UA73324C2 - Стійкі солі похідних 3,3-дифенілпропіламінів та спосіб їх одержання (варіанти) - Google Patents

Стійкі солі похідних 3,3-дифенілпропіламінів та спосіб їх одержання (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA73324C2
UA73324C2 UA2002043609A UA200243609A UA73324C2 UA 73324 C2 UA73324 C2 UA 73324C2 UA 2002043609 A UA2002043609 A UA 2002043609A UA 200243609 A UA200243609 A UA 200243609A UA 73324 C2 UA73324 C2 UA 73324C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acid
phenyl
propyl
diisopropylamino
nmr
Prior art date
Application number
UA2002043609A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Клаус МЕЗЕ
Original Assignee
Шварц Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7929277&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA73324(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шварц Фарма Аг filed Critical Шварц Фарма Аг
Publication of UA73324C2 publication Critical patent/UA73324C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується дуже чистих, кристалічних, стабільних сполук похідних 3,3-дифенілпропіламінів у формі їх солей, способу їх одержання та дуже чистих, стабільних інтермедіатів. Спосіб, зокрема, характеризується регіо- та хемоселективністю і високим виходом. Солі фенольних моноестерів 3,3-дифенілпропіламінів запропоновані як особливо придатні для використання у технічних фармацевтичних композиціях. Кращими сполуками є гідрофумарат ізомасляного естеру R-(+)-2-(3-діізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілу та гідрат гідрохлориду ізомасляного естеру R-(+)-2-(3-діізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілу. Крім того, запропоновано стабільні, кристалічні інтермедіати, що є важливими для отримання вищезгаданих солей. Кращим інтермедіатом є метиловий естер R-(-)-3-(3-діізопропіламінофенілпропіл)-4-гідроксибензойної кислоти.

Description

гідроксифеніл)-пропіонова кислота), фталева кислота, метансульфонова кислота або оротова кислота.
Згідно з головною метою винаходу крім того запропоновано сполуки загальної формули 2 з К- конфігурацією волтчи у 2 хе ра щи дея йо х 2 у якій К є Сі-Свалкілом, Сз-Сіоциклоалкілом або незаміщеним чи заміщеним фенілом, а "Ж" - відповідний кислотний залишок фізіологічно сумісної неорганічної або органічної кислоти.
Згідно з головною метою винаходу сполуки у формі їх солей загальної формули 2 можуть містити відповідний кислотний залишок "Х" нижченаведених кислот: гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, янтарна кислота, 0 -яблучна кислота, 1 -(-)-яблучна кислота, 0-(-)-яблучна кислота, ОіІ-винна кислота, І-(-)-винна кислота, О-(-У-винна кислота, лимонна кислота, І1- аспарагінова кислота, І1-(-)-аскорбінова кислота, О-(-)-глюкуронова кислота, 2-оксопропіонова кислота (пірувинна кислота), фуран-2-карбонова кислота (муцинова кислота), бензойна кислота, 4-гідроксибензойна кислота, саліцилова кислота, ванільна кислота, 4-гідроксицинамова кислота, галова кислота, гіпурова кислота (Н-бензоїл-гліцин), ацетсечова кислота (М-ацетилгліцин), флоретинова кислота (3-(4- гідроксифеніл)-пропіонова кислота), фталева кислота, метансульфонова кислота або оротова кислота.
Кращими сполуками представленого винаходу є солі: гідрофумарат В-(--)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілізомасляного естеру та гідрат гідрохлориду / В-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідрокси-метилфенілізомасляного естеру.
Крім того, кращими є сполуки, в яких К-циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-(1-цикло- пропіл-метаноїлокси)-феніл, 4-(1-циклобутил-метаноїлокси)-феніл, 4-(1-циклогексил-метаноїлокси)-феніл або 4-(2,2-диметил-пропаноїлокси)-феніл, а Х означає хлорид.
Особливу перевагу представляють хлорид /(А)-3-(2-11--4-(1-циклопропіл-метаноілокси)-феніл|- метаноїлокси)-5-гідроксиметил-феніл)-3-фенілпропіл|-дізопропіл-амонію, хлорид ((8А)-3-(2-11-І4-(1- циклобутил-метаноїлокси)-феніл|-метаноїлокси)-5-гідроксиметил-феніл)-3-феніл-пропіл|-діізопропіл- амонію, хлорид ((К)-3-(2-11-(4-(1-циклогексил-метаноїлокси)-феніл|-метаноїлокси)-5-гідроксиметил-феніл)-3- феніл-пропіл|-дізопропіл-амонію, хлорид (|((К)-3-(2-11-(4--2,2-диметил-пропаноїлокси)-феніл|-метаноїлокси)-
Б5-гідроксиметил-феніл)-3-феніл-пропіл|-дізопропіл-амонію, хлорид (К)-3-(2-(1-циклопропіл-метаноїлокси)-
Б-гідроксиметил-фенілі-3-феніл-пропіл)-діїізопропіл-амонію, хлорид «(К)-3-(2-(1-циклобутил-метаноїлокси)-5- гідроксиметил-феніл|-З-феніл-пропіл)у-діззопропіл-амонію, хлорид 418)-3-(2-(1-циклопентил-метаноїлокси)-5- гідроксиметил-феніл|-З-феніл-пропіл)у-дізопропіл-амонію та хлорид ((К)-3-(2-(1-циклогексил-метаноїлокси)-
Б5-гідроксиметил-феніл)-3-феніл-пропіл)у-діїізопропіл-амонію.
Для сполук представленого винаходу вираз "алкіл" переважно встановлено для гід-рогенової групи з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, що має 1-6 С-атоми. Особливо переважними є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, пентил та гексил. Вираз "циклоалкіл" означає циклічні гідрогенові групи, що мають 3-10 атомів гідрогену, що можуть також містити придатні замісники замість атомів гідрогену.
Вираз "феніл" означає групу СеНь-, що може бути заміщеною або незаміщеною. Придатними замісниками можуть бути, наприклад, алкіл, алкоксил, галоген, нітрогрупа та аміногрупа. Вираз "алкоксил" з огляду на алкільний компонент має таке ж значення, як наведене вище для "алкілу" Придатними галогенами є атоми флуору, хлору, брому та йоду
Представлений винахід також включає способи виготовлення сполуки згідно з винаходом загальної формули І, а також цінних інтермедіатів.
Спосіб характеризується хемо- та регіоселективністю.
Сполуки загальної формули І, у яких КЕ є Сі-Свалкілом, Сз-Стіоциклоалкілом або не-заміщеним чи заміщеним фенілом, а Х" - кислотний залишок фізіологічно сумісної неорганічної або органічної кислоти, виробляють так а) сполуку формули ПЇ ника а
Коул реа о ноя 1 бля В розщеплюють гідру вальним засобом з утворенням сполуки формули М
Му, об
Мойчон
С вся зр о ям після чого
БЮ) отриману сполуку формули М перетворюють відновником у сполуку формули МІ
А он й І ак
Ст Ен ра вт яку с) перетворюють ацилувальним засобом у сполуку формули А, но
Хв арт с :
Де я
А в якій К визначено вище, яку а) перетворюють фізіологічно сумісною неорганічною або органічною кислотою з утворенням сполуки формули воло рах
М ще я ще ра хх І у якій К є Сі-Свалкілом, Сз-Сіоциклоалкілом або незаміщеним чи заміщеним фенілом, а Х" - кислотний залишок фізіологічно сумісної неорганічної або органічної кислоти.
Згідно з винаходом, для виготовлення сполуки загальної формули | використовують такі кислоти: гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, янтарна кислота, ОіІ -яблучна кислота, І1-(-)-яблучна кислота, О-(--)- яблучна кислота, Оі/-винна кислота, І1-(-)-винна кислота, ЮО-(-)-винна кислота, лимонна кислота, І1- аспарагінова кислота, І-(-)-аскорбінова кислота, О-(-)-глюкуронова кислота, 2-оксопропіонова кислота (пірувинна кислота), фуран-2-карбонова кислота (муцинова кислота), бензойна кислота, 4-гідроксибензойна кислота, саліцилова кислота, ванільна кислота, 4-гідроксицинамова кислота, галова кислота, гіпурова кислота (Н-бензоїл-гліцин), ацетсечова кислота (М-ацетилгліцин), флоретинова кислота (3-(4- гідроксифеніл)-пропіонова кислота), фталева кислота, метансульфонова кислота або оротова кислота.
Згідно з переважною розробкою винаходу описано спосіб виготовлення сполуки загальної формули 2 з
В-конфігурацією нитку о їх
Не.
Є
Зоо» ок у якій К є Сі-Свалкілом, Сз-Стіоциклоалкілом або незаміщеним чи заміщеним феніл, а Х' - кислотний залишок фізіологічно сумісної неорганічної або органічної кислоти, таким чином а) сполуку формули З
Нбуйннить
Ся я М; я
ВШ
Кіра зи реч з розщеплюють гідрувальним засобом з утворенням сполуки формули 5 г.
Но кит, я берчон во я й зок як після чого
БЮ) отриману сполуку формули 5 перетворюють відновником у сполуку формули 6 наст
Куй еи ре я я тю в яку с) перетворюють засобом ацилування з одержанням сполуки формули 1 нати шк
ЯК, май у якій Е визначено вище, яку а) перетворюють фізіологічно сумісною неорганічною або органічною кислотою з утворенням сполуки формули 2 виб а і Кс тн ха у якій К є Сі-Свалкілом, Сз-Сіоциклоалкілом або незаміщеним чи заміщеним фенілом, а Х' - кислотний залишок фізіологічно сумісної неорганічної або органічної кислоти.
Переважно для одержання сполуки загальної формули 2 згідно зі способом використовують такі кислоти: гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, янтарна кислота, ОіІ -яблучна кислота, 1 -(-)-яблучна кислота, 0-(-)-яблучна кислота, ОіІ-винна кислота, І-(-)-винна кислота, О-(-У-винна кислота, лимонна кислота, І1- аспарагінова кислота, І1-(4-)-аскорбінова кислота, О-(-)-глюкуронова кислота, 2-оксопропіонова кислота (пірувинна кислота), фуран-2-карбонова кислота (муцинова кислота), бензойна кислота, 4-гідроксибензойна кислота, саліцилова кислота, ванільна кислота, 4-гідроксицинамова кислота, галова кислота, гіпурова кислота (Н-бензоїл-гліцин), ацетсечова кислота (М-ацетилгліцин), флоретинова кислота (3-(4- гідроксифеніл)-лропіонова кислота), фталева кислота, метансульфонова кислота або оротоеа кислота.
Особливо переважно на основі кристалічного метилового естеру /В-(-)-4-бензилокси-3-(3- діізопропіламіно-1-феніл-пропіл)бензойної кислоти виготовляють високочистий кристалічний інтермедіат, метиловий естер В-(-)-3-(З-дізопропіламіно-феніл-пропіл)-4-гідрокси-бензойної кислоти, який відновлюють до В-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенолу, а під кінець ацилують придатним способом та далі перетворюють фізіологічно сумісною неорганічною або органічною кислотою при самовільній кристалізації у відповідну високочисту кристалічну стабільну сіль.
Залежно від використаного хлорангідриду отримують сполуки загальної формули 1 ва ї зо т,
Сі - Кк ше р 4 у якій К є Сі-Свалкілом, зокрема ізопропілом, Сз-Стоциклоалкілом або незаміщеним чи заміщеним фенілом.
Для одержання сполуки згідно з винаходом у формі їх солей вирішальними є особливий реакційний процес через певні проміжні етапи та придатні для індивідуального впізнання інтермедіати.
Це пояснено, використовуючи реакційну діаграму 1 (дивися Фіг.1), в якій описано перетворення сполук з
В-конфігураціею, але без цього обмеження При цьому:
З-метиловий естер В-(-)-4-бензилокси-3-(З-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-бензойної кислоти 4-8-(1)-(4-бензилокси-3-(3-діїзопропіламіно-1-феніл-пропіл)-феніл|-метанол 5-метиловий естер В-(-)-3-(З-дізопропіламіно-феніл-пропіл)-4-гідрокси-бензойної кислоти 6б-А-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-пдроксиметилфенол 1-8-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1 -фенілпропіл)-4-гідроксиметилфеніл-ізомасляний естер 2ахгідрофумарат В-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідрокси-метилфеніл-ізомасляного естеру 2р-гідрат гідрохлориду В-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-феніллропіл)-4-пдроксиметилфеніл-ізомасляного естеру.
Згідно реакційного процесу, поясненого у втіленні на підготовчому етапі метиловий естер З (В-(-)-4- бензилокси-3-(З-діззопропіламіно-1-феніл-пропіл)у-бензойної кислоти) виготовляють у кристалічно чистій формі.
Використовуючи звичайні засоби, як-то ВВіз, АІСіз, але переважно водень з нікелем Ренея у метанолі як розчиннику, при кімнатній температурі (кг), на підготовчому етапі З розщеплюють у метиловий естер (В-(- )-3-(З-дізопропіламіно-феніл-пропіл)-4-гідрокси-бензойної кислоти, 5. Це дає високочисту кристалічну форму (температура плавлення 143,77).
Під кінець, використовуючи придатний відновник, як-то МавВг//ЕЮН, переважно ГіАІНе, 5 відновлюють у інертному розчиннику при низькій температурі (-78"С- 1070) та отримують сполуку 6, ІВ-(--)-2-(3- діззопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенол). Сполуку 6 отримують у високочистому стані і її можна кристалізувати з придатного розчиннику, як-то етилацетат. Безбарвний компактний гранульований матеріал має температур плавлення 102,3"С. Це є неочікуваним тим, що сполуку 6 у рівні техніки описано як аморфну тверду речовину.
Сполуку 6 далі ацилують з дуже гарним виходом, регіо- та хемоселективністю у фенольний естер. Цю реакцію проводять при кімнатній температурі або низькій температурі еквівалентом хлорангідриду у присутності основи у придатному розчиннику. Придатними розчинниками є етилацетат, дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил або толуол.
Реакцію переважно проводять з ізобутирилхлоридом як хлорангідридом, та триети-ламіном як основою, при вищезгаданих температурах. Далі отриманий 1, ізомасляний естер (К-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1- фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілу), має таку чистоту, що з розчинами фумарової кислоти у придатних розчинниках починається самовільна кристалізація з утворенням гідрофумарату 2а.
Ця сіль має високу температуру плавлення 103"С, є стабільною при кімнатній температурі, є негігроскопічною і не містить кристалізуючих засобів. її можна перекристалізовувати так часто, як потрібно.
Якщо замість фумарової кислоти використовують безводну гідрохлоридну кислоту, наприклад, як ефірний розчин, також відбувається утворення солі кристалічного продукту 20, отриманого гідрату гідрохлориду ізомасляного естеру (В-(--)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметил фенілу.
Після подальшої перекристалізації продукт 265 має температуру плавлення 97-10670.
Під кінець, продукт 25 можна особливо гарно отримувати наступними варіантами реакції інверсії, починаючи зі сполуки 6 на діаграмі реакцій 1. Продукт 265 можна тому отримати без додавання додаткової зв'язуючої кислоту основи, як пояснено у наступному.
Розчини 6, (В-(--)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенолу), додають краплями у розчини ізобутиратхлориду так, щоб в умовах придатної полярності швидко викристалізовується безводний продукт 20. 20 є дуже гігроскопічним.
Якщо вищезазначені реакції проводять у вологому розчиннику, що містить щонайменше один молярний еквівалент води, отримують стабільний кристалічний продукт 20 з вмістом гідрату, що має вищезгадані характеристики плавлення.
Сполуки згідно з винаходом загальних формул 1 та 2 підхожі як сипучий матеріал.
Особливу перевагу мають високочисті сполуки загальних формул ЇЇ, М, МІ, З, 5, 6 та 7, які можна отримати.
Сполука формули ЇЇ нот,
Уралу, а | р ще ях Ів
Сполука формули М ій пуб у "Ту. о сти ;
Ї я сук шт. М
Сполука формули МІ неба, не ве
З у
К як тери
Сполука формули З ре 3
Сполука формули 5
Где о ге, он пкт
А
Ж
Сполука формули 6 ная дон -Тх, 51 йо и ра В
Сполука формули 7 ран порти пис, а бер отри і ге пк Н щк - хпорид (Кв)-3-(2-11-І4-(2,2-диметил-пропаноїлокси)-феніл|-метаноїлокси)-5-11-І4-(2,2-диметил- пропаноїлокси)-феніл|-метаноїлоксиметил)-феніл)-3-феніл-пропіл|-дізолропіл-амонію.
Вищезгадані сполуки 111, М, МІ, 3, 5, 6 та 7 особливо добре використовувати у кожному випадку як високочисті, кристалічні стабільні інтермедіати у виробництві фармацевтично корисних сполук.
Особливу перевагу мають сполуки для використання в якості інтермедіатів у виробництві гідрофумарату ізомасляного естеру В-(-)-2-(З-дізопролілзміно-1-фенілпроліл)-4-лдроксиметилфенілу, гідрату пдрохлориду ізомасляного естеру К-(--)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілу.
Під кінець, спосіб можна здійснити особливо кращим шляхом перетворенням сполуки загальної формули 6 (дивися діаграму реакцій 1) еквівалентом ізобутирилхлориду у присутності триетиламіну, використовуючи один з відповідних розчинників: етилацетат, дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил або толуол, регіо- та хемоселективно, у ізо-масляний естер К-(--)-2-(3- дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- гідроксиметилфенілу.
Згідно З винаходом ізомасляний естер В-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- гідроксиметилфенілу є особливо придатним для перетворення фумаровою кислотою або гідрохлоридною кислотою з утворенням відповідної солі.
Наступні втілення пояснюють винахід.
Експеримент
І. Загальне
Усі сполуки повністю охарактеризовано "Н та "С ЯМР-спектроскопією (Вгикег ОРХ 200). Встановлені хімічні зсуви у С ЯМР-спектрах (50МГЦц, у чнм) стосуються резонансів розчиннику СОСІз (77 ,1Очнм). Дані
ІН ЯМР (СОСІ»; 200МГЦ, чнм) стосуються тетраметил-силану як внутрішнього стандарту).
Тонкошарову хроматографію (ОС, наведено КІ) проводили на силікагелевих плівках Е. Мегск 5х10см (60254), та плями проявляли флуоресценцією видалених ділянок або розпиленням лужного розчину перманганату калію.
Абсорбентними системами були: (1), н-гексан / ацетон / триетиламін (70/20/10,95 за масою); (2), толуол/ацетон/метанол/оцтова кислота (70/5/20/5, 95 за масою).
Оптичне обертання вимірювали на довжині хвилі 589,3нМ (О-лінія натрію), при кімнатній температурі, використовуючи етанол як розчинник (поляриметр: Регкіп ЕІтег, тип 241), температури плавлення (у "С) не коректували та визначали на приладі Мешег ЕР, або диференційним термоаналізом (052) на приладі
Регкіп Еітег, модель 0527, використовуючи програму оцінки "Ругів".
Виміри у видимому та ультрафіолетовому світлі проводили на спектрофотометрі моделі Гатраа 7 (Реїкіп-ЕІтег) при товщині шару 1см. Специфічне поглинання визначали для 195 розчину (А"5-1см)
ІЧ спектри реєстрували на спектрометрі Регкіп-ЕІтег ЕТ1В. Бегієз 1610 (розділення 4см'").
Газову хроматографію/мас спектрометрію (ГХ-МС, значення т/7 та відносну стосовно основного іона інтенсивність (95)) визначали на потрійному мас-спектрометрі Ріппідап 50 700 способом виміру при позитивній (Р-СІ) або негативній (М-СІ) хімічній іонізації з метаном або аміаком як реагентним газом або
Іонізацією електронним ударом, Пдрокси-сполуки вимірювали як похідні триметилсилілового етеру.
Сполучені рідинна хроматографія/мас спектрометрія (РХ-МО):
Умагег Іптедгіу Зузіет, Тпеппареат Маз5 Оеїесіог (ЕЇ, 7беВ), значення п/з: та відносну інтенсивність (905) дано у кількісних межах 50-5000.а.м..
ІІ. Втілення
Арабські числа у дужках (3), (4), (5), (6) стосуються ідентичних позначок у діаграмі реакцій 1. 1. Виготовлення метилового естеру В-(-)-4-бензилокси-3-(З-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-бензойної кислоти (3) че я ру рт
В ще ие 2
Розчин гідрохлориду В-(-)-4-бензилокси-3-(З-дізопропіламіно-1-феніл-лропіл)у-бензойної кислоти (2,30кг, 4,77моль) у 26,4л метанолу та 0,25л концентрованої сульфатної кислоти гріють протягом 16 годин з рециклуванням. Далі третю частину розчиннику відганяли, охолоджували та при перемішуванні змішували з 5кг льоду та 2,5л 2595 водного розчину карбонату натрію. Осад спочатку екстрагували 15л, а далі ще 5л дихлор-метану. Органічні фази очищали та концентрували на роторному випарнику досуха. Отримували 1,99кг (90,790 від теоретичного) темно-жовтого масла чистотою приблизно 9095 (ОС, ЯМР). ОС (1): 0,58 130-ЯМР (СОСІз): 20,55, 20,65, 36,83, 41,84, 43,83, 51,82, 70,12, 111,09, 122,46, 125,28, 127,49, 128,02, 128,35, 128,50, 129,22, 129,49, 133,20, 136,39, 144,51, 159,87, 167,09.
Перекристалізація 69,0 масляного сировинного матеріалу розчиняли у 150мл киплячого метанолу. Після додавання 15мМл дистильованої води це залишали при 0"С, після чого осаджувалися безбарвні кристали, які відфільтровували, промивали невеликою кількістю холодного метанолу та сушили у вакуумі. Вихід: 41,8г(60,6 95 від теоретичного) безбарвних кристалів, температура плавлення 89,82; || п2о--30,7 (с-1,0, етанол). 2. Виготовлення
В-(з3-(4-бензилокси-3-(З-діззопропіламіно-1-феніл-пропілфеніл|-метанолу (4) ноти
НІ най р Я Й ох р
Сирий продукт (3) (28г) розчиняють у 230мл чистого діетилового етеру та при перемішуванні додають краплями у суспензію 1,8г алюмогідриду літію у діетиловому етері (140мл). Через 18 годин перемішування при кімнатній температурі додають 4,/7мл води у формі крапель. Органічну фазу відділяють, сушать безводним сульфатом натрію, фільтрують та концентрують на роторному випарнику досуха. Отримують 26г (98,995 від теоретичного). В-(-)-(4-бензилокси-3-(З-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-феніл|-метанолу (4) як безбарвне масло. оС (г): 0,92; (Цп2о--6,3 (с-1,0, етанол).
ІЗС-ЯМР (СОСІз): 20,53, 20,61, 36,87,41,65,44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94,127,55, 128,08,128,37,128,44,133,27,134,05,134,27, 137,21,144 84. 3. Виготовлення метилового естеру В-(-)-3-(З-дізопропіламіно-феніл-пропіл)-4-гідрокси-бензойної кислоти (5)
Ге похо ит ге ше ле
До перемішуваної суспензії Згнікселю Ренея (промивали водою, далі метанолом) у 200мл метанолу, додають 10г (21,9ммоль) метилового естеру -(-)-4-бензилокси-3-(3-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)- бензойної кислоти (3). Після недовгого нагрівання для повного розчинення (3), апаратуру поміщають в атмосферу водню. Через три години перемішування при звичайному тиску та кімнатній температурі, тонкошарова хроматографія показала повне перетворення. Осад промивають азотом та після додавання деякої кількості активного вугілля фільтрують. Після концентрації метанольного розчину на роторному випарнику 6,0г(7595 від теоретичного) метиловий естер К-(-)-3-(3-дізопропіламінофеніл-пропіл)-4-гідрокси- бензойної кислоти (5) залишається у формі безбарвних кристалів чистотою 99,695 (ВЕРХ).
Температура плавлення 143,77С; 50 144,72 (О2о--26,6 (С-0,93, етанол) 130-ЯМР (СОСІзв): 18,74, 19,21, 19,62, 33,12, 39,68, 42,36, 48,64, 51,42, 117,99, 120,32, 126,23, 127,81, 128,85,129,39, 130,26,132,21, 144,06,162,43, 167,35. 4. Виготовлення
В-(-)-2-(З-діїзопропіламіно-1-фенілпропіл)-4гідроксиметилфенолу (6) ноти і Я р ; не
А а) початок з проміжного етапу (4), В-(-)-(4-бензилокси-3-(З-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-феніл|- метанол
В-(т3-(4-бензилокси-3-(З-діззопропіламіно-1-феніл-пропіл)-феніл|-метанол (19,7г, 45,7ммоль) розчиняють у 220мл метанолу та нікелю Ренея (5г). Апаратуру промивають газуватим воднем та осад перемішують до двох діб при кімнатній температурі. Після додавання ще 5г нікелю Ренея, перемішування продовжують ще дві доби при кімнатній температурі в атмосфері водню, а потім відфільтрують від каталізатору та концентрують досуха на роторному випарнику. Маслянистий блідо-жовтий залишок розчиняють у 100мл діетилового етеру, промивають двічі Т0О0мл води кожного разу, сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують досуха. 14,1г (90,495 від теоретичного). К-(--)-2-(З-дізопропіламіно-1- фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенолу отримують у формі кремової, аморфної твердої речовини. Стосовно перекристалізації дивися с). р) початок з проміжного етапу (5); метиловий естер В-(-)-3-(З-дізопроліламіно-феніл-проліл)-4-гідрокси- бензойної кислоти
Розчин 370мг (1,0ммоль) метилового естеру В-(-)-3-(З-дізопропіламіно-феніл-пропіл)-4-гідрокси- бензойної кислоти у 20мл безводного тетрагідрофурану повільно додають краплями при кімнатній температурі у перемішувану суміш сухого тетрагідрофурану (1О0мл) та 1М розчину алюмогідриду літію у тетрагідрофурані (Змл) (в захисній атмосфері азоту). Надлишок гідриду розкладають додаванням краплями насиченого розчину карбонату натрію. Після відділення органічної фази її концентрують на роторному випарнику та далі сушать у високому вакуумі. Отримують 274мг (7495 від теоретичного) блідо-жовтого масла, що повільно твердне у аморфну масу. с) Перекристалізація:
Сирий продукт 6 (1,0г) розчиняють у етилацетаті та знов концентрують на роторному випарнику. Діол, вивільнений при цьому від чужинних розчинників (діетиловий етер або тетрагідрофуран, дивися вище), має 1,5мл етилацетату, доданого при легкому нагрівання. Перемішування проводять до прозорості розчину, а потім охолоджують при кімнатній температурі та додають кілька затравочних кристалів. їх отримують очисткою сирого 6 за допомогою ВЕРХ, збиранням головної фракції, концентрацією цього та сушкою залишку протягом кількох годин у високому вакуумі. При чітко визначеному початку кристалізації, суміш залишають при - 10"С. Кристали відсмоктують холодними та сушать у вакуумі. Отримують безбарвні кристали з виходом 84905.
Температура плавлення 102,37С ОС (1): 0,57
ЩШоо-н21,3 (с-1,0, етанол). 130-ЯМР (СОСІз): 19,58, 19,96, 33,30, 39,52, 42,10, 48,00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57, 127,16, 127,54, 128,57,132,63, 132,83, 144,55,155,52. 5. Виготовлення ізомасляного естеру В-(-)-2-(З-дізопроліламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенолу (1) нати а щи рані ! ше р
Розчин В-(--)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенолу (6) (65,0г, 190,3ммоль) та триетиламіну (20,4г, 201,7ммоль) у 750мл дихлорметану має розчин ізобутиратхлориду (23,4г, 201,7ммоль) у 250мл дихлорметану, доданого при перемішуванні та охолодженні. Після додавання перемішують ще 15 хвилин при 0"С, далі протягом 30 хвилин при кімнатній температурі та далі почергово промивають водою (250мл) та 595 водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу відділяють та концентрують на роторному випарнику досуха. Івомасляний естер // В-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- гідроксиметилфенілу отримують як безбарвне в'язке масло; вихід: 77,1г(98,4 95 від теоретичного).
ОС (3: 0,26; ЩШоге2.7 (с-1,0, етанол). 130-ЯМР (СОСІз):19,01, 19,95, 20,59, 21,12, 34,28, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78, 64,68, 122,57, 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, 136,88, 138,82, 143,92, 147,90, 175,96. 6. Виготовлення гідрофумарату ізомасляного естеру К-(--)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілу. мали те я Ї со;
Коаодии В
С, й г
С А нас
Розчин 41,87г(102ммоль) ізомасляного естеру В-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- гідроксиметилфенілу у 9О0мл 2-бутаноні має фумарову кислоту (11,81г, 102ммоль), додану при нагріванні.
Після розчинення кислоти, циклогексан (20-30мл) повільно додають при перемішуванні до початку помутніння. Безбарвний гомогенний осад спочатку залишають протягом 18 годин при кімнатній температурі, та далі протягом кількох годин при 0"С. безбарвні кристали, що осадилися відсмоктують, промивають невеликою кількістю циклогексану/2-бутанону (90:10, об'ємн.95)та сушать у вакуумі при 30"С. 44,6г (83,195 від теоретичного) Отримують гідрофумарат ізомасляного естеру К-(-)-2-(3-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)- 4-гідроксиметилфенілу у формі безбарвних пластівців.
Температура плавлення 98,8"С, друга кристалізація з того ж розчиннику забезпечує продукт з температурою плавлення 10370.
Ши о-нб,О (с-1,0, етанол).
Елементарний аналіз: Розраховано для СзоНл.МО»; (молекулярна маса 527,66) С 68,2995, Н 7,83905, М 2,6595, 0 21,295, виявлено С 68,2995, Н 7,90905, М 2,720, 0 21,095.
Виміри у видимому та ультрафіолетовому світлі при У; у нм (А"см): 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456).
ІЧ-спектр: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1680, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040, 1019806,
ІН-ЯМР (СОСІз): 1,198, 1,285, 1,287 (СНз); 2,541 (СНС-О); 3,589 (МСН); 4,585 (СНгОН); 6,832 (СН, фумарат); 6,84-7,62 (арил, СН).
ІЗ3Б-ЯМР (СОСІз): 17,79, 18,95, 19,16 (СНз); 31,63 (СНОНг); 34,09 (СН-С-О); 41,87 (СНОоН»); 45,83 (МОН»); 54,29 (МСН); 63,78 (ОСН»г); 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (Арил СН); 135,54 (-СН, фумарат); 170,48 (С-О, фумарат); 175,62 (І-РІ-С-О).
МС у прямому впуску, т/2 (95): 411 (1), 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84(3), 72 (10), 56 (7). 7. Виготовлення гідрату гідрохлориду ізомасляного естеру В-(-)-2-(3-дізопропіла міно-1-феніл пропіл)-4-гідроксиметил фенілу вк а Шо ше ря | '
Ст р
Розчин масляного естеру В-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілу (8,54г, 25,0ммоль) у 50мл дихлорметану повільно додають краплями при 0"С у перемішуваний розчин ізобутиратхлориду (2,66г, 25,0ммоль) у 100мл дихлорметану. Через годину охолодження видаляють, та знов перемішують протягом додаткової години. Після видалення летючих компоненти у вакуумі на роторному випарнику залишається безбарвна аморфно-тверда піна. Цей залишок розчиняють у ацетоні (17мл), додають 0,45-0,50г води та діетиловий етер (приблизно 20-25мл) до початку помутніння. Після недовгої обробки ультразвуком кристалізація починається самовільно і при перемішуванні повільно додають ще 8О0мл діетилового етеру. Осаджені безбарвні кристали відсмоктують та сушать протягом ночі у вакуумі пентоксидом фосфору. Отримують 10,5г (93,795 від теоретичного) безбарвного кристалічного гідрату гідрохлориду ізомасляного естеру ІВ-(-)-2-(3-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілу з чистотою 97,095 (ВЕРХ).
Температура плавлення 97,16.
ЩШо-4,3 (с-1,03, етанол) 130-ЯМР (СОСІз): 16,94, 17,35, 18,24, 18,40, 18,87, 19,05, 31,20, 33,99, 41,64, 45,41, 54,18, 54,42, 63,83, 122,25, 126,50, 126,70, 126,96, 127,34, 128,60, 133,80, 140,55, 142,17, 147,68, 175,79. 8. Фенольний моноестер
АБ но и, ши чик Я А р а
Загальну обробку описано для виготовлення фенольних моноестерів
У розчин 120,3 мг (0,352ммоль) В-(--)-2-(З-дізо-проліламіно-1-фенілпропіл)-4-пдроксифенолу (6) у 5мл дихлорметану при перемішуванні при 0"С додають краплями розчин кислоти хлорид (0,352ммоль) у 2мл дихлорметану. Далі додають триетиламін-дихлорметан (49,1мкл/0,353ммоль-2мл). Через 18 годин при кімнатній температурі тонкошарова хроматографія виявляє, що перетворення є повним. Осад промивають послідовно 5мл вод, водною 0,1Н гідрохлоридною кислотою, 5мл 595 водного розчину гідрокарбонату натрію, 5мл води, сушили сульфатом натрію та після фільтрування концентрують досуха. Далі його сушать у високому вакуумі до постійної маси.
Наступні сполуки, як приклад, виробляють, використовуючи цей спосіб: кА:сСнн(СНЗз)2
В-(-)-3-метилмасляної кислоти-2-(3-діїззопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4-гідрокси метилфеніловий естер
Безбарвне масло, 7095 вихід та 29595 чистоти (ЯМР).
І30-ЯМР (СОСІз): 20,45, 20,59, 22,54, 25,70, 36,74, 42,18, 43,27, 43,96, 48,90, 64,67, 122,66, 125,60, 126,20, 126,79, 127,95, 128,37, 136,83, 138,86, 143,83, 147,82, 171,37. ОС (1):0,76.
КеСнНгС(СН»з)з
В8-(-)-3,3-диметилмасляної кислоти-2-(3-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4-гідроксиметилфеніловий естер, вільна основа
Безбарвне масло, 69,795 вихід та 29595 чистоти (ЯМР).
ІЗС-ЯМР (СОСІз): 20,40, 20,53, 29,73, 30,99, 36,62, 42,17, 44,01, 47,60, 49,01, 64,65, 122,64,125,60,126,20, 126,80, 127,96, 128,36,136,85,138,90, 143,80, 147,82,170,55. оС (1):0,75.
К-(СНз)зо
Гідрохлорид В-(-)-3-півалової кислоти-2-(3-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4-гідроксиметилфенілового естеру
Безбарвні кристали, температура плавлення 165-670. 130-ЯМР (0М50-дв-39,7чнм): 16,52, 16,68, 17,98, 18,11, 26,87, 31,46, 41,71, 45,33, 53,89, 53,98, 62,65, 122,61, 122,97, 125,94, 126,09, 126,57, 126,75, 127,87, 128,58, 131,80, 134,94, 141,02, 142,69, 147,17, 155,32, 163,92, 176,21.
КЕС-СзН5
Гідрохлорид В-(-)-циклопропанкарбонової карбонової кислоти-2-(3-діззопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- гідроксиметилфенілового естеру.
Безбарвна воскоподібна речовина.
І30-ЯМР (0М50-дв-39,7чнм): 173,02, 172,49, 172,37, 153,10, 147,12, 142,72, 142,03, 140,78, 136,60, 134,79, 134,35, 129,55, 129,13, 128,80, 128,67, 127,87, 126,96, 126,74, 125,94, 125,84, 124,37, 123,71, 122,80, 62,64, 53,92, 45,34 41,65, 31,44, 18,05, 16,66, 12,84, 9,58, 9,28, 8,49, 7,89.
Гідрохлорид К-(-)-циклобутанкаобонової кислоти-2-(З-діїізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- гідроксиметилФфенілового естеру
Безбарвна воскоподібна речовина.
ІЗ30-ЯМР (0М50-дв-39,7чнм): 173,53, 147,12, 142,81, 140,74, 134,77, 128,65, 127,81, 126,74, 125,99, 125,87, 122,75, 62,63, 53,92, 45,34, 41,42, 37,38, 31,54, 25,04, 24,92, 18,03, 16,68, 16,61.
КЕС-С5Не
Гідрохлорид В-(-)-циклопентанкарбонової кислоти-2-(З-діїізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- гідроксиметилфенілового естеру
Безбарвна воскоподібна речовина.
ІЗС-ЯМР (0М50-йв-39,7чнм): 174,80, 147,22, 142,86, 140,76, 134,72, 128,66,127,80, 126.73, 126,04, 125,88, 122,71, 62,62, 53,94, 45,37, 43,24, 41,39, 31,54, 29,78, 29,59, 25,64, 25,59, 18,07, 16,64.
КЕС-СеНі
Гідрохлорид К-(-)-циклогексанкарбонової кислоти-2-(3-діззопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- гідроксиметилфенілового естеру
Безбарвна воскоподібна речовина.
ІЗ30-ЯМР (0М50-дв-39,7чнм): 174,08, 147,15, 142,85, 140,77, 134,78, 128,66, 127,77, 126.74, 126,06, 125,87, 122,69, 62,61, 53,91, 45,36, 42,26 41,24, 31,53, 28,74, 28,62, 25,48, 25,04, 24,98, 18,05, 16,67, 16,60. 8-4-(С»НьСО»)-СвНа
Гідрохлорид В-()-4-етилкарбонілокси-бензойної кислоти-2-(З-діїізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- гідроксиметилфенілового естеру
Безбарвні кристали, температура плавлення 195-870.
І!Н-ЯМР (0ОМ50О-йв): 9,87 (5, ІН може бути заміщеним 020, МН), 8,19-8,12 (т, 2Н, Феніл-Н), 7,55 (а,
У-1,0ГЦ, 1Н, Феніл-НЗ), 7,41-7,13 (т, 9Н, Феніл-Н), 5,28 (рг 5, 1Н може бути заміщеним 020, ОН), 4,53 (5, 2Н,
Сн»), 4,23 (І, 927 ,6Гц, 1Н, СН), 3,61-3,50 (т, 2Н, 2хХСН(СНЗ)г), 2,97-2,74 (т, 2Н, СН»), 2,67 (4, 9-7 4Гц, 2Н,
СН), 2,56-2,43 (т, 2Н, СН»), 1,23-1,13(т, 15Н, 2хХСН(СНЗз)», СН). в-4-(-С3з3НУбО»)-СвНа
Гідрохлорид В-(-)-4-(ізопропілкарбонілокси)-бензойної кислоти-2-(3-діззопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- гідроксиметилфенілового естеру
Безбарвні кристали, температура плавлення 202-476.
І!Н-ЯМР (ОМ5О-йв): 9,73 (5, ТН може бути заміщеним 020, МН), 8,19-8,12 (т, 2Н, Феніл-Н), 7,55 (а, 9У-1,АГЦ, 1Н, Феніл-НЗ), 7,42-7,14 (т, 9Н, Феніл-Н), 5,27 (рг 5, 1Н може бути заміщеним 020, ОН), 4,53 (5, 2Н,
Сн»), 4,23 (ї, 9-7,5Гц, 1Н, СН), 3,61-3,50 (т, 2Н, 2хСН(СНЗз)г), 2,99-2,78 (т, ЗН, Сн», СН(СНЗ)»2), 2,54-2,47 (т, 2Н, СНе), 1,29-1,13 (т, 18Н, ЗХСН (СнНЗз)»). 8-4-(4-С4НеСО»)-СвНа
В-(-)-4-(трет-бутилкарбонілокси)-бензойної кислоти-2-(З-діїізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- гідроксиметилфеніловий естер, вільна основа.
Безбарвне масло.
ІН-ЯМР (ОМ50О-дв): 8,19-8,12 (т, 2Н, феніл-Н), 7,45-7,33 (т, ЗН, феніл-Н), 7,25-7,09 (т, 7Н, феніл-Н), 5,20 (ї, 9-5,6ГЦ, 1Н, ОН), 4,50 (а, У-5,6Гц, 2Н, СН»), 4,20 (І, 9-7,5Гц, 1Н, СН), 2,95-2,80 (т, 2Н, 2ХхСН(СНЗ)»), 2,38-2,25 (т, 2Н, СНег), 2,09-2,03 (т, 2Н, СН»), 1,33 (5, 9Н, (СнНЗз)з), 0,82-0,76 (т, 12Н, 2ХхСН(СНЗ)»г).
Гідрохлорид: безбарвні кристали, температура плавлення 165-62С. "Н-ЯМР (СОСІз): 8,22-8,16 (т, 2Н, феніл-Н), 8,02 (а, У9-1,8Гц, 1Н, феніл-Н), 7,27-7,02 (т, 9Н, феніл-Н), 4,83-4,60 (т, 2Н, СН»), 4,01-3,94 (т, 1Н,
СН), 3,66-3,54 (т, 2Н) 3,18-2,80 (т, ЗН), 2,53-2,44 (т, 1Н) (2 х Сн», 2хСН(СНвз)»г) 1,43-1,25 (т, 21Н, (СНЗз)з. 2ХСН(СНЗз)г).
А8-4-(с-СзНеСО»)-СвНи
Гідрохлорид В-(-)-4-(циклопропілкарбонілокси)-бензойної кислоти-2-(З-дізопропіламіно-1-феніл- пропіл)-4-гідроксиметилФенілового естеру
Безбарвні кристали, температура плавлення 208-21376. 1ІН-ЯМР (0М50-йв): 9,04 (5, ІН може бути заміщеним 020, МН), 8,15-8,09 (т, 2Н, феніл-Н), 7,53 (а, 1Н, феніл-НЗ), 7,42-7,13 (т, 9Н, феніл-Н), 5,25 (рг5, ІН може бути заміщеним 020, ОН), 4,52 (5, 2Н, СН»), 423 (Б 9У27,5Гц, 1Н, СН), 3,62-3,53 (т, 2Н, 2хСН(СНз)г), 3,05-2,70 (т, 2Н, СНае), 2,51-2,37 (т, 2Н, СНае), 2,01-1,89 (т, 1Н, циклопропіл-СН), 1,20-1,05 (т, 16Н, 2хСН(СНз)», 2хциклопропіл--СН?2). 130-ЯМР (0М50-йв-39,7чнм): 172,71, 163,93, 154,92, 147,16, 142,69, 141,03, 134,97, 131,76, 128,60, 127,86, 126,76, 126,56, 126,06, 125,94, 122,95, 122,65, 62,65, 54,00, 53,89, 45,33, 41,63, 31,49, 18,10, 17,98, 16,69, 16,51, 12,86, 9,52.
А-4-(6-С4Н7СбО»2)-СвНи
Гідрохлорид В-(-)-4-(циклобутилкарбонілокси)-бензойної кислоти-2-(З-діїізопропіламіно-1-феніл-пропіл)- 4-гідроксиметилфенілового естеру
Безбарвні кристали, температура плавлення 201-670.
ІН-ЯМР (ОМ50О-йв): 9,50 (5, ІН може бути заміщеним 020, МН), 8,17-8,12 (т, 2Н, феніл-Н), 7,54 (а, уУ-1,4Гц, 1Н, феніл-НЗ), 7,42-7,14 (т, 9Н, феніл-Н), 5,25 (рг 5, 1ІН може бути заміщеним 020, ОН), 4,52 (5, 2Н, СН»), 4,23 (ї, 9-7,5ГЦ, 1Н, СН), 3,62-3,47 (т, ЗН, циклобутил-СН), 2ХСН(СНЗ)г), 3,00-2,70 (т, 2Н, СН»), 2,51-226 (т, бН, СН», 2хциклобутил-СН2г), 2,10-1,85 (т, 2Н, циклобутил-СНг), 1,22-1,12 (т, 12Н, 2ХСН(СНЗз)г).
А8-4-(с-СеНі1СбО2)-СвНа
Гідрохлорид В-(-)-4-(ииклогексилкарбонілокси)-бензойної кислоти-2-(З-діїізопропіламіно-1-феніл- пропіл)-4-гідроксиметилфенілового естеру
Безбарвні кристали, температура плавлення 212-21776.
ІН-ЯМР (0М50-йв): 9,34 (5, 1Н, може бути заміщеним 020, МН), 8,16-8,12 (т, 2Н, феніл-Н), 7,54 (а,
У-1,АГц, 1Н, феніл-НЗ), 7,39-7,14 (т, 9Н, Феніл-Н), 5,26 (ї, 1Н, може бути заміщеним 020, ОН), 4,53 (й, уУ-4,2Гц, 2Н, СН»), 4,22 (Її, 9-7,5Гц, 1Н, СН), 3,62-3,48 (т, 2Н, 2хСН(СНзі)г), 3,00-2,60 (т, ЗН, циклогексил-
СН), СН»), 2,51-2,40 (т, 2Н, СнН»е), 2,07-1,98 (т, 2Н, циклогексил-СНг), 1,80-1,11 (т, 20Н, 4хциклогексил-
Сн»), 2хСН(СНЗ)») 9. Ідентичні діестери вот тк Х
Ще шт й ОВ
І пов ааввннь ний са. хх що й СК оо
А А
Загальну обробку описано для виготовлення ідентичних діестерів у розчин 7,30г (21,4ммоль) В-(-)-2-(З-дізо-пропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксифенолу (6) у 100Омл дихлорметану при перемішуванні при 0"С додають краплями розчин хлорангідриду (49,2ммоль) у 5О0мл дихлорметану. Далі додають триетиламін-дихлорметан (6,8бмл/ 49,2ммоль-50мл). Через 1-3 години при кімнатній температурі тонкошарова хроматографія виявляє, що перетворення є повним. Осад промивають послідовно відповідно ї00мл води, водною 0,1Н гідрохлоридною кислотою, 5мл 590 водного розчину гідрокарбонату натрію, 5мл води, сушать сульфатом натрію та після фільтрування концентрують досуха.
Далі це сушать у високому вакуумі до постійної маси.
Наступні сполуки, як приклад, виробляють, використовуючи цей спосіб:
К-Метил
В-(-)-оцтової кислоти-2-(3-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4-ацетоксиметил-феніловий естер, вільна основа
Блідо-жовте масло, чистота (ВЕРХ): 95,290.
І30-ЯМР (СОСІз): 20,36, 20,69, 20,94, 20,99, 36,41, 42,27, 43,69, 48,79, 65,89, 122,89, 126,28, 127,17, 127,92, 128,36, 133,69, 136,95, 143,61, 148,46,168,97, 170,76.
І0-МС: 425 (1595, МУ), 410 (9795), 382 (495), 308 (395), 266 (7905), 223 (2795), 195 (1395), 165(8905), 114(10095).
ІоЧо-о--33,1 (сі, СНзСМ). ОС (1): 0,79.
К-Циклогексил
В-(-)-циклогексанкарбонової кислоти-2-(3-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- циклогексилкарбонілоксиметил-феніловий естер
Блідо-жовте масло, чистота (ЯМР): 29590.
ІЗ30-ЯМР (СОСІз): 20,30, 25,17, 25,58, 25,73, 28,97, 29,12, 41,70, 43,15, 44,03, 48,64, 65,37, 122,67, 125,88, 126,24, 127,06, 127,31, 127,90, 128,37, 134,03, 136,85, 143,55, 148,33, 174,20,175,72. рес (1): 0,96.
К-іІзопропіл
В-(жт)-ізобутират-2-(З-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4-ізобутирилоксиметил-феніловий естер
Вільна основа: блідо-жовте масло, чистота (ВЕРХ): 95,6905.
І30-ЯМР (СОСІз): 18,96, 19,08, 20,59, 33,98, 34,20, 36,86, 41,72, 43,72, 48,72, 65,58, 122,65, 126,19, 126,73, 127,91, 128,11, 128,36, 133,91, 136,96, 143,81, 148,41, 175,15, 176,77.
ОС (1): 0,74.
Гідрофумарат: безбарвний сироп, чистота 94,495 за ВЕРХ. 130-ЯМР (СОСІз): 17,89, 18,07, 18,94, 18,97, 19,07, 31,22, 33,93, 34,13, 41,78, 45,62, 53,93, 65,33, 122,93, 126,82, 127,45, 127,53, 127,91, 128,75, 134,74, 135,29, 135,42, 142,04, 148,44, 170,24, 175,71, 176,79. 8-4-(4-С4НеСО»)-СвНа
Гідрохлорид В-4-(трет-бутилкарбонілокси)-бензойної кислоти-2-(3-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- (4-трет-бутилкарбонілоксиметил-бензойної кислоти)фенілового естеру
Безбарвні кристали, температура плавлення 105-770. 130-ЯМР (ОМ50О-дв): 16,49, 16,71, 17,97, 18,06, 26,84, 31,36, 38,45, 41,70, 45,24, 53,79, 53,96, 55,09, 66,11, 122,47, 122,62, 123,59, 126,42, 126,83, 127,21, 127,70, 127,88, 128,02, 128,62, 131,17, 131,86, 134,48, 135,64, 142,52, 148,35, 154,86, 155,39, 163,80, 165,09, 176,14, 176,19. 10. Змішані діестери ся Її не ї Б: Ге; за ї
Ко Що йод
Ве М: ! яд УЖ
ЕК відрізняється від ЕК"
Загальну обробку описано для виготовлення змішаних діестерів
У розчин 5,30ммоль фенольного моноестеру загальної формули А у 40мл дихлор-метану при перемішуванні при 0"С додають краплями розчин хлорангідриду (5,83ммоль) у 15мл дихлорметану. Далі додають триетиламін-дихлорметан (0,5894/5,82ммоль-15мл). Через 18 годин при кімнатній температурі тонкошарова хроматографія виявляє, що перетворення є повним. Осад промивають послідовно відповідно 5Омл води, водною 0,1Н-гідрохлоридною кислотою, 5мл 595 водного розчину гідрокарбонату натрію, 5мл води, сушать сульфатом натрію та після фільтрування концентрують до суха. Далі це сушать у високому вакуумі до постійної маси.
Наступні приклад виробляють, використовуючи цей спосіб
К-СсН(СНз)» К"-СНз
В-(жт)-ізобутират-2-(З-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4-ацетоксиметил-феніловий естер
Безбарвне масло.
ОС (1): 0,56
ІЗО-ЯМР (СОСІз): 19,12, 20,65, 21,05, 34,24, 37,02, 41,79, 43,79, 48,72, 65,98, 122,75, 125,98, 126,22,127,94, 128,39,128,84,133,55, 137,04, 143,84,148,58, 170,84,175,18.
Гідрохпорид: безбарвні кристали
ІЗС-ЯМР (СОСІз): 16,89, 17,04, 18,31, 18,92, 20,95, 31,49, 34,07, 41,64, 46,17, 54,55, 65,49, 122,91, 126,61, 126,93, 127,48, 127,83, 128,74, 134,50, 134,88, 141,61, 148,44, 170,67,175,63.
І(оЧ029--14,6(с-1, СНСз).
UA2002043609A 1999-11-16 2000-11-15 Стійкі солі похідних 3,3-дифенілпропіламінів та спосіб їх одержання (варіанти) UA73324C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19955190A DE19955190A1 (de) 1999-11-16 1999-11-16 Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
PCT/EP2000/011309 WO2001035957A1 (de) 1999-11-16 2000-11-15 Stabile salze neuartiger derivate von 3,3-diphenylpropylaminen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73324C2 true UA73324C2 (uk) 2005-07-15

Family

ID=7929277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002043609A UA73324C2 (uk) 1999-11-16 2000-11-15 Стійкі солі похідних 3,3-дифенілпропіламінів та спосіб їх одержання (варіанти)
UAA200500434A UA77322C2 (en) 1999-11-16 2005-01-17 Hydrofumarate of r-(+) -2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenylisobutirate ester, method for its production and intermediates

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200500434A UA77322C2 (en) 1999-11-16 2005-01-17 Hydrofumarate of r-(+) -2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenylisobutirate ester, method for its production and intermediates

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6858650B1 (uk)
EP (3) EP1481964B1 (uk)
JP (6) JP4083431B2 (uk)
KR (2) KR100563149B1 (uk)
CN (1) CN1215045C (uk)
AT (3) ATE337293T1 (uk)
AU (1) AU778132B2 (uk)
BR (1) BRPI0015610C1 (uk)
CA (1) CA2389749C (uk)
CY (2) CY1106204T1 (uk)
CZ (2) CZ302497B6 (uk)
DE (5) DE29923134U1 (uk)
DK (3) DK1690536T3 (uk)
EA (1) EA005588B1 (uk)
ES (3) ES2236032T7 (uk)
GE (1) GEP20084430B (uk)
HK (3) HK1067114A1 (uk)
HU (2) HU228197B1 (uk)
IL (2) IL149567A0 (uk)
IS (2) IS2124B (uk)
MX (1) MXPA02004603A (uk)
NO (2) NO323920B1 (uk)
NZ (1) NZ519230A (uk)
PL (1) PL201422B1 (uk)
PT (3) PT1230209E (uk)
SI (3) SI1690536T1 (uk)
SK (3) SK288185B6 (uk)
UA (2) UA73324C2 (uk)
WO (1) WO2001035957A1 (uk)
ZA (1) ZA200203315B (uk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
KR100647068B1 (ko) 2005-09-15 2006-11-23 하나제약 주식회사 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법
RU2397163C2 (ru) * 2006-05-24 2010-08-20 Пфайзер Лимитед Способ получения производных бензопиран-2-ола
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
EA016399B1 (ru) * 2006-05-31 2012-04-30 Шварц Фарма Лтд. Способ синтеза замещенных гидроксиметилфенолов
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
DE602007008389D1 (de) * 2006-06-09 2010-09-23 Schwarz Pharma Ltd Synthese von phenolischen estern von hydroxymethylphenolen
CN101466371B (zh) * 2006-06-09 2011-10-05 施瓦茨制药有限公司 含非索罗定的稳定的药用组合物
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
CA2647990C (en) * 2006-06-12 2014-02-04 Claus Meese New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
EP2323967A2 (en) * 2008-07-21 2011-05-25 Actavis Group PTC EHF Fesoterodine comprising a reduced amount of dehydroxyfesoterodine
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
CA2761602C (en) 2009-05-11 2015-07-07 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodine in the form of a tartaric acid salt
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
KR20120053027A (ko) 2009-09-03 2012-05-24 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
IT1397920B1 (it) * 2010-02-08 2013-02-04 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione
WO2011117884A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
CA2796877A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
US20110282094A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
WO2011145019A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Improved process for diphenylpropylamine derivatives
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
WO2012025941A2 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
IT1403094B1 (it) * 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI520732B (zh) 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
US9422228B2 (en) 2012-05-04 2016-08-23 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically pure fesoterodine derivatives
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
EP4237405A1 (en) * 2020-10-27 2023-09-06 Wella Germany GmbH 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine in cosmetic grade quality

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77018C (fi) * 1980-11-14 1989-01-10 Lilly Co Eli Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
DE69120699T2 (de) * 1990-03-08 1997-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co N-Monosubstituierte Cyclopentenylamine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Medikament
JPH0483431A (ja) * 1990-07-26 1992-03-17 Seiko Epson Corp 選択呼出受信機
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Also Published As

Publication number Publication date
IL149567A0 (en) 2002-11-10
HU227608B1 (en) 2011-09-28
EP1690536A2 (de) 2006-08-16
DE50009239D1 (de) 2005-02-17
CN1215045C (zh) 2005-08-17
JP4083431B2 (ja) 2008-04-30
HK1045148A1 (en) 2002-11-15
EP1481964A1 (de) 2004-12-01
EP1230209B3 (de) 2011-10-05
HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
EP1481964B1 (de) 2006-08-23
IS2124B (is) 2006-07-14
DE50015163D1 (de) 2008-06-26
JP2011148824A (ja) 2011-08-04
DE29923134U1 (de) 2000-06-29
WO2001035957A8 (de) 2001-06-21
GEP20084430B (uk) 2008-07-25
PT1481964E (pt) 2006-12-29
SK6572002A3 (en) 2002-12-03
DK1481964T3 (da) 2006-11-27
PT1230209E (pt) 2005-05-31
HU228197B1 (en) 2013-01-28
CN1390194A (zh) 2003-01-08
ZA200203315B (en) 2003-09-23
HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
AU778132B2 (en) 2004-11-18
NO332637B1 (no) 2012-11-26
SK287430B6 (sk) 2010-09-07
BRPI0015610B1 (pt) 2016-04-19
NO323920B1 (no) 2007-07-23
KR20050100711A (ko) 2005-10-19
ES2236032T7 (es) 2012-06-14
IS2673B (is) 2010-09-15
DK1230209T3 (da) 2005-05-30
ATE286872T1 (de) 2005-01-15
JP5290351B2 (ja) 2013-09-18
US6858650B1 (en) 2005-02-22
JP2014111589A (ja) 2014-06-19
SI1690536T1 (sl) 2008-08-31
IL149567A (en) 2007-08-19
BR0015610B8 (pt) 2017-10-31
SK288185B6 (sk) 2014-04-02
EA200200511A1 (ru) 2002-10-31
PT1690536E (pt) 2008-07-14
NZ519230A (en) 2004-11-26
ES2236032T3 (es) 2005-07-16
CY1106204T1 (el) 2011-06-08
IS6351A (is) 2002-04-19
JP5717824B2 (ja) 2015-05-13
PL356766A1 (en) 2004-07-12
ES2303708T3 (es) 2008-08-16
BR0015610A (pt) 2002-07-30
ATE395056T1 (de) 2008-05-15
CZ302497B6 (cs) 2011-06-15
BRPI0015610C1 (pt) 2021-05-25
JP2010180242A (ja) 2010-08-19
EP1690536B1 (de) 2008-05-14
SI1481964T1 (sl) 2006-12-31
JP2007137895A (ja) 2007-06-07
CZ302967B6 (cs) 2012-01-25
JP2003514018A (ja) 2003-04-15
DE19955190A1 (de) 2001-06-21
CA2389749C (en) 2009-03-31
UA77322C2 (en) 2006-11-15
JP5503393B2 (ja) 2014-05-28
HU0900587D0 (en) 2009-11-30
AU2666701A (en) 2001-05-30
NO20065380L (no) 2002-05-15
ATE337293T1 (de) 2006-09-15
PL201422B1 (pl) 2009-04-30
CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
EP1230209B1 (de) 2005-01-12
NO20022314D0 (no) 2002-05-15
KR20020059744A (ko) 2002-07-13
EP1690536A3 (de) 2006-08-23
NO20022314L (no) 2002-05-15
IS8382A (is) 2006-03-29
HK1045148B (zh) 2005-05-06
CA2389749A1 (en) 2001-05-25
SK288384B6 (sk) 2016-08-01
KR100536095B1 (ko) 2005-12-12
CY1110389T1 (el) 2015-04-29
ES2270240T3 (es) 2007-04-01
HUP0900587A3 (en) 2010-04-28
MXPA02004603A (es) 2004-09-10
EP1230209A2 (de) 2002-08-14
WO2001035957A1 (de) 2001-05-25
DE50013365D1 (de) 2006-10-05
EA005588B1 (ru) 2005-04-28
KR100563149B1 (ko) 2006-03-21
JP5650924B2 (ja) 2015-01-07
WO2001035957A3 (de) 2001-12-27
HK1095736A1 (en) 2007-05-18
HK1067114A1 (en) 2005-04-01
DK1690536T3 (da) 2008-09-01
JP2010180243A (ja) 2010-08-19
SI1230209T1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73324C2 (uk) Стійкі солі похідних 3,3-дифенілпропіламінів та спосіб їх одержання (варіанти)
KR100695964B1 (ko) 2-아미노말론산유도체의 제조방법
HU196198B (en) Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes
EP1200386B1 (en) Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters
HU204247B (en) Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives
JP2652027B2 (ja) （ｒ）−２−ヒドロキシフェニル酪酸及びエステル類の調製及び単離法
AU663233B2 (en) Optically active 1-phenylpyrrolidone derivative, intermediate for producing the same, and process for producing both
JP2004505950A (ja) 光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
JPH0413674A (ja) ジヒドロフラノン誘導体の製造方法
JPH04316537A (ja) 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体
JPH05255243A (ja) アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
JPH0458477B2 (uk)
WO2010020719A1 (fr) Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4- [trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl] benzoïque et de son sel hemifumarate