ES2270240T3 - Sales estables de nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas. - Google Patents

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Abstract

Utilización de un compuesto seleccionado entre las siguientes fórmulas Fórmula 3 Fórmula 5 Fórmula 6 como producto intermedio en la preparación del hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3- diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico cristalino.

Description

Sales estables de nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas.
El presente invento se refiere a la utilización de determinados compuestos como productos intermedios en la preparación del hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico cristalino, así como a este último compuesto en forma cristalina.
A partir del documento PCT/EP99/03212 se conocen nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas.
Éstos constituyen unos valiosos profármacos destinados al tratamiento de la incontinencia urinaria y de otras dolencias espasmógenas, que evitan la desventaja de las sustancias activas que están a disposición en el momento actual, a saber una absorción demasiado pequeña de las sustancias activas por membranas biológicas o su desfavorable metabolismo.
Además, estos nuevos profármacos se distinguen por unas propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con oxibutinina y tolterodina.
Compuestos preferidos, seleccionados entre el conjunto de estos nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas, son ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos con la fórmula general A citada seguidamente
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1 
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en la que R tiene el significado de alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10} o fenilo sin sustituir o sustituido. Éstos se pueden presentar en forma de sus isómeros ópticos, como una mezcla de racematos y en forma de sus enantiómeros individuales.
Los compuestos de la estructura de la fórmula A poseen no obstante una pequeña solubilidad en agua. Ésta disminuye su biodisponibilidad por vía oral.
Finalmente, los monoésteres de la estructura, como se reproducen en la fórmula A, tienden a una transesterificación intermolecular.
En el caso de un almacenamiento más largo, se puede comprobar, por lo tanto, un aumento de diésteres y del diol libre mediando una disminución del contenido de los compuestos de la estructura de la fórmula general A.
Ciertamente, las sales de los compuestos de la fórmula general A se pueden obtener fundamentalmente reuniendo soluciones de los compuestos de la fórmula general A (parte de carácter básico) con soluciones de ácidos en el seno de los disolventes apropiados en cada caso, pero las sales obtenidas en forma de materiales sólidos se manifiestan como generalmente amorfas y/o higroscópicas, y tampoco se pueden cristalizar sin problemas a partir de los disolventes usuales. Tales sales tienen una estabilidad química demasiado pequeña como para poder ser elaboradas galénicamente a la forma de valiosas sustancias activas farmacéuticas.
Se encontró que las desventajas antes mencionadas se pueden evitar, cuando se hacen reaccionar compuestos con la estructura de la fórmula general A, después de que éstos se hubieron preparado mediando una realización especial de la reacción, con un ácido inorgánico u orgánico, fisiológicamente compatible, de la fórmula general H-X, en la que X^{-} significa el respectivo radical ácido, para dar su respectiva sal de la fórmula general I.
2 
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Una misión del presente invento es poner a disposición un compuesto muy puro, cristalino y estable a partir de nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas en forma de una de sus sales, que evite las citadas desventajas y que se adecue especialmente bien para el empleo en formulaciones técnicas farmacéuticas y que se pueda elaborar para dar tales compuestos.
Además, una misión del invento es poner a disposición productos intermedios, con los que se pueda obtener este compuesto cristalino de una manera quimio- y regio-selectiva, en un alto rendimiento.
El problema planteado por esta misión se resolvió mediante el compuesto hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico.
El compuesto del presente invento es la sal
-
hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico
en forma cristalina
Además, se describe un procedimiento para la preparación de compuestos configurados en R de la fórmula general 2,
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3 
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en la que R representa alquilo de C_{1}-C_{6}, y X^{-} representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible.
\newpage
a)
desdoblando un compuesto de la fórmula 3
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4 
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con un agente de hidrogenación para la formación de un compuesto de la fórmula 5
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5 
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después de lo cual
b)
el compuesto de la fórmula 5, obtenido de esta manera, se hace reaccionar con un agente de reducción, para dar un compuesto de la fórmula 6
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6 
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que
c)
se hace reaccionar con un agente de acilación, para obtener un compuesto de la fórmula 1
7
en la que R tiene el significado antes mencionado, que
d)
se hace reaccionar con un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible mediando formación de un compuesto de la fórmula 2
8
en la que R representa alquilo de C_{1}-C_{6}, y X^{-} representa el radical ácido de un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente compatible.
Para la obtención del compuesto de la fórmula general 2 se utiliza el ácido: ácido fumárico.
Según sea el cloruro de ácido que se utilice, se obtienen compuestos de la fórmula general 1,
9
en la que R tiene el significado de alquilo de C_{1}-C_{6}, en particular isopropilo.
Para la obtención del compuesto conforme al invento es decisiva la realización especial de la reacción pasando por compuestos intermedios especiales y productos intermedios individualizables.
Esto se explica con ayuda del esquema de reacciones 1 (véase la Figura 1), en el que se describen reacciones con compuestos configurados en R.
Allí significan:
3 =
R-(-)-éster metílico de ácido 4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-benzoico
4 =
R-(+)-[4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil]-fenil]-metanol
5 =
R-(-)-éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico
6 =
R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol
1 =
R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico
2a =
hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico
Correspondientemente a la realización de la reacción que se explica en los Ejemplos de realización, se prepara el compuesto precursor 3, (R-(-)-éster metílico de ácido 4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-benzoico) en forma cristalina y pura.
El compuesto precursor 3 se separa según métodos usuales - p.ej. BBr_{3}, AlCl_{3} - pero de manera preferida mediante hidrógeno gaseoso sobre níquel Raney, en el seno de metanol como disolvente, a la temperatura ambiente (TA) para dar el compuesto 5, (R-(-)-éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico). Éste resulta en una forma cristalina muy pura (p.f. 143,7ºC).
Finalmente, el compuesto 5 se reduce con un agente de reducción apropiado - p.ej. NaBH_{4}/EtOH - de manera preferida LiAlH_{4} en el seno de un disolvente inerte a bajas temperaturas (de -78ºC a + 10ºC) y se obtiene el compuesto 6 (R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol). El compuesto 6 se obtiene en estado muy puro y se puede cristalizar a partir de un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, acetato de etilo. El material finamente cristalino e incoloro posee un punto de fusión de 102,3ºC. Esto es sorprendente, por cuanto que el compuesto 6 se describe en el estado de la técnica como un material sólido amorfo.
El compuesto 6 se acila seguidamente con un rendimiento muy bueno y con una buena regio- y quimio-selectividad, para dar un éster fenólico. Esta reacción se lleva a cabo a la TA (temperatura ambiente) o a bajas temperaturas con un equivalente de un cloruro de ácido, en presencia de una base, en el seno de disolventes apropiados. Disolventes apropiados son acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno.
De manera preferida, la reacción se lleva a cabo con cloruro de isobutirilo como cloruro de ácido y con trietilamina como base, a las temperaturas antes mencionadas. El compuesto 1, entonces obtenido, (R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico), resulta en una pureza tan alta que con soluciones del ácido fumárico en el seno de disolventes apropiados se produce una cristalización espontánea mediando formación de la sal hidrógeno-fumarato 2a.
Esta sal muestra un nítido punto de fusión de 103ºC, es estable a la TA, no es higroscópica y no incluye ningún disolvente de cristalización. Se puede recristalizar con cualquier frecuencia arbitraria.
Compuesto de la fórmula 3
10
Compuesto de la fórmula 5
11
Compuesto de la fórmula 6
12
Los compuestos 3, 5 y 6 antes mencionados se adecuan en particular para su utilización como un producto intermedio en cada caso muy puro, cristalino y estable, en la preparación del hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico.
Finalmente, el procedimiento se puede realizar de manera especialmente ventajosa haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general 6 (véase el esquema de reacciones 1) con un equivalente de cloruro de isobutirilo en presencia de trietilamina mediando utilización de uno de los respectivos disolventes: acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno, de una manera regio- y quimio-selectiva, para dar el R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico.
Conforme al procedimiento, el R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico especialmente ventajoso se adecua de manera especialmente ventajosa para la reacción con ácido fumárico mediando formación de la respectiva sal.
Los siguientes Ejemplos de realización ilustran el invento.
Parte experimental I. Generalidades
Todos los compuestos se caracterizaron completamente mediante espectroscopía de ^{1}H y ^{13}C-RMN (aparato: Bruker DPX 200). Los desplazamientos químicos indicados en los espectros de ^{13}C-RMN (se exponen valores en ppm a 50 MHz) se refieren a las resonancias en disolvente de CDCl_{3} (77,10 ppm). Los datos de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}; 200 MHz, ppm) se refieren a tetrametil-silano interno.
La cromatografía en capa fina (DC, se indica el valor de R_{f}) se llevó a cabo sobre láminas de gel de sílice E. Merck de 5x10 cm (60F254), las manchas se visualizaron mediante extinción de fluorescencia o proyección con una solución alcalina de permanganato de potasio.
Los sistemas de agentes eluyentes fueron: (1), n-hexano/acetona/trietilamina (70/20/10, % en v/v); (2), tolueno/acetona/metanol/ácido acético (70/5/20/5, % en v/v).
Las rotaciones ópticas se midieron a una longitud de onda de 589.3 nm (línea D de sodio), a la temperatura ambiente mediando utilización del disolvente etanol (aparato: Perkin Elmer Polarimeter Tipo 241),
Los puntos de fusión (p.f., en ºC) están sin corregir y se determinaron en el aparato Mettler FP 1, o bien mediante análisis térmico diferencial (DSC) en el aparato Perkin Elmer Modelo DSC7, software de evaluación "Pyris".
Las mediciones de UV/VIS se llevaron a cabo en el espectrofotómetro modelo Lambda 7 (de Perkin-Elmer) con un espesor de capa de 1 cm. Se indica la absorción específica de una solución al 1% (A^{1%}_{1\ cm}).
Los espectros de IR se registraron en un espectrómetro Perkin-Elmer FTIR Serie 1610 (resolución 4 cm^{-1}).
La cromatografía de gases con espectrometría de masas (GC-MS, valores m/z e intensidad relativa referida al ion de base (%)) se registró con un espectrómetro de masas triple Finnigan TSQ 700 en el funcionamiento de medición por ionización química positiva (P-CI) o negativa (N-CI), con metano o amoníaco como gas reaccionante, o bien a través de la ionización por impacto de electrones. Los compuestos hidroxílicos se midieron como derivados de trimetilsilil-éter.
La cromatografía de líquidos y la espectrometría de masas acopladas (LC-MS): Waters Integrity System, detector de masas Thermabeam Mass Detector (EI, 70 eV), valores de m/z, y la intensidad relativa (%) se indican a lo largo de un intervalo de masas de 50-500 a.m.u.
II. Ejemplos de realización
Los números arábigos puestos entre paréntesis (3), (4), (5), (6), se refieren a las denominaciones idénticas en el esquema de reacciones 1.
1. Preparación de R-(-)-éster metílico de ácido 4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-benzoico (3)
13
Una solución del hidrocloruro de R-(-)-ácido 4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-benzoico (2,30 kg, 4,77 moles) en 26,4 litros de metanol y 0,25 litros de ácido sulfúrico concentrado se calienta a reflujo durante 16 horas. A continuación, se separa por destilación un tercio del disolvente, se enfría y, mediando agitación, se mezcla con 5 kg de hielo y 2,5 litros de una solución acuosa al 25% de carbonato de potasio. La tanda se extrae primeramente con 15 litros y luego otra vez con 5 litros de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen y se concentran por evaporación hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Se obtienen 1,99 kg (90,7% de la teoría) de un aceite de color amarillo claro en una pureza de aproximadamente 90% (DC, RMN).
DC (1): 0,58
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 20,55, 20,65, 36,83, 41,84, 43,83, 51,82, 70,12, 111,09, 122,46, 125,28, 127,49, 128,02, 128,35, 128,50, 129,22, 129,49, 133,20, 136,39, 144,51, 159,87, 167,09.
Recristalización
69,0 g de un producto bruto oleoso se disuelven en 150 ml de metanol en ebullición. Después de haber añadido 15 ml de agua destilada, se deja a 0ºC, separándose cristales incoloros. Éstos se separan por filtración, se lavan con algo de metanol frío y se secan en vacío. Rendimiento: 41,8 g (60,6% de la teoría) de cristales incoloros, p.f. 89,8ºC;
[I]_{D}^{20} = - 30,7 (c = 1,0, etanol).
2. Preparación de R-(+)-[4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-fenil]-metanol (4) 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
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El producto bruto (3) (28 g) se disuelve en 230 ml de dietiléter absoluto y, mediando agitación, se añade gota a gota a una suspensión de 1,8 g de aluminio - hidruro de litio en dietiléter (140 ml). Después de haber agitado durante 18 horas a la temperatura ambiente, se añaden gota a gota 4,7 ml de agua. La fase orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra por evaporación hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Se obtienen 26 g (98,9% de la teoría) de R-(+)-[4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-fenil]-metanol (4) en forma de un aceite incoloro.
DC (2): 0,32; [I]_{D}^{20} = + 6,3 (c = 1,0, etanol).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84.
3. Preparación de R-(-)-éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico (5) 
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15 
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A una suspensión agitada de 5 g de níquel Raney (lavada con agua, y luego con metanol) en 200 ml de metanol se le añaden 10 g (21,8 mmol) de R-(-)-éster metílico de ácido 4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-benzoico (3). Después de un breve calentamiento, a fin de disolver completamente todo el compuesto (3), se coloca el equipo bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de haber agitado durante tres horas a la presión normal y a la temperatura ambiente, la cromatografía en capa fina muestra una conversión total. La tanda se barre con nitrógeno gaseoso y después de haber añadido algo de carbón activado, se filtra. Después de haber concentrado la solución metanólica por evaporación en un evaporador rotatorio, quedan 6,0 g (75% de la teoría) de R-(-)-éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilaminofenil-propil)-4-hidroxi-benzoico (5) en forma de cristales incoloros en una pureza de 99,6% (HPLC).
P.f. 143,7ºC; DSC 144,7ºC
[I]_{D}^{20} = - 26,6 (c = 0,93, etanol).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 18,74, 19,21, 19,62, 33,12, 39,68, 42,36, 48,64, 51,42, 117,99, 120,32, 126,23, 127,81, 128,85, 129,39, 130,26, 132,21, 144,06, 162,43, 167,35.
4. Preparación de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol (6)
16
a) Partiendo del compuesto intermedio (4), R-(+)-[4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-fenil)-metanol
El R-(+)-[4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-fenil]-metanol (19,7 g, 45,7 mmol) se disuelve en 220 ml de metanol y se mezcla con níquel Raney (5 g). El equipo se barre con hidrógeno gaseoso y la tanda se agita durante dos días a la temperatura ambiente. Después de haber añadido otros 5 g de níquel Raney, se agita durante dos días más a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso, se separa del catalizador por filtración y el material filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo oleoso, de color amarillo pálido, se disuelve en 100 ml de dietiléter, se lava dos veces, cada vez con 100 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación hasta sequedad. Se obtienen 14,1 g (90,4% de la teoría) de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol en forma de un material sólido amorfo, de color crema.
Acerca de la recristalización véase bajo c).
b) Partiendo del compuesto precursor (5); R-(-)-éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico
Una solución de 370 mg (1,0 mmol) de R-(-)-éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro se añade gota a gota lentamente y a la temperatura ambiente a una mezcla agitada de tetrahidrofurano seco (10 ml) y a una solución 1 M de aluminio - hidruro de litio en tetrahidrofurano (3 ml) (bajo una atmósfera gaseosa protectora de nitrógeno). El hidruro en exceso se descompone mediante adición gota a gota de una solución saturada de carbonato de sodio. Después de haber separado la fase orgánica, ésta se concentra por evaporación en un evaporador rotatorio y a continuación se seca en alto vacío. Se obtienen 274 mg (74% de la teoría) de un aceite de color amarillo pálido, que se solidifica lentamente para dar una masa amorfa.
C) Recristalización
El producto bruto 6 (1,0 g) se disuelve en acetato de etilo y se concentra de nuevo por evaporación en un evaporador rotatorio. El diol, liberado de esta manera de disolventes ajenos (dietiléter o bien tetrahidrofurano, véase más arriba), se mezcla mediando ligero calentamiento con 1,5 ml de acetato de etilo. Se agita, hasta que se haya formado una solución transparente, se deja enfriar a la temperatura ambiente y se añaden algunos cristales de inoculación. Estos últimos se obtienen purificando el compuesto 6 bruto por medio de una HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento), recogiendo la fracción principal, concentrando por evaporación y secando el residuo durante varias horas en alto vacío. Después de haberse establecido una manifiesta cristalización, se deja reposar a -10ºC. Los cristales se filtran con succión todavía en frío y se secan en vacío. Se obtienen cristales incoloros en un rendimiento de 84% en peso.
P.f. 102,3ºC
DC (1): 0,57
[I]_{D}^{20} = + 21,3 (c = 1,0, etanol).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 19,58, 19,96, 33,30, 39,52, 42,10, 48,00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57, 127,16, 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, 155,52.
5. Preparación del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico (1)
17
Una solución de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol (6) (65,0 g, 190,3 mmol) y trietilamina (20,4 g, 201,7 mmol) en 750 ml de diclorometano se mezcla mediando agitación y enfriamiento (a -5ºC) con una solución de cloruro de ácido isobutírico (23,4 g, 201,7 mmol) en 250 ml de diclorometano. Después de la adición, se agita todavía durante 15 minutos a 0ºC, luego se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente, y se lava consecutivamente con agua (250 ml) y con una solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se separa y se concentra por evaporación hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico se obtiene en forma de un aceite viscoso incoloro; rendimiento: 77,1 g (98,4% de la teoría).
DC (1): 0,26; [I]_{D}^{22} = + 2,7 (c = 1,0, etanol).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 19,01, 19,95, 20,59, 21,12, 34,28, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78, 64,68, 122,57, 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, 136,88, 138,82, 143,92, 147,90, 175,96.
6. Preparación de hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico
18
Una solución de 41,87 g (102 mmol) de R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico en 90 ml de 2-butanona se mezcla mediando calentamiento con ácido fumárico (11,81 g, 102 mmol). Después de haberse disuelto el ácido, se añade lentamente, mediando agitación, ciclohexano (20-30 ml) hasta el establecimiento de un enturbiamiento. Se deja la tanda homogénea, incolora, primeramente durante 18 horas a la temperatura ambiente y luego durante varias horas a 0ºC. Los cristales incoloros precipitados se filtran con succión, se lavan con un poco de una mezcla de ciclohexano y 2-butanona (90:10,% en volumen) y se seca en vacío a 30ºC. Se obtienen 44,6 g (83,1% de la teoría) de la sal hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico en forma de plaquitas incoloras.
P.f. 98,8ºC, una segunda cristalización a partir de la misma mezcla de disolventes proporciona el producto con un p.f. de 103ºC.
[I]_{D}^{20} = + 6,0 (c = 1,0, etanol).
Análisis elemental: calculado para C_{30}H_{41}NO_{7} (peso molecular 527,66) C 68,29%, H 7,83%, N 2,65%, O 21,2%; encontrado C 68,29%, H 7,90%, N 2,72%, 0 21,0%.
UV/VIS a \sum en nm (A^{1%}_{1\ cm}): 191 (1.306), 193 (1.305), 200 (1.143), 220 (456).
IR: 3.380, 2.978, 2.939, 2.878, 2.692, 2.514, 1.756, 1.702, 1.680, 1.618, 1.496, 1.468, 1.226, 1.040, 1.019, 806.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,198, 1,285, 1,287 (CH_{3}); 2,541 (CHC=O); 3,589 (NCH); 4,585 (CH_{2}OH); 6,832 (=CH, fumarato); 6,84-7,62 (arilo, = CH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 17,79, 18,95, 19,16 (CH_{3}); 31,63 (CHCH_{2}); 34,09 (CH-C=O); 41,87 (CHCH_{2}); 45,83 (NCH_{2}); 54,29 (NCH); 63,78 (OCH_{2}); 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (CH de arilo); 135,54 (=CH, fumarato); 170,48 (C=O, fumarato); 175,62 (i-Pr-C=O).
MS en la entrada directa, m/z (%): 411 (1), 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84 (3), 72 (10), 56 (7).

Claims (2)

1. Utilización de un compuesto seleccionado entre las siguientes fórmulas
19
como producto intermedio en la preparación del hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico cristalino.
2. Hidrógeno-fumarato del R-(+)-éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenílico de ácido isobutírico en forma cristalina.
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