PT1481964E - Sais estáveis de novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas - Google Patents

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PT1481964E PT04018487T PT04018487T PT1481964E PT 1481964 E PT1481964 E PT 1481964E PT 04018487 T PT04018487 T PT 04018487T PT 04018487 T PT04018487 T PT 04018487T PT 1481964 E PT1481964 E PT 1481964E
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Description

ΕΡ 1 481 964/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Sais estáveis de novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas" 0 presente invento refere-se à utilização de determinados compostos como produtos intermediários na produção de isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo, hidrogenofumarato, assim como a este último composto sob a forma cristalina.
Do documento PCT/EP99/03212 conhecem-se novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas. São valiosas prodrogas para o tratamento de incontinência urinária e de outras doenças espasmogénicas, que evitam o inconveniente das substâncias activas até agora disponíveis, isto é, uma absorção insuficiente das substâncias activas através de membranas biológicas ou seu metabolismo pouco favorável.
Além disso, estas novas prodrogas distinguem-se por melhores propriedades farmacocinéticas em comparação com oxibutinina e tolterodina.
Compostos preferidos do grupo destes novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas são ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos com a fórmula geral A indicada a seguir
Fórmula A em que R tem o significado de Ci-C6-alquilo, C3-C10-CÍCI0-alquilo ou fenilo não substituído ou substituído. Podem existir sob a forma dos seus isómeros ópticos, como mistura racémica e sob a forma dos seus enantiómeros individuais. 2 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ
No entanto, os compostos com a estrutura de fórmula A possuem uma reduzida hidrossolubilidade. Esta reduz a sua biodisponibilidade oral.
Por fim, os monoésteres com a estrutura representada na fórmula A, tendem para uma interesterificação intermolecular.
Em caso de um armazenamento prolongado verifica-se, por isso, um aumento de diéster e diol livre, e uma diminuição do teor de compostos com a estrutura da fórmula geral A. É certo que em principio é possivel obter sais dos compostos de fórmula geral A por se juntar soluções dos compostos de fórmula A (parte básica) com soluções de ácidos em respectivos solventes adequados, no entanto os sais obtidos sob a forma de sólidos revelam-se quase sempre como sendo amorfos e/ou higroscópicos e também não podem ser cristalizados facilmente a partir dos solventes habituais. Os sais deste género apresentam uma estabilidade química insuficiente para poderem ser processados galenicamente como valiosas substâncias activas farmacêuticas.
Inesperadamente verificou-se agora que os inconvenientes que acabam de ser mencionados podem ser evitados no caso de compostos com a estrutura da fórmula geral A, depois de terem sido sintetizados sob uma gestão reaccional especial, serem transformados com um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente aceitável de fórmula geral H-X, em que X~ significa o respectivo resíduo de ácido, no seu respectivo sal de fórmula geral I.
Fórmula I 0 problema a resolver pelo presente invento é, por isso, o de disponibilizar um composto cristalino estável, de 3
ΕΡ 1 481 964/PT elevada pureza, de novos derivados de 3,3-difenil-propilaminas, sob a forma de um dos seus sais, que evite os inconvenientes mencionados e que seja particularmente adequado para ser utilizado e transformado em formulações tecnico-farmacêuticas.
Um outro problema a resolver pelo invento é o de disponibilizar produtos intermediários por meio dos quais este composto cristalino possa ser obtido quimio- e regio-selectivamente com um elevado rendimento.
Este problema foi resolvido através do composto isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo, hidrogenofumarato. 0 composto do presente invento é o sal seguinte: isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo, hidrogenofumarato, sob a forma cristalina.
Além disso é descrito um processo para a produção de compostos de fórmula geral 2 com a configuração R,
HC
Fórmula 2 X* em que R representa Ci-C6-alquilo e X~ representa o resíduo de um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente aceitável, processo esse em que 4 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ a) se cinde um composto de fórmula 3
Fórmula 3 com um agente de hidrogenaçao para formaçao de um composto de fórmula 5,
Fórmula 5 sendo depois b) o um agente composto de fórmula 5 assim obtido feito reagir redutor, para dar um composto de fórmula 6, com
o qual 5 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ c) é feito reagir com um agente de acilação, para se obter um composto de fórmula 1,
Fórmula 1 em que R tem o significado mencionado anteriormente, o qual d) é feito reagir com um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente aceitável sob formação de um composto de fórmula 2,
Fórmula 2 em que R representa C1-C6 alquilo e X representa o residuo de um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente aceitável.
Para se obter o composto de fórmula geral 2 é utilizado o ácido fumárico.
Conforme o cloreto de ácido utilizado, sao obtidos compostos de fórmula geral 1,
Fórmula 1 6 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ em que R tem o significado de Ci-C6-alquilo, especialmente isopropilo.
Para se obter os compostos de acordo com o invento, é decisiva a gestão reaccional especial que passa por etapas intermediárias e produtos intermediários individualizáveis especiais.
Isto é ilustrado por meio do Esquema reaccional 1 (ver a Figura 1), no qual são descritas reacções com compostos tendo a configuração R.
Neste esquema os significados são: 3 = R-(-)-4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)- benzoato de metilo 4 = R-(+)-[4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-l-fenil- propil)fenil]metanol 5 = R-(-)-3-(3-diisopropilaminofenilpropil)-4-hidroxi- benzoato de metilo 6 = R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroxi- metilfenol 1 = Isobutirato de R-( + )-2-(3-diisopropilamino-l-fenil- propil)-4-hidroximetilfenilo 2a = Isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenil- propil)-4-hidroximetilfenilo, hidrogenofumarato
Em conformidade com a gestão reaccional ilustrada nos exemplos de realização, o precursor 3 (R-(-)-4-benziloxi-3- (3-diisopropilamino-l-fenilpropil)benzoato de metilo) é preparado sob a forma pura e cristalina. 0 precursor 3 é cindido de acordo com métodos habituais - por exemplo BBr3, AICI3 - de preferência, no entanto, por meio de gás de hidrogénio através de niquel de Raney em metanol como solvente, à temperatura ambiente (RT), a 5 (R-(-)-3-(3-diisopropilaminofenilpropil)-4-hidroxibenzoato de metilo) . Este é obtido sob a forma cristalina de elevada pureza (p.f. 143,7°C).
Por fim, 5 é reduzido com um agente redutor adequado -por exemplo NaBfU/EtOH - de preferência LiAlH4 num solvente 7 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ inerte a baixas temperaturas (-78°C a +10°C) e é obtido o composto 6 (R-{+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4- hidroximetilfenol). 0 composto 6 é obtido com elevada pureza e pode ser cristalizado a partir de um solvente adequado, como por exemplo acetato de etilo. 0 material incolor de cristais finos possui um ponto de fusão de 102,3°C. Isto surpreende porque o composto 6 é descrito no estado da técnica como sendo um sólido amorfo. O composto 6 é agora acilado com um rendimento e uma quimio- e regio-selectividade muito bons, obtendo-se um éster fenólico. Esta reacção é realizada à RT ou a baixas temperaturas, com um equivalente de cloreto de ácido na presença de uma base, em solventes adequados. Solventes adequados são acetato de etilo, diclorometano, tetra-hidro-furano, acetonitrilo ou tolueno.
De preferência, a reacção é realizada com cloreto de isobutirilo como cloreto de ácido, e trietilamina como base, às temperaturas acima indicadas. O composto 1 (isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetil-fenilo) é obtido com uma pureza tão elevada que com soluções do ácido fumárico em solventes adequados se dá uma cristalização espontânea, sob formação do sal de hidrogeno-fumarato 2a.
Este sal apresenta um ponto de fusão muito preciso de 103°C, é estável à RT, não higroscópico e não inclui solvente nos cristais. Pode ser recristalizado tantas vezes quantas se quiser.
Composto de fórmula 3
Fórmula 3 8 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ
Composto de fórmula 5
Fórmula 5
Composto de fórmula 6
Fórmula 6
Os compostos 3, 5 e 6 que acabam de ser mencionados são particularmente adequados para serem utilizados como respectivo produto intermediário cristalino estável de elevada pureza, na produção de isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo, hidrogenofumarato.
Finalmente, o processo pode ser realizado com particular vantagem, por se transformar um composto de fórmula geral 6 (veja-se o esquema reaccional 1) com um equivalente de cloreto de isobutirilo na presença de trietilamina, sob utilização de um dos respectivos solventes acetato de etilo, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou tolueno, de forma regio- e quimio-selectiva, em isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo.
De acordo com o processo, o isobutirato de R-{ + )~2 —(3 — diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo é particularmente apropriado para a reacção com ácido fumárico, sob formação do respectivo sal. 9 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ
Os exemplos de realização que se seguem ilustram o invento.
Experimental I. Generalidades 10 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ A cromatografia em fase gasosa-espectrometria de massa (GC-MS, valores m/z e intensidade relativa em relação ao ião de base (%) ) foi registada com um Finnigan TSQ 700 Triple Mass Spectrometer no modo de medição de ionização química positivo (P-CI) ou negativo (N-CI), com metano ou amoníaco como gás reagente, ou através de ionização por impacto de electrões. Compostos hidroxílicos foram medidos sob a forma de derivados de éter trimetilsilílico. A cromatografia líquida-espectrometria de massa combinada (LC-MS): Waters Integrety System, Thermabeam Mass Detector (EI, 70 eV) , os valores m/z e intensidade relativa (%) são indicados ao longo de um intervalo de massas de 50-500 a.m.u.. II. Exemplos de realização
Os números árabes entre parênteses (3), (4), (5) e (6) referem-se às designações idênticas no esquema reaccional 1. 1. Preparação de R-(-)-4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino- 1-fenilpropil)benzoato de metilo (3)
Uma solução de cloridrato de ácido R-(-)-4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)benzóico (2,30 kg, 4,77 mol) em 26,4 litros de metanol e 0,25 litros de ácido sulfúrico concentrado é aquecida durante 16 horas sob refluxo. A seguir, um terço do solvente é removido por destilação, arrefece-se e são adicionados sob agitação, 5 kg de gelo e 2,5 litros de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 25%. A preparação é extraída, em primeiro lugar com 15 litros e, a seguir, mais uma vez com 5 litros de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e concentradas 11
ΕΡ 1 481 964/PT até à secura no vaporizador rotativo. São obtidos 1,99 kg (90,7% do valor teórico) de um óleo amarelo claro com uma pureza de cerca de 90% (DC, RMN). DC (1): 0,58. 13C-RMN (CDC13) : 20,55, 20,65, 36,83, 41, 84, 43,83, 51,82, 70,12, 111,09, 122,46, 125,28, 127,49, 128,02, 128,35, 128,50, 129,22, 129,49, 133,20, 136,39, 144,51, 159,87, 167,09.
Recristalização
Dissolvem-se 69,0 g do produto em bruto oleoso em 150 ml de metanol em ebulição. A seguir à adição de 15 ml de água destilada, a mistura é deixada em repouso a 0°C, pelo que se depositam cristais incolores. Estes são separados por filtração, lavados com uma quantidade reduzida de metanol frio, e secos sob vácuo. Rendimento: 41,8 g (60,6% do valor teórico) de cristais incolores, p.f. 89,8°C; [I] D20 = -30,7 (c = 1,0, etanol). 2. Preparaçao de R-(+)-[4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)fenil]metanol (4)
O produto em bruto (3) (28 g) é dissolvido em 230 ml de éter dietilico absoluto e adicionado gota a gota, sob agitação, a uma suspensão de 1,8 g de hidreto de alumínio e lítio em éter dietilico (140 ml) . Após uma agitação de 18 horas à temperatura ambiente, são adicionados gota a gota 4,7 ml de água. A fase orgânica é separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até à secura no vaporizador rotativo. São obtidos 26 g (98,9% do valor 12
ΕΡ 1 481 964/PT teórico) de R-(+)-[4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-l-fenil-propil)fenil]metanol (4) sob a forma de um óleo incolor. DC (2): 0,32; [ I ] D20 = +6,3 (c = 1,0, etanol). 13C-RMN (CDC13) : 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44, 14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84. 3. Preparação de R-(-)-3-(3-diisopropilaminofenil-propil)-4-hidroxibenzoato de metilo (5)
A uma suspensão agitada de 5 g de níquel de Raney (lavado com água, a seguir com metanol) em 200 ml de metanol são adicionados 10 g (21,8 mmol) de R-(-)-4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)benzoato de metilo (3). Após um breve aquecimento para dissolver completamente todo o (3), a aparelhagem é exposta a uma atmosfera de gás de hidrogénio. A seguir a uma agitação de três horas à pressão normal e à temperatura ambiente, a cromatografia em camada fina sinaliza uma conversão completa. A preparação é lavada com gás de azoto e filtrada após a adição de uma pequena quantidade de carvão activo. Após a concentração da solução metanólica no vaporizador rotativo, remanescem 6,0 g (75% do valor teórico) de R-(-)-3-(3-diisopropilaminofenilpropil)-4-hidroxibenzoato de metilo (5) sob a forma de cristais incolores com uma pureza de 99,6% (HPLC). P.f. 143,7°C; DSC 144,7°C.
[I] d20 = -26,6 (c = 0,93, etanol) . 13C-RMN (CDC13) : 18, 74, 19,21, 19,62, 33,12, 39,68, 42,36, 48,64, 51,42, 117,99, 120,32, 126,23, 127,81, 128,85, 129,39, 130,26, 132,21, 144,06, 162,43, 167,35. 13 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ 4. Preparação de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenil-propil)-4-hidroximetilfenol (6)
a) Partindo da etapa intermediária (4), R-(+)-[4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)fenil]metanol
Dissolve-se R-(+)-[4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil) fenil] metanol (19,7 g, 45,7 mmol) em 220 ml de metanol e é-lhe adicionado níquel de Raney (5 g). A aparelhagem é lavada com gás de hidrogénio e a preparação é agitada durante dois dias à temperatura ambiente. A seguir à adição de outros 5 g de níquel de Raney agita-se durante outros dois dias à temperatura ambiente, numa atmosfera de gás de hidrogénio, a mistura é separada do catalisador por filtração, e o filtrado é concentrado até à secura no vaporizador rotativo. O resíduo oleoso de cor ligeiramente amarelada é dissolvido em 100 ml de éter dietílico, duas vezes lavado, cada vez com 100 ml de água, seco através de sulfato de sódio, filtrado e concentrado até à secura. São obtidos 14,1 g (90,4% do valor teórico) de R-(+)-2-(3- diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol sob a forma de um sólido amorfo de cor creme.
Recristalização: veja-se c) em baixo. b) Partindo da etapa intermediária (5); R-(-)-3 —(3 — diisopropilaminofenilpropil)-4-hidroxibenzoato de metilo
Uma solução de 370 mg (1,0 mmol) de R-(-)-3 —(3 — diisopropilaminofenilpropil)-4-hidroxibenzoato de metilo em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro é adicionada lentamente gota a gota e à temperatura ambiente, a uma mistura agitada de tetra-hidrofurano anidro (10 ml) e uma mistura 1 M de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano (3 ml) (sob uma atmosfera de gás protector de azoto). O hidreto excessivo 14 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ é decomposto através da adição gota a gota de uma solução saturada de carbonato de sódio. Após a separação da fase orgânica, esta é concentrada no vaporizador rotativo e, a seguir, seca no alto vácuo. São obtidos 274 mg (74% do valor teórico) de um óleo de cor ligeiramente amarelada, o qual se solidifica lentamente dando uma massa amorfa. c) Recristalização 0 produto em bruto 6 (1,0 g) é dissolvido em acetato de etilo e concentrado novamente no vaporizador rotativo. Ao diol libertado desta maneira de solventes estranhos (éter dietilico ou tetra-hidrofurano, veja-se acima) são adicionados sob ligeiro aquecimento, 1,5 ml de acetato de etilo. Agita-se até se ter obtido uma solução transparente, deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e são adicionados alguns cristais de inoculação. Estes últimos são obtidos purificando 6 em bruto através de HPLC, recolhendo a fracção principal, concentrando-a e secando o resíduo durante várias horas no alto vácuo. Após ter começado uma nítida cristalização, a mistura é deixada em repouso a -10°C. Os cristais são separados por aspiração ainda no frio, e secos sob vácuo. São obtidos cristais incolores com um rendimento de 84%. P.f. 102,3°C. DC (1): 0,57.
[ I ] d20 = + 21,3 (c = 1,0, etanol) . 13C-RMN (CDC13) 19,58, 19,96, 33,30, 39,52, 42,10, 48, 00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57, 127,16, 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, 155,52. 5. Preparação de isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropil- amino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo (1)
15 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ A uma solução de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenil-propil)-4-hidroximetilfenol (6) (65,0 g, 190,3 mmol) e trietilamina (20,4 g, 201,7 mmol) em 750 ml de diclorometano é adicionada sob agitação e refrigeração (-5°C), uma solução de cloreto de ácido isobutirico (23,4 g, 201,7 mmol) em 250 ml de diclorometano. A seguir à adição agita-se ainda durante 15 min a 0°C, a seguir 30 min à temperatura ambiente, e lava-se seguidamente com água (250 ml) e solução aquosa a 5% de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é separada e concentrada até à secura no vaporizador rotativo. O éster, isobutirato de R-{+)~2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo, é obtido sob a forma de um óleo viscoso incolor. Rendimento: 77,1 g (98,4% do valor teórico). DC (1): 0,26.
[ I ] d22 = +2,7 (c = 1,0, etanol). 13C-RMN (CDCls) : 19,01, 19,95, 20,59, 21, 12, 34,28, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78, 64,68, 122,57, 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, 136,88, 138,82, 143,92, 147,90, 175,96. 6. Preparação de isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropil- amino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo, hidrogenofumarato
A uma solução de 41,87 g (102 mmol) de isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo em 90 ml 2-butanona é adicionado sob aquecimento, ácido fumárico (11,81 g, 102 mmol). Após a dissolução do ácido é adicionado lentamente, sob agitação, ciclo-hexano (20-30 ml) até ao aparecimento de uma turvação. A preparação homogénea incolor é deixada em repouso, em primeiro lugar durante 18 horas à temperatura ambiente, a seguir durante várias horas a 0°C. Os cristais incolores precipitados são separados por aspiração, lavados com uma quantidade reduzida de ciclo-hexano/2-butanona (90:10, % em volume) e secos sob vácuo a 16 ΕΡ 1 481 964/ΡΤ 30°C. São obtidos 44,6 g (83,1% do valor teórico) do sal de hidrogenofumarato do isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropil-amino-l-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo sob a forma de plaquetas incolores. P.f. 98,8°C, uma segunda cristalização a partir da mesma mistura de solventes fornece o produto com p.f. de 103°C.
[ I ] d20 = +6,0 (c = 1,0, etanol) .
Análise elementar: calculado para C30H41NO7 (peso molecular 527,66): C 68,29%, H 7,83%, N 2,65%, O 21,2%; verificado: C 68,29%, H 7,90%, N 2,72%, O 21,0%. UV/VIS a Σ em nm (A1%i cm) : 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456) . IR: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1680, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040, 1019, 806. 1H-RMN (CDCI3) : 1, 198, 1,285, 1,287 (CH3) ; 2,541 (CHC=0); 3,589 (NCH); 4,585 (CH2OH); 6,832 (=CH, fumarato); 6, 84-7,62 (arilo, =CH) . 13C-RMN (CDC13) : 17, 79, 18,95, 19, 16 (CH3) ; 31,63 (CHCH2) ; 34, 09 (CH-C=0); 41,87 (CHCH2) ; 45, 83 (NCH2) ; 54,29 (NCH); 63, 78 (OCH2); 122,23, 126, 48, 126, 77, 127, 56, 140, 46, 140,52, 142,35, 147, 54 (arilo CH) ; 135, 54 (=CH, fumarato); 170, 48 (C=0, fumarato); 175, 62 (i-Pr-C=0) . MS na entrada, m/z (%) : 411(1), 396(9), 380(1), 223 (2), 165(2), 114(100), 98(4), 91(3), 84(3), 72(10), 56(7).
Lisboa

Claims (2)

  1. ΕΡ 1 481 964/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 3, 1. Utilização de um composto seleccionado das fórmulas 5 e 6 seguintes
    Fórmula 3 Fórmula 5 Fórmula 6
    como produto intermediário na produção de isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)-4-hidroximetil-fenilo, hidrogenofumarato cristalino.
  2. 2. Isobutirato de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenil-propil)-4-hidroximetilfenilo, hidrogenofumarato, na forma cristalina. Lisboa,
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