JP6234999B2 - 光学的に活性な3,3−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法 - Google Patents
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Description
を、式R6−OHの光学的に活性なキラルアルコールで処理することによって、式(IV)および(IV’)の対応するジアステレオマーエステルに効果的に分割することができるという事実に基づく。
当該方法が、
(a) 式(II)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩と、光学的に活性なキラルアルコールとを反応させて、式(IV)および(IV’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
(b) 式(IV)または(IV’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、それぞれ式(I)または(I’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩に変換することとを含んでなる、式(I)または(I’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を調製する方法に関する。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖のアルカン誘導体であって、1〜6個の炭素原子を含み(「C1−C6アルキル」)、好ましくは、1〜3個の炭素原子を含み(「C1−C3アルキル」)、単結合によって分子の残りの部分に結合しているものを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
−シリルエーテル[−Si(R)(R’)(R”)]。R、R’およびR”は、独立して、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択されてもよい。シリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、tert−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリ−イソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、テキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジ−tert−ブチルメチルシリルエーテルが挙げられる;
−エーテル[−R]。Rは、C1−C6アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されてもよい。エーテルの例としては、メチルエーテル、tert−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、p−メトキシベンジルエーテル、3,4−ジメトキシベンジルエーテルトリチルエーテル、アリルエーテルが挙げられる;
−アルコキシおよびアリールオキシメチルエーテル[−CH2−OR]。Rは、C1−C6アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されてもよい。アルコキシおよびアリールオキシメチルエーテルの例としては、メトキシメチルエーテル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、p−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルエーテル;テトラヒドロピラニルおよび関連するエーテルが挙げられる;
−エステル[−COR]。Rは、C1−C6アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されてもよい。エステルの例としては、酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステル、メトキシ酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、レブリン酸エステルが挙げられる;
−カーボネート[−COOR]。Rは、C1−C6アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されてもよい。カーボネートの例としては、ベンジルカーボネート、p−ニトロベンジルカーボネート、tert−ブチルカーボネート、2,2,2−トリクロロエチルカーボネート、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート、アリルカーボネートが挙げられる。
式(I)または(I’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩の製造方法であって:
R1は、C1−C6アルキルであり;
R2およびR3は、互いに独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択されるか、またはこれらが結合する窒素と共に、3〜7員環の環を形成する〕、
この方法は、
(a) 式(II)の化合物:
R4は、水素またはヒドロキシル保護基であり;
R5は、−C(O)Cl、−C(O)Br、−C(O)OH、−C(O)OR’、−C(O)OCOR’およびCNから選択されるものであり、
ここで、R’は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
またはその溶媒和物若しくは塩と、式(III)の光学的に活性なキラルアルコール
とを反応させて、式(IV)および(IV’)の化合物:
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
(b) 式(IV)または(IV’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を分離し、
(c) 式(IV)または(IV’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、それぞれ、式(I)または(I’)の化合物またはその溶媒和物若しくは塩に変換することを含んでなることを特徴とする方法を指す。
式(II)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物と、式(III)のキラルアルコールとの反応を、有機溶媒、例えば、環状または非環状エーテル(例えば、Et2O、iPr2O、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン)、炭化水素化溶媒(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン)、ハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム)、芳香族溶媒(例えば、トルエン、クロロトルエン、ジクロロトルエン)、ケトン(例えば、アセトン)、エステル(例えば、EtOAc、AcOiPr)、ニトリル(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル)、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール)、アミド(DMF)またはこれらの混合物存在下で行うことができる。特定の実施形態では、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、EtOAc、ジクロロメタンおよびこれらの混合物から選択される溶媒中で行われる。好ましくは、この反応は、ジクロロメタン中で行われる。
(a) 式(II)の化合物の対応する酸付加塩(例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩)と、式(III)のキラルアルコールとを塩基が存在しない状態で反応させるか、または
(b) 式(II)の化合物の酸付加塩(例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩)と、式(III)のキラルアルコールとを塩基存在下で反応させて、得られる式(IV)および(IV’)の化合物を対応する酸、例えば、塩酸またはシュウ酸、さらに好ましくは、塩酸で処理することによって、酸付加塩、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩、さらに好ましくは、塩酸塩の形態で得られる。
特定の実施形態では、R5は、−C(O)Cl、−C(O)Brおよび−C(O)OHから選択され、さらに好ましくは、R5は、−C(O)Clおよび−C(O)Brから選択され、さらになお好ましくは、R5は、−C(O)Clである。
上に定義するような式(IV)または(IV’)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、当業者が知っている従来の方法によって、それぞれ式(I)または(I’)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物に変換することができる(例えば、US 6,858,650号、US 7,384,980号、EP 2338871号、EP 2281801号)。
(a) 式(IV)または(IV’)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を還元反応に付し、それぞれ式(V)または(V’)の化合物:
、またはその塩若しくは溶媒和物を得て、
(b)R4がヒドロキシル保護基である場合、工程(a)の前または後のいずれかにおいてヒドロキシル保護基を脱保護し、
(c) 式(V)または(V’)の化合物(式中、R4が水素である)、またはその溶媒和物若しくは塩を、式(VI)の化合物
R1は、本明細書で定義されるとおりであり、
Xは、Cl、Br、OH、OR”およびOCOR”から選択され、ここで、R”は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付し、上に定義するような式(IV)または(IV’)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、式(I)または(I’)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物に変換する。
(a) 式(IV)または(IV’)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、加水分解反応に付し、それぞれ式(VII)または(VII’)の化合物
またはその塩若しくは溶媒和物を得て、
(b)R4がヒドロキシル保護基である場合、工程(a)の前または後のいずれかにヒドロキシル保護基を脱保護し、
(c) 式(VII)または(VII’)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物(式中、R4は水素である)を、式(VI)の化合物
R1は、本明細書に定義されるとおりであり、
Xは、Cl、Br、OH、OR”およびOCOR”から選択され、ここで、R”は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付し、式(VIII)または(VIII’)の化合物
またはその塩若しくは溶媒和物の化合物を得て、
(d)式(VIII)または(VIII’)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物を、化学選択的な還元を行うことを含んでなる方法によって、式(I)または(I’)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物に変換される。
一実施形態では、式(I)の化合物は、フェソテロジンまたはその塩若しくは溶媒和物である。
(a) 式(IIa)の化合物
とを反応させて、式(IVa)の化合物
(b) 式(IVa)の化合物またはそのジアステレオ異性体、またはその塩若しくは溶媒和物を分離し、
(c) 式(IVa)の化合物またはそのジアステレオ異性体、またはその塩若しくは溶媒和物を、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、塩または溶媒和物に変換することを含んでなる方法によって得られる。
(a) 式(IVa)の化合物またはそのジアステレオ異性体、またはその溶媒和物若しくは塩を、還元反応に付し、式(Va)の化合物
(b) 式(Va)の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、式(VIa)の化合物
とのエステル化反応に付すことを含んでなる方法によって、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩に変換することができる。
(a) 式(IVa)の化合物、またはそのジアステレオ異性体、溶媒和物または塩を、加水分解反応に付し、式(VIIa)の化合物
(b) 式(VIIa)の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、式(VIa)の化合物
を用いたエステル化反応を行い、式(VIIIa)の化合物
(c) 式(VIIIa)の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、化学選択的な還元を行うことを含んでなる方法によって、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩に変換することができる。
不活性雰囲気下、約10〜15℃でラセミ体の3−(3−N,N’−ジイソプロピルアミノ−1−フェニル−プロピル)−4−ヒドロキシ−安息香酸(10g、28mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、3mlの塩化チオニル(41.3mmol、1.48eq)および0.1eqのDMFをこれに加えた。反応の終了をHPLCによって観察するまで、反応混合物を室温で約1時間攪拌した。
不活性雰囲気下、約10〜15℃でラセミ体の3−(3−N,N’−ジイソプロピルアミノ−1−フェニル−プロピル)−4−ヒドロキシ−安息香酸(6g、16.8mmol)をジクロロメタン60mlに溶解し、5mlの塩化チオニル(69mmol、4.1eq)を、触媒としての数滴のDMFとともに加えた。反応の終了をHPLCによって観察するまで、反応混合物を室温で約1時間攪拌した。溶媒および残った塩化チオニルを減圧下、残渣が残るまで蒸発させた。
すでに生成した3−(3−N,N’−ジイソプロピルアミノ−1−フェニル−プロピル)−4−ヒドロキシ−ベンジルクロリドのラセミ体塩酸塩(5g、12mmol)を、不活性雰囲気下、室温で40mlのジクロロメタンに溶解し、2.81gのD−(+)−メントール(18mmol、1.5eq)を何回かにわけて加えた。混合物を室温で約20時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、アセトンを加えた。
Claims (21)
- 式(IV)または(IV’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩の製造方法であって:
R2およびR3は、互いに独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択されるか、またはこれらが結合する窒素と共に、3〜7員環の環を形成するものであり;
R4は、水素またはヒドロキシル保護基であり;
R6は、式(III)の光学的に活性なキラルアルコールの残基であり;
当該方法が、
(a) 式(II)の化合物:
R 2 、R 3 、R4は、すでに定義されたとおりであり;
R5は、−C(O)Cl、−C(O)Br、−C(O)OH、−C(O)OR’、−C(O)OCOR’およびCNから選択されるものであり、
ここで、R’は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
またはその溶媒和物若しくは塩と、式(III)の光学的に活性なキラルアルコール:
とを反応させて、式(IV)および(IV’)の化合物またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
(b) 式(IV)または(IV’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を分離することを含んでなることを特徴とする、方法。 - 式(III)のキラルアルコールが、(+)−メントール、(−)−メントール、(+)−イソメントール、(+)−ネオメントール、(+)−ネオイソメントール、およびその対応するエナンチオマーから選択される、請求項1に記載の方法。
- 式(III)のキラルアルコールが、(D)−(+)−メントールおよび(L)−(−)−メントールから選択される、請求項1に記載の方法。
- R2およびR3が、独立してC1−C6アルキルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- R2およびR3がイソプロピルである、請求項4に記載の方法。
- R4が水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- R5が、−C(O)Clおよび−C(O)Brから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)または(I’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩の製造方法であって:
R1は、C1−C6アルキルであり;
R2およびR3は、請求項1に定義されたとおりである〕、
当該方法が、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法と、
当該方法によって製造された式(IV)または(IV’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、式(I)または(I’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩に変換することを含んでなり、
前記変換が、
(a) 式(IV)または(IV’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を還元反応に付し、それぞれ式(V)または(V’)の化合物:
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
(b) R4がヒドロキシル保護基である場合、工程(a)の前または後のいずれかにおいてヒドロキシル保護基を脱保護し、
(c) 式(V)または(V’)の化合物(式中、R4が水素である)、またはその溶媒和物若しくは塩を、式(VI)の化合物:
R1は、すでに定義されるとおりであり、
Xは、Cl、Br、OH、OR”およびOCOR”から選択され、ここで、R”は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付し、式(I)または(I’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を得ることにより行われるか、または
(a) 式(IV)または(IV’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、加水分解反応に付し、式(VII)または(VII’)の化合物:
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
(b) R4がヒドロキシル保護基である場合、工程(a)の前または後のいずれかにおいてヒドロキシル保護基を脱保護し、
(c) 式(VII)または(VII’)の化合物(式中、R4が水素である)、またはその溶媒和物若しくは塩を、式(VI)の化合物:
R1は、すでに定義されるとおりであり、
Xは、Cl、Br、OH、OR”およびOCOR”から選択され、ここで、R”は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される〕
とのエステル化反応に付し、式(VIII)または(VIII’)の化合物:
またはその溶媒和物若しくは塩を得て、
(d) 式(VIII)または(VIII’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を、化学選択的な還元に付し、式(I)または(I’)の化合物、またはその溶媒和物若しくは塩を得ることによって行われる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - R 1 がイソプロピルである、請求項8に記載の方法。
- 遊離アミン形態の式(I)または(I’)の化合物を、さらに、酸との処理によってその塩に変換する、請求項8または9に記載の方法。
- 式(I)の化合物またはその塩若しくは溶媒和物は、フェソテロジン、フマル酸フェソテロジン、塩酸フェソテロジン、またはその溶媒和物から選択される、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物またはその塩若しくは溶媒和物は、塩酸フェソテロジン一水和物である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
- フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩の製造方法であって、当該方法が、
請求項13に記載の方法と、
当該方法によって製造された式(IVa)の化合物、またはそのジアステレオ異性体、溶媒和物若しくは塩を、フェソテロジン、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩に変換することを含んでなり、
前記変換が、
(a) 式(IVa)の化合物、またはそのジアステレオ異性体、溶媒和物若しくは塩を還元反応に付し、式(Va)の化合物:
(b) 式(Va)の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、式(VIa)の化合物:
とのエステル化反応に付することによって行われるか、または、
(a) 式(IVa)の化合物、またはそのジアステレオ異性体、溶媒和物若しくは塩を加水分解反応に付し、式(VIIa)の化合物:
(b) 式(VIIa)の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、式(VIa)の化合物:
とのエステル化反応に付し、式(VIIIa)の化合物:
(c) 式(VIIIa)の化合物、またはそのエナンチオマー、溶媒和物若しくは塩を、化学選択的な還元に付すことによって行われる、請求項13に記載の方法。 - 遊離アミン形態のフェソテロジンが、その塩にさらに変換される、請求項14に記載の方法。
- フェソテロジンが、さらに、フマル酸フェソテロジン、塩酸フェソテロジン、またはその溶媒和物に変換される、請求項15に記載の方法。
- フェソテロジンが、さらに、塩酸フェソテロジン一水和物に変換される、請求項15に記載の方法。
- R6が、(+)−メントールまたは(−)−メントールの残基である、請求項19に記載の化合物。
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