UA77322C2 - Hydrofumarate of r-(+) -2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenylisobutirate ester, method for its production and intermediates - Google Patents

Hydrofumarate of r-(+) -2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenylisobutirate ester, method for its production and intermediates Download PDF

Info

Publication number
UA77322C2
UA77322C2 UAA200500434A UAA200500434A UA77322C2 UA 77322 C2 UA77322 C2 UA 77322C2 UA A200500434 A UAA200500434 A UA A200500434A UA A200500434 A UAA200500434 A UA A200500434A UA 77322 C2 UA77322 C2 UA 77322C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acid
phenyl
diisopropylamino
ester
phenylpropyl
Prior art date
Application number
UAA200500434A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7929277&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA77322(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Publication of UA77322C2 publication Critical patent/UA77322C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Представлений винахід стосується високо чи- відповідну сіль загальної формули стих, кристалічних, стабільних сполук нових похід- них 3,3-дифенілпропіламінів у формі їх солей, спо- НО чи я собу виробництва їх та високо чистих, стабільних, І о Ї проміжних продуктів. Бе
З документу РСТ/ЄР99/03212 відомі нові похі- Е. дні З,3-дифенілпропіламінів. ге
Це цінні проліки для лікування невтримання й я - сечі та інших спазматичних ускладнень, які охоп- ду х люють нестачу активних речовин, наявну при неа- І декватному поглинанні активної. речовини біологі- чними мембранами або їх небажаному Проблемою представленого винаходу є тому метаболізмі. отримання високо чистих кристалічних стабільних
Крім того ці нові проліки мають поліпшені фа- сполук нових похідних 3,3-дифенілпропіламінів у рмакокінетичні характеристики порівняно з оксибу- формі їх солей, що позбавляють від встановлених тиніном та толтеродином. недоліків та добре придатні для використання у
Кращі сполуки з групи цих нових похідних 3,3- фармацевтично-технічних композиціях і можуть дифенілпропіламінів є естерами аліфатичних або бути переробленими у них. ароматичних карбонових кислот загальної форму- Крім того, проблемою представленого винахо- ли А, наведеної нижче ду є спосіб виробництва таких висок чистих крис- талічних стабільних сполук у формі їх солей, а но фі Її також високо чистих стабільних інтермедіатів. ав Кінцевою проблемою винаходу є спосіб виро- бництва вищезгаданих сполук з високим виходом продуктів за цим способом та можливістю отрима- фі Х ти відповідні інтермедіати хемо- або регіоселекти-
А вно.
А Цю проблему розв'язано тим, що запропоно- вані високо чисті кристалічні стабільні сполуки 3,3- у якій В є Сі-Свалкілом, Сз-Сіоциклоалкілом дифенілпропіламініву формі їх солей загальної або незаміщеним чи заміщеним фенілом. Вони формули можуть існувати як оптичні ізомери, як рацемічні суміші та у формі своїх індивідуальних енантіоме- но Щі Х рів. о
Сполуки структурної формули А, однак, мають низьку розчинність у воді. Це обмежує їх перора- льну біопридатність. ф «і.
Під кінець, моноестери структури, яку показа- й . но у формулі А, мають тенденцію до інтрамолеку- А х лярної трансестерифікації. І
Протягом довгого періоду зберігання тому вміст сполуки зі структурою загальної формули А у якій К є Сі-Свалкілом, Сз-Стіоциклоалкілом зменшує зростання діестерів і можна детектувати або незаміщеним чи заміщеним фенілом, а "хХ" вільні діоли. представляє відповідний кислотний залишок фізі-
Загалом солі сполук загальної формули А мо- ологічно сумісної неорганічної або органічної кис- жна отримати, якщо розчини сполук формули А лоти. (основний компонент) очищають розчинами кислот Згідно з метою винаходу солі загальної фор- у придатних розчинниках, але солі, отримані у фо- мули І можуть містити відповідний кислотний за- рмі твердого продукту, можуть бути взагалі амор- лишок "Х" нижченаведених кислот: фними та/або гігроскопічними і їх не можна безпо- гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, середньо кристалізувати зі звичайних розчинників. фосфатна кислота, сульфатна кислота, нітратна
Такі солі мають неадекватну хімічну стабільність кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, па- при отриманні фармацевтичних препаратів як цінні льмітинова кислота, стеаринова кислота, малеїно- фармацевтично активні речовини. ва кислота, фумарова кислота, щавлева кислота,
Несподівано, зараз виявлено, що вищезгада- янтарна кислота, Оі-яблучна кислота, 1--(-)- них недоліків можна позбавитися, якщо сполуки зі яблучна кислота, О-(-)-яблучна кислота, Оі--винна структурою загальної формули А, коли їх виготов- кислота, І--(-)-винна кислота, 0-(-)-винна кислота, лено певним реакційним процесом, перетворюють лимонна кислота, І-аспарагінова кислота, І-(--)- фізіологічно сумісною неорганічною або органіч- аскорбінова кислота, О-(5)-глюкуронова кислота, ною кислотою загальної формули Н-Х, в якій "Х" 2г-оксопропіонова кислота (пірувинна кислота), представляє відповідний кислотний залишок, у їх фуран-2-карбонова кислота (муцинова кислота),
бензойна кислота, 4-гідроксибензойна кислота, ((РО-9-(2-11-(4-(1-циклопропілметаноїлокси)-феніл|- саліцилова кислота, ванільна кислота, 4- метаноїлокси)-5-гідроксиметил-феніл)-3- гідроксицинамова кислота, галова кислота, гіпуро- фенілпропіл|-дізопропіламонію, хлорид (К)-3-(2- ва кислота (Н-бензоїл-гліцин), ацетсечова кислота 11--4-(1-циклобутил-метаноїлокси)-феніл|- (М-ацетилгліцин), флоретинова кислота (3-(4- метаноїлокси)-5-гідроксиметил-феніл)-3-феніл- гідроксифеніл)-пропіонова кислота), фталева кис- пропіліІ-дізопропіл-амонію, хлорид (((К)-3-(2-11-(4- лота, метансульфонова кислота або оротова кис- (1-циклогексил-метаноїлокси)-фенілі|- лота. метаноїлокси)-5-гідроксиметил-феніл)-3-феніл-
Згідно з головною метою винаходу крім того проліл|-дізопропіл-амонію, хлорид (К)-3-(2-11-|4- запропоновано сполуки загальної формули 2 з К- (2,2-диметил-пропаноїлокси)-феніл|- конфігурацією метаноїлокси)-5-гідроксиметил-феніл)-3-феніл- пропіліІ-дізопропіл-амонію, хлорид /(К)-3-(2-11-
НО о циклопропіл-метаноїлокси)-5-гідроксиметил- фі А, феніл|-3-феніл-пропілу-дізолропіл-амонію, хлорид о (8)-3-(2-(1-циклобутил-метаноїлокси)-5-
Н щі гідроксиметил-феніл)-З-феніл-пропіл)-діїізопропіл-
І. амонію, хлорид К(к)-3-22-(1-циклопентил-
Щф «К. метаноїлокси)-5-гідроксиметил-феніл|-3-феніл-
Ж пропіл)-дізопропіл-амонію та хлорид ((К)-3-(2-(1- хх циклогексил-метаноїлокси)-5-гідроксиметил- 2 феніл|-3З-феніл-пропіл)-діззопропіл-амонію.
Для сполук представленого винаходу вираз у якій К є Сі-Свалкілом, Сз-Сіоциклоалкілом "алкіл" переважно встановлено для гідрогенової або незаміщеним чи заміщеним фенілом, а "хХ" - групи з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, що відповідний кислотний залишок фізіологічно суміс- має 1-6 С-атоми. Особливо переважними є метил, ної неорганічної або органічної кислоти. етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, пентил та
Згідно з головною метою винаходу сполуки у гексил. Вираз "циклоалкіл" означає циклічні гідро- формі їх солей загальної формули 2 можуть місти- генові групи, що мають 3-10 атомів гідрогену, що ти відповідний кислотний залишок "Х" нижченаве- можуть також містити придатні замісники замість дених кислот: атомів гідрогену. гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, Вираз "феніл" означає групу СеНь-, що може фосфатна кислота, сульфатна кислота, нітратна бути заміщеною або незаміщеною. Придатними кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, па- замісниками можуть бути, наприклад, алкіл, алкок- льмітинова кислота, стеаринова кислота, малеїно- сил, галоген, нітрогрупа та аміногрупа. Вираз "ал- ва кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, коксил" з огляду на алкільний компонент має таке янтарна кислота, Оі-яблучна кислота, І -(-)- ж значення, як наведене вище для "алкілу". При- яблучна кислота, О-(-)-яблучна кислота, ОіІ -винна датними галогенами є атоми флуору, хлору, брому кислота, І--(-)-винна кислота, 0-(-)-винна кислота, та йоду. лимонна кислота, І-аспарагінова кислота, І-(-)- Представлений винахід також включає спосо- аскорбінова кислота, О-(-)-глюкуронова кислота, би виготовлення сполуки згідно з винаходом зага- 2-оксопропіонова кислота (пірувинна кислота), льної формули І, а також цінних інтермедіатів. фуран-2-карбонова кислота (муцинова кислота), Спосіб характеризується хемо- та регіоселек- бензойна кислота, 4-гідроксибензойна кислота, тивністю. саліцилова кислота, ванільна кислота, 4- Сполуки загальної формули І, у яких К є Сі- гідроксицинамова кислота, галова кислота, гілуро- Свалкілом, Сз-Сіоциклоалкілом або незаміщеним ва кислота (Н-бензоїл-гліцин), ацетсечова кислота чи заміщеним фенілом, а Х' - кислотний залишок (М-ацетилгліцин), флоретинова кислота (3-(4- фізіологічно сумісної неорганічної або органічної гідроксифеніл)-пропіонова кислота), фталева кис- кислоти, виробляють так лота, метансульфонова кислота або оротова кис- а) сполуку формули ЇЇ лота.
Кращими сполуками представленого винаходу о є солі со гідрофумарат К-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1- ФІ феніллропіл)-4-гідроксиметилфеніл о ізомасляного о естеру та гідрат гідрохлориду К-(-)-2-(3- діізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- Х гідроксиметилфенілізомасляного естеру. А
Крім того, кращими є сполуки, в яких К - цик- лопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, що 4-(1-цикло-пропіл-метаноїлокси)-феніл, 4-(1- й циклобутил-метаноїлокси)-феніл, 4-(1- розщеплюють гідрувальним засобом з утво- циклогексил-метаноїлокси)-феніл або /-4-(2,9- ренням сполуки Формули У диметил-пропаноїлокси)-феніл, а Х означає хло- рид.
Особливу перевагу представляють хлорид о аскорбінова кислота, О-(-)-глюкуронова кислота, нас. і 2-оксопропіонова кислота (пірувинна кислота), і Щі фуран-2-карбонова кислота (муцинова кислота), он бензойна кислота, 4-гідроксибензойна кислота, саліцилова кислота, ванільна кислота, 4- гідроксицинамова кислота, галова кислота, гіпуро-
М ва кислота (Н-бензоїл-гліцин), ацетсечоеа кислота
А (М-ацетилгліцин), флоретинова кислота (3-(4-
У гідроксифеніл)-пропіонова кислота), фталева кис- лота, метансульфонова кислота або оротова кис- після чого лота. р) отриману сполуку формули М перетворюють Згідно з переважною розробкою винаходу відновником у сполуку формули МІ описано спосіб виготовлення сполуки загальної формули 2 з К-конфігурацією
НО
НО
ОН т
Н в) м Ж х 2 яку Що І І с) перетворюють ацилувальним засобом у у якій К Є Сі-Свалкілом, Сз-Стоциклоалкілом сполуку формули А, або незаміщеним чи заміщеним феніл, ах - кис- лотний залишок фізіологічно сумісної неорганічної
НО або органічної кислоти, таким чином
ФІ р а) сполуку формули З о
Ї ія ХХ бо і
Ж н що й і ї ХХ в якій К визначено вище, яку М а) перетворюють фізіологічно сумісною неор- А з ганічною або органічною кислотою з утворенням І сполуки формули | розщеплюють гідрувальним засобом з утво- ; | ренням сполуки формули 5 ето на от їхо нс Й
Ст о е -- що» он 2 й з х -
Ж
Що І І М у якій В є Сі-Свалкілом, Сз-Сіоциклоалкілом АЖ або незаміщеним чи заміщеним фенілом, а Х - 5 кислотний залишок фізіологічно сумісної неоргані- чної або органічної кислоти. після чого
Згідно з винаходом, для виготовлення сполуки р) отриману сполуку формули 5 перетворюють загальної формули | використовують такі кислоти: відновником у сполуку формули 6 гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота, нітратна но кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, па- льмітинова кислота, стеаринова кислота, малеїно- он ва кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, щ я янтарна кислота, Оі-яблучна кислота, І -(-)- ф Х яблучна кислота, О-(-)-яблучна кислота, Оі -винна кислота, І--(-)-винна кислота, О-(-)-винна кислота, ра лимонна кислота, І-аспарагінова кислота, І-(-)- 6
9 7717322 10 у відповідну високочисту кристалічну стабільну яку сіль. с) перетворюють засобомацилування з одер- Залежно від використаного хлорангідриду жанням сполуки формули 1 отримують сполуки загальної формули 1 "ТА шо
О Е о вав
А йо 1
Що у якій К є Сі-Свалкілом, зокрема ізопропілом, у якій К визначено вище, яку Сз-Стоциклоалкілом або незаміщеним чи заміще- а) перетворюють фізіологічно сумісною неор- ним фенілом. ганічною або органічною кислотою з утворенням Для одержання сполуки згідно з винаходом у сполуки формули 2 формі їх солей вирішальними є особливий реак-
Х ційний процес через певні проміжні етапи та при-
Но зи, датні для індивідуального впізнання інтермедіати. 1. й Ї Це пояснено, використовуючи реакційну діаг- н я раму 1 (дивися фіг.), в якій описано перетворення км сполук з Е-конфігураціею, але без цього обмежен- щщ ня. При цьому: іі 3 - метиловий естер К-(-)-4-бензилокси-3-(3-
А ж діізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-бензойної кисло- 2 ти 4 - В-(з)-(І4-бензилокси-3-(3-діїізопропіламіно- у якій К є Сі-Свалкілом, Сз-Сіоциклоалкілом 1-феніл-пропіл)-феніл|-метанол або незаміщеним чи заміщеним фенілом, а Х' - 5 к метиловий естер К-(-)-3-(3- кислотний залишок фізіологічно сумісної неоргані- дізопропіламіно-феніл-пропіл)-4-гідрокси- чної або органічної кислоти. бензойної кислоти
Переважно для одержання сполуки загальної б - В-(-)-2-(З-дізолропіламіно-1-фенілпропіл)- формули 2 згідно зі способом використовують такі 4-гідроксиметилфенол кислоти: гідрохлоридна кислота, гідробромідна 1 - 8-()-2-(З-дізолропіламіно-1-фенілпропіл)- кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота, 4-гідроксиметилфеніл-ізомасляний естер нітратна кислота, оцтова кислота, пропіонова кис- 2а гідрофумарат К-(-)-2-(З-дізопропіламіно- лота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, 1-фенілпропіл)-4-гідроксиметилфеніл- малеїнова кислота, фумарова кислота, щавлева ізомасляного естеру кислота, янтарна кислота, 0 -яблучна кислота, І- 25 ж сгідрат сгідрохлориду /- К-(-)-2-(3- (-)-'яблучна кислота, О-(-)-яблучна кислота, ОІ- діізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- винна кислота, І-(-)-винна кислота, О0-(-)-винна гідроксиметилфеніл-ізомасляного естеру кислота, лимонна кислота, І -аспарагінова кислота, Згідно реакційного процесу, поясненого у вті-
ІЇ-(4)-аскорбінова кислота, О-(-)-глюкуронова кис- ленні на підготовчому етапі метиловий естер З (їК- лота, 2-оксопропіонова кислота (пірувинна кисло- (-)-4-бензилокси-3-(3-дізопропіламіно-1-феніл- та), фуран-2-карбонова кислота (муцинова кисло- пропіл)-бензойної кислоти) виготовляють у крис- та), бензойна кислота, 4-гідроксибензойна талічно чистій формі. кислота, саліцилова кислота, ванільна кислота, 4- Використовуючи звичайні засоби, як-то ВВіз, гідроксицинамова кислота, галова кислота, гіпуро- АЇСіІз, але переважно водень з нікелем Ренея у ва кислота (Н-бензоїл-гліцин), ацетсечова кислота метанолі як розчиннику, при кімнатній температурі (М-ацетилгліцин), флоретинова кислота (3-(4- (кт), на підготовчому етапі З розщеплюють у мети- гідроксифеніл)-пропіонова кислота), фталева кис- ловий естер (К-(-)-3-(З-дізопропіламіно-феніл- лота, метансульфонова кислота або оротова кис- пропіл)-4-гідроксибензойної кислоти, 5. Це дає лота. високочисту кристалічну форму (температура пла-
Особливо переважно на основі кристалічного влення 143,7"С). метилового естеру К-(-)-4-беизилокси-3-(3- Під кінець, використовуючи придатний віднов- діізопропіламіно-1-феніл-пропілубензойної кислоти ник, як--то МавнаєсНн, переважно ГіАІНе, 5 відно- виготовляють високочистий кристалічний інтерме- влюють у інертному розчиннику при низькій тем- діат, метиловий естер К-(-)-3-(З-днзопропіламіно- пературі (-787"0С- яї10"С) та отримують сполуку 6, феніл-пропіл)-4-гідрокси-бензойної кислоти, який ІВ-/-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- відновлюють /-до К-(-)-2-(З-діїзопропіламіно-- гідроксиметилфенол). Сполуку б отримують у ви- фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенолу, а під кінець сокочистому стані і її можна кристалізувати з при- ацилують придатним способом та далі перетво- датного розчиннику, як-то етилацетат. Безбарвний рюють фізіологічно сумісною неорганічною або компактний гранульований матеріал має темпера- органічною кислотою при самовільній кристалізації тур плавлення 102,3"С. Це є неочікуваним тим, що сполуку В у рівні техніки описано як аморфну тве- рду речовину. Сполука формули М
Сполуку 6 далі ацилують з дуже гарним вихо- дом, регіо- та хемоселективністю у фенольний й естер. Цю реакцію проводять при кімнатній темпе- Но ратурі або низькій температурі еквівалентом хло- і рангідриду у присутності основи у придатному ро- он зчиннику. Придатними розчинниками Є етилацетат, дихлорметан, тетрагідрофуран, аце- тонітрил або толуол. Х
Реакцію переважно проводять з ізобутирилх- М лоридом як хлорангідридом, та триетиламіном як А. У основою, при вищезгаданих температурах. Далі отриманий 1, ізомасляний естер (К-(-)-2-(3 - Сполука формули МІ дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- гідроксиметилфенілу), має таку чистоту, що з роз- но чинами фумарової кислоти у придатних розчинни- ф ках починається самовільна кристалізація з утво- ОН ренням гідрофумарату 2а.
Ця сіль має високу температуру плавлення 1032С, є стабільною при кімнатній температурі, є негігроскопічною і не містить кристалізуючих засо- бів. Її можна перекристалізовувати так часто, як Ж потрібно. 12
Якщо замість фумарової кислоти використо- вують безводну гідрохлоридну кислоту, наприклад, Сполука формули З як ефірний розчин, також відбувається утворення о . солі кристалічного продукту 20, отриманого гідрату с. гідрохлориду ізомасляного естеру (МК-(-)-2-(3- НУ У дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- ЩІ гідроксиметилфенілу. ів)
Після подальшої перекристалізації продукт 20 щу має температуру плавлення 97-1067С. Г що
Під кінець, продукт 265 можна особливо гарно отримувати наступними варіантами реакції інвер- А сії, починаючи зі сполуки 6 на діаграмі реакцій 1. З
Продукт 25 можна тому отримати без додавання додаткової зв'язуючої кислоту основи, як пояснено Сполука формули 5 у наступному.
Розчини 6, (К-()-2-(З-дізопропіламіно-1- І фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенолу), додають НС. ду краплями у розчини ізобутиратхлориду так, щоб в фі умовах придатної полярності швидко викристалі- он зовується безводний продукт 20. 25 є дуже гігрос- н .. Й копічним. я Г А
Якщо вищезазначені реакції проводять у воло- М гому розчиннику, що містить щонайменше один ра молярний еквівалент води, отримують стабільний 5 кристалічний продукт 265 з вмістом гідрату, що має вищезгадані характеристики плавлення. Сполука формули 6
Сполуки згідно з винаходом загальних формул 1 та 2 підхожі як сипучий матеріал. но | 7
Особливу перевагу мають високочисті сполуки Бе зн загальних формул ЇЇ, М, МІ, 3, 5, 6 та 7, які можна В отримати. і те і
Сполука формули ЇЇ ГА С АЖ. з ; Ж, о до Сполука формули 7
КА Ш
: приладі Мешег ЕР, або диференційним термоана- ме со лізом (050) на приладі Регкіп ЕІтег, модель ей ДК 0507, використовуючи програму оцінки "Ругів".
З - Виміри у видимому та ультрафіолетовому сві- м дк зх й тлі проводили на спектрофотометрі моделі 8 ко І Ї і ша се Іатраа 7 (РеїКкіп-ЕІтег) при товщині шару 1см. : ще шк ки Специфічне поглинання визначали для 195 розчи- й І ну (А"ісм). й ЇЧ спектри реєстрували на спектрометрі
Її - | Реїкіп-ЕІтег ЕТІВ. бегієз 1610 (розділення 4см'"). - 7 Газову хроматографію/мас спектрометрію (ГХ-
МС, значення пі/ та відносну стосовно основного хпорид 0 К85-93424144-(2,2-диметил- іона інтенсивність (95)) визначали на потрійному пропанотокси)-феніл|-метаноїлокси)-5-(-(4-(2,2- мас-спектрометрі Ріппідап Т5О 700 способом ви- диметил-пропаноїлокси)-феніл|- | міру при позитивній (Р-СІ) або негативній (М-СІ) метаноїлоксиметилу-феніл)-3-феніл-пропіл|- хімічній іонізації з метаном або аміаком як реаген- діїізопропіламонію. тним газом або іонізацією електронним ударом.
Вищезгадані сполуки І, М, МІ, 3, 5, 6 та 7 осо- Гідрокси-слолуки вимірювали як похідні триметил- бливо добре використовувати у кожному випадку силілового етеру. як високочисті, кристалічні стабільні інтермедіати у Сполучені рідинна хроматографія/мас спект- виробництві фармацевтично корисних сполук. рометрія (РХ-МС):
Особливу перевагу мають сполуки для вико- ММаїег Іпіедпіу бЗувзієт, Тпеппареат Мав5 ристання в якості інтермедіатів у виробництві гід- реїесіог (ЕЇ, 70еВ), значення п/з та відносну інтен- рофумарату ізомасляного естеру /К-(в)-2-(3- сивність (95) дано у кількісних межах 50-5000.а.м.. дізопроліламіно-1-фенілпроліл)-4- ІЇ. Втілення гідроксиметилфенілу, гідрату гідрохлориду ізомас- Арабські числа у дужках (3), (4), (5), (6) стосу- ляного естеру /К-(в)-2-(З-діїзопропіламіно-1- ються ідентичних позначок у діаграмі реакцій 1. фенілпропіл)-4-гідроксиметил фенілу. 1. Виготовлення
Під кінець, спосіб можна здійснити особливо метилового естеру /В-(-)-4-бензилокси-3-(3- кращим шляхом перетворенням сполуки загальної діїізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-бензойної кисло- формули 6 (дивися діаграму реакцій 1) еквівален- ти (3) том ізобутирилхлориду у присутності триетиламі- ну, використовуючи один з відповідних розчинни- о ків: етилацетат, дихлорметан, тетрагідрофуран, же ацетонітрил або толуол, регіо- та хемоселективно, о ф у ізомасляний естер К-(-)-2-(3-діїзопропіламіно-1- о фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілу. н о
Згідно з винаходом ізомасляний естер К-(--)-2- тя (З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- І Х гідроксиметилфенілу є особливо придатним для перетворення фумаровою кислотою або гідрохло- А ридною кислотою з утворенням відповідної солі.
Наступні втілення пояснюють винахід. Розчин гідрохлориду К-(-)-4-бензилокси-3-(3-
Експеримент діззопропіламіно-1-феніл-пропіл)-бензойної кисло-
Ї. Загальне ти (2,30кг, 4,77моль) у 26б,4л метанолу та 0,25л
Усі сполуки повністю охарактеризовано "Н та концентрованої сульфатної кислоти гріють протя- 13600 ЯМР-спектроскопією (Вгикег ОРХ 200). Вста- гом 16 годин з рециклуванням. Далі третю частину новлені хімічні зсуви у 3 ЯМР-спектрах (50МГЦ, у розчиннику відганяли, охолоджували та при пере- чнм) стосуються резонансів розчиннику СОСіз мішуванні змішували з 5кг льоду та 2,5л 25905 вод- (77 1Очнм). Дані "Н ЯМР (СОСІ»; 200МГЦ, чнм) сто- ного розчину карбонату натрію. Осад спочатку суються тетраметилсилану як внутрішнього стан- екстрагували 15л, а далі ще 5л дихлорметану. дарту). Органічні фази очищали та концентрували на ро-
Тонкошарову хроматографію (ОС, наведено торному випарнику досуха. Отримували 1,99кг
КЇ) проводили на силікагелевих плівках Е. Мегск (90,795 від теоретичного) темно-жовтого масла 5х10см (606254), та плями проявляли флуоресце- чистотою приблизно 9095 (ОС, ЯМР). ОС (1): 0,58. нцією видалених ділянок або розпиленням лужно- ІЗС-ЯМР (СОСІз): 20,55, 20,65, 36,83, 41,84, го розчину перманганату калію. 43,83, 51,82, 70,12, 111,09, 122,46, 125,28, 127,49,
Абсорбентними системами були: (1), н- 128,02, 128,35, 128,50, 129,22, 129,49, 133,20, гексан/ацетон/триетиламін (70/20/10,95 за масою); 136,39, 144,51, 159,87, 167,09. (2), толуол/ацетон/метанол/оцтова кислота Перекристалізація (70/5/20/5, 95 за масою). 69,0 масляного сировинного матеріалу розчи-
Оптичне обертання вимірювали на довжині няли у 150мл киплячого метанолу. Після додаван- хвилі 589,3НМ (О-лінія натрію), при кімнатній тем- ня 15мл дистильованої води це залишали при 0"С, пературі, використовуючи етанол як розчинник після чого осаджувалися безбарвні кристали, які (поляриметр: Регкіп ЕІтег, тип 241), температури відфільтровували, промивали невеликою кількістю плавлення (у "С) не коректували та визначали на холодного метанолу та сушили у вакуумі. Вихід;
4А1,8г (60,695 від теоретичного) безбарвних криста- 39,68, 42,36, 48,64, 51,42, 117,99, 120,32, 126,23, лів, температура плавлення 89,82; Щи29--30,7 127,81, 128,85, 129,39, 130,26, 132,21, 144,06, (с-1,0, етанол). 162,43, 167,35. 2. Виготовлення 4. Виготовлення
В-(3-(4-бензилокси-3-(З-діззопропіламіно-1- В-(-)-2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)- феніл-пропілфеніл|-метанолу (4) 4гідроксиметилфенолу (6) но ія тр н що «ще й шл
ЇХ ях я а) початок з проміжного етапу (4), К-(-)-(4-
Сирий продукт (3) (28г) розчиняють У 230мл бензилокси-3-(3-діїізопропіламіно-1-феніл-пропіл)- чистого діетилового етеру та при перемішуванні феніл|-метанол додають краплями у суспензію 1,8г алюмогідриду В-(з)-І4-бензипокси-3-(3-діїзопропіламіно- 1- літію у діетиловому етері (14О0мл). Через 18 годин феніл-пропіл)-феніл|-метанол (19,7г, 45,7ММОЛЬ) перемішування при кімнатній температурі додають розчиняють у 220мл метанолу та нікелю Ренея м Ромшеоть безводним сульфатом пато (5г). Апаратуру промивають газуватим воднем та ' , осад перемішують до двох діб при кімнатній тем- льтрують та концентрують на роторному випарни- пературі. Після додавання ще 5г нікелю Ренея ку досуха. Отримують 26г (98,995 від теоретичного) перемішування продовжують ще дві доби при кім-
А-(ю)-(4-бензилокси-3-(3-діїзопропіламіно-1-феніл- натній температурі в атмосфері водню, а потім
Ку нен пре відфільтровують від каталізатору та концентрують с-ЯМР. (СОС): 20 БЗ 20 ві 36 87 41.65 досуха на роторному випарнику. Маслянистий 4414. 48,82. 8512 70 до 113 80 125 77 "195,97. блідо-жовтий залишок розчиняють у 100мл діети- 126 94 127 ББ 4 28 08. 128 37 128 44 " 133.27 лового етеру, промивають двічі 100мл води кожно- 134 05. 134 27 137 24 144 84 " ШИ ши го разу, сушать сульфатом натрію, фільтрують та
З Виготовлення " МИ концентрують досуха. 141г (90,495 від теоретично- метилового естеру В-(-)-3-(З-діїзопропіламіно- го) (2 (9 діїзопропіламіно-1-фенілпропіл) 4- й Я й шо гідроксиметилфенолу отримують у формі кремо- феніл-пропіл)-4-гідрокси-бензойної кислоти (5) вої, аморфної твердої речовини. Стосовно перек- я ристалізації дивися с).
І р) початок з проміжного етапу (5); метиловий
Но. естер /В-(-)-3-(З-діізопроліламіно-феніл-пропіл)-4- фі гідрокси-бензойної кислоти он Розчин 370мг (1,0ммоль) метилового естеру щі нь В-(-)-3-(З-дізопропіламіно-феніл-пропіл)-4- фі І гідрокси-бензойної кислоти у 20мл безводного тетрагідрофурану повільно додають краплями при ри кімнатній температурі у перемішувану суміш сухо- го тетрагідрофурану (1Омл) та 1М розчину алюмо-
Я - й й гідриду літію у тетрагідрофурані (Змл) (в захисній
До перемішуваної суспензії 5г нікелю Ренея атмосфері азоту). Надлишок гідриду розкладають (промивали водою, далі метанолом) у 200мл ме- додаванням краплями насиченого розчину карбо- танолу, додають 10г (21,вммоль) метилового ес- нату натрію. Після відділення органічної фази її теру К-(-)-4-бензилокси-3-(З-дізопропіламіно-1- концентрують на роторному випарнику та далі феніл-пропіл)-бензойної кислоти (3). Після недов- сушать у високому вакуумі. Отримують 274мг (7496 гого нагрівання для повного розчинення (3), апа- від теоретичного) блідо-жовтого масла, що повіль- ратуру поміщають в атмосферу водню. Через три но твердне у аморфну масу. години перемішування при звичайному тиску та с) Перекристалізація: кімнатній температурі, тонкошарова хроматогра- Сирий продукт 6 (1,0г) розчиняють у етилаце- фія показала повне перетворення. Осад промива- таті та знов концентрують на роторному випарни- ють азотом та після додавання деякої! КІЛЬКОСТІ ку. Діол, вивільнений при цьому від чужинних роз- активного вугілля фільтрують. Після концентрації чинників (дієтиловий етер або тетрагідрофуран, метанольного розчину на роторному випарнику дивися вище), має 1,5мл етилацетату, доданого 33 о ізопропіпанінофеніл протіл) 4 гідрокси КУ. при легкому нагрівання. Перемішування проводять бензойної кислоти (5) залишається у формі безба- до прозорості розчину, а потім охолоджують при . о кімнатній температурі та додають кілька затравоч- рвних кристалів чистотою 99,6 95 (ВЕРХ). о них кристалів. Їх отримують очисткою сирого 6 за о весло станом, таз, совет допомогою ВЕРХ, збиранням головної фракції, із3с-ЯМР СОС «48 7А 1924. 1962, 3312 концентрацією цього та сушкою залишку протягом ( з): ші мо мот т кількох годин у високому вакуумі. При чітко визна-
17 7717322 18 ченому початку кристалізації, суміш залишають початку помутніння. Безбарвний гомогенний осад при - 10"С. Кристали відсмоктують холодними та спочатку залишають протягом 18 годин при кімна- сушать у вакуумі. Отримують безбарвні кристали з тній температурі, та далі протягом кількох годин виходом 8495. при 0"С. Безбарвні кристали, що осадилися відс-
Температура плавлення 102,37С ОС (1): 0,57 моктують, промивають невеликою кількістю цикло-
ЩоО--21,3 (с-1,0, етанол). гексану/2-бутанону (90:10, об'ємн.Уб)та сушать у
І30-ЯМР (СОСІз): 19,58, 19,96, 33,30, 39,52, вакуумі при 302. 44,6г (83,195 від теоретичного) 42,10, 48,00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57, 127,16, Отримують гідрофумарат ізомасляного естеру К- 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, 155,52. ()-2-(З-діїізопропіламіно-1-фенілпропіл)- 4- 5. Виготовлення гідроксиметилфенілу у формі безбарвних пластів- ізомасляного естеру К-(к)-2-(3- ців. дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- Температура плавлення 98,8"С, друга криста- гідроксиметилфенолу (1) лізація з того ж розчиннику забезпечує продукт з 5. Виготовлення температурою плавлення 10370. ізомасляного естеру В-(-)-2-(3- Шпо-6,0 (с-1,0, етанол). дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- Елементарний аналіз: Розраховано для гідроксиметилфенольу (1) СзоНаї/ МО»; (молекулярна маса 527,66) С 68,29 95,
Н 7,83 95, М 2,65 95, 0 21,2 95, виявлено С 68,29 95, но Н 7,90 95, М 2,72 Ов, 0 21,0 95. (А Виміри у видимому та ультрафіолетовому сві- н о тлі при Х у нм (А""см): 191 (1306), 193 (1305), 200 тя (1143), 220 (456).
ФІ (Ж ІЧ-спектр: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1680, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040,
А 1019, 806,
ІН-ЯМР (СОСІз): 1,198, 1,285, 1,287 (СН»З);
Розчин В-(1)-2-(З-діїзопропіламіно-1- 2,541 (СНС-О); 3,589 (МСН); 4,585 (СНгОН); 6,832 фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенолу (6) (65,0г, Сен, фумарат); 6,84-7,62 (арил, - СН). 190, Зммоль) та триетиламіну (20,4г, 201,7ммоль) у С-ЯМР (СОСІз): 17,79, 18,95, 19,16 (СН); 750мл дихлорметану має розчин ізобутиратхлори- 31,63 (СНОНг); 34,09 (СН-С-О); 41,87 (СНОН»); ду (23,4г, 201,7ммоль) у 250Мл дихлорметану, до- 45,83 (МОН»); 54,29 (МОН); 63,78 (ОСН»); 122,23, даного при перемішуванні та охолодженні. Після 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, додавання перемішують ще 15 хвилин при 02С, 147,54 (Арил СН); 135,54 (-СН, фумарат); 170,48 далі протягом 30 хвилин при кімнатній температурі (С-О, фумарат); 175,62 (І-РІ-С-0). та далі почергово промивають водою (250мл) та МС у прямому впуску, т/2 (95); 411 (1), 396 (9), 595 водним розчином гідрокарбонату натрію. Ор- 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91(3), ганічну фазу відділяють та концентрують на рото- 84(3), 72 (10), 56 (7). рному випарнику досуха. Ізомасляний естер В-(-)- 17. Виготовлення 2-(З-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- гідрату гідрохлориду ізомасляного естеру К- гідроксиметилфенілу отримують як безбарвне в'я- (4)-2-(3-діїзопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- зке масло; вихід: 77,1г (98,4 95 від теоретичного). гідроксиметилфенілу ро (3: 0,26; Шоб--2,7 (с-1,0, етанол).
ІЗС-ЯМР (СОСІв): 19,01, 19,95, 20,59, 21,12, но фі 34,28, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78, 64,68, о 122,57, 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, я 136,88, 138,82, 143,92, 147,90, 175,96. т» й 6. Виготовлення Фе ОК с гідрофумарату ізомасляного естеру К-(--)-2-(3- н дізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- Ж гідроксиметилфенілу.
Розчин масляного естеру К-(з)-2-(3- но діізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- фе Хо со, гідроксиметилфенілу (8,54г, 25,0ммоль) у 50мл щі дихлорметану повільно додають краплями при 07С тя г у перемішуваний розчин ізобутиратхлориду (2,66г, ф БК но 25,0ммоль) у 100мл дихлорметану. Через годину
Н охолодження видаляють, та знов перемішують ри протягом додаткової години. Після видалення ле- тючих компоненти у вакуумі на роторному випар-
Розчин 41,87г (102ммоль) ізомасляного естеру нику залишається безбарвна аморфно-тверда
В-(-)-2-(3-діїзопропіламіно-1-фенілпропіл)-4- піна. Цей залишок розчиняють у ацетоні (17мл), гідроксиметилфенілу у ЗОмл 2-бутаноні має фума- додають 0,45-0,50г води та діетиловий етер (при- рову кислоту (11,81г, 102ммоль), додану при на- близно 20-25мл) до початку помутніння. Після не- гріванні. Після розчинення кислоти, циклогексан довгої обробки ультразвуком кристалізація почи- (20-ЗОмл) повільно додають при перемішуванні до нається самовільно і при перемішуванні повільно додають ще 8Омл діетилового етеру. Осаджені безбарвні кристали відсмоктують та сушать протя- 165-670. гом ночі у вакуумі пентоксидом фосфору. Отриму- ІЗС-ЯМР (ОМ50О-дв-39,7чим): 16,52, 16,68, ють 10,5г (93,795 від теоретичного) безбарвного 17,98, 18,11, 26,87, 31,46, 41,71, 45,33, 53,89, кристалічного гідрату гідрохлориду ізомасляного 53,98, 62,65, 122,61, 122,97, 125,94, 126,09, 126,57, естеру К-(-)-2-(3-дізопропіламіно-1-фенілпропіл)- 126,75, 127,87, 128,58, 131,80, 134,94, 141,02, 4-гідроксиметилфенілу з чистотою 97,095 (ВЕРХ). 142,69, 147,17, 155,32, 163,92, 176,21.
Температура плавлення 97,16. КК 0-СзНе
ЩШо-4,3 (с-1,03, етанол) Гідрохлорид К-(-)-циклопропанкарбонової ки-
ІЗС-ЯМР (СОСІз): 16,94, 17,35, 18,24, 18,40, слоти-2-(3-дізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- 18,87, 19,05, 31,20, 33,99, 41,64, 45,41, 5418, гідроксиметилфенілового естеру. 54,42, 63,83, 122,25, 126,50, 126,70, 126,96, 127,34, Безбарвна воскоподібна речовина. 128,60, 133,80, 140,55, 142,17, 147,68, 175,79. І36-ЯМР (ОМ50-йв-39,7чнм): 173,02, 172,49, 8. Фенольний моноестер 172,37, 153,10, 147,12, 142,72, 142,03, 140,78, 136,60, 134,79, 134,35, 129,55, 129,13, 128,80, но 128,67, 127,87, 126,96, 126,74, 125,94, 125,84, но фі (З ХЛ о гавл, 231, 12280, 62,64, 53,92, 1534 41,65, он ОА 31 «44, 18,05, 16,66, 12,84, 9,58, 9,28, 8,49, 7,89. ц - -- Неї Гідрохлооид -(-)-циклобутанкаобонової кис- фі г ХХ фі А лоти-2-(З-діззопропіламіно-1-феніл-пропіл)-
М гідроксиметилфенілового естеру
А А Безбарвна воскоподібна речовина.
І30-ЯМР (0М50-йв-39,7чнм): 173,53, 147,12,
Загальну обробку описано для виготовлення 142,81, 140,74, 134,77, 128,65, 127,81, 126,74, фенольних моноестерів 125,99, 125,87, 122,75, 62,63, 53,92, 45,34, 41,42,
У розчин 120,3мг (0,352ммоль) В-(-)-2-(З-діїзо- 37,38, 31,54, 25,04, 24,92, 18,03, 16,68, 16,61. пропіламіно-1-фенілпроліл)-4-гідроксифенолу (6) у н- С-С5На 5Бмл дихлорметану при перемішуванні при 0" Гідрохлорид К-()-циклопентанкарбонової ки- додають краплями розчин кислоти хлорид слоти-2-(3-діїзопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- (0,352ммоль) у 2мл дихлорметану. Далі додають гідроксиметилфенілового естеру триетиламін-дихлорметан (49,1мкл/0,353ммоль- Безбарвна воскоподібна речовина. 2мл). Через 18 годин при кімнатній температурі ЗС-ЯМР (0М5О-йе-39,7чнМ): 174,80, 147,22, тонкошарова хроматографія виявляє, що перетво- 142,86, 140,76, 134,72, 128,66, 127,80, 126,73, рення є повним. Осад промивають послідовно 5мл 126,04, 125,88, 122,71, 62,62, 53,94, 45,37, 43,24, вод, водною 0,1Н гідрохлоридною кислотою, 5мл 41,39, 31,54, 29,78, 29,59, 25,64, 25,59, 18,07, 595 водного розчину гідрокарбонату натрію, 5мл 16,64. води, сушили сульфатом натрію та після фільтру- в - б-СеНи вання концентрують досуха. Далі його сушать у Гідрохлорид В-(-)-цикпогексанкарбонової кис- високому вакуумі до постійної маси. лоти-2-(З-діїзопропіламіно-1 -феніл-пропіл)-4-
Наступні сполуки, як приклад, виробляють, ви- гідроксиметилФенілового естеру користовуючи цей спосіб: Безбарвна воскоподібна речовина. в - СНеСН(СНІ)» ІЗС-ЯМР (0ОМ5О0-де-39,7чнм): 174,08, 147,15,
В-(4)-3-метилмасляної кислоти-2-(3- 142,85, 140,77, 134,78, 128,66, 127,77, 126,74, діїзопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4-гідрокси //- ме- 126,06, 125,87, 122,69, 62,61, 53,91, 45,36, 42,26 тилфеніловий естер А1,24, 31,53, 28,74, 28,62, 25,48, 25,04, 24,98,
Безбарвне масло, 7095 вихід та 29596 чистоти 18,05, 16,67, 16,60. (ЯМР). А - 4-(С2НьСО»)-СвНа
ІЗС-ЯМР (СОСІв): 20,45, 20,59, 22,54, 25,70, Гідрохлорид К-(-)-етилкарбонілокси-бензойної 36,74, 42,18, 43,27, 43,96, 48,90, 64,67, 122,66, кислоти-2-(З-діїзопропіламіно-1-феніл- 125,60, 126,20, 126,79, 127,95, 128,37, 136,83, дропіл)гідроксиметилфенілового естеру 138,86, 143,83, 147,82, 171,37. ОС (1): 0,76. Безбарвні кристали, температура плавлення в - СНеС(СНЗз)з 195-870.
А-(з)-3,3-диметилмасляної кислоти-2-(3- /"Н-ЯМР (0М5О-д6): 9,87 (5, ІН може бути за- діїзопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- міщеним 020, МН), 8,19-8,12 (т, 2Н, Феніл-Н), 7,55 гідроксиметилфеніловий естер, вільна основа (9, У-1,0Гу, 1Н, Феніл-НЗ), 7,41-7,13 (т, 9Н, Феніл-
Безбарвне масло, 69,795 вихід та 29595 чисто- НУ, 5,28 (ог 5, ІН може бути заміщеним 020, ОН), ти (ЯМ). 4,53 (5, 2Н, СНг), 4,23 (ї, 9-7,6Гц, 1Н, СН), 3,61-
ІЗС-ЯМР (СОСІв): 20,40, 20,53, 29,73, 30,99, 3,50 (т, 2Н, 2 х СН(СНЗ)»), 2,97-2,74 (т, 2Н, СН»), 36,62, 42,17, 44,01, 47,60, 49,01, 64,65, 2,67 (ад, 9У-7,АГцу, 2Н, СН»), 2,56-2,43 (т, 2Н, СН), 122,64,125,60, 126,20, 126,80, 127,96, 1,29-1,13 (т, 15Н, 2 х СН(СН»)», СН). 128,36,136,85, 138,90, 143,80, 147,82, 170,55. А - 4(ОзНУСО»)-СеНа ро (1):0,75. Гідрохлорид //- К-(-)-4-(ізопропілкарбонілокси)- в - (СНз)зс бензойної /кислоти-2-(3-дізопропіламіно-1-феніл-
Гідрохлорид /В-(4)-З-півалової /кислоти-2-(3- пропіл)-4-гідроксиметилфенілового естеру діїізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- Безбарвні кристали, температура плавлення гідроксиметилфенілового естеру 202-476.
Безбарвні кристали, температура плавлення "Н-ЯМР (0М5О-д5): 9,73 (5, 1Н може бути за-
міщеним 020, МН), 8,19-8,12 (т, 2Н, Феніл-Н), 7,55 діізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- (9, 9-1,4Гцу, 1Н, Феніл-НЗ), 7,42-7,14 (т, 9Н, Феніл- гідроксиметилФенілового естеру
Н), 5,27 (рг 5, ІН може бути заміщеним 020, ОН), Безбарвні кристали, температура плавлення 4,53 (5, 2Н, СНг), 4,23 (ї, У-7,5ГЦц, 1Н, СН), 3,61- 212-21726. 3,50 (т, 2Н, 2 х СН(СНЗз)»), 2,99-2,78 (т, ЗН, СН», ІН-ЯМР (0М50О-дбв): 9,34 (5, 1Н, може бути за-
СН(СНз)2»), 2,54-2,47 (т, 2Н, СНг), 1,29-1,13 (т, міщеним 020, МН), 8,16-8,12 (т, 2Н, феніл-Н), 7,54 18Н, 3 х СН(СНЗз)»). (а, у-1,АГЦ, 1Н, феніл-Н3З), 7,39-7,14 (т, 9Н, Феніл-
А - 4-4-С4НеСО»)-СвНа НУ, 5,26 (Її, ІН, може бути заміщеним 020, ОН),
В-(-)-4-(трет-бутилкарбонілокси)-бензойної 4,53 (а, У-54,2Гц, 2Н, СН»), 4,22 (І, 9-7,5Гц, 1Н, СН), кислоти-2-(3-діїізопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- З,62-3,48 (т, 2Н, 2 х СН(СНЗз)2), 3,00-2,60 (т, ЗН, гідроксиметилфеніловий естер, вільна основа. циклогексил-СН), СНг), 2,51-2,40 (т, 2Н, СН»),
Безбарвне масло. 2,07-1,98 (т, 2Н, циклогексил - СН»), 1,80-1,11 (т, "Н-ЯМР (ОМ50О- дв): 8,19-8,12 (т, 2Н, феніл-н), 2ОН, 4 х циклогексил-СН»), 2 х СН(СНз)г) 7,45-7,33 (т, ЗН, феніл-Н), 7,25-7,09 (т, 7Н, феніл-
НУ, 5,20 (ї, 9-5,6Гц, 1Н, ОН), 4,50 (а, 9У-5,6Гц, 2Н, 9. Ідентичні діестери
СН»), 4,20 (ї, 9-7,5ГЦ, 1Н, СН), 2,95-2,80 (т, 2Н,2х
СН(СНЗз)»2), 2,38-2,25 (т, 2Н, СН»), 2,09-2,03 (т, 2Н, Її
СН»), 1,33 (5, 9Н, (СНз)з), 0,82-0,76 (т, 12Н, 2 х вто
СН(СНЗ)»). но фі М
Гідрохлорид: безбарвні кристали, температура (а он б плавлення 165-620. "Н-ЯМР (СОСІз): 8,22-8,16 (т, п Н ща 2Н, феніл-Н), 8,02 (й, У-1,8Гц, 1Н, феніл-Н), 7,27- че фе 7,02 (т, 9Н, феніл-Н), 4,83-4,60 (т, 2Н, СНаег), 4,01- Фі КА 3,94 (т, 1Н, СН), 3,66-3,54 (т, 2Н) 3,18-2,80 (т, А
ЗН), 2,53-2,44 (т, 1Н) (2 х СН», 2 х СН(СНЗ)»2) 1,43- АЖ 1,25 (т, 21Н, (СНЗз)з, 2 х СН(СНЗ)»). ши
А - 4-(6-СзНьСО»)-СевНа Загальну обробку описано для виготовлення
Гідрохлорид К-()-4- ідентичних діестерів. (циклопоопілкарбонілокси)-бензойної кислоти-2-(3- У розчин 7,30г (21,4ммоль) Р-(-)-2-(З-діїзо- діїзопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- пропіламіно-1-фенілпропіл)-4-гідроксифенолу (6) у гідроксиметилесренілового естеру. 100мл дихлорметану при перемішуванні при 07С
Безбарвні кристали, температура плавлення додають краплями розчин хлорангідриду 208-21376. (49,2ммоль) у 5ХО0мл дихлорметану. Далі додають "Н-ЯМР (ОМ50-4в): 9,04 (5, ІН може бути за- триетиламін-дихлорметан (6,86мл/49 2ммоль- міщеним 020, МН), 8,15-8,09 (т, 2Н, феніл-Н), 7,53 5Омл). Через 1-3 години при кімнатній температурі (а, 1Н, феніл-НЗ), 7,42-7,13 (т, 9Н, феніл-Н), 5,25 тонкошарова хроматографія виявляє, що перетво- (рі5, ІН може бути заміщеним 020, ОН), 4,52 (5, рення є повним. Осад промивають послідовно 2Н, СНег), 4,23 (Б 9У-7,5Гц, 1Н, СН), 3,62-3,53 (т, відповідно 100мл води, водною 0,1Н гідрохлорид- 2Н, 2 х СН(СНЗ)»), 3,05-2,70 (т, 2Н, СН»), 2,51-2,37 ною кислотою, 5мл 595 водного розчину гідрокар- (т, 2Н, СНг), 2,01-1,89 (т, 1Н, циклопропіл-СН), бонату натрію, 5мл води, сушать сульфатом на- 1,20-1,05 (т, 16Н, 2 х СН(СНЗ)», 2 х циклопропіл - трію та після фільтрування концентрують досуха. сна). Далі це сушать у високому вакуумі до постійної 1302-НМР. (0М50-йв-39,7чнм): 172,71, 163,93, маси. 154,92, 147,16, 142,69, 141,03, 134,97, 131,76, Наступні сполуки, як приклад, виробляють, ви- 128,60, 127,86, 126,76, 126,56, 126,06, 125,94, користовуючи цей спосіб: 122,95, 122,65, 62,65, 54,00, 53,89, 45,33, 41,63, В - Метил
З1,49,18,10, 17,98, 16,69, 16,51, 12,86, 9,52. В-(-)-оцтової / кислоти-2-(З-діїізопропіламіно-1-
А - 4-(с-С4Н7СО»)-СвНа фенілпропіл)-4-ацетоксиметил-феніловий естер,
Гідрохлорид К-(я)-4- вільна основа (циклобутилкарбонілокси)-бензойної кислоти-2-(3- Блідо-жовте масло, чистота (ВЕРХ): 95295. діїзопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- ІЗС-ЯМР (СОСІз): 20,36, 20,69, 20,94, 20,99, гідроксиметилфенілового естеру 36,41, 42,27, 43,69, 48,79, 65,89, 122,89, 126,28,
Безбарвні кристали, температура плавлення 127,17, 127,92, 128,36, 133,69, 136,95, 143,61, 201-676. 148,46, 168,97, 170,76. "Н-ЯМР (0М50О-а46): 9,50 (5, ІН може бути за- ІС-МС: 425 (1595, МУ), 410 (9795), 382. (496), міщеним 020, МН), 8,17-8,12 (т, 2Н, феніл-Н), 7,54 308 (395), 266 (795), 223 (2795), 195 (1395), 165 (895), (9, 9-1 ,4Гц, 1Н, феніл-Н3З), 7,42-7,14 (т, 9Н, феніл- 114 (10095).
Н)У, 5,25 (рг 5, ТН може бути заміщеним 020, ОН), ІоЧо-о-33,1 (с-1, СНУСМ). ОС (1): 0,79. 4,52 (5. 2Н, СНг), 4,23 (Її, 94-7,5ГЦц, 1Н, СН), 3,62- В - Циклогексил 3,47 (т, ЗН, циклобутил-СН), 2 х СН(СНЗ)2), 3,00- В-(з)-циклогексанкарбонової кислоти-2-(3- 2,10 (т, 2Н, СНге), 2,51-2,26 (т, ВН, СН, 2 х цик- діїзопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4- побутил-СН»), 2,10-1,85 (т, 2Н, циклобутил-СН»), циклогексилкарбонілоксиметил-феніловий естер 1,22-1,12 (т, 12Н, 2 х СН(СНЗ)»). Блідо-жовте масло, чистота (ЯМР): 295965.
А - 4-(с-СвНіи1СО2)-СвНа ІЗС-ЯМР (СОСІз): 20,30, 25,17, 25,58, 25,73,
Гідрохлорид К-(я)-4- 28,97, 29,12, 41,70, 43,15, 44,03, 48,64, 65,37, (циклогексилкарбонілокси)-бензойної кислоти-2-(3- 122,67, 125,88, 126,24, 127,06, 127,31, 127,90,
23 7717322 24 128,37, 134,03, 136,85, 143,55, 148,33, 174,20, 175,72. Е відрізняється від К" рес (1): 0,96. Загальну обробку описано для виготовлення
К - Ізопропіл змішаних діестерів
В-(жт)-ізобутират-2-(З-дізопропіламіно-1-феніл- У розчин 5,30ммоль фенольного моноестеру пропіл)-4-ізобутирилоксиметил-феніловий естер загальної формули А у 40мл дихлорметану при
Вільна основа: блідо-жовте масло, чистота перемішуванні при 0"С додають краплями розчин (ВЕРХ): 95,6905. хлорангідриду (5,83ммоль) у 15мл дихлорметану.
ІЗС-ЯМР (СОСІз): 18,96, 19,08, 20,59, 33,98, Далі додають триетиламін-дихлорметан 34,20, 36,86, 41,72, 43,72, 48,72, 65,58, 122,65, (0,589д4/5,82ммоль-15мл). Через 18 годин при кім- 126,19, 126,73, 127,91, 128,11, 128,36, 133,91, натній температурі тонкошарова хроматографія 136,96, 143,81, 148,41, 175,15, 176,77. виявляє, що перетворення є повним. Осад проми-
ОС (1): 0,74. вають послідовно відповідно 50мл води, водною
Гідрофумарат: безбарвний сироп, чистота О,1нН-гідрохлоридною кислотою, 5мл 595 водного 94495 за ВЕРХ. розчину гідрокарбонату натрію, 5мл води, сушать
ІЗ30-ЯМР (СОСІз): 17,89, 18,07, 18,94, 18,97, сульфатом натрію та після фільтрування концент- 19,07, 31,22, 33,93, 34,13, 41,78, 45,62, 53,93, рують досуха. Далі це сушать у високому вакуумі 65,33, 122,93, 126,82, 127,45, 127,53, 127,91, до постійної маси. 128,75, 134,74, 135,29, 135,42, 142,04, Наступні приклад виробляють, використовую- 148,44,170,24, 175,71, 176,79. чи цей спосіб
А - 4-(-С4НеСО»)-СеНа А СнН(СНЗз)» КК": СНз
Гідрохлорид К-4-(трет-бутилкарбонілокси)- В-(ж)-ізобутират-2-(З-дізопропіламіно-1-феніл- бензойної /кислоти-2-(З-дізопропіламіно-1-феніл- пропіл)-4-ацетоксиметил-феніловий естер проліл)-4-(4-трет-бутилкарбонілоксиметил- Безбарвне масло. бензойної кислоти) фенілового естеру ОС (1): 0,56
Безбарвні кристали, температура плавлення "ЗС-ЯМР (СОСІз): 19,12, 20,65, 21,05, 34,24, 105-726. 37,02, 41,79, 43,79, 48,72, 65,98, 122,75, 125,98, 130-ЯМР (ОМ50-ав): 16,49, 16,71, 17,97, 18,06, 126,22,127,94, 128,39, 128,84,133,55, 137,04, 26,84, 31,36, 38,45, 41,70, 45,24, 53,79, 53,96, 143,84, 148,58, 170,84, 175,18. 55,09, 66,11, 122,47, 122,62, 123,59, 126,42, 126,83, Гідрохлорид: безбарвні кристали 127,21, 127,70, 127,88, 128,02, 128,62, 131,17, І3С0-ЯМР (СОСІз): 16,89, 17,04, 18,31, 18,92, 131,86, 134,48, 135,64, 142,52, 148,35, 154,86, 20,95, 31,49, 34,07, 41,64, 46,17, 54,55, 65,49, 155,39, 163,80, 165,09, 176,14, 176,19. 122,91, 126,61, 126,93, 127,48. 127,83, 128,74, 10. Змішані діестери 134,50, 134,88, 141,61, 148,44, 170,67, 175,63.
ІоЧо-о---14,6 (с-1, СНО з). щі «є ф ге) т Ж. де й
Схема реакції:
СО, А, (4), (мб), (м) стосуються : (д), ПАІНЬ, (), нікель Ренея/Н» Ме СН-СОСІ, ЕБМ, (М), ф ов (У), гідрохло дні , : , нумарова кислота,
БТУу ридні кислоти, В. стосується ізопропілу (РІ) ей ен : йо о гай зу , я
І Н Н Н
У Удия
І
- З ре йо нот т
Ї а дчит Її
Не Її ша три «Нв -е Ж С ї ше нд
Я І я В х й ЕЙ х | ра ноти
НЯ 11; гі зх)
Хлор цтабою ду 1 сн -я Та збо сь я и Кн - ВЕ Кейевк р в звіЖеЦЦНІ
Щ:ххсі
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA200500434A 1999-11-16 2005-01-17 Hydrofumarate of r-(+) -2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenylisobutirate ester, method for its production and intermediates UA77322C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19955190A DE19955190A1 (de) 1999-11-16 1999-11-16 Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77322C2 true UA77322C2 (en) 2006-11-15

Family

ID=7929277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002043609A UA73324C2 (uk) 1999-11-16 2000-11-15 Стійкі солі похідних 3,3-дифенілпропіламінів та спосіб їх одержання (варіанти)
UAA200500434A UA77322C2 (en) 1999-11-16 2005-01-17 Hydrofumarate of r-(+) -2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenylisobutirate ester, method for its production and intermediates

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002043609A UA73324C2 (uk) 1999-11-16 2000-11-15 Стійкі солі похідних 3,3-дифенілпропіламінів та спосіб їх одержання (варіанти)

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6858650B1 (uk)
EP (3) EP1690536B1 (uk)
JP (6) JP4083431B2 (uk)
KR (2) KR100563149B1 (uk)
CN (1) CN1215045C (uk)
AT (3) ATE286872T1 (uk)
AU (1) AU778132B2 (uk)
BR (1) BRPI0015610C1 (uk)
CA (1) CA2389749C (uk)
CY (2) CY1106204T1 (uk)
CZ (2) CZ302967B6 (uk)
DE (5) DE29923134U1 (uk)
DK (3) DK1230209T3 (uk)
EA (1) EA005588B1 (uk)
ES (3) ES2270240T3 (uk)
GE (1) GEP20084430B (uk)
HK (3) HK1045148B (uk)
HU (2) HU228197B1 (uk)
IL (2) IL149567A0 (uk)
IS (2) IS2124B (uk)
MX (1) MXPA02004603A (uk)
NO (2) NO323920B1 (uk)
NZ (1) NZ519230A (uk)
PL (1) PL201422B1 (uk)
PT (3) PT1481964E (uk)
SI (3) SI1690536T1 (uk)
SK (3) SK287430B6 (uk)
UA (2) UA73324C2 (uk)
WO (1) WO2001035957A1 (uk)
ZA (1) ZA200203315B (uk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
KR100647068B1 (ko) 2005-09-15 2006-11-23 하나제약 주식회사 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법
DE602007009096D1 (de) * 2006-05-24 2010-10-21 Pfizer Ltd Verfahren zur herstellung von benzopyran-2-olderivaten
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
EA016399B1 (ru) * 2006-05-31 2012-04-30 Шварц Фарма Лтд. Способ синтеза замещенных гидроксиметилфенолов
IES20060424A2 (en) 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
WO2007140986A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
PL2029134T3 (pl) 2006-06-09 2011-12-30 Ucb Pharma Gmbh Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne zawierające fezoterodynę
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
AU2007260267B2 (en) * 2006-06-12 2012-09-06 Ucb Pharma Gmbh New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
US20100217034A1 (en) * 2007-09-21 2010-08-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Fesoterodine
US20100297241A1 (en) * 2007-10-01 2010-11-25 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Fesoterodine Fumarate
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
ES2533956T3 (es) 2009-05-11 2015-04-16 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodina en forma de una sal de ácido tartárico
IT1394217B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
IT1394219B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
WO2011029005A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
IT1397920B1 (it) * 2010-02-08 2013-02-04 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione
US20130172411A1 (en) 2010-03-22 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
EP2563123B1 (en) 2010-04-30 2018-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
WO2011145019A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Improved process for diphenylpropylamine derivatives
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
WO2012025941A2 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI520732B (zh) 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
JP6234999B2 (ja) 2012-05-04 2017-11-22 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． 光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
EP4237405A1 (en) * 2020-10-27 2023-09-06 Wella Germany GmbH 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine in cosmetic grade quality

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA817863B (en) * 1980-11-14 1983-06-29 Lilly Co Eli (-)n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamnie,antidepressant
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
EP0445749B1 (en) * 1990-03-08 1996-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-Monosubstituted cyclopentenylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH0483431A (ja) * 1990-07-26 1992-03-17 Seiko Epson Corp 選択呼出受信機
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Also Published As

Publication number Publication date
EA005588B1 (ru) 2005-04-28
KR100536095B1 (ko) 2005-12-12
DK1481964T3 (da) 2006-11-27
EA200200511A1 (ru) 2002-10-31
MXPA02004603A (es) 2004-09-10
BRPI0015610C1 (pt) 2021-05-25
HK1067114A1 (en) 2005-04-01
WO2001035957A8 (de) 2001-06-21
CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
UA73324C2 (uk) 2005-07-15
BR0015610A (pt) 2002-07-30
NO20065380L (no) 2002-05-15
JP2014111589A (ja) 2014-06-19
JP4083431B2 (ja) 2008-04-30
IL149567A0 (en) 2002-11-10
NO332637B1 (no) 2012-11-26
HK1045148B (zh) 2005-05-06
EP1690536A2 (de) 2006-08-16
DE50015163D1 (de) 2008-06-26
AU2666701A (en) 2001-05-30
HU228197B1 (en) 2013-01-28
JP2010180242A (ja) 2010-08-19
SI1481964T1 (sl) 2006-12-31
CZ302967B6 (cs) 2012-01-25
JP5290351B2 (ja) 2013-09-18
JP5717824B2 (ja) 2015-05-13
CA2389749C (en) 2009-03-31
US6858650B1 (en) 2005-02-22
ES2236032T3 (es) 2005-07-16
HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
AU778132B2 (en) 2004-11-18
ES2270240T3 (es) 2007-04-01
JP2007137895A (ja) 2007-06-07
CA2389749A1 (en) 2001-05-25
ES2303708T3 (es) 2008-08-16
HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
EP1481964B1 (de) 2006-08-23
SI1230209T1 (en) 2005-06-30
SI1690536T1 (sl) 2008-08-31
ATE286872T1 (de) 2005-01-15
EP1481964A1 (de) 2004-12-01
DE19955190A1 (de) 2001-06-21
ES2236032T7 (es) 2012-06-14
PT1481964E (pt) 2006-12-29
SK6572002A3 (en) 2002-12-03
EP1690536B1 (de) 2008-05-14
SK288185B6 (sk) 2014-04-02
CY1106204T1 (el) 2011-06-08
NO20022314L (no) 2002-05-15
BR0015610B8 (pt) 2017-10-31
IS2124B (is) 2006-07-14
CZ302497B6 (cs) 2011-06-15
WO2001035957A3 (de) 2001-12-27
HK1095736A1 (en) 2007-05-18
DE29923134U1 (de) 2000-06-29
JP5650924B2 (ja) 2015-01-07
JP2010180243A (ja) 2010-08-19
PL356766A1 (en) 2004-07-12
SK288384B6 (sk) 2016-08-01
HK1045148A1 (en) 2002-11-15
EP1230209B1 (de) 2005-01-12
EP1690536A3 (de) 2006-08-23
IS8382A (is) 2006-03-29
CN1390194A (zh) 2003-01-08
JP2011148824A (ja) 2011-08-04
BRPI0015610B1 (pt) 2016-04-19
WO2001035957A1 (de) 2001-05-25
DE50013365D1 (de) 2006-10-05
IS6351A (is) 2002-04-19
ATE395056T1 (de) 2008-05-15
DK1690536T3 (da) 2008-09-01
EP1230209B3 (de) 2011-10-05
PT1690536E (pt) 2008-07-14
KR20020059744A (ko) 2002-07-13
CY1110389T1 (el) 2015-04-29
HU0900587D0 (en) 2009-11-30
NO20022314D0 (no) 2002-05-15
JP2003514018A (ja) 2003-04-15
ATE337293T1 (de) 2006-09-15
CN1215045C (zh) 2005-08-17
EP1230209A2 (de) 2002-08-14
JP5503393B2 (ja) 2014-05-28
GEP20084430B (uk) 2008-07-25
KR20050100711A (ko) 2005-10-19
SK287430B6 (sk) 2010-09-07
DE50009239D1 (de) 2005-02-17
PT1230209E (pt) 2005-05-31
IL149567A (en) 2007-08-19
DK1230209T3 (da) 2005-05-30
HUP0900587A3 (en) 2010-04-28
ZA200203315B (en) 2003-09-23
IS2673B (is) 2010-09-15
KR100563149B1 (ko) 2006-03-21
PL201422B1 (pl) 2009-04-30
NO323920B1 (no) 2007-07-23
NZ519230A (en) 2004-11-26
HU227608B1 (en) 2011-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77322C2 (en) Hydrofumarate of r-(+) -2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenylisobutirate ester, method for its production and intermediates
US5616793A (en) Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
KR101699095B1 (ko) ２-아실아미노-３-디페닐프로판산의 제조 및 분할 방법
EP0874804B1 (en) A process for the optical resolution of 3-(p-chlorophenyl)-glutaramide
DD283997A5 (de) Verfahren zur synthese optisch aktiver aminosaeuren
US5849949A (en) Process for preparing alkyl- and arylmalonic acids
EP0437567B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
WO1991001968A1 (en) Phenyl-glycine derivatives
JPH1045727A (ja) ピラジンジカルボン酸誘導体及びその製造方法
KR20050019931A (ko) 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염
MXPA97008338A (en) Methods to make acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane
HU231134B1 (hu) Eljárás a bimatoprost kémiailag stabil új kristályformájának előállítására