ES2218609T3 - Nuevos derivados de fenilamidina, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos. - Google Patents
Nuevos derivados de fenilamidina, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en la que A puede significar X1-CmH2m-X2-, m es un número entero de 2, X1 puede significar O; X3 puede significar -X1-CnH2n-, en donde n es un número entero de 1 ó 2; X4 puede significar -CnH2n-X1-, en donde n es un número entero de 1 ó 2; R1 puede significar CR4R5Ar1, C(CH3)2R6; R2 puede significar H, alquilo C1-C6, OH, Cl, O-alquilo C1- C6; R3 puede significar H, alquilo C1-C6; R4 puede significar alquilo C1-C4, CF3, CH2OH; R5 puede significar H, alquilo C1-C4, CF3, CH2OH; o R4 y R5 pueden formar también en común un grupo alquileno C4-C6; R6 puede significar CH2OH, COOH, COO-alquilo C1-C4, CONR9R10, CH2NR9R10; R7 puede significar H, F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R8 puede significar H, F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R9 puede significar H, alquilo C1-C6; R10 puede significar H o alquilo C1-C6; o R9 y R10 pueden representar en común también un grupo alquileno C4-C6; Ar3 puede significar un radical arilo con 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupos trifluorometilo, grupos ciano, grupos alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos amino y/o uno o varios átomos de halógeno - con la condición de que R1 no debe tener el significado de un radical fenilo no sustituido que está unido a través de una unidad alquileno C1-C4; eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, las mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inocuos.
Description
Nuevos derivados de fenilamidina, procedimiento
para su preparación y su empleo como medicamentos.
El invento concierne a nuevos derivados de
fenilamidina, a procedimientos para su preparación, así como a su
utilización como medicamentos.
Por la patente de EE.UU. US 5.246.965, la
solicitud de patente internacional WO 93/16036 y la solicitud de
patente alemana DE 43 09 285 son conocidos derivados de fenilamidina
similares con un efecto antagonista de LTB_{4}.
A la vista de estos documentos, el invento tuvo
por misión poner a disposición nuevos antagonistas de LTB_{4} con
propiedades mejoradas que han de administrarse, en especial, por vía
oral.
Las fenilamidinas conformes al invento
corresponden a la fórmula general I
en la
que
A puede significar
X_{1}-C_{m}H_{2m}-X_{2}-, en
donde m es un número entero de 2,
y
X_{1} puede significar O;
X_{2} puede significar
X_{3} puede significar
-X_{1}-C_{n}H_{2n}-, en donde n es un número
entero de 1 ó 2;
X_{4} puede significar
-C_{n}H_{2n}-X_{1}-, en donde n es un número
entero de 1 ó 2;
R_{1} puede significar CR_{4}R_{5}Ar_{3},
C(CH_{3})_{2}R_{6};
R_{2} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{6}, OH, Cl, O-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{4} puede significar alquilo
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{2}OH;
R_{5} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{2}OH; o
R_{4} y R_{5} pueden formar también en común
un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{6} puede significar CH_{2}OH, COOH,
COO-alquilo C_{1}-C_{4},
CONR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10};
R_{7} puede significar H, F, Cl, Br, OH,
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{8} puede significar H, F, Cl, Br, OH,
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{9} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{10} puede significar H o alquilo
C_{1}-C_{6}, o
R_{9} y R_{10} pueden representar en común
también un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
Ar_{3} puede significar un radical arilo con 6
átomos de carbono, eventualmente sustituido con uno o varios grupos
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupos
trifluorometilo, grupos ciano, grupos alcoxi con 1 a 8 átomos de
carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos amino y/o uno o varios
átomos de halógeno - con la condición de que
R_{1} no debe tener el significado de un
radical fenilo no sustituido que está unido a través de una unidad
de alquileno C_{1}-C_{4};
eventualmente en forma de los isómeros ópticos
individuales, las mezclas de los enantiómeros o racematos
individuales, así como en forma de las bases libres o de las
correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente inocuos.
Se prefieren los compuestos de acuerdo con la
fórmula general I, en la que
A puede significar
y
X_{1} puede significar O;
X_{3} puede significar
-X_{1}-CH_{2}-;
X_{4} puede significar
-CH_{2}-X_{1}-;
R_{1} puede significar CR_{4}R_{5}Ar_{3},
C(CH_{3})_{2}R_{6};
R_{2} puede significar H, OH,
O-alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} puede significar H;
R_{4} puede significar CH_{3},
CH_{2}OH;
R_{5} puede significar H, CH_{3}, CH_{2}OH;
o
R_{4} y R_{5} pueden formar también en común
un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{6} puede significar CH_{2}OH, COOH,
COO-alquilo C_{1}-C_{4},
CONR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10};
R_{7} puede significar H;
R_{8} puede significar H;
R_{9} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{10} puede significar H o alquilo
C_{1}-C_{6}; o
R_{9} y R_{10} pueden representar en común
también un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
Ar_{3} puede significar un radical arilo
eventualmente sustituido una o múltiples veces con hidroxi y alquilo
C_{1}-C_{4},
- eventualmente en forma de los isómeros ópticos
individuales, las mezclas de los enantiómeros o racematos
individuales, así como en forma de las bases libres o de las
correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos
farmacéuticamente inocuos.
Siempre y cuando no se den datos que se desvíen
individualmente de esto, se utilizarán las definiciones generales en
el siguiente sentido:
alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{6} representa generalmente un radical
de hidrocarburo ramificado o sin ramificar, que tiene de 1 a 4 ó 6
átomo(s) de carbono, que puede estar eventualmente sustituido
con uno o múltiples átomo(s) de halógeno - preferiblemente de
flúor -, que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Como ejemplos
se citarán los siguientes radicales de hidrocarburos:
metilo, etilo, propilo,
1-metil-etilo (isopropilo),
n-butilo,
1-metil-propilo,
2-metil-propilo,
1,1-dimetil-etilo, pentilo,
1-metil-butilo,
2-metil-butilo,
3-metil-butilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,2-dimetil-propilo,
2,2-dimetil-propilo,
1-etil-propilo, hexilo,
1-metil-pentilo,
2-metil-pentilo,
3-metil-pentilo,
4-metil-pentilo,
1,1-dimetil-butilo,
1,2-dimetil-butilo,
1,3-dimetil-butilo,
2,2-dimetil-butilo,
2,3-dimetil-butilo,
3,3-dimetil-butilo,
1-etil-butilo,
2-etil-butilo,
1,1,2-trimetil-propilo,
1,2,2-trimetil-propilo,
1-etil-1-metil-propilo
y
1-etil-2-metil-propilo.
Se prefieren - siempre y cuando no se indique lo contrario -
radicales alquilo inferiores que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,
tales como metilo; etilo, propilo, iso-propilo,
n-butilo,
1-metil-propilo,
2-metil-propilo o
1,1-dimetil-etilo.
Arilo representa en general un radical aromático
que tiene 6 átomos de carbono - también en composiciones, pudiendo
estar sustituido el radical aromático con uno o múltiples
grupo(s) alquilo inferior, grupo(s) trifluorometilo,
grupo(s) ciano, grupo(s) alcoxi, grupo(s)
nitro, grupo(s) amino y/o uno o múltiples átomo(s) de
halógeno - iguales o diferentes entre sí -; el radical arilo
preferido es un radical fenilo eventualmente sustituido,
prefiriéndose como sustituyentes halógeno - tal como flúor, cloro o
bromo - así como hidroxilo.
Alcoxi representa en general un radical de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado, unido a través de un
átomo de oxígeno, que tiene de 1 a 6 átomo(s) de carbono. Se
prefiere un radical alcoxi inferior que tiene de 1 a 3
átomo(s) de carbono. - Se prefiere muy especialmente el grupo
metoxi.
Los nuevos compuestos se pueden preparar según
los siguientes métodos convencionales.
1. Reacción con amoníaco de imidoésteres de la
fórmula II:
en la que R_{1} hasta R_{4}, A y B tienen los
significados anteriormente indicados y R representa preferiblemente
un radical alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo (pero
un experto en la materia puede emplear, en caso deseado, también
derivados de otros alcoholes). La reacción se lleva a cabo,
convenientemente, en un disolvente orgánico a temperaturas
comprendidas entre aproximadamente 0ºC y la temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente entre la
temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC o la temperatura de
ebullición, siempre y cuando que está sea más baja. Los disolventes
apropiados son disolventes polares tales como metanol, etanol y
propanoles.
En el caso de unas sustancias de partida lo
suficientemente estables frente a ácidos, la reacción puede tener
lugar, en vez de a través de los imidoésteres, también a través de
los correspondientes imidocloruros de ácidos.
2. Para la preparación de compuestos de la
fórmula I, en los que A está unido a través de O con por lo menos
uno de los sistemas de anillos:
Reacción
(a) de un fenol de la fórmula III
en la que Z representa OH y R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados anteriormente indicados, con un
compuesto de la fórmula general
IV
en la que A tiene el significado anteriormente
indicado y L representa un grupo lábil nucleófugo,
o
(b) de un fenol o tiofenol de la fórmula V
en la que Z tiene el significado anteriormente
indicado, con un compuesto de la fórmula
VI:
en la que en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3}
y L tienen los significados anteriormente
indicados.
La reacción se efectúa en disolventes apróticos
tales como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo o
alcoholes tales como metanol, etanol o propanol mediando adición de
una base (carbonatos de metales, hidróxidos de metales, hidruros de
metales) a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 140ºC
o a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Los fenoles se pueden emplear también en forma de
sales, por ejemplo de las sales de metales alcalinos. Como grupo
lábil nucleófugo se adecuan p. ej. halógenos tales como Br o Cl.
3. Reducción de una amidoxima de la fórmula
VII:
en la que en la que A y R_{1} hasta R_{3}
tienen los significados anteriormente
indicados.
Para la etapa de la reducción de la amidoxima es
apropiada la hidrogenación catalítica, especialmente con níquel
Raney en un alcohol inferior, p. ej. metanol.
Convenientemente, la amidoxima de la fórmula VII
se disuelve en metanol, mediando adición de la cantidad calculada
del ácido, cuya sal se desea como producto final, y se hidrogena a
temperatura ambiente bajo una ligera presión, p. ej. a 5 bares,
hasta que haya terminado la absorción de hidrógeno.
Las sustancias de partida se pueden obtener a
partir de compuestos conocidos según métodos usuales.
Así, las sustancias de partida para el
Procedimiento 1 se pueden obtener a partir de los correspondientes
nitrilos mediante reacción con HCl a través de la etapa de los
imidocloruros o directamente mediante reacción p. ej. con alcoholes
C_{1}-C_{6} o alcohol bencílico, en presencia de
un ácido tal como HCl. También la reacción de los nitrilos con
H_{2}S en disolventes tales como piridina o dimetilformamida en
presencia de una base, tal como trietilamina, y la alquilación o
bencilación subsiguiente conducen a compuestos de la fórmula II.
Partiendo de amidas de ácidos carboxílicos, que
corresponden por lo demás a los compuestos de la fórmula II, se
llega también a compuestos de la fórmula II mediante reacción con
una sal de trialquiloxonio, tal como tetrafluoroborato de
trietiloxonio, en un disolvente tal como diclorometano,
tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0 y
50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
Para la preparación de las sustancias de partida
de la fórmula general VII pueden servir también reacciones de
correspondientes amidoximas, en lugar de amidinas, análogamente al
Procedimiento 1 ó 2; mediante nitrilos análogos o mediante reacción
con los correspondientes nitrilos, a partir de los cuales se forman
finalmente las sustancias de partida de la fórmula general VII
mediante reacción por adición de hidroxilamina.
Como se encontró, los compuestos de la fórmula I
se distinguen por diversas posibilidades de aplicación en el sector
terapéutico. Se han de resaltar las posibilidades de aplicación,
para las cuales desempeñan un papel las propiedades antagonistas de
receptores de LTB_{4}. Aquí se han de citar especialmente:
artritis, asma, enfermedades obstructivas crónicas de los pulmones,
por ejemplo bronquitis crónica, psoriasis, colitis ulcerosa,
gastropatía o enteropatía inducida por antiflogísticos no
esteroides, fibrosis cística, enfermedad de Alzheimer, choque,
isquemias y daños por reperfusión, aterosclerosis y esclerosis
múltiple.
También, con los nuevos compuestos se pueden
tratar enfermedades o estados, en que tiene importancia el paso de
células desde la sangre, a través del endotelio vascular, al tejido
(por ejemplo, metástasis) o enfermedades y estados, en que la
combinación del LTB_{4} o de otra molécula (por ejemplo,
12-HETE) con el receptor de LTB_{4} influye sobre
la proliferación celular (por ejemplo, leucemia mielocítica
crónica).
Los nuevos compuestos se pueden aplicar también
en combinación con otras sustancias activas, por ejemplo las que
encuentran utilización para las mismas indicaciones, o p. ej. con
antialérgicos, secretolíticos,
\beta_{2}-adrenérgicos, esteroides aplicables
por inhalación, antihistamínicos y/o antagonistas del PAF. La
administración se puede efectuar por vía tópica, oral, transdérmica,
nasal, parenteral o inhalativa.
Para las investigaciones farmacológicas y
bioquímicas de las relaciones de efectos se adecuan ensayos, tales
como los que se describen en el documento de patente WO 93/16036,
páginas 15 hasta 17 - a los que se hace referencia aquí en su
contenido.
La dosis terapéutica o profiláctica es
dependiente - aparte de la intensidad de efecto de los compuestos
individuales y del peso corporal del paciente - de la naturaleza y
de la gravedad del estado patológico. En el caso de una aplicación
por vía oral, la dosis está situada entre 10 y 500 mg,
preferiblemente entre 20 y 250 mg. En el caso de una aplicación por
vía inhalativa se aportan al paciente entre aproximadamente 0,5 y
25, con preferencia entre aproximadamente 2 y 20 mg de sustancia
activa.
Las soluciones para inhalación contienen en
general entre aproximadamente 0,5 y 5% de sustancia activa. Los
nuevos compuestos se pueden administrar en preparaciones usuales,
por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas, obleas, polvos,
granulados, soluciones, emulsiones, jarabes, aerosoles para
inhalación, pomadas y supositorios.
Los siguientes Ejemplos muestran algunas
posibilidades para la formulación de las formas de
administración.
Composición: | |
Sustancia activa según el invento | 20 partes en peso |
Ácido esteárico | 6 partes en peso |
Glucosa | 474 partes en peso |
Los componentes se tratan de manera usual para
dar tabletas de 500 mg de peso. En caso deseado, se puede aumentar o
disminuir el contenido en sustancia activa y aumentar o disminuir
correspondientemente la cantidad de glucosa.
Composición: | |
Sustancia activa según el invento | 100 partes en peso |
Lactosa, pulverizada | 45 partes en peso |
Manteca de cacao | 1.555 partes en peso |
Los componentes se tratan de manera usual para
dar supositorios de 1,7 g de peso.
Un polvo de sustancia activa micronizado (del
compuesto de la fórmula I; tamaño de partículas, aproximadamente de
0,5 hasta 7 \mum) se envasa en cápsulas de gelatina dura en una
cantidad de 5 mg, eventualmente mediando adición de lactosa
micronizada. El polvo se inhala a partir de aparatos de inhalación
usuales, p. ej. de acuerdo con el documento de patente alemana
DE-A-33 45 722, a la que se hace
referencia por la presente en su contenido.
Ejemplo de
síntesis
Amidoxima: X =
para-C(=NOH)NH_{2}
2,0 g del nitrilo de la fórmula precedente (X =
para-CN) se disponen en 40 ml de etanol, se calientan a
reflujo y se añade gota a gota una mezcla de 1 g de Na_{2}CO_{3}
en 5 ml de agua y 1,24 g de hidroxilamina x HCl. Después de calentar
durante 5 h a reflujo, se separa por destilación el disolvente, el
residuo se mezcla agitando con 50 ml de agua, se extrae 3 veces,
cada vez con 50 ml de acetato de etilo, y se secan las fases
orgánicas reunidas. Después de filtrar, se concentra en vacío y el
residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (gel
de sílice Kieselgel 60, mezcla de CH_{2}Cl_{2} y metanol 9:1).
El producto se disuelve en etanol, se acidifica con HCl etanólico y
se precipita con éter como hidrocloruro. El aceite resultante se
cristaliza con acetato de etilo. Rendimiento: 2,0 g de cristales de
color blanco.
2,0 g de la amidoxima de la fórmula anterior (X =
para-C(=NOH)-NH_{2}) se disuelven en 50 ml
de metanol y se hidrogenan con 5 g de níquel Raney húmedo con
metanol, mediando adición de 1 ml de una solución al 20% de cloruro
de amonio durante 5 h a presión normal y temperatura ambiente. El
níquel se filtra con succión y la solución se filtra a través de
tierra de infusorios. Después de concentrar en vacío, el residuo se
mezcla agitando con 50 ml de agua. Los cristales se filtran con
succión y se recristalizan 2 veces en una mezcla de etanol y éter
dietílico. Rendimiento: 1,0 g del compuesto de amidina (fórmula
anterior, X = para-C(=NH)-(NH_{2}) como
hidro-cloruro. P.f. 234-236ºC.
De acuerdo con esta prescripción se obtienen,
entre otros, también los siguientes compuestos:
Sorprendentemente, los compuestos expuestos en el
Ejemplo y en la Tabla presentan unos valores K_{i} sobresalientes,
que están situados en su mayor parte en un margen de 0,2 a 0,7
nmol/l (células RB.LTB4/U937).
Claims (12)
1. Compuestos de la fórmula general I
en la
que
A puede significar
X_{1}-C_{m}H_{2m}-X_{2}-, m
es un número entero de 2, o
y
X_{1} puede significar O;
X_{2} puede significar
X_{3} puede significar
-X_{1}-C_{n}H_{2n}-, en donde n es un número
entero de 1 ó 2;
X_{4} puede significar
-C_{n}H_{2n}-X_{1}-, en donde n es un número
entero de 1 ó 2;
R_{1} puede significar CR_{4}R_{5}Ar_{1},
C(CH_{3})_{2}R_{6};
R_{2} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{6}, OH, Cl,O-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{5} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{2}OH; o
R_{4} y R_{5} pueden formar también en común
un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{6} puede significar CH_{2}OH, COOH,
COO-alquilo C_{1}-C_{4},
CONR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10};
R_{7} puede significar H, F, Cl, Br, OH,
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{8} puede significar H, F, Cl, Br, OH,
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{9} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{10} puede significar H o alquilo
C_{1}-C_{6}; o
R_{9} y R_{10} pueden representar en común
también un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
Ar_{3} puede significar un radical arilo con 6
átomos de carbono, eventualmente sustituido con uno o varios grupos
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupos
trifluorometilo, grupos ciano, grupos alcoxi con 1 a 8 átomos de
carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos amino y/o uno o varios
átomos de halógeno -
con la condición de que
R_{1} no debe tener el significado de un
radical fenilo no sustituido que está unido a través de una unidad
alquileno C_{1}-C_{4};
eventualmente en forma de los isómeros ópticos
individuales, las mezclas de los enantiómeros o racematos
individuales, así como en forma de las bases libres o de las
correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos
farmacéuticamente inocuos.
2. Compuestos de acuerdo con la fórmula general I
según la reivindicación 1, en la que
A puede significar
y
X_{1} puede significar O;
X_{3} puede significar
-X_{1}-CH_{2}-;
X_{4} puede significar
-CH_{2}-X_{1}-;
R_{1} puede significar CR_{4}R_{5}Ar_{3},
C(CH_{3})_{2}R_{6};
R_{2} puede significar H, OH,
O-alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} puede significar H;
R_{4} puede significar CH_{3},
CH_{2}OH;
R_{5} puede significar H, CH_{3}, CH_{2}OH;
o
R_{4} y R_{5} pueden formar también en común
un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{6} puede significar CH_{2}OH, COOH,
COO-alquilo C_{1}-C_{4},
CONR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10};
R_{7} puede significar H;
R_{8} puede significar H;
R_{9} puede significar H, alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{10} puede significar H o alquilo
C_{1}-C_{6}; o
R_{9} y R_{10} pueden representar en común
también un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
Ar_{3} puede significar un radical arilo
eventualmente sustituido una o múltiples veces, con hidroxi o con
hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};
- eventualmente en forma de los isómeros ópticos
individuales, las mezclas de los enantiómeros o enantiómeros
individuales o los racematos, así como en forma de las bases libres
o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos
farmacéuticamente inocuos.
3. Hidrocloruro de
4-[[3-[[4-[1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]fenoxi]metil]fenil]metoxi]bencenocarboximidamida.
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos según la fórmula general I, caracterizado porque
se hace reaccionar con amoníaco un imidoéster de la fórmula general
II
en la que R_{1} hasta R_{4} y A tienen los
significados indicados en la reivindicación 1 y R representa
preferentemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} o
bencilo, en un disolvente orgánico, preferiblemente en un disolvente
orgánico polar, de manera especialmente preferida en metanol, etanol
o propanoles, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0ºC
y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción,
preferiblemente entre la temperatura ambiente y aproximadamente
100ºC o la temperatura de ebullición, siempre y cuando que ésta sea
más
baja.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque como material de partida, en lugar de
los imidoésteres de fórmula general II, se emplean los
correspondientes imidocloruros de ácidos.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos según la fórmula general I, en los que A está unido a
través de O con por lo menos uno de los sistemas de anillos,
caracterizado porque se hace reaccionar
un fenol de la fórmula III
en la que Z representa OH y R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula general
IV
en la que A tiene el significado indicado en la
reivindicación 1 y L representa un grupo lábil nucleófugo, en
disolventes apróticos, tales como dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, acetonitrilo o alcoholes tales como metanol,
etanol o propanol, mediando adición de una base, preferiblemente un
carbonato de metal, un hidróxido de metal o un hidruro de metal, a
temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 140ºC o a la
temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, pudiéndose
emplear los fenoles o tiofenoles alternativamente en forma de sus
sales, preferiblemente en forma de las sales de metales alcalinos, y
empleándose como grupo lábil nucleófugo preferiblemente un halógeno
y de manera especialmente preferida Br o
Cl.
7. Procedimiento para la preparación de
compuestos según la fórmula general I, en los que A está unido a
través de O con por lo menos un sistema de anillos,
caracterizado porque se hace reaccionar
un fenol de la fórmula general V
en la que Z tiene el significado indicado en la
reivindicación 6, con un compuesto de fórmula
VI:
en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3} y L tienen
los significados indicados en la reivindicación 1, en disolventes
apróticos tales como dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
acetonitrilo o alcoholes tales como metanol, etanol o propanol
mediando adición de una base, preferiblemente de un carbonato de
metal, un hidróxido de metal o un hidruro de metal, a temperaturas
comprendidas entre aproximadamente 0 y 140ºC o la temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción, pudiéndose emplear los fenoles
o tiofenoles alternativamente en forma de sus sales, preferiblemente
de las sales de metales alcalinos, y empleándose como grupo lábil
nucleófugo preferiblemente un halógeno y de manera especialmente
preferida Br o
Cl.
8. Procedimiento para la preparación de
compuestos según la fórmula general I, caracterizado porque
se reduce una amidoxima de fórmula general VII
en la que A y R_{1} hasta R_{3} tienen los
significados indicados en la reivindicación 1, preferiblemente por
vía catalítica, de manera especialmente preferida en presencia de
níquel Raney, en un disolvente polar inerte, preferiblemente en un
alcohol inferior, de manera especialmente preferida en metanol, bajo
una presión elevada, de manera especialmente preferida a una presión
de 5
bares.
9. Preparado farmacéutico, caracterizado
por un contenido en un compuesto según una de las reivindicaciones 1
hasta 3 y sus sales por adición de ácidos junto a las sustancias
coadyuvantes y de vehículo usuales.
10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 3, para empleo como medicamento.
11. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento con
efecto antagonista de LTB_{4}.
12. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento terapéutico de artritis, asma, enfermedades obstructivas
crónicas de los pulmones, tales como bronquitis crónica, psoriasis,
colitis ulcerosa, gastropatía o enteropatía inducida por
antiflogísticos no esteroides, fibrosis cística, enfermedad de
Alzheimer, choque, isquemias y daños por reperfusión, aterosclerosis
y esclerosis múltiple.
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