インスリン値から構成される群から選択される請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 抗肥満剤としての適格性をｉｎ ｖｉｖｏ試験する化合物
    の選択方法であって、（１）候補化合物を提供する段階と、（２）完全ＰＰＡＲ
    −γアゴニストの存在下に候補化合物のＰＰＡＲ−γアンタゴニズムを測定する
    段階を含む前記方法。
  42. 【請求項４２】 完全ＰＰＡＲ−γアゴニストがロシグリタゾン又は３−ク
    ロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾフラン−６−イルオキシ
    ）プロピルチオ）フェニル酢酸である請求項４１に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 化合物が少なくとも１０種の候補化合物の集団に属してお
    り、完全ＰＰＡＲ−γアゴニストの最高阻害％をもつ化合物を抗肥満剤適格試験
    に選択する請求項４１に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 ＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイ、ＧＡＬ４キメラレ
    セプター転写アッセイ及び３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化から構成される群か
    ら選択されるアッセイ法を使用してＰＰＡＲ−γアンタゴニズムを測定する請求
    項４１に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 抗糖尿病活性を兼備する抗肥満剤としての適格性をｉｎ
    ｖｉｖｏ試験する化合物の選択方法であって、（１）候補化合物を提供する段階
    と、（２）候補化合物のＰＰＡＲ−γ部分アゴニズムを完全ＰＰＡＲ−γアゴニ
    ストと比較測定する段階を含む前記方法。
  46. 【請求項４６】 完全ＰＰＡＲ−γアゴニストがロシグリタゾン又は３−ク
    ロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾフラン−６−イルオキシ
    ）プロピルチオ）フェニル酢酸である請求項４５に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 化合物が少なくとも１０種の候補化合物の集団に属してい
    る請求項４５に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 ｉｎ ｖｉｖｏ試験に選択する化合物がロシグリタゾンの
    アゴニズムの約５％〜約２５％の範囲のＰＰＡＲ−γ部分アゴニズムをもつ請求
    項４５に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 ＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイ、ＧＡＬ４キメラレ
    セプター転写アッセイ及び３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞前駆体分化から構成される群か
    ら選択されるアッセイ法を使用してＰＰＡＲ−γ部分アゴニズムを測定する請求
    項４５に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 ＰＰＡＲ−γアンタゴニストの部分アゴニズムの測定方法
    であって、ＰＰＡＲ−ＣＢＰ ＨＴＲＦアッセイを使用してＰＰＡＲ−γアンタ
    ゴニストによる完全アゴニストの阻害を測定する段階と、同一アッセイ中にＰＰ
    ＡＲ−γリガンドの残留アゴニズムを測定する段階を含み、残留アゴニズムがＰ
    ＰＡＲ−γアンタゴニストの部分アゴニズムである前記方法。
  51. 【請求項５１】 治療を要する哺乳動物患者の肥満の治療、予防又は抑制方
    法であって、下式ＩＩ： 【化１】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１ ０ アルケニル及びＣ１−１０アルコキシから選択され、前記アルキル、アルケニ
    ル及びアルコキシ基は場合により独立してＲａから選択される１〜３個の基で置
    換されており、但し、ＲａがＦである場合に存在するＦ基の数は１〜２１であり
    、 ＲａはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、１〜７個のハロゲン原子置換基をも
    つＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、１〜７個のハロゲン原子置換基をも
    つＣ１−３アルコキシ、フェニル、並びに独立してハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ ３ 、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されたフェニルから選
    択され、 Ａｒ１及びＡｒ２はアリール及びヘテロアリールから構成される群から各々独立
    して選択され、Ａｒ１及びＡｒ２は場合によりＲａから独立して選択される１〜
    ３個の置換基で置換されており、場合により１個のＣＯＯＨ基で置換されており
    、 Ｘ、Ｗ１及びＷ２は単結合、Ｙ又はＹ（ＣＨ２）ｎＹ１から構成される群から各
    々独立して選択され、Ｙ及びＹ１は単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲから
    構成される群から各々独立して選択され、 ｎは１〜３であり、 ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル
    及びアルケニル基は場合により１〜７個のハロゲン原子及び／又はＯＨ、Ｃ１− ３ アルコキシ及び１〜７個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルコキシから
    選択される１〜３個の基で置換されており、 ＥはＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２又はテトラゾール−５−イルであり、各Ｒは独立
    して上記に定義した通りである］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を治療
    上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  52. 【請求項５２】 減量を要する過体重哺乳動物患者の減量方法であって、請
    求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に有効なその塩を治療上有効な量で
    前記患者に投与する前記方法。
  53. 【請求項５３】 治療を要する哺乳動物患者の高血糖症の治療、予防又は抑
    制方法であって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に有効なその塩
    を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  54. 【請求項５４】 治療を要する哺乳動物患者の高脂血症の治療、予防又は抑
    制方法であって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に有効なその塩
    を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  55. 【請求項５５】 治療を要する哺乳動物患者の高コレステロール血症の治療
    、予防又は抑制方法であって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に
    有効なその塩を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  56. 【請求項５６】 治療を要する哺乳動物患者のインスリン非依存性糖尿病発
    病の治療、抑制又は予防方法であって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は
    医薬的に有効なその塩を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  57. 【請求項５７】 治療を要する哺乳動物患者のアテローム硬化症の治療、予
    防又は抑制方法であって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に有効
    なその塩を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  58. 【請求項５８】 治療を要する哺乳動物患者の高トリグリセリド血症の治療
    、予防又は抑制方法であって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に
    有効なその塩を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  59. 【請求項５９】 治療を要する哺乳動物患者のインスリン耐性の治療、予防
    又は抑制方法であって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に有効な
    その塩を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  60. 【請求項６０】 治療を要する哺乳動物患者の高インスリン血症の治療、予
    防又は抑制方法であって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に有効
    なその塩を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  61. 【請求項６１】 治療を要する哺乳動物患者の炎症性腸疾患又は炎症状態の
    治療、予防又は抑制方法であって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬
    的に有効なその塩を治療上有効な量で前記患者に投与する前記方法。
  62. 【請求項６２】 治療を要する哺乳動物患者の肥満を治療、抑制又は予防す
    ると共にインスリン非依存性糖尿病発病を治療又は抑制又は予防する方法であっ
    て、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に有効なその塩を治療上有効
    な量で前記患者に投与する前記方法。
  63. 【請求項６３】 治療を要する哺乳動物患者の肥満を治療、抑制又は予防す
    ると共に高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、高ト
    リグリセリド血症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症、血管再狭窄、脂質代
    謝異常、多嚢胞卵巣症候群及び癌から構成される群から選択される１種以上の状
    態を同一投薬で治療、抑制又は予防する方法であって、請求項５１に記載の式Ｉ
    Ｉの化合物又は医薬的に有効なその塩を治療上有効な量で前記患者に投与する前
    記方法。
  64. 【請求項６４】 式ＩＩ中の置換基が次のように定義される、即ちＲ１がＨ
    、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ２がＨであり
    、Ｗ１及びＷ２が各々単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｘが結合又はＣＨ２であり、Ａｒ１及びＡｒ２が各々ハロゲン、メトキシ及びＣ １−３ アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換され
    たアリールであり、ＥがＣＯ２Ｈである請求項５１に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 ヘテロアリールがチオフェン、ピロール、フラン又はピリ
    ジンから構成される群から選択され、アリールがフェニルである請求項５１に記
    載の方法。
  66. 【請求項６６】 治療を要する哺乳動物患者の肥満の治療、予防又は抑制方
    法であって、式Ｉ： 【化２】 の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を治療上有効な量で前記患者に投与する
    前記方法。
  67. 【請求項６７】 減量を要する哺乳動物患者の減量方法であって、請求項６
    ６に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に有効なその塩を治療上有効な量で前記患者
    に投与する前記方法。
  68. 【請求項６８】 高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、インスリン
    非依存性糖尿病、アテローム硬化症、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、
    高インスリン血症、炎症性腸疾患及び他の炎症状態、血管再狭窄、脂質代謝異常
    並びに多嚢胞卵巣症候群から構成される群から選択される１種以上の状態の治療
    、予防又は抑制方法であって、該当治療を要する患者に請求項６６に記載の式Ｉ
    の化合物又は医薬的に有効なその塩を治療上有効な量で投与する前記方法。
  69. 【請求項６９】 請求項５０に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能
    なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物。
  70. 【請求項７０】 請求項６４に記載の式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能
    なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物。
  71. 【請求項７１】 医薬的に許容可能なキャリヤー中に請求項６６に記載の化
    合物又は医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
  72. 【請求項７２】 治療を要する哺乳動物患者で肥満を治療、抑制もしくは予
    防するか、減量するか、インスリン非依存性糖尿病発病を治療、抑制もしくは予
    防するか、又は高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症
    、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、高インスリン血症、炎症性腸疾患、
    過敏性腸症候群、炎症、血管再狭窄、脂質代謝異常及び多嚢胞卵巣症候群から構
    成される群から選択される１種以上の状態を治療、抑制もしくは予防する方法で
    あって、請求項５１に記載の式ＩＩの化合物のプロドラッグを治療上有効な量で
    投与する前記方法。
  73. 【請求項７３】 治療を要する哺乳動物患者で肥満を治療、抑制もしくは予
    防するか、減量するか、インスリン非依存性糖尿病発病を治療、抑制もしくは予
    防するか、又は高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症
    、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、高インスリン血症、炎症性腸疾患、
    過敏性腸症候群、炎症、血管再狭窄、脂質代謝異常及び多嚢胞卵巣症候群から構
    成される群から選択される１種以上の状態を治療、抑制もしくは予防する方法で
    あって、請求項６４に記載の式ＩＩの化合物のプロドラッグを治療上有効な量で
    投与する前記方法。
  74. 【請求項７４】 治療を要する哺乳動物患者で肥満を治療、抑制もしくは予
    防するか、減量するか、インスリン非依存性糖尿病発病を治療、抑制もしくは予
    防するか、又は高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症
    、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、高インスリン血症、炎症性腸疾患、
    過敏性腸症候群、炎症、血管再狭窄、脂質代謝異常及び多嚢胞卵巣症候群から構
    成される群から選択される１種以上の状態を治療、抑制もしくは予防する方法で
    あって、請求項６６に記載の式Ｉの化合物のプロドラッグを治療上有効な量で投
    与する前記方法。
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CA (1) CA2386750A1 (ja)
WO (1) WO2001030343A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010502648A (ja) * 2006-08-31 2010-01-28 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｐｐａｒモジュレーターとして有用な１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体
JP2015530405A (ja) * 2012-09-21 2015-10-15 レオキシン ディスカバリーズ グループ，インコーポレイテッド 処置組成物
KR101741956B1 (ko) * 2016-07-26 2017-05-30 현대약품 주식회사 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2001272098A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Therapeutic uses of PPAR mediators
US7138390B2 (en) 2001-03-12 2006-11-21 Intercept Pharmaceuticals Steroids as agonists for FXR
CA2462200A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
AUPS337802A0 (en) * 2002-07-04 2002-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of screening for antidiabetic agents
PT1537078E (pt) 2002-08-29 2010-06-18 Merck Sharp & Dohme Indoles que possuem actividade antidiabética
EP1546142A4 (en) * 2002-08-29 2007-10-17 Merck & Co Inc INDOLES HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
WO2004092131A1 (en) * 2003-01-06 2004-10-28 Eli Lilly And Company Indole derivatives as ppar modulators
AU2004229467B2 (en) * 2003-04-11 2007-01-25 The University Of Tennessee Research Foundation Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
US10987362B2 (en) 2004-03-12 2021-04-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using FXR ligands
JP5094384B2 (ja) 2004-03-12 2012-12-12 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒリガンドを使用する線維症の処置
CN101006053A (zh) 2004-06-18 2007-07-25 比奥里波克斯公司 用于治疗炎症的吲哚
JP2008505091A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール
AU2005266337A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Laboratorios Salvat, S.A. Tyrosine derivatives as PPAR-gamma-modulators
ATE501119T1 (de) 2005-01-19 2011-03-15 Biolipox Ab Entzündungshemmende indol-derivate
EP1861382B1 (en) 2005-03-04 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
US20080194646A1 (en) * 2005-03-21 2008-08-14 Sanders Martin E Methods For Avoiding Edema in the Treatment of Metabolic, Inflammatory, and Cardiovascular Disorders
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
WO2007008501A1 (en) 2005-07-06 2007-01-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic oxazolidinediones and thiazolidinediones
ES2438271T3 (es) 2007-01-19 2014-01-16 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Ácidos biliares 23-sustituidos como moduladores de TGR5 y métodos de uso de los mismos
JP2010526807A (ja) 2007-05-07 2010-08-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病活性を有する縮合芳香族化合物を用いた治療法
WO2010014836A2 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
CA2744189C (en) 2008-11-19 2016-10-11 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
US9000025B2 (en) 2010-08-20 2015-04-07 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
US9238673B2 (en) 2012-06-19 2016-01-19 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
US9982008B2 (en) 2012-06-19 2018-05-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
US9951026B2 (en) 2013-09-17 2018-04-24 Pharmakea, Inc. Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds
EP3046905A4 (en) 2013-09-17 2017-03-22 Pharmakea Inc. Vinyl autotaxin inhibitor compounds
WO2015048301A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds
NZ720478A (en) 2013-11-22 2022-02-25 Sabre Therapeutics Llc Autotaxin inhibitor compounds
WO2016191427A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
US11690824B2 (en) 2018-04-10 2023-07-04 The General Hospital Corporation Antibacterial compounds
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5081138A (en) * 1986-12-17 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith
US5225421A (en) * 1986-12-17 1993-07-06 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-N-benzyl-indoles and medical methods of use therefor
JPH06135961A (ja) * 1992-10-23 1994-05-17 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk 新規ジフェニルピロリルフラン誘導体
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
WO1997010813A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
AU1856997A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
WO1997027857A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6787651B2 (en) * 2000-10-10 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010502648A (ja) * 2006-08-31 2010-01-28 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｐｐａｒモジュレーターとして有用な１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体
JP2015530405A (ja) * 2012-09-21 2015-10-15 レオキシン ディスカバリーズ グループ，インコーポレイテッド 処置組成物
KR101741956B1 (ko) * 2016-07-26 2017-05-30 현대약품 주식회사 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2018021762A1 (ko) * 2016-07-26 2018-02-01 현대약품 주식회사 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

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