SK287430B6 - Stabilná soľ derivátov 3,3-difenylpropylamínov, spôsob jej výroby a stabilné medziprodukty na jej výrobu - Google Patents

Stabilná soľ derivátov 3,3-difenylpropylamínov, spôsob jej výroby a stabilné medziprodukty na jej výrobu Download PDF

Info

Publication number
SK287430B6
SK287430B6 SK657-2002A SK6572002A SK287430B6 SK 287430 B6 SK287430 B6 SK 287430B6 SK 6572002 A SK6572002 A SK 6572002A SK 287430 B6 SK287430 B6 SK 287430B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
diisopropylamino
phenylpropyl
phenyl
ester
Prior art date
Application number
SK657-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6572002A3 (en
Inventor
Claus Meese
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7929277&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287430(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of SK6572002A3 publication Critical patent/SK6572002A3/sk
Publication of SK287430B6 publication Critical patent/SK287430B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Predložený vynález sa týka vysoko čistých, kryštalických stabilných zlúčenín derivátov 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich soli, najmä R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1-fenylpropyl)-4- hydroxymetylfenylizoburánester hydrogénfurátu, spôsobu jej výroby a medziproduktov na výrobu tejto soli.

Description

Predložený vynález sa zaoberá vysoko čistými, kryštalickými, stabilnými zlúčeninami derivátov 3,3-difenylpropylaminov vo forme ich soli, spôsobom jej výroby a medziproduktmi potrebnými na jej výrobu.
Doterajší stav techniky
Tieto hodnotné proliečivá pri liečbe močovej inkontinencie a ďalších občasných a prudkých zdravotných komplikáciách, ktoré prekonávajú nevýhodu doteraz účinných látok, menovite nedostačujúce absorpciu aktívnej látky biologickými membránami alebo ich nepriaznivým metabolizmom.
Navyše tieto nové proliečivá majú vylepšené farmakokinetické charakteristiky oproti Oxybutinínu a Tolterodínu.
Vhodné zlúčeniny zo skupiny týchto nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov sú estery alifatických alebo aromatických karboxylových kyselín so všeobecným vzorcom (A) opísaným neskôr,
v ktorom R symbolizuje CrC6-alkylovú skupinu, C3-C]0-cykloalkylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu. Tieto zlúčeniny sa môžu vyskytovať vo svojich optických izomérnych formách alebo ako racemické zmesi a vo formách jednotlivých enantiomérov.
Zlúčeniny so štruktúrou všeobecného vzorca (A) majú malú rozpustnosť vo vode. Toto obmedzuje ich orálnu biologickú dostupnosť.
Nakoniec monoestery štruktúry, ktorá je ukázaná na všeobecnom vzorci (A), majú tendenciu k intermolekulámej transesterifikácii.
Počas dlhej doby skladovania môže preto množstvo zlúčenín so štruktúrou všeobecného vzorca (A) klesať a môže byť detekovaný nárast v diesteroch a voľných dioloch.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (A) môžu byť v podstate získané, kým sú roztoky zlúčenín všeobecného vzorca (A) (základné zložky) prečistené roztoky kyselín vo vhodných rozpúšťadlách, ale soli získané vo forme pevnej látky sa môžu prejaviť ako úplne amorfné a/alebo hygroskopické a nemôžu byť priamo kryštalizované ani z normálnych rozpúšťadiel. Také soli majú neadekvátnu chemickú stabilitu na to, aby boli vyvíjané na prirodzený liek ako hodnotné farmaceutický aktívne látky.
Podstata vynálezu
V súčasnosti bolo objavené, že spomenutým nevýhodám je možné sa vyhnúť, kým zlúčeniny so štruktúrou všeobecného vzorca (A) boli pripravené špeciálnym reakčným procesom, boli premenené na príslušnú soľ so všeobecným vzorcom (1) pomocou fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny všeobecného vzorca (H-X), v ktorom ’X vyjadruje príslušný zvyšok kyseliny.
Problémom pre predložený vynález je preto zaistiť vysoko čisté, kryštalické, stabilné zlúčeniny nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich solí, pomocou ktorých sa zabráni opísaným nevýhodám a ktoré sú vhodné na použitie vo farmaceuticky-technických prevedeniach a môžu v nich byť spracované.
Predložený vynález sa teda týka R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-fenylizobutyrátester hydrogénfumarátu.
Ďalším problémom pre predložený vynález je zaistiť spôsob výroby týchto vysoko čistých, kryštalických, stabilných zlúčenín vo forme ich solí a rovnako tak zaistiť vysoko čisté, stabilné medziprodukty.
Predložený vynález sa týka spôsobu výroby Ä-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-fenyl-izobutyrátester hydrogénfumarátu, v ktorom sa
a)
b)
c) metylester kyseliny 7?-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzoovej štiepi s hydrogenačným činidlom za vytvorenia metylesteru kyseliny 7?-(-)-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzoovej, potom táto získaná zlúčenina premení s redukčným činidlom na 7?-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenolu, ktorý sa premení acylačným činidlom na 7?-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátester, ktorý sa
d) premení s kyselinou fumarovou na Ä-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátester hydrogénfumarát.
Posledným problémom pre predložený vynález je zaistiť spôsob výroby spomínaných zlúčenín, ktorým budú získané chemicky alebo regioselektívne vysoké výťažky produktov spracovania a príslušných medziproduktov.
Spôsob je charakterizovaný chemo- a regioselektivitou.
Ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny vzorca (3), vzorca (5) alebo vzorca (6)
ako vysoko čistého, kryštalického, stabilného medziproduktu na výrobu zlúčeniny podľa nároku vynálezu, t. j. A-(+)-2-(3-diizopropylamino-l -fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-fenylizobutyrátester hydrogénfumarátu.
Tento problém je vyriešený tým, že sú zaistené tieto vysoko čisté, kryštalické, stabilné zlúčeniny 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich solí so všeobecným vzorcom (1),
x' (D, kde R vyjadruje CrC6-akylovú, C3-C10-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X'je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny.
V súlade s návrhom vynálezu soli všeobecného vzorca (1) môžu obsahovať príslušný zvyšok kyseliny X’ spomínaných kyselín:
kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina oxalová, kyselina jantárová, kyselina DL-jablčná, kyselina L-(-)-jablčná, kyselina D-(+)-jablčná, DL-kyselina vínna, L-(+)-kyselina vínna, D-(-)-kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropiónová (kyselina pyrohroznová), kyselina furán-2-karboxylová (kyselina slížová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilínová, kyselina 4-hydroxyškoricová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycín), kyselina aceturová (N-acetylglycín), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)propiónová kyselina), kyselina fialová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina orotová.
V súlade s ďalšou navrhovanou formou vynálezu sú zaistené R-konfigurované zlúčeniny so všeobecným vzorcom (2),
(2), kde R vyjadruje CrC6-akylovú, C3-C|0-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X'je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny.
V súlade s výhodne navrhnutou formou vynálezu môžu zlúčeniny vo forme svojich solí všeobecného vzorca (2) obsahovať príslušný zvyšok kyseliny X spomínaných kyselín: kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina oxalová, kyselina jantárová, kyselina DL-jablčná, kyselina L-(-)-jablčná, kyselina D-(+)-jablčná, DL-kyselina vínna, L-(+)-kyselina vínna, D-(-)-kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropiónová (kyselina pyrohroznová), kyselina furán-2-karboxylová (kyselina slížová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilínová, kyselina 4-hydroxyškoricová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycín), kyselina aceturová (N-acetylglycín), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)-propiónová kyselina), kyselina fialová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina orotová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1)
kde R vyjadruje CrC6-akylovú, C3-Cio-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny, sú vyrábané tak, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca (III)
sa rozštiepi hydrogenačným činidlom, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca (V)
načo
b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa premení redukčným činidlom, aby poskytla zlúčeninu všeobecného vzorca (VI),
(VI) , ktorá
b) sa premení acylačným činidlom, aby bola získaná zlúčenina všeobecného vzorca (A),
kde R má vyjadrený význam,
d) a ktorá sa premení fyziologicky kompatibilnou anorganickou alebo organickou kyselinou, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca (1)
kde R vyjadruje Ci-C6-akylovú, C3-C|o-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X' je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny.
V súlade s vynálezom na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (1) sú používané kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina palmitová, kyselina steárová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantárová, kyselina DL-jablčná, kyselina L-(-)-jablčná, kyselina D-(+)-jablčná, DL-kyselina vínna, L-(+)-kyselina vínna, D-(-)-kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropiónová (kyselina pyrohroznová), kyselina furán-2-karboxylová (kyselina slížová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylo vá, kyselina vanilínová, kyselina 4-hydroxyškoricová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycín), kyselina aceturová (N-acetylglycín), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)-propiónová kyselina), kyselina fialová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina orotová.
V súlade s výhodným rozvojom vynálezu sú ďalej opísané spôsoby výroby
R-konfigurovaných zlúčenín všeobecného vzorca (2),
kde R vyjadruje CrC6-akylovú, C3-Ci0-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny, tak že
a) zlúčenina všeobecného vzorca (3)
sa rozštiepi hydrogenačným činidlom, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca
načo
b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (5) sa premení redukčným činidlom, aby poskytla zlúčeninu všeobecného vzorca (6),
ktorá
c) sa premenení acylačným činidlom, aby bola získaná zlúčenina všeobecného vzorca (1),
kde R má vyjadrený význam,
c) a ktorá sa premení fyziologicky kompatibilnou anorganickou alebo organickou kyselinou, aby vznikla
(2) kde R vyjadruje CrCe-akylovú, C3-Ci0-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny.
Výhodné sú na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (2) a v súlade so spôsobom používania kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantárová, kyselina DL-jablčná, kyselina L-(-)-jablčná, kyselina D-(+)-jablčná, DL-kyselina vínna, L-(+)-kyselina vínna, D-(-)-kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropiónová (kyselina pyrohroznová), kyselina furán-2-karboxylová (kyselina slížová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salycilová, kyselina vanilínová, kyselina 4-hydroxyškoricová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycín), kyselina aceturová (N-acetylglycín), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)-propiónová kyselina), kyselina ftalová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina orotová.
Zvlášť výhodné je na základe kryštalického metylesteru kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-1-fenyl-propyl)benzoovej pripravený vysoko čistý medziprodukt metylester kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylaminofenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej, ktorý je redukovaný na R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl, ktorý je nakoniec vhodným spôsobom acylovaný a potom premenený fyziologicky kompatibilnou anorganickou alebo organickou kyselinou pomocou samovoľnej kryštalizácie na príslušnú vysoko čistú, kryštalickú stabilnú soľ.
V závislosti od použitého chloridu kyseliny sú získavané zlúčeniny všeobecného vzorca (1),
kde R vyjadruje CrC6-akylovú, predovšetkým izopropylovú skupinu, C3-Ci0-cykloalkylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu.
Aby boli získané zlúčeniny v súlade s vynálezom vo forme svojich solí, je rozhodujúci špeciálny reakčný proces cez špecifické štádiá medziproduktu a individuálne identifikovateľné medziprodukty.
V súlade s reakčným procesom vysvetleným v uskutočnení je prípravný stupeň 3 (metylester R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxy- benzoovej) pripravený v kryštalický čistej forme.
S využitím bežných metód, ako je BBr3, AICI3, ale výhodnejšie cestou plynného vodíka cez Raneov nikel v metanole ako rozpúšťadlo pri izbovej teplote (RT), prípravný stupeň 3 je rozštiepený na 5 (metylester R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej). Takto sa získa vysoko čistá, kryštalická forma (bod topenia 143,7 °C).
Nakoniec je 5 s použitím vhodného redukčného činidla, ako je NaBH4/EtOH, výhodnejšie LiAIH4 redukovaný v inertnom rozpúšťadle pri nízkej teplote (-78 °C až +10 °C) a je získaná zlúčenina 6 (R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenol). Zlúčenina 6 je získaná vo vysoko čistom stave a môže byť kryštalizovaná z vhodného rozpúšťadla, akým je etylacetát. Bezfarebný, pevný zrnitý materiál má bod topenia 102,3 °C. Toto je prekvapivé v tom, že je zlúčenina 6 v doterajšom stave techniky opísaná ako amorfná pevná látka.
Zlúčenina 6 je teraz acylovaná na fenolický ester s veľmi dobrým výťažkom a regio- a chemoselektivitou. Táto reakcia je vykonaná pri izbovej teplote alebo teplotách nižších s ekvivalentom kyslého chloridu v prítomnosti zásady vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá sú etylacetát, dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril alebo toluén.
Reakcia je vhodnejšie uskutočňovaná s izobutyrylchloridom ako kyslým chloridom a trietylamínom ako zásadou, pri spomínaných teplotách. Následne získaná zlúčenina l(R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutarátester) s 1 (R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutarátester) sa vyskytuje v takej čistote, že s roztokom kyseliny fumarovej vo vhodnom rozpúšťadle začne samovoľne tvoriť hydrogénfumarátovú soľ 2a.
Táto soľ má vysoký bod topenia 103 °C, je stabilná pri izbovej teplote, nie je hygroskopická a neobsahuje kryštalické činidlá. Môže byť rekryštalizována tak často, ako je požadované.
Pokiaľ sa namiesto kyseliny fumarovej použije bezvodá kyselina chlorovodíková - napríklad ako éterický roztok- tvorba soli prebehne tak, že je získaný kryštalický produkt (hydrát hydrochloridu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-izobutyrátesteru).
Po ďalšej rekryštalizácii má produkt 2b bod topenia v rozmedzí 97 až 106 °C.
Na záver môže byť produkt 2b výhodne získaný nasledujúcimi variantmi opačného reakčného procesu, začínajúcim zlúčeninou 6 reakčného diagramu 1. Produkt 2b môže byť teda získaný bez prídavku externej bázy vychytávajúcej kyselinu, ako je následne vysvetlené.
Roztoky zlúčeniny 6 (R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenol) sú prikvapkávané do roztokov izobutyrátchloridu a tým za vhodných podmienok polarity rýchlo vykryštalizuje bezvodý produkt 2b. 2b je veľmi hygroskopický.
Pokiaľ je spomenutá reakcia vykonaná vo vodnom rozpúšťadle, ktoré obsahuje aspoň 1 molámy ekvivalent vody, je získaný stabilný a kryštalický hydrát obsahujúci produkt 2b, ktorý má spomenuté charakteristiky bodu topenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a (2) sú v súlade s vynálezom vhodné ako materiál na zväčšenie objemu.
Najmä výhodné sú vysoko čisté zlúčeniny všeobecného vzorca (III), (V), (3), (5), (6) a (7), ktoré môžu byť získané.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III)
(III).
Zlúčenina všeobecného vzorca (V)
OH (V).
Zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
H(
ΌΗ (VI).
Zlúčenina všeobecného vzorca (3)
O
Zlúčenina všeobecného vzorca (5)
Zlúčenina všeobecného vzorca (6)
Zlúčenina všeobecného vzorca (7)
[(R)-3-(2- {1 -[4-(2,2-Dimetyl-propanoyloxy)-fenyl]-metáneoyloxy} -5- {1 -[4-(2,2-dimetyl-propanoyloxy)-fenyl]-metáneoyloxy}-metáneoyloxymetyl}-fenyl-propyl]-diizopropylamoniumchlorid.
Spomenuté zlúčeniny III, V, VI, 3, 5, 6 a 7 sú najmä vhodné na použitie v každom prípade ako vysoko čisté, kryštalické, stabilné medziprodukty pri výrobe farmaceutický užitočných zlúčenín.
Najmä prospešné sú zlúčeniny používané ako medziprodukty pri výrobe hydrogénfumarátu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátesteru a hydrátu hydrochloridu R-(+)-2-(3 -diizopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátesteru.
Na záver je možné vykonať spôsob výhodnou cestou premeny zlúčeniny všeobecného vzorca (6) (pozri reakčný diagram 1) ekvivalentom izobutyrylchloridu v prítomnosti trietylamínu s využitím jedného z príslušných rozpúšťadiel etylacetátu, dichlórmetánu, tetrahydrofuránu, acetonitrilu alebo toluénu regio- a chemoselektívne na R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutarátester.
V súlade s vynálezom R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutarátester je najmä vhodný k premene pomocou kyseliny fumarovej alebo kyseliny chlorovodíkovej s tvorbou prísluš nej soli. Nasledujúce uskutočnenia vysvetľujú vynález.
1. všeobecne
Všetky zlúčeniny boli celkom charakterizované *H a 13C NMR spektroskopiou (Bruker DPX 200). Stanovené chemické zámeny v 13C NMR spektre (50 MHz, ppm stanovené hodnoty) sa vzťahujú k resonancím rozpúšťadla CDCI3 (77,10 ppm). 1H NMR data (CDCI3, 200 MHz, ppm) sa vzťahujú k internému tetrametylsilanu).
Chromatografia na tenkej vrstve (DC, Rf dán) bola vykonaná na 5x10 cm E. Merc filmoch silikagélu (60F254) a škvrny boli zviditeľnené pomocou fluorescenčného vymazania alebo pomocou postriku alkalickým roztokom manganistanu draselného.
Absorpčné systémy boli: (1), n-hexán/acetón/trietylamín/ (70/20/10, obj./obj.- %), (2), toluén/acetón/metanol/kyselina octová (70/5/20, obj./obj.- %).
Optická rotácia bola meraná pri vlnovej dĺžke 589,3 nm (sodíková D dráha), pri izbovej teplote s použitím etanolu ako rozpúšťadla (zariadenie: Perkin Elmer Polarimetr typ 241), body topenia nie sú upravované a boli určené na Mettler FP zariadení alebo diferenciačnou termoanalýzou (DSC) na Perkin Elmer modeli DSC7 s využitím „Pyris vyhodnocovacieho softvéru.
UV/VIS merania boli vykonané na spektrofotometri model Lambda 7 (Perkin Elmer) s hrúbkou vrstvy 1 cm. Stanovená špecifická absorpcia je pre 1 % roztok (A1 % lcm).
IR spektra bola zaznamenávaná na Perkin-Elmer FTIR spektrofotometri série 1610 (rozlíšenie 4 cm'1).
Plynová chromatografia hmotnostnej spektrometrie (GC-MS, m/z hodnoty a relatívna intenzita s ohľadom na (%) iónov zásady) boli vykonané Finnigan TSQ 700 trojitým hmotnostným spektrofotometrom spôsobom pozitívneho (P-CI) alebo negatívneho (N-CI) merania chemickej ionizácie s metánom alebo amoniakom ako reaktantom alebo cez ionizáciu vzniknutú účinkom elektrónov. Hydroxylová zlúčeniny boli merané ako trimetylsilyleter deriváty.
Oupled kvapalná chromatografia hmotnostnej spektrometrie (LC-MS): Waters Integrity Systém, Termabeam Mass Detector (El, 70 eV), m/z - hodnoty a relatívne intenzity (%) boli stanovené cez kvantitatívne rozmedzie od 50 do 500 a.m.u.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 predstavuje reakčný diagram 1 (pozri obrázok 1), v ktorom je opísaná premena s R konfigurovanou zlúčeninou, ktorá by bola reštriktívna.
V tomto:
3= metylester kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxybenzoovej 4=R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-fenyl]metanol
5=metylester kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej
6= R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenol = R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutyrátester
2a = hydrogénfumarát R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylizobutyrátesteru 2b = hydrát hydrochloridu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-izobutyrátesteru
Príklady uskutočnenia vynálezu
Arabské číslice v zátvorkách (3), (4), (5), (6) sa vzťahujú k rovnakým ustanoveniam v reakčnom diagrame 1.
Príklad 1
Príprava metylesteru kyseliny ovej (3)
R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxy-benzo0
Roztok hydrochloridu kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxybenzoovej (2.30 kg, 4,77 mol) je zahrievaný v 26,4 litroch metanolu a 0,25 litru koncentrovanej kyseliny sírovej počas 16 hodín s recykláciou. Potom je tretina rozpúšťadla oddestilovaná, ochladená a za miešania zmiešaná s 5 kg ľadu a 2,5-litrami 25 % vodného roztoku uhličitanu sodného. Zvyšok je najprv extrahovaný 15 litrami a potom ďalšími 5 litrami dichlórmetánu. Organické fázy sú prečistené a zakoncentrované na rotačnej odparke, pokiaľ nie sú vysušené. Je získané 1,99 kg (90,7 % teoreticky) tmavožltého oleja s približnou čistotou 90 % (DC, NMR). DC (1): 0,58 l3C-NMR (CDCI3): 20,55; 20,65; 36,83; 41,84; 43,83; 51,82; 70,12; 111,09; 122,46; 125,28; 127,49; 128,02; 128,35; 128,50; 129,22; 129,49; 133,20; 136,39; 144,51; 159,87; 167,09.
Rekryštalizácia
69,0 olejnatého surového materiálu bolo rozpustené v 150 ml vriaceho metanolu. Po pridaní 15 ml destilovanej vody ponechané stáť pri 0 °C a hneď potom sa vyzrážali bezfarebné kryštály. Tieto boli odfiltrované, premyté malým množstvom studeného metanolu a usušené za vákua. Výťažok: 41,8 g (60,6 % oproti teórii) bezfarebných kryštálov, bod topenia 89,9 °C, [1] d2° - 30,7 (c=l,0, etanol).
Príklad 2
Príprava R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-fenyl]-metanolu (4)
Surový produkt (3) (28 g) je rozpustený v 230 ml čistého dietyléteru a za miešania je nakvapkaný do suspenzie 1,8 g lítiumalumínium hydridu v dietyléteri (140 ml). Po 18 hodinách miešania pri izbovej teplote je pridané formou kvapkania 4,7 ml vody. Organická fáza je oddelená, vysušená bezvodým síranom sodným, filtrovaná a zakoncentrovaná na rotačnej odparke do vysušenia. 26 g (98,9 % oproti teórii). R-(+)-[4-Benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-fenyl]metanol (4) je získaný ako bezfarebný olej. DC (2): 0,32, [1] D 20 +6,3 (c=l,0, etanol).
13C-NMR (CDCI3): 20,53; 20,61; 36,87; 41,65; 44,14; 48,82; 65,12; 70,09; 111,80; 125,77; 125,97; 126,94; 127,55; 128,08; 128,37; 128,44; 133,27; 134,05; 134,27; 137,21; 144,84.
Príklad 3
Príprava metylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej (5)
Do miešanej suspenzie 5 g Raneova niklu (premytého vodou a potom metanolom) v 200 ml metanolu, je pridané 10 g (21,8 mmol) metylesteru kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxybenzoovej (3). Po krátkom zahriatí, s cieľom všetko úplne rozpustiť, je aparatúra umiestená pod atmosféru plynného vodíka. Po troch hodinách miešania za normálneho tlaku a izbovej teplote je pomocou chromatografie na tenkej vrstve preukázaná úplná premena. Zvyšok je vypláchnutý plynným dusíkom a po pridaní trochu aktívneho uhlia je filtrovaný. Po zakoncentrovaní metanolického roztoku na rotačnej odparke zostane 6,0 g (75 % oproti teórii) metylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxybenzoovej (5) vo forme bezfarebných kryštálov s čistotou 99,6 % (HPLC). Bod topenia 143,7 °C, DSC 144,7 °C.
[1] d20 - 26,6 (c=0,93 , etanol).
13C-NMR (CDCI3): 18,74; 19,21; 19,62; 33,12; 39,68; 42,36; 48,64; 51,42; 117,99; 120,32; 126,23; 127,81; 128,85; 129,39; 130,26; 132,21; 144,06; 162,43; 167,35.
a) Začína sa od štádia medziproduktu (4), R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-I-fenylpropyl)-fenyl]metanolu. R-(+)-[4-Benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-fenyl]metanol (19,7 g, 45,7 mmol) je rozpustený v 220 ml metanole a Raneovho niklu (5 g). Aparatúra je premytá plynným vodíkom a zvyšok je miešaný 2 dni pri izbovej teplote. Nasleduje pridanie ďalších 5 g Raneovho niklu, miešanie po ďalšie dva dni pri izbovej teplote v podmienkach plynného vodíka. Nasleduje odfiltrovanie katalyzátora, zakoncentrovanie vysušením na rotačnej odparke. Olejovitý svetložltý zvyšok je rozpustený v 100 ml dietyléteru, dvakrát premytý 100 ml vody, vysušený síranom sodným, filtrovaný a vysušením zakoncentrovaný. Je získané 14,1 g (90,4 % oproti teórii) R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenolu vo forme amfotemej pevnej látky krémovo zafarbenej.
Rekryštalizácia pozri c).
b) Začína sa od štádia medziproduktu (5), metylester kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej. Roztok metylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej 370 mg (1,0 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu je pomaly a za izbovej teploty nakvapkaný do miešanej zmesi vysušeného tetrahydrofuránu (10 ml) a IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (3 ml) (za ochranných podmienok plynného dusíka). Nadbytok hydridu je rozložený pridaním po kvapkách nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Nasleduje oddelenie organickej fázy, tá je zakoncentrovaná na rotačnej odparke a potom vysušená za vysokého vákua. Je získané 274 mg (74 % oproti teórii) svetložltého oleja, ktorý sa pomaly mení na amfotemú pevnú látku.
c) Rekryštalizácia:
Surový produkt 6 (1,0 g) je rozpustený v etylacetáte a opäť zakoncentrovaný na rotačnej odparke. Diol uvoľnený pri tomto spôsobe cudzích rozpúšťadiel (dietyléter alebo tetrahydrofurán, pozri skôr) má 1,5 ml etylacetátu pridaného slabým zahriatím. Miešanie je vykonávané až po jasných výsledkoch roztoku, nasleduje chladenie na izbovú teplotu a pridanie pár očkovacích kryštálov. Tie sú získané prečistením suroviny 6 cez HPLC, zhromaždením hlavnej frakcie, jej koncentrovaním a vysušením po niekoľkých hodinách vo vysokom vákuu. Len čo definitívne začala jasná kryštalizácia, je zmes ponechaná pri -10 °C. Kryštály sú odsaté, schladené a vysušené vo vákuu. Sú získané bezfarebné kryštály s výťažkom 84 %.
Bod topenia 102,3 °C DC(l):0,57 [l]D 20=+21,3(c=l,0,etanol).
13C-NMR (CDCI3): 19,58; 19,96; 33,30; 39,52; 42,10; 48,00; 65,40; 118,58; 126.31; 126,57; 127,16; 128,57; 132,63; 132,83; 144,55; 155,52.
Príklad 5
Príprava R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutarátuesteru (1)
Roztok R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenolu (6) (65,0 g, 19073 mmol) a trietylamínu (20,4 g, 201,7 mmol) je pridaný za podmienok miešania a chladenia do 750 ml dichlórmetánu obsahujúci roztok izobutyrátchloridu (23,4 g, 201,7 mmol) v 250 ml dichlórmetáne. Nasledujú ďalšie miešania ďalších 15 minút pri 0 °C a potom 30 minút pri izbovej teplote a potom ďalšie po premytí vodou (250 ml) a 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza je oddelená a zakoncentrovaná na rotačnej odparke do vysušení. Je získaný R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenylizobutarátester ako bezfarebný, viskózny olej, výťažok: 77,1 g (98,4 % oproti teórii). DC (1): 0,26, [1] D 22 + + 2,7 (c=l,0, etanol).
13C-NMR (CDCI3): 19,01; 19,95; 20,59; 21,12; 34,28; 36,89; 41,88; 42,32; 43,90; 48,78; 64,68; 122,57; 125,59; 126,16; 126,86; 127,96; 128,54; 136,88; 138,82; 143,92; 147,90; 175,96.
Príklad 6
Príprava hydrogénfumarátu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutarátuesteru
Roztok 41,87 g (102 mmol) R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutarátuesteru je za zahrievania pridaný do 90 ml 2-butanonu obsahujúci kyselinu fumarovú (11,81 g, 102 mmol). Po rozpustení kyseliny nasleduje pomalé pridanie cyklohexánu (20-30 ml) za podmienok miešania až k počiatku zákalu. Bezfarebný homogénny zvyšok je na začiatku ponechaný 18 hodín pri izbovej teplote a potom po niekoľkých hodinách pri teplote 0 °C. Bezfarebné kryštály, ktoré vykryštalizovali, sú odsaté, premyté malým množstvom cyklohexánu/2-butanonu (90 : 10 obj. %) a vysušené za vákua pri 30 °C. Je získané 44,6 g (83,1 % oproti teórii) hydrogén fumarátovej soli R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrát esteru vo forme bezfarebných vločiek.
Bod topenia 98,8 °C, druhá kryštalizácia z rovnakej zmesi rozpúšťadla poskytne produkt s bodom topenia 103 °C. [1]D 20 = + 6,0(c=l,0, etanol).
Elementárna analýza: Vypočítaná pre C30H4iNO7 (moláma hmotnosť 527,66) C 68,29 %, H 7,83 %, N
2,65 %, O 21,2 %, nájdené C 68,29 %, H 7,9 %, N 2,72 %, O 21,0 %. UVA/IS pri £ v nm (A 1 % lcm): 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456).
IR: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1880, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040, 1019,806, ‘H-NMR (CDCI3): 1,198, 1,285, 1,287 (CH3), 2,541 (CHC=O); 3,589 (NCH); 4,585 (CH2OH); 6,832 (=CH, fumarát); 6,84 -7,62(aryl, =CH).
13C-NMR(CDCI3): 17,79, 18,95, 19,16, (CH3), 31,63(CH2£H), 34, 09 (CH-C=O); 41,87 (OCHJ; 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (Aryl CH); 135,54 (=CH, fumarát); 170,48 (C=O, fumarát); 175, 62 (i-Pr-C=O).
MS v priamom prívode m/z (%): 411 (1), 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84 (3), 72(10), 56(7).
Príklad 7
Príprava hydrátu hydrochloridu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátesteru
Roztok R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutarátesteru (8,54 g, 25,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu je pomaly nakvapkaný pri 0 °C do miešaného roztoku izobutyratchloridu (2,66 g, 25,0 mmol) v 100 ml dichlórmetánu. Po hodine je odstránené chladenie prebieha znovu, miešanie ďalšiu hodinu. Nasleduje odsatie tekutých zložiek na vákuovej rotačnej odparke a zostane bezfarebná amfotemá pevná látka. Tento zvyšok je rozpustený v acetóne (17 ml), s od 0,45 do 0,50 g vody a je pridaný dietyléter (približne 20 - 25 ml), dokiaľ nevznikne jasný zákal. Po krátkom spracovaní ultrazvukom začne okamžitá kryštalizácia a za miešania je pridaných ďalších 80 ml dietyléteru. Vyzrážané bezfarebné kryštály sú odsaté a vysušené cez noc vo vákuu cez pentoxid fosforitý. Je získané 10,5 g (93,7 % oproti teórii) hydrátu hydrochloridu R
-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátesteru s čistotou 97 % (HPLC).
[1] d20 + 4,3 (c=l,03 , etanol).
,3C-NMR (CDCI3): 16,94; 17,35; 18,24; 18,40; 18,87; 19,05; 31,20; 33,99; 41,64; 45,41; 54,18; 54,42;
63,83; 122,25; 126,50; 126,70; 126,96; 127,34; 128,60; 133,80140,55; 142,17; 147,68; 175,79.
Príklad 8
Fenolický monoester
Špecifikácia všeobecnej práce na výrobu fenolických monoesterov.
Do roztoku 120,3 mg (0,352 mmol) R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenolu (6) v 5 ml dichlórmetáne je za miešania pri 0 °C nakvapkaný roztok chloridu kyseliny (0,352 mmol) v 2 ml dichlórmetáne. Potom je pridaný trietylamín-dichlórmetán (49,1 μ1/0,353 mmol -2 ml). Po 18 hodinách pri izbovej teplote je pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistené, že je premena dokončená. Zvyšok je postupne premytý 5 ml vody, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušený cez síran sodný a nasleduje filtrácia do vysušenia. Potom je to vysušené za vysokého vákua do konštantnej hmotnosti.
Nasledujúce zlúčeniny sú mimochodom vyrábané použitím tejto metódy:
R=CH2CH(CH3)2 2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-3-metylmaslovej Bezfarebný olej so 70 % výťažkom a >95 % čistoty (NMR).
13C-NMR (CDCI3): 20,45; 20,59; 22, 54; 25,70; 36,74; 42,18; 43,27; 43,96; 48,90; 64,67; 122,66; 125,60; 126,20; 126,79; 127,95; 128,37; 136,83; 138,86; 143,83; 147,82; 171,37. DC(l):0,76.
R=CH2C(CH3)3 2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-3,3-dimetylmaslovej, voľná báza
Bezfarebný olej sa 69,7 % výťažkom a >95 % čistoty (NMR).
13C-NMR (CDCI3): 20,40; 20,53; 29,73; 30,99; 36,62; 42,17; 44,01; 47,60; 49,01; 64,65; 122,64; 125,60; 126,20; 126,80; 127,96; 128,36; 136,85; 138,90; 143,80; 147,82; 170,55. DC(l):0,75.
R=(CH3)3 c
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-3-pivalovej Bezfarebné kryštály, bod topenia 165-6 °C.
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 16,52; 16,68; 17,98; 18,11; 26,87; 31,46; 41,71; 45,33; 53,89; 53,98; 62,65; 122,61; 122,97; 125,94; 126,09; 126,57; 126,75; 127,87; 128,58; 131,80; 134,94; 141,02; 142,69; 147,17; 155,32; 163,92; 176,21.
R= C-C3H5
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklopropankarboxylovej
Bezfarebná voskovitá látka. nC-NMR (DMSO-de=39,7 ppm): 173,02; 172,49; 172,37; 153,10; 147,12; 142,72; 142,03; 140,78; 136,60; 134,79; 134,35; 129,55; 129,13; 128,80; 128,67; 127,87; 126,96; 126,74; 125,94; 125,84; 124,37; 123,71; 122,80; 62,64; 53,92; 45,34; 41,65; 31,44; 18,05; 16,66; 12,84; 9,58; 9,28; 8,49; 7,89.
R= C-C4H7
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklobutankarboxylovej
Bezfarebná voskovitá látka.
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 173,53; 147,12; 142,81; 140,74; 134,77; 128,65; 127,81; 126,74; 125,99; 125,87; 122,75; 62,63; 53,92; 45,34; 41,42; 37,38; 31,54; 25,04; 24,92; 18,03; 16,68; 16,61.
R= C-C5H9
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklopentankarboxylovej
Bezfarebná voskovitá látka.
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 174,80; 147,22; 142,86; 140,76; 134,72; 128,66; 127,80; 126,73; 126,04; 125,88; 122,71; 62,62; 53,94; 45,37; 43,24; 41,39; 31,54; 29,78; 29,59; 25,64; 25,59; 18,07; 16,64.
R= C-C6Hn
2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklohexankarboxylovej
Bezfarebná voskovitá látka.
I3C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 174,08; 147,15; 142,85; 140,77; 134,78; 128,66; 127,77; 126,74; 126,06; 125,87; 122,69; 62,61; 53,91; 45,36; 42,26; 41,24; 31,53; 28,74; 28,62; 25,48; 25,04; 24,98; 18,05; 16,67, 16,60.
R=4-(C2H3CO2)-C6H4
2-(3 -diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklohexankarboxylovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 195-8 °C.
'H-NMR (DMSO-d6) : 9,87 (s,lH môže byť nahradené D2O, NH), 8,19-8,12 (m,2H, fenyl-H), 7,55 (d, J=l,0 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,4-7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,28 (br s, 1H môže byť substituované D2O, OH), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J=7,6 Hz, 1H, CH), 3,61-3,50 (m, 2H, 2xChKCH3)2), 2,97-2,74 (m, 2H, CH2), 2,67 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2), 2,56-2,43 (m, 2H, CH2), 1,23-1,13 (m, 15H, 2xCH(CH3)2, CH3).
R=4-(i-C3H7CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-4-(izopropylkarbonyloxy)benzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 202-4 °C.
‘H-NMR (DMSO-d^) : 9,73 (s,lH môže byť nahradené D2O, NH), 8,19-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,55 (d, J=1,0 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,42-7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,27 (br s, 1H môže byť substituované D2O, OH), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J=7,6 Hz, 1H, CH), 3,61-3,50 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,99-2,78 (m, 3H, CH2, CH_(CH3)2), 2,67 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2), 2,54-2,47 (m, 2H, CH2), 1,29-1,13 (m, 18H, 3xCH(CH3)2).
R=4-(t-C4H9CO2)-C6H4
2-(3 -diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-ester kyseliny R-(+)-4-t-butylkarbonyloxybenzoovej Bezfarebný olej.
'H-NMR (DMSO-d6): 8,19-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,45-7,33 (m, 3H, fenyl-H), 7,25-7,09 (m,7H, fenyl-H),
5,20 (t, J=7,5 Hz, 1H, CH), 2,95-2,80 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,38-2,25 (m, 2H, CH2), 2,09-2,03 (m, 2H, CH2), 1,33 (s, 9H, (CH3), 0,82-0,76(m, 12H, 2xCH(CH3)2). Hydrochlorid:
bezfarebné kryštály, bod topenia 165-6 °C.
‘H-NMR (CDCIj): 8,22-8,16 (m, 2H, fenyl-H), 8,02 (d, J=l,8 Hz, 1H, fenyl-H), 7,27-7,02 (m, 9H, fenyl-H), 4,83-4,60 ('m', 2H, CH2), 4,01-3,94 (m, 1H, CH), 3,66-3,54 (m, 2H), 2xCH(CH3)2), 2,99-2,78 (m, 3H, CH2, CH.(CH3)2), 2,67 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2), 2,54-2,47 (m, 2H, CH2), 1,29-1,13 (m, 18H, 3xCH(CH3)2).
R=4-(c-C3H5CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklopropylkarbonyloxybenzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 208-213 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): 9,04 (s,lH môže byť nahradené D20, NH), 8,15-8,09 (m,2H, fenyl-H), 7,53 ('ď, 1H, fenyl-H3), 7,42-7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,25 (br s, 1H môže byť substituované D2O, OH), 4,52 (s, 2H, CH2),
4,23 (t, J=7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,53 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 3,05-2,70 (m, 2H, CH2), 2,51-2,37 (m, 2H, CH2), 2,01-1,89 (m, 1H, cyklopropyl-CH), 1,20-1,05 (m, 16H, 2xCH(CH3)2, 2 x cyklopropyl-CH2).
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm) : 172,71; 163,93; 154,92; 147,16; 142,69; 141,03; 134,97; 131,76; 128,60; 127,86; 126,76; 126,56; 126,06; 125,94; 122,95; 122,65; 62,65; 54,00; 53,89; 45,33; 41,63; 31,49; 18,10; 17,98; 16,69; 16,51; 12,86; 9,52.
R=4-(c-C4H7CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklobutylkarbonyloxybenzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 201-6 °C.
lH-NMR (DMSO-de): 9,50 (s,lH môže byť nahradené D2O, NH), 8,17-8,12 (m,2H, fenyl-H), 7,54 (d, J=l,4 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,42-7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,25 (br s, 1H môže byť substituované D2O, OH), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J=7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,47 (m, 3H, cyklobutyl-CH, 2xCH(CH3)2), 3,00-2,70 (m, 2H, CH2), 2,51-2,26 (m, 6H, CH2, 2xcyklobutyl-CH2), 2,11-1,59 (m, 2H, cyklobtutyl-CH2), 1,22-1,12 (m, 12H, 2xCH(CH3)2).
RM-íc-CeHnCOO-CsH,
2-(3 -diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-4-cyklohexylkarbonyloxybenzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 212-217 °C.
'H-NMR (DMSO-dô): 9,34 (s,lH môže byť nahradené D2O, NH), 8,16-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,54 (d, J=I,4 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,39-7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,26 (T, 1H môže byť substituované D2O, OH), 4,53 (d, j=4,2 Hz, 2H, CH2), 4,22 (t, J=7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,48 (m, 2H, 2xCJd(CH3)2), 3,00-2,60 (m, 3H, cyklohexyl- CH, CHr), 2,51-2,40 (m, 2H,CH2), 2,07-1,98 (m, 2H, cyklohexyl-CH2), 1,80-1,11 (m, 2 OH, 4xcyklohexyl CH2), 2xCH(CH3)2.
Príklad 9
Identické diestery
Presný opis bežného postupu pri výrobe identických diesterov
Do roztoku 7,30 g (21,4 mmol) R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenolu (6) v 100 ml dichlórmetáne je za miešania pri 0 °C prikvapkaný roztok chloridu kyseliny (49,2 mmol) v 50 ml dichlórmetáne.
Potom je pridaný trietylamín-dichlórmetán (6,86 ml/49,2 mmol - 50 ml). Po 1 až 3 hodinách pri izbovej teplote chromatografie na tenkej vrstve sa ukáže, že je premena hotová. Zvyšok je postupne premytý v tomto poradí 100 ml vody, vodným roztokom 0,lN kyseliny chlorovodíkovej, 5 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušený cez síran sodný a nasleduje filtrácia a koncentrovanie vysušením. Potom je zvyšok usušený za vysokého vákua do konštantnej hmotnosti.
Nasledujúce zlúčeniny sú mimochodom vyrábané použitím tejto metódy:
R=metyl
2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymetylfenyl-ester kyseliny R-(-)-octovej, voľná báza Svetložltý olej, čistota (HPLC): 95,2 %.
i3C-NMR (CDCIj): 20,36; 20,69; 20,94; 20,99; 36,41; 42,27; 43,69; 48,79; 65,89; 122,89; 126,28; 127,17; 127,92; 128,36; 133,69; 136,95; 143,61; 148,46; 168,97; 170,76.
LC-MS: 425(15 %, M+), 410 (97 %), 382 (4 %), 308 (3 %), 266 (7 %), 223 (27 %), 195 (13 %), 165(8 %), 114(100%).
[a]D 20 =-33,1 (c=l,CH3CN).
DC (1): 0,79.
R=cyklohexyl
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-cyklohexylkarbonyloxymetylfenyl-ester kyseliny R-(+)-cyklohexánkarboxylovej
Svetložltý olej, čistota (NMR):> 95 %.
13C-NMR (CDCIj) : 20,30; 25,17; 25,58; 25,73; 28,97; 29,12; 41,70; 43,15; 44,03; 48,64; 65,37; 122,67; 125,88; 126,24; 127,06; 127,31; 127,90; 128,37; 134,03; 136,85; 143,55; 148,33; 174,20; 175,72.
DC (1): 0,96.
R=izopropyl
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-izobutyryloxymetylfenyl-ester kyseliny R-(+)-izomaslovej
Voľná báza : svetložltý olej, čistota (HPLC):> 95,6 %.
13C-NMR (CDCIj) : 18,96; 19,08; 20,59; 33,98; 34,20; 36,86; 41,72; 43,72; 48,72; 65,58; 122,65; 126,19; 126,73; 127,91, 128,11; 128,36; 133,91; 136,96; 143,81, 148,41; 175,15; 176,77.
DC(l):0,74.
Soľ hydrogénfumarát: bezfarebný sirup, 94,4 % HPLC čistota.
13C-NMR (CDCIj) :17,89; 18,07; 18,94; 18,97; 19,07; 31,22; 33,93; 34,13; 41,78; 45,62; 53,93; 65,33; 122,93; 126,82; 127, 45; 127,53; 127,91; 128,75; 134,74; 135,29; 135,42; 142,04; 148,44; 170,24; 175,71; 176,79.
R=4-(c-C6HnCO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(4-t-butylkarbonyloxymetyl-benzoová kyselina hydrochloridu esteru kyseliny R-4-t-butylkarbonyloxybenzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 105-7 °C.
13C-NMR (DMSO-de) : 16,49; 16,71; 17,97; 18,06; 26,84; 31,36; 38,45; 41,70; 45,24 r 53,79; 53,96; 55,09; 66,11; 122,47; 122,62; 123,59; 126,42; 126,83; 127,21; 127,70; 127,88; 128,02; 128,62; 131,17, 131,86; 134,48; 135,64; 142,52; 148,35; 154,86; 155,39; 163,80; 165,09; 176,14; 176,19.
Príklad 10
Zmesové diestery
R' sa nerovná R
Presný opis bežného postupu pri výrobe zmesových diesterov
Do roztoku 5,3 mmol fenolického esteru všeobecného vzorca (A) v 40 ml dichlórmetánu je za miešania pri 0 °C prikvapkaný roztok chloridu kyseliny (5,83 mmol) v 15 ml dichlórmetánu. Potom je pridaný trietylamín-dichlórmetán (0,589 g/ 5,82 mmol - 15 ml). Po 18 hodinách pri izbovej teplote chromatografie sa na tenkej vrstve ukáže, že premena je hotová. Zvyšok je postupne premytý v tomto poradí 50 ml vody, vodným roztokom 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej, 5 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušený cez síran sodný a nasleduje filtrácia a zákoneentrovanie vysušením. Potom je zvyšok usušený za vysokého vákua do konštantnej hmotnosti.
R'= CH(CH3)2
R = CH3
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-acetoxymetylfenyl-ester kyseliny R-(+)-izomaslovej Bezfarebný olej.
DC(l):0,56.
13C-NMR (CDCI3): 19,12; 20,65; 21,05; 34,24; 37,02; 41,79; 43,79; 48,72; 65,98; 122,75; 125,98; 126,22; 127,94; 128,39; 128,84; 133,55; 137,04; 143,84; 148,58; 170,84; 175,18.
Hydrochlorid: bezfarebné kryštály 13C-NMR (CDCI3): 16,89; 17,04; 18,31; 18,92; 20,95; 31,49; 34,07; 41,64; 46,17; 54,55, 65,49; 122,91; 126,61; 126,93; 127,48; 127,83; 128,74; 134,50; 134,88;
141,61; 148,44; 170;67; 175,63.
[a]D 20 =+14,6(c=l,CH3Cl3).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. Ä-(+)-2-(3 -Diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-fenylizobutyrátester hydrogénfumarát.
2. Spôsob výroby 7?-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-fenylizobutyrátester hydrogénfumarátu podľa nároku 1, vyznačujúci
a)
b)
c)
d) sa tým, že metylester kyseliny 7?-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-benzoovej sa štiepi s hydrogenačným činidlom za vytvorenia metylesteru kyseliny 7?-(-)-3-(3-diizopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxybenzoovej, potom sa táto získaná zlúčenina premení s redukčným činidlom na Ä-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfeno!u, ktorý sa premení acylačným činidlom na 7?-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátester, ktorý sa premení s kyselinou fumarovou na 7?-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátester hydrogénfumarát.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca
4. Použitie zlúčeniny vzorca (3), že je v kryštalickej forme.
SK657-2002A 1999-11-16 2000-11-15 Stabilná soľ derivátov 3,3-difenylpropylamínov, spôsob jej výroby a stabilné medziprodukty na jej výrobu SK287430B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19955190A DE19955190A1 (de) 1999-11-16 1999-11-16 Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
PCT/EP2000/011309 WO2001035957A1 (de) 1999-11-16 2000-11-15 Stabile salze neuartiger derivate von 3,3-diphenylpropylaminen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6572002A3 SK6572002A3 (en) 2002-12-03
SK287430B6 true SK287430B6 (sk) 2010-09-07

Family

ID=7929277

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5027-2010A SK288185B6 (sk) 1999-11-16 2000-11-15 Stabilné soli derivátov 3,3-difenylpropylamínov
SK5024-2013A SK288384B6 (sk) 1999-11-16 2000-11-15 Deriváty 3,3-difenylpropylamínov a spôsob ich výroby
SK657-2002A SK287430B6 (sk) 1999-11-16 2000-11-15 Stabilná soľ derivátov 3,3-difenylpropylamínov, spôsob jej výroby a stabilné medziprodukty na jej výrobu

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5027-2010A SK288185B6 (sk) 1999-11-16 2000-11-15 Stabilné soli derivátov 3,3-difenylpropylamínov
SK5024-2013A SK288384B6 (sk) 1999-11-16 2000-11-15 Deriváty 3,3-difenylpropylamínov a spôsob ich výroby

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6858650B1 (sk)
EP (3) EP1481964B1 (sk)
JP (6) JP4083431B2 (sk)
KR (2) KR100563149B1 (sk)
CN (1) CN1215045C (sk)
AT (3) ATE337293T1 (sk)
AU (1) AU778132B2 (sk)
BR (1) BRPI0015610C1 (sk)
CA (1) CA2389749C (sk)
CY (2) CY1106204T1 (sk)
CZ (2) CZ302497B6 (sk)
DE (5) DE29923134U1 (sk)
DK (3) DK1690536T3 (sk)
EA (1) EA005588B1 (sk)
ES (3) ES2236032T7 (sk)
GE (1) GEP20084430B (sk)
HK (3) HK1067114A1 (sk)
HU (2) HU228197B1 (sk)
IL (2) IL149567A0 (sk)
IS (2) IS2124B (sk)
MX (1) MXPA02004603A (sk)
NO (2) NO323920B1 (sk)
NZ (1) NZ519230A (sk)
PL (1) PL201422B1 (sk)
PT (3) PT1230209E (sk)
SI (3) SI1690536T1 (sk)
SK (3) SK288185B6 (sk)
UA (2) UA73324C2 (sk)
WO (1) WO2001035957A1 (sk)
ZA (1) ZA200203315B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
KR100647068B1 (ko) 2005-09-15 2006-11-23 하나제약 주식회사 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법
RU2397163C2 (ru) * 2006-05-24 2010-08-20 Пфайзер Лимитед Способ получения производных бензопиран-2-ола
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
EA016399B1 (ru) * 2006-05-31 2012-04-30 Шварц Фарма Лтд. Способ синтеза замещенных гидроксиметилфенолов
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
DE602007008389D1 (de) * 2006-06-09 2010-09-23 Schwarz Pharma Ltd Synthese von phenolischen estern von hydroxymethylphenolen
CN101466371B (zh) * 2006-06-09 2011-10-05 施瓦茨制药有限公司 含非索罗定的稳定的药用组合物
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
CA2647990C (en) * 2006-06-12 2014-02-04 Claus Meese New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
EP2323967A2 (en) * 2008-07-21 2011-05-25 Actavis Group PTC EHF Fesoterodine comprising a reduced amount of dehydroxyfesoterodine
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
CA2761602C (en) 2009-05-11 2015-07-07 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodine in the form of a tartaric acid salt
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
KR20120053027A (ko) 2009-09-03 2012-05-24 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
IT1397920B1 (it) * 2010-02-08 2013-02-04 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione
WO2011117884A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
CA2796877A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
US20110282094A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
WO2011145019A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Improved process for diphenylpropylamine derivatives
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
WO2012025941A2 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
IT1403094B1 (it) * 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI520732B (zh) 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
US9422228B2 (en) 2012-05-04 2016-08-23 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically pure fesoterodine derivatives
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
EP4237405A1 (en) * 2020-10-27 2023-09-06 Wella Germany GmbH 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine in cosmetic grade quality

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77018C (fi) * 1980-11-14 1989-01-10 Lilly Co Eli Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
DE69120699T2 (de) * 1990-03-08 1997-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co N-Monosubstituierte Cyclopentenylamine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Medikament
JPH0483431A (ja) * 1990-07-26 1992-03-17 Seiko Epson Corp 選択呼出受信機
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Also Published As

Publication number Publication date
IL149567A0 (en) 2002-11-10
HU227608B1 (en) 2011-09-28
EP1690536A2 (de) 2006-08-16
DE50009239D1 (de) 2005-02-17
CN1215045C (zh) 2005-08-17
JP4083431B2 (ja) 2008-04-30
HK1045148A1 (en) 2002-11-15
EP1481964A1 (de) 2004-12-01
EP1230209B3 (de) 2011-10-05
HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
EP1481964B1 (de) 2006-08-23
IS2124B (is) 2006-07-14
DE50015163D1 (de) 2008-06-26
JP2011148824A (ja) 2011-08-04
DE29923134U1 (de) 2000-06-29
WO2001035957A8 (de) 2001-06-21
GEP20084430B (sk) 2008-07-25
PT1481964E (pt) 2006-12-29
SK6572002A3 (en) 2002-12-03
DK1481964T3 (da) 2006-11-27
PT1230209E (pt) 2005-05-31
HU228197B1 (en) 2013-01-28
CN1390194A (zh) 2003-01-08
ZA200203315B (en) 2003-09-23
HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
AU778132B2 (en) 2004-11-18
NO332637B1 (no) 2012-11-26
BRPI0015610B1 (pt) 2016-04-19
NO323920B1 (no) 2007-07-23
KR20050100711A (ko) 2005-10-19
ES2236032T7 (es) 2012-06-14
IS2673B (is) 2010-09-15
DK1230209T3 (da) 2005-05-30
ATE286872T1 (de) 2005-01-15
JP5290351B2 (ja) 2013-09-18
US6858650B1 (en) 2005-02-22
JP2014111589A (ja) 2014-06-19
SI1690536T1 (sl) 2008-08-31
IL149567A (en) 2007-08-19
BR0015610B8 (pt) 2017-10-31
SK288185B6 (sk) 2014-04-02
UA73324C2 (uk) 2005-07-15
EA200200511A1 (ru) 2002-10-31
PT1690536E (pt) 2008-07-14
NZ519230A (en) 2004-11-26
ES2236032T3 (es) 2005-07-16
CY1106204T1 (el) 2011-06-08
IS6351A (is) 2002-04-19
JP5717824B2 (ja) 2015-05-13
PL356766A1 (en) 2004-07-12
ES2303708T3 (es) 2008-08-16
BR0015610A (pt) 2002-07-30
ATE395056T1 (de) 2008-05-15
CZ302497B6 (cs) 2011-06-15
BRPI0015610C1 (pt) 2021-05-25
JP2010180242A (ja) 2010-08-19
EP1690536B1 (de) 2008-05-14
SI1481964T1 (sl) 2006-12-31
JP2007137895A (ja) 2007-06-07
CZ302967B6 (cs) 2012-01-25
JP2003514018A (ja) 2003-04-15
DE19955190A1 (de) 2001-06-21
CA2389749C (en) 2009-03-31
UA77322C2 (en) 2006-11-15
JP5503393B2 (ja) 2014-05-28
HU0900587D0 (en) 2009-11-30
AU2666701A (en) 2001-05-30
NO20065380L (no) 2002-05-15
ATE337293T1 (de) 2006-09-15
PL201422B1 (pl) 2009-04-30
CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
EP1230209B1 (de) 2005-01-12
NO20022314D0 (no) 2002-05-15
KR20020059744A (ko) 2002-07-13
EP1690536A3 (de) 2006-08-23
NO20022314L (no) 2002-05-15
IS8382A (is) 2006-03-29
HK1045148B (zh) 2005-05-06
CA2389749A1 (en) 2001-05-25
SK288384B6 (sk) 2016-08-01
KR100536095B1 (ko) 2005-12-12
CY1110389T1 (el) 2015-04-29
ES2270240T3 (es) 2007-04-01
HUP0900587A3 (en) 2010-04-28
MXPA02004603A (es) 2004-09-10
EP1230209A2 (de) 2002-08-14
WO2001035957A1 (de) 2001-05-25
DE50013365D1 (de) 2006-10-05
EA005588B1 (ru) 2005-04-28
KR100563149B1 (ko) 2006-03-21
JP5650924B2 (ja) 2015-01-07
WO2001035957A3 (de) 2001-12-27
HK1095736A1 (en) 2007-05-18
HK1067114A1 (en) 2005-04-01
DK1690536T3 (da) 2008-09-01
JP2010180243A (ja) 2010-08-19
SI1230209T1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287430B6 (sk) Stabilná soľ derivátov 3,3-difenylpropylamínov, spôsob jej výroby a stabilné medziprodukty na jej výrobu
KR100486394B1 (ko) 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염
WO2012098560A2 (en) Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
JP2000212139A (ja) アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形
JP2000212138A (ja) アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence contract registered or granted

Free format text: EXCLUSIVE LICENCE

Name of requester: PFIZER INC., NEW YORK, NY, US

Effective date: 20060412

TC4A Change of owner's name

Owner name: UCB PHARMA GMBH, MONHEIM, DE

Effective date: 20180502

MK4A Patent expired

Expiry date: 20201115