ES2247193T3 - Formas cristalinas del fluvastatin sodico. - Google Patents

Formas cristalinas del fluvastatin sodico.

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ES2247193T3
ES2247193T3 ES01992698T ES01992698T ES2247193T3 ES 2247193 T3 ES2247193 T3 ES 2247193T3 ES 01992698 T ES01992698 T ES 01992698T ES 01992698 T ES01992698 T ES 01992698T ES 2247193 T3 ES2247193 T3 ES 2247193T3
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ES
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Paul Adriaan Van Der Schaaf
Heinz Wolleb
Annemarie Wolleb
Claudia Marcolli
Martin Szelagiewicz
Andreas Burkhard
Beat Freiermuth
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Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG
Ciba SC Holding AG
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Abstract

Una forma cristalina polimórfica de la sal monosó- dica del ácido (3R, 5S)- ó (3S, 5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1- metiletil)-1H-indol-2-il)-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico la cual presenta un modelo característico de difracción en polvo por rayos X, con picos característicos expresados en valores d (Å): 22, 6 (w), 7, 9 (w), 7, 4 (s), 6, 9 (m), 6, 2 (m), 5, 52 (w), 5, 04 (vs), 4, 85 (vs), 4, 72 (w), 4, 46 (m), 4, 30 (s), 4, 09 (s), 3, 93 (m), 3, 73 (vw), 3, 67 (w), 3, 52 (w), 3, 45 (w), 3, 35 (w), 3, 21 (m), 3, 02 (w), 2, 86 (w), 2, 73 (vw), 2, 64 (vw), 2, 50 (vw), 2, 44 (w), 2, 35 (vw), 2, 28 (vw), en donde (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.

Description

Formas cristalinas del fluvastatin sódico.
La presente invención se refiere a las formas cristalinas de los enantiómeros (3R,5S)- y (3S,5R)- del fluvastatin sódico, a los procedimientos para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que contienen estas formas cristalinas.
El fluvastatin sódico es conocido por su nombre químico sal monosódica del ácido 7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico. Los enantiómeros (3R,5S)- y el (3S,5R)- del fluvastatin tienen las siguientes fórmulas:
1
El fluvastatin es un inhibidor de la coenzima A (HMG-CoA), el 3-hidroxi-3-metilglutarilo, y se emplea para disminuir el nivel de colesterol en sangre.
El fluvastatin como racemato, así como los enantiómeros individuales, están descritos en la patente US-A-
4.739.073. La publicación por O. Tempkin et al., en Tetrahedron 1997, vol. 53, páginas 10659-10670 describe el enantiómero que tiene la configuración (3R,5S) de la sal monosódica del ácido 7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico, como el enantiómero biológicamente más potente. Los procedimientos para la preparación del enantiómero (3R,5S)- del fluvastatin en la patente y publicación antes mencionadas describen la forma amorfa que tiene características inadecuadas para una producción a alta escala y tiene una estabilidad inadecuada. Nosotros hemos descubierto ahora sorprendentemente que el enantiómero (3R,5S)- y el (3S,5R)- del fluvastatin sódico puede prepararse en forma cristalina. Una ventaja importante de estas formas cristalinas es que son menos higroscópicas que la forma amorfa. Por esta razón, las formas cristalinas pueden manipularse mejor y son más estables a niveles normales de la humedad ambiente. Otra ventaja de estas formas cristalinas es que pueden obtenerse a partir de medios acuosos sin el riesgo de disolventes orgánicos residuales.
Así pues, la presente invención proporciona el fluvastatin en unas nuevas formas cristalinas designadas como forma A, forma B1, forma B2, forma C, forma D y forma E.
Estas nuevas formas cristalinas del enantiómero (3R,5S)- y el (3S,5R)- del fluvastatin sódico son nuevos hidratos y tienen un contenido en agua de 0 a 8 moléculas de agua por molécula de fluvastatin sódico, en donde un contenido de agua de 0 moléculas significa el hidrato deshidratado.
En consecuencia, la presente invención se refiere a las siguientes formas polimórficas del fluvastatin sódico:
Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metil-
etil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6- heptenoico, la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
22,6 (w), 7,9 (w), 7,4 (s), 6,9 (m), 6,2 (m), 5,52 (w), 5,04 (vs), 4,85 (vs), 4,72 (w), 4,46 (m), 4,30 (s), 4,09 (s), 3,93 (m), 3,73 (vw), 3,67 (w), 3,52 (w), 3,45 (w), 3,35 (w), 3,21 (m), 3,02 (w), 2,86 (w), 2,73 (vw), 2,64 (vw), 2,50 (vw), 2,44 (w), 2,35 (vw), 2,28 (vw),
designada aquí como forma E. En este caso y en adelante, las abreviaciones entre paréntesis significan: (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metil-
etil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6- heptenoico, el cual tiene bandas Raman características, expresadas por el número de onda (cm^{-1}):
3067 (m), 2992 (w), 2945 (m), 2914 (m), 1656 (vs), 1602 (s), 1570 (m), 1537 (s), 1500 (s), 1458 (s), 1421 (m), 1387 (m), 1360 (w), 1339 (m), 1299 (m), 1237 (w), 1209 (m), 1159 (w), 1141 (w), 1118 (w), 1072 (w), 1023 (w), 969 (w), 943 (w), 917 (w), 891 (w), 847 (w), 815 (m), 775 (w), 757 (w), 719 (w), 695 (w), 633 (w), 605 (w), 565 (w), 532 (w), 423 (w), 391 (w), 351 (w), 278 (w), 191 (m);
designada aquí como forma E.
Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6- heptenoico la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
24,2 (m), 12,4 (vw), 9,1 (vw), 8,2 (s), 7,1 (m), 6,0 (vw), 5,54 (w), 5,17 (vw), 4,90 (m), 4,73 (m), 4,08 (m), 3,48 (vw), 2,98 (vw),
aquí designada como forma A.
Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil))-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6- heptenoico la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
25,2 (w), 12,1 (vw), 8,6 (m), 8,1 (m), 7,1 (w), 6,4 (vw), 5,99 (w), 5,69 (vw), 5,57 (w), 5,22 (w), 4,93 (s), 4,78 (s), 4,50 (w), 4,30 (vw), 4,12 (s), 3,80 (m), 3,71 (vw), 3,46 (w), 3,34 (w), 3,23 (vw), 2,97 (w),
designada aquí como forma B1.
Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6- heptenoico la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
26,5 (w), 13,3 (vw), 12,1 (vw), 8,8 (m), 8,1 (w), 7,3 (w), 7,1 (w), 6,6 (w), 6,0 (w), 5,74 (vw), 5,60 (w), 5,27 (w), 4,96 (s), 4,81 (s), 4,57 (w), 4,41 (w), 4,35 (vw), 4,14 (s), 4,05 (vw), 3,81 (w), 3,74 (vw), 3,47 (w), 3,36 (w), 3,22 (vw), 3,15 (vw), 2,98 (w), 2,80 (vw), 2,75 (vw), 2,59 (vw),
designada aquí como forma B2.
Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6- heptenoico la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
27,5 (w), 13,8 (vw), 9,3 (m), 8,6 (w), 8,1 (w), 7,4 (w), 7,1 (vw), 6,9 (s), 6,1 (w), 5,57 (vw), 5,19 (vw), 4,97 (vs), 4,75 (s), 4,62 (m), 4,13 (m), 4,04 (m), 3,97 (w), 3,82 (vw), 3,76 (vw), 3,66 (vw), 3,53 (w), 3,33 (w), 
\hbox{3,08 (w), 2,99
(vw),}
designada aquí como forma C.
Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6- heptenoico la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
30,1 (w), 10,0 (w), 8,6 (w), 8,3 (w), 7,5 (s), 6,5 (w), 6,2 (vw), 6,0 (m), 5,01 (s), 4,83 (m), 4,31 (w), 4,13 (m), 3,95 (w), 3,54 (w), 3,44 (vw), 3,00 (w),
designada aquí como forma D.
Puede encontrarse una descripción de la teoría de los modelos de difracción en polvo por rayos X en "X-ray diffraction procedures" ("Procedimientos de difracción por rayos X") por H.P. Klug y L.E. Alexander, J, Wiley, Nueva York (1974).
Las formas cristalinas polimorfas anteriores son, o bien el enantiómero (3R,5S) o bien el enantiómero (3S,5R); las formas cristalinas polimorfas del enantiómero (3R,5S) son las preferidas.
Los enantiómeros tienen las mismas propiedades del estado sólido, como los datos de rayos X y Raman (ver por ejemplo, Z. Jane Li et al., J. Pharm. Sci., 1999, 88, páginas 337-346).
Además, la presente invención se refiere a los procedimientos para la preparación de las formas A, B1, 
\hbox{B2, C, D y E.}
La forma E puede prepararse tratando una solución acuosa del enantiómero (3R,5S)- ó (3S,5R)- del fluvastatin sódico con el fin de efectuar por lo menos una mínima precipitación del compuesto seguida de un liofilizado de la suspensión o del compuesto precipitado.
La precipitación del fluvastatin sódico puede efectuarse por ejemplo, concentrando o enfriando la solución acuosa.
Se prefiere un procedimiento en el cual la solución acuosa se enfría y a continuación el compuesto precipitado se seca por congelación. Por ejemplo a una temperatura de 30 a 80ºC, especialmente 40 a 80ºC, puede prepararse una solución acuosa que a continuación, se enfría a una temperatura de 0 a 15ºC, especialmente alrededor de 0ºC, con el fin de lograr la precipitación del compuesto.
De acuerdo con un proceso alternativo para la preparación de la forma E, la precipitación del fluvastatin sódico puede efectuarse en una extensión tal que la suspensión resultante tiene un aspecto turbio, y a continuación, la propia suspensión se seca por congelación. Para este proceso se prefiere que la precipitación se efectúe de tal manera que la solución se concentre, especialmente por evaporación del agua al vacío.
En todos los procedimientos anteriores, el secado por congelación puede efectuarse de acuerdo con los métodos ya conocidos.
La preparación de las formas cristalinas polimórficas A, B1, B2, C y D, se efectúa habitualmente empleando la forma E como compuesto de partida y exponiendo la forma E a una atmósfera con una determinada humedad relativa. En función de la humedad relativa empleada pueden obtenerse las diferentes formas.
Para la forma A se prefiere emplear una humedad relativa de 0 a 20%.
Para las formas B1 y B2 se prefiere emplear una humedad relativa del 20 al 60%, en especial del 20 al 55%.
Para la forma C se prefiere emplear una humedad relativa del 60 al 75%, en especial del 65 al 75%.
Para la forma D se prefiere emplear una humedad relativa de por lo menos el 75%, en especial alrededor del 90%.
Para la preparación de las formas A, B1, B2, C y D se prefiere efectuar de antemano la exposición a una atmósfera de una humedad relativa determinada, una exposición a una atmósfera con una humedad relativa de por lo menos el 75%, de preferencia por lo menos el 80% y con mayor preferencia alrededor del 90%.
Otro aspecto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de la forma cristalina polimórfica A, B1, B2, C, D ó E, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Las formas polimórficas pueden emplearse como componentes individuales o como mezclas.
Como composiciones farmacéuticas de fluvastatin sódico se prefiere que éstas contengan el 25-100% en peso, especialmente el 50-100% en peso, de por lo menos una de las nuevas formas, basada sobre la cantidad total de fluvastatin sódico. De preferencia, tal cantidad de las nuevas formas polimórficas del fluvastatin sódico es de 75-100% en peso, especialmente el 90-100% en peso. Particularmente preferida es una cantidad de 95-100% en peso.
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan el ámbito de la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de la forma polimórfica E
Se añaden 700 partes de agua a 70 partes de fluvastatin sódico (enantiómero (3R,5S)). Se calienta la suspensión a 50ºC hasta que se forma una solución transparente. La solución se enfría en un baño de hielo y el producto precipitado se equilibra durante 3 horas a aproximadamente 0ºC. A continuación, la suspensión se liofiliza por congelación. El estudio de difracción del polvo por rayos X muestran que el producto es la forma polimórfica E (ver figuras 6 y 7a).
Siguiendo el procedimiento dado más arriba pero reemplazando el enantiómero (3R,5S)- por el correspondiente enantiómero (3S,5R)- se obtiene la forma E del enantiómero (3S,5R) (ver la figura 7b).
Ejemplo 2 Preparación de la forma polimórfica A
La forma E del fluvastatin sódico (enantiómero (3R,5S)) se expone en primer lugar a una atmósfera que tiene una humedad relativa del 90% durante aproximadamente 4 horas y a continuación a una atmósfera de 0 a 20% durante aproximadamente 90 minutos. Este tratamiento conduce a la forma A del enantiómero (3R,5S) con un contenido en agua estimado de 0 a 5%. El tratamiento anterior puede efectuarse en un difractómetro de rayos X, en el cual la humedad relativa de la atmósfera puede controlarse durante la medición. Los estudios de difracción del polvo por rayos X muestran que el producto es la forma polimórfica A (ver figura 1).
Siguiendo el procedimiento dado más arriba pero reemplazando la forma E del enantiómero (3R,5S) por la forma E del enantiómero (3S,5R) se obtiene la forma A del enantiómero (3S,5R).
Ejemplo 3 Preparación de las formas polimórficas B1 y B2
La forma E del fluvastatin sódico (enantiómero (3R,5S)) se expone en primer lugar a una atmósfera que tiene una humedad relativa del 90% durante aproximadamente 4 horas y a continuación a una atmósfera de 20 a 55% durante aproximadamente 3 horas. Este tratamiento conduce o bien a la forma B2 ó bien a la forma B2 del enantiómero (3R,5S) con un contenido en agua estimado del 5 al 15%. El tratamiento anterior puede efectuarse en un difractómetro de rayos X, en el cual la humedad relativa de la atmósfera puede ser controlada durante la medición. Los estudios de difracción del polvo por rayos X muestran que el producto es la forma polimórfica B1 (ver figura 2) o la forma polimórfica B2 (ver la figura 3).
Siguiendo el procedimiento dado anteriormente pero reemplazando la forma E del enantiómero (3R,5S) con la forma E del enantiómero (3S,5R), se logra o bien la forma B1 ó bien la forma B2 del enantiómero (3S,5R).
Ejemplo 4 Preparación de la forma polimórfica C
La forma E del fluvastatin sódico (enantiómero (3R,5S)) se expone a una atmósfera que tiene una humedad relativa del 75% durante aproximadamente 13 horas. Este tratamiento conduce a la forma C del enantiómero (3R,5S) con un contenido en agua estimado del 20 al 25%. El tratamiento anterior puede efectuarse en un difractómetro de rayos X, en el cual la humedad relativa de la atmósfera puede ser controlada durante la medición. Los estudios de difracción del polvo por rayos X muestran que el producto es la forma polimórfica C (ver figura 4).
Siguiendo el procedimiento dado anteriormente pero reemplazando la forma E del enantiómero (3R,5S) por la forma E del enantiómero (3S,5R), se logra la forma C del enantiómero (3S,5R).
Ejemplo 5 Preparación de la forma polimórfica D
La forma E del fluvastatin sódico (enantiómero (3R,5S)) se expone a una atmósfera que tiene una humedad relativa del 90% durante aproximadamente 4 horas. Este tratamiento conduce a la forma D del enantiómero (3R,5S) con un contenido en agua estimado del 30%. El tratamiento anterior puede efectuarse en un difractómetro de rayos X en el cual la humedad relativa de la atmósfera puede ser controlada durante la medición. Los estudios de difracción del polvo por rayos X muestran que el producto es la forma polimórfica D (ver la figura 5).
Siguiendo el procedimiento dado anteriormente pero reemplazando la forma E del enantiómero (3R,5S) con la forma E del enantiómero (3S,5R), se logra la forma D del enantiómero (3S,5R).
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un modelo característico de difracción del polvo por rayos X, para la forma A.
La figura 2 es un modelo característico de difracción del polvo por rayos X, para la forma B1.
La figura 3 es un modelo característico de difracción del polvo por rayos X, para la forma B2.
La figura 4 es un modelo característico de difracción del polvo por rayos X, para la forma C.
La figura 5 es un modelo característico de difracción del polvo por rayos X, para la forma D.
La figura 6 es un modelo característico de difracción del polvo por rayos X, para la forma E.
La figura 7a es un espectro Raman característico de la forma E del enantiómero (3R, 5S).
La figura 7b es un espectro Raman característico de la forma E del enantiómero (3S, 5R).

Claims (20)

1. Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico la cual presenta un modelo característico de difracción en polvo por rayos X, con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
22,6 (w), 7,9 (w), 7,4 (s), 6,9 (m), 6,2 (m), 5,52 (w), 5,04 (vs), 4,85 (vs), 4,72 (w), 4,46 (m), 4,30 (s), 4,09 (s), 3,93 (m), 3,73 (vw), 3,67 (w), 3,52 (w), 3,45 (w), 3,35 (w), 3,21 (m), 3,02 (w), 2,86 (w), 2,73 (vw), 2,64 (vw), 2,50 (vw), 2,44 (w), 2,35 (vw), 2,28 (vw),
en donde (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
2. Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico, la cual tiene bandas Raman características, expresadas por el número de onda (cm^{-1}):
3067 (m), 2992 (w), 2945 (m), 2914 (m), 1656 (vs), 1602 (s), 1570 (m), 1537 (s), 1500 (s), 1458 (s), 1421 (m), 1387 (m), 1360 (w), 1339 (m), 1299 (m), 1237 (w), 1209 (m), 1159 (w), 1141 (w), 1118 (w), 1072 (w), 1023 (w), 969 (w), 943 (w), 917 (w), 891 (w), 847 (w), 815 (m), 775 (w), 757 (w), 719 (w), 695 (w), 633 (w), 605 (w), 565 (w), 532 (w), 423 (w), 391 (w), 351 (w), 278 (w), 191 (m);
en donde (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil.
3. Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico, la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
24,2 (m), 12,4 (vw), 9,1 (vw), 8,2 (s), 7,1 (m), 6,0 (vw), 5,54 (w), 5,17 (vw), 4,90 (m), 4,73 (m), 4,08 (m), 3,48 (vw), 2,98 (vw),
en donde (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
4. Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico, la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
25,2 (w), 12,1 (vw), 8,6 (m), 8,1 (m), 7,1 (w), 6,4 (vw), 5,99 (w), 5,69 (vw), 5,57 (w), 5,22 (w), 4,93 (s), 4,78 (s), 4,50 (w), 4,30 (vw), 4,12 (s), 3,80 (m), 3,71 (vw), 3,46 (w), 3,34 (w), 3,23 (vw), 2,97 (w),
en donde (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
5. Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico, la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
26,5 (w), 13,3 (vw), 12,1 (vw), 8,8 (m), 8,1 (w), 7,3 (w), 7,1 (w), 6,6 (w), 6,0 (w), 5,74 (vw), 5,60 (w), 5,27 (w), 4,96 (s), 4,81 (s), 4,57 (w), 4,41 (w), 4,35 (vw), 4,14 (s), 4,05 (vw), 3,81 (w), 3,74 (vw), 3,47 (w), 3,36 (w), 3,22 (vw), 3,15 (vw), 2,98 (w), 2,80 (vw), 2,75 (vw), 2,59 (vw),
en donde (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
6. Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico, la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
27,5 (w), 13,8 (vw), 9,3 (m), 8,6 (w), 8,1 (w), 7,4 (w), 7,1 (vw), 6,9 (s), 6,1 (w), 5,57 (vw), 5,19 (vw), 4,97 (vs), 4,75 (s), 4,62 (m), 4,13 (m), 4,04 (m), 3,97 (w), 3,82 (vw), 3,76 (vw), 3,66 (vw), 3,53 (w), 3,33 (w), 3,08 (w), 2,99 (vw),
en donde (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
7. Una forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico, la cual presenta un modelo característico de difracción del polvo por rayos X con picos característicos expresados en valores d (\ring{A}):
30,1 (w), 10,0 (w), 8,6 (w), 8,3 (w), 7,5 (s), 6,5 (w), 6,2 (vw), 6,0 (m), 5,01 (s), 4,83 (m), 4,31 (w), 4,13 (m), 3,95 (w), 3,54 (w), 3,44 (vw), 3,00 (w),
en donde (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
8. Una forma cristalina polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, la cual es el forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3R,5S)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico.
9. Una forma cristalina polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, la cual es la forma cristalina polimórfica de la sal monosódica del ácido (3S,5R)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico.
10. Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina polimórfica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, el cual comprende un tratamiento en una solución acuosa de la sal monosódica del ácido (3R,5S)- ó (3S,5R)-7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico, con el fin de efectuar por lo menos una mínima precipitación del compuesto, seguido de la liofilización de la suspensión o del compuesto precipitado.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la solución acuosa se enfría y a continuación el compuesto precipitado se liofiliza.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde se añaden cristales de siembra a la solución, de preferencia antes de enfriar la solución.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la solución acuosa se prepara a una temperatura de 30 a 80ºC y se enfría a una temperatura de 0 a 15ºC con el fin de efectuar la precipitación del compuesto.
14. Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, el cual comprende la exposición de una forma cristalina polimórfica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, a una atmósfera que tiene una determinada humedad relativa.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, para la preparación de una forma cristalina polimórfica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la humedad relativa es de 0 a 20%.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, para la preparación de una forma cristalina polimórfica de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en donde la humedad relativa es de 20 a 60%.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, para la preparación de una forma cristalina polimórfica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la humedad relativa es de 60 a 75%.
18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, para la preparación de una forma cristalina polimórfica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la humedad relativa es por lo menos del 75%.
19. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde antes de la exposición a una atmósfera de una determinada humedad relativa, tiene lugar una exposición a una atmósfera que tiene una humedad relativa de por lo menos del 75%.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una forma polimórfica cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
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