CN1473151A - 氟伐他汀钠的晶形 - Google Patents

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Abstract

发现了在说明书中被称为A、B1、B2、C、D和E型多晶型物的氟伐他汀(3R，5S)－和(3S，5R)－对映异构体的晶形。此外，本发明还涉及这些晶形的制备方法以及包含这些晶形的药物组合物。

Description

氟伐他汀钠的晶形
本发明涉及氟伐他汀钠(3R，5S)-和(3S，5R)-对映异构体的晶形、其制备方法以及包含这些晶形的药物组合物。
氟伐他汀钠是已知的，其化学名称为7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐。氟伐他汀的(3R，5S)-和(3S，5R)-对映异构体具有如下的结构式：
(3R，5S)-对映异构体                              (3S，5R)-对映异构体
氟伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)抑制剂并且被用于降低血中胆固醇的水平。
US-A-4,739,073中公开了外消旋以及单旋光对映体形式的氟伐他汀。O.Tempkin等人在Tet rahedron 1997，第53卷，第10659-10670页中公开了具有(3R，5S)构象的7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐对映异构体是生物学上最有效的对映异构体。在上述专利和出版物中用于制备氟伐他汀(3R，5S)-对映异构体的方法公开了具有不适于大规模生产性质并且具有不适当稳定性的无定形形式。我们现在已经令人吃惊的发现氟伐他汀钠的(3R，5S)-和(3S，5R)-对映异构体可以以结晶的形式来进行制备。这些晶形的主要优点是它们比无定形的吸湿性更低。因此，该晶形更易于进行处理并且在正常的环境湿度水平下更为稳定。这些晶形的另一个优点是它们可以从水性介质中来获得，这样就不会产生有机溶剂残留的危险。
因此，本发明提供了被称为A型、B1型、B2型、C型、D型和E型的新结晶形式的氟伐他汀。
这些氟伐他汀钠的(3R，5S)-和(3S，5R)-对映异构体的新晶形是新型的水合物，并且每分子的氟伐他汀钠具有0至高至8分子水的水含量，其中0分子的水含量表示脱水的水合物。
因此，本发明涉及如下的氟伐他汀钠的多晶型物：
表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物在这里被称为E型：
22.6(w)，7.9(w)，7.4(s)，6.9(m)，6.2(m)，5.52(w)，5.04(vs)，4.85(vs)，4.72(w)，4.46(m)，4.30(s)，4.09(s)，3.93(m)，3.73(vw)，3.67(w)，3.52(w)，3.45(w)，3.35(w)，3.21(m)，3.02(w)，2.86(w)，2.73(vw)，2.64(vw)，2.50(vw)，2.44(w)，2.35(vw)，2.28(vw)。在这里以及下文中括号中的缩写指的是：(vs)＝非常强的强度；(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
在这里被称为E型的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物具有以如下波数(cm-1)表示的特征性拉曼谱带：
3067(m)，2992(w)，2945(m)，2914(m)，1656(vs)，1602(s)，1570(m)，1537(s)，1500(s)，1458(s)，1421(m)，1387(m)，1360(w)，1339(m)，12 99(m)，1237(w)，1209(m)，1159(w)，1141(w)，1118(w)，1072(w)，1023(w)，969(w)，943(w)，917(w)，891(w)，847(w)，815(m)，775(w)，757(w)，719(w)，695(w)，633(w)，605(w)，565(w)，532(w)，423(w)，391(w)，351(w)，278(w)，191(m)。
表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物在这里被称为A型：
24.2(m)，12.4(vw)，9.1(vw)，8.2(s)，7.1(m)，6.0(vw)，5.54(w)，5.17(vw)，4.90(m)，4.73(m)，4.08(m)，3.48(vw)，2.98(vw)。
表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物在这里被称为B1型：
25.2(w)，12.1(vw)，8.6(m)，8.1(m)，7.1(w)，6.4(vw)，5.99(w)，5.69(vw)，5.57(w)，5.22(w)，4.93(s)，4.78(s)，4.50(w)，4.30(vw)，4.12(s)，3.80(m)，3.71(vw)，3.46(w)，3.34(w)，3.23(vw)，2.97(w)。
表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3 S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物在这里被称为B2型：
26.5(w)，13.3(vw)，12.1(vw)，8.8(m)，8.1(w)，7.3(w)，7.1(w)，6.6(w)，6.0(w)，5.74(vw)，5.60(w)，5.27(w)，4.96(s)，4.81(s)，4.57(w)，4.41(w)，4.35(vw)，4.14(s)，4.05(vw)，3.81(w)，3.74(vw)，3.47(w)，3.36(w)，3.22(vw)，3.15(vw)，2.98(w)，2.80(vw)，2.75(vw)，2.59(vw)。
表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物在这里被称为C型：
27.5(w)，13.8(vw)，9.3(m)，8.6(w)，8.1(w)，7.4(w)，7.1(vw)，6.9(s)，6.1(w)，5.57(vw)，5.19(vw)，4.97(vs)，4.75(s)，4.62(m)，4.13(m)，4.04(m)，3.97(w)，3.82(vw)，3.76(vw)，3.66(vw)，3.53(w)，3.33(w)，3.08(w)，2.99(vw)。
表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物在这里被称为D型：
30.1(w)，10.0(w)，8.6(w)，8.3(w)，7.5(s)，6.5(w)，6.2(vw)，6.0(m)，5.01(s)，4.83(m)，4.31(w)，4.13(m)，3.95(w)，3.54(w)，3.44(vw)，3.00(w)。
H.P.Klug和L.E.Alexander在J.Wiley，纽约(1974)，“X-射线衍射法”中对X-射线粉末衍射图的理论进行了讨论。
上述的结晶多晶型物是(3R，5S)-对映异构体或(3S，5R)-对映异构体；优选(3R，5S)-对映异构体的结晶多晶型物。
该对映异构体具有相同的固态性质，例如X-射线和拉曼数据(参见例如Z.Jane Li等人，J.Pharm.Sci.，1999，88，第337-346页)。
此外，本发明涉及制备A、B1、B2、C、D和E型的方法。
E型可以通过将氟伐他汀钠(3R，5S)-或(3S，5R)对映异构体的水性溶液进行处理使得至少能引起该化合物的最小沉淀，然后将该混悬液或沉淀出来的化合物进行冷冻干燥来制备。
氟伐他汀钠的沉淀可以通过例如水性溶液的浓缩或冷却来进行。
在该方法中优选将该水性溶液进行冷却并且随后将沉淀出来的化合物进行冷冻干燥。例如，在30至80℃，尤其是40至60℃的温度下可以制备出一种水性溶液，然后将其冷却至0至15℃的温度，尤其是约0℃，以使得该化合物开始沉淀。
在一定程度上还可以用另一种方法来制备氟伐他汀钠的E型沉淀，即所得的混悬液具有浑浊的外观，然后将该混悬液冷冻干燥。对于这种方法而言，优选地该沉淀是通过浓缩溶液来形成的，尤其是通过在真空下水的蒸发来进行的。
在上述所有方法中，冷冻干燥都是根据已知的方法来进行的。
A、B1、B2、C和D型结晶多晶型物的制备通常是通过使用E型物质作为起始化合物并通过将E型物质与具有规定相对湿度的空气进行接触来进行制备的。取决于所用的相对湿度，可以获得不同的形式。
对于A型而言，优选使用0至20％的相对湿度。
对于B1和B2型而言，优选使用20至60％，尤其是20至50％的相对湿度。
对于C型而言，优选使用60至75％，尤其是65至75％的相对湿度。
对于D型而言，优选使用至少75％，尤其是约90％的相对湿度。
对于A、B1、B2、C和D型的制备而言，优选地通过预先暴露于具有所规定相对湿度的空气来完成，其中所说的空气具有至少75％的相对湿度，优选至少80％并且最优选约90％的相对湿度。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，该组合物包含有效量的A、B1、B2、C、D或E型的结晶多晶型物和可药用的载体。
该多晶型物可以以单一组分或混合物的形式被使用。
至于氟伐他汀钠的药物组合物而言，以氟伐他汀钠的总量为基础，优选包含25-100％重量，尤其是50-100％重量至少一种新形式物质。优选地，新型氟伐他汀钠的多晶型物的数量为75-100％重量，尤其是90-100％重量。十分优选95-100％重量的数量。
用下面的实施例来对本发明进行解释，但并不是要对本发明的范围进行限制。实施例1：多晶型物E的制备
将700份水加入到70份氟伐他汀钠((3R，5S)-对映异构体)中。将该混悬液加热至50℃直至形成一种澄清的溶液。将该溶液在冰浴中进行冷却并将沉淀出来的产物在约0℃下平衡3小时。随后将该混悬液冷冻干燥。X-射线粉末衍射研究表明该产物是多晶型物E(见图6和7a)。
按照上面的操作，只是将该(3R，5S)-对映异构体用相应的(3S，5R)-对映异构体代替就形成了(3S，5R)-对映异构体的E型物(见图7b)。实施例2：多晶型物A的制备
首先将E型的氟伐他汀钠((3R，5S)-对映异构体)与相对湿度为90％的空气接触约4小时，并且随后将其与相对湿度为0至20％的空气接触约90分钟。这种处理可得到具有0至5％的估算水含量的A型(3R，5S)-对映异构体。上述处理可以在X-射线衍射计上进行，其中在测量期间可以控制所说衍射计中空气的相对湿度。X-射线粉末衍射研究表明该产物是多晶型物A(见图1)。
按照上面的操作，只是将该E型的(3R，5S)-对映异构体用E型的(3S，5R)-对映异构体代替就形成了A型的(3S，5R)-对映异构体。实施例3：多晶型物B1和B2的制备
首先将E型的氟伐他汀钠((3R，5S)-对映异构体)与具有90％相对湿度的空气接触约4小时并且随后将其与相对湿度为20至55％的空气接触约3小时。这种处理可以得到具有5至15％的估算水含量的B1或B2型(3R，5S)-对映异构体。上述处理可以在X-射线衍射计上进行，其中在测量期间可以控制所说衍射计中空气的相对湿度。X-射线粉末衍射研究表明该产物是多晶型物B1(见图2)或多晶型物B2(见图3)。
按照上面的操作，只是将该E型的(3R，5S)-对映异构体用E型的(3S，5R)-对映异构体代替就形成了B1或B2型的(3S，5R)-对映异构体。实施例4：多晶型物C的制备
将E型氟伐他汀钠((3R，5S)-对映异构体)与相对湿度为75％的空气接触约13小时。通过这种处理可得到具有20至25％的估算水含量的C型(3R，5S)-对映异构体。上述处理可以在X-射线衍射计上进行，其中在测量期间可以控制所说衍射计中空气的相对湿度。X-射线粉末衍射研究表明该产物是多晶型物C(见图4)。
按照上面的操作，只是将该E型的(3R，5S)-对映异构体用E型的(3S，5R)-对映异构体代替就形成了C型(3S，5R)-对映异构体。实施例5：多晶型物D的制备
将E型氟伐他汀钠((3R，5S)-对映异构体)与相对湿度为90％的空气接触约4小时。通过这种处理可得到具有30％估算水含量的D型(3R，5S)对映异构体。上述处理可以在X-射线衍射计上进行，其中在测量期间可以控制所说衍射计中空气的相对湿度。X-射线粉末衍射研究表明该产物是多晶型物D(见图5)。
按照上面的操作，只是将该E型的(3R，5S)-对映异构体用E型的(3S，5R)-对映异构体代替就形成了D型(3S，5R)-对映异构体。
附图的简要说明
图1是A型的特征性X-射线粉末衍射图
图2是B1型的特征性X-射线粉末衍射图
图3是B2型的特征性X-射线粉末衍射图
图4是C型的特征性X-射线粉末衍射图
图5是D型的特征性X-射线粉末衍射图
图6是E型的特征性X-射线粉末衍射图
图7a是E型(3R，5S)-对映异构体的特征性拉曼光谱
图7b是E型(3S，5R)-对映异构体的特征性拉曼光谱

Claims (20)

1.一种表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物：
22.6(w)，7.9(w)，7.4(s)，6.9(m)，6.2(m)，5.5 2(w)，5.04(vs)，4.85(vs)，4.72(w)，4.46(m)，4.30(s)，4.09(s)，3.93(m)，3.73(vw)，3.67(w)，3.52(w)，3.45(w)，3.35(w)，3.21(m)，3.02(w)，2.86(w)，2.73(vw)，2.64(vw)，2.50(vw)，2.44(w)，2.35(vw)，2.28(vw)，
其中(vs)＝非常强的强度；(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
2.一种具有以如下的波数(cm-1)表示的特征性拉曼谱带的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物：
3067(m)，2992(w)，2945(m)，2914(m)，1656(vs)，1602(s)，1570(m)，1537(s)，1500(s)，1458(s)，1421(m)，1387(m)，1360(w)，1339(m)，1299(m)，1237(w)，1209(m)，1159(w)，1141(w)，1118(w)，1072(w)，1023(w)，969(w)，943(w)，917(w)，891(w)，847(w)，815(m)，775(w)，757(w)，719(w)，695(w)，633(w)，605(w)，565(w)，532(w)，423(w)，391(w)，351(w)，278(w)，191(m)；
其中(v s)＝非常强的强度；(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；和(w)＝弱的强度。
3.一种表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物：
24.2(m)，12.4(vw)，9.1(vw)，8.2(s)，7.1(m)，6.0(vw)，5.54(w)，5.17(vw)，4.90(m)，4.73(m)，4.08(m)，3.48(vw)，2.98(vw)，
其中(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
4.一种表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物：
25.2(w)，12.1(vw)，8.6(m)，8.1(m)，7.1(w)，6.4(vw)，5.99(w)，5.69(vw)，5.57(w)，5.22(w)，4.93(s)，4.78(s)，4.50(w)，4.30(vw)，4.12(s)，3.80(m)，3.71(vw)，3.46(w)，3.34(w)，3.23(vw)，2.97(w)，
其中(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
5.一种表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物：
26.5(w)，13.3(vw)，12.1(vw)，8.8(m)，8.1(w)，7.3(w)，7.1(w)，6.6(w)，6.0(w)，5.74(vw)，5.60(w)，5.27(w)，4.96(s)，4.81(s)，4.57(w)，4.41(w)，4.35(vw)，4.14(s)，4.05(vw)，3.81(w)，3.74(vw)，3.47(w)，3.36(w)，3.22(vw)，3.15(vw)，2.98(w)，2.80(vw)，2.75(vw)，2.59(vw)，
其中(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
6.一种表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物：
27.5(w)，13.8(vw)，9.3(m)，8.6(w)，8.1(w)，7.4(w)，7.1(vw)，6.9(s)，6.1(w)，5.57(vw)，5.19(vw)，4.97(vs)，4.75(s)，4.62(m)，4.13(m)，4.04(m)，3.97(w)，3.82(vw)，3.76(vw)，3.66(vw)，3.53(w)，3.33(w)，3.08(w)，2.99(vw)，
其中(vs)＝非常强的强度；(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
7.一种表现出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物：
30.1(w)，10.0(w)，8.6(w)，8.3(w)，7.5(s)，6.5(w)，6.2(vw)，6.0(m)，5.01(s)，4.83(m)，4.31(w)，4.13(m)，3.95(w)，3.54(w)，3.44(vw)，3.00(w)，
其中(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的一种结晶多晶型物，其是(3R，5S)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物。
9.如权利要求1至7中任意一项所述的一种结晶多晶型物，其是(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物。
10.一种制备如权利要求1或2所述的结晶多晶型物的方法，该方法包括将(3R，5S)-或(3S，5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的水性溶液进行处理以使得至少能引起该化合物的最小沉淀，然后将该混悬液或沉淀出来的化合物进行冷冻干燥。
11.如权利要求10所述的方法，其中所说的水性溶液被进行冷却并且随后将沉淀出来的化合物进行冷冻干燥。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中向该溶液中加入结晶晶种，优选地在对溶液进行冷却之前向其中加入结晶晶种。
13.如权利要求11所述的方法，其中所说的水性溶液是在30至80℃的温度下进行制备并且被冷却至0至15℃的温度以使得化合物开始沉淀。
14.一种制备权利要求3至7中任意一项所述的结晶多晶型物的方法，该方法包括将如权利要求1或2所述的结晶多晶型物与具有规定相对湿度的空气进行接触。
15.如权利要求14所述的制备如权利要求3所述的结晶多晶型物的方法，其中所说的相对湿度为0至20％。
16.如权利要求14所述的制备如权利要求4或5所述的结晶多晶型物的方法，其中所说的相对湿度为20至60％。
17.如权利要求14所述的制备如权利要求6所述的结晶多晶型物的方法，其中所说的相对湿度为60至75％。
18.如权利要求14所述的制备如权利要求7所述的结晶多晶型物的方法，其中所说的相对湿度为至少75％。
19.如权利要求14至18中任意一项所述的方法，其中预先暴露于具有所规定相对湿度的空气中，其中所说的空气具有至少75％的相对湿度。
20.一种包含如权利要求1至7中任意一项所述的有效量结晶多晶型物以及可药用载体的药物组合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102351776A (zh) * 2011-09-20 2012-02-15 海南美大制药有限公司 一种氟伐他汀钠化合物及其制法
CN103119448A (zh) * 2010-09-17 2013-05-22 Abbvie公司 用于生物过程操作的拉曼光谱

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2334738C2 (ru) * 2001-08-03 2008-09-27 Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк. Кристаллические формы
JP2005532362A (ja) * 2002-06-13 2005-10-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト インドール誘導スタチンのカルシウム塩
JP2006500337A (ja) * 2002-07-26 2006-01-05 チバ　スペシャルティ　ケミカルズ　ホールディング　インコーポレーテッド 塩酸ベナゼプリルの結晶多形形態および非晶質形態
DE10316087A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-11 Ratiopharm Gmbh Polymorphstabilisierung von Fluvastatin-Natrium in Pharmazeutischen Formulierungen
WO2004096765A2 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 Morepen Laboratories Ltd. A novel crystalline polymorph of fluvastatin sodium and a process for preparing it
JP4037898B2 (ja) * 2003-06-18 2008-01-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法
US7368581B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV
US7368468B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US7432380B2 (en) * 2003-10-16 2008-10-07 Ciba Specialty Chemicals Corp. Crystalline form of Fluvastatin sodium
WO2006021967A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Biocon Limited Process for the preparation of fluvastatin sodium form a.
EP1634870A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd. Process and intermediates for the selective synthesis of Fluvastatin
JP2008515878A (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 バイオコン・リミテッド アモルファス型フルバスタチンナトリウムの製造方法
US7795451B2 (en) * 2005-02-11 2010-09-14 Jubilant Organosys Limited Polymorphic forms of fluvastatin sodium and process for preparing the same
WO2006109147A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure amorphous fluvastatin, processes for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
MX2007013286A (es) * 2006-02-27 2008-03-07 Teva Pharma Formas novedosas de sodio de fluvastatina y preparacion de ellas.
AR065670A1 (es) 2007-03-09 2009-06-24 Indigene Pharmaceuticals Inc Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas
WO2009148709A1 (en) * 2008-04-16 2009-12-10 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
BR112015016282A2 (pt) * 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
WO1997049681A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Astra Aktiebolag (Publ) Polymorphic compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103119448A (zh) * 2010-09-17 2013-05-22 Abbvie公司 用于生物过程操作的拉曼光谱
CN102351776A (zh) * 2011-09-20 2012-02-15 海南美大制药有限公司 一种氟伐他汀钠化合物及其制法
CN102351776B (zh) * 2011-09-20 2012-09-26 海南美大制药有限公司 一种氟伐他汀钠化合物及其制法

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