JPH09221473A - ３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 - Google Patents
３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤Info
- Publication number
- JPH09221473A JPH09221473A JP8325824A JP32582496A JPH09221473A JP H09221473 A JPH09221473 A JP H09221473A JP 8325824 A JP8325824 A JP 8325824A JP 32582496 A JP32582496 A JP 32582496A JP H09221473 A JPH09221473 A JP H09221473A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- aminomethyl
- methylpyridine
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン
誘導体又はその塩、及びぞれらを有効成分として含有す
るメイラード反応阻害剤を提供する。 【解決手段】メイラード反応阻害活性を有しており、糖
尿病性合併症や老化によって引き起こされる疾患等の予
防剤又は治療剤、化粧品、食品として有用な、 【化１】 （式中のＲ１〜Ｒ３はＨ、アルキル基、Ａはアルキレン
基、Ｂはアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン
基、ＲはＨ、水酸基、アルコキシ基、置換基としてハロ
ゲン、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アシルアミ
ド基等を有していてもよいアリール基、シクロアルキル
基、ヘテロ環基等、またはＢとＲで置換基として水酸
基、アルコキシ基を有していてもよいアリール基、Ｙは
酸素原子、硫黄原子）で表される３−ヒドロキシ−４−
アミノメチルピリジン誘導体又はその塩。
誘導体又はその塩、及びぞれらを有効成分として含有す
るメイラード反応阻害剤を提供する。 【解決手段】メイラード反応阻害活性を有しており、糖
尿病性合併症や老化によって引き起こされる疾患等の予
防剤又は治療剤、化粧品、食品として有用な、 【化１】 （式中のＲ１〜Ｒ３はＨ、アルキル基、Ａはアルキレン
基、Ｂはアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン
基、ＲはＨ、水酸基、アルコキシ基、置換基としてハロ
ゲン、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アシルアミ
ド基等を有していてもよいアリール基、シクロアルキル
基、ヘテロ環基等、またはＢとＲで置換基として水酸
基、アルコキシ基を有していてもよいアリール基、Ｙは
酸素原子、硫黄原子）で表される３−ヒドロキシ−４−
アミノメチルピリジン誘導体又はその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
な３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものであ
る。
な３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものであ
る。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はメイラー
ド反応阻害活性を有しており、メイラード反応に関連す
る疾患の予防および治療剤として、また、化粧品および
食品において有用な、一般式
ド反応阻害活性を有しており、メイラード反応に関連す
る疾患の予防および治療剤として、また、化粧品および
食品において有用な、一般式
【０００３】
【化３】
【０００４】（式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞ
れ同じでも異なっていてもよく、水素原子または低級ア
ルキル基であり、Ａは低級アルキレン基であり、Ｂはア
ルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であ
り、Ｒは水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換基
としてハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アシルアミド
基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキル置換カル
バモイル基またはジ低級アルキル置換カルバモイル基を
有していてもよいアリール基、置換基としてハロ低級ア
ルキル基を有していてもよいアリールオキシ基、シクロ
アルキル基またはヘテロ環基であるか、またはＢはＲと
共に置換基として水酸基または低級アルコキシ基を有し
ていてもよいアリール基であり、Ｙは酸素原子または硫
黄原子である）で表される３−ヒドロキシ−４−アミノ
メチルピリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容さ
れる塩、およびそれらを有効成分として含有するメイラ
ード反応阻害剤に関するものである。
れ同じでも異なっていてもよく、水素原子または低級ア
ルキル基であり、Ａは低級アルキレン基であり、Ｂはア
ルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であ
り、Ｒは水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換基
としてハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アシルアミド
基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキル置換カル
バモイル基またはジ低級アルキル置換カルバモイル基を
有していてもよいアリール基、置換基としてハロ低級ア
ルキル基を有していてもよいアリールオキシ基、シクロ
アルキル基またはヘテロ環基であるか、またはＢはＲと
共に置換基として水酸基または低級アルコキシ基を有し
ていてもよいアリール基であり、Ｙは酸素原子または硫
黄原子である）で表される３−ヒドロキシ−４−アミノ
メチルピリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容さ
れる塩、およびそれらを有効成分として含有するメイラ
ード反応阻害剤に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】食品化学の分野では、食品中でグルコー
ス等の還元糖がアミノ化合物と反応し、褐色色素が生成
することが観察されている。一方、近年、生体内におい
ても同様の反応が生起していることが確認され、糖尿病
性合併症や動脈硬化症などの疾患の発症要因の一つとし
て強く関与していると考えられて注目を浴びている。
ス等の還元糖がアミノ化合物と反応し、褐色色素が生成
することが観察されている。一方、近年、生体内におい
ても同様の反応が生起していることが確認され、糖尿病
性合併症や動脈硬化症などの疾患の発症要因の一つとし
て強く関与していると考えられて注目を浴びている。
【０００６】上記の反応はメイラード反応と呼ばれてお
り、生体内のメイラード反応は、グルコース、フルクト
ースやペントースなどの還元糖、それらのリン酸エステ
ルあるいはアスコルビン酸等のカルボニル化合物が生体
内蛋白質の遊離アミノ基と非酵素的に反応してシッフ塩
基が形成され、これが化学転位によりアマドリ転位生成
物に変換される前期段階と、続く酸化、脱水、重合、開
裂等の反応により、蛋白が分子間および分子内架橋形成
を伴い変性し、褐色を呈し難溶性でプロテアーゼによる
分解が困難である後期反応生成物（ＡＧＥ：Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ）に至る後期段階からなる一連の反応により進行す
る。
り、生体内のメイラード反応は、グルコース、フルクト
ースやペントースなどの還元糖、それらのリン酸エステ
ルあるいはアスコルビン酸等のカルボニル化合物が生体
内蛋白質の遊離アミノ基と非酵素的に反応してシッフ塩
基が形成され、これが化学転位によりアマドリ転位生成
物に変換される前期段階と、続く酸化、脱水、重合、開
裂等の反応により、蛋白が分子間および分子内架橋形成
を伴い変性し、褐色を呈し難溶性でプロテアーゼによる
分解が困難である後期反応生成物（ＡＧＥ：Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ）に至る後期段階からなる一連の反応により進行す
る。
【０００７】当該メイラード反応の過程で生成するＡＧ
Ｅおよびその前駆生成物の生成量は、糖と蛋白の濃度お
よび反応時間に相関して増加する。従って、糖尿病のよ
うな高血糖状態が持続したり、糖に暴露される期間が長
い加齢により、または、蛋白質の半減期が長い組織にあ
る生体内の蛋白質、クリアランスが低下するような腎臓
疾患の患者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反
応を受けやすいことが知られている。
Ｅおよびその前駆生成物の生成量は、糖と蛋白の濃度お
よび反応時間に相関して増加する。従って、糖尿病のよ
うな高血糖状態が持続したり、糖に暴露される期間が長
い加齢により、または、蛋白質の半減期が長い組織にあ
る生体内の蛋白質、クリアランスが低下するような腎臓
疾患の患者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反
応を受けやすいことが知られている。
【０００８】これらのことより、メイラード反応を受け
る生体内の蛋白質としては、例えば、眼球レンズクリス
タリン、血清アルブミン、皮膚や血管壁等の結合組織の
コラーゲンやエラスチン、神経ミエリン蛋白質、ヘモグ
ロビン、腎臓の糸球体基底膜等の多くの蛋白質があり、
メイラード反応は、これらの蛋白の変性、異常または機
能低下により引き起こされる網膜症、腎症、心臓血管系
障害、神経障害や白内障等の糖尿病性合併症や動脈硬化
症あるいは老化に起因する疾患の発症原因の一つと考え
られている。そのため、これらの疾患の予防および治療
に向けて、メイラード反応を阻害する新規な化合物を模
索すべく開発研究が試みられている。
る生体内の蛋白質としては、例えば、眼球レンズクリス
タリン、血清アルブミン、皮膚や血管壁等の結合組織の
コラーゲンやエラスチン、神経ミエリン蛋白質、ヘモグ
ロビン、腎臓の糸球体基底膜等の多くの蛋白質があり、
メイラード反応は、これらの蛋白の変性、異常または機
能低下により引き起こされる網膜症、腎症、心臓血管系
障害、神経障害や白内障等の糖尿病性合併症や動脈硬化
症あるいは老化に起因する疾患の発症原因の一つと考え
られている。そのため、これらの疾患の予防および治療
に向けて、メイラード反応を阻害する新規な化合物を模
索すべく開発研究が試みられている。
【０００９】また、本発明の３−ヒドロキシ−４−アミ
ノメチルピリジン誘導体としては、式
ノメチルピリジン誘導体としては、式
【００１０】
【化４】
【００１１】で表される化合物およびその二塩酸塩が知
られているが、これらの化合物がメイラード反応を阻害
することは何ら報告されていない（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，２巻，６号，１４１４〜１４１９ページ（１９
６３年）；Ｋｌｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅ
ｄｉｎ．，７巻，３号，３６５〜３６７ページ（１９７
１年））。
られているが、これらの化合物がメイラード反応を阻害
することは何ら報告されていない（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，２巻，６号，１４１４〜１４１９ページ（１９
６３年）；Ｋｌｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅ
ｄｉｎ．，７巻，３号，３６５〜３６７ページ（１９７
１年））。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のメイラード反応阻害作用を有する化合物とは化学構造
的に異なる安全性の高い化合物を提供することである。
のメイラード反応阻害作用を有する化合物とは化学構造
的に異なる安全性の高い化合物を提供することである。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明者らは、メイラード反応阻
害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、
本発明の３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘
導体が優れたメイラード反応阻害活性を有するという知
見を得、本発明を成すに至った。
害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、
本発明の３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘
導体が優れたメイラード反応阻害活性を有するという知
見を得、本発明を成すに至った。
【００１４】すなわち、本発明は、一般式
【００１５】
【化５】
【００１６】（式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞ
れ同じでも異なっていてもよく、水素原子または低級ア
ルキル基であり、Ａは低級アルキレン基であり、Ｂはア
ルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であ
り、Ｒは水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換基
としてハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アシルアミド
基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキル置換カル
バモイル基またはジ低級アルキル置換カルバモイル基を
有していてもよいアリール基、置換基としてハロ低級ア
ルキル基を有していてもよいアリールオキシ基、シクロ
アルキル基またはヘテロ環基であるか、またはＢはＲと
共に置換基として水酸基または低級アルコキシ基を有し
ていてもよいアリール基であり、Ｙは酸素原子または硫
黄原子である）で表される３−ヒドロキシ−４−アミノ
メチルピリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容さ
れる塩、およびそれらを有効成分として含有するメイラ
ード反応阻害剤に関するものである。
れ同じでも異なっていてもよく、水素原子または低級ア
ルキル基であり、Ａは低級アルキレン基であり、Ｂはア
ルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であ
り、Ｒは水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換基
としてハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アシルアミド
基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキル置換カル
バモイル基またはジ低級アルキル置換カルバモイル基を
有していてもよいアリール基、置換基としてハロ低級ア
ルキル基を有していてもよいアリールオキシ基、シクロ
アルキル基またはヘテロ環基であるか、またはＢはＲと
共に置換基として水酸基または低級アルコキシ基を有し
ていてもよいアリール基であり、Ｙは酸素原子または硫
黄原子である）で表される３−ヒドロキシ−４−アミノ
メチルピリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容さ
れる塩、およびそれらを有効成分として含有するメイラ
ード反応阻害剤に関するものである。
【００１７】ここで、本発明において、低級アルキル基
とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい
い、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチ
ロキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチロキシ基、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコ
キシ基をいう。アルキレン基とは、メチレン基、エチレ
ン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン
基、ジメチルエチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメ
チレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、デカ
メチレン基、ドデカメチレン基、ヘキサデカメチレン基
等の炭素数１〜２０の直鎖状または枝分かれ状のアルキ
レン基をいい、アルケニレン基とは、ビニレン基、プロ
ペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基等の炭素数
２〜２０の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基を
いい、アルキニレン基とは、エチニレン基、プロピニレ
ン基等の炭素数２〜２０のアルキニレン基といい、低級
アルキレン基とは、炭素数１〜６の上記アルキレン基を
いう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳
香族炭化水素基をいい、シクロアルキル基とは、３〜８
員環の環状アルキル基をいい、アシルアミド基とは、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基等の直鎖状また
は枝分かれ状の上記低級アルキル基を有するアルキルカ
ルボニル基で置換されたアミノカルボニル基をいう。ま
た、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子をいい、ハロ低級アルキル基とは、トリ
フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基
等の上記ハロゲン原子で１個以上置換された上記低級ア
ルキル基をいい、ヘテロ環基とは、６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラニル基等のヘテロ原子を
環内に含有する、水酸基、低級アルキル基等の置換基を
有していてもよい脂環式基または芳香族環基をいう。
とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい
い、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチ
ロキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチロキシ基、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコ
キシ基をいう。アルキレン基とは、メチレン基、エチレ
ン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン
基、ジメチルエチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメ
チレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、デカ
メチレン基、ドデカメチレン基、ヘキサデカメチレン基
等の炭素数１〜２０の直鎖状または枝分かれ状のアルキ
レン基をいい、アルケニレン基とは、ビニレン基、プロ
ペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基等の炭素数
２〜２０の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基を
いい、アルキニレン基とは、エチニレン基、プロピニレ
ン基等の炭素数２〜２０のアルキニレン基といい、低級
アルキレン基とは、炭素数１〜６の上記アルキレン基を
いう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳
香族炭化水素基をいい、シクロアルキル基とは、３〜８
員環の環状アルキル基をいい、アシルアミド基とは、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基等の直鎖状また
は枝分かれ状の上記低級アルキル基を有するアルキルカ
ルボニル基で置換されたアミノカルボニル基をいう。ま
た、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子をいい、ハロ低級アルキル基とは、トリ
フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基
等の上記ハロゲン原子で１個以上置換された上記低級ア
ルキル基をいい、ヘテロ環基とは、６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピラニル基等のヘテロ原子を
環内に含有する、水酸基、低級アルキル基等の置換基を
有していてもよい脂環式基または芳香族環基をいう。
【００１８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３−
ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体は、一部
公知化合物を含んでおり、文献記載（例えば、特開昭５
２−１２８３７８号公報；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
６巻，２９４０〜２９４６ページ（１９９１年）；Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０巻，３４３４ページ
（１９４８年）；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，８
１巻，１００４ページ（１９４８年）；イギリス特許第
７７３３５４号明細書；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，６６巻，２０８８ページ（１９４４年）；Ｋｌｉ
ｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，７巻，
３号，３６５〜３６７ページ（１９７１年）等）の方法
またはこれと類似の方法、または他の公知な方法を組み
合わせることにより製造することができる。
ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体は、一部
公知化合物を含んでおり、文献記載（例えば、特開昭５
２−１２８３７８号公報；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
６巻，２９４０〜２９４６ページ（１９９１年）；Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０巻，３４３４ページ
（１９４８年）；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，８
１巻，１００４ページ（１９４８年）；イギリス特許第
７７３３５４号明細書；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，６６巻，２０８８ページ（１９４４年）；Ｋｌｉ
ｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，７巻，
３号，３６５〜３６７ページ（１９７１年）等）の方法
またはこれと類似の方法、または他の公知な方法を組み
合わせることにより製造することができる。
【００１９】例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、一般式
れる化合物は、一般式
【００２０】
【化６】
【００２１】（式中のＢ１はアルキレン基、アルケニレ
ン基またはアルキニレン基であり、Ｒ４は水素原子、保
護された水酸基、低級アルコキシ基、置換基としてハロ
ゲン原子、保護された水酸基、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アシルアミド
基、保護されたアミノ基、カルバモイル基、低級アルキ
ル置換カルバモイル基またはジ低級アルキル置換カルバ
モイル基を有していてもよいアリール基、置換基として
ハロ低級アルキル基を有していてもよいアリールオキシ
基、シクロアルキル基またはヘテロ環基であるか、また
はＢ１はＲ４と共に置換基として保護基された水酸基ま
たは低級アルコキシ基を有していてもよいアリール基で
あり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは前記と同じ意味
をもつ）で表されるピリドキシン誘導体を二酸化マンガ
ン等の酸化剤を用いて処理し、一般式
ン基またはアルキニレン基であり、Ｒ４は水素原子、保
護された水酸基、低級アルコキシ基、置換基としてハロ
ゲン原子、保護された水酸基、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アシルアミド
基、保護されたアミノ基、カルバモイル基、低級アルキ
ル置換カルバモイル基またはジ低級アルキル置換カルバ
モイル基を有していてもよいアリール基、置換基として
ハロ低級アルキル基を有していてもよいアリールオキシ
基、シクロアルキル基またはヘテロ環基であるか、また
はＢ１はＲ４と共に置換基として保護基された水酸基ま
たは低級アルコキシ基を有していてもよいアリール基で
あり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは前記と同じ意味
をもつ）で表されるピリドキシン誘導体を二酸化マンガ
ン等の酸化剤を用いて処理し、一般式
【００２２】
【化７】
【００２３】（式中のＡ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表されるピリド
キサール誘導体とした後、ヒドロキシルアミンまたはそ
の塩と反応させ、得られた、一般式
４およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表されるピリド
キサール誘導体とした後、ヒドロキシルアミンまたはそ
の塩と反応させ、得られた、一般式
【００２４】
【化８】
【００２５】（式中のＡ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表されるオキシ
ム誘導体を酢酸中、酸化白金触媒等を用いた接触還元又
は酢酸中、亜鉛末を用いて還元処理を行い、必要に応
じ、水酸基等の保護基を除去した後、所望により、常法
に従い加水分解することにより製造することができる。
４およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表されるオキシ
ム誘導体を酢酸中、酸化白金触媒等を用いた接触還元又
は酢酸中、亜鉛末を用いて還元処理を行い、必要に応
じ、水酸基等の保護基を除去した後、所望により、常法
に従い加水分解することにより製造することができる。
【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、一般式
物は、一般式
【００２７】
【化９】
【００２８】（式中のＡ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表されるピリド
キシン誘導体を、フェノール性水酸基を適当な保護基で
保護し、さらに、塩化チオニルまたはメタンスルホン酸
ハライド等の試薬を用いて処理した後、アジ化ナトリウ
ム等のアジド化剤を用いてアジド化して、一般式
４およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表されるピリド
キシン誘導体を、フェノール性水酸基を適当な保護基で
保護し、さらに、塩化チオニルまたはメタンスルホン酸
ハライド等の試薬を用いて処理した後、アジ化ナトリウ
ム等のアジド化剤を用いてアジド化して、一般式
【００２９】
【化１０】
【００３０】（式中のＲ５は水酸基の保護基であり、
Ａ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは前記と同
じ意味をもつ）で表されるアジド誘導体を得、さらに、
水素化リチウムアルミニウム等の還元剤による還元又は
パラジウム−炭素触媒等を用いた接触還元等の還元処理
を行い、必要に応じ、水酸基等の保護基を除去した後、
所望により、常法に従い加水分解することにより製造す
ることができる。
Ａ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは前記と同
じ意味をもつ）で表されるアジド誘導体を得、さらに、
水素化リチウムアルミニウム等の還元剤による還元又は
パラジウム−炭素触媒等を用いた接触還元等の還元処理
を行い、必要に応じ、水酸基等の保護基を除去した後、
所望により、常法に従い加水分解することにより製造す
ることができる。
【００３１】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物は、一般式
る化合物は、一般式
【００３２】
【化１１】
【００３３】（式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記
と同じ意味をもつ）で表されるピリドキサミン誘導体
を、カルボエトキシフタル酸イミドまたはフタル酸無水
物を用いて塩基の存在下または非存在下に反応させアミ
ノ基を保護し、フェノール性水酸基を適当な保護基で保
護し、さらに、塩化チオニルまたはメタンスルホン酸ハ
ライド等の試薬を用いて処理した後、一般式
と同じ意味をもつ）で表されるピリドキサミン誘導体
を、カルボエトキシフタル酸イミドまたはフタル酸無水
物を用いて塩基の存在下または非存在下に反応させアミ
ノ基を保護し、フェノール性水酸基を適当な保護基で保
護し、さらに、塩化チオニルまたはメタンスルホン酸ハ
ライド等の試薬を用いて処理した後、一般式
【００３４】 Ｈ−Ｙ−Ｂ１−Ｒ４ （ＶＩＩ）
【００３５】（式中のＢ１、Ｒ４およびＹは前記と同じ
意味をもつ）で表されるアルコールまたはチオアルコー
ル誘導体と反応させ、一般式
意味をもつ）で表されるアルコールまたはチオアルコー
ル誘導体と反応させ、一般式
【００３６】
【化１２】
【００３７】（式中のＲ５は水酸基の保護基であり、
Ａ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは前記と同
じ意味をもつ）で表される化合物を得、さらにアミノ基
および水酸基の保護基を除去した後、所望により、常法
に従い加水分解することにより製造することができる。
Ａ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは前記と同
じ意味をもつ）で表される化合物を得、さらにアミノ基
および水酸基の保護基を除去した後、所望により、常法
に従い加水分解することにより製造することができる。
【００３８】前記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式
られる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式
【００３９】
【化１３】
【００４０】（式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは
前記と同じ意味をもつ）で表されるピリドキシン誘導体
またはその塩と２，２−ジメトキシプロパンを、不活性
溶媒中、メタンスルホン酸等の酸の存在下に反応させ
て、一般式
前記と同じ意味をもつ）で表されるピリドキシン誘導体
またはその塩と２，２−ジメトキシプロパンを、不活性
溶媒中、メタンスルホン酸等の酸の存在下に反応させ
て、一般式
【００４１】
【化１４】
【００４２】（式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは
前記と同じ意味をもつ）で表されるピリドキシン誘導体
を得た後、一般式
前記と同じ意味をもつ）で表されるピリドキシン誘導体
を得た後、一般式
【００４３】Ｘ−Ｂ１−Ｒ４ （ＸＩ）
【００４４】（式中のＸはハロゲン原子またはスルホン
酸残基であり、Ｂ１およびＲ４は前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物と反応させ、所望により、常法に
従いアミド化した後、塩酸等の酸で処理することにより
製造することができる。
酸残基であり、Ｂ１およびＲ４は前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物と反応させ、所望により、常法に
従いアミド化した後、塩酸等の酸で処理することにより
製造することができる。
【００４５】また、前記製造方法において出発原料とし
て用いられる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、
一般式
て用いられる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、
一般式
【００４６】
【化１５】
【００４７】（式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記
と同じ意味をもつ）で表されるピリドキシン誘導体また
はその塩と２，２−ジメトキシプロパンを、不活性溶媒
中、メタンスルホン酸等の酸の存在下に反応させた後、
塩化チオニル又はメタンスルホン酸ハライド等の試薬を
用いて処理して得られる、一般式
と同じ意味をもつ）で表されるピリドキシン誘導体また
はその塩と２，２−ジメトキシプロパンを、不活性溶媒
中、メタンスルホン酸等の酸の存在下に反応させた後、
塩化チオニル又はメタンスルホン酸ハライド等の試薬を
用いて処理して得られる、一般式
【００４８】
【化１６】
【００４９】（式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは
前記と同じ意味をもつ）で表されるピリドキシン誘導体
を、前記一般式（ＶＩＩ）で表されるアルコールまたは
チオアルコール誘導体と反応させ、所望により、常法に
よりアミド化した後、塩酸等の酸で処理することによっ
ても製造することができる。
前記と同じ意味をもつ）で表されるピリドキシン誘導体
を、前記一般式（ＶＩＩ）で表されるアルコールまたは
チオアルコール誘導体と反応させ、所望により、常法に
よりアミド化した後、塩酸等の酸で処理することによっ
ても製造することができる。
【００５０】前記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、市販品
として購入するか、文献記載の方法（例えば、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７４７〜１７５１
ページ（１９６７年）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９
巻，５７４〜５７９ページ（１９６４年）；Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，８巻，１１２〜１１５ページ（１９６
５年）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０巻，３４５〜３
５２ページ（１９６７年））またはそれと類似の方法に
より製造することができる。
られる前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、市販品
として購入するか、文献記載の方法（例えば、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７４７〜１７５１
ページ（１９６７年）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９
巻，５７４〜５７９ページ（１９６４年）；Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，８巻，１１２〜１１５ページ（１９６
５年）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０巻，３４５〜３
５２ページ（１９６７年））またはそれと類似の方法に
より製造することができる。
【００５１】前記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＸ）および（ＸＩＩ）で表される
化合物は、市販品として購入するか、文献記載の方法
（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０巻，６
２４４ページ（１９５８年）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１０６巻，５号，１４９０ページ（１９８４
年））またはそれと類似の方法により製造することがで
きる。
られる前記一般式（ＩＸ）および（ＸＩＩ）で表される
化合物は、市販品として購入するか、文献記載の方法
（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０巻，６
２４４ページ（１９５８年）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１０６巻，５号，１４９０ページ（１９８４
年））またはそれと類似の方法により製造することがで
きる。
【００５２】前記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＶＩＩ）および（ＸＩ）で表される
化合物は、市販品として購入するか、文献記載の方法ま
たはそれと類似の方法により製造することができる。
られる前記一般式（ＶＩＩ）および（ＸＩ）で表される
化合物は、市販品として購入するか、文献記載の方法ま
たはそれと類似の方法により製造することができる。
【００５３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３−
ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体は、常法
により、薬理学的に許容される塩とすることができる。
このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との１乃至それ以上
の酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ
酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との１乃至それ
以上の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩等の無機塩基との１乃至それ以上の塩、モルホリ
ン、ピペリジン等の有機アミン、アミノ酸との塩を挙げ
ることができる。
ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体は、常法
により、薬理学的に許容される塩とすることができる。
このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との１乃至それ以上
の酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ
酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との１乃至それ
以上の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩等の無機塩基との１乃至それ以上の塩、モルホリ
ン、ピペリジン等の有機アミン、アミノ酸との塩を挙げ
ることができる。
【００５４】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物としては、水和物や、エタノール等の医薬品と
して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
る化合物としては、水和物や、エタノール等の医薬品と
して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００５５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３−
ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体は、置換
基の種類によっては１個以上の不斉炭素原子を有し、各
不斉炭素においてＲ配置およびＳ配置の２つの光学異性
が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を
使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であって
も構わない。
ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体は、置換
基の種類によっては１個以上の不斉炭素原子を有し、各
不斉炭素においてＲ配置およびＳ配置の２つの光学異性
が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を
使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であって
も構わない。
【００５６】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物のうち、置換基ＢまたはＲにおいて不飽和結合
が存在する場合、不飽和結合を有する化合物には２つの
幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Ｚ）
体の化合物またはトランス（Ｅ）体の化合物のいずれを
使用してもよい。
る化合物のうち、置換基ＢまたはＲにおいて不飽和結合
が存在する場合、不飽和結合を有する化合物には２つの
幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Ｚ）
体の化合物またはトランス（Ｅ）体の化合物のいずれを
使用してもよい。
【００５７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、置換基Ｒ３は水素原子であるのが好ましい。
物のうち、置換基Ｒ３は水素原子であるのが好ましい。
【００５８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、リゾチームとフルクトースを用いたｉｎ ｖｉｔ
ｒｏのメイラード反応阻害活性試験において、メイラー
ド反応阻害活性を有する物質として知られているアミノ
グアニジンに比して、リゾチームの二量化に対してそれ
以上の非常に優れた阻害活性を示した。
物は、リゾチームとフルクトースを用いたｉｎ ｖｉｔ
ｒｏのメイラード反応阻害活性試験において、メイラー
ド反応阻害活性を有する物質として知られているアミノ
グアニジンに比して、リゾチームの二量化に対してそれ
以上の非常に優れた阻害活性を示した。
【００５９】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は優
れたメイラード反応阻害活性を有するものであり、メイ
ラード反応が関連する疾患の予防および治療剤として非
常に有用な化合物である。
表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は優
れたメイラード反応阻害活性を有するものであり、メイ
ラード反応が関連する疾患の予防および治療剤として非
常に有用な化合物である。
【００６０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその薬理学的に許容される塩は、メイラード反
応阻害活性を有しており、メイラード反応が関連してい
る疾患に対して有効である。このような疾患としては、
冠動脈性疾患，末梢循環障害，脳血管障害，糖尿病性神
経症，腎症，動脈硬化症，関節硬化症，白内障，網膜
症，凝固障害症，糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合併
症、アテローム性動脈硬化症，糸球体腎炎，老人性白内
障，骨関節症，関節周囲硬直症，関節硬化症，老人性骨
粗鬆症等の老化によって引き起こされると考えられてい
る疾患等を挙げることができ、当該疾患の予防および治
療剤として非常に有用である。また、周知の通り、蛋白
質やアミノ酸を含有する化粧品、食品においてもメイラ
ード反応が進行し、蛋白質やアミノ酸の劣化が起こるた
め、化粧品や食品においても当該メイラード反応を阻害
する化合物として有用である。
物およびその薬理学的に許容される塩は、メイラード反
応阻害活性を有しており、メイラード反応が関連してい
る疾患に対して有効である。このような疾患としては、
冠動脈性疾患，末梢循環障害，脳血管障害，糖尿病性神
経症，腎症，動脈硬化症，関節硬化症，白内障，網膜
症，凝固障害症，糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合併
症、アテローム性動脈硬化症，糸球体腎炎，老人性白内
障，骨関節症，関節周囲硬直症，関節硬化症，老人性骨
粗鬆症等の老化によって引き起こされると考えられてい
る疾患等を挙げることができ、当該疾患の予防および治
療剤として非常に有用である。また、周知の通り、蛋白
質やアミノ酸を含有する化粧品、食品においてもメイラ
ード反応が進行し、蛋白質やアミノ酸の劣化が起こるた
め、化粧品や食品においても当該メイラード反応を阻害
する化合物として有用である。
【００６１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、マウスを用いた急性毒性試験において、例えば、
４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ネオペンチルオキシメチルピリジンは１０００ｍｇ／ｋ
ｇ単回投与により死亡例は観察されなかった。このよう
に、本発明の化合物は、非常に安全性の高い化合物であ
り、メイラード反応阻害剤として非常に有用な化合物で
ある。
物は、マウスを用いた急性毒性試験において、例えば、
４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ネオペンチルオキシメチルピリジンは１０００ｍｇ／ｋ
ｇ単回投与により死亡例は観察されなかった。このよう
に、本発明の化合物は、非常に安全性の高い化合物であ
り、メイラード反応阻害剤として非常に有用な化合物で
ある。
【００６２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３−
ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそ
れらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、外用剤、点眼
剤、坐剤などとして経口的あるいは非経口的に投与され
る。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われ
る製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の担
体や賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製す
ることができる。
ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそ
れらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、外用剤、点眼
剤、坐剤などとして経口的あるいは非経口的に投与され
る。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われ
る製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の担
体や賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製す
ることができる。
【００６３】上記医薬品組成物のうち、錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤等においては、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤等は通常使用されるものを使用する
ことができ、賦形剤としては、例えば、糖もしくは糖ア
ルコールであるＤ−マンニトール、乳糖、白糖、澱粉も
しくは澱粉誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコ
シ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキス
トリン、シクロデキストリン、プルラン、ヒドロキシプ
ロピルスターチ等、セルロースもしくはセルロース誘導
体である結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース等およびその他アルギン酸ナトリウ
ム、アラビアゴム、カンテン、マクロゴール、ステアリ
ン酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウム、無
機系賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、無水リン
酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト水
酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、リン酸カルシ
ウム、乾燥水酸化アムミニウムゲル、沈降炭酸カルシウ
ム、軽質無水ケイ酸等を使用することができるが、これ
らは賦形剤として限定するものではなく崩壊剤または結
合剤として用いることもできる。
粒剤、顆粒剤、カプセル剤等においては、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤等は通常使用されるものを使用する
ことができ、賦形剤としては、例えば、糖もしくは糖ア
ルコールであるＤ−マンニトール、乳糖、白糖、澱粉も
しくは澱粉誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコ
シ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキス
トリン、シクロデキストリン、プルラン、ヒドロキシプ
ロピルスターチ等、セルロースもしくはセルロース誘導
体である結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース等およびその他アルギン酸ナトリウ
ム、アラビアゴム、カンテン、マクロゴール、ステアリ
ン酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウム、無
機系賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、無水リン
酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト水
酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、リン酸カルシ
ウム、乾燥水酸化アムミニウムゲル、沈降炭酸カルシウ
ム、軽質無水ケイ酸等を使用することができるが、これ
らは賦形剤として限定するものではなく崩壊剤または結
合剤として用いることもできる。
【００６４】崩壊剤としては、カルメロースカルシウ
ム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、トラガント、澱粉もしくは澱粉
誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬
鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキストリン、プ
ルラン、ヒドロキシプロピルスターチ等を使用すること
ができるが、これらは崩壊剤として限定するものではな
く賦形剤として用いることもできる。
ム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、トラガント、澱粉もしくは澱粉
誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬
鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキストリン、プ
ルラン、ヒドロキシプロピルスターチ等を使用すること
ができるが、これらは崩壊剤として限定するものではな
く賦形剤として用いることもできる。
【００６５】結合剤としては、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポビドン、澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦
澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱
粉、部分α化澱粉、デキストリン、プルラン、ヒドロキ
シプロピルスターチ等を使用することができる。
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポビドン、澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦
澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱
粉、部分α化澱粉、デキストリン、プルラン、ヒドロキ
シプロピルスターチ等を使用することができる。
【００６６】滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル
ク、セタノール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ロイ
シン、ラブリワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、パラ
フィン、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル
および脂肪酸エステル等を使用することができるが、こ
れらは滑沢剤として限定するものではなく賦形剤として
用いることができる。
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル
ク、セタノール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ロイ
シン、ラブリワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、パラ
フィン、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル
および脂肪酸エステル等を使用することができるが、こ
れらは滑沢剤として限定するものではなく賦形剤として
用いることができる。
【００６７】錠剤については、乳糖、ショ糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、メタアクリル酸コポリマーまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のフィル
ムで被膜してもよい。
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、メタアクリル酸コポリマーまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のフィル
ムで被膜してもよい。
【００６８】液剤についての希釈剤としては、例えば、
精製水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等を用
いることができる。また、液剤においては、希釈剤の他
に、所望に応じ、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を添加してもよい。
精製水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等を用
いることができる。また、液剤においては、希釈剤の他
に、所望に応じ、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を添加してもよい。
【００６９】注射剤の希釈剤としては、例えば、蒸留
水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオー
ル、植物油等を用いることができる。また、注射剤にお
いては、希釈剤の他に、所望により、緩衝剤、等張化
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解
補助剤等を添加してもよい。
水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオー
ル、植物油等を用いることができる。また、注射剤にお
いては、希釈剤の他に、所望により、緩衝剤、等張化
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解
補助剤等を添加してもよい。
【００７０】点眼液としては、希釈剤の他、所望に応
じ、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、酸化防止
剤、粘稠剤、防腐剤、溶解補助剤等を添加してもよい。
じ、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、酸化防止
剤、粘稠剤、防腐剤、溶解補助剤等を添加してもよい。
【００７１】坐剤についての担体としては、脂質、ロ
ウ、半固形または液状のポリオール、天然油または硬化
油等を用いることができる。また、坐剤においては、担
体の他に、分散剤、分散補助剤、吸収促進剤等を添加し
てもよい。
ウ、半固形または液状のポリオール、天然油または硬化
油等を用いることができる。また、坐剤においては、担
体の他に、分散剤、分散補助剤、吸収促進剤等を添加し
てもよい。
【００７２】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００
ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜
１００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与さ
れる。
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００
ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜
１００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与さ
れる。
【００７３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物を点眼剤として使用する場合、０．０５Ｗ／Ｖ％〜５
Ｗ／Ｖ％の範囲で配合して常法により調製し、その投与
回数は患者の症状の度合い等により適宜決定される。
物を点眼剤として使用する場合、０．０５Ｗ／Ｖ％〜５
Ｗ／Ｖ％の範囲で配合して常法により調製し、その投与
回数は患者の症状の度合い等により適宜決定される。
【００７４】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物を外用剤または化粧品として使用する場合、製
剤全体に対して本発明の化合物の含有量が概ね０．０５
〜１０重量部となるように配合し、一般的な外用基剤ま
たは化粧品基剤を用いて常法により調製することにより
製造することができる。さらに、本発明の化合物は常法
により食品用に調製することもでき、食品に添加して使
用することもできる。
る化合物を外用剤または化粧品として使用する場合、製
剤全体に対して本発明の化合物の含有量が概ね０．０５
〜１０重量部となるように配合し、一般的な外用基剤ま
たは化粧品基剤を用いて常法により調製することにより
製造することができる。さらに、本発明の化合物は常法
により食品用に調製することもでき、食品に添加して使
用することもできる。
【００７５】本発明の内容を以下の参考例、実施例およ
び処方例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。
び処方例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。
【００７６】
参考例１ ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン 塩酸ピリドキシン３８．０ｇのアセトン４２５ｍｌ溶液
に、２，２−ジメトキシプロパン３０５ｍｌとｐ−トル
エンスルホン酸１２１．６ｇを加え、室温で１７時間反
応させた。反応液を炭酸水素ナトリウムで弱塩基性と
し、約１／２量まで減圧濃縮した。残留物に水を加えク
ロロホルムで抽出し、２規定水酸化ナトリウム、水で洗
浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去し、得られた油状の残留物にヘキサンを加え結
晶化し、５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチ
ル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン
３０．３ｇを得た。
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン 塩酸ピリドキシン３８．０ｇのアセトン４２５ｍｌ溶液
に、２，２−ジメトキシプロパン３０５ｍｌとｐ−トル
エンスルホン酸１２１．６ｇを加え、室温で１７時間反
応させた。反応液を炭酸水素ナトリウムで弱塩基性と
し、約１／２量まで減圧濃縮した。残留物に水を加えク
ロロホルムで抽出し、２規定水酸化ナトリウム、水で洗
浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去し、得られた油状の残留物にヘキサンを加え結
晶化し、５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチ
ル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン
３０．３ｇを得た。
【００７７】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．５９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），
７．９４（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．５９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），
７．９４（１Ｈ，ｓ）
【００７８】参考例２ ５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチル−２−メチルピリジン ５−ヒドロキシメチル−２．２．８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン３６．５
ｇのテトラヒドロフラン４００ｍｌ溶液に、水素化ナト
リウム（６０％油性）７．６７ｇを加え、室温で１０分
間撹拌した後臭化ベンジル２１．８ｍｌのテトラヒドロ
フラン５０ｍｌ溶液を滴下し、室温で１６時間、さらに
６０℃で２時間反応させた。約１／３量まで溶媒を減圧
留去し、２規定塩酸２００ｍｌを加え撹拌下８０℃で２
時間反応させた。反応液を１規定水酸化ナトリウム２０
０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、析出物
をろ取した。析出物をクロロホルムに溶解し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後減圧下で溶媒を留去し、５−ベ
ンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチル−２−メチルピリジン３８．０ｇを得た。
ロキシメチル−２−メチルピリジン ５−ヒドロキシメチル−２．２．８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン３６．５
ｇのテトラヒドロフラン４００ｍｌ溶液に、水素化ナト
リウム（６０％油性）７．６７ｇを加え、室温で１０分
間撹拌した後臭化ベンジル２１．８ｍｌのテトラヒドロ
フラン５０ｍｌ溶液を滴下し、室温で１６時間、さらに
６０℃で２時間反応させた。約１／３量まで溶媒を減圧
留去し、２規定塩酸２００ｍｌを加え撹拌下８０℃で２
時間反応させた。反応液を１規定水酸化ナトリウム２０
０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、析出物
をろ取した。析出物をクロロホルムに溶解し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後減圧下で溶媒を留去し、５−ベ
ンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチル−２−メチルピリジン３８．０ｇを得た。
【００７９】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．４８（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），
４．４７（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．２
０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．４８（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），
４．４７（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．２
０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）
【００８０】参考例３ ５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリジンカルバルデヒド ５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチル−２−メチルピリジン１０．３ｇの塩化メ
チレン１１０ｍｌ溶液に二酸化マンガン３４．８ｇを加
え、３０分間加熱還流させた後、更に二酸化マンガン
７．０ｇを加え５０℃で３０分間反応させた。反応液を
セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して、５−ベンジルオ
キシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリジ
ンカルバルデヒド８．７７ｇを得た。
ル−４−ピリジンカルバルデヒド ５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチル−２−メチルピリジン１０．３ｇの塩化メ
チレン１１０ｍｌ溶液に二酸化マンガン３４．８ｇを加
え、３０分間加熱還流させた後、更に二酸化マンガン
７．０ｇを加え５０℃で３０分間反応させた。反応液を
セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して、５−ベンジルオ
キシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリジ
ンカルバルデヒド８．７７ｇを得た。
【００８１】黄色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．５４（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），
４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，
ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，
ｓ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．５４（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），
４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，
ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，
ｓ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）
【００８２】参考例４ ５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリジンカルバルデヒド オキシム ５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリジンカルバルデヒド８．８ｇのメタノール
一水（２：１）２７０ｍｌ溶液に酢酸ナトリウム８．４
０ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン５．７０ｇを加え反
応させた。１時間撹拌した後析出物をろ取し、メタノー
ル−水（２：１）溶液、ジエチルエーテルで洗浄し、５
−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−４−ピリジンカルバルデヒド オキシム８．６０ｇを
得た。
ル−４−ピリジンカルバルデヒド オキシム ５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリジンカルバルデヒド８．８ｇのメタノール
一水（２：１）２７０ｍｌ溶液に酢酸ナトリウム８．４
０ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン５．７０ｇを加え反
応させた。１時間撹拌した後析出物をろ取し、メタノー
ル−水（２：１）溶液、ジエチルエーテルで洗浄し、５
−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−４−ピリジンカルバルデヒド オキシム８．６０ｇを
得た。
【００８３】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．４０（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），
４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，
ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），
１０．６９（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）
ｐｍ：２．４０（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），
４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，
ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），
１０．６９（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）
【００８４】実施例１ ４−アミノメチル−５−ベンジルオキシメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリジン ５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリジンカルバルデヒド オキシム３１．０ｇ
の酢酸４００ｍｌ懸濁液に、氷冷撹拌下亜鉛粉末 ４
０．０ｇを加え２時間反応させた。反応液をセライトろ
過し、水３００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムで中和
した後クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、４−アミノメチル
−５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジン２３．０ｇを得た。
ドロキシ−２−メチルピリジン ５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリジンカルバルデヒド オキシム３１．０ｇ
の酢酸４００ｍｌ懸濁液に、氷冷撹拌下亜鉛粉末 ４
０．０ｇを加え２時間反応させた。反応液をセライトろ
過し、水３００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムで中和
した後クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、４−アミノメチル
−５−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジン２３．０ｇを得た。
【００８５】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．４６（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），
４．４５（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．２
０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．４６（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），
４．４５（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．２
０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
【００８６】実施例２ ４−アミノメチル−５−ベンジルオキシメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ４−アミノメチル−５−ベンジルオキシメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリジン２３．０ｇのメタノール
２００ｍｌ溶液に塩化水素−メタノール溶液を加え、析
出物をろ取し、４−アミノメチル−５−ベンジルオキシ
メチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・二塩酸
塩２３．９ｇを得た。
ドロキシ−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ４−アミノメチル−５−ベンジルオキシメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリジン２３．０ｇのメタノール
２００ｍｌ溶液に塩化水素−メタノール溶液を加え、析
出物をろ取し、４−アミノメチル−５−ベンジルオキシ
メチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・二塩酸
塩２３．９ｇを得た。
【００８７】白色結晶１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．６８（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），
７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，
ｓ），８．５０（３Ｈ，ｂｒ）
ｐｍ：２．６８（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），
７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，
ｓ），８．５０（３Ｈ，ｂｒ）
【００８８】実施例３ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
（４−メチルベンジルオキシメチル）ピリジン 臭化４−メチルベンジルを用い、参考例２から参考例４
及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−
ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−メチルベンジルオ
キシメチル）ピリジンを合成した。
（４−メチルベンジルオキシメチル）ピリジン 臭化４−メチルベンジルを用い、参考例２から参考例４
及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−
ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−メチルベンジルオ
キシメチル）ピリジンを合成した。
【００８９】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），
４．０２（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．４
１（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７
２（１Ｈ，ｓ）
ｐｍ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），
４．０２（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．４
１（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７
２（１Ｈ，ｓ）
【００９０】実施例４ ４−アミノメチル−５−（４−クロロベンジルオキシメ
チル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン 塩化４−クロロベンジルを用い、参考例２から参考例４
及び実施例１の方法に準じ、４−アミノメチル−５−
（４−クロロベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ
−２−メチルピリジンを合成した。
チル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン 塩化４−クロロベンジルを用い、参考例２から参考例４
及び実施例１の方法に準じ、４−アミノメチル−５−
（４−クロロベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ
−２−メチルピリジンを合成した。
【００９１】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．２７（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），
４．４３（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．３
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
ｐｍ：２．２７（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），
４．４３（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．３
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
【００９２】実施例５ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキ
シベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン 塩化４−メトキシベンジル用い、参考例２から参考例４
及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジルオキシメチ
ル）−２−メチルピリジンを合成した。
シベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン 塩化４−メトキシベンジル用い、参考例２から参考例４
及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジルオキシメチ
ル）−２−メチルピリジンを合成した。
【００９３】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），
４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３９（４Ｈ，ｓ），６．９
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
ｐｍ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），
４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３９（４Ｈ，ｓ），６．９
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
【００９４】実施例６ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキ
シベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩
酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−
２−メチルピリジンから４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ−５−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−２
−メチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
シベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩
酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−
２−メチルピリジンから４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ−５−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−２
−メチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
【００９５】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．６４（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５３（２Ｈ，
ｓ），４．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３０−８．５０
（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
ｐｍ：２．６４（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５３（２Ｈ，
ｓ），４．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３０−８．５０
（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００９６】参考例５ ４−ブロモメチル安息香酸メチル ４−ブロモメチル安息香酸１．０ｇのアセトニトリルー
メタノール（１：１）３０ｍｌ溶液に室温で１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド１．０６ｇおよび触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンを加え、そのまま３時間
撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し酢酸エチルを
加え、氷冷下で生じる析出物をろ過して除き、ろ液を減
圧下で濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、４−ブロモメチル安息香酸メチル４５
５ｍｇを得た。
メタノール（１：１）３０ｍｌ溶液に室温で１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド１．０６ｇおよび触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンを加え、そのまま３時間
撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し酢酸エチルを
加え、氷冷下で生じる析出物をろ過して除き、ろ液を減
圧下で濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、４−ブロモメチル安息香酸メチル４５
５ｍｇを得た。
【００９７】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），
７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ｍ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），
７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００９８】実施例７ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキ
シカルボニルベンジルオキシメチル）−２−メチルピリ
ジン ４−ブロモメチル安息香酸メチルを用い、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシカルボニルベ
ンジルオキシメチル）−２−メチルピリジンを合成し
た。
シカルボニルベンジルオキシメチル）−２−メチルピリ
ジン ４−ブロモメチル安息香酸メチルを用い、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシカルボニルベ
ンジルオキシメチル）−２−メチルピリジンを合成し
た。
【００９９】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．７０（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，
ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．７５−４．８５（４
Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０−８．３５（１
Ｈ，ｂｒ）
ｍ：２．７０（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，
ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．７５−４．８５（４
Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０−８．３５（１
Ｈ，ｂｒ）
【０１００】実施例８ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキ
シカルボニルベンジルオキシメチル）−２−メチルピリ
ジン・二塩酸塩 実施例２の方法に準じて４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ−５−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシメ
チル）−２−メチルピリジンから４−アミノメチル−３
−ヒドロキシ−５−（４−メトキシカルボニルベンジル
オキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩を合成
した。
シカルボニルベンジルオキシメチル）−２−メチルピリ
ジン・二塩酸塩 実施例２の方法に準じて４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ−５−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシメ
チル）−２−メチルピリジンから４−アミノメチル−３
−ヒドロキシ−５−（４−メトキシカルボニルベンジル
オキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩を合成
した。
【０１０１】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．５０−２．６０（３Ｈ，ｂｒ），３．８５
（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｂｒ），
４．６７（２Ｈ，ｓ），４．６５−４．７５（２Ｈ，ｂ
ｒ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５−８．２０
（４Ｈ，ｍ）
ｐｍ：２．５０−２．６０（３Ｈ，ｂｒ），３．８５
（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｂｒ），
４．６７（２Ｈ，ｓ），４．６５−４．７５（２Ｈ，ｂ
ｒ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５−８．２０
（４Ｈ，ｍ）
【０１０２】実施例９ ４−アミノメチル−５−（４−カルボキシベンジルオキ
シメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・塩
酸塩 ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキ
シカルボニルベンジルオキシメチル）−２−メチルピリ
ジン９２ｍｇを２規定塩酸３ｍｌに溶かし１００℃で２
時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し五酸
化ニリン存在下で乾燥した。得られたアモルファスにメ
タノール−ジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、
ジエチルエーテルで洗浄し減圧下で乾燥し、４−アミノ
メチル−５−（４−カルボキシベンジルオキシメチル）
−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・塩酸塩８５ｍ
ｇを得た。
シメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・塩
酸塩 ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキ
シカルボニルベンジルオキシメチル）−２−メチルピリ
ジン９２ｍｇを２規定塩酸３ｍｌに溶かし１００℃で２
時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し五酸
化ニリン存在下で乾燥した。得られたアモルファスにメ
タノール−ジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、
ジエチルエーテルで洗浄し減圧下で乾燥し、４−アミノ
メチル−５−（４−カルボキシベンジルオキシメチル）
−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・塩酸塩８５ｍ
ｇを得た。
【０１０３】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．５６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１−４．２
（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７２−４．
７８（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．
１−８．３（４Ｈ，ｍ）
ｐｍ：２．５６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１−４．２
（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７２−４．
７８（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．
１−８．３（４Ｈ，ｍ）
【０１０４】参考例６ ５−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシメチル）
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１９８ｍ
ｇのジメチルスルホキシド２ｍｌ溶液に、室温で水素化
ナトリウム（６０％油性）４５ｍｇを加え１０分間撹拌
した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル２６０ｍｇの
ジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を滴下し、室温で２２
時間撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減
圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、５−（４−メトキシカルボ
ニルベンジルオキシメチル）−２，２，８−トリメチル
−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１
４７ｍｇを得た。
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１９８ｍ
ｇのジメチルスルホキシド２ｍｌ溶液に、室温で水素化
ナトリウム（６０％油性）４５ｍｇを加え１０分間撹拌
した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル２６０ｍｇの
ジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を滴下し、室温で２２
時間撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減
圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、５−（４−メトキシカルボ
ニルベンジルオキシメチル）−２，２，８−トリメチル
−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１
４７ｍｇを得た。
【０１０５】淡黄色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．５５（６Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），
３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５
５（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．３８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），
８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ｍ：１．５５（６Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），
３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５
５（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．３８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），
８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０１０６】参考例７ ５−（４−カルバモイルベンジルオキシメチル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン ５−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシメチル）
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン２００ｍｇの１，４−ジオキサ
ン４ｍｌ溶液に塩化アンモニウム１６ｍｇ、２８％アン
モニア水６ｍｌを加え封管中１３０℃で一晩撹拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去し残留物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。この有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、５−（４−カルバ
モイルベンジルオキシメチル）−２，２，８−トリメチ
ル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン
１３０ｍｇを得た。
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン ５−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシメチル）
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン２００ｍｇの１，４−ジオキサ
ン４ｍｌ溶液に塩化アンモニウム１６ｍｇ、２８％アン
モニア水６ｍｌを加え封管中１３０℃で一晩撹拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去し残留物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。この有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、５−（４−カルバ
モイルベンジルオキシメチル）−２，２，８−トリメチ
ル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン
１３０ｍｇを得た。
【０１０７】黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．５０（６Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），
４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．９
０（２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９
６（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．５０（６Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），
４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．９
０（２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９
６（１Ｈ，ｓ）
【０１０８】実施例１０ ４−アミノメチル−５−（４−カルバモイルベンジルオ
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン ５−（４−カルバモイルベンジルオキシメチル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジンをギ酸−水中６０℃で一晩撹拌して脱
アセタール化し、参考例２から参考例４及び実施例１の
方法に準じて、４−アミノメチル−５−（４−カルバモ
イルベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジンを合成した。
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン ５−（４−カルバモイルベンジルオキシメチル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジンをギ酸−水中６０℃で一晩撹拌して脱
アセタール化し、参考例２から参考例４及び実施例１の
方法に準じて、４−アミノメチル−５−（４−カルバモ
イルベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジンを合成した。
【０１０９】黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．２４（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），
４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．３
１（１Ｈ，ｂｒ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ），７．８６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ），８．２５
（１Ｈ，ｓ）
ｐｍ：２．２４（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），
４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．３
１（１Ｈ，ｂｒ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ），７．８６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ），８．２５
（１Ｈ，ｓ）
【０１１０】実施例１１ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（３−メトキ
シベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン 塩化３−メトキシベンジル用い、参考例２から参考例４
及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−（３−メトキシベンジルオキシメチ
ル）−２−メチルピリジンを合成した。
シベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン 塩化３−メトキシベンジル用い、参考例２から参考例４
及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−（３−メトキシベンジルオキシメチ
ル）−２−メチルピリジンを合成した。
【０１１１】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），
４．２５（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９５（３Ｈ，ｍ），
７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８６（１
Ｈ，ｓ）
ｍ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），
４．２５（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９５（３Ｈ，ｍ），
７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８６（１
Ｈ，ｓ）
【０１１２】実施例１２ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（３−メトキ
シベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩
酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−（３−メトキシベンジルオキシメチル）−
２−メチルピリジンから４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ−５−（３−メトキシベンジルオキシメチル）−２
−メチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
シベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩
酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−（３−メトキシベンジルオキシメチル）−
２−メチルピリジンから４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ−５−（３−メトキシベンジルオキシメチル）−２
−メチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
【０１１３】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．６５（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），
４．１８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），
４．８１（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．００（３Ｈ，
ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２
４（１Ｈ，ｓ），８．４３（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
ｐｍ：２．６５（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），
４．１８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），
４．８１（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．００（３Ｈ，
ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２
４（１Ｈ，ｓ），８．４３（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１１４】参考例８ ３−メトキシメトキシベンジルアルコール アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシベンジルアルコール
５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に水
素化ナトリウム（６０％油性）１．９３ｇを加え室温で
３０分間撹拌した後−４０℃に冷却し、クロロメチルメ
チルエーテル３．８９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド８ｍｌ溶液を滴下した。−４０℃で２０分間反応させ
た後水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−
メトキシメトキシベンジルアルコール５．９１ｇを得
た。
５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に水
素化ナトリウム（６０％油性）１．９３ｇを加え室温で
３０分間撹拌した後−４０℃に冷却し、クロロメチルメ
チルエーテル３．８９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド８ｍｌ溶液を滴下した。−４０℃で２０分間反応させ
た後水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−
メトキシメトキシベンジルアルコール５．９１ｇを得
た。
【０１１５】淡黄色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４８
（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．１０（３
Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ｍ：１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４８
（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．１０（３
Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０１１６】参考例９ ５−（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−
２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン ３−メトキシメトキシベンジルアルコール２．５０ｇの
塩化メチレン１５ｍｌ溶液を氷冷撹拌下、トリエチルア
ミン１．５０ｇ次いでメタンスルホン酸クロリド１．７
０ｇを滴下し、３０分間反応させメタンスルホン酸 ３
−メトキシメトキシベンジルとした
２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン ３−メトキシメトキシベンジルアルコール２．５０ｇの
塩化メチレン１５ｍｌ溶液を氷冷撹拌下、トリエチルア
ミン１．５０ｇ次いでメタンスルホン酸クロリド１．７
０ｇを滴下し、３０分間反応させメタンスルホン酸 ３
−メトキシメトキシベンジルとした
【０１１７】アルゴン雰囲気下、５−ヒドロキシメチル
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン２．３９ｇのジメチルスルホキ
シド１８ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）５
４９ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０
℃に冷却し、先に合成したメタンスルホン酸 ３−メト
キシメトキシベンジルを単離することなく滴下した。０
℃で１０分間続いて５０℃で３０分間反応させた後水を
加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、５−（３−メトキシメトキシベンジルオキシ
メチル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジ
オキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１．８２ｇを得た。
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン２．３９ｇのジメチルスルホキ
シド１８ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）５
４９ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０
℃に冷却し、先に合成したメタンスルホン酸 ３−メト
キシメトキシベンジルを単離することなく滴下した。０
℃で１０分間続いて５０℃で３０分間反応させた後水を
加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、５−（３−メトキシメトキシベンジルオキシ
メチル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジ
オキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１．８２ｇを得た。
【０１１８】淡黄色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．５５（６Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），
３．４８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．４
７（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），６．９０−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．５５（６Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），
３．４８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．４
７（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），６．９０−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
【０１１９】参考例１０ ３−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシベンジルオキシ
メチル）−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン ５−（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−
２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン１．８２ｇのテトラヒドロフラ
ン１８ｍｌ溶液に２規定塩酸１８ｍｌを加え８０℃で１
時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムで中和した
後テトラヒドロフランで抽出し、減圧下で溶媒を留去し
た後残留物をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶
し、３−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシベンジルオ
キシメチル）−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリ
ジン８３７．７ｍｇを得た。
メチル）−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン ５−（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−
２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン１．８２ｇのテトラヒドロフラ
ン１８ｍｌ溶液に２規定塩酸１８ｍｌを加え８０℃で１
時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムで中和した
後テトラヒドロフランで抽出し、減圧下で溶媒を留去し
た後残留物をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶
し、３−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシベンジルオ
キシメチル）−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリ
ジン８３７．７ｍｇを得た。
【０１２０】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｓ），
４．４１（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．７
４（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），
７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１
Ｈ，ｓ），８．６０−９．７０（１Ｈ，ｂｒ）
ｐｍ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｓ），
４．４１（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．７
４（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），
７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１
Ｈ，ｓ），８．６０−９．７０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１２１】参考例１１ ４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−５−
（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−
メチルピリジン アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロ
キシベンジルオキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−
２−メチルピリジン８３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％油
性）２６６ｍｇを加え室温で３０分間撹拌した後−３０
℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル５３５ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液を滴下した。
−３０℃で３０分間反応させた後水を加え酢酸エチルで
抽出し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキ
シ−５−（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチ
ル）−２−メチルピリジン５１２ｍｇを得た。
（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−
メチルピリジン アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロ
キシベンジルオキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−
２−メチルピリジン８３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％油
性）２６６ｍｇを加え室温で３０分間撹拌した後−３０
℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル５３５ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液を滴下した。
−３０℃で３０分間反応させた後水を加え酢酸エチルで
抽出し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキ
シ−５−（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチ
ル）−２−メチルピリジン５１２ｍｇを得た。
【０１２２】淡黄色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．５５（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６４（３
Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，
ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０
９（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９５−
７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．５５（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６４（３
Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，
ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０
９（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９５−
７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
【０１２３】参考例１２ ４−アジドメチル−３−メトキシメトキシ−５−（３−
メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−メチル
ピリジン ４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−５−
（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−
メチルピリジン５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１ｍｌ溶液に氷冷撹拌下トリエチルアミン３６ｍｇ、
次いでメタンスルホン酸クロリド３８ｍｇを滴下し５分
間撹拌した。反応液にアジ化ナトリウム２２ｍｇを加え
室温で３０分間反応させた後水を加え酢酸エチルで抽出
し、水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を留去し、４−アジドメチル−３−メトキシメ
トキシ−５−（３−メトキシメトキシベンジルオキシメ
チル）−２−メチルピリジン６４．２ｍｇを得た。
メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−メチル
ピリジン ４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−５−
（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−
メチルピリジン５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１ｍｌ溶液に氷冷撹拌下トリエチルアミン３６ｍｇ、
次いでメタンスルホン酸クロリド３８ｍｇを滴下し５分
間撹拌した。反応液にアジ化ナトリウム２２ｍｇを加え
室温で３０分間反応させた後水を加え酢酸エチルで抽出
し、水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を留去し、４−アジドメチル−３−メトキシメ
トキシ−５−（３−メトキシメトキシベンジルオキシメ
チル）−２−メチルピリジン６４．２ｍｇを得た。
【０１２４】無色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．５６（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．６３（３Ｈ，ｓ），４．５５（４Ｈ，ｓ），４．５
９（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），６．９０−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．５６（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．６３（３Ｈ，ｓ），４．５５（４Ｈ，ｓ），４．５
９（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），６．９０−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
【０１２５】参考例１３ ４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−（３−
メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−メチル
ピリジン アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム２１ｍ
ｇのジエチルエーテル２ｍｌ懸濁液に室温で４−アジド
メチル−３−メトキシメトキシ−５−（３−メトキシメ
トキシベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン６
４．２ｍｇのジエチルエーテル１ｍｌ溶液を滴下し３０
分間撹拌した。含水ジエチルエーテルと２規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し残
留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製
し、４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−
（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−
メチルピリジン１４．６ｍｇを得た。
メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−メチル
ピリジン アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム２１ｍ
ｇのジエチルエーテル２ｍｌ懸濁液に室温で４−アジド
メチル−３−メトキシメトキシ−５−（３−メトキシメ
トキシベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン６
４．２ｍｇのジエチルエーテル１ｍｌ溶液を滴下し３０
分間撹拌した。含水ジエチルエーテルと２規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し残
留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製
し、４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−
（３−メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−
メチルピリジン１４．６ｍｇを得た。
【０１２６】無色アモルファス１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．５７（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９０−
７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．５７（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９０−
７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１２７】実施例１３ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロ
キシベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン・二
塩酸塩 ４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−（３−
メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−メチル
ピリジン３４ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に塩化水素−
エタノール溶液を酸性となるまで加えた後減圧下で溶媒
を留去した。残留物をエタノールージエチルエーテルよ
り再結晶し、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−
（３−ヒドロキベンジルオキシメチル）−２−メチルピ
リジン・二塩酸塩１４．２ｍｇを得た。
キシベンジルオキシメチル）−２−メチルピリジン・二
塩酸塩 ４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−（３−
メトキシメトキシベンジルオキシメチル）−２−メチル
ピリジン３４ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に塩化水素−
エタノール溶液を酸性となるまで加えた後減圧下で溶媒
を留去した。残留物をエタノールージエチルエーテルよ
り再結晶し、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−
（３−ヒドロキベンジルオキシメチル）−２−メチルピ
リジン・二塩酸塩１４．２ｍｇを得た。
【０１２８】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．５９（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），
６．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２
７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），９．３０−９．６５（１Ｈ，ｂ
ｒ）
ｐｍ：２．５９（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），
６．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２
７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），９．３０−９．６５（１Ｈ，ｂ
ｒ）
【０１２９】実施例１４ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ネオペンチルオキシメチルピリジン ネオペンチルブロミドを用い、参考例２から参考例４及
び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−ネオペンチルオキシメチル
ピリジンを合成した。
ネオペンチルオキシメチルピリジン ネオペンチルブロミドを用い、参考例２から参考例４及
び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−ネオペンチルオキシメチル
ピリジンを合成した。
【０１３０】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．８７（９Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），
３．０２（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３
８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．８７（９Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），
３．０２（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３
８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
【０１３１】参考例１４ ２−ヨードエチルシクロペンタン シクロペンタンエタノール４．７ｇのベンゼン３０ｍｌ
溶液に氷冷下で塩化チオニル４．９ｍｌおよび触媒量の
ピリジンを加え５０℃で１時間加熱撹拌した。この反応
混合物を水に注ぎジエチルエーテルで抽出後、有機層を
２規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下で溶媒を留去した。この残留物を２−ブタノンに溶
解し、ヨウ化ナトリウム８．５ｇを加え一晩加熱還流し
た。室温で析出物をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮
後、水を加えジエチルエーテルで抽出した。この有機層
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧下で留去して除き、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、２−ヨードエチルシクロ
ペンタン４．２ｇを得た。
溶液に氷冷下で塩化チオニル４．９ｍｌおよび触媒量の
ピリジンを加え５０℃で１時間加熱撹拌した。この反応
混合物を水に注ぎジエチルエーテルで抽出後、有機層を
２規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下で溶媒を留去した。この残留物を２−ブタノンに溶
解し、ヨウ化ナトリウム８．５ｇを加え一晩加熱還流し
た。室温で析出物をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮
後、水を加えジエチルエーテルで抽出した。この有機層
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧下で留去して除き、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、２−ヨードエチルシクロ
ペンタン４．２ｇを得た。
【０１３２】黄色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．８−２．１（１１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ｍ：０．８−２．１（１１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０１３３】実施例１５ ４−アミノメチル−５−（２−シクロペンチルエチルオ
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン ２−ヨードエチルシクロペンタンを用い、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−５−（２−シクロペンチルエチルオキシメチル）−
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを合成した。
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン ２−ヨードエチルシクロペンタンを用い、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−５−（２−シクロペンチルエチルオキシメチル）−
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを合成した。
【０１３４】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．００−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．
６７（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．９０（３Ｈ，ｍ），
２．４５（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，
ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．００−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．
６７（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．９０（３Ｈ，ｍ），
２．４５（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，
ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
【０１３５】実施例１６ ４−アミノメチル−５−シクロヘキシルメトキシメチル
−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン ブロモメチルシクロヘキサンを用い、参考例２から参考
例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−
５−シクロヘキシルメトキシメチル−３−ヒドロキシ−
２−メチルピリジンを合成した。
−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン ブロモメチルシクロヘキサンを用い、参考例２から参考
例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−
５−シクロヘキシルメトキシメチル−３−ヒドロキシ−
２−メチルピリジンを合成した。
【０１３６】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：０．８５−０．９３（２Ｈ，ｍ），１．０５−
１．２３（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．５８（１Ｈ，
ｍ），１．５９−１．６７（５Ｈ，ｍ），２．２５（３
Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
４．００（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），７．６
９（１Ｈ，ｓ）
ｐｍ：０．８５−０．９３（２Ｈ，ｍ），１．０５−
１．２３（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．５８（１Ｈ，
ｍ），１．５９−１．６７（５Ｈ，ｍ），２．２５（３
Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
４．００（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），７．６
９（１Ｈ，ｓ）
【０１３７】参考例１５ メタンスルホン酸 ３，３−ジメチルブチル ｔｅｒｔ−ブチル酢酸１．０ｇのテトラヒドロフラン２
０ｍｌ溶液に氷冷下でボラン−テトラヒドロフラン錯塩
（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）８．６ｍｌを滴下して
加え、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応終了後、溶
媒を減圧留去しクロロホルムを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に塩化メチレン２０
ｍｌを加え、氷冷下でトリエチルアミン１．２ｍｌ、メ
タンスルホン酸クロリド０．６７ｍｌを滴下し３０分撹
拌した。反応溶液を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、メタンスルホン酸 ３，３−ジメチルブチル１．
４ｇを得た。
０ｍｌ溶液に氷冷下でボラン−テトラヒドロフラン錯塩
（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）８．６ｍｌを滴下して
加え、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応終了後、溶
媒を減圧留去しクロロホルムを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に塩化メチレン２０
ｍｌを加え、氷冷下でトリエチルアミン１．２ｍｌ、メ
タンスルホン酸クロリド０．６７ｍｌを滴下し３０分撹
拌した。反応溶液を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、メタンスルホン酸 ３，３−ジメチルブチル１．
４ｇを得た。
【０１３８】無色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．９６（９Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），４．２９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ｍ：０．９６（９Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），４．２９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０１３９】実施例１７ ４−アミノメチル−５−（３，３−ジメチルブトキシメ
チル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン メタンスルホン酸 ３，３−ジメチルブチルを用い、参
考例２から参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−
アミノメチル−５−（３，３−ジメチルブトキシメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを合成し
た。
チル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン メタンスルホン酸 ３，３−ジメチルブチルを用い、参
考例２から参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−
アミノメチル−５−（３，３−ジメチルブトキシメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを合成し
た。
【０１４０】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．４３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），
４．３３（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）
ｐｍ：０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．４３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），
４．３３（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）
【０１４１】実施例１８ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
プロポキシメチルピリジン １−ヨードプロパンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−プロポキシメチルピリジンを
合成した。
プロポキシメチルピリジン １−ヨードプロパンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−プロポキシメチルピリジンを
合成した。
【０１４２】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５０
−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．
３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，
ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５０
−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．
３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，
ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
【０１４３】実施例１９ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
プロポキシメチルピリジン・二塩酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−プロポキシメチルピリジンか
ら４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−プロポキシメチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
プロポキシメチルピリジン・二塩酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−プロポキシメチルピリジンか
ら４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−プロポキシメチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
【０１４４】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５
０−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），
３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１
８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２０−８．４０（３Ｈ，ｂ
ｒ）
ｐｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５
０−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），
３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１
８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２０−８．４０（３Ｈ，ｂ
ｒ）
【０１４５】実施例２０ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ペンチルオキシメチルピリジン １−ブロモペンタンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−ペンチルオキシメチルピリジ
ンを合成した。
ペンチルオキシメチルピリジン １−ブロモペンタンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−ペンチルオキシメチルピリジ
ンを合成した。
【０１４６】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０
−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（２Ｈ，
ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２
Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０
−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（２Ｈ，
ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２
Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
【０１４７】実施例２１ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ペンチルオキシメチルピリジン・二塩酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−ペンチルオキシメチルピリジ
ンから４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−ペンチルオキシメチルピリジン・二塩酸塩を合成
した。
ペンチルオキシメチルピリジン・二塩酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−ペンチルオキシメチルピリジ
ンから４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−ペンチルオキシメチルピリジン・二塩酸塩を合成
した。
【０１４８】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２
０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（２
Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．７７（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．５
４（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
ｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２
０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（２
Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．７７（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．５
４（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１４９】実施例２２ ４−アミノメチル−５−ヘキシルオキシメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリジン １−ブロモヘキサンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５−ヘキ
シルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ンを合成した。
ドロキシ−２−メチルピリジン １−ブロモヘキサンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５−ヘキ
シルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ンを合成した。
【０１５０】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０
−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），
４．３９（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０
−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），
４．３９（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
【０１５１】実施例２３ ４−アミノメチル−５−ヘプチルオキシメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリジン １−ヨードヘプタンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５−ヘプ
チルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ンを合成した。
ドロキシ−２−メチルピリジン １−ヨードヘプタンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５−ヘプ
チルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ンを合成した。
【０１５２】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１７
−１．４０（８Ｈ，ｍ），１．４９−１．６６（２Ｈ，
ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２
Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１７
−１．４０（８Ｈ，ｍ），１．４９−１．６６（２Ｈ，
ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２
Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
【０１５３】実施例２４ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
（４−メチルペンチルオキシメチル）ピリジン １−ブロモ−４−メチルペンタンを用い、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−メチルペ
ンチルオキシメチル）ピリジンを合成した。
（４−メチルペンチルオキシメチル）ピリジン １−ブロモ−４−メチルペンタンを用い、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−メチルペ
ンチルオキシメチル）ピリジンを合成した。
【０１５４】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７
−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（４Ｈ，
ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５１（２
Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７
−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（４Ｈ，
ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５１（２
Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】実施例２５ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オクチルオキシメチルピリジン １−ブロモオクタンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オクチルオキシメチルピリジ
ンを合成した。
オクチルオキシメチルピリジン １−ブロモオクタンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オクチルオキシメチルピリジ
ンを合成した。
【０１５６】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１
５−１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（２
Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．３
２（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）
ｐｍ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１
５−１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（２
Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．３
２（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）
【０１５７】実施例２６ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オクチルオキシメチルピリジン・二塩酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オクチルオキシメチルピリジ
ンから４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オクチルオキシメチルピリジン・二塩酸塩を合成
した。
オクチルオキシメチルピリジン・二塩酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オクチルオキシメチルピリジ
ンから４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オクチルオキシメチルピリジン・二塩酸塩を合成
した。
【０１５８】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１
５−１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（２
Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．７０（２Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２
５−８．４５（３Ｈ，ｂｒ）
ｐｍ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１
５−１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（２
Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．７０（２Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２
５−８．４５（３Ｈ，ｂｒ）
【０１５９】実施例２７ ４−アミノメチル−５−ドデシルオキシメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリジン １−ブロモドデカンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５−ドデ
シルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ンを合成した。
ドロキシ−２−メチルピリジン １−ブロモドデカンを用い、参考例２から参考例４及び
実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５−ドデ
シルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ンを合成した。
【０１６０】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０
−１．３５（１８Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（２
Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３
９（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０
−１．３５（１８Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（２
Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３
９（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
【０１６１】参考例１６ ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔２−
（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イ
ル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン２．０ｇ
のジメチルスルホキシド１５ｍｌ溶液に水素化ナトリウ
ム（６０％油性）４２０ｍｇを加え室温で２０分間撹拌
した。この反応混合物を、欧州特許出願公開第３８７７
７１号公報に記載された方法で合成したｐ−トルエンス
ルホン酸 ２−（６−メトキシメトキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−２−イル）エチル０．９５ｇのジメチル
スルホキシド４ｍｌ溶液に加え７０℃、１５分間加熱撹
拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール
２０ｍｌに溶かし、２規定塩酸６ｍｌを加え８０℃で１
時間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し炭酸水素
ナトリウムで中性にした後酢酸エチルで抽出した。この
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより、３−ヒドロ
キシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔２−（６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イル）エトキシメ
チル〕−２−メチルピリジン６００ｍｇを得た。
（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イ
ル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン２．０ｇ
のジメチルスルホキシド１５ｍｌ溶液に水素化ナトリウ
ム（６０％油性）４２０ｍｇを加え室温で２０分間撹拌
した。この反応混合物を、欧州特許出願公開第３８７７
７１号公報に記載された方法で合成したｐ−トルエンス
ルホン酸 ２−（６−メトキシメトキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−２−イル）エチル０．９５ｇのジメチル
スルホキシド４ｍｌ溶液に加え７０℃、１５分間加熱撹
拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール
２０ｍｌに溶かし、２規定塩酸６ｍｌを加え８０℃で１
時間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し炭酸水素
ナトリウムで中性にした後酢酸エチルで抽出した。この
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより、３−ヒドロ
キシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔２−（６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イル）エトキシメ
チル〕−２−メチルピリジン６００ｍｇを得た。
【０１６２】白色アモルファス１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．９８（４
Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，
ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５５−
３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３８（２Ｈ，
ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．９８（４
Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，
ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５５−
３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３８（２Ｈ，
ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
【０１６３】参考例１７ ４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−５−
〔２−（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−２−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔２−
（５−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イ
ル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン４００ｍｇ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に氷冷下
で水素化ナトリウム（６０％油性）８７ｍｇを加えた。
１０分後、−１５℃でクロロメチルメチルエーテル０．
１７ｍｌの塩化メチレン０．３４ｍｌ溶液を１０分間で
滴下し、さらに３０分間撹拌した。反応終了後、水を加
え酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ
−５−〔２−（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−２−イル）エトキシメチル〕−２−メチ
ルピリジン３５０ｍｇを得た。
〔２−（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−２−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔２−
（５−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イ
ル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン４００ｍｇ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に氷冷下
で水素化ナトリウム（６０％油性）８７ｍｇを加えた。
１０分後、−１５℃でクロロメチルメチルエーテル０．
１７ｍｌの塩化メチレン０．３４ｍｌ溶液を１０分間で
滴下し、さらに３０分間撹拌した。反応終了後、水を加
え酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ
−５−〔２−（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−２−イル）エトキシメチル〕−２−メチ
ルピリジン３５０ｍｇを得た。
【０１６４】白色アモルファス１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．７５−２．０５（４
Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，
ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４８（１
Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，
ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．８５（２
Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０
７（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．７５−２．０５（４
Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，
ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４８（１
Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，
ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．８５（２
Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０
７（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
【０１６５】参考例１８ ４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−〔２−
（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２
−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン ４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−５−
〔２−（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−２−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン
３００ｍｇ、トリエチルアミン１．０ｍｌ、４−ジメチ
ルアミノピリジン１ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に
−７℃でメタンスルホン酸クロリド０．０７５ｍｌの塩
化メチレン０．５ｍｌ溶液を滴下し、４０分間撹拌し
た。反応終了後、水を加えジエチルエーテルで抽出し
た。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物質を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド１０ｍｌに溶かし、
アジ化ナトリウム４００ｍｇを加え、７０℃で４０分間
加熱撹拌した。反応後冷却し、水を加え酢酸エチルで抽
出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノー
ル５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−炭素粉末１５０
ｍｇを加え水素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応終了
後、吸引ろ過し得られたろ液を濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィにより精製し、４−アミノメチル−
３−メトキシメトキシ−５−〔２−（６−メトキシメト
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イル）エトキシメ
チル〕−２−メチルピリジン２０５ｍｇを得た。
（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２
−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン ４−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−５−
〔２−（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−２−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン
３００ｍｇ、トリエチルアミン１．０ｍｌ、４−ジメチ
ルアミノピリジン１ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に
−７℃でメタンスルホン酸クロリド０．０７５ｍｌの塩
化メチレン０．５ｍｌ溶液を滴下し、４０分間撹拌し
た。反応終了後、水を加えジエチルエーテルで抽出し
た。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物質を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド１０ｍｌに溶かし、
アジ化ナトリウム４００ｍｇを加え、７０℃で４０分間
加熱撹拌した。反応後冷却し、水を加え酢酸エチルで抽
出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノー
ル５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−炭素粉末１５０
ｍｇを加え水素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応終了
後、吸引ろ過し得られたろ液を濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィにより精製し、４−アミノメチル−
３−メトキシメトキシ−５−〔２−（６−メトキシメト
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イル）エトキシメ
チル〕−２−メチルピリジン２０５ｍｇを得た。
【０１６６】白色アモルファス１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．７５−２．０５（４
Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ、ｓ），２．１３（３Ｈ，
ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），
２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６１（３
Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８２
（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４５
−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．
０３（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．７５−２．０５（４
Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ、ｓ），２．１３（３Ｈ，
ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），
２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６１（３
Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８２
（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４５
−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．
０３（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１６７】実施例２８ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−〔２−（６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イル）エト
キシメチル〕−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−〔２−
（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２
−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン１８０
ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に塩酸−メタノール溶液
０．５ｍｌを加え室温で２０分間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加えて生じ
る析出物をろ取した。これをジエチルエーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥し、４−アミノメチル−３−ヒドロキ
シ−５−〔２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン−２−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジ
ン・二塩酸塩１８０ｍｇを得た。
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２−イル）エト
キシメチル〕−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−〔２−
（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−２
−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジン１８０
ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に塩酸−メタノール溶液
０．５ｍｌを加え室温で２０分間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加えて生じ
る析出物をろ取した。これをジエチルエーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥し、４−アミノメチル−３−ヒドロキ
シ−５−〔２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン−２−イル）エトキシメチル〕−２−メチルピリジ
ン・二塩酸塩１８０ｍｇを得た。
【０１６８】黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δ ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．７５−
１．９８（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（４Ｈ，
ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），
２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７８（３
Ｈ，ｓ），３．７８−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２６
（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），８．
１０（１Ｈ，ｓ）
ｚ）δ ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．７５−
１．９８（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（４Ｈ，
ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），
２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７８（３
Ｈ，ｓ），３．７８−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２６
（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），８．
１０（１Ｈ，ｓ）
【０１６９】実施例２９ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（９−ヒドロ
キシノニルオキシメチル）−２−メチルピリジン １−ブロモノナノールを用い、参考例２から参考例４及
び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−５−（９−ヒドロキシノニルオキシメチル）
−２−メチルピリジンを合成した。
キシノニルオキシメチル）−２−メチルピリジン １−ブロモノナノールを用い、参考例２から参考例４及
び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−５−（９−ヒドロキシノニルオキシメチル）
−２−メチルピリジンを合成した。
【０１７０】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．２０−１．４０（１０Ｈ，ｍ），１．４５−
１．６５（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３
９（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．２０−１．４０（１０Ｈ，ｍ），１．４５−
１．６５（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３
９（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
【０１７１】実施例３０ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（９−ヒドロ
キシノニルオキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩
酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−（９−ヒドロキシノニルオキシメチル）−
２−メチルピリジンから４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ−５−（９−ヒドロキシノニルオキシメチル）−２
−メチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
キシノニルオキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩
酸塩 実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−（９−ヒドロキシノニルオキシメチル）−
２−メチルピリジンから４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ−５−（９−ヒドロキシノニルオキシメチル）−２
−メチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
【０１７２】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：１．２０−１．６５（１４Ｈ，ｍ），２．６８
（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１
４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），８．１
３（１Ｈ，ｓ），８．４１（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
ｐｍ：１．２０−１．６５（１４Ｈ，ｍ），２．６８
（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１
４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），８．１
３（１Ｈ，ｓ），８．４１（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１７３】実施例３１ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（２−メトキ
シエトキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、参考例２から
参考例４、実施例１及び実施例２の方法に準じて、４−
アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエ
トキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩を合成
した。
シエトキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、参考例２から
参考例４、実施例１及び実施例２の方法に準じて、４−
アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエ
トキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩を合成
した。
【０１７４】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．５７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２５（３Ｈ，
ｓ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６０−
３．６５（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．６９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５−８．２５（４
Ｈ，ｍ）
ｐｍ：２．５７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２５（３Ｈ，
ｓ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６０−
３．６５（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．６９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５−８．２５（４
Ｈ，ｍ）
【０１７５】参考例１９ ５−（２−メトキシカルボニルエテニル）−２，２，８
−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１．０４
ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に二酸化マンガン４．３
５ｇを加え室温で２０分間撹拌した。二酸化マンガンを
セライトろ過にて除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。
−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１．０４
ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に二酸化マンガン４．３
５ｇを加え室温で２０分間撹拌した。二酸化マンガンを
セライトろ過にて除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。
【０１７６】ホスホノ酢酸トリメチル０．７７ｍｌのテ
トラヒドロフラン２５ｍｌ溶液にアルゴン気流中氷冷下
で水素化ナトリウム（６０％油性）２０５ｍｇを加え５
分間撹拌した後、先の濃縮物のテトラヒドロフラン５ｍ
ｌ溶液をゆっくり滴下した。そのまま１０分間撹拌し、
室温まで昇温しながらさらに３０分間撹拌した。反応混
合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで
抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧下で溶媒を留去した。残
留物をろ取しジエチルエーテル、ヘキサンで順次洗浄
し、５−（２−メトキシカルボニルエテニル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン８５０ｍｇを得た。
トラヒドロフラン２５ｍｌ溶液にアルゴン気流中氷冷下
で水素化ナトリウム（６０％油性）２０５ｍｇを加え５
分間撹拌した後、先の濃縮物のテトラヒドロフラン５ｍ
ｌ溶液をゆっくり滴下した。そのまま１０分間撹拌し、
室温まで昇温しながらさらに３０分間撹拌した。反応混
合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで
抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧下で溶媒を留去した。残
留物をろ取しジエチルエーテル、ヘキサンで順次洗浄
し、５−（２−メトキシカルボニルエテニル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン８５０ｍｇを得た。
【０１７７】白色結晶１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．５６（６Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．５６（６Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
【０１７８】参考例２０ ５−（２−メトキシカルボニルエチル）−２，２，８−
トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕
ピリジン ５−（２−メトキシカルボニルエテニル）−２，２，８
−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン８５０ｍｇのメタノール８０ｍｌ溶液に、
１０％パラジウム−炭素粉末２５０ｍｇ存在下水素気流
（１気圧）中、室温で１晩撹拌した。反応混合物をセラ
イトろ過し、得られたろ液を減圧下で留去し、５−（２
−メトキシカルボニルエチル）−２，２，８−トリメチ
ル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン
６０２ｍｇを得た。
トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕
ピリジン ５−（２−メトキシカルボニルエテニル）−２，２，８
−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン８５０ｍｇのメタノール８０ｍｌ溶液に、
１０％パラジウム−炭素粉末２５０ｍｇ存在下水素気流
（１気圧）中、室温で１晩撹拌した。反応混合物をセラ
イトろ過し、得られたろ液を減圧下で留去し、５−（２
−メトキシカルボニルエチル）−２，２，８−トリメチ
ル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン
６０２ｍｇを得た。
【０１７９】白色結晶１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．５５（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８
３（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．５５（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８
３（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
【０１８０】参考例２１ ５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２，８−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン ５−（２−メトキシカルボニルエチル）−２，２，８−
トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕
ピリジン６０２ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液
に塩化リチウム４４０ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム２
７５ｍｇを室温で加えて懸濁させ、続いてエタノール２
０ｍｌを加えて溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合
物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え溶媒を減圧留去
し、この残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後溶媒を減圧下で留去した。残留物をジエチルエー
テルで洗浄し、５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン２６８ｍｇを得た。
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン ５−（２−メトキシカルボニルエチル）−２，２，８−
トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕
ピリジン６０２ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液
に塩化リチウム４４０ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム２
７５ｍｇを室温で加えて懸濁させ、続いてエタノール２
０ｍｌを加えて溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合
物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え溶媒を減圧留去
し、この残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後溶媒を減圧下で留去した。残留物をジエチルエー
テルで洗浄し、５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン２６８ｍｇを得た。
【０１８１】白色結晶１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．５４（６Ｈ，ｓ），１．８１−１．８５（２
Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，
ｓ）
ｍ：１．５４（６Ｈ，ｓ），１．８１−１．８５（２
Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，
ｓ）
【０１８２】参考例２２ ５−〔３−（２，２−ジメチルプロポキシ）プロピル〕
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２，８−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン２６８ｍｇの無水ジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液に
室温で水素化ナトリウム（６０％油性）５３ｍｇを加え
３０分間撹拌した後、１００℃まで昇温し臭化ネオペン
チルのジメチルスルホキシド５ｍｌ溶液をゆっくり滴下
した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、５−〔３−
（２，２−ジメチルプロポキシ）プロピル〕−２，２，
８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン１９２ｍｇを得た。
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２，８−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン２６８ｍｇの無水ジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液に
室温で水素化ナトリウム（６０％油性）５３ｍｇを加え
３０分間撹拌した後、１００℃まで昇温し臭化ネオペン
チルのジメチルスルホキシド５ｍｌ溶液をゆっくり滴下
した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、５−〔３−
（２，２−ジメチルプロポキシ）プロピル〕−２，２，
８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン１９２ｍｇを得た。
【０１８３】無色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．９２（９Ｈ，ｓ），１．５５（６Ｈ，ｓ），
１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０
６（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．９２（９Ｈ，ｓ），１．５５（６Ｈ，ｓ），
１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０
６（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
【０１８４】実施例３２ ４−アミノメチル−５−〔３−（２，２−ジメチルプロ
ポキシ）プロピル〕−３−ヒドロキシ−２−メチルピリ
ジン ５−〔３−（２，２−ジメチルプロポキシ）プロピル〕
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジンを用いて、参考例２から参考例
４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５
−〔３−（２，２−ジメチルプロポキシ）プロピル〕−
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを合成した。
ポキシ）プロピル〕−３−ヒドロキシ−２−メチルピリ
ジン ５−〔３−（２，２−ジメチルプロポキシ）プロピル〕
−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジンを用いて、参考例２から参考例
４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５
−〔３−（２，２−ジメチルプロポキシ）プロピル〕−
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを合成した。
【０１８５】白色結晶１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．９２（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．７６（２
Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｓ），３．３
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，
ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．９２（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．７６（２
Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｓ），３．３
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，
ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
【０１８６】実施例３３ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
（３−フェニルプロポキシメチル）ピリジン ３−フェニルプロピルブロミドを用いて、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（３−フェニル
プロポキシメチル）ピリジンを合成した。
（３−フェニルプロポキシメチル）ピリジン ３−フェニルプロピルブロミドを用いて、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（３−フェニル
プロポキシメチル）ピリジンを合成した。
【０１８７】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４６（３
Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２５（２
Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０
（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４６（３
Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２５（２
Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０
（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
【０１８８】参考例２３ Ｎ−フタロイルピリドキサミン ピリドキサミン二塩酸塩一水和物４．０ｇの塩化メチレ
ン８０ｍｌ懸濁液にカルボエトキシフタル酸イミド３．
５ｇ、トリエチルアミン６．０ｍｌを加え室温で一晩撹
拌した。その後析出物をろ去し、更にこのろ液をクロロ
ホルム−メタノール（５：１）４００ｍｌに加え不溶物
をろ去した。得られたろ液を減圧濃縮し、Ｎ−フタロイ
ルピリドキサミン２．５ｇを得た。
ン８０ｍｌ懸濁液にカルボエトキシフタル酸イミド３．
５ｇ、トリエチルアミン６．０ｍｌを加え室温で一晩撹
拌した。その後析出物をろ去し、更にこのろ液をクロロ
ホルム−メタノール（５：１）４００ｍｌに加え不溶物
をろ去した。得られたろ液を減圧濃縮し、Ｎ−フタロイ
ルピリドキサミン２．５ｇを得た。
【０１８９】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．８３（４Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），
８．７７（１Ｈ，ｂｒ）
ｐｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．８３（４Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），
８．７７（１Ｈ，ｂｒ）
【０１９０】参考例２４ ５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−２−メ
チル−４−フタルイミドメチルピリジン Ｎ−フタロイルピリドキサミン２．５ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド７０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、水
素化ナトリウム（６０％油性）０．３７ｇを加え１５分
間撹拌した。その溶液にクロロメチルメチルエーテル
０．７０ｍｌを３０分間かけて滴下し、さらに３０分間
撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をジエチルエ
ーテルで洗浄し、５−ヒドロキシメチル−３−メトキシ
メトキシ−２−メチル−４−フタルイミドメチルピリジ
ン２．１ｇを得た。
チル−４−フタルイミドメチルピリジン Ｎ−フタロイルピリドキサミン２．５ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド７０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、水
素化ナトリウム（６０％油性）０．３７ｇを加え１５分
間撹拌した。その溶液にクロロメチルメチルエーテル
０．７０ｍｌを３０分間かけて滴下し、さらに３０分間
撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をジエチルエ
ーテルで洗浄し、５−ヒドロキシメチル−３−メトキシ
メトキシ−２−メチル−４−フタルイミドメチルピリジ
ン２．１ｇを得た。
【０１９１】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｂｒ），
３．５４（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．７
２−７．８８（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｂｒ），
３．５４（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．７
２−７．８８（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
【０１９２】参考例２５ ５−ブロモメチル−３−メトキシメトキシ−２−メチル
−４−フタルイミドメチルピリジン ５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−２−メ
チル−４−フタルイミドメチルピリジン５０ｍｇの塩化
メチレン１０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン５０
ｍｇおよび四臭化炭素７５ｍｇを加え室温で１０分間撹
拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をプレパラテ
ィブ薄層クロマトグラフィーにて精製し、５−ブロモメ
チル−３−メトキシメトキシ−２−メチル−４−フタル
イミドメチルピリジン４０ｍｇを得た。
−４−フタルイミドメチルピリジン ５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−２−メ
チル−４−フタルイミドメチルピリジン５０ｍｇの塩化
メチレン１０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン５０
ｍｇおよび四臭化炭素７５ｍｇを加え室温で１０分間撹
拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をプレパラテ
ィブ薄層クロマトグラフィーにて精製し、５−ブロモメ
チル−３−メトキシメトキシ−２−メチル−４−フタル
イミドメチルピリジン４０ｍｇを得た。
【０１９３】無色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），
４．７５（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１
４（２Ｈ，ｓ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），
７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，
ｓ）
ｍ：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），
４．７５（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１
４（２Ｈ，ｓ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），
７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，
ｓ）
【０１９４】参考例２６ ３−メトキシメトキシ−５−（４−メトキシフェノキシ
メチル）−２−メチル−４−フタルイミドメチルピリジ
ン ４−メトキシフェノール２００ｍｇをアセトン５ｍｌに
溶かし、炭酸カリウム１．０ｇおよび５−ブロモメチル
−３−メトキシメトキシ−２−メチル−４−フタルイミ
ドメチルピリジン２００ｍｇを加え室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、３−メトキシメトキ
シ−５−（４−メトキシフェノキシメチル）−２−メチ
ル−４−フタルイミドメチルピリジン１００ｍｇを得
た。
メチル）−２−メチル−４−フタルイミドメチルピリジ
ン ４−メトキシフェノール２００ｍｇをアセトン５ｍｌに
溶かし、炭酸カリウム１．０ｇおよび５−ブロモメチル
−３−メトキシメトキシ−２−メチル−４−フタルイミ
ドメチルピリジン２００ｍｇを加え室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、３−メトキシメトキ
シ−５−（４−メトキシフェノキシメチル）−２−メチ
ル−４−フタルイミドメチルピリジン１００ｍｇを得
た。
【０１９５】無色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１
０（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．６６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），７．６０−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．
３０（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１
０（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．６６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），７．６０−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．
３０（１Ｈ，ｓ）
【０１９６】参考例２７ ４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−（４−
メトキシフェノキシメチル）−２−メチルピリジン ３−メトキシメトキシ−５−（４−メトキシフェノキシ
メチル）−２−メチル−４−フタルイミドメチルピリジ
ン１００ｍｇをメタノール３ｍｌに溶かし、ヒドラジン
一水和物０．５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、メタノールに可溶な部分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−アミ
ノメチル−３−メトキシメトキシ−５−（４−メトキシ
フェノキシメチル）−２−メチルピリジン５０ｍｇを得
た。
メトキシフェノキシメチル）−２−メチルピリジン ３−メトキシメトキシ−５−（４−メトキシフェノキシ
メチル）−２−メチル−４−フタルイミドメチルピリジ
ン１００ｍｇをメタノール３ｍｌに溶かし、ヒドラジン
一水和物０．５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、メタノールに可溶な部分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−アミ
ノメチル−３−メトキシメトキシ−５−（４−メトキシ
フェノキシメチル）−２−メチルピリジン５０ｍｇを得
た。
【０１９７】無色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．８５（２
Ｈ，ｓ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．８５（２
Ｈ，ｓ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
【０１９８】実施例３４ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキ
シフェノキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−（４−
メトキシフェノキシメチル）−２−メチルピリジン４５
ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に塩酸−メタノール溶液１
ｍｌを加え室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４
−メトキシフェノキシメチル）−２−メチルピリジン・
二塩酸塩４０ｍｇを得た。
シフェノキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸塩 ４−アミノメチル−３−メトキシメトキシ−５−（４−
メトキシフェノキシメチル）−２−メチルピリジン４５
ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に塩酸−メタノール溶液１
ｍｌを加え室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４
−メトキシフェノキシメチル）−２−メチルピリジン・
二塩酸塩４０ｍｇを得た。
【０１９９】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δ ｐｐｍ：２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７９（３
Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，
ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，
ｓ）
ｚ）δ ｐｐｍ：２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７９（３
Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，
ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，
ｓ）
【０２００】実施例３５ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロ
キシフェノキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸
塩 ヒドロキノンを用いて、参考例２６、参考例２７及び実
施例３４の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）−２
−メチルピリジン・二塩酸塩を得た。
キシフェノキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸
塩 ヒドロキノンを用いて、参考例２６、参考例２７及び実
施例３４の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）−２
−メチルピリジン・二塩酸塩を得た。
【０２０１】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．７５（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈｓ），５．
２７（２Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４
４（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．７５（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈｓ），５．
２７（２Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４
４（１Ｈ，ｓ）
【０２０２】実施例３６ ４−アミノメチル−５−ブトキシメチル−３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン・二塩酸塩 １−ブロモブタンを用いて、参考例２から参考例４、実
施例１及び実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル
−５−ブトキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピ
リジン・二塩酸塩を合成した。
シ−２−メチルピリジン・二塩酸塩 １−ブロモブタンを用いて、参考例２から参考例４、実
施例１及び実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル
−５−ブトキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピ
リジン・二塩酸塩を合成した。
【０２０３】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２
５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（２
Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），８．３２（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
ｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２
５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（２
Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），８．３２（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０２０４】実施例３７ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
（３−メチルブトキシメチル）ピリジン １−ブロモ−３−メチルブタンを用いて、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（３−メチルブ
トキシメチル）ピリジンを合成した。
（３−メチルブトキシメチル）ピリジン １−ブロモ−３−メチルブタンを用いて、参考例２から
参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（３−メチルブ
トキシメチル）ピリジンを合成した。
【０２０５】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４−
１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），
２．５（３Ｈ，ｓ），３．４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），４．２（２Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，ｓ），７．
８（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４−
１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），
２．５（３Ｈ，ｓ），３．４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），４．２（２Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，ｓ），７．
８（１Ｈ，ｓ）
【０２０６】参考例２８ ５−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピリジンカルバルデヒド ２，２−ジメチルプロピルブロミドを用いて、参考例２
から参考例３の方法に準じて、５−（２，２−ジメチル
プロポキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−ピリジンカルバルデヒドを合成した。
ロキシ−２−メチル−４−ピリジンカルバルデヒド ２，２−ジメチルプロピルブロミドを用いて、参考例２
から参考例３の方法に準じて、５−（２，２−ジメチル
プロポキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−ピリジンカルバルデヒドを合成した。
【０２０７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ）δ ｐｐｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，
ｓ），３．１（２Ｈ，ｓ），４．７（２Ｈ，ｓ），８．
１（１Ｈ，ｓ），１０．５（１Ｈ，ｓ），１１．５（１
Ｈ，ｓ）
ｚ）δ ｐｐｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，
ｓ），３．１（２Ｈ，ｓ），４．７（２Ｈ，ｓ），８．
１（１Ｈ，ｓ），１０．５（１Ｈ，ｓ），１１．５（１
Ｈ，ｓ）
【０２０８】参考例２９ ５−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピリジンカルバルデヒドオキ
シム Ｏ−メチルエーテル ５−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピリジンカルバルデヒド１．
９ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、Ｏ−メチルヒドロ
キシアミン塩酸塩０．７３ｇ）トリエチルアミン１．７
ｍｌおよび適当量の無水硫酸マグネシウムを加え室温に
て一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧
濃縮した。この濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、５−（２，２−ジメチルプロポキシ
メチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリジン
カルバルデヒドオキシム Ｏ−メチルエーテル１．９ｇ
を得た。
ロキシ−２−メチル−４−ピリジンカルバルデヒドオキ
シム Ｏ−メチルエーテル ５−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピリジンカルバルデヒド１．
９ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、Ｏ−メチルヒドロ
キシアミン塩酸塩０．７３ｇ）トリエチルアミン１．７
ｍｌおよび適当量の無水硫酸マグネシウムを加え室温に
て一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧
濃縮した。この濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、５−（２，２−ジメチルプロポキシ
メチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリジン
カルバルデヒドオキシム Ｏ−メチルエーテル１．９ｇ
を得た。
【０２０９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ）δ ｐｐｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，
ｓ），３．１（２Ｈ，ｓ），４．０（３Ｈ，ｓ），４．
５（２Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ），８．６（１Ｈ，
ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）
ｚ）δ ｐｐｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，
ｓ），３．１（２Ｈ，ｓ），４．０（３Ｈ，ｓ），４．
５（２Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ），８．６（１Ｈ，
ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）
【０２１０】参考例３０ ４−アセチル−５−（２，２−ジメチルプロポキシメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン ５−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピリジンカルバルデヒドオキ
シム Ｏ−メチルエーテル１．４ｇのテトラヒドロフラ
ン４０ｍｌ溶液にアルゴン気流下、−７８℃にてメチル
リチウム（１．１５Ｍテトラヒドロフラン溶液）１８ｍ
ｌを滴下し、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反
応溶液に水を加え、２規定塩酸にて液性を酸性とし１０
分間撹拌した。ついで液性を飽和重曹水にてアルカリ性
とし、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、４−アセチル−５−（２，２−ジ
メチルプロポキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルピリジン０．３３ｇを得た。
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン ５−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピリジンカルバルデヒドオキ
シム Ｏ−メチルエーテル１．４ｇのテトラヒドロフラ
ン４０ｍｌ溶液にアルゴン気流下、−７８℃にてメチル
リチウム（１．１５Ｍテトラヒドロフラン溶液）１８ｍ
ｌを滴下し、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反
応溶液に水を加え、２規定塩酸にて液性を酸性とし１０
分間撹拌した。ついで液性を飽和重曹水にてアルカリ性
とし、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、４−アセチル−５−（２，２−ジ
メチルプロポキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルピリジン０．３３ｇを得た。
【０２１１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ）δ ｐｐｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，
ｓ），２．８（３Ｈ，ｓ），３．１（２Ｈ，ｓ），４．
７（２Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ），１１．４（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）
ｚ）δ ｐｐｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，
ｓ），２．８（３Ｈ，ｓ），３．１（２Ｈ，ｓ），４．
７（２Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ），１１．４（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０２１２】参考例３１ ５−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピリジルメチルケトン オキ
シム ４−アセチル−５−（２，２−ジメチルプロポキシメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン０．３３ｇ
のエタノール２０ｍｌ溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン
９７ｍｇ、酢酸ナトリウム０．１１ｇを加え、６０℃に
て１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて
抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、オキシムのＥ，Ｚ異性
体が混在する５−（２，２−ジメチルプロポキシメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリジルメチ
ルケトン オキシム０．３８ｇを得た。
ロキシ−２−メチル−４−ピリジルメチルケトン オキ
シム ４−アセチル−５−（２，２−ジメチルプロポキシメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン０．３３ｇ
のエタノール２０ｍｌ溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン
９７ｍｇ、酢酸ナトリウム０．１１ｇを加え、６０℃に
て１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて
抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、オキシムのＥ，Ｚ異性
体が混在する５−（２，２−ジメチルプロポキシメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリジルメチ
ルケトン オキシム０．３８ｇを得た。
【０２１３】黄色アモルファス１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），２．２−２．４（３Ｈ，
ｓ），２．５−２．６（３Ｈ，ｓ），３．０−３．１
（２Ｈ，ｓ），４．４−４．５（２Ｈ，ｓ），８．０−
８．１（１Ｈ，ｓ）
ｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），２．２−２．４（３Ｈ，
ｓ），２．５−２．６（３Ｈ，ｓ），３．０−３．１
（２Ｈ，ｓ），４．４−４．５（２Ｈ，ｓ），８．０−
８．１（１Ｈ，ｓ）
【０２１４】実施例３８ ４−（１−アミノエチル）−５−（２，２−ジメチルプ
ロポキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ン・二塩酸塩 ５−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピリジルメチルケトン オキ
シム０．３２ｇの酢酸２５ｍｌ溶液に、亜鉛末を加え室
温にて４時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて液性をアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽
出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、その精製物に塩酸−エタノール溶液を加え、溶
媒を減圧留去し、４−（１−アミノエチル）−５−
（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン・二塩酸塩０．３２ｇを得た。
ロポキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ン・二塩酸塩 ５−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピリジルメチルケトン オキ
シム０．３２ｇの酢酸２５ｍｌ溶液に、亜鉛末を加え室
温にて４時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて液性をアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽
出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、その精製物に塩酸−エタノール溶液を加え、溶
媒を減圧留去し、４−（１−アミノエチル）−５−
（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン・二塩酸塩０．３２ｇを得た。
【０２１５】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），１．６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），２．７（３Ｈ，ｓ），３．１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），４．５−４．６（２Ｈ，ｍ），４．７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），８．３（１Ｈ，ｓ），８．６
（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
ｐｍ：０．９（９Ｈ，ｓ），１．６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），２．７（３Ｈ，ｓ），３．１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），４．５−４．６（２Ｈ，ｍ），４．７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），８．３（１Ｈ，ｓ），８．６
（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０２１６】実施例３９ ４−アミノメチル−５−〔４−（１，１−ジメチルエチ
ル）ベンジルオキシメチル〕−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジン・二塩酸塩 ４−（１，１−ジメチルエチル）ベンジルアルコール
５．０ｇの塩化メチレン６０ｍｌ溶液にメタンスルホニ
ルクロリド２．６ｍｌ、トリエチルアミン４．６ｍｌを
加え室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、
この溶液の液性を１０％クエン酸水溶液にて弱酸性とし
塩化メチレン層を分取した。この有機層を重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を減圧下で留去した。この残留物を用いて、参考例２
から参考例４、実施例１及び実施例２の方法に準じて、
４−アミノメチル−５−〔４−（１，１−ジメチルエチ
ル）ベンジルオキシメチル〕−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジン・二塩酸塩を合成した。
ル）ベンジルオキシメチル〕−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジン・二塩酸塩 ４−（１，１−ジメチルエチル）ベンジルアルコール
５．０ｇの塩化メチレン６０ｍｌ溶液にメタンスルホニ
ルクロリド２．６ｍｌ、トリエチルアミン４．６ｍｌを
加え室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、
この溶液の液性を１０％クエン酸水溶液にて弱酸性とし
塩化メチレン層を分取した。この有機層を重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を減圧下で留去した。この残留物を用いて、参考例２
から参考例４、実施例１及び実施例２の方法に準じて、
４−アミノメチル−５−〔４−（１，１−ジメチルエチ
ル）ベンジルオキシメチル〕−３−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジン・二塩酸塩を合成した。
【０２１７】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：１．３（９Ｈ，ｓ），２．７（３Ｈ，ｓ），４．
１−４．２（２Ｈ，ｂｒ），４．６（２Ｈ，ｓ），４．
９（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３
−７．４（２Ｈ，ｍ），８．２（１Ｈ，ｓ），８．４−
８．６（３Ｈ，ｂｒ）
ｐｍ：１．３（９Ｈ，ｓ），２．７（３Ｈ，ｓ），４．
１−４．２（２Ｈ，ｂｒ），４．６（２Ｈ，ｓ），４．
９（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３
−７．４（２Ｈ，ｍ），８．２（１Ｈ，ｓ），８．４−
８．６（３Ｈ，ｂｒ）
【０２１８】実施例４０ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
（４−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）ピリ
ジン・二塩酸塩 ４−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて、参
考例２から参考例４、実施例１及び実施例２の方法に準
じて、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシメチ
ル）ピリジン・二塩酸塩を合成した。
（４−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）ピリ
ジン・二塩酸塩 ４−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて、参
考例２から参考例４、実施例１及び実施例２の方法に準
じて、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシメチ
ル）ピリジン・二塩酸塩を合成した。
【０２１９】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．６８（３Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３０（１
Ｈ，ｓ），８．４−８．６５（３Ｈ，ｂｒ）
ｐｍ：２．６８（３Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３０（１
Ｈ，ｓ），８．４−８．６５（３Ｈ，ｂｒ）
【０２２０】実施例４１ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
（４−ペンテノキシメチル）ピリジン ５−ブロモ−１−ペンテンを用いて、参考例２から参考
例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−
３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−ペンテノキシ
メチル）ピリジンを合成した。
（４−ペンテノキシメチル）ピリジン ５−ブロモ−１−ペンテンを用いて、参考例２から参考
例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−
３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−ペンテノキシ
メチル）ピリジンを合成した。
【０２２１】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２
Ｈ，ｍ），２．５（３Ｈ，ｓ），３．４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），４．２（２Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，
ｓ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），５．７−５．９
（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２
Ｈ，ｍ），２．５（３Ｈ，ｓ），３．４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），４．２（２Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，
ｓ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），５．７−５．９
（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｓ）
【０２２２】参考例３２ １−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ベンゼン ２−メトキシフェノール９３．１ｇ、１，１，１−トリ
フルオロ−２−ヨードエタン１０５．０ｇ及び炭酸カリ
ウム１０３．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
００ｍｌ中に加え、１３０℃で２２時間反応させた。反
応液に水を加え、トルエンで抽出した後、有機層を２規
定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を
減圧蒸留し、１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゼン（８２．７ｇ）を得た。
シ）ベンゼン ２−メトキシフェノール９３．１ｇ、１，１，１−トリ
フルオロ−２−ヨードエタン１０５．０ｇ及び炭酸カリ
ウム１０３．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
００ｍｌ中に加え、１３０℃で２２時間反応させた。反
応液に水を加え、トルエンで抽出した後、有機層を２規
定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を
減圧蒸留し、１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゼン（８２．７ｇ）を得た。
【０２２３】淡黄色オイル 沸点：８９〜９３℃／１３ｍｍＨｇ１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），６．８５−７．１（４Ｈ，ｍ）
ｍ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），６．８５−７．１（４Ｈ，ｍ）
【０２２４】参考例３３ ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール １−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ベンゼン１１２ｇの塩化メチレン２３０ｍｌ溶液
に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素６２ｍｌの塩化メチレン
１１０ｍｌ溶液を滴下し１時間反応させた。反応液を氷
水に注ぎ炭酸水素ナトリウムで中和後、不溶物をろ去
し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノール１００．５ｇを得た。
シ）ベンゼン１１２ｇの塩化メチレン２３０ｍｌ溶液
に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素６２ｍｌの塩化メチレン
１１０ｍｌ溶液を滴下し１時間反応させた。反応液を氷
水に注ぎ炭酸水素ナトリウムで中和後、不溶物をろ去
し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノール１００．５ｇを得た。
【０２２５】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．５２
（１Ｈ，ｓ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９５
−７．０（２Ｈ，ｍ）
ｍ：４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．５２
（１Ｈ，ｓ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９５
−７．０（２Ｈ，ｍ）
【０２２６】参考例３４ ２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ〕エタノール ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
１００．５ｇのエタノール２１０ｍｌ溶液に、炭酸カリ
ウム１８８ｇ及び２−クロロエタノール５５ｍｌを加え
た。反応混合物を５０℃で１９時間反応させた後、水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。
残留物を減圧蒸留し、２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール１１５ｇを得
た。
ノキシ〕エタノール ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
１００．５ｇのエタノール２１０ｍｌ溶液に、炭酸カリ
ウム１８８ｇ及び２−クロロエタノール５５ｍｌを加え
た。反応混合物を５０℃で１９時間反応させた後、水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。
残留物を減圧蒸留し、２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール１１５ｇを得
た。
【０２２７】無色オイル 沸点：８５〜８７℃／０．１ｍｍＨｇ１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９−
４．２５（４Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），６．９−７．１５（４Ｈ，ｍ）
ｍ：２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９−
４．２５（４Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），６．９−７．１５（４Ｈ，ｍ）
【０２２８】参考例３５ メタンスルホン酸 ２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチル ２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ〕エタノール１１５ｇの塩化メチレン４４０ｍｌ
溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン７４．６ｍｌ、メ
タンスルホニルクロリド３９．６ｍｌの塩化メδ ｐｐ
ｍ０ｍｌ溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合
物に塩化メチレン３００ｍｌおよび水１０００ｍｌを加
え有機層を分取した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
にヘキサンを加えて結晶化し、メタンスルホン酸 ２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル１４５ｇを得た。
オロエトキシ）フェノキシ〕エチル ２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ〕エタノール１１５ｇの塩化メチレン４４０ｍｌ
溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン７４．６ｍｌ、メ
タンスルホニルクロリド３９．６ｍｌの塩化メδ ｐｐ
ｍ０ｍｌ溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合
物に塩化メチレン３００ｍｌおよび水１０００ｍｌを加
え有機層を分取した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
にヘキサンを加えて結晶化し、メタンスルホン酸 ２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル１４５ｇを得た。
【０２２９】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：３．１１（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（２Ｈ，
ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５
５−４．６５（２Ｈ，ｍ），６．９−７．１（４Ｈ，
ｍ）
ｍ：３．１１（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（２Ｈ，
ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５
５−４．６５（２Ｈ，ｍ），６．９−７．１（４Ｈ，
ｍ）
【０２３０】実施例４２ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エトキシメチル〕ピリジン・二塩酸塩メタン
スルホン酸 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルを用いて、参考例２から参
考例４、実施例１及び実施例２の方法に準じて、４−ア
ミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エトキシメチル〕ピリジン・二塩酸塩を合成した。
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エトキシメチル〕ピリジン・二塩酸塩メタン
スルホン酸 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルを用いて、参考例２から参
考例４、実施例１及び実施例２の方法に準じて、４−ア
ミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エトキシメチル〕ピリジン・二塩酸塩を合成した。
【０２３１】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．６８（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９５（２
Ｈ，ｍ），４．１−４．３（４Ｈ，ｍ），４．７２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），
６．９−７．２（４Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），
８．５０（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
ｐｍ：２．６８（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９５（２
Ｈ，ｍ），４．１−４．３（４Ｈ，ｍ），４．７２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），
６．９−７．２（４Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），
８．５０（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０２３２】実施例４３ ４−アミノメチル−５−ゲラニルオキシメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリジン 塩化ゲラニルを用いて、参考例２から参考例４及び実施
例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５−ゲラニル
オキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを
合成した。
ドロキシ−２−メチルピリジン 塩化ゲラニルを用いて、参考例２から参考例４及び実施
例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５−ゲラニル
オキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを
合成した。
【０２３３】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），
１．６８（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１５（４Ｈ，
ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．４０（２
Ｈ，ｓ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．３４
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），
１．６８（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１５（４Ｈ，
ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．４０（２
Ｈ，ｓ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．３４
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
【０２３４】実施例４４ ４−アミノメチル−５−（３，４−ジメチルベンジルオ
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・
二塩酸塩／４−アミノメチル−５−（２，３−ジメチル
ベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル
ピリジン・二塩酸塩（２：１混合物） 塩化３，４−ジメチルベンジル及び塩化２，３−ジメチ
ルベンジルの２：１混合物を用いて、参考例２から参考
例４、実施例１及び実施例２の方法に準じて、４−アミ
ノメチル−５−（３，４−ジメチルベンジルオキシメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・二塩酸塩
及び４−アミノメチル−５−（２，３−ジメチルベンジ
ルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ン・二塩酸塩の２：１混合物を合成した。
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・
二塩酸塩／４−アミノメチル−５−（２，３−ジメチル
ベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル
ピリジン・二塩酸塩（２：１混合物） 塩化３，４−ジメチルベンジル及び塩化２，３−ジメチ
ルベンジルの２：１混合物を用いて、参考例２から参考
例４、実施例１及び実施例２の方法に準じて、４−アミ
ノメチル−５−（３，４−ジメチルベンジルオキシメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・二塩酸塩
及び４−アミノメチル−５−（２，３−ジメチルベンジ
ルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ン・二塩酸塩の２：１混合物を合成した。
【０２３５】淡黄色固体 ４−アミノメチル−５−（３，４−ジメチルベンジルオ
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・
二塩酸塩１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．２（３Ｈ，ｓ），２．２（３Ｈ，ｓ），２．
７（３Ｈ，ｓ），４．５（２Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，
ｓ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），８．２（１Ｈ，
ｓ），８．５（３Ｈ，ｂｒ ｓ） ４−アミノメチル−５−（２，３−ジメチルベンジルオ
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・
二塩酸塩１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．２（３Ｈ，ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．
７（３Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，
ｓ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），８．２（１Ｈ，
ｓ），８．５（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・
二塩酸塩１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．２（３Ｈ，ｓ），２．２（３Ｈ，ｓ），２．
７（３Ｈ，ｓ），４．５（２Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，
ｓ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），８．２（１Ｈ，
ｓ），８．５（３Ｈ，ｂｒ ｓ） ４−アミノメチル−５−（２，３−ジメチルベンジルオ
キシメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・
二塩酸塩１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．２（３Ｈ，ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．
７（３Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，
ｓ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），８．２（１Ｈ，
ｓ），８．５（３Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０２３６】参考例３６ ５−（４−エトキシカルボニルブトキシメチル）−２，
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１ｇを無
水ジメチルスルホキシド５ｍｌに溶かし室温で水素化ナ
トリウム（６０％油性）２１０ｍｇを加え３０分間撹拌
した後、１００℃まで昇温し５−ブロモ吉草酸エチル
０．８８ｍｌのジメチルスルホキシド溶液５ｍｌをゆっ
くり滴下し、更に１５分撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、５−（４−エトキシカルボニルブトキシメチル）−
２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン４４０ｍｇを得た。
２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１ｇを無
水ジメチルスルホキシド５ｍｌに溶かし室温で水素化ナ
トリウム（６０％油性）２１０ｍｇを加え３０分間撹拌
した後、１００℃まで昇温し５−ブロモ吉草酸エチル
０．８８ｍｌのジメチルスルホキシド溶液５ｍｌをゆっ
くり滴下し、更に１５分撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、５−（４−エトキシカルボニルブトキシメチル）−
２，２，８−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ
〔４，５−ｃ〕ピリジン４４０ｍｇを得た。
【０２３７】無色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５
（６Ｈ，ｓ），２．０−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．３
８（３Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．０６（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５
（６Ｈ，ｓ），２．０−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．３
８（３Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．０６（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
【０２３８】参考例３７ ５−（５−ヒドロキシペントキシメチル）−２，２，８
−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン ５−（４−エトキシカルボニルブトキシメチル）−２，
２，８−トリメチルー４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン３２０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍ
ｌに溶解し、室温下塩化リチウム４００ｍｇ、水素化ホ
ウ素ナトリウム２５０ｍｇを加えて懸濁させ、続いてエ
タノール１２ｍｌを加えることにより溶解させた後室温
で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反
応を停止させた後、溶媒を減圧留去し、更にこの残留物
に水を加えその溶液をクロロホルムで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。この残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、５−（５−ヒドロキ
シペントキシメチル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１２０ｍ
ｇを得た。
−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジン ５−（４−エトキシカルボニルブトキシメチル）−２，
２，８−トリメチルー４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，
５−ｃ〕ピリジン３２０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍ
ｌに溶解し、室温下塩化リチウム４００ｍｇ、水素化ホ
ウ素ナトリウム２５０ｍｇを加えて懸濁させ、続いてエ
タノール１２ｍｌを加えることにより溶解させた後室温
で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反
応を停止させた後、溶媒を減圧留去し、更にこの残留物
に水を加えその溶液をクロロホルムで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。この残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、５−（５−ヒドロキ
シペントキシメチル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン１２０ｍ
ｇを得た。
【０２３９】淡黄色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．５５（６Ｈ，
ｓ），１．５５−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．４０（３
Ｈ，ｓ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，
ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．５５（６Ｈ，
ｓ），１．５５−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．４０（３
Ｈ，ｓ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，
ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
【０２４０】実施例４５ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（５−ヒドロ
キシペントキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸
塩 ５−（５−ヒドロキシペントキシメチル）−２，２，８
−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジンを用いて参考例２から参考例４、実施例１
及び実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシペントキシメチル）
−２−メチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
キシペントキシメチル）−２−メチルピリジン・二塩酸
塩 ５−（５−ヒドロキシペントキシメチル）−２，２，８
−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−
ｃ〕ピリジンを用いて参考例２から参考例４、実施例１
及び実施例２の方法に準じて、４−アミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシペントキシメチル）
−２−メチルピリジン・二塩酸塩を合成した。
【０２４１】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．５−１．６
（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．６３
（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１
−４．２（２Ｈ，ｂｒ），４．７１（２Ｈ，ｓ），８．
２１（１Ｈ，ｓ），８．３−８．５（３Ｈ，ｂｒ）
ｐｍ：１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．５−１．６
（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．６３
（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１
−４．２（２Ｈ，ｂｒ），４．７１（２Ｈ，ｓ），８．
２１（１Ｈ，ｓ），８．３−８．５（３Ｈ，ｂｒ）
【０２４２】参考例３８ ５−クロロメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−
１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン２．０ｇ
のジエチルエーテル３０ｍｌ溶液に氷冷下で塩化チオニ
ル５ｍｌを滴下して加え、３時間還流した。析出物をろ
取しジエチルエーテルで洗浄した後溶媒を五酸化二リン
存在下で減圧留去し、５−クロロメチル−２，２，８−
トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕
ピリジン２．３ｇを得た。
１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン２．０ｇ
のジエチルエーテル３０ｍｌ溶液に氷冷下で塩化チオニ
ル５ｍｌを滴下して加え、３時間還流した。析出物をろ
取しジエチルエーテルで洗浄した後溶媒を五酸化二リン
存在下で減圧留去し、５−クロロメチル−２，２，８−
トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕
ピリジン２．３ｇを得た。
【０２４３】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．６４（６Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），
４．５９（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），８．２
６（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．６４（６Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），
４．５９（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），８．２
６（１Ｈ，ｓ）
【０２４４】参考例３９ ５−フェニルチオメチル−２，２，８−トリメチル−４
Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−クロロメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−
１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン５００ｍｇ
およびチオフェノール０．２３ｍｌのジメチルスルホキ
シド５ｍｌ溶液に室温で水素化ナトリウム（６０％油
性）８８ｍｇを加え５０℃で１４時間撹拌した。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチル
で抽出し、この有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、５−フェニルチオメチル−２，２，８−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン５２６ｍｇを得た。
Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン ５−クロロメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−
１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン５００ｍｇ
およびチオフェノール０．２３ｍｌのジメチルスルホキ
シド５ｍｌ溶液に室温で水素化ナトリウム（６０％油
性）８８ｍｇを加え５０℃で１４時間撹拌した。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチル
で抽出し、この有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、５−フェニルチオメチル−２，２，８−トリメ
チル−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン５２６ｍｇを得た。
【０２４５】淡黄色オイル１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：１．５４（６Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），
３．９０（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．２
０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
ｍ：１．５４（６Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），
３．９０（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．２
０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
【０２４６】参考例４０ ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−
５−フェニルチオメチルピリジン ５−フェニルチオメチル−２，２，８−トリメチル−４
Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン５２６
ｍｇを２規定塩酸９ｍｌに加え２時間加熱還流した。反
応混合物に２規定水酸化ナトリウム１１ｍｌを加え酢酸
エチルで洗浄した。この水層の液性を１０％クエン酸水
溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９
〜１０に調整し塩化メチレンで抽出した。この有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で溶媒を留去
し、３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−５−フェニルチオメチルピリジン３４２ｍｇを得
た。
５−フェニルチオメチルピリジン ５−フェニルチオメチル−２，２，８−トリメチル−４
Ｈ−１，３−ジオキシノ〔４，５−ｃ〕ピリジン５２６
ｍｇを２規定塩酸９ｍｌに加え２時間加熱還流した。反
応混合物に２規定水酸化ナトリウム１１ｍｌを加え酢酸
エチルで洗浄した。この水層の液性を１０％クエン酸水
溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９
〜１０に調整し塩化メチレンで抽出した。この有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で溶媒を留去
し、３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−５−フェニルチオメチルピリジン３４２ｍｇを得
た。
【０２４７】淡黄色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐ
ｍ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），
５．０３（２Ｈ，ｓ），７．０−７．３（５Ｈ，ｍ），
７．６６（１Ｈ，ｓ）
ｍ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），
５．０３（２Ｈ，ｓ），７．０−７．３（５Ｈ，ｍ），
７．６６（１Ｈ，ｓ）
【０２４８】実施例４６ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
フェニルチオメチルピリジン ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−
５−フェニルチオメチルピリジンを用いて、参考例３か
ら参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメ
チル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−フェニルチオ
メチルピリジンを合成した。
フェニルチオメチルピリジン ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−
５−フェニルチオメチルピリジンを用いて、参考例３か
ら参考例４及び実施例１の方法に準じて、４−アミノメ
チル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−フェニルチオ
メチルピリジンを合成した。
【０２４９】白色固体１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐ
ｐｍ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），
４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（１Ｈ，
ｍ），７．２５−７．４（４Ｈ，ｍ），７．６１（１
Ｈ，ｓ）
ｐｍ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），
４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（１Ｈ，
ｍ），７．２５−７．４（４Ｈ，ｍ），７．６１（１
Ｈ，ｓ）
【０２５０】実施例４７ 急性毒性試験 ６週令雄性ＩＣＲマウス（２９．５〜３１．５ｇ）を一
晩絶食し、０．５％ＣＭＣで懸濁した４−アミノメチル
−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ネオペンチルオキ
シメチルピリジン（０．２ｇ／ｍｌ）を体重１ｋｇあた
り１０００ｍｇとなるよう経口投与した。対照群には
０．５％ＣＭＣのみを投与した。
晩絶食し、０．５％ＣＭＣで懸濁した４−アミノメチル
−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ネオペンチルオキ
シメチルピリジン（０．２ｇ／ｍｌ）を体重１ｋｇあた
り１０００ｍｇとなるよう経口投与した。対照群には
０．５％ＣＭＣのみを投与した。
【０２５１】投与６時間後までに異常行動は見られず、
投与７日後までに死亡した個体はなかった。
投与７日後までに死亡した個体はなかった。
【０２５２】実施例４８ メイラード反応阻害活性試験 リゾチーム、フルクトース並びに試験化合物をそれぞれ
１０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍＭ、０．２または２ｍＭにな
るよう０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）
に溶解し、３７℃で１週間インキュベーションした。
１０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍＭ、０．２または２ｍＭにな
るよう０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）
に溶解し、３７℃で１週間インキュベーションした。
【０２５３】インキュベーションサンプルはＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥによって分離し、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌ
ｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｒ−２５０で染色後、デンシト
メーターにて全蛋白に対する二量体の生成率を測定し
た。
ＡＧＥによって分離し、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌ
ｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｒ−２５０で染色後、デンシト
メーターにて全蛋白に対する二量体の生成率を測定し
た。
【０２５４】試験化合物非存在下の二量体の生成率に対
する試験化合物存在下の二量体の生成率から試験化合物
の阻害活性を求めた。
する試験化合物存在下の二量体の生成率から試験化合物
の阻害活性を求めた。
【０２５５】
【表１】
【０２５６】
【表２】
【０２５７】 処方例１ 錠剤 主薬 １００ｍｇ トウモロコシデンプン ５０ｍｇ 乳糖 ７０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ （合計２３０ｍｇ）
【０２５８】 処方例２ 細粒 主薬 １００ｍｇ マンニット １９０ｍｇ トウモロコシデンプン １００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ （合計４００ｍｇ）
【０２５９】 処方例３ カプセル 主薬 １００ｍｇ 乳糖 １８ｍｇ 結晶セルロース ３５ｍｇ トウモロコシデンプン ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ （合計１８０ｍｇ）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ // Ａ２３Ｌ 1/30 Ａ２３Ｌ 1/30 Ｚ Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｄ 7/48 7/48 (72)発明者 藤倉 秀紀 長野県松本市大字島内5000−３ サンライ フ犬飼Ａ202 (72)発明者 河西 潔 長野県松本市野溝木工１−２−34 キッセ イ第二青友寮 (72)発明者 原田 弘 長野県東筑摩郡四賀村中川8054 (72)発明者 佐藤 文康 長野県松本市筑摩２−12−３
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同じでも異
なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基であ
り、Ａは低級アルキレン基であり、Ｂはアルキレン基、
アルケニレン基またはアルキニレン基であり、Ｒは水素
原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換基としてハロゲ
ン原子、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、シアノ基、アシルアミド基、アミノ
基、カルバモイル基、低級アルキル置換カルバモイル基
またはジ低級アルキル置換カルバモイル基を有していて
もよいアリール基、置換基としてハロ低級アルキル基を
有していてもよいアリールオキシ基、シクロアルキル基
またはヘテロ環基であるか、またはＢはＲと共に置換基
として水酸基または低級アルコキシ基を有していてもよ
いアリール基であり、Ｙは酸素原子または硫黄原子であ
る）で表される３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリ
ジン誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有するメイラード反応阻害剤。 - 【請求項２】一般式 【化２】 〔式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同じでも異
なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基であ
り、Ａは低級アルキレン基であり、Ｚは一般式−Ｏ−Ｂ
−Ｒ（式中のＢはアルキニレン基、アルケニレン基また
はアルキニレン基であり、Ｒは水素原子、水酸基、低級
アルコキシ基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、低
級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シ
アノ基、アシルアミド基、アミノ基、カルバモイル基、
低級アルキル置換カルバモイル基またはジ低級アルキル
置換カルバモイル基を有していてもよいアリール基、置
換基としてハロ低級アルキル基を有していてもよいアリ
ールオキシ基、シクロアルキル基またはヘテロ環基であ
る）で表される基または一般式−Ｙ−Ｅ（式中のＥは置
換基として水酸基または低級アルコキシ基を有していて
もよいアリール基であり、Ｙは酸素原子または硫黄原子
である）で表される基であり、但し、Ｒ１がメチル基で
あり、かつＲ２およびＲ３が水素原子である場合、Ｚは
メトキシメチル基ではない〕で表される３−ヒドロキシ
−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらの薬理
学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8325824A JPH09221473A (ja) | 1995-10-30 | 1996-10-30 | ３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35496095 | 1995-10-30 | ||
| JP7-354960 | 1995-10-30 | ||
| JP8325824A JPH09221473A (ja) | 1995-10-30 | 1996-10-30 | ３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09221473A true JPH09221473A (ja) | 1997-08-26 |
Family
ID=26571966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8325824A Pending JPH09221473A (ja) | 1995-10-30 | 1996-10-30 | ３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09221473A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1103553A2 (en) * | 1999-11-23 | 2001-05-30 | Pfizer Products Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
| US6342500B1 (en) | 1999-03-05 | 2002-01-29 | Kansas University Medical Center | Post-Amadori inhibitors of Advanced Glycation reactions |
| US6436969B1 (en) | 1995-09-12 | 2002-08-20 | Kansas University Medical Center Research Institute Inc. | Dialysis solutions and methods |
| US6472411B1 (en) | 1995-09-12 | 2002-10-29 | University Of Kansas Medical Center | Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition |
| JP2002543073A (ja) * | 1999-04-28 | 2002-12-17 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体 |
| US6716858B1 (en) | 1995-08-28 | 2004-04-06 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting diabetic complications |
| US6730686B1 (en) | 1995-09-12 | 2004-05-04 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting oxidative modification of proteins |
| US6740668B1 (en) | 1995-08-28 | 2004-05-25 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting diabetic complications |
| US7030146B2 (en) | 1996-09-10 | 2006-04-18 | University Of South Carolina | Methods for treating diabetic neuropathy |
| US7214799B2 (en) | 2004-02-09 | 2007-05-08 | Biostratum, Inc. | Methods for the synthesis of pyridoxamine |
| WO2011101864A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Panacea Biotec Ltd | Novel process for the synthesis of phenoxyethyl derivatives |
| JP2022116103A (ja) * | 2017-09-20 | 2022-08-09 | 味の素株式会社 | 立体異性体の製造方法 |
-
1996
- 1996-10-30 JP JP8325824A patent/JPH09221473A/ja active Pending
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716858B1 (en) | 1995-08-28 | 2004-04-06 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting diabetic complications |
| US6740668B1 (en) | 1995-08-28 | 2004-05-25 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting diabetic complications |
| US6436969B1 (en) | 1995-09-12 | 2002-08-20 | Kansas University Medical Center Research Institute Inc. | Dialysis solutions and methods |
| US6472411B1 (en) | 1995-09-12 | 2002-10-29 | University Of Kansas Medical Center | Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition |
| US6730686B1 (en) | 1995-09-12 | 2004-05-04 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting oxidative modification of proteins |
| US7030146B2 (en) | 1996-09-10 | 2006-04-18 | University Of South Carolina | Methods for treating diabetic neuropathy |
| US6342500B1 (en) | 1999-03-05 | 2002-01-29 | Kansas University Medical Center | Post-Amadori inhibitors of Advanced Glycation reactions |
| JP2002543073A (ja) * | 1999-04-28 | 2002-12-17 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体 |
| EP1103553A2 (en) * | 1999-11-23 | 2001-05-30 | Pfizer Products Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
| EP1103553A3 (en) * | 1999-11-23 | 2001-08-01 | Pfizer Products Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
| US7214799B2 (en) | 2004-02-09 | 2007-05-08 | Biostratum, Inc. | Methods for the synthesis of pyridoxamine |
| US8431712B2 (en) | 2004-02-09 | 2013-04-30 | Nephrogenex, Inc. | Methods for the synthesis of pyridoxamine |
| WO2011101864A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Panacea Biotec Ltd | Novel process for the synthesis of phenoxyethyl derivatives |
| JP2022116103A (ja) * | 2017-09-20 | 2022-08-09 | 味の素株式会社 | 立体異性体の製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2610990B2 (ja) | 血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体 | |
| EP2305246B1 (en) | Tumor necrosis factor inhibitors | |
| US7432392B2 (en) | Ester derivatives and medical use thereof | |
| JP3095413B2 (ja) | ベンゾオキサ縮合環化合物 | |
| JP3048511B2 (ja) | 新規なｎ−ピリジルカルボキサミドと誘導体、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
| JPH09221473A (ja) | ３−ヒドロキシ−４−アミノメチルピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 | |
| JPH0623199B2 (ja) | 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤 | |
| JPH10158244A (ja) | ５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 | |
| US5147883A (en) | Acylbenzoxazolinones compounds | |
| JPH10175954A (ja) | ４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 | |
| JPS62252774A (ja) | フタラジン誘導体およびその製造法 | |
| JPH0536436B2 (ja) | ||
| JPWO2004002484A1 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 | |
| JPH04360881A (ja) | 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物 | |
| CN104844533B (zh) | 含五元芳杂环的氨基丙二醇类化合物、其制备方法及其医药用途 | |
| WO2010074746A1 (en) | Methods of use for opsin binding ligands | |
| JP2000502334A (ja) | モノまたはジケトン二環式化合物の誘導体の使用、それにより得られた化合物、並びに炎症、片頭痛およびショックの治療用薬剤としてのそれらの用途 | |
| JPH09124471A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| US4127669A (en) | [(4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy] acetic acids and derivatives | |
| CA2323443A1 (en) | Ige antibody production inhibitors and autoimmune diseases inhibitors | |
| JPH0434998B2 (ja) | ||
| WO2021200934A1 (ja) | 抗マラリア薬 | |
| KR100622667B1 (ko) | 나프틸옥시아세트산 유도체 | |
| WO2020013116A1 (ja) | Ｐｔｐ－１ｂ阻害剤およびその用途 | |
| JP3037980B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体 |